WO2016159836A1 - Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты) - Google Patents

Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2016159836A1
WO2016159836A1 PCT/RU2016/000197 RU2016000197W WO2016159836A1 WO 2016159836 A1 WO2016159836 A1 WO 2016159836A1 RU 2016000197 W RU2016000197 W RU 2016000197W WO 2016159836 A1 WO2016159836 A1 WO 2016159836A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
drug
antiviral activity
derivatives
pyrano
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000197
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Виктор Вениаминович ТЕЦ
Георгий Викторович ТЕЦ
Константин Андреевич КРАСНОВ
Original Assignee
Виктор Вениаминович ТЕЦ
Георгий Викторович ТЕЦ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Виктор Вениаминович ТЕЦ, Георгий Викторович ТЕЦ filed Critical Виктор Вениаминович ТЕЦ
Priority to ES16773558T priority Critical patent/ES2846928T3/es
Priority to EP16773558.8A priority patent/EP3315501B1/en
Priority to US15/564,009 priority patent/US10253037B2/en
Publication of WO2016159836A1 publication Critical patent/WO2016159836A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the invention relates to the field of organic chemistry and medicine, in particular to synthetic substances of the pyrimidine series - derivatives of 2-chloro-5-phenyl-5 # - pyrimido [5 ', 4': 5,6] pyrano [2,3- (1] pyrimidin-4-ol with antiviral activity.
  • the invention can be used to treat diseases caused by immunodeficiency viruses and other retroviruses, hepatitis B viruses, as well as for similar purposes in veterinary medicine.
  • the claimed tool can be used both individually and in combination with other drugs and pharmaceutical additives.
  • Pyrimidine derivatives are nucleic bases (uracil, thymine, cytosine), vitamins (thiamine, phosphothiamine), coenzymes (cocarboxylase), growth regulators (orotic acid), etc. [Data for Biochemical Research (3rd ed), RMC Dawson, DC Elliott, WH Elliott, K. M. Jones (Clarendon Press, 1986].
  • pyrimidine ring is annelated by other heterocycles.
  • purines that are part of nucleic acids (adenine, guanine), folic acid, ATP, pterins, flavins, many other natural substances and their synthetic analogues.
  • annelated pyrimidine derivatives for example, pyrazolo [3,4-] pyrimidines obtained by condensation of 6-hydrazinouracils with iso (thio) cyanates [3- T. Naka, A. Nagaoka, Y. Furukawa Y., EPO application No. 237289 (1987)], 5-deazaflavins [4- Yoneda F., Sasaki T., Japanese Patent, M C. C 07D 471/04, No 03 81276, claimed 24.08.1989 (89/218146), publ.
  • the prototype of the invention was chosen drug Raltegravir (Raltegravir) integrase inhibitor, N- (2 - (4 - (4-fluorobenzylcarbamoyl) -5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl) propane- 2-yl) of the general formula
  • the drug inhibits the catalytic activity of HIV integrase, an enzyme involved in the replication of the virus. Integrase inhibition prevents the covalent introduction of the HIV genome into the host cell genome in the early stages of infection.
  • the disadvantages of the prototype are associated with rapidly occurring resistance of viruses to this drug, which leads to its low efficiency.
  • An object of the present invention is to provide an effective drug with antiviral activity.
  • a drug with antiviral activity against HIV and hepatitis B virus which is a derivative of 2-chloro-5-phenyl-5H-pyrimido [5, 4 ': 5,6] pyrano [2,3-c1] pyrimidin-4-ol of the general formula:
  • X is selected from the group: H, N0 2 , Hal, OMe;
  • R1 is selected from the group: O, OH;
  • R2 is selected from the group: CI, SH, OH;
  • the problem is solved by synthesizing a drug with antiviral activity against HIV infection containing the derivative 2-chloro-5-phenyl-5H-pyrimido [5 ', 4': 5,6] pyrano [2,3- ⁇ ] pyrimidin-4-ol of the general formula:
  • X is selected from the group: H, N0 2 , Hal, OMe;
  • R1 is selected from the group: C1, OH;
  • R2 is selected from the group: CI, SH, OH
  • Retrovir reverse transcriptase inhibitor selected from Retrovir
  • protease inhibitor selected from Lopinavir taken in an effective amount.
  • the invention extends to all spatial isomers of the claimed substances, all their tautomeric forms, as well as salts.
  • Derivatives 1-7 of the claimed substance are synthesized in 2 stages in accordance with scheme 1.
  • first intermediate substances are synthesized - salts of derivatives of bis- [5- (2-sulfhydryl-4,6-dihydroxyhexahydropyrimido)] phenylmethane from the corresponding aromatic aldehydes and 2-thiobarbituric acid in the presence of a base (Base) - triethylamine or pyridine. Then, by treating the intermediates with phosphorus oxychloride, the claimed compounds are synthesized.
  • the claimed substance is prepared as follows.
  • the precipitated crystalline precipitate is filtered off, washed with a small amount of water and dried in air to constant weight.
  • the mass is continued to mix, gradually bringing it to a temperature of 20 ° C, and when the set temperature is reached, another 50 g of ice is added to the mixture, keeping the temperature within 20-35 ° C.
  • the mixture is diluted with water to a final volume of 1 L, the white precipitate which has formed is filtered and washed with water until slightly acid washings reaction (pH 4-5).
