JP2018528177A - 乾性眼の予防または治療用薬学組成物 - Google Patents
乾性眼の予防または治療用薬学組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018528177A JP2018528177A JP2018504911A JP2018504911A JP2018528177A JP 2018528177 A JP2018528177 A JP 2018528177A JP 2018504911 A JP2018504911 A JP 2018504911A JP 2018504911 A JP2018504911 A JP 2018504911A JP 2018528177 A JP2018528177 A JP 2018528177A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- dry eye
- treatment
- sequence list
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000008641 drought stress Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 230000004489 tear production Effects 0.000 claims description 4
- 102100029136 Collagen alpha-1(II) chain Human genes 0.000 claims description 3
- 101000771163 Homo sapiens Collagen alpha-1(II) chain Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 101800001386 Peptide II Proteins 0.000 description 18
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 9
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 7
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 5
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010061549 Sensation of foreign body Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000005639 glycero group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000019860 lauric fat Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- -1 olive oil Chemical compound 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
本発明は、新規なペプチドを有効性分として含有する乾性眼の予防または治療用薬学組成物に関するものであって、より詳細には、ペプチドは、乾燥ストレスで誘導された乾性眼の涙の生成及び角膜表面の滑らかさを向上させ、角膜上皮細胞の剥離、結膜杯状細胞の減少及び炎症性因子の生成を抑制する効果を表わすことが確認されることによって、それを有効性分として含有する組成物を乾性眼の予防または治療用薬学組成物として使用することができる。
Description
本発明は、新規なペプチドを有効性分として含有する乾性眼の予防または治療用薬学組成物に関する。
乾性眼は、年を取ることによって発病率が増加する疾患であって、４０歳人口の６％が乾性眼疾患を示しており、年齢の増加によって発病率が１５％に増加して、６５歳以上では２５％まで乾性眼が表われると報告された。
乾性眼は、涙が不足であるか、涙が過度に蒸発して、涙の構成成分の均衡が合わなくて、眼球表面が損傷され、異物感、乾燥感のような目の刺激及び視力低下のような症状を伴う疾患である。このような乾性眼は、機能的視力を減少させ、運転、読書及びテレビ視聴のような日常的な作業遂行に困難を与えて、生活の質に影響を及ぼす。
乾性眼の場合、ほとんど、涙膜を補完する層である油層、水層または粘膜層のうち１つに異常が生じて、角膜／結膜障害が引き起こされる。その中でも、粘膜層の異常は、深刻な角膜障害の原因となるが、乾性眼は、角膜上皮細胞のフルオレセイン透過性、結膜変形及び杯状細胞の損失を増加させて、角膜表面の上皮細胞に病理学的な変化を起こすことによって、角膜上皮障害または角膜上皮びらんだけではなく、角膜潰瘍及び眼瞼炎まで起こし、一部の場合、角膜移植が必要となる。
現在、最も多く使われる乾性眼治療法は、ムチンの置換剤としてメチルセルロース、コンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸のような粘弾性化合物を含有する人工涙の局所処方があるが、前記化合物は、物理学的及び生理学的にムチンと異なるために、治療の効能が制限的である。
本発明は、新規なペプチドを有効性分として含有する組成物を用いて眼球の涙量の減少、角膜表面の不規則性及び結膜杯状細胞の損失のような角膜上皮細胞の病理学的変化を抑制または改善して、乾性眼を予防または治療することができる薬学組成物を提供することである。
本発明は、配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効性分として含有する乾性眼の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明によれば、新規なペプチドは、乾燥ストレスで誘導された乾性眼の涙の生成及び角膜表面の滑らかさを向上させ、角膜上皮細胞の剥離、結膜杯状細胞の減少及び炎症性因子の生成を抑制する効果を表わすことが確認されることによって、それを有効性分として含有する組成物を乾性眼の予防または治療用薬学組成物として使用することができる。
本発明は、配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効性分として含有する乾性眼の予防または治療用薬学組成物を提供する。
