WO2017018613A1 - 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2017018613A1
WO2017018613A1 PCT/KR2015/012678 KR2015012678W WO2017018613A1 WO 2017018613 A1 WO2017018613 A1 WO 2017018613A1 KR 2015012678 W KR2015012678 W KR 2015012678W WO 2017018613 A1 WO2017018613 A1 WO 2017018613A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
peptide
pharmaceutical composition
seq
preventing
amino acid
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/012678
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
양재욱
이혜숙
김채은
이근무
Original Assignee
인제대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인제대학교 산학협력단 filed Critical 인제대학교 산학협력단
Priority to JP2018504911A priority Critical patent/JP6543760B2/ja
Priority to ES15899756T priority patent/ES2786630T3/es
Priority to EP15899756.9A priority patent/EP3329929B1/en
Priority to US15/748,622 priority patent/US10913788B2/en
Publication of WO2017018613A1 publication Critical patent/WO2017018613A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye, which contains a novel peptide as an active ingredient.
  • Dry eye is a disease in which the incidence increases with age, and 6% of the 40-year-old population shows dry eye disease, and as the age increases, the incidence increases to 15%. lost.
  • Dry eye is a condition in which the eye surface is damaged due to lack of tears or excessive evaporation of tears, resulting in symptoms such as irritation of the eyes such as foreign body, dryness and decreased vision. This dry eye affects quality of life by reducing functional vision and making it difficult to perform routine tasks such as driving, reading, and watching television.
  • corneal / conjunctival disorders In dry eyes, in most cases, abnormalities occur in one of the oil layer, the water layer, or the mucosal layer, which complement the tear film, causing corneal / conjunctival disorders. In particular, the abnormalities of the mucosal layer cause serious corneal disorders.
  • the dry eye increases the fluorescein permeability, conjunctival deformity and loss of goblet cells of the corneal epithelial cells, resulting in pathological changes in the epithelial cells on the corneal surface. In addition to corneal epithelial erosion, corneal ulcers and eye infections can occur, and in some cases corneal transplantation may be required.
  • the present invention can prevent or treat dry eye by inhibiting or improving pathological changes of corneal epithelial cells such as decreased tear amount of the eye, irregularities of corneal surface and loss of conjunctival goblet cells using a composition containing a novel peptide as an active ingredient.
  • a composition containing a novel peptide as an active ingredient can be provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye, which contains an active ingredient of a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2.
  • the novel peptides have an effect of improving the tearing and dryness of the cornea surface in dry eyes induced by dry stress and inhibiting corneal epithelial cell detachment, reduction of conjunctival goblet cells and production of inflammatory factors.
  • a composition containing the same as an active ingredient may be used as a pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye.
  • FIG. 1 shows the results of treatment of PBS, Peptide I, Peptide II and hyaluni in dry stress-removed NOD.B10.H2b mice and the change in tear volume.
  • NOD.B10.H2b mice were treated for 3, 5, 7 and 10 days.
  • the amount of tears in the mice was measured, and quantitative results were obtained with mean ⁇ standard deviation.
  • FIG. 2 shows the effects of GDRGD peptide and GQDGLAGPK peptide on corneal surface flexibility.
  • Figure 2B shows the change in the corneal surface smoothness score of mice treated with PBS, peptide I, peptide II and hyaluni mean ⁇ standard Deviation showed quantitative results (* p ⁇ 0.05 vs. DS 10D group).
  • FIG. 3 shows the effect of GDRGD peptide and GQDGLAGPK peptide on corneal epithelial cell detachment.
  • Figure 3B is a quantitative result showing the mean corneal epithelial cell detachment degree (mean ⁇ standard deviation) (* p ⁇ 0.05 vs. DS 10D group).
  • Figure 4 shows the effect of peptide I (GDRGD) and peptide II (GQDGLAGPK) on the distribution of conjunctival goblet cells
  • Figure 4B is a quantitative result showing the mean conjunctival goblet cell distribution (mean ⁇ standard deviation) (* p ⁇ 0.05 vs. DS 10D group).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye, which contains an active ingredient of a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2.
  • the peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 may be derived from collagen type I ⁇ 1, and the peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 may be collagen type II ⁇ 1 (collagen type II ⁇ 1). May be derived.
  • the peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 may be a peptide isolated from chondrocyte-derived extracellular matrix (CDEM), the chondrocyte-derived extracellular
  • CDEM chondrocyte-derived extracellular matrix
  • the substrate may be isolated from chondrocyte-derived extracellular matrix formed by secretion from animal cartilage tissue and / or cartilage-derived chondrocytes, the animal being selected from the group consisting of pigs, horses, cattle, sheep, goats and monkeys. It may be, but is not limited thereto.
  • Peptides having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 may reduce tear formation and corneal surface imbalance due to dry stress, and inhibit limbal epithelial cell detachment and inflammatory factor production.