  • the crude precipitate was transferred to a flask, 200 ml of water, 5 g of tris-hydroxymethylaminomethane (TRIS) were added and stirred without heating until the precipitate was completely dissolved. The resulting solution is filtered from foreign particles.
  • TMS tris-hydroxymethylaminomethane
  • the rate of addition of the mixture is controlled so that the temperature of the mass is not higher than 15 ° C.
  • the mass is continued to mix, gradually bringing it to a temperature of 20 ° C, and when the set temperature is reached, another 50 g of ice is added to the mixture, keeping the temperature within 20-35 ° C.
  • the precipitated white precipitate is filtered through a paper filter and washed thoroughly with water until a slightly acid wash reaction (pH 4-5).
  • the crude precipitate is transferred to a flask, 200 ml of water, 5 g of tris-hydroxymethylaminomethane (TRIS) are added and stirred without heating until the precipitate is completely dissolved and a solution with a pH of 8-9 is obtained.
  • the resulting solution was diluted with water to a final volume of 400 ml and filtered from foreign particles. Then, to the obtained filtrate, slowly, with stirring, add 50 ml of an aqueous solution containing 5 ml of acetic acid to pH 3.
  • pyrimidine-4,6-diol (derivative 2) in a flask with a capacity of 200 ml is placed 100 ml of phosphorus oxychloride and heated to boiling. Then, 10 g of the intermediate obtained above (bis- [5- (2-sulfhydryl-4,6-dihydroxy-hexahydropyrimido)] - (4-nitrophenyl) methane salts) are added to the boiling liquid with stirring, and stirring is continued under vigorous boiling until complete dissolution of the precipitate (30-50 min).
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and, with vigorous stirring, poured in portions into 250 g of crushed ice, adjusting the rate of addition of the mixture so that the final temperature of the mass is 50-60 ° C.
  • the precipitate is filtered through a paper filter and washed thoroughly with water.
  • the crude precipitate was transferred to a flask and dissolved in 200 ml of water with the addition of 5-6 ml of 25% ammonia. The resulting solution was filtered from foreign particles and the filtrate was acidified with an aqueous solution of acetic acid 5% to pH 5.
  • the precipitate was separated and discarded, and the filtrate was acidified with HC1 to pH 1 and incubated for 1 h at 20 ° C.
  • the precipitate formed is filtered, washed with water and dried in a vacuum desiccator above KOH at a temperature of up to 30 ° C. After drying, 1.35 g of derivative 2 are obtained in the form of a light yellow crystalline powder. Yield 19% of theory.
  • the precipitate is filtered through a paper filter and washed thoroughly with water.
  • the crude precipitate is transferred to a flask, 100 ml of water, 2 g of tris-hydroxymethylaminomethane (TRIS) are added and stirred without heating until the precipitate is completely dissolved and a solution with a pH of 8-9 is obtained.
  • the resulting solution was filtered to remove foreign particles and the filtrate was acidified with an aqueous solution of acetic acid 1% to pH 7.
  • the precipitate was filtered, washed thoroughly with water and dried in a vacuum desiccator over KOH at a temperature of up to 30 ° C. After drying, 0.56 g of derivative 3 of the claimed substance is obtained in the form of a glassy product of light brown color. Yield 27% of theory.
  • reaction mixture is cooled to room temperature and, with vigorous stirring, poured in portions into 250 g of crushed ice, adjusting the rate of addition of the mixture so that the final temperature of the mass is 50-60 ° C.
  • the mixture was stirred at 50 ° C for 8 hours. Then the mixture was cooled to room temperature, the precipitate was filtered through a paper filter and washed thoroughly with water. Next, the crude precipitate was transferred to a flask and dissolved in 200 ml of water with the addition of 5-6 ml of 25% ammonia. The resulting solution was filtered from foreign particles and the filtrate was acidified with an aqueous solution of acetic acid 5% to pH 5.
  • Cells Used transplantable human lymphoblastoid cells MT-4. Cells were cultured in RPMI 1640 medium with 10% serum of cow embryos, 100 g / ml gentamicin.
  • the strain was used as a source of virus.
  • HIV-1 899A HIV-1 899A .
  • test drug at various concentrations was added to the cells.
  • Cells were incubated at 37 ° C in an atmosphere with 5% C0 2 and 98% humidity for 5 days. Analysis of results: determination of viability and cell number using dye.
  • the studied preparations were added to the cells in various doses, while the virus was infected at a dose of 0.01 TCID 50 / cell.
  • Cell cultures were incubated at 37 ° C in an atmosphere with 5% C0 2 and 98% humidity for 5 days.
  • the results were taken into account by staining the cells with a tetrazolium dye (MTT method) with spectrophotometry and light microscopy: investigation of the cytopathic effect of the virus (CPD) and virus-induced syncytium formation (syncytium is a conglomerate of several cells with a common cell membrane resulting from the fusion of their membranes).
  • MTT method tetrazolium dye
  • the degree of protection of cells from the cyto-destructive effect of the virus was determined by the formula: A - B
  • Example 2 Determination of a 50% lethal dose of a mixture of derivatives 1 -1-2 + 4 of the claimed substance (LD 50 ) with a parenteral (injection) route of administration.
  • mice weighing 18-20 g, age 8-9 weeks The determination of indicators of acute toxicity with the parenteral route of administration included experiments on mice weighing 18-20 g, age 8-9 weeks.
  • Example 3 Determination of LD 50 of a mixture of derivatives 1 + 2 1 5 with the enteral route of administration.