前記配列リスト１で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、コラーゲンタイプＩ α１（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ I α１）由来であり、前記配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、コラーゲンタイプII α１（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ II α１）由来であり得る。
より詳細には、前記配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、軟骨細胞由来細胞外基質（ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ；ＣＤＥＭ）から分離されたペプチドであり、前記軟骨細胞由来細胞外基質は、動物の軟骨組織及び／または軟骨由来軟骨細胞から分泌されて形成された軟骨細胞由来細胞外基質から分離されたものであり、前記動物は、豚、馬、牛、羊、山羊、及び猿からなる群から選択されうるが、これらに限定されるものではない。
前記配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、乾燥ストレスによる涙の生成の減少及び角膜表面の不均衡を回復させ、角膜上皮細胞の剥離及び炎症性因子の生成を抑制することができる。
本発明の一実施例によれば、図１のように、乾燥ストレスによってＮＯＤ．Ｂ１０．Ｈ２ｂマウスの涙量が正常群（０．１６±０．０２μＬ）と比較して８６％ほど有意なレベルに減少（ＤＳ １０ Ｄグループ、０．０３±０．０１μＬ、ｐ＜０．０５）した。前記乾燥眼動物モデルに乾燥ストレスを除去し、ペプチドI（ＧＤＲＧＤ）とペプチドII（ＧＱＤＧＬＡＧＰＫ）とを処理した実験グループは、対照群であるＰＢＳ処理グループと比較して約２．５２倍（ｐ＜０．０５）程度涙量を増加させ、前記結果は、眼球乾燥症治療剤であるヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）処理グループと類似したレベルであると確認された。
前記結果からペプチドI及びIIは、乾性眼から誘発される涙量の減少を有意的に治療して、正常眼球から分泌される涙量のレベルに回復させる効果があることが確認された。
前記配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、薬学組成物総１００重量部に対して、０．１〜５０重量部で含有されうる。
前記薬学組成物は、点眼剤、注射剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁剤、乳剤、点滴剤、及び液剤からなる群から選択された何れか１つの剤型であり得るが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の具体例で、配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効性分として含む眼球表面疾患の予防または治療用薬学組成物は、薬学組成物の製造に通常使う適切な担体、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤、香味剤、抗酸化剤、緩衝液、靜菌剤、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤をさらに含みうる。
具体的に、担体、賦形剤及び希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を使用し、経口投与のための固型製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固型製剤は、前記組成物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例を挙げれば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤することができる。また、単純な賦形剤の以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用することができる。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などがあり、よく使われる単純希釈剤である水、流動パラフィンの以外に、さまざまな賦形剤、例を挙げれば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使われる。座剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トウイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使われる。
本発明の一実施例によれば、前記薬学組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、腹腔内、胸骨内、経皮、鼻側内、吸入、局所、直腸、経口、眼球内または皮内経路を通じて通常の方式で対象体に投与することができる。
前記配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの望ましい投与量は、対象体の状態及び体重、疾患の種類及び程度、薬物形態、投与経路及び期間によって変わり、当業者によって適切に選択されうる。本発明の一実施例によれば、これに制限されるものではないが、１日投与量が０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、具体的には、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、より具体的には、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。投与は、一日一回投与することもでき、数回に分けて投与することもでき、これにより、本発明の範囲が制限されるものではない。
本発明において、前記‘対象体’は、ヒトを含む哺乳動物であり得るが、これら例に限定されるものではない。
以下、本発明の理解を助けるために、実施例を挙げて詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明の内容を例示するものであり、本発明の範囲が、下記の実施例に限定されるものではない。本発明の実施例は、当業者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜実験例１＞ペプチド合成
あらゆる実験に使われたペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ）は、コラーゲンタイプI α１を基盤とするＧＤＲＧＤペプチド（以下、ペプチドI；配列リスト１）とコラーゲンタイプII α１を基盤とするＧＱＤＧＬＡＧＰＫペプチド（以下、ペプチドII；配列リスト２）とでＰＥＰＴＲｏｎ（大田、大韓民国）で合成した。