  • the experimental group treated with Peptide I (GDRGD) and Peptide II (GQDGLAGPK) by removing dry stress in the dry-eye animal model increased tears by about 2.52 times (p ⁇ 0.05) compared to the PBS treated group.
  • the results were found to be similar to the hyaluronic acid treatment group, a dry eye treatment.
  • the peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 may be contained in an amount of 0.1 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be any one formulation selected from the group consisting of eye drops, injections, granules, tablets, pills, capsules, gels, syrups, suspensions, emulsions, drops and solutions.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating ocular surface diseases comprising a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 as an active ingredient is a suitable carrier commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • the carriers, excipients and diluents are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline Cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil can be used, and solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules.
  • solid preparations may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin and the like in the composition.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin and the like
  • lubricants such as magnesium styrate and talc may also be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, syrups, and the like, and may include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • Witsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like may be used as the base material of the suppository.
  • the pharmaceutical composition is intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intrasternal, transdermal, nasal, inhaled, topical, rectal, oral, intraocular or intradermal Via the route can be administered to the subject in a conventional manner.
  • the preferred dosage of the peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 may vary depending on the condition and weight of the subject, the type and extent of the disease, the form of the drug, the route of administration, and the duration, and may be appropriately determined by those skilled in the art. Can be selected. According to one embodiment of the present invention, but not limited thereto, the daily dosage may be 0.01 to 200 mg / kg, specifically 0.1 to 200 mg / kg, more specifically 0.1 to 100 mg / kg. Administration may be administered once a day or divided into several times, thereby not limiting the scope of the invention.
  • the 'subject' may be a mammal including a human, but is not limited thereto.
  • peptide I GDRGD peptides
  • SEQ ID NO: 1 GDRGD peptides
  • peptide II GQDGLAGPK peptides
  • NOD.B10.H2b mice were purchased from the Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Animal experiments were performed according to the guidelines approved by Inje University School of Medicine (No .; 2014-029) and ARVO for the use of animals for eye and vision studies. 12-16 week old NOD.B10.H2b mice were exposed to 40-50% ambient humidity and fan ventilation for 18 hours a day under dry stress and injected subcutaneously with 0.5 mg / 0.2 mL muscarinic receptor blocker. In addition, scopolamine hydrobromide (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.) was alternately injected into the hips of mice four times a day at 9 am, 12 pm, 3 pm and 6 pm for 10 days. Mice treated with this method were euthanized after 10 days and did not limit animal behavior and food and water intake during the experiment.
  • the degree of tear formation was reported using phenol red-impregnated cotton threads (Zone-Quick; Oasis, Glendora, Calif.) (Villareal AL, Farley W, Pflugfelder SC. Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume in mice.Eye Contact Lens. 2006; 32 (6): 272-276.).
  • the tear amount was expressed in millimeters by using a medical tweezers for 20 seconds, the thread was placed in the lateral angle and the thread which turned wet and turned red was observed by a microscope (SZX7; Olympus corp, Tokyo, Japan).
  • the measured intramillimeter tears were compared to a standard curve represented by cotton threads moistened with a basic solution (1 .5 mL of 0.9% saline and 5 mL of 5 N NaOH) of anticipated volume of mice for 20 seconds.
  • the amount of tears in the NOD.B10.H2b mice was reduced by about 86% compared to the normal group (0.16 ⁇ 0.02 ⁇ L) by dry stress. (DS 10 D group, 0.03 ⁇ 0.01 ⁇ L, p ⁇ 0.05).
  • tears increased about 2.52 times (p ⁇ 0.05) compared to the control group PBS, and the result was dry eye syndrome.
  • the level was similar to that of the hyaluronic acid treatment group.
  • the smoothness of the corneal surface of the peptide I and peptide II experimental groups and the control group PBS and HA treatment groups was evaluated.
  • the animals of both groups were immediately reflected after the euthanasia and the reflection image of the white ring was obtained from the optical fiber ring illumination of the stereomicroscope (SZX7; Olympus).
  • Corneal smoothness was assessed by grading the irregularities of the corneal epithelial cells reflected in the white ring of the digital image.
  • the corneal irregularity severity score was calculated by dividing the reflective ring into quadrants and ranking them according to the degree of irregularity. No irregularity is grade 0, quarter equality is grade 1; Irregularities of two quarters; Three quarters of irregularities of grade 3; All four degree of irregularity; All rings were checked with a severity of 5 ratings.
  • the PBS treatment group showed no change in corneal surface flexibility at 3, 5, 7 and 10 days, whereas the peptide treatment group showed an improvement in corneal flexibility over the PBS treatment group over time. It was confirmed that the effect of improving the flexibility of the corneal surface was better than the hyaluronic acid treatment group.
  • control group PBS or HA
  • peptide I and peptide II experimental groups were surgically extracted, fixed with 10% formalin, and embedded in paraffin and OCT mixtures.
  • the 6 ⁇ m tissue samples treated by the above method were stained using hematoxylin & eosin (H & E) and periodic acid-Schiff reagent (PAS).