  • mice weighing 18-20 g, age 8-9 weeks The determination of indicators of acute toxicity with the enteric route of administration included experiments on mice weighing 18-20 g, age 8-9 weeks.
  • the determination of indicators of acute toxicity with the intra-vaginal route of administration included experiments on rats weighing 150-170 grams, age 3-3.5 months. Suppositories containing 1000 ⁇ g / suppository J4> 14 were cut with a razor into smaller strips suitable for vaginal administration. The introduction of the drug was carried out for 12 hours at intervals of 2 hours. The total dosage received by the animal upon administration was 2200 mcg / kg. None of the animals was observed death and any signs of negative effects of the drug. The dynamics of body weight in all groups remained normal.
  • Example 5 The combined action of the claimed drug and drugs used to treat diseases caused by human immunodeficiency viruses.
  • MT-4 Used transplantable human lymphoblastoid cells MT-4. Cells were cultured in RPMI 1640 medium with 10% serum of cow embryos, 100 ⁇ g / ml gentamicin.
  • a strain of HIV was used as a source of the virus.
  • the studied drugs were added to the cells in various doses, while the virus was infected at a dose of 0.01 GCIDzo / cell.
  • Cell cultures were incubated at 37 ° C in an atmosphere with 5% C0 2 and 98% humidity for 5 days.
  • the results were taken into account by staining the cells with a tetrazolium dye (MTT method) with spectrophotometry and light microscopy: investigation of the cytopathic effect of the virus (CPD) and virus-induced syncytium formation (syncytium is a conglomerate of several cells with a common cell membrane resulting from the fusion of their membranes).
  • MTT method tetrazolium dye
  • Example 6 The effect of the claimed compounds on the reproduction of hepatitis B virus (HBV).
  • HepG2.2.15 cells infected with Hepatitis B virus were grown on DMEM supplemented with 10% bovine serum at 5% C0 2 , 37 ° C.

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и медицины, конкретно - к синтетическим веществам пиримидинового ряда - производным 2-хлор-5-фенил-5H-пиримидо[5',4':5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола, обладающим противовирусной активностью. Лекарственное средство с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В представляет собой производные 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5',4':5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы: где: X выбран из группы: Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Сl, ОН; R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН; Лекарственное средство с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции содержит производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5',4':5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы: где: X выбран из группы: Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Cl, ОН; R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН совместно с ингибитором обратной транскриптазы, выбранным из Ретровира, или с ингибитором протеазы, выбранным из Лопинавира, взятых в эффективном количестве. Создается эффективное лекарственное средство с противовирусной активностью.

Description

Лекарственное средство с противовирусной активностью
(варианты) Область техники
Изобретение относится к области органической химии и медицины, конкретно - к синтетическим веществам пиримидинового ряда - производным 2-хлор-5-фенил-5#- пиримидо[5',4' :5,6]пирано[2,3-(1]пиримидин-4-ола, обладающим противовирусной активностью.
Изобретение может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита и другими ретровирусами, вирусами гепатита В, а также для аналогичных целей в ветеринарии. Заявленное средство может применяться как в индивидуальном виде, так и в комбинации с другими препаратами и фармацевтическими добавками.
Предшествующий уровень техники
Как известно, многие производные пиримидина обладаю! выраженной биологической активностью и участвуют в процессах жизнедеятельности организмов. Производные пиримидина являются нуклеиновыми основаниями (урацил, тимин, цитозин), витаминами (тиамин, фосфотиамин), коферментами (кокарбоксилаза), регуляторами роста (оротовая кислота) и т.д. [Data for Biochemical Research (3rd ed), R. M. C. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, К. M. Jones (Clarendon Press, 1986].
Особый интерес представляют системы, в которых пиримидиновый цикл аннелирован другими гетероциклами. К ни относятся пурины, входящие в состав нуклеиновых кислот (аденин, гуанин), фолиевая кислота, АТФ, птерины, флавины, многие другие природные вещества и их синтетические аналоги.
Из синтетических производных пиримидина широкое использование в медицине приобрели замещенные барбитуровые и 2-тиобарбитуровые кислоты. Данные о биологической активности разнообразных производных 5-илиденбарбитуровых кислот суммированы в обзоре [2- Sans R.G., Chosas M.G. // Pharmazie, 1988, Bd 43, N 12, S. 827-829], где отмечены антиконвульсантное, антимикробное, спазмолитическое, жаропонижающее, противоопухолевое действие этих веществ.
Высокая биологическая активность обнаружена также у аннелированных производных пиримидина, например, у пиразоло[3,4- ]пиримидинов, полученных конденсацией 6-гидразиноурацилов с изо(тио)цианатами [3- Naka Т., Nagaoka А., Furukawa Y., заявка ЕПВ No. 237289 (1987)], 5-деазафлавинов [4- Yoneda F., Sasaki Т., Патент Японии, М кл.С 07D 471/04, No 03 81276, заявлена 24.08.1989 (89/218146), опуб. 05.04.1991 ], производных пирроло[2,3^]пиримидинов [5- Quijano M.L., Nogueras M, Melguizo M., Alvarez de Cienfuegos G., Melgarejo M., Sanches A. // Nucleosides & Nucleotides, 1989, Vol. 8, N 8, P. 1519- 1528], пирано[2,3^]пиримидинов [6- Ahluwalia V.K., Batla R., hurana A., Kumar R. // Indian J. Chem. , 1990, Vol. 29B, N 12, P. 1 141 ] и пиримидо[4,5-с]пиридазинов [7- Billings B.K., Wagner J. A., Cook F.D., Castle R.N. // J.Heterocycl. Chem., 1975, Vol. 12, N 6, P. 1221-1224]. Перечисленные соединения обладают пестицидным, противоопухолевым, антимикробным, иммуносупрессивным, ноотропным, антигипертензионным и антиаллергическим действием.
