WO2016158956A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a heterocyclic compound having an inhibitory action on monoacylglycerol lipase (sometimes abbreviated as “MAGL” in this specification), a pharmaceutical composition containing them, and the like.
- MALM monoacylglycerol lipase
- Non-patent Document 2 Molecular Neurobiology (Mol). Neurobiol), 41, 115-128, 2010]. It has been reported that anti-inflammatory drugs suppress the activation of glial cells and suppress the progression of neurodegeneration in tau overexpressing animal models (such as human mutant tau transgenic mice) which are pathological features of Alzheimer's disease [ Non-Patent Document 3: Neuron, 53, 337-351, 2007].
- Non-Patent Document 4 Nature Reviews Immunology, Vol. 6, 193].
- therapeutic agents that suppress inflammation in the brain are promising as therapeutic or preventive agents for neurodegenerative diseases.
- MAGL Monoacylglycerol lipase
- 2-arachidonoylglycerol also referred to as 2-AG in this specification
- cannabinoid receptor 1 also referred to herein as CB1
- cannabinoid receptor 2 also referred to herein as CB2
- CB1 is mainly expressed in the brain region
- Non-patent document 8 Molecular pharmacology (Mol. Pharmacol.), 34, 605-613, 1988]
- CB2 is expressed in immune cells and in microglia cells in the brain region.
- Non-patent document 9 Neuroscience Letter (Neurosci. Lett.), 396, 113-116, 2006].
- Non-patent Document 10 Journal of Alzheimers. Dis., 30, 439-459, 2012
- MAGL MAGL
- the substrate 2-AG has a protective effect against neuronal cell death caused by A ⁇
- Non-patent Document 11 Neuroscience, 178, 159-168, 2011]. Therefore, a MAGL inhibitor that suppresses the degradation of 2-AG suppresses intracerebral inflammation, neuronal cell death, A ⁇ accumulation, etc. observed in Alzheimer's disease, and has a therapeutic or prophylactic agent that not only improves symptoms but also suppresses progression As promising.
- Parkinson's disease one of the neurodegenerative diseases, is a disease that causes movement disorders due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons, and activation of glial cells has been reported [Non-patent Document 12: Anals of Neuro. Ann. Neurol. 56, 168-175, 2005].
- 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) induces midbrain nigrodopaminergic neuron death
- MAGL-deficient mice exhibit a protective effect against neuronal cell death
- inhibitors that suppress the action of MAGL are promising as new therapeutic agents for Parkinson's disease.
- Amyotrophic lateral sclerosis (also referred to herein as ALS) is a disease that causes motor neuron degeneration, and there is no effective treatment at present. Activation of glial cells has been reported in ALS [Non-Patent Document 14: Neurobiology of Diseases, Vol. 15, 601-609, 2004]. Moreover, it has been reported that activation of CB2 suppresses the progression of disease states in mutant superoxide dismutase overexpressing mice, which are model animals of ALS [Non-patent Document 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol]. ), 542, 100-105, 2006].
- MAGL-deficient mice have been reported to suppress inflammation in the brain by reducing arachidonic acid, which is an in vivo product of MAGL [Non-patent Document 13: Science, 334, 809]. -813, 2011]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for ALS.
- Huntington's disease one of neurodegenerative diseases, is a disease in which nerve function is lost due to neuronal cell death and brain inflammation due to polyglutamine aggregation.
- R6 / 2 mice which are model animals of Huntington's disease, it has been reported that the activation of CB2 suppresses inflammation in the brain and has a neuroprotective effect [Non-Patent Document 16: Brain, 132]. Volume 3152-3164, 2009].
- MAGL-deficient mice have been reported to suppress inflammation in the brain by reducing arachidonic acid, which is a product of MAGL [Non-patent Document 13: Science, 334, 809-813]. , 2011]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for Huntington's disease.
- Traumatic brain injury is a condition that has an extremely detrimental effect on an individual's health, and there is currently no effective treatment. It has been reported that 2-AG, a substrate of MAGL, has a protective action against neuronal cell death in non-open head injury model animals [Non-patent Document 18: Nature, 413, 527-531. Page, 2001]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic or preventive agents for traumatic brain injury.
- Glaucoma is the most common cause of blindness and is considered a major social problem. It has been reported that 2-AG, a substrate of MAGL, activates aqueous humor outflow in an intraocular perfusion model [Non-patent document 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), Vol. 87, 106- 114, 2008]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic and prophylactic agents for glaucoma.
- Anxiety disorder is a frequent mental illness and has a great impact on the quality of life.
- 2-AG a substrate of MAGL
- MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for anxiety disorders.
- Epilepsy has a major impact on daily life. Inflammation in the brain has occurred in the hippocampus of temporal lobe epilepsy patients, and it is known that inflammation in the brain accompanied by activation of glial cells is involved in seizures [Non-patent Document 23: Nature Medin (Nature Med ), 16, 413-419, 2010]. 2-AG, a substrate of MAGL, has an inhibitory effect on convulsive seizures induced by pentylenetetrazole, which is an acute convulsion model [Non-patent Document 24: Neurochem. Res., 36, 1520]. -1525, 2011]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for epilepsy.
- Migraine is a frequent disease in modern society and has a major impact on the quality of life.
- One of the causes of migraine is brain inflammation. It has been reported that CB2 activation has analgesic activity in nitroglycerin-treated rats, an effective test system for migraine [Non-patent Document 26: Journal of Headache and Pain, 15 Vol.14, 2014]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for migraine.
- Cerebral edema is a disease that develops in combination with various brain diseases.
- One cause of brain edema is the breakdown of the blood brain barrier. It is known that arachidonic acid and eicosanoids break the blood brain barrier [Non-patent Document 27: Brain Research, 1298, 13-23, 2009].
- Inhibitors that suppress the action of MAGL reduce the production of arachidonic acid produced by MAGL. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for brain edema.
- Cerebral ischemia is a cause of cerebral infarction. It has been reported that 2-AG, a substrate of MAGL, has a brain-protecting action in an effective test system for cerebral ischemia [Non-patent document 28: Brain Research, 1474, 91-99, 2012]. Therefore, MAGL inhibitors are promising as new therapeutic agents for cerebral ischemia.
- Patent Document 7 includes the following formula:
- Patent Document 9 Is a MAGL inhibitor and is described as being useful for the treatment, amelioration or prevention of metabolic diseases (obesity, diabetes).
- Patent Document 10 discloses the following formula (1):
- Patent Document 11 includes the following formula:
- Patent Document 12 includes the following formula:
- the object of the present invention has a MAGL inhibitory action, and is a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.) It is to provide a compound expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for anxiety disorders, pain (eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.), epilepsy, depression and the like.
- a neurodegenerative disease eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.
- a compound represented by the following formula (I) has a MAGL inhibitory action, and therefore, a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington). Disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.), anxiety disorder, pain (eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.), epilepsy, depression, etc.
- a neurodegenerative disease eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington.
- Disease amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.
- anxiety disorder eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.
- epilepsy eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2-
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L represents —CH 2 —O—CH 2 — or —O—CH 2 —
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- R represents a substituent.
- [6] The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [4], [4A] and [5] above, wherein Z is —O—CH 2 — or —O—.
- [6A] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [4], [4A], [5] and [6] above, wherein Z is —O—CH 2 —.
- [7] The above [1], [3], [4], [4A], [5], [6] and [6A], wherein L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—. Or a salt thereof.
- Ring A is (1) a C 6-14 aryl group which may be further substituted, optionally condensed with a C 3-10 cycloalkane, (2) an optionally substituted pyridyl group, (3) an optionally substituted pyrimidinyl group, (4) an optionally substituted imidazopyridyl group, (5) a benzothiazolyl group which may be further substituted, (6) an indazolyl group which may be further substituted, (7) an optionally substituted pyrazolyl group, (8) a benzoxazolyl group which may be further substituted, (9) a benzoisoxazolyl group which may be further substituted, (10) an optionally substituted quinoxalinyl group, (11) an optionally substituted quinolyl group, (12) an optionally substituted isoquinolyl group, (13) an optionally substituted pyrazolopyridyl group, (14) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, (15) a t
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (iii) a cyano group, (iv) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a hydroxy group, (v) a C 3-10 cycloalkyl group, (vi) a C 2-6 alkenyl group, (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (viii) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (ix) a C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (x) a C 6-14 aryloxy group, (xi) (a) a halogen atom, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hal
- a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from aromatic heterocyclic groups
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (iii) a cyano group, (iv) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a hydroxy group, (v) a C 3-10 cycloalkyl group, (vi) a C 2-6 alkenyl group, (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (viii) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (ix) a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (x) a phenoxy group, (xi) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkyl group optional
- Pyridyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) a C 3-10 cycloalkyl group
- a pyrazolyl group which may be (xiii) a pyrrolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (xiv) a pyrimidinyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (xv) a thiazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (xvi) an oxadiazolyl group, (xvii) dihydropyranyl group, (xviii) dihydrobenzofuryl group, (xix) 1 to 3 selected from a tetrahydropyridyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (iii) a cyano group, (iv) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a hydroxy group, (v) a C 3-10 cycloalkyl group, (vi) a C 2-6 alkenyl group, (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (viii) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (ix) a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (x) a phenoxy group, (xi) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkyl group optional
- Pyridyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) a C 3-10 cycloalkyl group
- a pyrazolyl group which may be (xiii) a pyrrolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (xiv) a pyrimidinyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (xv) a thiazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (xvi) an oxadiazolyl group, (xvii) dihydropyranyl group, (xviii) dihydrobenzofuryl group, (xix) 1 to 3 selected from a tetrahydropyridyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (iv) a C 2-6 alkenyl group, (v) (a) a halogen atom, and (b) a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups, and (vi) 1 to 3 halogen atoms A phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from an azetidinyl group optionally substituted with (2) an indanyl group, (3) a tetrahydronaphthyl group, or (4) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms; Ring B is (1) azetidine ring, or (2) a piperidine ring optionally further substituted by 1 to 3
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (iv) (a) a halogen atom, and (b) a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, and (v) 1 to 3 halogen atoms
- Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring
- Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (2)
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, (ii) a cyano group, Further substituted with 1 to 3 substituents selected from (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, and (iv) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Phenyl group, (2) a tetrahydronaphthyl group, or (3) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms; Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring; Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (2) a pyridine ring; L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—; X is a carbon atom; Y is a carbon atom or a nitrogen
- Ring A is (1) (i) (a) a halogen atom, and (b) a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, and (ii) 1 to 3 A phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from azetidinyl groups optionally substituted with a halogen atom of Ring B is an azetidine ring; Ring D is a benzene ring further substituted with 1 to 3 halogen atoms; L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—; X is a carbon atom; Y is a carbon atom; and Z is —O—CH 2 —; [1] to [4], [4A], [5], [6], [6A], [7], [8], [9], [9A], [9B], [9C], [ 10], [10A], [11] and
- Ring A is (1) (i) a halogen atom, Further substituted with 1 to 3 substituents selected from (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, and (iii) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Phenyl group, or (2) a tetrahydronaphthyl group;
- Ring B is an azetidine ring;
- Ring D is a benzene ring further substituted with 1 to 3 halogen atoms;
- L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—;
- X is a carbon atom;
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2-
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L represents —CH 2 —O—CH 2 — or —O—CH 2 —
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- R represents a substituent.
