WO2016199789A1 - トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 - Google Patents

トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 Download PDF

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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing a trifluoromethyl-substituted semisquarate, a method for synthesizing various functional trifluoromethyl compounds starting from the compound, and a trifluoromethyl group-containing compound.
  • Fluorine-containing compounds are known to have high chemical stability due to the strong carbon-fluorine bond, and are used in fields such as pharmaceuticals, functional materials, and agricultural chemicals. Especially in pharmaceuticals, since it was found that Fludrocortisone has an anti-inflammatory action 10 times higher than Cortisone ⁇ in the 1950s (Non-Patent Documents 1 and 2), many compounds have been synthesized. The development of fluorine-containing drugs such as 5-fluorouracil, which is currently used for chemotherapy, is progressing (Non-patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Documents 5 and 6 Non-Patent Documents 5 and 6
  • the polar effect is an effect of having resistance to an electrophilic reaction such as an oxidation reaction due to the influence of the strong electronegativity of fluorine and acquiring a stronger interaction with a protein.
  • the mimic effect is an effect in which a fluorine atom is an atom having the next smallest radius after hydrogen, and thus shows a similar behavior without being distinguished in vivo.
  • the blocking effect is an effect that stabilizes the suppression of substitution reaction, reduction, and oxidative metabolism in the living body because the spread of the electron orbit of fluorine is close to that of carbon and the carbon-fluorine bond becomes strong.
  • the hydrophobicity enhancing effect is an effect of changing the absorption and transport in the living body by acquiring lipophilicity.
  • the effect of sustained efficacy, the effect of enhancing drug absorption, and the improvement of selectivity as these combined effects are known as the effects of fluorine. Because of these high effects, the number of fluorine-containing pharmaceuticals has increased to 14% of those on the market.
  • Non-patent Documents 3, 4, 7 to 11 aiming at synthesis of target structure using compound having trifluoromethyl group such as trifluoroacetic acid and benzotrifluoride derivative, and trifluoromethyl unit
  • This is a direct trifluoromethylation method in which is directly introduced into the molecular skeleton (Non-patent Documents 12 to 21, Patent Document 1).
  • the building block method requires many steps to produce the target compound, and further requires separation and purification operations. Since the target compound is synthesized from a simple trifluoromethyl compound through many steps, the more complicated the target compound, the more complicated the synthesis route and the higher the cost. Also, the manufacturing method is poor in generality.
  • the direct trifluoromethylation method is a method in which a target skeleton is once constructed and a trifluoromethyl group is introduced at the final stage.
  • trifluoromethylation is a special reaction, generally expensive reagents and harsh reaction conditions are required. Therefore, the generality is poor, and the applicable skeleton is limited.
  • the present invention provides a method for efficiently synthesizing a trifluoromethyl-substituted semisquarate using a commercially available squalate compound as a starting material in a short process, and a method for producing various functional trifluoromethyl compounds starting from the compound. Let it be an issue.
  • the present invention is a method for producing a trifluoromethyl-substituted semisquarate shown below and a novel trifluoromethyl compound.
  • a compound represented by the following general formula (1) as a starting material (In the formula, R is an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group.)
  • the production method according to [1], wherein the compound into which the trifluoromethyl group is introduced is a quinone compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, alkyl Selected from a group, an alkenyl group, an alkoxy group, a chloro group, a fluoro group, and an ester group, any two adjacent substituents of R 1 to R 4 may form a condensed benzene, wherein alkyl
  • the hydrocarbon moiety of the group, alkenyl group and alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched or cyclic.) (Wherein R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group and sec-butyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, (It is selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, wherein the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.)
  • the production method of [1], wherein the compound into which the trifluoromethyl group is introduced is a heterocyclic condensed ring compound.
  • the heterocyclic condensed ring compound into which the trifluoromethyl group is introduced is a compound represented by the following general formula (6) or (7).
  • R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, Selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, R 7 and R 8 may combine to form a condensed benzene, X is O, S, NP, and P is a carbamate, sulfonamide
  • the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.
  • R is selected from an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • X is CH ⁇ CH, S, NCH 3 )
  • the production method according to [1], wherein the compound into which the trifluoromethyl group is introduced is a hydroquinone compound.
  • the production method of [6], wherein the hydroquinone compound having a trifluoromethyl group introduced therein is a compound represented by any one of the following general formulas (8) to (10). Wherein R is selected from isopropyl, n-propyl, t-butyl, isobutyl and sec-butyl.
  • R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently hydrogen, Selected from an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, a chloro group, a fluoro group, and an ester group, and any two adjacent substituents of R 9 to R 12 may form a condensed benzene, where (The hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.) (Wherein R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, (It is selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, wherein the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.) (Wherein R is selected from an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, an alkyl group, an alkenyl group, Selected from an alkoxy group, a chloro group and a fluoro group, R 15 and R 16 may combine to form a condensed benzene, X is O, S or NP, and P is a carbamate or sulfonamide.
  • the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.
  • R 17 , R 18 , R 19 , and R 20 are each independently hydrogen, Selected from an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, a chloro group, a fluoro group, and an ester group, and any two adjacent substituents of R 17 to R 20 may form a condensed benzene, where (The hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.) (Wherein R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • R 21 and R 22 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, Selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, R 21 and R 22 may combine to form a condensed benzene, X is O, S, NP, and P is a carbamate, sulfonamide.
  • the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.
  • R is an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group, which may be different groups or the same group.
  • a compound represented by the following general formula (2) A production method comprising synthesizing by a step of performing an allyl alcohol transfer reaction.
  • R is an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group, which may be different groups or the same group.
  • a method for producing a compound represented by the following general formula (2), The squarate represented by the following general formula (3) A production method comprising synthesizing by a trifluoromethylation step.
  • R is an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group, which may be different groups or the same group.
  • the trifluoromethylation step comprises a silyl trifluoromethylation reaction using CF 3 Me 3 Si as an organosilicon reagent; A production method comprising a desilylation step.
  • R is an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group.
  • a compound of the following general formula (2) (In the formula, R is an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group, which may be different groups or the same group.)
  • Trifluoromethyl compounds represented by the following formulas (12) to (52), (17-1), (10-3a), and (10-3b).
  • FIG. 1 schematically shows the trifluoromethyl-substituted semisquarate method of the present invention.
  • trifluoromethyl-substituted semisquarate of compound 1 can be synthesized in a short process.
  • examples of R include isopropyl, n-propyl, t-butyl, isobutyl, and sec-butyl.
  • the squarate of compound 3 and R of compound 2 can have the above functional groups, but the two Rs may be different groups or the same group. However, it is preferable that both are the same groups from the ease of synthesis.
  • Squaric acid ester is a useful molecule as a four-membered ring synthesis element because it can be converted into the target skeleton in a short process.
  • Various molecules such as quinone and butenolide can be synthesized by ring expansion reaction of hydroxycyclobutenone obtained by adding an organometallic reagent. Therefore, if it is possible to synthesize semisquarates substituted with trifluoromethyl groups, it is possible to efficiently synthesize quinones and butenolides into which trifluoromethyl groups have been introduced by using them as synthesis elements. It becomes.
  • R is selected from isopropyl, n-propyl, t-butyl, isobutyl and sec-butyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, Selected from an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, a chloro group, a fluoro group, and an ester group, and any two adjacent substituents of R 1 to R 4 may form a condensed benzene, where (The hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.)
  • R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group and sec-butyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, (It is selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, wherein the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.)
  • R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, Selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, R 7 and R 8 may combine to form a condensed benzene, X is O, S, NP, and P is a carbamate, sulfonamide
  • the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.
  • R is selected from an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • X is CH ⁇ CH, S, NCH 3 )
  • hydroquinones corresponding to the quinones (4), (5) and (6) include (8), (9) and (10).
  • R is selected from isopropyl, n-propyl, t-butyl, isobutyl and sec-butyl.
  • R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently hydrogen, Selected from an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, a chloro group, a fluoro group, and an ester group, and any two adjacent substituents of R 9 to R 12 may form a condensed benzene, where (The hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.)
  • R is selected from isopropyl group, n-propyl group, t-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, (It is selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, wherein the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.)
  • R is selected from an isopropyl group, an n-propyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, an alkyl group, an alkenyl group, Selected from an alkoxy group, a chloro group and a fluoro group, R 15 and R 16 may combine to form a condensed benzene, X is O, S or NP, and P is a carbamate or sulfonamide.
  • the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.
  • examples of butenolides that can be synthesized from trifluoromethyl-substituted semisquarate include compounds represented by the following general formulas (10-1) and (10-2).
  • R is selected from isopropyl, n-propyl, t-butyl, isobutyl, and sec-butyl.
  • R 17 , R 18 , R 19 , and R 20 are each independently hydrogen, Selected from an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, a chloro group, a fluoro group, and an ester group, and any two adjacent substituents of R 17 to R 20 may form a condensed benzene, where (The hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.)
  • R 21 and R 22 are each independently hydrogen, alkyl group, alkenyl group, Selected from an alkoxy group, a chloro group, and a fluoro group, R 21 and R 22 may combine to form a condensed benzene, X is O, S, NP, and P is a carbamate, sulfonamide.