＜実験例２＞実験動物及び乾性眼モデルの製作
ＮＯＤ．Ｂ１０．Ｈ２ｂマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ，ＵＳＡ）から購入した。動物実験は、目と視力研究のための動物使用に対して大韓民国の仁済医科大学（Ｎｏ．；２０１４−０２９）とＡＲＶＯに承認された指針によって行われた。１２〜１６週齢のＮＯＤ．Ｂ１０．Ｈ２ｂマウスに乾燥ストレスで一日１８時間４０〜５０％の周囲湿度とファンとを利用した通風に露出させ、皮下に０．５ｍｇ／０．２ｍＬムスカリン受容体遮断剤を注射した。また、１０日間、午前９時、午後１２時、午後３時及び午後６時の一日４回スコポラミン臭化水素酸（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をマウスの尻側に交互に注射した。前記方法で処理されたマウスを１０日後、安楽死させ、実験期間の間の動物の行動と食べ物及び水の摂取とを制限しなかった。
眼球乾燥ストレス１０日後、スコポラミン注射を中断し、一般湿度と温度環境に転換し、乾燥ストレス除去した後、ペプチドIまたはペプチドII処理グループに分け、１０ｍｇ／ｍｌペプチドIまたは１０ｍｇ／ｍｌペプチドIIをＰＢＳに溶解して、５μＬずつ一日に５回１０日間眼球に投与した。また、対照群であるＰＢＳまたはＨｙａｌｕｎｉ（ＨＡ）処理グループは、ＰＢＳまたは０．１％ＨＡを５μＬずつ一日に５回１０日間眼球に投与した。前記あらゆるグループは、それぞれ５匹ずつマウスの両側目を用いて、前記実験を進行し、あらゆる実験は、繰り返して進められた。
＜実施例１＞涙の生成に及ぼすペプチドの影響確認
涙の生成程度をフェノールレッド−浸潤綿スレッド（ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｃｏｔｔｏｎ ｔｈｒｅａｄｓ；Ｚｏｎｅ−Ｑｕｉｃｋ；Ｏａｓｉｓ、Ｇｌｅｎｄｏｒａ、ＣＡ）を用いて報告された方法（Ｖｉｌｌａｒｅａｌ ＡＬ，Ｆａｒｌｅｙ Ｗ，Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ ａｎｄ ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ ｏｎ ｔｅａｒ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｅｙｅ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ．２００６；３２（６）：２７２−２７６．）で測定した。涙量は、医療用ピンセットを用いてスレッドを２０秒間側面眼角に位置させ、涙に濡れて赤色に変わったスレッドを顕微鏡（ＳＺＸ７；Ｏｌｙｍｐｕｓ ｃｏｒｐ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）で観察して、ｍｍで表示した。
前記測定されたｍｍ内の涙液を２０秒間マウスの涙量と予想される容量の塩基性溶液（０．９％塩分１５００ｍＬと５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ）で濡らした綿スレッドで表わした標準曲線と比較した。
その結果、図１のように、乾燥ストレスによってＮＯＤ．Ｂ１０．Ｈ２ｂマウスの涙量が正常群（０．１６±０．０２μＬ）と比較して８６％ほど有意なレベルに減少した（ＤＳ １０ Ｄ ｇｒｏｕｐ、０．０３±０．０１μＬ、ｐ＜０．０５）。前記乾燥眼動物モデルに乾燥ストレス除去後、ペプチドIとペプチドIIとを処理した結果、対照群であるＰＢＳ処理グループと比較して約２．５２倍（ｐ＜０．０５）程度涙量が増加したことを確認することができ、前記結果は、眼球乾燥症治療剤であるヒアルロン酸処理グループと類似したレベルであると確認された。
前記結果からペプチドI及びIIは、乾性眼から誘発される涙量の減少を有意的に治療して、正常眼球から分泌される涙量のレベルに回復させる効果があることが確認された。
＜実施例２＞角膜表面屈曲性に及ぼすペプチドの影響確認
１．角膜表面の滑らかさの評価
ペプチドI及びペプチドII実験グループと対照群であるＰＢＳ、ＨＡ処理グループとの角膜表面の滑らかさを評価した。２つの実験群の動物を安楽死後、即時実体顕微鏡（ＳＺＸ７；Ｏｌｙｍｐｕｓ）の光繊維リング照明から白色リングの反射イメージを得た。
角膜の滑らかさをデジタルイメージの白色リングに反射された角膜上皮細胞の不規則性を等級化して評価した。角膜不規則性の深刻度点数は、反射リングを４等分に分けて不規則性程度によって５等級で計算した。不規則性ないは０等級、１／４等分の不規則性を１等級；２／４等分の不規則性は２等級；３／４等分の不規則性を３等級；いずれも不規則な程度を４等級；深刻な程度を５等級にしてあらゆるリングを確認した。
２．ＧＤＲＧＤ及びＧＱＤＧＬＡＧＰＫの角膜屈曲性の改善効果の確認
前記角膜表面の滑らかさの評価方法で乾性眼マウス角膜の屈曲程度を数値化した結果、図２のように、正常角膜と比較して１０日間乾燥ストレスに露出されたマウスの角膜表面の屈曲程度は、約９．０２倍増加した。しかし、ＰＢＳ処理グループは、３、５、７及び１０日目に角膜表面の屈曲性に変化が表われない一方、ペプチド処理グループでは、経時的にＰＢＳ処理グループよりも角膜屈曲性が改善される効果が確認され、眼球乾燥症治療剤であるヒアルロン酸処理グループよりも角膜表面の屈曲性の改善効果が良いことを確認することができた。
＜実施例３＞角膜細胞に及ぼすペプチドの影響確認
１．組織学的分析
対照群であるＰＢＳまたはＨＡ処理グループとペプチドI、ペプチドII実験グループとの目と付属器官とを外科的に摘出して、１０％ホルマリンで固定させ、パラフィンとＯＣＴ混合物とに深く打ち込んだ。
前記方法で処理された６μｍ組織試料をヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）と過ヨウ素酸シッフ試薬（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ−Ｓｃｈｉｆｆ ｒｅａｇｅｎｔ；ＰＡＳ）とを使用して染色した。
各グループの動物５匹を前記方法で染色し、仮想顕微鏡（ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ ２．０ ＲＳ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）を用いて撮影及び分析を行った。
２．角膜上皮細胞の剥離に及ぼすＧＤＲＧＤ及びＧＱＤＧＬＡＧＰＫの効果確認