Приведенные выше материалы свидетельствуют о перспективности поиска новых фармацевтических препаратов среди производных пиримидина.
В то же время известны лишь несколько примеров образования пирано[2,3-^ :6,5-^ ']дипиримидиновой системы, в частности, при взаимодействии барбитуровых кислот с 3- ацилхромонами [8- Eiden F., Schikorr W. // Arch. Pharm., 1972, Bd 305, N 3, S. 187- 193] [ 9- Stone K.M., Wittington W.L., Treatment of genital gerpes, Rev. of Infect. Dis., 1990, 12, Supl. 6, Р.610-619]. Об их биологической активности сведений нет. Как было отмечено выше, соединения, содержащие фрагмент пиримидиндиона, обладают разнообразной биологической активностью. Однако эффективность многих из изученных веществ недостаточно высока, многие из них токсичны и обладают побочными эффектами. Кроме того, у бактерий, вирусов и опухолевых клеток очень быстро вырабатывается устойчивость к существующим преиаратам[ 10- Stone .M., Wittington W.L., Treatment of genital gerpes, Rev. of Infect. Dis., 1990, 12, Supl. 6, Р.610-619].
Прототипом изобретения выбран препарат, Ралтегравир (Raltegravir) ингибитор интегразы, N-(2 - (4 - (4- флюоробензилкарбамоил)-5-гидрокси- 1 -метил-6-оксо- 1 ,6- дигидропиримидин-2-ил) пропан-2-ил), общей формулы
Figure imgf000006_0001
(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/201 1/022145s018 lbl.pdf).
Препарат ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Недостатки прототипа связаны с быстро возникающей резистентностью вирусов к данному препарату, что обусловливает его невысокую эффективность.
Раскрытие изобретения Задачей настоящего изобретения является создание эффективного лекарственного средства с противовирусной активностью. Согласно изобретению по варианту 1 поставленная задача решается путем синтеза лекарственного средства с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющего собой производные 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5,,4' :5,6]пирано[2,3-с1]пиримидин-4- ола общей формулы:
Figure imgf000007_0001
X выбран из группы: Н, N02, Hal, ОМе;
R1 выбран из группы: О, ОН;
R2 выбран из группы: CI, SH, ОН;
Согласно изобретению по варианту 2 поставленная задача решается путем синтеза лекарственного средства с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции, содержащего производное 2-хлор-5-фенил-5Н- пиримидо[5',4' :5,6]пирано[2,3-ё]пиримидин-4-ола общей формулы:
Figure imgf000007_0002
где: X выбран из группы: Н, N02, Hal, ОМе;
R1 выбран из группы: С1, ОН;
R2 выбран из группы: CI, SH, ОН
совместно с ингибитором обратной транскриптазы, выбранным из Ретровира, или с ингибитором протеазы, выбранным из Лопинавира, взятых в эффективном количестве.
Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемых веществ, все их таутомерные формы, а также соли.
Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения условию патентоспособности «Новизна» («N»).
Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии признаков изобретения на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень» («IS»).
Краткое описание чертежей
В дельнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления без ссылок на чертежи.
Лучший вариант осуществления изобретения Для решения поставленной задачи наиболее предпочтительны производные заявленного вещества, указанные в таблице 1.
Синтез заявленного лекарственног о средства
Производные 1 -7 заявленного вещества синтезируют в 2 этапа в соответствии со схемой 1.
Схема 1
Figure imgf000009_0001
Для получения заявляемых веществ вначале синтезируют промежуточные вещества - соли производных бис-[5-(2- сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]фенилметана из соответствующих ароматических альдегидов и 2-тиобарбитуровой кислоты в присутствии основания (Base) - триэтиламина или пиридина. Затем обработкой промежуточных соединений хлорокисью фосфора синтезируют заявленные вещества.
Заявленное вещество получают следующим образом.
Для получения производного 1 в колбу вместимостью 500 мл помещают 14.4 г (0.1 моль) 2-тиобарбитуровой кислоты, приливают 150 мл воды и нагревают смесь до 90-95 °С. Затем к горячему раствору при перемешивании приливают 5.01 (0.05 моль) триэтиламина в 7 мл спирта, и нагревают еще 1 мин до полного растворения. Затем раствор снимают с нагрева и быстро, при перемешивании, приливают раствор 7.55 г (0.05 моль) 4-нитробензальдегида в 25-30 мл горячего спирта. Реакционную смесь перемешивают без нагревания 5 мин и оставляют при 15-20 °С на 3-4 ч. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 24 г промежуточного вещества - триэтиламмониевой соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]4- нитрофенилметана в виде кристаллического порошка кремового цвета, Т разл. 240 °С.