  • H & E hematoxylin & eosin
  • PAS periodic acid-Schiff reagent
  • epithelial cell detachment of corneas was increased by about 4.17 times (2.29 ⁇ 0.61 / 0.1mm 2 , p ⁇ 0.05) by dry stress as shown in FIG.
  • Epithelial cell detachment of the cornea was not improved in the group treated with PBS (1.43 ⁇ 0.34 / 0.1mm 2 ) or hyaluronic acid (1.71 ⁇ 0.00 / 0.1mm 2 ) in the mouse cornea induced by corneal epithelial detachment.
  • the number of exfoliated epithelial cells was significantly reduced to 0.19 ⁇ 0.14 / 0.1 mm 2 .
  • the experimental group treated with peptide II was confirmed that the peeling of corneal epithelial cells was inhibited by about four times compared to the control group, and the degree of improvement of the peeling of corneal epithelial cells by the peptide I and II treatment was similar to that of normal cornea. Level was confirmed.
  • the tissue was first cut into 6 ⁇ m thick sections. The fragments were fixed with 3.5% paraformaldehyde, infiltrated with 0.1% Triton X-100, inactivated with 2% bovine serum albumin (BSA; all from sigma), and then anti-TNF- ⁇ with primary antibody, Anti-MMP-2 (1: 1000; all from Abcam Inc, Cambridge, Mass.), Anti-MMP-9 (1: 1000; Lifespan Biosciences Inc, Seattle, WA), anti-ICAM-1, anti-VCAM-1 (1: 1000; all from Bioss Inc, Woburn, MA) were reacted at room temperature for 1 hour. The sections were then reacted with a secondary antibody (DAKO Corp, Glostup, Denmark) for 20 minutes.
  • BSA bovine serum albumin
  • DAB diaminebenzidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 펩타이드는 건조 스트레스로 유도된 건성안의 눈물생성 및 각막 표면의 매끄러움을 향상시키고 각막 상피세포 박리, 결막 배상세포의 감소 및 염증성 인자의 생성을 억제하는 효과를 나타내는 것이 확인됨에 따라, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 건조안 예방 또는 치료용 약학조성물로 사용할 수 있다.

Description

건성안 예방 또는 치료용 약학조성물
본 발명은 신규한 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
건성안은 나이가 들어감에 따라 발병률이 증가 되는 질환으로 40세 인구의 6% 가 건성안 질환을 나타내고 있으며, 나이 증가에 따라 발병률이 15%로 증가하여 65세 이상에서는 25%까지 건성안이 나타나는 것으로 보고되어졌다.
건성안은 눈물이 부족하거나 눈물이 지나치게 증발하여 눈물 구성성분의 균형이 맞지 않아 안구 표면이 손상되고 이물감, 건조감과 같은 눈의 자극 및 시력저하와 같은 증상을 수반하는 질환이다. 이러한 건성안은 기능적 시력을 감소시키고 운전, 독서 및 텔레비전 시청 등과 같은 일상적인 작업 수행에 어려움을 주어 삶에 질에 영향을 미친다.
건성안의 경우 대부분, 눈물 막을 보완하는 층인 유층, 수층 또는 점막층 중 하나에 이상이 생겨 각막/결막 장애가 야기된다. 그 중에서도 점막층의 이상은 심각한 각막 장애의 원인이 되는데 건성안은 각막 상피 세포의 플루오레세인 투과성, 결막 변형 및 배상세포의 손실을 증가시켜 각막 표면의 상피세포에 병리학적인 변화를 일으킴으로써 각막 상피 장애 또는 각막 상피 진무름 뿐만 아니라 각막 궤양 및 안감염까지 일으킬 수 있으며 일부의 경우 각막 이식이 필요하게 되기도 한다.
현재 가장 많이 사용되는 건성안 치료법은 뮤신의 치환제로서 메틸셀룰로오스, 황산 콘드로이친 및 히알루론산과 같은 점탄성 화합물 함유하는 인공 눈물의 국소 처방이 있으나, 상기 화합물은 물리학적 및 생리학적으로 뮤신과 상이하기 때문에 치료의 효능이 제한적이다.
본 발명은 신규 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 조성물을 이용하여 안구의 눈물량 감소, 각막 표면의 불규칙성 및 결막 배상세포 손실과 같은 각막 상피세포의 병리학적 변화를 억제 또는 개선하여 건성안을 예방하거나 치료할 수 있는 약학조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 신규 펩타이드는 건조 스트레스로 유도된 건성안의 눈물생성 및 각막 표면의 매끄러움을 향상시키고 각막 상피세포 박리, 결막 배상세포의 감소 및 염증성 인자의 생성을 억제하는 효과를 나타내는 것이 확인됨에 따라, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 건조안 예방 또는 치료용 약학조성물로 사용할 수 있다.