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2-
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2-
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2-
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- An effective amount of a compound represented by the formula or a salt thereof is administered to a mammal, wherein the mammal has Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, anxiety disorder How to prevent or treat pain, epilepsy or depression.
- Formula (I) for producing a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, anxiety disorder, pain, epilepsy or depression
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2-
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
- the present invention has an excellent MAGL inhibitory action, such as neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc. ), Anxiety disorders, pain (eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.), epilepsy, depression and the like, compounds that are expected to be useful.
- neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.
- Anxiety disorders eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.
- epilepsy e.g, epilepsy, depression and the like, compounds that are expected to be useful.
- FIG. 1 is a graph showing the 2-AG change rate of Compounds 1 to 3 in Test Example 4.
- FIG. 2 is a graph showing the change rate of AA of Compounds 1 to 3 in Test Example 4.
- each substituent has the following definition.
- examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
- Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
- examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
- examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
- examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
- the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
- examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
- examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
- examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
- examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
- examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
- Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
- Examples include oxy and hexyloxy.
- examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
- examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
- examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
- examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
- examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
- examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
- examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
- examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
- examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
- examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
- examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
- examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
- examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
- examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
- examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
- examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
- An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
- examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
- examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
- substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
- the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
- an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
- the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
- non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
- preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
- examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
- examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
- the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
- the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
- the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
- the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
- the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
- a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
- the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
- Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
- examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
- Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
- examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
- Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
- Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
- mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
- mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
- a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
- pyridylcarbamoyl pyridylcarb
- examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
- thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
- examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
- the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
- examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
- Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
- C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
- C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
- C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
- C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
- C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
- C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
- 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
- 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
- examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
- C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
- the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
- examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
- a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
- Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
- n and n each independently represents 0 or 1. m and n are preferably both 0 or both 1. m and n are particularly preferably both 0.
- Ring A represents a cyclic group which may be further substituted.
- Examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” for ring A include, for example, a C 6-14 aryl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, and a heterocyclic group.
- a cyclic group is mentioned.
- the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A may be further substituted with a substituent selected from the above-described substituent group A, for example, and the number of substituents is For example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- Ring A is preferably a C 6-14 aryl group which may be further substituted, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be further substituted (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic group) A heterocyclic group or an 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or a further substituted group Or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group).
- Ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy), (iii) a cyano group, (iv) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (ii) a C 1-6 alkyl group (e
- Ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy), (iii) a cyano group, (iv) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) naphthyl group, (3) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (ii
- Ring A is even more preferably: (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), A phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom).
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a cyano group eg, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
- a C 2-6 alkenyl group eg, propenyl
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2)
- Ring A is particularly preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, and (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl) A phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom).
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a cyano group e.g, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group
- an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, trifluoromethyl
- ring A is preferably a C 6-14 aryl group which may be further substituted, optionally fused to a C 3-10 cycloalkane, further substituted 5-14.
- a membered aromatic heterocyclic group preferably a 5 or 6 membered monocyclic aromatic heterocyclic group or an 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably a 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic group
- ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl
- ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl
- ring A is even more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), and (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl)
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) an indanyl group (preferably 2,3-dihydroinden-5-yl), (3) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (4) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom).
- ring A is even more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, and (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl) A phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom).
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a cyano group e.g, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group
- an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, trifluoromethyl
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to
- ring A is particularly preferably a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl).
- ring A is more preferably (1) a C 6-14 aryl group which may be further substituted, optionally condensed with a C 3-10 cycloalkane, (2) an optionally substituted pyridyl group, (3) an optionally substituted pyrimidinyl group, (4) an optionally substituted imidazopyridyl group, (5) a benzothiazolyl group which may be further substituted, (6) an indazolyl group which may be further substituted, (7) an optionally substituted pyrazolyl group, (8) a benzoxazolyl group which may be further substituted, (9) a benzoisoxazolyl group which may be further substituted, (10) an optionally substituted quinoxalinyl group, (11) an optionally substituted quinolyl group, (12) an optionally substituted isoquinolyl group, (13) an optionally substituted pyrazolopyridyl group, (14) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, (15
- ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl
- ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl
- ring A is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl
- ring A is even more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (v) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 selected from a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) A phenyl group further substituted with 3 substituents, (2) an indanyl group (preferably 2,3-dihydroinden-5-yl), (3) a tetrahydrona
- ring A is even more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (iv) 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), and (v) an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a phenyl group further substituted with a group, (2) an indanyl group (preferably 2,3-dihydroinden-5-yl), (3) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (4) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
- ring A is even more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 selected from a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (v) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a cyano group e.g., an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
- a a halogen atom eg, fluor
- a phenyl group further substituted with 3 substituents (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom).
- ring A is even more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (iv) an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) A pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom).
- ring A is even more preferably (1) (i) (a) halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 selected from a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (ii) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Or a phenyl group further substituted with three substituents.
- halogen atom eg, fluorine atom
- C 1-6 alkyl group eg, methyl
- ring A is particularly preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (iii) an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) A phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) Tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) It is.
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, trifluoromethyl
- an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from
- Ring B represents an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted.
- the “azetidine ring”, “pyrrolidine ring”, and “piperidine ring” of the “optionally further substituted azetidine ring, pyrrolidine ring, or piperidine ring” represented by ring B are, for example, the above-described substituent groups, respectively.
- the substituent may be further substituted with a substituent selected from A, and the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- Ring B is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, or an optionally substituted piperidine ring.
- Ring B is more preferably (1) azetidine ring, (2) pyrrolidine ring, or (3) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a piperidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and (iii) a cyano group.
- a halogen atom eg, fluorine atom
- a piperidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and (iii) a cyano group.
- ring B is preferably an optionally further substituted azetidine ring, pyrrolidine ring, or further optionally substituted piperidine ring.
- ring B is more preferably (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- azetidine ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) pyrrolidine ring, or (3) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a piperidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and (iii) a cyano group.
- ring B is more preferably (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- An azetidine ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a piperidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and (iii) a cyano group.
- ring B is more preferably an azetidine ring or a further optionally substituted piperidine ring.
- Ring B is even more preferably (1) azetidine ring, or (2) A piperidine ring which may be further substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
- Ring B is still more preferably an azetidine ring or a piperidine ring.
- ring B is more preferably an azetidine ring which may be further substituted, or a piperidine ring which may be further substituted.
- ring B is more preferably an azetidine ring that may be further substituted.
- Ring B is particularly preferably an azetidine ring.
- Ring D represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted.
- Examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring D include a benzene ring and a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably a pyridine ring).
- Examples of the 6-membered monocyclic aromatic heterocycle include those of the above 6-membered monocyclic aromatic ring.
- the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring D is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above.
- the number of groups is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- Ring D is preferably a benzene ring that may be further substituted or a pyridine ring that may be further substituted.
- Ring D is more preferably (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) A benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) A pyridine ring.
- a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- Ring D is more preferably (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) A pyridine ring.
- halogen atoms eg, fluorine atom
- ring D is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (iii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
- a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2)
- a pyridine ring which may be further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl).
- ring D is more preferably (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (iii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) A pyridine ring.
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
- ring D is even more preferably (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) A pyridine ring.
- halogen atoms eg, fluorine atom
- Ring D is particularly preferably a benzene ring further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms).
- halogen atoms eg, fluorine atoms
- L is, -CH 2 -O-CH 2 - , - O-CR 1 R 2 -, - CH (R 1) -O -, - CF 2 -CH 2 -, - CH 2 -CF 2 - or -CF 2 -is shown.
- R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
- L is preferably —CH 2 —O—CH 2 — or —O—CH 2 —.
- L is more preferably —O—CH 2 —.
- L is preferably (1) —CH 2 —O—CH 2 —, (2) —O—CR 1 R 2 — (wherein R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group), (3) —CH (R 1 ) —O— (wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)), (4) —CF 2 —CH 2 —, or (5) -CF 2- It is.
- L is more preferably (1) —CH 2 —O—CH 2 —, (2) —O—CR 1 R 2 — (wherein R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom, or (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) which may be substituted with one substituent selected from (3) —CH (R 1 ) —O— (wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)), (4) —CF 2 —CH 2 —, or (5) -CF 2- It is.
- L is more preferably (1) —CH 2 —O—CH 2 —, (2) —O—CR 1 R 2 — (wherein R 1 and R 2 each independently represents (1) a hydrogen atom or (2) one C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy ) Is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by (3) —CH (R 1 ) —O— (wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)), (4) —CF 2 —CH 2 —, or (5) -CF 2- It is.
- L is particularly preferably —O—CH 2 — or —CH 2 —O—.
- X and Y each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom.
- X is preferably a carbon atom.
- X is preferably a carbon atom having a substituent.
- substituents include a substituent selected from the substituent group A described above, preferably a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), A C 1-6 alkyl group (eg, methyl), more preferably a halogen atom (eg, a fluorine atom).