Затем в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора, нагревают до кипения и к кипящей жидкости при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (триэтиламмониевой соли бис-[5-(2- сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил) метана), и продолжают перемешивать при интенсивном кипячении с обратным холодильником 30-50 мин до полного растворения осадка, после чего кипятят еще 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании, порциями вливают в 350 г толченого льда. Скорость прибавления смеси регулируют так, чтобы температура массы была не выше 15 °С. После прибавления всей смеси продолжают перемешивать массу, постепенно доводя ее до температуры 20 °С, а при достижении заданной температуры добавляют к смеси еще 50 г льда, удерживая температуру в пределах 20-35 °С. После завершения экзотермической реакции разбавляют смесь водой до конечного объема 1 л, выделившийся белый осадок фильтруют и промывают водой до слабокислой реакции смывов (рН 4-5). Далее, сырой осадок переносят в колбу, добавляют 200 мл воды, 5 г трис- оксиметиламинометана (ТРИС) и перемешивают без нагревания до полного растворения осадка. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц. К фильтрату добавляют 100 мл водного раствора уксусной кислоты 1% до рН 7 и выдерживают 30 мин, а выделившийся осадок отделяют и отбрасывают. К полученному фильтрату добавляют 100 мл раствора уксусной кислоты 1 % до рН 5 и выдерживают 1 ч, сформировавшийся осадок фильтруют, промывают водным раствором уксусной кислоты 0.1 %, зате чистой водой и сушат в вауум-эксикаторе над КОН при температуре до 30 °С. Получают 3.5 г производного 1 заявляемого вещества в виде стеклообразного продукта коричневого цвета. Выход 40 % от теории.
Примечание. По аналогичной методике при использовании соответствующих альдегидов (бензальдегида, 3-хлорбензальдегида и 4-метоксибензальдегида) получают производные 5, 6 и 7. Выход продуктов указан в таблице 2, характеристики и данные элементного анализа - в таблицах 3 и 4.
Для получения смеси производных 1 , 2 и 3 в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6- дигидроксигексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипячении с обратным холодильником 30-50 мин до полного растворения осадка, после чего кипятят еще 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании, порциями вливают в 350 г толченого льда. Скорость прибавления смеси регулируют так, чтобы температура массы была не выше 15 °С. После прибавления всей смеси продолжают перемешивать массу, постепенно доводя ее до температуры 20 °С, а при достижении заданной температуры добавляют к смеси еще 50 г льда, удерживая температуру в пределах 20-35 °С. После завершения экзотермической реакции, разбавляют смесь водой до конечного объема 1 л. Выделившийся белый осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой до слабокислой реакции смывов (рН 4-5). Далее, сырой осадок переносят в колбу, добавляют 200 мл воды, 5 г трис- оксиметиламинометана (ТРИС) и перемешивают без нагревания до полного растворения осадка и получения раствора с рН 8-9. Полученный раствор разбавляют водой до конечного объема 400 мл и фильтруют от инородных частиц. Затем к полученному фильтрату медленно, при перемешивании, добавляют 50 мл водного раствора, содержащего 5 мл уксусной кислоты до рН 3. Выпавший густой осадок выдерживают 30 мин и фильтруют, тщательно промывают осадок на фильтре водным раствором уксусной кислоты 0.1 %, затем чистой водой и сушат на воздухе при температуре не выше 40 °С. После сушки получают 6 г стеклообразного продукта коричневого цвета, представляющего собой смесь производных 1 , 2 и 3 заявляемого вещества в соотношении (%) 40:30:20, соответственно. Суммарный выход около 80 % от теории. Для получения целевого продукта, а именно 2-хлор-8- сульфгидрил-5-(4-нитрофенил)-5Н-пиримидо[5',4' :5,6]пирано[2,3- о! |пиримидин-4,6-диола (производное 2) в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2- сульфгидрил-4,6-дигидрокси-гексагидропиримидо)]-(4- нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипении до полного растворения осадка (30-50 мин). После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании, порциями вливают в 250 г толченого льда, регулируя скорость прибавления смеси так, чтобы конечная температура массы составляла 50-60 °С. После завершения экзотермической реакции осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой. Далее, сырой осадок переносят в колбу и растворяют в 200 мл воды с добавкой 5-6 мл аммиака 25%. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц и фильтрат подкисляют водным раствором уксусной кислоты 5% до рН 5. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают, а фильтрат подкисляют НС1 до рН 1 и выдерживают 1 ч при 20 °С. Выделившийся осадок фильтруют, промывают на водой и сушат в вауум-эксикаторе над КОН при температуре до 30 °С. После сушки получают 1.35 г производное 2 в виде светло-желтого кристаллического порошка. Выход 19 % от теории.
Для получения заявляемого производного, а именно 2,6,8- трихлор-5-(4-нитрофенил)-5//-пиримидо[5',4' :5,6]пирано[2,3- с!]пиримидин-4-ола (производное 3) в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 3 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2- сульфгидрил-4,6-дигидрокси-гексагидропиримидо)]-(4- нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипении 2 ч. После этого из смеси отгоняют в вакууме не менее 70 мл хлорокиси фосфора при температуре бани до 90 °С и остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь при активном перемешивании, порциями вливают в 150 г толченого льда, регулируя скорость прибавления смеси так, чтобы температура массы не превышала 15 °С. После завершения экзотермической реакции осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой. Далее, сырой осадок переносят в колбу, добавляют 100 мл воды, 2 г трис- оксиметиламинометана (ТРИС) и перемешивают без нагревания до полного растворения осадка и получения раствора с рН 8-9. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц и фильтрат подкисляют водным раствором уксусной кислоты 1 % до рН 7. Выпавший осадок фильтруют, тщательно промывают на водой и сушат в вауум-эксикаторе над КОН при температуре до 30 °С. После сушки получают 0.56 г производного 3 заявляемого вещества в виде стеклообразного продукта светло-коричневого цвета. Выход 27 % от теории.