도 1은 건조 스트레스가 제거된 NOD.B10.H2b 생쥐에 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni를 처리하고 눈물량 변화를 확인한 결과로, NOD.B10.H2b 생쥐에 3, 5, 7 및 10 일간 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni를 안구에 투여한 후 생쥐의 눈물량을 측정하고 평균 ±표준편차로 정량적 결과를 나타내었다. *p< 0.05 vs. DS 10D 그룹. #p< 0.05 vs. PBS 그룹. §< 0.05 vs. 펩타이드 Ⅰ 그룹. ¶< 0.05 vs. 펩타이드 Ⅱ 그룹. †p < 0.05 vs. hyaluni 그룹.
도 2는 GDRGD 펩타이드 및 GQDGLAGPK 펩타이드의 각막 표면 굴곡성에 미치는 영향을 확인한 결과로, 도 2A는 건조 스트레스가 제거된 NOD.B10.H2b 생쥐에 3, 5, 7 및 10 일간 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni가 처리된 각 그룹의 안구 이미지 결과(Scale bar = 1 mm)이며, 도 2B는 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni가 처리된 생쥐의 각막 표면 매끄러움 점수의 변화를 확인한 결과로 평균 ±표준편차로 정량적 결과를 나타내었다(*p< 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 3은 각막 상피세포 박리에 미치는 GDRGD 펩타이드 및 GQDGLAGPK 펩타이드 영향을 확인한 결과로, 도 3A는 NOD.B10.H2b 생쥐의 각막에 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni 투여 10일 후 각막 상피 세포 박리 정도를 확인한 헤마톡실린＆에오신 염색결과(Scale bar = 100 μm)이며, 도 3B는 각막 상피 세포 박리 정도를 평균 ±표준편차로 나타낸 정량적 결과이다(*p < 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 4는 결막 배상세포 분포에 미치는 펩타이드 Ⅰ(GDRGD) 및 펩타이드 Ⅱ(GQDGLAGPK) 영향을 확인한 결과로, 도 4A는 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni 투여된 NOD.B10.H2b 생쥐의 결막을 PAS 염색한 결과(Scale bar = 200 μm)이며, 도 4B는 결막 배상세포 분포 정도를 평균 ±표준편차로 나타낸 정량적 결과이다(*p < 0.05 vs. DS 10D 그룹).
도 5는 NOD.B10.H2b 생쥐의 결막에서 TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, MMP-2 및 MMP-9 발현 정도를 확인한 면역조직화학 분석 결과로, 건조 스트레스를 제거시킨 생쥐에 PBS, 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluni 투여 10일 후 생쥐의 결막에서 상기 염증성 인자의 발현 정도를 확인한 결과이다(Scale bar = 300 μm).
본 발명은 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 서열목록 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 콜라겐 타입 I α1(collagen type I α1) 유래일 수 있으며, 상기 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 콜라겐 타입 Ⅱ α1(collagen type Ⅱα1) 유래일 수 있다.
보다 상세하게는 상기 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 연골세포 유래 세포외 기질(chondrocyte-derived extracellular matrix; CDEM)에서 분리된 펩타이드일 수 있으며, 상기 연골세포 유래 세포외 기질은 동물의 연골조직 및/또는 연골유래 연골세포에서 분비되어 형성된 연골세포 유래 세포외 기질에서 분리된 것일 수 있으며, 상기 동물은 돼지, 말, 소, 양, 염소 및 원숭이로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 건조 스트레스에 의한 눈물생성 감소 및 각막 표면 불균형을 회복시키고 각박 상피세포 박리 및 염증성 인자 생성을 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 도 1과 같이 건조 스트레스에 의해 NOD.B10.H2b 생쥐의 눈물량이 정상군(0.16 ±0.02 μL)과 비교하여 86% 가량 유의적인 수준으로 감소(DS 10 D 그룹, 0.03 ±0.01 μL, p<0.05)되었다. 상기 건조안 동물모델에 건조 스트레스를 제거하고 펩타이드 Ⅰ(GDRGD)과 펩타이드 Ⅱ(GQDGLAGPK)를 처리한 실험 그룹은 대조군인 PBS 처리 그룹과 비교하여 약 2.52배 (p<0.05) 정도 눈물량을 증가시켰으며, 상기 결과는 안구건조증 치료제인 hyaluronic acid 처리 그룹과 유사한 수준인 것으로 확인되었다.
상기 결과로부터 펩타이드 Ⅰ 및 Ⅱ는 건성안에서 유발되는 눈물량 감소를 유의적으로 치료하여 정상 안구에서 분비되는 눈물량 수준으로 회복시키는 효과가 있음이 확인되었다.
상기 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부로 함유될 수 있다.
상기 약학조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 안구 표면 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예 1> 펩타이드 합성
모든 실험에 사용된 펩타이드(peptide)는 콜라겐 타입 Ⅰ α1을 기반으로 하는 GDRGD 펩타이드(이하펩타이드 Ⅰ; 서열목록 1)와 콜라겐 타입 Ⅱ α1을 기반으로 하는 GQDGLAGPK 펩타이드(이하펩타이드 Ⅱ; 서열목록 2)로 PEPTRon(대전, 대한민국)에서 합성하였다.