- examples of the substituent include a substituent selected from the aforementioned substituent group A, and preferably a halogen atom (eg, fluorine atom) A chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom).
- Y is preferably a carbon atom.
- X and Y are preferably both carbon atoms.
- Z is more preferably —O—CH 2 —, —CH ⁇ CH—, —CH 2 — or —O—.
- Z is more preferably —O—CH 2 — or —O—.
- Z is particularly preferably —O—CH 2 —.
- R represents a substituent.
- R is preferably an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, difluoromethyl), an optionally halogenated C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, 3- Fluorocyclobutyl ), an optionally halogenated C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl, 4-fluorobenzyl), or an optionally halogenated C 6-14 aryl group (eg, phenyl, 4- Fluorophenyl).
- C 1-6 alkyl group eg, methyl, difluoromethyl
- C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, 3- Fluorocyclobutyl
- an optionally halogenated C 7-16 aralkyl group eg, benzyl, 4-fluorobenzyl
- an optionally halogenated C 6-14 aryl group eg, pheny
- the present invention provides “7-((4- (phenoxymethyl) piperidin-1-yl) carbonyl) -1H-pyrido [2,3-b] [1,4] oxazine-2 (3H) — ON, 7-((4-((3-methoxyphenoxy) methyl) piperidin-1-yl) carbonyl) -1H-pyrido [2,3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -one, And 7-((4-((2-methoxyphenoxy) methyl) piperidin-1-yl) carbonyl) -1H-pyrido [2,3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -one ”
- any of X and Y is a nitrogen atom and ring A is i) a phenyl group not substituted with further substituents, or ii) a phenyl substituted with one methoxy group
- compound (I) include the following compounds.
- m and n are each independently 0 or 1;
- Ring A may be a further substituted C 6-14 aryl group, a further substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Or an 8- to 14-membered fused polycyclic (preferably a 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or an optionally further substituted 3 Or a 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group);
- Ring B is an azetidine ring, a pyrrolidine ring, or an optionally substituted piperidine ring;
- Ring D is a benzene ring that may be further substituted, or a pyridine ring that may be further substituted;
- L is —CH 2 —
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy), (iii) a cyano group, (iv) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms),
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy), (iii) a cyano group, (iv) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) naphthyl group, (3) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxycarbonyl)
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), A phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom); Ring B is (1) azetidine ring, or (2) a piperidine ring optionally further substituted by 1 to 3 hydroxy groups; Ring D is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) A benzene ring
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, and (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring;
- Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a pyridine ring;
- L is —O—CH 2 —;
- X is a carbon atom;
- Y is a carbon atom or a nitrogen atom; and Z is —O—CH 2
- Ring A may be further substituted, a C 6-14 aryl group optionally condensed with a C 3-10 cycloalkane, and a further substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably It is 5 or 6-membered or 8 to monocyclic aromatic heterocyclic group to 14-membered fused polycyclic (preferably, 2 or tricyclic) aromatic heterocyclic group), which may be further substituted C 3- A 10- cycloalkyl group, or an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group or a 9- to 14-membered condensed polycyclic group ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic groups); Ring B is an optionally substituted azetidine ring, pyrrolidine ring, or an optionally further substituted piperidine
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), and (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl)
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) an indanyl group (preferably 2,3-dihydroinden-5-yl), (3) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (4) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is (1) azetidine ring, or (2) a piperidine ring optionally further substitute
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), and (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl)
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) an indanyl group (preferably 2,3-dihydroinden-5-yl), (3) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (4) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is (1) azetidine ring, or (2) a piperidine ring optionally further
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, and (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring;
- Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a pyridine ring;
- L is —O—CH
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, and (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
- a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring;
- Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a pyridine ring;
- L is —O—
- Ring A is a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl); Ring B is an azetidine ring; Ring D is a benzene ring further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); L is —O—CH 2 —; X is a carbon atom; Y is a carbon atom; and Z is —O—CH 2 —; Compound (I).
- Ring A may be further substituted, a C 6-14 aryl group optionally condensed with a C 3-10 cycloalkane, and a further substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably It is 5 or 6-membered or 8 to monocyclic aromatic heterocyclic group to 14-membered fused polycyclic (preferably, 2 or tricyclic) aromatic heterocyclic group), which may be further substituted C 3- A 10- cycloalkyl group, or an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group or a 9- to 14-membered condensed polycyclic group ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic groups); Ring B is an optionally substituted azetidine ring, pyrrolidine ring, or an optionally further substituted piperidine
- X is a carbon atom
- Y is a carbon atom
- Ring B is an azetidine ring which may be further substituted;
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine
- X is a carbon atom
- Y is a carbon atom
- Ring B is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- a halogen atom eg, fluorine atom
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- An azetidine ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: [Compound B-3]
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine
- X is a carbon atom
- Y is a carbon atom
- Ring B is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- a halogen atom eg, fluorine atom
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- An azetidine ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: [Compound C-3]
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy), (iii) a cyano group, (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group Tert-butyl), (v) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (vi) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (vii) a C 1-6 alkoxy-carbony
- X is a carbon atom
- Y is a carbon atom
- Ring B is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- a halogen atom eg, fluorine atom
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- An azetidine ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: [Compound C′-3]
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (iv) a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), (v) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 selected from a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) A phenyl group further substituted with 3 substituents, (2) an indanyl group (preferably 2,3-dihydroinden-5-yl), (ii) a cyano group, (iii) an optional
- Y is a carbon atom
- Ring B is (1) an azetidine ring; [Compound D′-3]
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (iv) 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group (eg, propenyl), and (v) an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- Y is a carbon atom
- Ring B is (1) an azetidine ring; [Compound D-3]
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 selected from a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (v) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
- halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
- a cyano group e.g., an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
- a a halogen atom eg, fluorine atom
- a phenyl group further substituted with 3 substituents (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring;
- Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a pyridine ring;
- L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—;
- X is a carbon atom;
- Compound (I) Compound (I).
- Y is a carbon atom
- Ring B is an azetidine ring
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (iv) an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl), or (3) a pyridyl group which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom);
- Ring B is an azetidine ring or a piperidine ring;
- Ring D is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1
- Y is a carbon atom
- Ring B is an azetidine ring
- Ring A is (1) (i) (a) halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) 1 selected from a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (ii) an azetidinyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Or a phenyl group further substituted with 3 substituents; Ring B is an azetidine ring; Ring D is a benzene ring further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—; X is a carbon atom; Y is a carbon atom; and Z is —O—CH 2 —; Compound (I).
- halogen atom eg, fluorine atom
- C 1-6 alkyl group eg,
- Ring A is (1) (i) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (ii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (iii) an azetidinyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) A phenyl group further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) Tetrahydronaphthyl group (preferably 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) Is; Ring B is an azetidine ring; Ring D is a benzene ring further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); L is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—; X is a carbon atom; Y is a carbon atom; and Z is —O—CH 2 — or —CH 2 —O—;
- compound (I) include the compounds of Examples 1 and 5-356.
- salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
- metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
- salts with ethylenediamine and the like include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
- salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine
- salts with acidic amino acids include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
- an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
- an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
- examples thereof include salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
- Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
- Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
- co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a simple solid.
- the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
- Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
- a compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.
- a compound labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and is expected to be useful in fields such as medical diagnosis.
- PET tracer used in Positron
- the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
- Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
- the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
- the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
- the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
- the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
- the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., unless otherwise specified.
- the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
- a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
- the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
- the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
- the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
- the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
- these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
- the solvent include the solvents described in the examples or the following.
- Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
- Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
- Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
- Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
- Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
- Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
- Nitriles acetonitrile, etc.
- Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
- Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
- Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
- Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
- Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .;
- Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
- Organic lithiums n-butyllithium and the like.
- an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
- Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
- Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
- Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
- reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Society); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (L.F.Tietze, Th.Eicher, Nankodo); Revised Organic Personal Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Expert Procedures (by Jie JackORD, OX) NIVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
- the functional group protection or deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
- protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
- ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
- carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
- carbonic acid ester type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
- the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
- Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; and N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
- Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
- thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
- protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
- the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
- a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
- the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
- Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxyboron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid;
- a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
- the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
- MCPBA m-chloroperbenzoic acid
- hydrogen peroxide hydrogen peroxide
- tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide
- tetrabutylammonium perchlorate etc.
- Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; tetraacid Osmium; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
- PCC pyridinium chlorochromate
- PDC pyridinium dichromate
- NBS N-bromosuccinimide
- the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
- AIBN azobisisobutyronitrile
- ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
- Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
- the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
- Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
- the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
- the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
- the reagent used is a combination of Lewis acid and acid chloride, or a combination of Lewis acid and alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). Is used.
- Lewis acid and alkylating agent eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.
- an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
- a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
- a base eg, inorganic bases, organic bases, etc.
- a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
- examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
- the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
- reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
- active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
- a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
- phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
- examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
- DPPA diphenylphosphoryl azide
- DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
- examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
- examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
- examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
- examples of the reagent include azodicarboxylic acid esters (eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)), triphenylphosphine, and tri-n-butylphosphine. Etc. are used.
- the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
- carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
- additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- HOSu N-hydroxysuccinimide
- DMAP dimethylaminopyridine
- the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
- Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and metal alkoxides.
- diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
- 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
- Reagents having 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) May be used.
- halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
- the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
- the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
- bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
- a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
- a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
- examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
- examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
- each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
- acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added to reductively trap tert-butyl cations produced as a by-product.
- examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
- the compound (I) of the present invention can be synthesized according to production methods A to H described below.
- the symbols in each general formula in the reaction formula have the same meanings as above unless otherwise specified.
- P 1 to P 7 each represent a protecting group
- P 1 or P 4 to P 7 “amino group protecting group”
- P 2 “hydroxyl protecting group”
- P 3 “cyclic amide group” Represents a protecting group.
- the “amino-protecting group” include a tert-butoxycarbonyl group and the like in addition to the amino-protecting groups exemplified above.
- Examples of the “protecting group for the cyclic amide group” include a methoxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and the like.