Для получения целевого продукта, а именно 2-хлор-5-(4- нитрофенил)-5//-пиримидо[5',4' :5,6]пирано[2,3- 1]пиримидин-4,6,8- триола (производное 4) в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2- сульфгидрил-4,6-дигидрокси-гексагидропиримидо)]-(4- нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипении до полного растворения осадка (30-50 мин). После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании, порциями вливают в 250 г толченого льда, регулируя скорость прибавления смеси так, чтобы конечная температура массы составляла 50-60 °С. После завершения экзотермической реакции смесь перемешивают при 50 °С в течение 8 ч. Затем охлаждают смесь до комнатной температуры, осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой. Далее, сырой осадок переносят в колбу и растворяют в 200 мл воды с добавкой 5-6 мл аммиака 25%. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц и фильтрат подкисляют водным раствором уксусной кислоты 5% до рН 5. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают, а фильтрат подкисляют НС1 до рН 1 и выдерживают 1 ч при 20 °С. Выделившийся осадок фильтруют, промывают водой, затем спиртом, эфиром и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 2.4 г производного 4 заявляемого вещества в виде бесцветного кристаллического порошка. Выход 34 % от теории.
Исследование биологической активности заявленного лекарственного средства.
Пример 1. Определение анти-ВИЧ активности производных
1 -7 заявленного лекарственного средства.
Материалы и методы: Клетки. Использовали перевиваемые лимфобластоидные клетки человека МТ-4. Клетки культивировали в среде RPMI 1640 с 10% сыворотки эмбрионов коров, 100 г/мл гентамицина.
Вирусы. В качестве источника вируса использовали штамм
ВИЧ- 1899А.
Препарат. Исследовали образцы препаратов, растворенные в диметилсульфоксиде.
Структура исследования:
Исследование цитотоксического действия препарата.
К клеткам добавляли исследуемый препарат в различных концентрациях. Инкубировали клетки при 37С° в атмосфере с 5% С02 и 98% влажности 5 дней. Учет результатов: определение жизнеспособности и количества клеток при помощи красителя.
Исследование противовирусного действия препарата.
К клеткам добавляли исследуемые препараты в различных дозах при одновременном инфицировании вирусом в дозе 0,01 ТЦИД50/клетка. Инкубировали культуры клеток при 37С° в атмосфере с 5% С02 и 98% влажности 5 дней. Учет результатов проводили окрашиванием клеток с помощью тетразолиевого красителя (метод МТТ) со спектрофотометрией и световой микроскопией: исследование цитопатического эффекта вируса (ЦПД) и вирусиндуцируемого образования синцития (синцитий - конгломерат нескольких клеток с общей клеточной оболочкой, образовавшейся в результате слияния их мембран).
Степень защиты клеток от цитодеструктивного действия вируса определяли по формуле: A - В
% защиты x 100, где
К - В
Л число жизнеспособных клеток в опытной группе;
В - то же в инфицированной культуре (контроль вируса);
К- то же в неинфицированной культуре (контроль клеток).
Результаты исследования приведены в таблице 6.
Пример 2. Определение 50%-ой летальной дозы смеси производных 1 -1- 2 + 4 заявленного вещества (ЛД50) при парентеральном (инъекционном) способе введения.
Определение показателей острой токсичности при парентеральном способе введения включало эксперименты на мышах массой 18-20 г, возраст 8-9 недель.
В опытах на грызунах для исследования каждой дозы использовались группы по 5 животных одного пола. Препараты растворяли в стерильной Н20 и вводили в хвостовую вену (в/в).
Результаты: ЛД50 смеси производных 1+2+4 составило 2000 - 2500 мг/кг.
Пример 3. Определение ЛД50 смеси производных 1 + 2 1 5 при энтеральном способе введения.
Определение ЛД5о заявленного вещества при энтеральном способе введения.
Определение показателей острой токсичности при энтеральном способе введения включало эксперименты на мышах массой 18-20 г, возраст 8-9 недель.
В опытах на грызунах для исследования каждой дозы препаратов использовались группы по 5 животных одного пола. Препараты вводили внутрижелудочно (в/ж) в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону. Для этого их разводили в 1 % крахмальной слизи и полученную взвесь вводили животным.
Результаты: ЛД50 смеси производных 1 +2+5 составило 12000 16000 мг/кг.
Пример 4. Определение ЛД50 при внутривагинальном способе введения
Определение показателей острой токсичности при внутри вагинальном способе введения включало эксперименты па крысах массой 150-170 грамм, возраст 3-3,5 месяца. Суппозитории, содержащие 1000 мкг/суппозиторий J4 > 14, нарезались бритвой на полоски меньшего размера, удобные для вагинального введения. Введения препарата осуществляли на протяжении 12 часов с интервалами в 2 часа. Общая дозировка получаемая животным при введении, составила 2200 мкг/кг. Ни у одного из животных не отмечалось гибели и каких-либо признаков негативного воздействия препарата. Динамика массы тела во всех группах оставалась нормальной.
Пример 5. Совместное действие заявленного лекарственного средства и препаратов, используемых для лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека.