ＮＯＤ．Ｂ１０．Ｈ２ｂマウスの角膜をＨ＆Ｅ染色した結果、図３のように、乾燥ストレスによって角膜の上皮細胞の剥離が約４．１７倍増加（２．２９±０．６１／０．１ｍｍ２、ｐ＜０．０５）したことを確認することができた。前記乾燥ストレスに角膜の上皮細胞の剥離が誘導されたマウス角膜にＰＢＳ（１．４３±０．３４／０．１ｍｍ２）またはヒアルロン酸（１．７１±０．００／０．１ｍｍ２）が処理されたグループでは、角膜の上皮細胞の剥離が改善されていない一方、ペプチドＩが処理された実験グループでは、剥離された上皮細胞数が０．１９±０．１４／０．１ｍｍ２に著しく減少した。特に、ペプチドIIを処理した実験グループは、対照群と比較して角膜上皮細胞の剥離が約４倍程度抑制されたことを確認することができ、前記ペプチドI及びIIの処理による角膜上皮細胞の剥離改善程度は、正常角膜と類似したレベルであると確認された。
３．結膜杯状細胞の分布に及ぼすＧＤＲＧＤ及びＧＱＤＧＬＡＧＰＫの効果確認
乾性眼マウス動物モデルを対象にしてペプチドI、ペプチドII及びヒアルロン酸点眼による結膜杯状細胞の分布を観察した。
その結果、図４のように、乾燥ストレスは、正常結膜と比較して約４４．３２％（７．４３±１．５２／０．１ｍｍ２、ｐ＜０．０５）程度杯状細胞を減少させた。前記杯状細胞が減少したマウス角膜にＰＢＳまたはヒアルロン酸を処理したグループで結膜の杯状細胞分布の改善効果が表われなかったが、ペプチドI及びIIを処理した実験グループでは、乾燥ストレスによって減少した結膜杯状細胞がそれぞれ１．８倍（１３．３３±２．４１／０．１ｍｍ２、ｐ＜０．０５）及び１．６３倍（１２．１０±１．１１／０．１ｍｍ２、ｐ＜０．０５）顕著に増加したことを確認することができた。
＜実施例４＞ペプチドの抗炎症の効果確認
乾性眼マウスモデルを対象にして炎症反応マーカーの発現において、ペプチドの効果を評価するために、結膜でＴＮＦ−α、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９の免疫染色して、免疫組織分析を遂行った。
まず、組織を６μｍの厚さの切片で切った。前記切片を３．５％パラホルムアルデヒドで固定し、０．１％トリトンＸ−１００を浸透させ、２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ；ａｌｌ ｆｒｏｍ ｓｉｇｍａ）で不活性化させた後、１次抗体で抗ＴＮＦ−α、抗ＭＭＰ−２（１：１０００；ａｌｌ ｆｒｏｍ Ａｂｃａｍ Ｉｎｃ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、抗ＭＭＰ−９（１：１０００；Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＶＣＡＭ−１（１：１０００；ａｌｌ ｆｒｏｍ Ｂｉｏｓｓ Ｉｎｃ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）を常温で１時間間反応させた。その後、前記切片を２次抗体（ＤＡＫＯ Ｃｏｒｐ、Ｇｌｏｓｔｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）で２０分間反応させた。この際、免疫反応は、ジアミンベンジジン（ＤＡＢ）発色体で可視化させ、切片をＭａｙｅｒｓヘマトキシリン（Ｓｉｇｍａ）で室温で３０秒間対比染色させた。その後、前記切片のイメージを仮想顕微鏡（ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ ２．０ ＲＳ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）で撮影した。
その結果、図５のように、乾燥ストレスは、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−α付着分子であるＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１の結膜組織内の発現を著しく増加させ、結膜内のＭＭＰ２及びＭＭＰ９の発現をまた非常に増加した。一方、ペプチドI及びIIを処理した実験グループでは、このような炎症関連マーカーの結膜内の発現が著しく減少し、前記結果は、ヒアルロン酸処理効果と類似したと確認された。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者において、このような具体的な記述は、単に望ましい実施様態であり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、下記の特許請求の範囲とそれらの等価物とによって定義される。
Claims (6)
- 配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効性分として含有する乾性眼の予防または治療用薬学組成物。
- 前記配列リスト１で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、コラーゲンタイプＩ α１由来であることを特徴とする請求項１に記載の乾性眼の予防または治療用薬学組成物。
- 前記配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、コラーゲンタイプII α１由来であることを特徴とする請求項１に記載の乾性眼の予防または治療用薬学組成物。
- 前記配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、薬学組成物総１００重量部に対して、０．１〜５０重量部で含有されることを特徴とする請求項１に記載の乾性眼の予防または治療用薬学組成物。
- 前記配列リスト１または配列リスト２で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、乾燥ストレスによる涙の生成の減少及び角膜表面の不均衡を回復させ、角膜上皮細胞の剥離及び炎症性因子の生成を抑制することを特徴とする請求項１に記載の乾性眼の予防または治療用薬学組成物。
- 前記薬学組成物は、点眼剤、注射剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁剤、乳剤、点滴剤、及び液剤からなる群から選択された何れか１つの剤型であることを特徴とする請求項１に記載の乾性眼の予防または治療用薬学組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150108069A KR101690539B1 (ko) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| KR10-2015-0108069 | 2015-07-30 | ||