- LG 1 to LG 8 represent a “leaving group”, and R a represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
- Examples of the “leaving group” include, for example, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy group which may be halogenated (eg, methanesulfonyloxy).
- C 6-14 arylsulfonyloxy group eg, C 1-6 alkyl group (eg, methyl etc.), C 1-6 alkoxy group (eg, And C 6-14 arylsulfonyloxy group optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, such as benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p- Toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.].
- C 6-14 arylsulfonyloxy group eg, C 1-6 alkyl group (eg, methyl etc.), C 1-6 alkoxy group (eg, And C 6-14 arylsulfonyloxy group optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, such as benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p- Toluene
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (2) by the following method.
- Compound (6) can be produced by the above reaction using Compound (2) and Compound (3), or Compound (2) and Compound (4).
- Compound (6) can be produced by an alkylation reaction using Compound (2) and Compound (5), or Compound (7) and Compound (3) in the presence of a base.
- the base include potassium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and n-butyllithium.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (2) by the following method.
- Compound (14) can be produced by a reduction reaction of the ester group of compound (19).
- compound (14) can be produced by a reduction reaction subsequent to a hydrolysis reaction of the ester group of compound (19).
- An inorganic base or an inorganic acid is used for the hydrolysis reaction, and it can be produced by a reduction reaction of the obtained carboxylic acid.
- a borane tetrahydrofuran complex or the like is used for the reduction reaction of the carboxylic acid.
- compound (14) can be produced by a hydrolysis reaction of the ester group of compound (19), an active ester formation reaction, followed by a reduction reaction.
- An inorganic base or an inorganic acid is used for the hydrolysis reaction, and the resulting carboxylic acid can be produced by converting it into an active ester and then performing a reduction reaction.
- a base triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
- ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, or isobutyl chloroformate are used for the active ester reduction reaction.
- Compound (16) can be produced by the above reaction using Compound (14) and Compound (3), or Compound (14) and Compound (4).
- compound (16) can be produced by an alkylation reaction in the presence of a base using compound (14) and compound (5), or compound (15) and compound (3).
- the base include potassium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and n-butyllithium.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (20) by the following method.
- Compound (I) can be produced by a coupling reaction using a metal catalyst such as Pd in the presence of a carbon monoxide source using Compound (20) and Compound (8).
- a carbon monoxide source include carbon monoxide gas, molybdenum hexacarbonyl (0), dicobalt octacarbonyl (0), N-formyl saccharin and the like.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (21) by the following method.
- Compound (22) can be produced by the above reaction using Compound (21) and Compound (3), or Compound (21) and Compound (4).
- compound (22) can be produced by alkylation reaction using compound (23) and compound (3) in the presence of a base.
- the base include potassium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and n-butyllithium.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (25) by the following method.
- Compound (27) can be produced by an alkylation reaction using compound (25) and compound (26).
- compound (27) can be produced by alkylation reaction using compound (28) and compound (29) in the presence of a base.
- the base include potassium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and n-butyllithium.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (31) by the following method.
- Compound (33) can be produced by deoxygenating fluorination reaction of compound (32).
- Fluorinating agents include bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride, diethylaminosulfur trifluoride, 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride, N, N-diethyl-S, S-difluoro. Sulfiliminium tetrafluoroborate, difluoro-4-morpholinylsulfonium tetrafluoroborate and the like can be mentioned.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (35) by the following method.
- Compound (38) can be produced by deoxygenating fluorination reaction of compound (37).
- Fluorinating agents include bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride, diethylaminosulfur trifluoride, 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride, N, N-diethyl-S, S-difluoro. Sulfiliminium tetrafluoroborate, difluoro-4-morpholinylsulfonium tetrafluoroborate and the like can be mentioned.
- the compound (I) of the present invention can be produced from the compound (31) by the following method.
- Compound (41) can be produced by deoxygenating fluorination reaction of compound (40).
- Fluorinating agents include bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride, diethylaminosulfur trifluoride, 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride, N, N-diethyl-S, S-difluoro. Sulfiliminium tetrafluoroborate, difluoro-4-morpholinylsulfonium tetrafluoroborate and the like can be mentioned.
- carboxylic acid (9) used in each production method is commercially available, a commercially available product can be used as it is. Alternatively, it can be produced from a commercially available or known raw material by a method known per se.
- the raw material compound and / or production intermediate of compound (I) may form a salt, and is not particularly limited as long as the reaction is achieved.
- a salt that compound (I) or the like may form The same salt or the like is used.
- the configurational isomer (E, Z form) of compound (I) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Pure compounds can be produced.
- the corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding with isomerization of the double bond by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
- the compound (I) may have a stereoisomer depending on the kind of the substituent, and this isomer alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
- Compound (I) may be a hydrate or non-hydrate.
- deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, halogenation reaction, substituent exchange reaction, coupling reaction Compound (I) can be synthesized by carrying out a nucleophilic addition reaction with a carbanion and a Grignard reaction, either alone or in combination of two or more thereof.
- the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method.
- the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
- compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means as desired.
- the compound (I) is a racemate, it can be separated into a d-form and an l-form by an ordinary optical resolution means.
- reaction mixture obtained by a method known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, It can be isolated and purified by using means such as layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC) and the like.
- Compound (I) which is a salt is in accordance with a method known per se, for example, when compound (I) is a basic compound, by adding an inorganic acid or an organic acid, or compound (I) is an acidic compound In some cases, it can be prepared by adding an organic base or an inorganic base.
- compound (I) may have optical isomers, any of these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers are known per se. According to the means, it can be optically divided or manufactured separately.
- compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired.
- the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
- a stereoisomer exists in the compound (I), the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
- the compounds of the present invention are directed against mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.)
- mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.
- Psychiatric disorders eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, emotional disorders (seasonal emotional disorders, etc.), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism , Fragile X syndrome, Rett syndrome, adaptation disorder, bipolar disorder, neurosis, schizophrenia (eg, positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairment), chronic fatigue syndrome, anxiety, obsessive-compulsive disorder, panic disorder , Epilepsy
- the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent MAGL inhibitory action, it can be expected to have an excellent preventive / therapeutic effect on the above diseases.
- neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.
- Anxiety disorders eg, pain (eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.), epilepsy, depression, etc.
- pain eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.
- epilepsy eg. inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.
- depression etc.
- excellent prophylactic / therapeutic effects can be expected for amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, anxiety disorder, pain, epilepsy or depression.
- the compound of the present invention has an excellent MAGL inhibitory action, it is excellent for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, anxiety disorder, pain, epilepsy or depression
- the prevention and treatment effect can be expected.
- a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, or hydrolyzed.
- Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds wherein the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds,
- the compounds of the present invention have excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life, intracerebral transitivity, metabolic stability) and low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, From the viewpoint of drug interaction, carcinogenicity, etc., it is superior as a medicine, as it is, or as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, etc., as a mammal (for example, human, monkey) , Cattle, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.) and can be safely administered orally or parenterally.
- Parenter includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Includes direct lesion administration.
- the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like.
- a patient with Alzheimer's disease adult, body weight 40 to 80 kg, eg 60 kg
- 0.001 to 1000 mg / day kg body weight, preferably 0.01-100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.1-10 mg / kg body weight per day.
- This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
- the medicament containing the compound of the present invention can be prepared by singly using the compound of the present invention alone or pharmaceutically with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with an acceptable carrier.
- a method for producing a pharmaceutical preparation eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
- It can be used as a pharmaceutical composition mixed with an acceptable carrier.
- examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
- controlled release formulations eg, immediate release formulations, sustained release formulations, sustained
- various organic or inorganic carriers commonly used as starting materials are used.
- excipients in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used.
- preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
- the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
- Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
- Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
- Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
- Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
- solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
- hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
- Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
- Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
- Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
- Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
- Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
- the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95% (w / W), it can be produced according to a conventional method.
- the compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
- concomitant drug examples include the following. Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebuate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel inhibitors (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, desipramine hydrochloride, Clomipramine hydrochloride, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (fluvoxamine maleate, floxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitalopram oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (venlafaxine hydrochloride, hydrochloric acid) (Duloxetine, desvenlafaxine hydrochloride,
- the dose can be reduced.
- the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.), (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
- the combined use of the compound of the present invention and a concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
- the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered with a time difference.
- the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
- the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
- Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
- different time intervals in different administration routes for example, the compound of the present invention; administration in the order of the concomitant drugs, or administration in the reverse order
- the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
- the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous) Administration, etc.).
- An injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to a lesion.
- Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material.
- excipients lubricants, binders and disintegrants can be used.
- solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used.
- additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
- excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
- lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
- binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
- Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
- Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
- Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
- surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
- hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
- Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
- Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
- Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
- Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
- Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
- the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
- the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
- the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
- the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
- room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
- the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
- silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane bonded silica gel was used.
- HPLC high performance liquid chromatography
- octadecyl-bonded silica gel was used.
- the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
- a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
- a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
- the unit of sample concentration (c) in optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL.
- Example 1 7-((4- (phenoxymethyl) piperidin-1-yl) carbonyl) -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one 7- (4- (phenoxymethyl) piperidin-1-carbonyl) -3, HATU (80.0 mg) and TEA (0.122 mL) in a mixture of 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (50.0 mg), 4- (phenoxymethyl) piperidine hydrochloride (40.0 mg), and DMF (1 mL) And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 24 6-((4-((2-chlorophenoxy) methyl) piperidin-1-yl) carbonyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one 4-((2-chlorophenoxy) methyl) Piperidine hydrochloride (48.0 mg), 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (50.0 mg), HOBt-H 2 O (47.6 mg), A mixture of EDCI (59.5 mg), DIPEA (0.113 mL) and DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 3 hours.
- Chloroacetic acid chloride (4.02 mL) was added dropwise to the mixture of the obtained crude product, benzyltriethylammonium chloride (10.0 g), sodium bicarbonate (14.8 g), and THF (100 mL) at 0 ° C over 5 minutes.
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was then stirred at 70 ° C. for 2 hours.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate / water and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, passed through a silica gel pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate / IPE to obtain a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate / IPE to give the title compound (26.0 mg).
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate / water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (9.70 mg).