Материалы и методы:
Использовали перевиваемые лимфобластоидные клетки человека МТ-4. Клетки культивировали в среде RPMI 1640 с 10% сыворотки эмбрионов коров, 100 мкг/мл гентамицина.
В качестве источника вируса использовали штамм ВИЧ-
1 S99A- Препарат. Исследовали образцы препаратов, растворенью в диметилсульфоксиде. В качестве антиретровирусного референс- препарата использовали препарат Ралтегравир (прототип).
Исследование противовирусного действия препарата (защита клеток).
К клеткам добавляли исследуемые препараты в различных дозах при одновременном инфицировании вирусом в дозе 0,01 ГЦИДзо/клетка. Инкубировали культуры клеток при 37С° в атмосфере с 5% С02 и 98% влажности 5 дней. Учет результатов проводили окрашиванием клеток с помощью тетразолиевого красителя (метод МТТ) со спектрофотометрией и световой микроскопией: исследование цитопатического эффекта вируса (ЦПД) и вирусиндуцируемого образования синцития (синцитий - конгломерат нескольких клеток с общей клеточной оболочкой, образовавшейся в результате слияния их мембран).
Результаты приведены в таблице 8.
Таким образом, можно сделать вывод о синергическом действии заявленного лекарственного средства при совместном использовании с препаратами, используемыми для лечения заболеваний, вызываемых вирусами иммунодефицита человека.
Пример 6. Влияние заявляемых соединений на репродукцию вируса Гепатита В (HBV).
Материалы и методы.
Клетки линии HepG2.2.15, инфицированные вирусом Гепатита В, выращивали на среде DMEM с добавлением 1 0% бычьей сыворотки при 5% С02 , 37 °С.
Анализ количества внеклеточной HBV ДНК. Через 5 дней инкубации HepG2.2.15 отбирали культуральную среду, центрифугированием отделяли клетки и выделяли ДНК по методу Klintschar и Neuhuber (Klintschar and Neuhuber, 2000). Количественное определение HBV проводили с использованием T-PCR.
Результаты приведены в таблице 9.
Полученные данные указывают, что заявленное лекарственное средство активно против вируса гепатита В. Промышленная применимость
Для реализации изобретения используются известные материалы и оборудование, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «Промышленная применимость» («IA»).
Таблица 1
Структура наиболее активных производных общей формулы заявленного лекарственного средства
Figure imgf000021_0002
Таблица 2
Выход и свойства производных 1 -7 заявляемого вещества
Figure imgf000021_0001
Таблица 3 анные спектров ПМР заявляемых веществ 1-7 (ДМСО- 6, δ, м.д. , J, Гц)
Figure imgf000022_0001
Таблица 4
Данные элементного анализа заявляемых веществ
Найдено, % Вычислено, %
Бругго-формула
С Н N Hal С Н N Hal
1 44.01 1.79 17.05 17.1 1 C 15H7CI2N5O5 44.14 1.73 17.16 17.37
? 44.13 2.10 17.09 8.60 C,5H8C1N504S 44.40 1.99 17.26 8.74
.3 42.03 1.49 16.22 24.70 С15Н6С1з 504 42.23 1.42 16.42 24.93
4 46.04 2.15 17.88 8.96 C15H8C1N506 46.23 2.07 17.97 9.10
5 49.47 2.34 15.25 19.30 C15H8C12N403 49.61 2.22 15.43 19.52
6 45.15 1.88 13.87 26.66 C i 5H7Cl3N403 45.31 1.77 14.09 26.75
7 48.70 2.69 14.13 17.89 C16H10Cl2N4O4 48.88 2.56 14.25 18.03
Таблица 5
Исследование противовирусной активности на модели клеток,
инфицированных ВИЧ-1
Figure imgf000023_0001
P T/RU2016/000197
Таблица 6
Определение ЛД50 смеси производных 1+2+4.
Доза препарата Число живых Число погибших
(мг/кг) животных в группе животных в группе
0 5 0
250 5 0
500 5 0
1000 5 0
1500 5 0
2000 5 2
2500 5 3
3000 5 3
4000 5 5
5000 5 5
Таблица 7
Определение ЛД50 смеси производных 1 +2+5
Доза препарата Число живых Число погибших
(мг/кг) животных в группе животных в группе
0 5 0
500 5 0
1000 5 0
2000 5 0
4000 5 0
6000 5 0
8000 5 0
12000 5 2
16000 5 2
24000 5 5 Таблица 8
Figure imgf000025_0001
роизводное 7 + PV 5 мкг/мл + 2,5 мкг/мл 100
Таблица 9
Изменение количества внеклеточной ДНК НВ V
Проба HBV Log 10 IU/ml
Контроль (необработанные клетки) 4,42 +/- 0,28
Производное 1 , 5 мкг/мл 2,58 +/- 0,33
Производное 2, 5 мкг/мл 2,65 +/- 0,19
Производное 7, 5 мкг/мл 2,74 +/- 0.25

Claims

Формула изобретения
1. Лекарственное средство с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющее собой производные 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5',4' :5,6]пирано [2,3-с1]]1иримидин-4-ола общей формулы:
Figure imgf000026_0001
X выбран из группы: Н, N02, Hal, ОМе;
R1 выбран из группы: С1, ОН;
R2 выбран из группы: CI, SH, ОН.