  • the hydrocarbon moiety of the alkyl group, alkenyl group, or alkoxy group may be any of C1 to C8 linear, branched, or cyclic.
  • R 23 and R 24 are each independently selected from a C1-C6 linear, branched, cyclic alkyl group or a phenyl group.
  • R 25 and R 26 are each independently selected from a C1-C6 linear, branched, cyclic alkyl group or phenyl group.
  • R 27 and R 28 are each independently selected from a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl group or a phenyl group, and R 27 or R 28 may form a ring structure) .
  • aminocyclopentenedione represented by the general formula (10-4) can also be synthesized from trifluoromethyl-substituted semisquarate.
  • R is selected from isopropyl, n-propyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, R 29 is a C1-C8 alkyl group, linear, branched, cyclic
  • R 30 is selected from a t-butyl group or a 1,1,3,3-tetramethylbutyl group.
  • Example 1 ⁇ Method for producing trifluoromethyl-substituted semisquarate (1) ⁇ 1.1 Trifluoromethylation step of squarate ester A method for producing a trifluoromethyl-substituted semisquarate by separately performing two steps of trifluoromethylation and allyl alcohol transfer is shown below.
  • a stirring bar was placed in a Schlenk tube and dried by heating under reduced pressure.
  • Diisopropyl squarate (3- i Pr) 99.9 mg, 0.50 mmol
  • sodium acetate NaOAc
  • tetrabutylammonium chloride n Bu 4 NCl
  • THF tetrahydrofuran
  • the mixture was stirred at 25 ° C. for 15 minutes, and trifluoromethyltrimethylsilane (Me 3 SiCF 3 ) (111 ⁇ L, 0.75 mmol) was added.
  • Coupling constants are expressed in Hz.
  • the infrared absorption spectrum (IR) was measured using FT / IR-230 manufactured by JASCO Corporation, and all characteristic absorptions were expressed in cm ⁇ 1 .
  • MPS100 made by SRS was used for the melting point measurement.
  • JMS-T100LP manufactured by JEOL Ltd. was used, and high-resolution mass spectrometry by DART or ESI was performed.
  • trifluoromethylation can be carried out in the same manner using other squarate esters as shown below.
  • Other trifluoromethylation can be carried out in the same manner using a Schlenk tube or a two-necked eggplant flask. Desilylation can be performed by adding TBAF (2 equivalents) or saturated aqueous potassium fluoride (1 mL).
  • Trifluoromethylation was performed using dipropyl squarate as a starting material, and a compound of the following formula (2-1): 4-hydroxy-2,3-dipropyoxy-4- (trifluoromethyl) cyclobut-2-enone (2- n Pr) was synthesized. The yield was 40%. The analysis results of the obtained compound are shown below.
  • Trifluoromethylation was performed using disec-butyl squarate as a starting material, and a compound of the following formula (2-3), 2,3-di-sec-butyl-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) cyclobut-2- Oneone (2- s Bu) was synthesized. The yield was 65%. The analysis results of the obtained compound are shown below.
  • Tritert-butyl squarate is used as a starting material, and trifluoromethylation is carried out to obtain a compound of the following formula (2-4): 2,3-di-tert-butyl-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) cyclobut-2- en-1-one (2- t Bu) was synthesized. The yield was 90%. The analysis results of the obtained compound are shown below.
  • Example 3 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (1) ⁇ A method for synthesizing a physiologically active substance analog starting from the compound of the general formula (1) synthesized by the method of Example 1 or 2 is described below.
  • a quinone having a trifluoromethyl group introduced therein is synthesized by an addition reaction step, a ring expansion reaction and an oxidation reaction step.
  • the production method will be described in detail by taking as an example the production of 2-isopropoxy-3- (trifluoromethyl) naphthalene-1,4-dione (12).
  • the following reaction formula is an outline of the production method.
  • a Grignard reagent solution is prepared.
  • PhMgBr manufactured by Aldrich
  • Ring expansion reaction and oxidation reaction are performed as follows. Et 2 O was removed with a rotary evaporator to obtain a p-xylene solution (about 10 mL). The resulting solution was purged with argon and stirred at 140 ° C. for 10 minutes. After confirming the disappearance of 4-hydroxycyclobutenone as an intermediate product, the mixture was cooled to room temperature. Phthalocyanine iron (II) complex [Fe (pc)] (8.4 mg, 0.015 mmol) and acetic acid (0.5 mL) were added and stirred for 1 hour in an oxygen atmosphere. After confirming the disappearance of hydroquinone, cerite filtration and concentration were performed to obtain a crude product.
  • Phthalocyanine iron (II) complex [Fe (pc)] (8.4 mg, 0.015 mmol) and acetic acid (0.5 mL) were added and stirred for 1 hour in an oxygen atmosphere. After confirming the disappearance of hydroquinone, cerite filtration and
  • Example 4 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (2) ⁇ 2-isopropoxy-6-methyl-3- (trifluoromethyl) naphthalene-1,4-dione, whose structural formula is shown in the following formula (13), is obtained by using 4-methylmagnesium bromide (non-non-crystalline) as a Grignard reagent with aryl bromide and magnesium metal. It was manufactured in the same manner as in Example 3 except that Patent Documents 23 and 24) were prepared and used.
  • Example 5 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (3) ⁇ 2-isopropoxy-6-methoxy-3- (trifluoromethyl) naphthalene-1,4-dione, whose structural formula is shown in the following (14), is obtained by using 4-methoxyphenymagnesium bromide (manufactured by Aldrich) as a Grignard reagent. Was produced in the same manner as in Example 3.
  • Example 7 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (5) ⁇ 6-chloro-2-isopropyoxy-3- (trifluoromethyl) naphthalene-1,4-dione, whose structural formula is represented by the following formula (16), is obtained by using 4-chlorophenylmagnesium bromide (manufactured by Aldrich) as a Grignard reagent. Was produced in the same manner as in Example 3.
  • Example 8 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (6) ⁇ 6-fluoro-2-isopropoxy-3- (trifluoromethyl) naphthalene-1,4-dione, whose structural formula is represented by the following formula (17), used 4-fluorophenylmagnesium bromide (manufactured by Aldrich) as a Grignard reagent. Others were produced in the same manner as in Example 3.
  • Example 10 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (8) ⁇ 3-isopropoxy-2- (trifluoromethyl) phenanthrene-1,4-dione, whose structural formula is represented by the following formula (18), was used in Examples except that 1-naphthylmagnesium bromide (manufactured by Aldrich) was used as a Grignard reagent. 3 was produced in the same manner as in No. 3.
  • Example 11 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (9) ⁇ 2-isopropoxy-3- (trifluoromethyl) phenanthrene-1,4-dione, which has the structural formula shown in the following formula (19), is 2-naphthylmagnesium bromide prepared by using aryl bromide and magnesium metal as a Grignard reagent (non-patent literature) 23 and 24) were used in the same manner as in Example 3.
  • Example 12 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (10) ⁇ 6-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) benzofuran-4,7-dione, which has the structural formula shown in the following formula (20), is 2-furylmagnesium bromide prepared from an organolithium reagent using MgBr 2 as a Grignard reagent. It was manufactured in the same manner as in Example 3 except that Patent Documents 26 and 27) were used.
  • Example 13 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (11) ⁇ 6-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) benzo [b] thiophene-4,7-dione, whose structural formula is shown in the following formula (21), was prepared from an organolithium reagent using MgBr 2 as a Grignard reagent. It was manufactured in the same manner as in Example 3 except that thienylmagnesium bromide (Non-patent Documents 26 and 27) was used.
  • Example 15 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (13) ⁇ 3-isopropoxy-2- (trifluoromethyl) dibenzo [b, d] thiophene-1,4-dione, whose structural formula is shown in (23) below, was prepared from an organolithium reagent using MgBr 2 as a Grignard reagent. It was manufactured in the same manner as in Example 3 except that thienylmagnesium bromide (Non-patent Documents 26 and 27) was used.
  • Example 18 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (16) ⁇ 2-isopropoxy-5,6-dimethyl-3- (trifluoromethyl) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione having the structural formula shown in the following formula (27) is 1-methyl-1- Production was carried out in the same manner as in Example 3 except that propenyl magnesium bromide (manufactured by Aldrich) was used.
  • Example 22 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (20) ⁇ 7-isopropoxy-1-methyl-5-oxo-6- (trifluoromethyl) -1,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl acetate represented by the following formula (31) is N- This was prepared in the same manner as in Example 20 except that the organolithium reagent prepared from methylimidazole (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) lithium (Non-patent Document 30) was used.
  • Butenolides can be synthesized by the following method. The method for synthesizing butenolides is described in detail by taking 3-isopropoxy-5-oxo-2-phenyl-4- (trifluoromethyl) -2,5-dihydrofuran-2-yl acetate as a structural formula shown in the following formula (32) as an example. To do.
  • PhMgBr 3.0 M ether solution (Aldrich, 415 ⁇ L, 1.25 mmol) was diluted with dehydrated diethyl ether (12.1 mL), adjusted to a concentration of about 0.1 M and used.