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate / water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (10.4 mg).
- Examples 5 to 16, 18 to 23, 25, 27 to 65, 67, 69, 73, 75, 77 to 81 in the following table are prepared in accordance with the methods shown in the above examples or a method analogous thereto.
- 83-86, 89 compounds were prepared.
- Example compounds are shown in Tables 1-1 to 1-10 below. MS in the table indicates actual measurement.
- Example 90 to 96, 98 to 100, 103 to 187, and 189 to 283 in the following table were produced according to the methods shown in the above Examples or a method analogous thereto.
- Example compounds are shown in Tables 2-1 to 2-22 below. MS in the table indicates actual measurement values.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate / water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.130 g).
- Example compounds of Examples 284 to 290, 292 to 321 and 323 to 356 in the following table were produced according to the methods shown in the above Examples or a method analogous thereto.
- Example compounds are shown in Tables 3-1 to 3-9 below. MS in the table indicates actual measurement values.
- Test Example 1 Cloning of human MGLL encoding MAGL protein and construction of expression plasmid Human MGLL cDNA was obtained by PCR using human ORF Clone (DNAForm; Clone ID: 100004585) as a template. PCR has two types of Primers: 5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3 ' [SEQ ID NO: 1] as well as 5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3 ' [SEQ ID NO: 2] Using PrimeSTAR MAX DNA Polymerase (Takara Bio Inc.), (1) After 1 minute reaction at 98 ° C, (2) 25 cycles of 98 ° C for 10 seconds and 68 ° C for 10 seconds, (3) The reaction was performed at 72 ° C for 1 minute.
- Primers 5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3 ' [SEQ ID NO: 1] as well as 5'-TGGTGCTC
- the obtained PCR product was cleaved with Bam HI and Not I (Takara Bio), and then His x6 and TEV Protease recognition sequences were inserted into pET21HH (V) (pET21a (Novagen) using Ligation High (Toyobo)) And the Bam HI / Not I site of (H) was introduced into ECOS TM JM109 (Nippon Gene) to construct an expression plasmid pET21HH (V) / His-hMGLLv2 in E. coli.
- Test Example 2 Preparation of Recombinant Polyhistidine-tagged Human MAGL Protein Recombinant His-hMAGL protein was prepared using ECOS TM Competent E. coli BL21 (DE3) using the pET21HH (V) / His-hMGLLv2 plasmid prepared above. ) (Nippon Gene) was transformed. E. coli obtained by transformation was inoculated into 10 mL of LB medium (1% peptone, 0.5% yeast extract, 0.5% sodium chloride, 0.01% ampicillin) and cultured at 30 ° C. for 16 hours.
- LB medium 1% peptone, 0.5% yeast extract, 0.5% sodium chloride, 0.01% ampicillin
- the culture solution was centrifuged (4 ° C., 6,000 rpm, 10 minutes) to obtain His-hMAGL-expressing E. coli.
- His-hMAGL-expressing E. coli was suspended in 100 ml of 50 mM Tris-HCl (pH 8.0) containing 1% TritonX-100, 20 mM imidazole, 3 mM DTT, 5 U / ml Benzonase (Merck) and 150 mM NaCl, and cooled sufficiently.
- His-hMAGL was eluted with HiLoad 16/600 Superdex 200 pg equilibrated with 50 mM Tris-HCl pH 8.0 containing 10% glycerol, 0.05% TritonX-100, 1 mM DTT, 150 mM NaCl. (GE Healthcare Japan Co., Ltd.) Gel filtration was performed, and the eluted fraction was concentrated with Amicon Ultra-15 10K (Merck Millipore) to obtain purified His-hMAGL protein. It measured using Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific).
- Test Example 3 Measurement of MAGL Inhibitory Activity His-hMAGL obtained above was used as an enzyme reaction buffer (10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.025 (w / v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin) was diluted to a concentration of 7.5 ng / mL. To each well of a 384 well assay plate (Greiner 781280), add 5 ⁇ L each of a test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) diluted with the above enzyme reaction buffer, and then dilute to a concentration of 7.5 ng / mL. 5 ⁇ L of the His-hMAGL solution was added and incubated at room temperature for 60 minutes.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Samples were flowed to a SPE C4 cartridge (Agilent Technologies) with 0.2 (v / v)% acetic acid (Wako Pure Chemical) in ultrapure water / acetonitrile (70/30, v / v) at a flow rate of 1.5 mL / min.
- the injection needle was washed with ultrapure water (500 milliseconds) and acetonitrile (500 milliseconds) to minimize carryover.
- the aspiration time (injection loop 5 ⁇ L), load / wash time, elution time, and re-equilibration time were adjusted to 300, 3000, 4250, and 1000 milliseconds, respectively, and the total cycle time was adjusted to approximately 10.0 seconds.
- the RapidFire300 system was controlled by RapidFire UI software version 3.6 (Agilent Technologies).
- Mass spectrometry of the product was performed in negative selected reaction monitoring (SRM) mode using an API4000 TM triple quadrupole mass spectrometer (AB SCIEX) equipped with an electrospray ion source (TurboIon Spray TM ).
- SRM negative selected reaction monitoring
- Instrument parameters were optimized as follows: capillary temperature 600 ° C, ion spray voltage -4.5 kV, collision gas 8, curtain gas 15 psi, ion source gas 1 60 psi, ion source gas 2 60 psi.
- the mass spectrometer was controlled with Analyst TM software version 1.5.1 (AB SCIEX). Analysis of peak area integration was performed using RapidFire integrator software version 3.6 (Agilent Technologies).
- the MAGL inhibition rate (%) was determined according to the following formula. (1- (Arachidonic acid production amount in the test compound addition group ⁇ Arachidonic acid production amount in the group not added with the enzyme) ⁇ (Arachidonic acid production amount in the group not added with the test compound ⁇ Arachidonic acid production amount in the group without the enzyme addition)) ⁇ 100 The results are shown in Table 5 below.
- Test Example 4 Measurement of Brain 2-AG and Arachidonic Acid Concentrations As mice, 8-week-old male C57BL / 6J mice (CLEA Japan, Inc.) were used (6 mice / group). The administration solution was a test compound (compound 1 (compound of Example 102), compound 2 (compound of Example 188), compound 3 (compound of Example 322)) 0.5% methylcellulose solution (Wako Pure Chemical Industries). Suspended and prepared. The test compound dose was adjusted to 10 mg / kg / 10 mL. The test compound was administered by oral gavage so as to be 10 mg / kg. The cerebrum was removed after administration of the test compound (extraction time after administration of the test compound is described in Table 6), and the cerebral hemisphere was collected. The obtained cerebral hemisphere was frozen on dry ice and the frozen tissue weight was measured.
- the brain tissue was weighed, and homogenized by adding 9 times the tissue weight of isopropanol (IPA).
- the prepared brain homogenate was centrifuged at 15000 rpm for 5 minutes, and then 5 ⁇ L of the supernatant was added to 95 ⁇ L of an internal standard solution ([5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15-D8]-(5Z, 8Z, 11Z, 14Z) 5,8,11,14-eicosatetraenoic acid (AA-d 8 , 0.5 nmol / mL IPA) and [5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-( 5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -5,8,11,14-eicosatetraenoic acid-2-glycerol sester (2-AG-d 8 , 0.5 nmol / mL IPA) mixed with sample solution Then, 5 ⁇ L was introduced into a liquid chromatography / mass spectrometer for quantitative analysis.
- the gradient conditions are as follows: 0-1 min, 1% B; 1-1.2 min, 1-55% B; 1.2-2.7 min, 55-75% B; 2.7-3.5 min, 75 -99% B; 3.5-6 min, 99% B; 6-8 min, 1% B.
- QTRAP5500 (AB SCIEX) was used as the mass spectrometer.
- the eluate from the liquid chromatography is ionized by direct turbo spray ionization, and (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) 5,8,11,14-eicosatetraenoic acid (AA) and AA-d 8 are negative Ion mode, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z) 5,8,11,14-eicosatetraenoic acid-2-glycerol ester (2-AG) and 2-AG-d 8 were measured in positive ion mode. . See Table 7 for the detection conditions of each molecule by the mass spectrometer. Calibration curve solutions were prepared so that the final concentrations were 0.05, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.25, 2.5, 5 nmol / mL IPA.
- Formulation Example A pharmaceutical containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
- Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 35mg (3) Corn starch 150mg (4) Microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 1 tablet 230mg The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
- the present invention has MAGL inhibitory action and is a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.)
- a neurodegenerative disease eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, glaucoma, multiple sclerosis, etc.
- Compounds that are expected to be useful as preventive or therapeutic agents for anxiety disorders, pain (eg, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, etc.), epilepsy, depression and the like can be provided.