| PCT/KR2015/012678 WO2017018613A1 (ko) | 2015-07-30 | 2015-11-24 | 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018528177A true JP2018528177A (ja) | 2018-09-27 |
| JP6543760B2 JP6543760B2 (ja) | 2019-07-10 |
Family
ID=57736414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018504911A Active JP6543760B2 (ja) | 2015-07-30 | 2015-11-24 | 乾性眼の予防または治療用薬学組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10913788B2 (ja) |
| EP (1) | EP3329929B1 (ja) |
| JP (1) | JP6543760B2 (ja) |
| KR (1) | KR101690539B1 (ja) |
| ES (1) | ES2786630T3 (ja) |
| WO (1) | WO2017018613A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110025765B (zh) * | 2016-04-08 | 2022-03-29 | 韩国视角生物株式会社 | 软骨细胞的细胞外基质来源的肽 |
| WO2018225961A1 (ko) * | 2017-05-17 | 2018-12-13 | 주식회사 유유제약 | 신규한 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 안구질환 치료용 약학 조성물 |
| US11613558B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-03-28 | Yuyu Pharma, Inc. | Peptides and pharmaceutical compositions for treating eye diseases |
| TW202031675A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-09-01 | 南韓商柳柳製藥股份有限公司 | 治療眼睛疾病之肽及醫藥組合物 |
| CN110721315B (zh) * | 2019-09-18 | 2023-01-06 | 温州医科大学 | 一种fk506缓释纳米胶束的制备方法及其在制备干眼药物上的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07223966A (ja) * | 1994-02-08 | 1995-08-22 | Seiko Epson Corp | 眼科用人工涙液 |
| JP2001302690A (ja) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Miyagi Kagaku Kogyo Kk | 皮膚浸透性トリペプチド、皮膚浸透性コラーゲンペプチド、皮膚浸透性外用剤および高吸収性食品 |
| JP2011503202A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | アルコン リサーチ， リミテッド | ドライアイを処置するための方法および組成物 |
| US20160215018A1 (en) * | 2014-12-26 | 2016-07-28 | Inje University Industry-Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating ocular surface disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04503951A (ja) * | 1988-12-20 | 1992-07-16 | ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデーション | 創傷治癒に活性のあるポリペプチド―ポリマー複合体 |
| US7691829B2 (en) * | 1998-03-24 | 2010-04-06 | Petito George D | Composition and method for healing tissues |
| EP1551399A4 (en) * | 2002-09-30 | 2011-01-05 | Mark A Babizhayev | METHOD FOR THE TOPICAL TREATMENT OF EYE DISEASES AND COMPOSITION AND DEVICE FOR THIS TREATMENT |
| EP1791499A4 (en) | 2004-08-13 | 2011-08-17 | Ottawa Health Research Inst | OPHTHALMIC DEVICES ENHANCING VISION AND METHODS AND COMPOSITIONS THEREFOR |
| EA201491062A1 (ru) | 2011-11-30 | 2014-10-30 | Ксиджен Инфлэммэйшн Лтд. | Применение обладающих способностью проникать в клетку пептидных ингибиторов пути трансдукции сигнала jnk для лечения синдрома сухости глаз |
| CN105407904A (zh) * | 2013-07-22 | 2016-03-16 | 奇尼塔一有限责任公司 | 以毒素为主的治疗性肽的眼科用途和其药用组合物 |
-
2015
- 2015-07-30 KR KR1020150108069A patent/KR101690539B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-24 EP EP15899756.9A patent/EP3329929B1/en active Active
- 2015-11-24 US US15/748,622 patent/US10913788B2/en active Active
- 2015-11-24 ES ES15899756T patent/ES2786630T3/es active Active