<실험예 2> 실험동물 및 건성안 모델 제작
NOD.B10.H2b 생쥐를 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하였다. 동물 실험은 눈과 시력 연구를 위한 동물 사용에 대하여 인제대학교 의과대학(No.; 2014-029)과 ARVO에 승인된 지침에 따라 수행되었다. 12 내지 16 주령의 NOD.B10.H2b 생쥐에게 건조 스트레스로 하루 18시간 동안 40-50% 주위습도와 팬을 이용한 통풍에 노출시켰으며 피하에 0.5 mg/0.2 mL 무스카린 수용체 차단제를 주사하였다. 또한 10일 동안 오전 9시, 오후 12시, 오후 3시 및 오후 6시 하루 4번 브롬화수소산 스코폴라민(scopolamine hydrobromide; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 생쥐 엉덩이쪽에 번갈아가며 주사하였다. 상기 방법으로 처리된 생쥐를 10일 후 안락사시켰으며 실험기간 동안 동물의 행동과 음식 및 물 섭취를 제한하지 않았다.
안구 건조 스트레스 10일 후 스코폴라민 주사를 중단하고 일반 습도와 온도 환경으로 전환하고 건조 스트레스 제거한 후 펩타이드 Ⅰ 또는 펩타이드 Ⅱ 처리 그룹으로 나누고 10 mg/ml 펩타이드 Ⅰ 또는 10 mg/ml 펩타이드 Ⅱ을 PBS에 용해하여 5μL씩 하루에 5번 10일간 안구에 투여하였다. 또한, 대조군인 PBS 또는 Hyaluni(HA) 처리 그룹은 PBS 또는 0.1% HA를 5μL씩 하루에 5번 10일간 안구에 투여하였다. 상기 모든 그룹은 각각 5마리씩 생쥐의 양쪽 눈을 이용하여 상기 실험을 진행하였으며 모든 실험은 반복적으로 진행되었다.
<실시예 1> 눈물 생성에 미치는 펩타이드 영향 확인
눈물 생성 정도를 페놀 레드-침윤 면 스레드 (phenol red-impregnated cotton threads; Zone-Quick; Oasis, Glendora, CA)를 이용하여 보고되어진 방법 (Villareal AL, Farley W, Pflugfelder SC. Effect of topical ophthalmic epinastine and olopatadine on tear volume in mice. Eye Contact Lens. 2006;32(6):272-276.)으로 측정하였다. 눈물량은 의료용 핀셋을 이용하여 스레드를 20초 동안 측면 안각에 위치시키고 눈물에 젖어 적색으로 변한 스레드를 현미경(SZX7; Olympus corp, Tokyo, Japan)으로 관찰하여 밀리미터로 표시하였다.
상기 측정된 밀리미터내 누액을 20초 동안 생쥐의 눈물량으로 예상되는 용량의 염기성 용액(0.9% 염분 1500 mL와 5 mL의 5 N NaOH)으로 적신 면 스레드로 나타낸 표준곡선과 비교하였다.
그 결과, 도 1과 같이 건조 스트레스에 의해 NOD.B10.H2b 생쥐의 눈물량이 정상군(0.16 ±0.02 μL)과 비교하여 86% 가량 유의적인 수준으로 감소되었다.(DS 10 D group, 0.03 ±0.01 μL, p<0.05). 상기 건조안 동물모델에 건조 스트레스 제거 후 펩타이드 Ⅰ과 펩타이드 Ⅱ를 처리한 결과 대조군인 PBS 처리 그룹과 비교하여 약 2.52배 (p<0.05) 정도 눈물량이 증가된 것을 확인할 수 있었으며, 상기 결과는 안구건조증 치료제인 hyaluronic acid 처리 그룹과 유사한 수준인 것으로 확인되었다.
상기 결과로부터 펩타이드 Ⅰ 및 Ⅱ는 건성안에서 유발되는 눈물량 감소를 유의적으로 치료하여 정상 안구에서 분비되는 눈물량 수준으로 회복시키는 효과가 있음이 확인되었다.
<실시예 2> 각막 표면 굴곡성에 미치는 펩타이드 영향 확인
1. 각막 표면의 매끄러움 평가
펩타이드 Ⅰ 및 펩타이드 Ⅱ 실험 그룹과 대조군인 PBS, HA 처리 그룹의 각막 표면의 매끄러움을 평가하였다. 두 실험군의 동물을 안락사 후 즉시 실체현미경(SZX7; Olympus)의 광섬유 링 조명으로부터 흰색 링의 반사이미지를 얻었다.
각막 매끄러움을 디지털 이미지의 흰색 링에 반사된 각막상피 세포의 불규칙성을 등급화하여 평가하였다. 각막 불규칙성 심각도 점수는 반사 링을 4등분으로 나누어 불규칙성 정도에 따라 5등급으로 계산하였다. 불규칙성 없음은 0등급, 1/4등분의 불규칙성을 1등급; 2/4등분의 불규칙성은 2등급; 3/4 등분의 불규칙성을 3등급; 모두 불규칙한 정도를 4등급; 심각한 정도를 5등급으로 하여 모든 링을 확인하였다.