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Abstract
Description
アラキドン酸(本明細書中「AA」と略記する場合がある)、およびその生体内産生物であるエイコサノイド類は、中枢および末梢において炎症を惹起することが報告されている[非特許文献1:サイエンス(Science)、294巻、1871-1875頁、2001年]。アラキドン酸生成経路、およびエイコサノイド類生成経路を抑制する阻害剤は、炎症性の疾患に対する治療薬として有望であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬等の非ステロイド抗炎症薬が炎症性疼痛治療薬として用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献2には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献3には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献4には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献5には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献6には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献7には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献8には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、代謝疾患(肥満、糖尿病)の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献9には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、代謝疾患(肥満、糖尿病)の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献10には、下記式(1):
で表される化合物が、p-38αキナーゼ阻害薬であって、炎症または心疾患の治療に有用であることが記載されている。
特許文献11には、下記式:
で表される化合物が、TTX-Sチャンネル遮断剤であることが記載されている。
特許文献12には、下記式:
で表される化合物が、CCR5拮抗剤であって、HIV感染の処置に有用であることが記載されている。
特許文献13には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、神経変性疾患、不安障害、疼痛、てんかんの治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
また、下記式:
[1] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
[2] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩。
[4] 環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である、上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[4A] 環Bが、アゼチジン環である、上記[1]~[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[5] XおよびYが、いずれも炭素原子である、上記[1]~[4]および[4A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6] Zが、-O-CH2-または-O-である、上記[1]~[4]、[4A]および[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6A] Zが、-O-CH2-である、上記[1]~[4]、[4A]、[5]および[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[7] Lが、-O-CH2-または-CH2-O-である、上記[1]、[3]、[4]、[4A]、[5]、[6]および[6A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(1)さらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である、上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]および[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(v)C3-10シクロアルキル基、
(vi)C2-6アルケニル基、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(x)C6-14アリールオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(c)C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、および
(xii)(a)C1-6アルキル基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、
(iii)アミノ基、
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(vi)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、または
(4)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]および[8]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(v)C3-10シクロアルキル基、
(vi)C2-6アルケニル基、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b)C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(5)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1-6アルキル基、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]および[9A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(v)C3-10シクロアルキル基、
(vi)C2-6アルケニル基、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b)C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(5)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)C1-6アルキル基、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)1個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]および[9B]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)C2-6アルケニル基、
(v)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]および[9C]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)C2-6アルケニル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]および[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]および[10A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]、[10A]および[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]、[10A]、[11]および[11A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[13] mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
上記[1]~[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]、[10A]、[11]、[11A]および[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[15] 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
[16] 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
[17] 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
[18] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[18A] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[20] アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、上記[18]または[18A]記載の医薬。
[21] アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[22] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
[23] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
[24] アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
mおよびnは、好ましくは共に0または共に1である。
mおよびnは、特に好ましくは共に0である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル)、
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(4)3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(4)ピリミジニル基、
(5)イミダゾピリジル基、
(6)ベンゾチアゾリル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(8)C3-10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(9)テトラヒドロピラニル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ix)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xi)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)フェノキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xi)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xiv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xv)オキサジアゾリル基、
(xvi)ジヒドロピラニル基、
(xvii)ジヒドロベンゾフリル基、および
(xviii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(4)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)さらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(x)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xii)(a)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(v)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)
である。
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
上記6員単環式芳香族複素環としては、上記「芳香族複素環」のうちの6員単環のものが挙げられる。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。
Lが-CH(R1)-O-である場合、該-CH(R1)-O-における炭素原子は環Aと結合し、かつ酸素原子は環Bと結合する。
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
である。
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
である。
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)1個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
である。
Xが置換基を有する炭素原子である場合、該置換基としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
別の態様では、Xが置換基を有する炭素原子である場合、該置換基としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり、より好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
Rは、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、3-フルオロシクロブチル)、ハロゲン化されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル、4-フルオロベンジル)、またはハロゲン化されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、4-フルオロフェニル)である。
[化合物A-1]
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、さらに置換されていてもよいC6-14アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)、さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基)であり;
環Bが、アゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり;
Lが、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル)、
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(4)3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル)
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(4)ピリミジニル基、
(5)イミダゾピリジル基、
(6)ベンゾチアゾリル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(8)C3-10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(9)テトラヒドロピラニル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、さらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)、さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)であり;
環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり;
Lが、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ix)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xi)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)フェノキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xi)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xiv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xv)オキサジアゾリル基、
(xvi)ジヒドロピラニル基、
(xvii)ジヒドロベンゾフリル基、および
(xviii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(4)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0であり;
環Aが、テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、さらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)、さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)であり;
環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物A-3]
環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物A-3]
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(x)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xii)(a)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物B-3]
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物B-3]
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物C-3]
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物C-3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)1ないし3個のC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)1個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物C’-3]
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物C’-3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、
(v)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物D’-3]
環Bが、(1)アゼチジン環である;
[化合物D’-3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2-6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3-ジヒドロインデン-5-イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物D-3]
環Bが、(1)アゼチジン環である;
[化合物D-3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物E’-3]
環Bが、アゼチジン環である;
[化合物E’-3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物E-3]
環Bが、アゼチジン環である;
[化合物E-3]
mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
化合物(I)。
7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩;
7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩;
6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩;および
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載の無い限り、それぞれ、上記と同義である。式中、P1~P7は保護基を表し、それぞれ、P1またはP4~P7:「アミノ基の保護基」、P2:「水酸基の保護基」、P3:「環状アミド基の保護基」を表す。「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。また、「環状アミド基の保護基」としては、メトキシメチル基、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル基等が挙げられる。LG1~LG8は「脱離基」を、Raは置換されていてもよいC1-6アルキル基を表す。「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基[例、C1-6アルキル基(例、メチル等)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ等)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]等が挙げられる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Grignard反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン-ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎(NMO)]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
(7)疼痛(痛み)(例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など)、
(8)片頭痛、
(9)脳浮腫、
(10)脳虚血
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L-型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン-ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5-HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK-869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT-1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N-型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等)、ハンチントン病治療薬(塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど)、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、多発性硬化症治療薬(フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ1b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、など)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: p-トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
7-(4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (50.0 mg)、4-(フェノキシメチル)ピペリジン 塩酸塩 (40.0 mg)、およびDMF (1 mL) の混合物にHATU (80.0 mg) およびTEA (0.122 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、IPE/IPAで粉末化し、標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.52 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.03-2.21 (1H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.77-2.93 (1H, m), 2.99 (3H, t, J = 7.7 Hz), 3.72-4.05 (3H, m), 4.64-4.87 (1H, m), 6.78-7.07 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.58-7.76 (1H, m).
7-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
60 %水素化ナトリウム (2.00 g) のDMF (25 mL) 懸濁液に、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.00 g) のDMF (25 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、2,4-ジクロロ-1-フルオロベンゼン(4.38 mL) を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (10 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (35 mL) を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。生じた沈殿物を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物 (9.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.64 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.80-2.99 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, brs), 9.07 (1H, brs).
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (764 mg)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸 (500 mg)、HOBt-H2O (473 mg)、EDCI (592 mg)、DIPEA (1.12 mL) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (998 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (2H, m), 1.72-2.20 (3H, m), 2.75-3.23 (2H, m), 3.64-4.59 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.14-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.93 (1H, brs).
6-((4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (48.0 mg)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (50.0 mg)、HOBt-H2O (47.6 mg)、EDCI (59.5 mg)、DIPEA (0.113 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.40 (2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.70-3.18 (2H, m), 3.49-4.52 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.89-7.02 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 10.80 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.50 g)、2-クロロ-4-フルオロフェノール(1.49 mL)、およびトリブチルホスフィン (3.47 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.52 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル/NH シリカゲルパッドを通過させ、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (2H, m), 1.42-1.51 (9H, m), 1.78-2.11 (3H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.04-4.37 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.81 g) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (22.2 mL) を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(2.09 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 8.81 (2H, brs).
4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (725 mg)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (500 mg)、HOBt-H2O (476 mg)、EDCI (595 mg)、DIPEA (1.13 mL) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (886 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.42 (2H, m), 1.72-2.19 (3H, m), 2.76-3.15 (2H, m), 3.53-4.50 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.90-7.03 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 6.5, 1.6 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 10.80 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (28.9 g) の酢酸 (160 mL) 溶液に濃硫酸 (0.65 mL) を加え、反応混合物を65 ℃で10分間撹拌した。反応混合物に69 % 硝酸 (19.2 g) の酢酸 (50 mL) 溶液を30分かけて滴下し、反応混合物を65 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水 (500 mL) 中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をIPA/へプタンで再結晶し、標題化合物 (18.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 11.10 (1H, s).
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾニトリル (8.00 g)、10 % パラジウム炭素 (0.800 g)、およびTHF (200 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、6.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルを粗生成物として得た。
得られた粗生成物、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (10.0 g)、炭酸水素ナトリウム (14.8 g)、およびTHF (100 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (4.02 mL) を0 ℃で5分かけて滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、その濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/IPA/へプタンで再結晶し、標題化合物 (5.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 11.00 (1H, s).
7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル (4.18 g)、濃塩酸 (50 mL) および酢酸 (50 mL) の混合物を90 ℃で36時間撹拌した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下80 ℃で3時間乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (3.79 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.86 (1H, s), 13.06 (1H, s).
7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (80.0 mg)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (106 mg)、EDCI (87.0 mg)、HOBt-H2O (58.0 mg)、およびDMF (3 mL) の混合物にTEA (0.126 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで結晶化し、粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPEで結晶化し、標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.39 (2H, m), 1.69-1.82 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 2.76-2.91 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.42-3.62 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 6.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 10.81 (1H, brs).
2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.94 g)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.23 g)、およびトリブチルホスフィン (3.10 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.14 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を14時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.41 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.37 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.82-1.94 (2H, m), 2.00-2.19 (1H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11-4.27 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74-7.86 (2H, m).
tert-ブチル 4-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.41 g) の酢酸エチル (15 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (15 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (1.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.32 (2H, d, J = 12.6 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.88 (1H, brs).
2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 塩酸塩 (76.0 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸(50.0 mg)、HOBt-H2O (43.5 mg)、EDCI (54.5 mg)、DIPEA (0.165 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (43.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.62 (2H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 2.75-2.92 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.61-3.77 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.76-4.90 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75-7.88 (2H, m), 8.53 (1H, s).
3-クロロ-4-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (2.14 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.00 g)、およびトリフェニルホスフィン (4.39 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、8.80 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (60 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(3.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.63 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.21-3.46 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.54 (1H, brs), 8.86 (1H, brs).
3-クロロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (95.0 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (70.0 mg)、HOBt-H2O (60.9 mg)、EDCI (76.0 mg)、DIPEA (0.231 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化し、標題化合物 (55.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.39 (2H, m), 1.70-1.94 (2H, m), 2.03-2.23 (1H, m), 2.77-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.82 (1H, s).
6-((4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,6-ジクロロピリジン-3-オール (1.06 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.39 g)、およびトリフェニルホスフィン (2.03 g) のTHF (30 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、4.08 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL)/メタノール (1 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (50 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(1.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.60 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.82-3.04 (2H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, brs), 8.76 (1H, brs).
2,6-ジクロロ-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン 塩酸塩 (70.5 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (50.0 mg)、HOBt-H2O (43.5 mg)、EDCI (54.5 mg)、DIPEA (0.165 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶し、標題化合物 (84.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.44 (2H, m), 1.69-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.44-3.60 (1H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.82 (1H, s).