  • Example 24 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (22) ⁇ 3-isopropoxy-2- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-4- (trifluoromethyl) -2,5-dihydrofuran-2-yl acetate, which has the structural formula shown in the following formula (33), is replaced with PhMgBr. This was prepared in the same manner as in Example 23 except that -MeOC 6 H 4 MgBr was used. The yield was 74%. The analysis results are shown below.
  • Bicyclo ring compounds can be synthesized by the following method.
  • 2-isopropoxy-7-oxo-1- (trifluoromethyl) bicycle [3.2.0] hept-2-en-3-yl acetate, which is a bicyclo ring compound having the structural formula shown in the following formula (37), is a novel compound.
  • the precursors 10-3a and 10-3b were produced as follows.
  • Allylmagnesium chloride 2.0 M THF solution (Aldrich, 625 ⁇ L, 1.25 mmol) was diluted in dehydrated diethyl ether (11.9 mL) and used as an approximately 0.1 M solution.
  • a precursor compound (73.1 mg, 0.25 mmol) having the structural formula shown in Formula (10-3b) was dissolved in p-xylene (5 mL). This solution was stirred at 120 ° C. for 1 hour.
  • the yield of the final product represented by Formula 37 was 88%.
  • the analysis results are shown below.
  • Example 29 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (27) ⁇
  • the yield of the intermediate compound 10-3a was low. Therefore, the compound 2-isopropoxy-7-oxo-1- (trifluoromethyl) bicycle described in Example 28 was used. 3.2.0] Synthesis was limited to hept-2-en-3-yl acetate. Therefore, by developing the following method using an allyl silicon compound, the yield of the compound represented by 10-3a was successfully improved.
  • the heat-dried Schlenk tube was filled with argon, 1- i Pr (52.4 mg, 0.25 mmol) was added, and the mixture was diluted with dehydrated dichloromethane (1.5 mL). This solution was cooled to ⁇ 78 ° C., a 1.0 M solution of tin tetrachloride in dichloromethane (250 ⁇ L, 0.25 mmol) was added, and allylsilane (manufactured by TCI, 60 ⁇ L, 0.375 mmol) was added, and the mixture was added at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes. After stirring, the mixture was stirred for 1 hour in an ice bath.
  • Example 32 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (30) ⁇ 2-isopropoxy-7-oxo-5-phenyl-1- (trifluoromethyl) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-3-yl acetate is shown in Example 28. It was manufactured by heating for 1 hour in the same manner. The yield was 96%. The analysis results are shown below.
  • Example 33 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (31) ⁇ 4-hydroxy-3-isopropoxy-4- (2-methylenoxyl) -2- (trifluoromethyl) cyclobut-2-enone, which has the structural formula shown in the following formula (41), is trimethyl (2-methylenecylyl) instead of allylsilane. This was manufactured in the same manner as in Example 29 except that (Non-patent Document 31) was used. The yield was 97%. The analysis results are shown below.
  • Example 34 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (32) ⁇ 2-isopropoxy-1- (2-methylenoxyl) -4-oxo-3- (trifluoromethyl) cyclobut-2-ethyl acetate represented by the following structural formula (42) is the same as compound 10-3b of Example 28. Manufactured. The yield was 98%. The analysis results are shown below.
  • Example 35 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (33) ⁇ 5-hexyl-2-isopropyoxy-7-oxo-1- (trifluoromethyl) bicycle [3.2.0] hept-2-en-3-yl acetate, which is represented by the following formula (43), is obtained in Example 28. It was manufactured by heating for 1 hour in the same manner. The yield was 95%. The analysis results are shown below.
  • Example 36 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (34) ⁇ 2-isopropoxy-4-oxo-1- (1-phenylallyl) -3- (trifluoromethyl) cyclobut-2-ethyl acetate is represented by the following formula (44) in the same manner as in Example 29. Instead, titanium tetrachloride was allylated at ⁇ 40 ° C. using cinnamethyltrimethylsilane (Non-patent Document 32) instead of allylsilane, and then the same as compound 10-3b of Example 28 without isolating the resulting alcohol. To be directly acylated. Obtained as a 7: 3 diastereomeric mixture, the yield was 38% in two steps. The analysis results are shown below.
  • Example 37 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (35) ⁇ 2-isopropoxy-7-oxo-4-phenyl-1- (trifluoromethyl) bicycle [3.2.0] hept-2-en-3-yl acetate represented by the following structural formula (45) is obtained in Example 28. It was manufactured by heating in the same manner for 3 hours. The yield was 75%. The analysis results are shown below.
  • Example 38 ⁇ Synthesis of physiologically active substance analogues (36) ⁇ 4-acetoxy-3-isopropoxy-4a, 5,6,7-tetrahydro-2a- (trifluoromethyl) -1H-cyclobuta [c] pentapentalen-2 (2aH) -one, which has the structural formula shown in the following formula (46),
  • allylation was carried out using trimethylsilane (Non-patent Document 31) instead of allylsilane.
  • the product was acetylated in the same manner as Compound 10-3b of Example 28 without isolating the alcohol, and the resulting ester was prepared by heating for 2 hours in the same manner as in Example 28 without isolation. The yield was 42% in three stages.
  • the analysis results are shown below.
  • the imidoyllithium reagent was prepared based on the method of Liebeskid et al. (Non-patent Document 33).
  • Tert-butyl isocyanide 85 ⁇ L, 0.75 mmol
  • diethyl ether 2.02 mL
  • n BuLi 15 w / w%, 480 ⁇ L
  • stirring was continued at ⁇ 15 ° C. for 30 minutes.
  • the resulting solution was cooled to ⁇ 78 ° C. for use in subsequent addition reactions.
  • phenylacetylene 120 ⁇ L, 1.1 mmol was dissolved in dehydrated diethyl ether (2.0 mL) and cooled to ⁇ 78 ° C.
  • n BuLi 15 w / w%, 640 ⁇ L was added and stirred at room temperature for 2 hours until the solution became cloudy. Thereafter, dehydrated diethyl ether (1.36 mL) was added to give a 0.25 M solution (pale yellow).
  • the heat-dried Schlenk tube was filled with argon, 1- i Pr (62.4 mg, 0.30 mmol) was added, and the mixture was diluted with dehydrated dichloromethane (2.0 mL). The solution was cooled to ⁇ 78 ° C., a 1.0 M solution of tin tetrachloride in dichloromethane (300 ⁇ L, 0.30 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Trimethyl (1-phenylvinyloxy) silane (184 ⁇ L, 0.90 mmol) separately prepared (Non-patent Document 34) was added to this solution, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours.
  • Example 42 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (40) ⁇ Benzyl 2- (1-hydroxy-2-isopropyoxy-4-oxo-3- (trifluoromethyl) cyclobut-2-enyl) acetate having the structural formula shown in the following formula (50) is tin tetrachloride in the same manner as in Example 41. Instead of trimethyl (1-phenylvinyloxy) silane, (1- (benzoyloxy) vinyloxy) trimethylsilane (Non-patent Document 35) was used instead of trimethyl (1-phenylvinyloxy) silane. The yield was 86%. The analysis results are shown below.
  • the heat-dried Schlenk tube was filled with argon, and Pb (OAc) 4 (348.6 mg, 0.79 mmol), heat-dried molecular sieves 4A powder (400.2 mg), and dehydrated toluene (4.0 mL) were added.
  • Pb (OAc) 4 348.6 mg, 0.79 mmol
  • heat-dried molecular sieves 4A powder 400.2 mg
  • dehydrated toluene 4.0 mL
  • 4-hydroxy-3-isopropoxy-4- (2-oxo-2-phenylethyl) -2- (trifluoromethyl) cyclobut-2-enone 129.0 mg, 0.39 mmol
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3), and the obtained organic layer was washed with saturated NaHCO 3 (10 mL) and dried over Na 2 SO 4 .
  • the crude product obtained by concentrating the organic layer with a rotary evaporator was diluted in THF (8 mL), N-methyl morpholine (48 ⁇ L, 0.43 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the analysis results of the obtained compound are shown below.
  • Example 44 ⁇ Synthesis of bioactive substance analogues (42) ⁇ Benzyl 2- (3-isopropoxy-5-oxo-4- (trifluoromethyl) furan-2 (5H) -ylidene) acetate having the structural formula shown in the following formula (52) was produced in the same manner as in Example 43. The yield was 84%. The analysis results are shown below.
  • Furaquinocins exhibit a wide range of physiological activities such as in vitro cytotoxicity and platelet coagulation inhibitory activity against HeLaS3 and B16 melanoma cells.
  • Fraquinocin A, B, and E shown below are synthesized using semisquarate 40 of the reaction formula shown below (Non-patent Document 37). Therefore, the use of trifluoromethyl-substituted semisquarate 1- i Pr makes it possible to synthesize trifluoromethyl analogues of Furaquinocins.
  • Non-patent Document 39 The compound represented by the formula (26) synthesized in Example 17 is a trifluoromethyl compound as a precursor when synthesizing Carbazimycin G. Therefore, it is possible to synthesize a trifluoromethyl substituted Carbazimycin G analog using the precursor compound.