2. GDRGD 및 GQDGLAGPK의 각막 굴곡성 개선 효과 확인
상기 각막 표면의 매끄러움 평가 방법으로 건성안 마우스 각막의 굴곡 정도를 수치화한 결과, 도 2와 같이 정상각막과 비교하여 10일간 건조 스트레스에 노출된 마우스의 각막표면의 굴곡정도는 약 9.02배 증가하였다. 그러나 PBS 처리 그룹은 3, 5, 7 및 10 일째 각막 표면의 굴곡성에 변화가 나타나지 않은 반면, 펩타이드 처리 그룹에서는 시간 경과에 따라 PBS 처리 그룹보다 각막 굴곡성이 개선되는 효과가 확인되었으며, 안구건조증 치료제인 hyaluronic acid 처리 그룹보다 각막 표면의 굴곡성 개선 효과가 좋은 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 3> 각막 세포에 미치는 펩타이드 영향 확인
1. 조직학적 분석
대조군인 PBS 또는 HA 처리 그룹과 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 실험 그룹의 눈과 부속기관을 외과적으로 적출하여 10% 포르말린으로 고정시키고 파라핀과 OCT 혼합물에 깊숙이 박았다.
상기 방법으로 처리된 6μm 조직 시료를 헤마톡실린&에오신(H&E)과 과요오드산 시프 시약(periodic acid-Schiff reagent; PAS)을 사용하여 염색하였다.
각 그룹의 동물 5마리를 상기 방법으로 염색하고 가상 현미경(NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan)을 이용하여 촬영 및 분석을 수행하였다.
2. 각막 상피세포 박리에 미치는 GDRGD 및 GQDGLAGPK의 효과 확인
NOD.B10.H2b 생쥐의 각막을 H&E 염색한 결과 도 3과 같이 건조 스트레스에 의해 각막의 상피 세포 박리가 약 4.17배 증가(2.29 ±0.61/0.1mm2, p< 0.05)된 것을 확인할 수 있었다. 상기 건조 스트레스에 각막의 상피 세포 박리가 유도된 생쥐 각막에 PBS (1.43 ±0.34/0.1mm2) 또는 hyaluronic acid(1.71 ±0.00/0.1mm2)가 처리된 그룹에서는 각막의 상피 세포 박리가 개선되지 않은 반면, 펩타이드 I이 처리된 실험 그룹에서는 박리된 상피세포 수가 0.19 ±0.14/0.1mm2로 현저히 감소하였다. 특히 펩타이드 Ⅱ를 처리한 실험 그룹은 대조군과 비교하여 각막 상피세포의 박리가 약 4배 정도 억제된 것을 확인할 수 있었으며, 상기 펩타이드 Ⅰ 및 Ⅱ 처리에 의한 각막 상피세포의 박리 개선 정도는 정상 각막과 유사한 수준인 것으로 확인되었다.
3. 결막 배상세포 분포에 미치는 GDRGD 및 GQDGLAGPK의 효과 확인
건성안 생쥐 동물 모델을 대상으로 펩타이드 Ⅰ, 펩타이드 Ⅱ 및 hyaluronic acid 점안에 따른 결막 배상세포의 분포를 관찰하였다.
그 결과 도 4와 같이 건조 스트레스는 정상 결막과 비교하여 약 44.32 % (7.43 ±1.52/0.1mm2, p< 0.05) 정도 배상세포를 감소시켰다. 상기 배상세포가 감소된 생쥐 각막에 PBS 또는 hyaluronic acid를 처리한 그룹에서 결막의 배상세포 분포의 개선 효과가 나타나지 않았으나 펩타이드 Ⅰ 및 Ⅱ를 처리한 실험 그룹에서는 건조 스트레스에 의해 감소된 결막 배상세포가 각각 1.8배 (13.33 ±2.41/0.1mm2, p< 0.05) 및 1.63배(12.10 ±1.11/ 0.1mm2, p< 0.05) 현저하게 증가된 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 4> 펩타이드의 항염증 효과 확인
건성안 마우스 모델을 대상으로 염증반응 마커들의 발현에 있어 펩타이드의 효과를 평가하기 위해 결막에서 TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, MMP-2 및 MMP-9의 면역 염색하여 면역조직 분석을 수행하였다.