5-クロロ-2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル (2.50 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.50 g)、およびトリフェニルホスフィン (5.12 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、10.3 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((4-クロロ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (50 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (81 mL) を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(3.56 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.80-3.03 (2H, m), 3.23-3.43 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (40.8 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、HOBt-H2O (26.1 mg)、EDCI (32.7 mg)、DIPEA (0.0990 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化し、標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.35 (2H, m), 1.70-1.93 (2H, m), 2.04-2.22 (1H, m), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.44-3.60 (1H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.82 (1H, s).
6-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,4-ジクロロフェノール (0.841 g)、tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート (1.00 g)、炭酸カリウム (1.52 g)、およびDMF (10 mL) の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (17.5 mL) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.81 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.98-3.27 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.43 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, brs), 8.99 (1H, brs).
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩 (53.3 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、HOBt-H2O (28.3 mg)、EDCI (35.4 mg)、DIPEA (0.0990 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (59.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.82 (4H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.22-4.37 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.93 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
6-((3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,4-ジクロロフェノール (3.48 g)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4.00 g)、およびトリフェニルホスフィン (6.72 g) のTHF (60 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、13.5 mL) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.69 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.85-3.06 (1H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz).
tert-ブチル 3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(500 mg) のトルエン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジンを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の一部 (39.6 mg)、HOBt-H2O (26.1 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、およびTEA (0.0590 mL) のDMF (5 mL) 溶液にEDCI (40.9 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (24.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.16 (1H, m), 3.80-3.99 (2H, m), 4.04-4.28 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.88-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.85 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
メチル 3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾアート(3.00 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.46 g)、およびトリフェニルホスフィン (5.06 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、10.2 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で96時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.81-1.93 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.66-2.88 (2H, m), 3.87-3.97 (5H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (270 mg) のTHF (10 mL) 溶液に1 M メチルマグネシウム ブロミド (THF溶液、2.11 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に、さらに1 M メチルマグネシウム ブロミド (THF溶液、2.11 mL) を加え、その混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.27 (2H, m), 1.38 (6H, s), 1.40 (9H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.56-2.91 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 5.04 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(160 mg) を4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (3 mL) に溶解させた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩を粗生成物として得た。 得られた粗生成物の一部 (65.0 mg)、HOBt-H2O (36.2 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (45.4 mg)、およびTEA (0.120 mL) のDMF (2 mL) 溶液にEDCI (53.6 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.43 (2H, m), 1.77 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.89 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.08-2.16 (1H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.10 (1H, t, J = 12.7 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.64 (2H, s), 5.04 (1H, t, J = 1.4 Hz), 5.38 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.83 (1H, s).
7-クロロ-6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
5-アミノ-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (106 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (143 mg)、炭酸水素ナトリウム (211 mg)、およびTHF (1.5 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (0.0550 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (91.0 mg) を得た。
MS: [M-H]-206.9.
7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル (91.0 mg) および濃硫酸 (1 mL) の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注意深く注いだ。生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (62.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, s), 10.93 (1H, s).
3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン (28.4 mg)、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (50.1 mg) およびTEA (0.0610 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (9.70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.16 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 10.0, 5.4 Hz), 4.00-4.08 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz), 10.93 (1H, s).
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
メチル 4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロベンゾアート(500 mg) およびエチル グリコラート (0.266 mL) のDMF (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (713 mg) を0 ℃で加え、反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 7.33 (1H, s), 8.37 (1H, s).
メチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾアート (400 mg)、10 % パラジウム炭素 (40.0 mg)、およびTHF (3 mL)/メタノール (1 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応系を窒素ガスで置換後、60 ℃で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、IPEで粉末化して標題化合物 (284 mg) を得た。
MS: [M+H]+222.1.
メチル 7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート (250 mg) のTHF (2 mL)/メタノール (1 mL)/水 (1 mL) 溶液に水酸化リチウム 1水和物 (56.9 mg) を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、水酸化リチウム 1水和物 (37.9 mg) をさらに加えた。反応を2 M 塩酸 (1.13 mL) で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (52.0 mg) を得た。MS: [M+H]+ 208.0.
3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン (31.2 mg)、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (55.1 mg) およびTEA (0.0670 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (10.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 2.99-3.12 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 9.8, 5.7 Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.58 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 10.69 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-メトキシ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド (1.00 g)およびエチレングリコール (0.837 mL) のトルエン (10 mL) 溶液にp-TsOH-H2O (0.097 g) を室温で加え、Dean-Stark装置で終夜加熱還流した。混合物を水/酢酸エチル/THFで希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して標題化合物 (0.900 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.88 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.71 (1H, s), 8.03 (1H, s), 11.15 (1H, s).
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシ-2-ニトロフェノール (0.900 g)、10 % パラジウム炭素 (0.090 g)、およびTHF (10 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、2-アミノ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシフェノールを粗生成物として得た。
得られた粗生成物、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (0.833 g)、炭酸水素ナトリウム (1.23 g)、およびDMF (8 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (0.319 mL) を0 ℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を70 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル/THF/水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (0.434 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.86 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23 (1H, s), 10.18 (1H, s), 10.76 (1H, s).
7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.100 g)、りん酸二水素ナトリウム (0.174 g)、 および2-メチル-2-ブテン (0.255 mL)のtert-ブタノール (3 mL)/水 (1 mL)/アセトン (1 mL) 溶液に亜塩素酸ナトリウム (0.166 g) を室温で加え、終夜撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液で停止後、反応液を1M 塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.052 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.32 (1H, s), 10.66 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (28.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (51.1 mg)およびTEA (0.0620 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルおよび水で洗浄し、標題化合物 (25.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.41 (2H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.91-3.13 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.86-3.98 (2H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.72 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, brs).
5-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3.00 g) のメタノール (30.0 mL) 溶液に塩化アセチル(4.10 g) を加え、終夜加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (4.20 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz).
メチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート (2.70 g) のTHF (30 mL) 溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (11.8 g) を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 7.42-7.49 (2H, m).
メチル 6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシラート(1.00 g) のTHF (10 mL)/水 (10 mL) 溶液に水酸化リチウム 1水和物 (1.09 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M 塩酸で酸性 (pH<5) にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、標題化合物 (0.840 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.46 (2H, m), 11.92 (1H, brs), 13.25 (1H, brs).
6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸 (0.110 g)、EDCI (0.161 g)、HOBt-H2O (0.114 g)、DIPEA (0.217 g) のジクロロメタン (5 mL)/DMF (5 mL) 溶液を30分間撹拌した後、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン (0.136 g) を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM炭酸アンモニウム含有系)) にて精製し、標題化合物 (0.105 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (2H, m), 1.65-1.82 (1H, m), 1.87-1.90 (1H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 2.98-3.22 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 11.86 (1H, s).
7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール (1.60 g)およびtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.86 g) のDMF (30 mL) 溶液に炭酸カリウム(2.24 g) を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (9H, s), 1.61-1.76 (4H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.55-3.73 (2H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 6.57-6.72 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz).
tert-ブチル 3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (2.80 g)、p-TsOH-H2O (1.85 g) および酢酸エチル (30 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (3.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.79 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.55-2.77 (4H, m), 3.04-3.24 (1H, m), 3.74-3.89 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 6.58-6.75 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.38-7.54 (2H, m), 8.50 (2H, brs).
EDCI (1.18 g)、HOBt-H2O (0.944 g)、3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩 (2.00 g)、および7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (1.08 g) のDMF (20 mL) 溶液にTEA (2.14 mL) を室温で加え、混合物を21時間撹拌した。反応混合物に水を滴下し、さらに1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、水、50%含水エタノール、およびエタノールで順次洗浄し、粗結晶 (1.97 g) を得た。得られた粗結晶 (1.00 g)をDMSO (6 mL)/エタノール (6 mL) に60 ℃で溶解させた。溶液を熱時濾過し、DMSO/エタノール (4 mL, 1:1 v/v) を用いて洗浄した。濾液に水 (4 mL) を滴下し、混合物を内温50-55 ℃にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、生じた沈殿物を集め、50%含水エタノールで洗浄し、減圧下60 ℃で2時間乾燥させ、標題化合物 (0.930 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.77 (4H, m), 2.56-2.74 (4H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.83 (2H, dd, J = 9.4, 5.3 Hz), 4.00-4.21 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.57-6.73 (2H, m), 6.86-7.07 (3H, m), 10.84 (1H, s).
7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
1,2-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.1 g)、tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(10.4 g) およびTHF (100 mL) の混合物にカリウムtert-ブトキシド (7.16 g) を0 ℃で加え、室温で5時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲル/シリカゲル (1:1 v/v)でろ過し、減圧下濃縮した。粗結晶を酢酸エチル/ヘプタン(1:15 v/v)で再結晶し、標題化合物 (12.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.94-3.11 (1H, m), 3.80 (2H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.99-7.09 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (13.4 g)、p-TsOH-H2O (8.03 g) および酢酸エチル (150 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。0 ℃まで冷却後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (14.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.19-3.38 (1H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 11.5, 2.0 Hz), 8.59 (2H, brs).
3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩 (12.6 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (6.31 g)、HOBt-H2O (5.49 g)、EDCI (6.88 g)、DIPEA (12.5 mL) およびDMF (50 mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加えた後、生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下80 ℃で3時間乾燥させた。粗結晶を酢酸エチル/IPA/ヘプタン (1:3:5 v/v/v) で再結晶し、標題化合物 (10.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.04-3.20 (1H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.65 (2H, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 11.4, 1.9 Hz), 10.84 (1H, s).
6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (0.500 g)、4-ブロモ-2-クロロフェノール (0.554 g)、およびトリフェニルホスフィン (0.840 g) のTHF (10 mL) 溶液にDIAD (0.631 mL) を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.87-3.98 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz).
tert-ブチル 3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (0.300 g)、p-TsOH-H2O (0.182 g) および酢酸エチル (5 mL) の混合物を3時間加熱還流した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (0.290 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.19-3.27 (1H, m), 3.83-3.96 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.06-7.20 (3H, m), 7.43-7.57 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54 (2H, brs).