  • a trifluoromethyl group can be introduced into various compounds by the production method of the present invention.

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Abstract

　多様な機能性トリフルオロメチル化合物を製造するために、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを短工程かつ効率的に合成することを課題とする。スクアレートを出発原料として、トリフルオロメチル化反応、アリルアルコール転移反応の２工程でトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法を開発した。さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点として様々な機能性トリフルオロメチル化合物の製造方法を確立した。

Description

トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物
　トリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する新規の手法、及び該化合物を起点として多様な機能性トリフルオロメチル化合物を合成する方法、及びトリフルオロメチル基含有化合物に関する。
　含フッ素化合物は、強固な炭素－フッ素結合のため高い化学的安定性を有することが知られており、医薬品をはじめ、機能材料、農薬などの領域において利用されている。特に、医薬品においては、１９５０年代にFludrocortisoneが、Cortisone と比較して１０倍高い抗炎症作用を有することが見出されて以来（非特許文献１、２）、多数の化合物が合成されており、現在でも化学療法に使用されている５－フルオロウラシル等、含フッ素医薬品の開発が進んでいる（非特許文献３、４）。
　医薬品では、フッ素を導入することによって、極性効果、ミミック効果、ブロック効果、疎水性増強効果と呼ばれる効果がもたらされることが知られている（非特許文献５、６）。極性効果とは、フッ素の強い電気陰性度による影響で酸化反応などの求電子反応に耐性を持つことや、より強いタンパク質との相互作用を獲得する効果である。ミミック効果とは、フッ素原子が水素の次に半径の小さな原子であることから、生体内でこれらが識別されずに類似した挙動を示す効果である。ブロック効果とは、フッ素の電子軌道の広がりが炭素に近いため、炭素－フッ素結合が強固になるため、置換反応や還元、生体内における酸化的代謝を抑制し、安定となる効果である。また、疎水性増強効果とは親油性を獲得することで、生体内での吸収、輸送などに変動を与える効果である。さらに、これらの複合的な効果としての薬効持続効果や薬物吸収増強効果作用、選択性の向上がフッ素の効果として知られている。これら高い効果を備えることから、含フッ素医薬品は、市販されている医薬品の１４％にまで増加している。
　含フッ素化合物が、上記のような効果を有することから、医薬品等の開発において、有機フッ素化合物の合成が大きな役割を果たすようになってきている。中でも、芳香族トリフルオロメチル化合物（Ａｒ－ＣＦ３）は多くの医薬品に利用されている。
　現在、トリフルオロメチル基導入は、図２に示すように大きく分けて二つの方法により行なわれている。トリフルオロ酢酸やベンゾトリフルオリド誘導体の様な、トリフルオロメチル基を有する化合物を用い、目的構造体の合成を目指すビルディングブロック法（非特許文献３、４、７～１１）、及びトリフルオロメチル単位を直接分子骨格に導入する直接トリフルオロメチル化法（非特許文献１２～２１、特許文献１）である。
米国特許第３４０８４１１号明細書
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　ビルディングブロック法は、目的化合物を製造するのに多くの工程が必要であり、さらに、分離・精製操作を行なう必要がある。単純なトリフルオロメチル化合物から多くの工程を経て、目的化合物を合成することから、目的化合物が複雑であればあるほど、煩雑な合成経路となり、コストも上昇する。また、製造方法も一般性に乏しい。
　そこで、近年、目的とする化合物骨格に直接トリフルオロメチル基を導入する直接トリフルオロメチル化法の開発が進んでいる。直接トリフルオロメチル化法は、目的とする骨格を一旦構築し、最終段階でトリフルオロメチル基を導入する方法である。しかしながら、骨格構築そのものに多段階を必要とすることに加え、トリフルオロメチル化は特殊な反応であるため、一般的に高価な試薬や過酷な反応条件が必要とされる。そのため、一般性に乏しく、適用できる骨格に制限がある。
　よって、高価な試薬を必要とせず、汎用性のあるトリフルオロメチル化合物の製造方法の開発が望まれていた。また、例えば、トリフルオロメチル化された複素環化合物など、上記公知の方法によっても合成できないトリフルオロメチル化合物も多数存在する。本発明は市販のスクアレート化合物を出発原料とし、短工程で効率良くトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法、該化合物を起点として多様な機能性トリフルオロメチル化合物の製造方法を提供することを課題とする。
　トリフルオロメチル基が置換したセミスクアレートを合成することが可能になれば、これを合成素子として利用することで、トリフルオロメチル基を導入したキノンやブテノリドを効率よく合成することが可能となる。したがって、トリフルオロメチル基で置換したセミスクアレートを合成することができれば、様々な機能性トリフルオロメチル化合物を提供することが可能となる。本発明は、トリフルオロメチル化合物を効率良く合成するだけではなく、従来法では合成することのできなかった、複素環化合物にトリフルオロメチル基を導入した化合物等、新たな化合物を合成し提供することを課題とする。
　本発明は以下に示すトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、及び新規のトリフルオロメチル化合物である。
［１］下記一般式（１）で表される化合物を出発原料として、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基である。）
　付加反応工程、及び環拡大工程によってトリフルオロメチル基が導入された化合物を製造する方法。
［２］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、キノン化合物である［１］記載の製造方法。
［３］トリフルオロメチル基が導入されたキノン化合物が、下記一般式（４）又は（５）で表される化合物である［２］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１～Ｒ４のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
［４］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、複素環縮環化合物である［１］記載の製造方法。
［５］トリフルオロメチル基が導入された複素環縮環化合物が、下記一般式（６）又は（７）で表される化合物である［４］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ７、Ｒ８は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＣＨ３である。）
［６］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、ヒドロキノン化合物である［１］記載の製造方法。
［７］トリフルオロメチル基が導入されたヒドロキノン化合物が、下記一般式（８）～（１０）のいずれかで表される化合物である［６］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ９～Ｒ１２のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
［８］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、ブテノリド化合物である［１］記載の製造方法。
［９］トリフルオロメチル基が導入されたブテノリド化合物が、下記一般式（１０－１）、（１０－２）で表される化合物である［８］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１７～Ｒ２０のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
［１０］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、四員環化合物である［１］記載の製造方法。
［１１］トリフルオロメチル基が導入された四員環化合物が、下記一般式（１０－３ｃ）、（１０－３ｄ）で表される化合物である［１０］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
［１２］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、ビシクロ環化合物である［１］記載の製造方法。
［１３］トリフルオロメチル基が導入されたビシクロ環化合物が、下記一般式（３７－１）で表される化合物である［１２］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Ｒ２7、Ｒ２８はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、Ｒ２7、Ｒ２８で環構造を形成してもよい。）
［１４］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、アミノシクロペンテンジオン化合物である［１］記載の製造方法。
［１５］トリフルオロメチル基が導入されたアミノシクロペンテンジオン化合物が、下記一般式（１０－４）で表される化合物である［１４］記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ２９はＣ１～Ｃ８のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。Ｒ３０はｔ－ブチル基または１，１，３，３－テトラメチルブチル基から選択される。）
［１６］下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　下記一般式（３）で表されるスクアレートをトリフルオロメチル化する工程により、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　下記一般式（２）で表される化合物を製造し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　アリルアルコール転移反応を行う工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［１７］下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基である。）
　下記一般式（２）で表される化合物を
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 アリルアルコール転移反応を行なう工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［１８］［１６］又は［１７］記載のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、アリルアルコール転移反応を行なう工程が、Ｒｅ２Ｏ７又はＰｈ３ＳｉＲｅＯ３を触媒として用いる反応であることを特徴とする製造方法。
［１９］下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　下記一般式（３）で表されるスクアレートを
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 トリフルオロメチル化する工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［２０］［１６］又は［１９］記載の製造方法であって、前記トリフルオロメチル化する工程が、ＣＦ３Ｍｅ３Ｓｉを有機ケイ素試薬として用いてシリルトリフルオロメチル化反応をする工程と、脱シリル化工程からなることを特徴とする製造方法。
［２１］下記一般式（１）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基である。）
［２２］下記一般式（２）の化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［２３］下記式（１２）～（５２）、（１７－１）、（１０－３ａ）、（１０－３ｂ）で表されるトリフルオロメチル化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　高価な試薬を必要とせず、汎用性のあるトリフルオロメチル化合物の製造方法を開発したことで、効率よくトリフルオロメチル化合物を合成することができるようになった。さらに、今まで製造することが難しかったトリフルオロメチル化合物を製造することが可能となった。
トリフルオロメチル置換セミスクアレート法を模式的に示す図。 従来のトリフルオロメチル基の導入方法を模式的に示す図。
　図１に、本発明のトリフルオロメチル置換セミスクアレート法を模式的に示す。化合物３のスクアレートを出発原料として、短工程で化合物１のトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成できる。
　図１において、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基が挙げられる。化合物３のスクアレート、及び化合物２のＲとしては、上記官能基をとることができるが、２つのＲは異なる基であっても同一の基であってもよい。ただし、合成の容易性から両者が同一の基であることが好ましい。
　スクアリン酸エステルは目的とする骨格へと短工程で変換できるため、四員環合成素子として有用な分子である。有機金属試薬を付加させて得られるヒドロキシシクロブテノンの環拡大反応によりキノンやブテノリドなど多様な分子が合成できる。したがって、トリフルオロメチル基の置換したセミスクアレートを合成することが可能になれば、これを合成素子として利用することで、トリフルオロメチル基を導入したキノンやブテノリドを効率よく合成することが可能となる。
　本発明のトリフルオロメチル置換セミスクアレートより合成可能なナフトキノン類及びベンゾキノン類としては、下記一般式（４）または（５）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１～Ｒ４のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
　また、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより合成可能な複素環誘導体としては、下記一般式（６）、（７）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ７、Ｒ８は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＣＨ３である。）
　また、上記キノン類（４）、（５）、（６）に対応するヒドロキノン類として（８）、（９）、（１０）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ９～Ｒ１２のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
　また、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより合成可能なブテノリド類としては、下記一般式（１０－１）、（１０－２）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１７～Ｒ２０のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
　さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより、新規化合物である中間体（１０－３ａ、１０－３ｂ）を経て、下記式（３７）で表されるビシクロ環化合物の合成も可能となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　また、１０－３ａで表される化合物の収率を向上させる合成方法を開発することができたため、下記一般式１０－３ｃで表される化合物を合成することができるようになった。その結果、下記一般式１０－３ｄで表される化合物の合成、下記一般式３７－１で表される化合物の合成も可能になった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、Ｒ２7、Ｒ２８はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、Ｒ２7、Ｒ２８で環構造を形成してもよい。）
　また、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより、一般式（１０－４）で表されるアミノシクロペンテンジオンの合成も可能となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ２９はＣ１～Ｃ８のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。Ｒ３０はｔ－ブチル基または１，１，３，３－テトラメチルブチル基から選択される。）
　さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより、下記式（４８）で表される開環化合物である不飽和カルボン酸の合成も可能となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　以下、実施形態によりさらに本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
［実施例１］
≪トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法（１）≫
１．１　スクアリン酸エステルのトリフルオロメチル化工程
　トリフルオロメチル化、アリルアルコール転移の２工程を別々に行い、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを製造する方法を下記に示す。
　まず、向山らの開発したシリルトリフルオロメチル化法（非特許文献２２）を応用して、スクアリン酸エステルをトリフルオロメチル化する工程について説明する。下記反応式で示すスクアリン酸ジイソプロピルに対するトリフルオロメチル化を例に、一般的なトリフルオロメチル化の実験操作を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　シュレンク管に撹拌子を入れ減圧下加熱乾燥し、スクアリン酸ジイソプロピル（３－ｉＰｒ）（９９．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ｎＢｕ４ＮＣｌ）（１３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）を加えた。２５°Cで１５分撹拌し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＣＦ３）（１１１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分撹拌後、原料の消失を確認し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）１Ｍ　ＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え反応を停止させた。水（２０ｍＬ）を加えＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し白色固体（９２．４ｍｇ、収率６９％）を得た。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
　なお、解析は以下の方法で行った。１Ｈ・１３Ｃ・１９ＦＮＭＲ測定には日本電子製　ＥＳＣ－４００（４００Ｈｚ）を使用した。測定溶媒にはＣＤＣｌ３を用い、ＮＭＲ測定は２５°Cで実施した。１Ｈ・１３Ｃ・１９Ｆ　ＮＭＲの化学シフトは全てδ値（ｐｐｍ）で表記する。１Ｈ　ＮＭＲ測定の場合にはＣＨＣｌ３に由来するシングレット（７．２６ｐｐｍ）を基準ピークとし、１３Ｃ　ＮＭＲ測定の場合にはＣＨＣｌ３に由来するトリプレット（７７．０ｐｐｍ）を基準ピークとし、１９Ｆ　ＮＭＲの化学シフトは外部標準としてα，α，α－トリフルオロトルエンのシングレットシグナル（－６３．７ｐｐｍ）を基準とした。また、化学シフトの分裂パターンは次のように定義する。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｓｅｘｔ：セクステット、ｓｅｐｔ：セプテット、ｍ：マルチプレット。カップリング定数はＨｚで表記した。赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の測定は日本分光製　ＦＴ／ＩＲ－２３０を使用し、特性吸収はすべてｃｍ－１で表記した。融点測定にはＳＲＳ製　ＭＰＡ１００を用いた。質量分析には、日本電子製ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰを用い、ＤＡＲＴまたはＥＳＩによる高分解能質量分析を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　ここでは、スクアリン酸ジイソプロピルを出発材料とするトリフルオロメチル化の方法を詳細に説明したが、以下に示すように他のスクアリン酸エステルを用いても同様にトリフルオロメチル化を行うことができる。他のトリフルオロメチル化もシュレンク管もしくは二口ナスフラスコを用い同様の操作で行なうことができる。脱シリル化は、ＴＢＡＦ（２当量）またはフッ化カリウム飽和水溶液（１ｍＬ）を加え行うことができる。
　スクアリン酸ジプロピルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２－１）の化合物、４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，３－ｄｉｐｒｏｐｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅ（２－ｎＰｒ）を合成した。収率は４０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　スクアリン酸ジイソブチルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２－２）の化合物、４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，３－ｄｉｉｓｏｂｕｔｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅ（２－ｉＢｕ）を合成した。収率は４０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　スクアリン酸ジｓｅｃ－ブチルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２－３）の化合物、２，３－ｄｉ－ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅ（２－ｓＢｕ）を合成した。収率は６５％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　スクアリン酸ジtert-ブチルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２－４）の化合物、２，３－ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（２－ｔＢｕ）を合成した。収率は９０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
１．２　アリルアルコール転移反応工程
　次に、下記反応式で示すアリルアルコール転移反応を行なう。Ｒｅ２Ｏ７触媒を用いた水酸基転移反応による１－ｉＰｒ（１１）の合成を例に、一般的な水酸基転移反応の実験操作を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　シュレンク管に撹拌子を入れ減圧下加熱乾燥の後、アルゴン置換した。２－ｉＰｒ（１２８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｒｅ２Ｏ７（７．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え再度アルゴン置換を行った。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、２５°Cで１０時間撹拌した。反応終了後、アルゴン気流下でアルミナを通してろ過をおこない、ろ液を濃縮し黄色液体（９９．２ｍｇ、９９％）を得た。得られた液体は長時間静置または冷却することで固化した。得られた化合物の解析結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　ここでは、２－ｉＰｒのアリルアルコール転移反応により、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法を詳細に説明したが、以下に示すように他のヒドロキシシクロブテノンを用いても同様にアリルアルコール転移反応を行うことができる。他のアリルアルコール転移反応もシュレンク管もしくは二口ナスフラスコを用い同様の操作で行なうことができる。
　２－ｎＰｒを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（１１－１）の化合物、３－ｐｒｏｐｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－３－ｅｎｅ－１，２－ｄｉｏｎｅを合成した。精製はＡｌ２Ｏ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタンを用いた。）で行い、収率は６２％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　２－ｉＢｕを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（１１－２）の化合物、３－ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－３－ｅｎｅ－１，２－ｄｉｏｎｅを合成した。精製はＡｌ２Ｏ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタン）で行い、収率は５０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　２－ｓＢｕを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（１１－３）の化合物、３－ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－３－ｅｎｅ－１，２－ｄｉｏｎｅを合成した。精製はＡｌ２Ｏ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタンを用いた。）で行い、収率は３４％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　２－ｔＢｕを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（２－４）の化合物、３－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－３－ｅｎｅ－１，２－ｄｉｏｎｅを合成した。収率は７８％であった。ただし、極めて不安定であり、精製はＡｌ２Ｏ３／Ｋ２ＣＯ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタンを用いた。）をアルゴン下で行い、濃縮もアルゴン下で行った。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
［実施例２］
≪トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法（２）≫
　以下の方法により連続してトリフルオロメチル置換セミスクアレートを製造することも可能である。精製は最後の工程の蒸留操作のみとなり、より簡便に効率よく反応を行うことができる。
　市販のジイソプロピルスクアレート（化合物３－ｉＰｒ）３ｇより、下記反応式に示す２工程を連続してトリフルオロメチル置換セミスクアレート（化合物１－ｉＰｒ）を合成した。収率は８４％であった。以下、合成方法を詳述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　シュレンク管に撹拌子を入れ減圧下加熱乾燥し、スクアリン酸ジイソプロピル（２．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６１．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２０６．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。２５°Cで２０分撹拌し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。９０分撹拌後、原料の消失を確認し、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ　ＴＨＦ溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。
　次にアリルアルコール転移反応を行なう。粗生成物を１００ｍＬ二口フラスコに移し、減圧下で２時間乾燥し、アルゴン置換した。Ｒｅ２Ｏ７（２１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）をグローブバック中で加え、脱水ジクロロメタン（３５ｍＬ）で希釈し、１０時間撹拌した。原料の消失を確認後、濃縮した後にクーゲルロール蒸留器（３ｈＰａ、７０°C）を用い精製を行い、黄色固体（２．６１ｇ、収率８４％）を得た。実施例１と同様の化合物を得ることができた。
［実施例３］
≪生理活性物質類縁体の合成（１）≫
　実施例１、又は２の方法によって合成された一般式（１）の化合物を起点として生理活性物質類縁体を合成する方法を次に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　付加反応工程、環拡大反応及び酸化反応工程によって、トリフルオロメチル基が導入されているキノンを合成する。２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅ（１２）の製造を例に、詳細に製造方法を説明する。下記反応式は製造方法の概略である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　まず、グリニヤール試薬溶液を調製する。ＰｈＭｇＢｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（１．１Ｍ　ＴＨＦ溶液９１０μＬ又は３．０Ｍ　Ｅｔ２Ｏ溶液３３３μＬ；１ｍｍｏｌ）を、減圧下加熱乾燥した容器中に加えドライエーテルで希釈し、３０分撹拌し、０．１ＭのＥｔ２Ｏ溶液とした。
　次に付加反応を行なう。減圧下加熱乾燥した５０ｍＬ二口ナスフラスコに撹拌子、１－ｉＰｒ（１０４．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、－９０°Cに冷却した。温度計で系内の温度を測定し、調製したグリニヤール試薬溶液を－９０°C以上の温度にならないよう注意しながら、シリンジポンプを使用し２０ｍＬ／ｈの速度で３０分かけて滴下した。さらに３０分攪拌した後、ＮＭＲで原料の消失を確認し、－９０°Cのまま飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え反応を停止させ、室温に戻した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐ－キシレン（１０ｍＬ）を加えた。
　環拡大反応、及び酸化反応は次のようにして行う。Ｅｔ２Ｏをロータリーエバポレーターで除去し、ｐ－キシレン溶液（約１０ｍＬ）とした。得られた溶液をアルゴン置換し１４０°Cで１０分間攪拌した。中間生成物である４－ヒドロキシシクロブテノンの消失を確認し、室温に冷却した。フタロシアニン鉄（II）錯体　［Ｆｅ（ｐｃ）］（８．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）を加え酸素雰囲気下１時間撹拌した。ヒドロキノンの消失を確認した後、セライト濾過、濃縮し粗生成物を得た。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製を行い、黄色液体（１０３．８ｍｇ、収率７３％）を得た。得られた化合物、２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅの解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
［実施例４］
≪生理活性物質類縁体の合成（２）≫
　下記式（１３）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－６－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、アリールブロマイドと金属マグネシウムにより、４－メチルマグネシウムブロミド（非特許文献２３、２４）を調製して用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 収率は５８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
［実施例５］
≪生理活性物質類縁体の合成（３）≫
　下記（１４）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－６－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、４－メトキシフェニマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 収率は６３％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
［実施例６］
≪生理活性物質類縁体の合成（４）≫