먼저 조직을 6μm 두께의 절편으로 잘랐다. 상기 절편을 3.5% 파라포름알데히드로 고정하고, 0.1% 트리톤 X-100을 침투시키고, 2% 소혈청 알부민(BSA; all from sigma)으로 불활성화시킨 후, 1차 항체로 항-TNF-α, 항-MMP-2(1:1000; all from Abcam Inc, Cambridge, MA), 항-MMP-9(1:1000; Lifespan Biosciences Inc, Seattle, WA), 항-ICAM-1, 항-VCAM-1(1:1000; all from Bioss Inc, Woburn, MA)를 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 상기 절편을 2차 항체(DAKO Corp, Glostup, Denmark)로 20분 동안 반응시켰다. 이때, 면역 반응은 디아민벤지딘(DAB) 발색체로 가시화시켰고, 절편을 Mayers 헤마톡실린(Sigma)으로 실온에서 30초 동안 대비염색시켰다. 그 후, 상기 절편의 이미지를 가상 현미경 (NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu, Japan)으로 촬영하였다.
그 결과 도 5와 같이 건조 스트레스는 염증성 사이토카인인 TNF-α 부착 분자인 ICAM-1 및 VCAM-1의 결막 조직 내 발현을 현저히 증가시켰으며, 결막 내 MMP2 및 MMP9 발현을 또한 매우 증가하였다. 반면, 펩타이드 Ⅰ 및 Ⅱ를 처리한 실험 그룹에서는 이러한 염증관련 마커들의 결막 내 발현이 현저히 감소하였으며, 상기 결과는 hyaluronic acid 처리 효과와 유사한 것으로 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드를 유효성분을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 서열목록 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 콜라겐 타입 I α1(collagen type I α1) 유래인 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 콜라겐 타입 Ⅱ α1(collagen type Ⅱα1) 유래인 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부로 함유되는 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 서열목록 1 또는 서열목록 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 펩타이드는 건조 스트레스에 의한 눈물생성 감소 및 각막 표면 불균형을 회복시키고 각막 상피세포의 박리 및 염증성 인자 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 약학조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물.
PCT/KR2015/012678 2015-07-30 2015-11-24 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 WO2017018613A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018504911A JP6543760B2 (ja) 2015-07-30 2015-11-24 乾性眼の予防または治療用薬学組成物
ES15899756T ES2786630T3 (es) 2015-07-30 2015-11-24 Composición farmacéutica para prevenir o tratar los ojos secos
EP15899756.9A EP3329929B1 (en) 2015-07-30 2015-11-24 Pharmaceutical composition for preventing or treating dry eyes
US15/748,622 US10913788B2 (en) 2015-07-30 2015-11-24 Pharmaceutical composition for preventing or treating dry eyes

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150108069A KR101690539B1 (ko) 2015-07-30 2015-07-30 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물
KR10-2015-0108069 2015-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017018613A1 true WO2017018613A1 (ko) 2017-02-02

Family

ID=57736414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2015/012678 WO2017018613A1 (ko) 2015-07-30 2015-11-24 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10913788B2 (ko)
EP (1) EP3329929B1 (ko)
JP (1) JP6543760B2 (ko)
KR (1) KR101690539B1 (ko)
ES (1) ES2786630T3 (ko)
WO (1) WO2017018613A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110945012A (zh) * 2017-05-17 2020-03-31 株式会社柳柳制药 新型肽和用于治疗眼病的包含所述新型肽作为活性药物成分的药物组合物
US11613558B2 (en) 2018-11-14 2023-03-28 Yuyu Pharma, Inc. Peptides and pharmaceutical compositions for treating eye diseases
RU2819399C2 (ru) * 2018-11-14 2024-05-20 Юю Фарма, Инк. Пептиды и фармацевтические композиции для лечения глазных болезней

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110025765B (zh) * 2016-04-08 2022-03-29 韩国视角生物株式会社 软骨细胞的细胞外基质来源的肽
TW202031675A (zh) * 2018-11-14 2020-09-01 南韓商柳柳製藥股份有限公司 治療眼睛疾病之肽及醫藥組合物
CN110721315B (zh) * 2019-09-18 2023-01-06 温州医科大学 一种fk506缓释纳米胶束的制备方法及其在制备干眼药物上的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5955578A (en) * 1988-12-20 1999-09-21 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide-polymer conjugates active in wound healing
US20080269119A1 (en) * 2004-08-13 2008-10-30 May Griffith Ophthalmic Device and Related Methods and Compositions
WO2009064983A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Alcon Research, Ltd. Methods and compositions for treating dry eye
US20100173868A1 (en) * 1998-03-24 2010-07-08 Petito George D Composition and method for healing tissues
US20100317586A1 (en) * 2002-09-30 2010-12-16 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07223966A (ja) * 1994-02-08 1995-08-22 Seiko Epson Corp 眼科用人工涙液
JP2001302690A (ja) * 2000-04-19 2001-10-31 Miyagi Kagaku Kogyo Kk 皮膚浸透性トリペプチド、皮膚浸透性コラーゲンペプチド、皮膚浸透性外用剤および高吸収性食品
EA201491062A1 (ru) 2011-11-30 2014-10-30 Ксиджен Инфлэммэйшн Лтд. Применение обладающих способностью проникать в клетку пептидных ингибиторов пути трансдукции сигнала jnk для лечения синдрома сухости глаз
CN105407904A (zh) * 2013-07-22 2016-03-16 奇尼塔一有限责任公司 以毒素为主的治疗性肽的眼科用途和其药用组合物