2. Лекарственное средство с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции, содержащее производное 2-хлор-5- фенил-5Н-пиримидо[5',4' :5,6]пирано[2,3-с1]пиримидин-4-ола общей формулы:
Figure imgf000026_0002
где: X выбран из группы: Н, N02, Hal, ОМе; Rl выбран из группы: С1, ОН;
R2 выбран из группы: CI, SH, ОН
совместно с ингибитором обратной транскриптазы, выбранным Ретровира, или с ингибитором протеазы, выбранным Лопинавира, взятых в эффективном количестве.
PCT/RU2016/000197 2015-04-03 2016-04-06 Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты) WO2016159836A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES16773558T ES2846928T3 (es) 2015-04-03 2016-04-06 Fármaco con actividad antiviral (variantes)
EP16773558.8A EP3315501B1 (en) 2015-04-03 2016-04-06 Drug with antiviral activity
US15/564,009 US10253037B2 (en) 2015-04-03 2016-04-06 Drug with antiviral activity (variants)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015113254/04A RU2595038C1 (ru) 2015-04-03 2015-04-03 Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
RU2015113254 2015-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016159836A1 true WO2016159836A1 (ru) 2016-10-06

Family

ID=56697553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000197 WO2016159836A1 (ru) 2015-04-03 2016-04-06 Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10253037B2 (ru)
EP (1) EP3315501B1 (ru)
ES (1) ES2846928T3 (ru)
RU (1) RU2595038C1 (ru)
WO (1) WO2016159836A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2666148C1 (ru) * 2017-10-05 2018-09-06 Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020106816A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11249987B2 (en) 2019-08-14 2022-02-15 Advanced New Technologies Co., Ltd. Data storage in blockchain-type ledger
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578380A (en) * 1983-09-30 1986-03-25 Warner-Lambert Company 5H-[1]benzopyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for controlling lesions of the gastric and duodenal mucous membranes
RU2188201C2 (ru) * 1997-11-19 2002-08-27 Ашкинази Римма Ильинична Производные 5h-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина, обладающие антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237289A3 (en) 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
JP2884170B2 (ja) 1989-08-24 1999-04-19 株式会社フジモト・ブラザーズ ５−デアザフラビン系化合物を有効成分とする制癌剤
ATE231868T1 (de) * 1997-11-19 2003-02-15 Natural Drug Sciences L L C 5h-pyrano(2,3-d:6,5-d')dipyrimidin-derivate mit antibakterieller, antiviraler und immunmodulatorischer wirkung
JP2004502727A (ja) * 2000-07-07 2004-01-29 スティヒティング・レガ・フェレニゲング・ゾンデル・ウィンストーメルク レトロウイルス感染症を処置するための薬学的組成物および方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578380A (en) * 1983-09-30 1986-03-25 Warner-Lambert Company 5H-[1]benzopyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for controlling lesions of the gastric and duodenal mucous membranes
RU2188201C2 (ru) * 1997-11-19 2002-08-27 Ашкинази Римма Ильинична Производные 5h-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина, обладающие антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2666148C1 (ru) * 2017-10-05 2018-09-06 Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана

Also Published As

Publication number Publication date
US20180134723A1 (en) 2018-05-17
RU2595038C1 (ru) 2016-08-20
US10253037B2 (en) 2019-04-09
EP3315501A4 (en) 2019-04-24
ES2846928T3 (es) 2021-07-30
EP3315501B1 (en) 2020-09-23
EP3315501A1 (en) 2018-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016159836A1 (ru) Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
EP1794134A1 (de) Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
Sriram et al. Aminopyrimidinimino isatin analogues: Design of novel non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors with broad-spectrum chemotherapeutic properties
Bauer The specific treatment of virus diseases
CN107778255A (zh) 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN108218890A (zh) 一种五元非芳环并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
JPH10509132A (ja) 抗ウィルス剤としてのピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体
NO180194B (no) 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner
CN108218896B (zh) 一种噻唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
RU2376307C1 (ru) 4-((Z)-4'-ГИДРОКСИБУТЕН-2'-ИЛ)-2-R-6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИН-7-ОНЫ
Sheikha et al. A new class of acyclic nucleoside phosphonates: synthesis and biological activity of 9-{[(phosphonomethyl) aziridin-1-yl] methyl} guanine (pmamg) and analogues
RU2644351C1 (ru) (3S)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин и (3R)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин, обладающие противовирусной активностью
US6071905A (en) Biologically active substance on the basis of tetracyclic nitrogen heterocycles of pyrimidine row
CN106866549A (zh) 一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途
CN109096257B (zh) Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用
EP1033369B1 (en) 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
Rostom et al. Synthesis and in vitro anti-HIV screening of certain 2-(benzoxazol-2-ylamino)-3H-4-oxopyrimidines
RU2246496C1 (ru) Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
Sriram et al. Aminopyrimidinimino isatin analogues: design and synthesis of novel non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors with broad-spectrum anti-microbial properties
CN112375081B (zh) 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
RU2188201C2 (ru) Производные 5h-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина, обладающие антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием
RU2790376C1 (ru) Диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилат и диметил 7-метил-2-(4-R1-фенил)-4-(4-R2-фенил)пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилаты, обладающие противовирусной активностью
RU2746423C2 (ru) Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
CN101070307A (zh) 2,5,6－三取代嘧啶酮衍生物和含有所述衍生物的药物组合物
DE4021006A1 (de) Pyrimidin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16773558

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15564009

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2016773558

Country of ref document: EP