　下記（１５）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、２－メトキシフェニマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 収率は４９%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
［実施例７］
≪生理活性物質類縁体の合成（５）≫
　下記式（１６）に構造式を示す６－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、４－クロロフェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 収率は６５%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
［実施例８］
≪生理活性物質類縁体の合成（６）≫
　下記式（１７）に構造式を示す６－ｆｌｕｏｒｏ－２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 収率は６３%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
［実施例９］
≪生理活性物質類縁体の合成（７）≫
　下記式（１７－１）に構造式を示すｅｔｈｙｌ　６－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５，８－ｄｉｏｘｏ－７－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５，８－ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、グリニヤール試薬としてp-エトキシカルボニルフェニルマグネシウムクロリド（非特許文献２５）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 収率は５８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
［実施例１０］
≪生理活性物質類縁体の合成（８）≫
　下記式（１８）に構造式を示す３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、１－ナフチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 収率は３２%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
［実施例１１］
≪生理活性物質類縁体の合成（９）≫
　下記式（１９）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、アリールブロマイドと金属マグネシウムにより調製した、２－ナフチルマグネシウムブロミド（非特許文献２３、２４）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 収率は６２%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
［実施例１２］
≪生理活性物質類縁体の合成（１０）≫
　下記式（２０）に構造式を示す６－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４，７－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した２－フリルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 収率は６９%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
［実施例１３］
≪生理活性物質類縁体の合成（１１）≫
　下記式（２１）に構造式を示す６－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－４，７－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した、２－チエニルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 収率は７８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
［実施例１４］
≪生理活性物質類縁体の合成（１２）≫
　下記式（２２）に構造式を示す３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した、２－ベンゾフリルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 収率は７３%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
［実施例１５］
≪生理活性物質類縁体の合成（１３）≫
　下記（２３）に構造式を示す３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した、ベンゾチエニルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 収率は７４%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
［実施例１６］
≪生理活性物質類縁体の合成（１４）≫
　下記式（２４）に構造式を示すｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ　２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－１，４－ｄｉｏｘｏ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ－９－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、及び下記（２５）に構造式を示すｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ　２－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、グリニヤール試薬として、２－ヨードインドールより調製した、Ｎ－Ｂｏｃ－２－インドールマグネシウムブロミド（非特許文献２８）を用い、実施例３と同様の方法で製造を行うことにより、同時に得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ　２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－１，４－ｄｉｏｘｏ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ－９－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（構造式（２４）で表される化合物）の収率は２４%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ　２－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（構造式（２５）で表される化合物）の収率は２３%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
［実施例１７］
≪生理活性物質類縁体の合成（１５）≫
　下記（２６）に構造式を示すｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ　３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－１，４－ｄｉｏｘｏ－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ－９－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、グリニヤール試薬として、３－ヨードインドール誘導体から調製した、Ｎ－Ｂｏｃ－３－インドールマグネシウムブロミド（非特許文献２９）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 収率は７０%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
［実施例１８］
≪生理活性物質類縁体の合成（１６）≫
　下記式（２７）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａ－２，５－ｄｉｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、１－メチル－１－プロぺニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 収率は４２%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
［実施例１９］
≪生理活性物質類縁体の合成（１７）≫
　下記式（２８）に構造式を示す３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－１，４－ｄｉｙｌ　ｄｉａｃｅｔａｔｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製したベンゾチエニルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用い、付加反応を行なった。付加反応の後に得られたｐ－キシレン溶液（約１０ｍｌ）を二口ナスフラスコに移した。アルゴン置換し、１４０°Cで１０分間加熱した。ＴＬＣ分析で原料消失を確認し、室温に冷却した。
　無水酢酸（４７２μＬ、５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０３μＬ、５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、さらにＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で加え、アセチル化を行なった。５分間撹拌後、ＴＬＣ分析によりヒドロキノンの消失を確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、薄黄色固体（１６０．３ｍｇ、７５％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
  
得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
［実施例２０］
≪生理活性物質類縁体の合成（１８）≫
　下記式（２９）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－ｏｘｏ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－４Ｈ－ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎ－１－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、２‐ブロモピリジンから調製した有機リチウム試薬、２‐ピリジルリチウム（非特許文献３０）を用い、付加反応を行なった後、無水酢酸（２．２当量）を加えて反応を停止した。付加反応の後に得られたｐ－キシレン溶液（約１０ｍｌ）を二口ナスフラスコに移した。アルゴン置換し、１００°Cで３０分間加熱した。ＴＬＣ分析で原料消失を確認し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、褐色液体（８８．１ｍｇ、５４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
［実施例２１］
≪生理活性物質類縁体の合成（１９）≫
　下記式（３０）に構造式を示す７－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－６－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５Ｈ－ｔｈｉａｚｏｌｏ［３，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、チアゾールから調製した有機リチウム試薬、２‐チアゾリルリチウム（非特許文献３０）を用いた他は、実施例２０と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 収率は４８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
［実施例２２］
≪生理活性物質類縁体の合成（２０）≫
　下記式（３１）に構造式を示す７－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｏｘｏ－６－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１，５－ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、Ｎ－メチルイミダゾールから調製した有機リチウム試薬、（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）リチウム（非特許文献３０）を用いた他は、実施例２０と同様にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 収率は５５%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
［実施例２３］
≪生理活性物質類縁体の合成（２１）≫
　以下の方法によりブテノリド類を合成することができる。下記式（３２）に構造式を示す３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅを例に、ブテノリド類の合成方法について詳述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　ＰｈＭｇＢｒ３．０Ｍエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、４１５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（１２．１ｍＬ）で希釈し、約０．１Ｍの濃度に調製し用いた。
　乾燥させアルゴン雰囲気としたナスフラスコに、トリフルオロメチル置換セミスクアレート（１－ｉＰｒ）（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え－９０°Cに冷却した。調製した０．１Ｍ　ＰｈＭｇＢｒエーテル溶液（１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を温度計で－９０°C以下に維持し、２０ｍＬ／ｈの速度で滴下した。滴下終了後、さらに３０分撹拌し、－９０°Cの条件下、飽和塩化アンモニウムクロリド水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止させた後に、室温へ昇温した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮し、粗生成物を得た。
　乾燥させアルゴン雰囲気としたシュレンク管に、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（４４５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、脱水ｔｏｌｕｅｎｅ（２ｍＬ）を加え１０分撹拌した。この溶液に、上記粗生成物の脱水ｔｏｌｕｅｎｅ（１ｍＬ）溶液をカニュラーを用いて加えた。室温で一時間撹拌を続け、水（１０ｍＬ）を加え反応を停止させ、この時生じた褐色沈殿物をジクロロメタンでセライト濾過し、二相の溶液を得た。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、無色液体（１３１．９ｍｇ、７７％）を得た。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
［実施例２４］
≪生理活性物質類縁体の合成（２２）≫
　下記式（３３）に構造式を示す３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－２－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、ｐ-ＭｅＯＣ６Ｈ４ＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は７４％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
［実施例２５］
≪生理活性物質類縁体の合成（２３）≫
　下記式（３４）に構造式を示すｅｔｈｙｌ　４－（２－ａｃｅｔｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、ｐ-ＥｔＯ２ＣＣ６Ｈ４ＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は６５％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
［実施例２６］
≪生理活性物質類縁体の合成（２４）≫
　下記式（３５）に構造式を示す２－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、２－ｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は６２％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