KR101721059B1 (ko) * 2014-12-26 2017-03-30 주식회사 아이바이오코리아 안구 표면 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5955578A (en) * 1988-12-20 1999-09-21 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide-polymer conjugates active in wound healing
US20100173868A1 (en) * 1998-03-24 2010-07-08 Petito George D Composition and method for healing tissues
US20100317586A1 (en) * 2002-09-30 2010-12-16 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment
US20080269119A1 (en) * 2004-08-13 2008-10-30 May Griffith Ophthalmic Device and Related Methods and Compositions
WO2009064983A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Alcon Research, Ltd. Methods and compositions for treating dry eye

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3329929A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110945012A (zh) * 2017-05-17 2020-03-31 株式会社柳柳制药 新型肽和用于治疗眼病的包含所述新型肽作为活性药物成分的药物组合物
EP3643723A4 (en) * 2017-05-17 2021-03-31 Yuyu Pharma, Inc. NEW PEPTIDE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF EYE DISEASES WITH SUCH NEW PEPTIDE AS THE ACTIVE SUBSTANCE
RU2766160C2 (ru) * 2017-05-17 2022-02-08 Юю Фарма, Инк. Новый пептид и фармацевтический состав для лечения глазного заболевания, содержащий пептид в качестве активного фармацевтического ингредиента
AU2018281617B2 (en) * 2017-05-17 2022-06-30 Yuyu Pharma, Inc. Novel peptide and pharmaceutical composition for treatment of eye diseases comprising same novel peptide as active ingredient
US12037415B2 (en) 2017-05-17 2024-07-16 Yuyu Pharma, Inc. Peptide and pharmaceutical composition for treating an eye disease comprising the same as an active pharmaceutical ingredient
US11613558B2 (en) 2018-11-14 2023-03-28 Yuyu Pharma, Inc. Peptides and pharmaceutical compositions for treating eye diseases
RU2819399C2 (ru) * 2018-11-14 2024-05-20 Юю Фарма, Инк. Пептиды и фармацевтические композиции для лечения глазных болезней

Also Published As

Publication number Publication date
KR101690539B1 (ko) 2016-12-29
US10913788B2 (en) 2021-02-09
JP6543760B2 (ja) 2019-07-10
JP2018528177A (ja) 2018-09-27
EP3329929A1 (en) 2018-06-06
EP3329929B1 (en) 2020-01-29
ES2786630T3 (es) 2020-10-13
US20190002528A1 (en) 2019-01-03
EP3329929A4 (en) 2019-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017018613A1 (ko) 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2016104964A1 (ko) 안구 표면 질환 예방 또는 치료용 약학조성물
US5036056A (en) Methods for treating damaged corneal, uterine, or cartilage tissue
US20120315256A1 (en) Use of transforming growth factor - beta 1 (tgf-b1) inhibitor peptides for the treatment of corneal fibrosis and/or haze
Nishida et al. Peptide therapies for ocular surface disturbances based on fibronectin–integrin interactions
JP6640311B2 (ja) 軟骨細胞の細胞外基質由来ペプチド
CN102639141A (zh) 用于预防和治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的组合物和方法
WO2015088096A1 (ko) 연골세포 유래 세포외 기질을 유효성분으로 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물
Lee et al. A new ophthalmic pharmaceutical formulation, topical sulglycotide, enhances the ocular mucin secretion in desiccation stress-mediated dry eye disease
KR20180074928A (ko) 건성안 예방 또는 치료용 동물 의약품 조성물
JP3973697B2 (ja) 角膜の保存培養または治療のための神経成長因子の使用
KR101798183B1 (ko) 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2018131835A1 (ko) 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101211969B1 (ko) 어류 안구 추출물을 포함하는 안구건조증 치료용 조성물
WO2023033500A1 (ko) 세포 밖 소포체 함유 안표면 염증 질환 예방 또는 치료용 조성물
Tuncel et al. Effect of vasoactive intestinal peptide on the wound healing of alkali-burned corneas
Jagla et al. Localization of TFF3 peptide to porcine conjunctival goblet cells
KR20170062028A (ko) 실크 피브로인을 유효성분으로 함유하는 안구 표면 질환 치료용 조성물
US20170246238A1 (en) Neurokinin 1 receptor agonist mediated protection of the eye
JP7328696B2 (ja) 角膜上皮細胞走化促進剤
WO2015088093A1 (ko) 알칼리 화상을 이용한 각막 혼탁증 동물모델 및 각막 혼탁증 예방 또는 치료용 약학조성물
RU2816868C2 (ru) Фармацевтические композиции для ингибирования воспалительных цитокинов
US20220008518A1 (en) Therapeutic approaches for tissue reconstruction and wound healing treatment
CA2989341C (en) Method for treating or preventing dry eyes
KR101327663B1 (ko) 안지오제닌의 신규 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15899756

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018504911

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015899756

Country of ref document: EP