3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩(0.280 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (0.110 g) およびDMF (2 mL) の混合物にHATU (0.297 g)およびTEA (0.580 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.130 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.99-3.18 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.09-4.27 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.83 (1H, s).
3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (38.0 mg) のトルエン (4 mL) 溶液に、6-(3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (80.0 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (98.0 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (15.6 mg) および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル (16.2 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下、混合物を110 ℃で45分間加熱した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通過させ、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (16.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.96-3.12 (1H, m), 3.72-3.96 (4H, m), 4.00-4.24 (6H, m), 4.65 (2H, s), 5.28-5.61 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90-7.12 (3H, m), 10.83 (1H, s).
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.00 g) のDMF (10 mL) 溶液に60 % 水素化ナトリウム (0.277 g) を0 ℃で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、2-クロロ-4-フルオロベンジル クロリド (1.03 g) をそこに加え、さらに60 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.19-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz).
tert-ブチル 3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.82 g)、p-TsOH-H2O (1.21 g) および酢酸エチル (10 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (1.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.80-3.92 (2H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 8.62 (2H, brs).
3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン トシル酸塩(0.388 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (0.211 g)、HOBt-H2O (0.184 g)、EDCI (0.230 g)、TEA (0.418 mL) およびDMF (5 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、減圧下乾燥させた。粗結晶をメタノール/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (0.222 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.80-3.97 (2H, m), 4.15-4.29 (2H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.93-7.03 (2H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz), 10.83 (1H, s).
ヒトMGLL cDNAは、ヒトORF Clone(DNAForm社;Clone ID: 100004585)を鋳型としてPCRを行って取得した。PCRは、2種類のPrimer:
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
〔配列番号1〕
及び
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
〔配列番号2〕
を用い、PrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用いて、(1)98℃で1分間の反応の後、(2)98℃で10秒、68℃で10秒のサイクルを25回行い、(3)72℃で1分間反応した。得られたPCR産物をBam HI及びNot I(タカラバイオ社)で切断後、Ligation High(東洋紡社)を用いてpET21HH(V)(pET21a (Novagen社)にHis x6及びTEV Protease認識配列を挿入したもの)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOSTM JM109(ニッポンジーン社)に導入して、大腸菌での発現プラスミドpET21HH(V)/His-hMGLLv2を構築した。
組換え型His-hMAGLタンパク質の調製は、上記で作製したpET21HH(V)/His-hMGLLv2プラスミドでECOSTMCompetent E. coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)を形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を10mLのLB培地(1%ペプトン、0.5%酵母エキス、0.5%塩化ナトリウム、0.01%アンピシリン)に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液5mLを、1Lの主発酵用培地(1.05% M9 MEDIUM BROTH(AMRESCO社)、0.5%酵母エキス、1.5%ソルビトール、1.5%カザミノ酸、0.024%硫酸マグネシウム、0.01%消泡剤PE-L(Wako社)、0.01%アンピシリン)を含む2L 坂口フラスコに移植して、37℃で150rpmの振とう培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)を終濃度1mMとなるように添加し、さらに19時間培養を行った。培養終了後、培養液を遠心分離(4℃、6,000rpm、10分)し、His-hMAGL発現大腸菌を得た。次に、His-hMAGL発現大腸菌を1% TritonX-100、20mM イミダゾール、3mM DTT、5U/ml Benzonase(Merck社)及び150mM NaClを含む50mM Tris-HCl (pH8.0) 100mlに懸濁し十分に冷却後、BRANSON Digital Sonifier 450(セントラル科学貿易社)の3/4" ソリッド型破砕ホーンを用いAMPLITUDE=60%で 15sec/ON、30sec/OFF、3minの超音波処理を行った。更に、この細胞破砕液を遠心分離(4℃、6,000rpm、20min)し上清を得た。精製装置はAKTA explorer 10s(GEヘルスケア・ジャパン社)を用い4℃で行った。得られた上清に終塩濃度0.3Mになるように5M NaCl を添加し、予めbuffer A(0.05%TritonX-100、1mM DTT, 300mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl (pH8.0))で平衡化した5mLのNi-NTA Superflow Cartridges(QIAGEN社)に通液、吸着させた後、20mMイミダゾールを含むbuffer Aを用いて十分にカラムを洗浄後、終濃度250mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いてHis-hMAGLを溶出させた。溶出液は更に、10% グリセロール、0.05% TritonX-100、1mM DTT、150mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl pH8.0で平衡化したHiLoad 16/600 Superdex 200 pg(GEヘルスケア・ジャパン社)でゲルろ過を行った。溶出画分をAmicon Ultra-15 10K(メルクミリポア社)で濃縮し、精製His-hMAGLタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いて測定した。
上記で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液(10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.025(w/v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin)で7.5 ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Greiner 781280)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、7.5 ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、150μM 2-arachidonylglycerol (Tocris Bioscience社)を5μLずつ添加し、室温で10分間インキュベートした後に2% ギ酸(Wako Pure Chemical社) を10μL加えて反応を停止した。さらに、3μM arachidonic acid-d8(Cayman Chemical社)を含むアセトニトリル50μLを添加し撹拌した。
得られた酵素反応液中のアラキドン酸量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、arachidonic acid-d8の量で補正することにより求めた。ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム(Agilent Technologies社)を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水/アセトニトリル(70/30, v/v)中 0.2(v/v)% 酢酸(Wako Pure Chemical社)で、SPE C4カートリッジ(Agilent Technologies社)にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した0.2(v/v)% 酢酸を用いて、0.5 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水(500ミリ秒)とアセトニトリル(500ミリ秒)で洗浄した。吸引時間(インジェクションループ5 μL)、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ300、3000、4250、および1000ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース(TurboIon SprayTM)を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計(AB SCIEX社)を用いてnegative selected reaction monitoring(SRM)モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した:キャピラリー温度 600℃、イオンスプレー電圧 -4.5 kV、コリジョンガス 8、カーテンガス15psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1(AB SCIEX社)で制御した。
ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)を用いて行った。
MAGL阻害率(%)は以下の計算式に従って求めた。
(1-(試験化合物添加群のアラキドン酸生成量-酵素無添加群のアラキドン酸生成量)÷(試験化合物非添加群のアラキドン酸生成量-酵素無添加群のアラキドン酸生成量))×100
結果を以下の表5に示す。
マウスは、8週齢雄性C57BL/6Jマウス(日本クレア社)を用いた(6匹/群)。投与液は、試験化合物(化合物1(実施例102の化合物)、化合物2(実施例188の化合物)、化合物3(実施例322の化合物))を0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬社)で懸濁し、調製した。試験化合物の用量は、10mg/kg/10mLとなるように調製した。試験化合物は、10mg/kgとなるように強制経口投与を行った。試験化合物投与後に大脳を摘出し(試験化合物投与後摘出時間は表6に記載)、大脳半球を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させ、凍結組織重量を測定した。
液体クロマトグラフィーは、島津LC20Aシステム(島津製作所)を使用した。XBridge C18(2.5μm、2.1×50mm、ウォーターズ社)をカラム温度60℃、流速0.3mL/minで使用し、移動相A(0.01%酢酸-1mMアンモニア-2μMエチレンジアミン4酢酸2ナトリウム/水)と移動相B(0.01%酢酸-0.2mMアンモニア/エタノール-イソプロパノール(3:2、v/v))によるグラジエント溶出法により分離を行った。グラジエント条件は以下の通り:0-1min、1%B;1-1.2min、1-55%B;1.2-2.7min,55-75%B;2.7-3.5min、75-99%B;3.5-6min、99%B;6-8min、1%B。
質量分析計は、QTRAP5500(AB SCIEX社)を使用した。液体クロマトグラフィーからの溶出液を、直接ターボスプレーイオン化法によりイオン化し、(5Z, 8Z, 11Z, 14Z)5,8,11,14-エイコサテトラエン酸(AA)およびAA-d8は陰イオンモード、5Z, 8Z, 11Z, 14Z)5,8,11,14-エイコサテトラエン酸-2-グリセロールエステル(2-AG)および2-AG-d8は陽イオンモードによる測定を行った。質量分析計によるそれぞれの分子の検出条件は表7を参照。
検量線用溶液は、最終濃度が0.05, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.25, 2.5, 5nmol/mL IPAとなるように作成した。これらの検量線溶液を95μLの内部標準溶液と混和し、5μLを液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し分析を行った。検量線は、1/xの重み付けによる回帰直線により作成した。検量線は、真度100±15%、R2>0.995であることを確認し、定量性を確認した。
試験化合物投与群の濃度 ÷ 対照群の濃度
結果を図1および図2に示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 90mg
(3)微結晶セルロース 70mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 10mg
1カプセル 180mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と5mgの(4)を混和した後、顆粒化し、これに残りの(4)を5mg加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 230mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と20mgの(4)および2.5mgの(5)を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの(4)を10mgおよび(5)を2.5mg加えて加圧成型し、錠剤とする。
Claims (24)
- 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩。 - 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-または-O-CH2-を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩。 - 環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- 環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- XおよびYが、いずれも炭素原子である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- Zが、-O-CH2-または-O-である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- Lが、-O-CH2-または-CH2-O-である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 環Aが、
(1)さらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(v)C3-10シクロアルキル基、
(vi)C2-6アルケニル基、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(viii)C1-6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(x)C6-14アリールオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(c)C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、および
(xii)(a)C1-6アルキル基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンと縮合していてもよいC6-14アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、
(iii)アミノ基、
(iv)C1-6アルキル-カルボニル基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(vi)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、または
(4)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)-CH2-O-CH2-、
(2)-O-CR1R2-(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)、
(3)-CH(R1)-O-(式中、R1は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、
(4)-CF2-CH2-、または
(5)-CF2-
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-または-O-である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)C2-6アルケニル基、
(v)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-または-O-である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、-O-CH2-または-CH2-O-であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、-O-CH2-である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。 - モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、請求項18記載の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、請求項18記載の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。 - 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。 - アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、-CH2-O-CH2-、-O-CR1R2-、-CH(R1)-O-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-または-CF2-を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、-O-CH2-、-NR-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-S-または-NR-を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩の使用。
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