［実施例２７］
≪生理活性物質類縁体の合成（２５）≫
　下記式（３６）に構造式を示す２－（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、２－ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は６８％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
［実施例２８］
≪生理活性物質類縁体の合成（２６）≫
　以下の方法によりビシクロ環化合物を合成することができる。下記式（３７）に構造式を示すビシクロ環化合物である２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－７－ｏｘｏ－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎ－３－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、新規の前駆体１０－３ａ、１０－３ｂを経て以下のようにして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　アリルマグネシウムクロリド２．０Ｍ　ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、６２５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（１１．９ｍＬ）に希釈し約０．１Ｍ溶液とし用いた。
　加熱乾燥、アルゴン置換した５０ｍＬナスフラスコに、１－ｉＰｒ（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え脱水エーテル（２ｍＬ）を加えた。この溶液を－９０°Cに冷却し、調製した約０．１ＭアリルマグネシウムクロリドＥｔ２Ｏ溶液（１２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ／ｈの速度で滴下し、滴下後さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で反応を停止させ室温へと昇温させた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色固体（１０－３ａ、５１．６ｍｇ、４１％）を得た。
　式（１０－３ａ）に構造式を示す前駆体化合物（１９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ二口ナスに加え、脱水ジエチルエーテル（８ｍＬ）に希釈した。この溶液に、塩化アセチル（１１０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え反応を停止させエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色液体（１０－３ｂ、１７７．７ｍｇ、７８％）を得た。
　式（１０－３ｂ）に構造式を示す前駆体化合物（７３．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をｐ－キシレン（５ｍＬ）に溶解した。この溶解液を１２０°Cで１時間撹拌した。室温に冷却し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：２）で精製し、式（３７）に構造式を示す化合物を無色液体（６４．４ｍｇ、８８％）として得た。式３７で表す最終生成物の収率は８８％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
　また、中間体化合物１０－３ａ、１０－３ｂの解析結果はそれぞれ下記のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
［実施例２９］
≪生理活性物質類縁体の合成（２７）≫
　アリルグリニヤール試薬を用いて合成を行った場合には、中間体化合物１０－３ａの収率が低かったために、実施例２８に記載の化合物２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－７－ｏｘｏ－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎ－３－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅに合成が限られていた。そこで、アリルケイ素化合物を用いる下記の方法を開発することにより、１０－３ａで表す化合物の収率を著しく向上することに成功した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　加熱乾燥したシュレンク管をアルゴンで満たし、１－ｉＰｒ（５２．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え脱水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）で希釈した。この溶液を－７８℃に冷却し、四塩化スズの１．０Ｍジクロロメタン溶液（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらにアリルシラン（ＴＣＩ製、６０μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１０分撹拌した後、氷浴で１時間撹拌した。精製水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、室温へと昇温した後に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物に、中性シリカゲル（５００ｍｇ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌しシリル基を除去した。シリルエーテル中間体の消失をＴＬＣ分析で確認したところで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いた。）で精製し、淡黄色固体（１０－３ａ、５９．６ｍｇ、９５％）を得た。
［実施例３０］
≪生理活性物質類縁体の合成（２８）≫
　上述のように、１０－３ａで表す化合物の収率が向上したことから以下の化合物を合成することが可能となった。下記式（３８）に構造式を示す４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－（２－ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅは、アリルシランの代わりに、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（２－ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）ｓｉｌａｎｅ（非特許文献３１）を用いた他は実施例２９と同様にして製造した。収率は９４％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
［実施例３１］
≪生理活性物質類縁体の合成（２９）≫
　下記式（３９）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－ｏｘｏ－１－（２－ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８の化合物１０－３ｂと同様にして製造した。収率は９３％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
［実施例３２］
≪生理活性物質類縁体の合成（３０）≫
　下記式（４０）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－７－ｏｘｏ－５－ｐｈｅｎｙｌ－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎ－３－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８と同様にして１時間加熱することにより製造した。収率は９６％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
［実施例３３］
≪生理活性物質類縁体の合成（３１）≫
　下記式（４１）に構造式を示す４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－（２－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｃｔｙｌ）－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅは、アリルシランの代わりに、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（２－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｃｔｙｌ）ｓｉｌａｎｅ（非特許文献３１）を用いた他は実施例２９と同様にして製造した。収率は９７％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
［実施例３４］
≪生理活性物質類縁体の合成（３２）≫
　下記式（４２）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－１－（２－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｃｔｙｌ）－４－ｏｘｏ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８の化合物１０－３ｂと同様にして製造した。収率は９８％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
［実施例３５］
≪生理活性物質類縁体の合成（３３）≫
　下記式（４３）に構造式を示す５－ｈｅｘｙｌ－２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－７－ｏｘｏ－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎ－３－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８と同様にして１時間加熱することにより製造した。収率は９５％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
［実施例３６］
≪生理活性物質類縁体の合成（３４）≫
　下記式（４４）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－ｏｘｏ－１－（１－ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、実施例２９と同様にして四塩化スズの代わりに四塩化チタンを、アリルシランの代わりにｃｉｎｎａｍｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（非特許文献３２）を用いて、－４０℃でアリル化した後、生成したアルコールを単離することなく実施例２８の化合物１０－３ｂと同様にして直接アシル化して製造した。７：３のジアステレオマー混合物として得られ、収率は二段階で３８％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
［実施例３７］
≪生理活性物質類縁体の合成（３５）≫
　下記式（４５）に構造式を示す２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－７－ｏｘｏ－４－ｐｈｅｎｙｌ－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎ－３－ｙｌ　ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８と同様にして３時間加熱することにより製造した。収率は７５％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
［実施例３８］
≪生理活性物質類縁体の合成（３６）≫
　下記式（４６）に構造式を示す４－ａｃｅｔｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４ａ，５，６，７－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２ａ－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｂｕｔａ［ｃ］ｐｅｎｔａｐｅｎｔａｌｅｎ－２（２ａＨ）－ｏｎｅは、実施例Ｉと同様にしてアリルシランの代わりに（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（非特許文献３１）を用いてアリル化した。アルコールを単離することなく実施例２８の化合物１０－３ｂと同様にしてアセチル化し、得られたエステルを単離することなく実施例２８と同様にして２時間加熱して製造した。収率は三段階で４２％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
［実施例３９］
≪生理活性物質類縁体の合成（３７）≫
　以下の方法によりアミノシクロペンテンジオンを合成することができる。下記式（４７）に構造式を示すアミノシクロペンテンジオンである２－ｂｕｔｙｌ－２－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）－４－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ－４－ｅｎｅ－１，３－ｄｉｏｎｅは、以下のようにして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　イミドイルリチウム試薬は、Ｌｉｅｂｅｓｋｉｄらの方法をもとに調製した（非特許文献３３）。ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（８５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２．０２ｍＬ）に溶解し、－１５°Cに冷却した。ｎＢｕＬｉ（１５ｗ／ｗ％、４８０μＬ）を加え、－１５°Cで３０分撹拌を続けた。得られた溶液を続く付加反応に使用するため－７８°Cに冷却した。
　１－ｉＰｒ（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を－７８°Cに冷却した。この溶液に、予め－７８°Cに冷却した約０．３Ｍイミドイルリチウム試薬（１．７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、３０分間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた後、室温へ昇温した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、濃赤色固体（８７．２ｍｇ、５０％）を得た。収率は５０％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
［実施例４０］
≪生理活性物質類縁体の合成（３８）≫
　以下の方法により開環化合物である不飽和カルボン酸を合成することができる。下記式（４８）の構造式で示す（Ｚ）－４－ａｃｅｔｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－６－ｐｈｅｎｙｌ－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘ－３－ｅｎ－５－ｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄは、以下のようにして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　乾燥させたシュレンク管中で、フェニルアセチレン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、－７８°Cに冷却した。ｎＢｕＬｉ（１５ｗ／ｗ％、６４０μＬ）を加え、溶液が白濁するまで室温で二時間撹拌した。その後、脱水ジエチルエーテル（１．３６ｍＬ）を加え、０．２５Ｍ溶液（淡黄色）とした。
　５０ｍＬ二口ナスフラスコに１－ｉＰｒ（１０４．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え－９０°Cに冷却した。リチウムフェニルアセチリド０．２５Ｍエーテル溶液（２．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ／ｈの速度で滴下した。滴下後１時間撹拌し、無水酢酸（１０５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ室温へ昇温した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、得られた水層を１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。中和後の水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水　（２０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、硫酸酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色液体（１３２．１　ｍｇ、７１％）を得た。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
［実施例４１］
≪生理活性物質類縁体の合成（３９）≫
　下記式（４９）に構造式を記載する４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－（２－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅは、以下のようにして合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　加熱乾燥したシュレンク管をアルゴンで満たし、１－ｉＰｒ（６２．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え脱水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）で希釈した。この溶液を－７８℃に冷却し、四塩化スズの１．０Ｍジクロロメタン溶液（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。この溶液に別途調製した（非特許文献３４）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（１－ｐｈｅｎｙｌｖｉｎｙｌｏｘｙ）ｓｉｌａｎｅ（１８４μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間攪拌した。精製水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、室温へと昇温した後に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒　はヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いた。）で精製し、淡黄色液体（８４．７ｍｇ、８６％）を得た。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
［実施例４２］
≪生理活性物質類縁体の合成（４０）≫
　下記式（５０）に構造式を示すｂｅｎｚｙｌ　２－（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－ｏｘｏ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅは、実施例４１と同様にして四塩化スズの代わりに四塩化チタンを、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（１－ｐｈｅｎｙｌｖｉｎｙｌｏｘｙ）ｓｉｌａｎｅの代わりに（１－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｖｉｎｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（非特許文献３５）を用いて製造した。収率は８６％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
［実施例４３］
≪生理活性物質類縁体の合成（４１）≫
　下記式（５１）に構造式を記載する４－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－（２－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ－２（５Ｈ）－ｏｎｅは、以下のようにして合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　加熱乾燥したシュレンク管をアルゴンで満たし、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（３４８．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と加熱乾燥したモレキュラーシーブス４Ａ粉末（４００．２ｍｇ）、および脱水トルエン（４．０ｍＬ）を加えた。この懸濁液に、４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－（２－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｎｅ（１２９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に精製水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、不溶物を濾過した。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して得られた粗生成物をＴＨＦ（８ｍＬ）に希釈し、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ　ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（４８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物をエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はヘキサン／酢酸エチル＝６：１を用いた。）で精製し、黄色固体（９７．１ｍｇ、７６％）を得た。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
［実施例４４］
≪生理活性物質類縁体の合成（４２）≫
　下記式（５２）に構造式を示すｂｅｎｚｙｌ　２－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－５－ｏｘｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ－２（５Ｈ）－ｙｌｉｄｅｎｅ）ａｃｅｔａｔｅは、実施例４３と同様にして製造した。収率は８４％であった。解析結果を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
≪トリフルオロメチル置換セミスクアレートの応用可能性≫
　本発明のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの合成法を用いれば、生理活性が知られている以下の化合物への応用も期待できる。
≪応用可能性（１）≫
　上記式（１３）で表す構造の化合物、２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－６－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅは、細胞分裂阻害活性を示す化合物Ｐａｒａｖａｑｕｉｎｏｎの類縁体である。Ｐａｒａｖａｑｕｉｎｏｎｅはアメリカムラサキウニの受精卵の細胞分裂阻害活性を示すことが報告されている。さらに、その類縁体３－ｅｔｈｙｌ－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－６－ｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－１，４－ｄｉｏｎｅも同様の活性を示すことが報告されている（非特許文献３６）。実施例４で合成した前記式（１３）で表される化合物のトリフルオロメチル置換ナフトキノンも同様の生理活性を有するものと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
≪応用可能性（２）≫
　Ｆｕｒａｑｕｉｎｏｃｉｎ類は、ＨｅＬａＳ３およびＢ１６メラノーマ細胞に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞毒性や血小板凝固作用阻害活性など、幅広い生理活性を示す。それらの中で、下記に示すＦｒａｑｕｉｎｏｃｉｎ　Ａ、Ｂ、およびＥが、下記に示す反応式のセミスクアレート４０を用いて合成されている（非特許文献３７）。したがって、トリフルオロメチル置換セミスクアレート１－ｉＰｒを用いれば、Ｆｕｒａｑｕｉｎｏｃｉｎ類のトリフルオロメチル類縁体の合成が可能となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
≪応用可能性（３）≫
　抗マラリア活性物質である（-）－Ｅｌｉｓａｐｔｅｒｏｓｉｎ　Ｂもまた、下記反応式に示すセミスクアレート４１からの全合成が達成されている（非特許文献３８）。したがって、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを用いれば、トリフルオロメチル置換抗マラリア化合物への応用が考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
≪応用可能性（４）≫
　Ｃａｒｂａｚｏｍｙｃｉｎ類は抗真菌活性や抗菌活性を示し、セミスクアレート１を用いるＣａｒｂａｚｉｍｙｃｉｎ　Ｇの合成が最近になって報告された（非特許文献３９）。実施例１７で合成した式（２６）で表される化合物は、Ｃａｒｂａｚｉｍｙｃｉｎ　Ｇを合成する際の前駆物質のトリフルオロメチル化合物である。したがって、該前駆化合物を用いてトリフルオロメチル置換Ｃａｒｂａｚｉｍｙｃｉｎ　Ｇ類縁体を合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　以上、本発明の製造方法によって、種々の化合物にトリフルオロメチル基を導入することが可能となる。
　本発明の合成方法によれば、合成が困難であった多様なトリフルオロメチル化合物が効率よく得られるようになる。

Claims (23)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物を出発原料として、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基である。）
    　付加反応工程、
    　及び環拡大工程によってトリフルオロメチル基が導入された化合物を製造する方法。
  2. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　キノン化合物である請求項１記載の製造方法。
  3. 　トリフルオロメチル基が導入されたキノン化合物が、
    　下記一般式（４）又は（５）で表される化合物である請求項２記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１～Ｒ４のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
  4. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　複素環縮環化合物である請求項１記載の製造方法。
  5. 　トリフルオロメチル基が導入された複素環縮環化合物が、
    　下記一般式（６）又は（７）で表される化合物である請求項４記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ７、Ｒ８は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＣＨ３である。）
  6. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　ヒドロキノン化合物である請求項１記載の製造方法。
  7. 　トリフルオロメチル基が導入されたヒドロキノン化合物が、
    　下記一般式（８）～（１０）のいずれかで表される化合物である請求項６記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ９～Ｒ１２のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
  8. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　ブテノリド化合物である請求項１記載の製造方法。
  9. 　トリフルオロメチル基が導入されたブテノリド化合物が、
    　下記一般式（１０－１）、（１０－２）で表される化合物である請求項８記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１７～Ｒ２０のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
  10. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　四員環化合物である請求項１記載の製造方法。
  11. 　トリフルオロメチル基が導入された四員環化合物が、
    　下記一般式（１０－３ｃ）、（１０－３ｄ）で表される化合物である請求項１０記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
  12. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　ビシクロ環化合物である請求項１記載の製造方法。
  13. 　トリフルオロメチル基が導入されたビシクロ環化合物が、
    　下記一般式（３７－１）で表される化合物である請求項１２記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ２7、Ｒ２８はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、Ｒ２7、Ｒ２８で環構造を形成してもよい。）
  14. 　前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
    　アミノシクロペンテンジオン化合物である請求項１記載の製造方法。
  15. 　トリフルオロメチル基が導入されたアミノシクロペンテンジオン化合物が、
    　下記一般式（１０－４）で表される化合物である請求項１４記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基から選択される。Ｒ２９はＣ１～Ｃ８のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。Ｒ３０はｔ－ブチル基または１，１，３，３－テトラメチルブチル基から選択される。）
  16. 　下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     　下記一般式（３）で表されるスクアレートをトリフルオロメチル化する工程により、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     　下記一般式（２）で表される化合物を製造し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     　アリルアルコール転移反応を行う工程により合成することを特徴とする製造方法。
    （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
  17. 　下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基である。）
    　下記一般式（２）で表される化合物を
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     アリルアルコール転移反応を行なう工程により合成することを特徴とする製造方法。
    （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
  18. 　請求項１６又は１７記載のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
    　アリルアルコール転移反応を行なう工程が、
    Ｒｅ２Ｏ７又はＰｈ３ＳｉＲｅＯ３を触媒として用いる反応であることを特徴とする製造方法。
  19. 　下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     　下記一般式（３）で表されるスクアレートを
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     トリフルオロメチル化する工程により合成することを特徴とする製造方法。
    （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
  20. 　請求項１６又は１９記載の製造方法であって、
    　前記トリフルオロメチル化する工程が、
    　ＣＦ３Ｍｅ３Ｓｉを有機ケイ素試薬として用いてシリルトリフルオロメチル化反応をする工程と、
    　脱シリル化工程からなることを特徴とする製造方法。
  21. 　下記一般式（１）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基である。）
  22. 　下記一般式（２）の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中Ｒはイソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
  23. 　下記式（１２）～（５２）、（１７－１）、（１０－３ａ）、（１０－３ｂ）で表されるトリフルオロメチル化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
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