- 2015-11-24 JP JP2018504911A patent/JP6543760B2/ja active Active
- 2015-11-24 WO PCT/KR2015/012678 patent/WO2017018613A1/ko active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07223966A (ja) * | 1994-02-08 | 1995-08-22 | Seiko Epson Corp | 眼科用人工涙液 |
| JP2001302690A (ja) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Miyagi Kagaku Kogyo Kk | 皮膚浸透性トリペプチド、皮膚浸透性コラーゲンペプチド、皮膚浸透性外用剤および高吸収性食品 |
| JP2011503202A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | アルコン リサーチ， リミテッド | ドライアイを処置するための方法および組成物 |
| US20160215018A1 (en) * | 2014-12-26 | 2016-07-28 | Inje University Industry-Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating ocular surface disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101690539B1 (ko) | 2016-12-29 |
| US10913788B2 (en) | 2021-02-09 |
| JP6543760B2 (ja) | 2019-07-10 |
| EP3329929A1 (en) | 2018-06-06 |
| WO2017018613A1 (ko) | 2017-02-02 |
| EP3329929B1 (en) | 2020-01-29 |
| ES2786630T3 (es) | 2020-10-13 |
| US20190002528A1 (en) | 2019-01-03 |
| EP3329929A4 (en) | 2019-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018528177A (ja) | 乾性眼の予防または治療用薬学組成物 | |
| US9695218B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating ocular surface disease | |
| US11938168B2 (en) | Ophthalmic compositions and methods of use therefor | |
| Saika et al. | Response of lens epithelial cells to injury: role of lumican in epithelial-mesenchymal transition | |
| Yeh et al. | Soluble lumican glycoprotein purified from human amniotic membrane promotes corneal epithelial wound healing | |
| JP6640311B2 (ja) | 軟骨細胞の細胞外基質由来ペプチド | |
| CN102639141A (zh) | 用于预防和治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的组合物和方法 | |
| Lee et al. | A new ophthalmic pharmaceutical formulation, topical sulglycotide, enhances the ocular mucin secretion in desiccation stress-mediated dry eye disease | |
| KR20180074928A (ko) | 건성안 예방 또는 치료용 동물 의약품 조성물 | |
| KR101798183B1 (ko) | 건성안 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| JP2003509376A (ja) | 角膜矯正レンズ装着中または装着後の角膜組織を安定化するための組成物 | |
| JP2021523116A (ja) | マイボーム腺再生を促進するためのｐｅｄｆ由来ペプチドおよびその使用 | |
| Madl et al. | Modeling and restoring the tear film | |
| Angayarkanni et al. | The biochemistry of the eye | |
| Alarifi | The Characterization of Proteoglycan 4 and Hyaluronan Composition in the Vitreous Humour and Their Potential Contributions to Steady Shear Viscosity | |
| Jones | The Role of Fibrillin-1 in Eye Development and Disease | |
| Ozek et al. | Efeito do agente bioprotetor trealose na cicatrização epitelial da córnea após reticulação corneana para ceratocone | |
| NZ735959B2 (en) | Ophthalmic compositions and methods of use therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190115 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190313 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190521 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190617 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6543760 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |