WO2016103336A1 - 相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラム - Google Patents

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calculation
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interaction
water
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PCT/JP2014/084022
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佐藤　博之
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富士通株式会社
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    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks

Definitions

  • This case relates to a calculation method and calculation apparatus for interaction energy between a target molecule and each of a plurality of drug candidate molecules, and a program for executing the calculation method.
  • drug discovery targeting the protein requires designing a ligand that stably binds to the functional site of the protein.
  • the functional site of the protein is blocked by the ligand binding to the protein stably. As a result, adverse effects on the body due to the protein are suppressed.
  • Non-Patent Document 2 a technique for approximating water molecules with a solvent as a uniform continuum has been proposed in order to increase the efficiency of the interaction energy calculation (see, for example, Non-Patent Document 2).
  • the proposed technique since the number of atoms does not increase, an exponential increase in calculation time can be avoided.
  • the continuum approximation breaks down when the protein-ligand complex and water are hydrogen-bonded. Therefore, in order to obtain an appropriate interaction energy, it is necessary to explicitly consider water, which is not sufficient in terms of efficient calculation time.
  • a drug candidate molecule having a large interaction energy with a target molecule such as a protein may be predicted from a plurality of drug candidate molecules (ligands).
  • each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is determined in the presence of water molecules.
  • the obtained plurality of interaction energies are compared.
  • the reliability of the relative relationship between the obtained values of the plurality of interaction energies is more important than the absolute value of the interaction energy. Therefore, it is required to efficiently calculate a plurality of interaction energies with high relative relationship reliability.
  • the proposed technique described above is sufficient for such a requirement.
  • the present case provides an interaction energy calculation method and a calculation device capable of efficiently calculating a plurality of interaction energies having a high relative relationship reliability, and a program for executing the calculation method.
  • the purpose is to do.
  • the method for calculating the disclosed interaction energy is: An interaction energy calculation method for calculating each interaction energy between a target molecule and each of a plurality of drug candidate molecules using a computer, All of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules, but affecting at least one of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules. Extracting the calculation target water molecules that do not affect the Only the calculation target water molecule is considered as a positively handled water molecule in each calculation of the interaction energy, and the calculation target water molecule is considered only in the calculation of the interaction energy affected by the calculation target water molecule. And calculating each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules; including.
  • the disclosed program is stored on a computer. Affects at least one of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules, but affects all of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules. Extracting a calculation target water molecule that does not give Only the calculation target water molecule is considered as a positively handled water molecule in each calculation of the interaction energy, and the calculation target water molecule is considered only in the calculation of the interaction energy affected by the calculation target water molecule. And calculating each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules; Is executed.
  • the disclosed calculation device is: Affects at least one of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules, but affects all of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules.
  • An extraction unit for extracting water molecules to be calculated without giving Only the calculation target water molecule is considered as a positively handled water molecule in each calculation of the interaction energy, and the calculation target water molecule is considered only in the calculation of the interaction energy affected by the calculation target water molecule.
  • the disclosed interaction energy calculation method it is possible to efficiently solve a plurality of interaction energies that can solve the conventional problems and achieve the object, and have high relative relationship reliability. be able to.
  • the conventional problems can be solved, the object can be achieved, and a plurality of interaction energies with high reliability of relative relationships can be efficiently calculated.
  • the disclosed calculation device the conventional problems can be solved, the object can be achieved, and a plurality of interaction energies with high relative relationship reliability can be efficiently calculated.
  • FIG. 1 is a flowchart for explaining the disclosed interaction energy calculation method.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of a complex of a target molecule P and a drug candidate molecule L and a water molecule W surrounding the complex.
  • FIG. 3 is a schematic diagram for explaining the first processing.
  • FIG. 4 is a schematic diagram for explaining the second process.
  • FIG. 5 is a schematic diagram for explaining the second process.
  • FIG. 6A is a schematic diagram for explaining a non-overlapping water molecule extraction process.
  • FIG. 6B is a schematic diagram for explaining the non-overlapping water molecule extraction process.
  • FIG. 7 is a flowchart of an example of a process of extracting calculation target water molecules.
  • FIG. 8 is a flowchart of an example of a process for calculating each of the interaction energies.
  • FIG. 9 is a configuration example of the disclosed calculation apparatus.
  • FIG. 10 is another configuration example of the disclosed calculation device.
  • FIG. 11 is another configuration example of the disclosed calculation device.
  • FIG. 12 is a graph showing the results of Example 1.
  • FIG. 13 is a graph showing the results of Comparative Example 1.
  • the disclosed interaction energy calculation method is an interaction energy calculation method in which each interaction energy between a target molecule and each of a plurality of drug candidate molecules is calculated using a computer.
  • the calculation method of the interaction energy includes a step of extracting calculation target water molecules, a step of calculating each of the interaction energies, and further includes other steps as necessary.
  • the calculation method of the interaction energy is performed using a computer. There may be one or a plurality of the computers used in the calculation method of the interaction energy. For example, the calculation method of the interaction energy may be distributed and executed in a plurality of computers.
  • FIG. 1 is a flowchart for explaining a method of calculating the interaction energy.
  • a step of extracting the calculation target water molecules is performed. In this step, at least one of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is affected, but the interaction energy between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is reduced. Extract the target water molecules that do not affect everything.
  • a step of calculating each of the interaction energies is performed. In this step, only the calculation target water molecule is considered as the water molecule to be handled explicitly in each calculation of the interaction energy, and the calculation target is only calculated in the interaction energy affected by the calculation target water molecule.
  • Each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is calculated in consideration of water molecules.
  • At least one of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is affected, but not all of the interaction energies.
  • Water molecules are extracted and only those water molecules are considered as explicitly handled water molecules in the calculation of the interaction energy.
  • Such water molecules change the relative relationship of the plurality of calculated interaction energies depending on whether or not they are considered in the calculation of the interaction energy.
  • water molecules are handled explicitly in the calculation of interaction energy, in other words, water molecules other than such water molecules that are handled positively in the calculation of interaction energy. Therefore, it is possible to suppress an increase in the amount of calculation in the calculation of the interaction energy.
  • the reliability of the relative relationship in the calculation of the plurality of interaction energies can be increased.
  • Step of extracting water molecules for calculation In the step of extracting the water molecule to be calculated, at least one of the interaction energy between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is affected, but each of the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is affected. Extracting water molecules that do not affect all of the interaction energy.
  • the water molecules extracted in the step are referred to as calculation target water molecules.
  • the calculation target water molecule extracted by the step of extracting the calculation target water molecule may be one or plural.
  • the target molecule is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include protein, RNA (ribonucleic acid), DNA (deoxyribonucleic acid), and the like.
  • the water molecule affecting the interaction energy means a water molecule whose interaction energy value changes depending on whether or not the water molecule is considered in the calculation of the interaction energy. To do.
  • the step of extracting the calculation target water molecule includes a first process described later, a second process described later, and a non-overlapping water molecule extraction process described later. This is preferable in that the reliability of the relative relationship becomes higher.
  • the first process and the second process are processes in one interaction calculation target space including the target molecule and one drug candidate molecule in the plurality of drug candidate molecules.
  • the non-overlapping water molecule extraction process includes a plurality of interaction calculation target spaces in which at least calculation candidate water molecules exist among all the interaction calculation target spaces including the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules. Is a process performed in contrast.
  • the interaction calculation target space means a space including a target molecule and one drug candidate molecule when one interaction energy is calculated.
  • First Processing water molecules that interact with both the target molecule and one drug candidate molecule are extracted.
  • the water molecules extracted in the first treatment are referred to as interacting water molecules.
  • the interaction here means a non-binding interaction, and examples thereof include electrostatic interaction and van der Waals interaction.
  • the interaction water molecules extracted in the first process usually exist in a plurality in the interaction calculation target space.
  • Examples of a method for extracting the interacting water molecule in the first treatment include, for example, a method in which a water molecule whose distance from both the target molecule and the one drug candidate molecule is equal to or less than a threshold value is the interaction.
  • the method of extracting as a water molecule is mentioned.
  • the threshold value a value predetermined as a default value in the computer may be used, or a user may set an arbitrary value.
  • Examples of the threshold include 6cm. That is, as a method of extracting the interacting water molecule, for example, a method of extracting, as the interacting water molecule, a water molecule having a distance of 6 km or less from both the target molecule and the one drug candidate molecule. Etc.
  • the distance between the target molecule and the water molecule is, for example, the distance between the surface of the target molecule and the oxygen atom of the water molecule.
  • the distance between the drug candidate molecule and the water molecule is, for example, the distance between the surface of the drug candidate molecule and the oxygen atom of the water molecule.
  • Second Process among the interaction water molecules extracted in the first treatment, at least one of the fluctuation width of the coordinates of the interaction water molecules and the existence frequency of the interaction water molecules. Based on this, water molecules are extracted.
  • the water molecules extracted in the second process are referred to as calculation candidate water molecules.
  • the calculation candidate water molecule is selected based on the fluctuation width of the coordinate of the water molecule and the existence frequency of the water molecule among the interacting water molecules extracted in the first process. Is preferable in that the reliability of the relative relationship among the plurality of calculated interaction energies becomes higher.
  • the fluctuation width of the coordinates of the calculation candidate water molecule is, for example, by performing a molecular dynamics simulation on the target molecule, the one drug candidate molecule, and the interaction water molecule, and analyzing the coordinates of the interaction water molecule.
  • Root mean square fluctuation (Root Mean Square Fluctuation: RMSF).
  • RMSF Root Mean Square Fluctuation
  • W (t) represents the coordinate of the interacting water molecule at time t
  • W REF represents the coordinate of the interacting water molecule serving as a reference
  • T represents the simulation time.
  • the interacting water molecule having a small RMSF (W) continues to exist at a close coordinate from both the target molecule and one drug candidate molecule, and thus the interaction between the target molecule and the one drug candidate molecule A large impact.
  • the extraction may be performed by setting a threshold value.
  • Examples of the method for extracting the calculation candidate water molecule based on the fluctuation width of the coordinates of the calculation candidate water molecule include a method of extracting an interaction water molecule having the RMSF of 2 cm or less.
  • the threshold value a value predetermined as a default value in the computer may be used, or a user may set an arbitrary value.
  • the presence frequency of the interacting water molecule is, for example, by performing a molecular dynamics simulation for the target molecule, the one drug candidate molecule, and the interacting water molecule, and for all the interactions in the entire time of the molecular dynamics simulation. It can be determined from the density distribution of interacting water molecules obtained by arranging the working water molecules in one space. Coordinates with high frequency of interaction water molecules are not specific water molecules, but there are frequent interaction water molecules. For this reason, it can be assumed that virtual water molecules always exist at coordinates where the interaction water molecules exist frequently. A virtual water molecule present at a coordinate having a high frequency of interaction water molecules is a short distance from both the target molecule and the one drug candidate molecule, as is an interaction water molecule having a small coordinate fluctuation width. Since it continues to exist in the coordinates, the influence on the interaction between the target molecule and the drug candidate molecule is large. Note that, as described above, the interaction water molecules extracted based on the presence frequency of the interaction water molecules are not specific water molecules but virtual water molecules.
  • coordinates where the presence frequency of interacting water molecules is high for example, coordinates having a density higher than the density of an arbitrary low density region in the density distribution of interacting water molecules (for example, a density 10 times or more) are selected The method of doing is mentioned.
  • the molecular dynamics simulation can be performed using a molecular dynamics calculation program.
  • the molecular dynamics calculation program include AMBER, CHARMm, GROMACS, GROMOS, NAMD, myPresto, and the like.
  • Non-overlapping water molecule extraction process a plurality of interaction calculation targets in which at least the calculation candidate water molecules exist among all the interaction calculation target spaces including the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules By comparing the spaces, water molecules that are not in the same coordinates in all the interaction calculation target spaces are extracted from the calculation candidate water molecules.
  • a plurality of interaction calculation objects in which at least the calculation candidate water molecules exist among all the interaction calculation object spaces including the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules It may be a process of comparing water and excluding water molecules at the same coordinates in all the interaction calculation target spaces from among the calculation candidate water molecules.
  • the water molecules at the same coordinates in all the complexes of the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules are the target molecules. Even if the interaction energy between the drug candidate molecule and the drug candidate molecule is affected, the relative relationship between the plurality of interaction energies is not affected. Therefore, even if such water molecules are considered in the calculation of the interaction energy, only the amount of calculation increases.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of a complex of a target molecule P and a drug candidate molecule L and a water molecule W surrounding the complex.
  • the complex exists in one interaction calculation target space.
  • a large number of water molecules W exist around the complex.
  • water molecules W that interact with both the target molecule P and the drug candidate molecule L are extracted from a large number of water molecules W.
  • the water molecules W to be extracted are water molecules W that are close to both the target molecule P and the drug candidate molecule L.
  • the fluctuation width of the coordinates of the water molecules W (FIG. 4) among the water molecules W extracted in the first process and Water molecules are further extracted based on at least one of the existence frequencies of water molecules W (FIG. 5).
  • the water molecule extracted based on the existence frequency of the water molecule W is a virtual water molecule W ′. Water molecules W frequently exist at the coordinates of this virtual water molecule W ′.
  • a plurality of interaction calculation target spaces in which at least calculation candidate water molecules exist among all the interaction calculation target spaces are compared and extracted in the second process.
  • Water molecules W that are not in the same coordinates in all the interaction calculation target spaces are extracted from the water molecules.
  • the water molecule W1 is extracted by the second process.
  • the water molecule W1 exists at the same coordinate in the two interaction calculation target spaces.
  • the water molecule W2 does not exist at the same coordinate in the two interaction calculation target spaces. Therefore, the water molecule W2 is extracted in the non-overlapping water molecule extraction process.
  • FIG. 7 is a flowchart of an example of a process of extracting the calculation target water molecules.
  • one drug candidate molecule is selected.
  • water molecules that interact with both the target molecule and the one drug candidate molecule are extracted (first process).
  • water molecules are further extracted from the water molecules extracted in the first treatment based on at least one of the fluctuation width of the coordinates of the water molecules and the existence frequency of the water molecules ( Second process).
  • the drug candidate molecule is changed in order to perform the first process and the second process for other drug candidate molecules.
  • the first process and the second process are performed on the other drug candidate molecules.
  • the process proceeds to a non-overlapping water molecule extraction process.
  • a non-overlapping water molecule extraction process a plurality of interaction calculation target spaces are compared, and each of the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is selected from the water molecules extracted in the second process. Extract water molecules that are not in the same coordinates in all of the complexes.
  • an example of the process of extracting the calculation target water molecule is completed.
  • Step of calculating each interaction energy In the step of calculating each of the interaction energies, only the calculation target water molecule is considered as a water molecule to be handled explicitly in the calculation of each of the interaction energies, and the interaction affected by the calculation target water molecule Each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is calculated in consideration of the calculation target water molecule only in energy calculation.
  • a process A described later and a process described later are performed.
  • Including the processing D to be performed is preferable in that the reliability of the relative relationship among the plurality of calculated interaction energies becomes higher. The order of these processes does not matter.
  • Process A a pair interaction energy between the target molecule and the one drug candidate molecule in a complex of the target molecule and the one drug candidate molecule is calculated.
  • Process B the polarization interaction energy of the target molecule in the complex with respect to the single target molecule is calculated.
  • the polarization interaction energy is the energy of polarization in the target molecule generated when the target molecule forms the complex with the one drug candidate molecule from the state of the target molecule alone.
  • the polarization interaction energy can be obtained, for example, by the following method.
  • the energy (E P0 ) of the state of the target molecule alone is calculated.
  • virtual water molecules are arranged around the target molecule.
  • the virtual water molecule can be arranged by, for example, continuum approximation.
  • the energy (E P1 ) of the target molecule in the complex is calculated.
  • virtual water molecules are arranged around the complex.
  • the virtual water molecule can be arranged by, for example, continuum approximation.
  • the polarization interaction energy is obtained from the difference between the energy (E P0 ) and the energy (E P1 ).
  • Process C the polarization interaction energy of the one drug candidate molecule in the complex with respect to the one drug candidate molecule alone is calculated.
  • the polarization interaction energy is the polarization in the drug candidate molecule that occurs when the drug candidate molecule forms the complex with the target molecule from the state of the drug candidate molecule alone. Energy.
  • the polarization interaction energy can be obtained, for example, by the following method.
  • the energy (E L0 ) of the single drug candidate molecule as a single substance is calculated.
  • virtual water molecules are arranged around the one drug candidate molecule.
  • the virtual water molecule can be arranged by, for example, continuum approximation.
  • the energy (E L1 ) of the one drug candidate molecule in the complex is calculated.
  • virtual water molecules are arranged around the complex.
  • the virtual water molecule can be arranged by, for example, continuum approximation.
  • the polarization interaction energy is obtained from the difference between the energy (E L0 ) and the energy (E L1 ).
  • Process D a pair interaction energy between the calculation target water molecule water molecule and the one drug candidate molecule is calculated.
  • the process D is performed when the calculation target water molecule is taken into account when calculating the one interaction energy between the target molecule and the one drug candidate molecule.
  • the processing D is not performed when calculating the interaction energy.
  • the calculation target water molecule is regarded as a part of the target molecule because the accuracy of the calculated interaction energy is improved.
  • the calculation target water molecule When considering the calculation target water molecule when calculating the one interaction energy between the target molecule and the one drug candidate molecule, the calculation target water molecule is the processing A, the processing B, It is preferable that the processing C is taken into consideration in that the accuracy of the calculated interaction energy is improved.
  • the calculation target water molecule it is preferable to regard the calculation target water molecule as a part of the complex.
  • the step of calculating each of the interaction energies is obtained by, for example, quantum mechanics (QM) calculation.
  • QM quantum mechanics
  • the quantum mechanics calculation include molecular orbital calculation by a molecular orbital method.
  • the molecular orbital calculation include non-empirical molecular orbital calculation (ab initio molecular orbital calculation) and semi-empirical molecular orbital calculation.
  • the ab initio molecular orbital calculation method include the Hartley-Fock method and the electron correlation method.
  • Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation methodology include CNDO, INDO, AM1, and PM3.
  • Examples of the ab initio molecular orbital calculation program include Gaussian 03, GAMESS, ABINIT-MP, and Protein DF.
  • the semi-empirical molecular orbital calculation program include MOPAC.
  • FIG. 8 is a flowchart of an example of a process for calculating each of the interaction energies.
  • a pair interaction energy (PIE) between the target molecule and the one drug candidate molecule in a complex of the target molecule and one drug candidate molecule is calculated (processing A).
  • the polarization interaction energy (polarization IE) of the target molecule is calculated (processing B).
  • the polarization interaction energy (polarization IE) of the one drug candidate molecule is calculated (processing C).
  • the calculation target water molecule exists in one interaction calculation target space including the target molecule and the one drug candidate molecule
  • the calculation target water molecule and the one drug candidate molecule A pair interaction energy (PIE) is calculated (process D).
  • the processing D is not performed.
  • the calculation target is included in one interaction calculation target space including the process A, the process B, and the process C, the target molecule, and the other drug candidate molecule.
  • drug candidate molecules are changed in order to perform the process D.
  • the calculation is performed in one interaction calculation target space including the process A, the process B, and the process C, the target molecule, and the other drug candidate molecule.
  • the first process D is performed.
  • the process ends when the process A, the process B, the process C, and the process D are completed according to the conditions described above. To do.
  • the calculation method of the interaction energy is, for example, a normal computer system (for example, various network servers, workstations, personal computers) including a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a hard disk, various peripheral devices, and the like. Etc.) can be realized.
  • a normal computer system for example, various network servers, workstations, personal computers
  • a CPU Central Processing Unit
  • RAM Random Access Memory
  • the disclosed program is a program for causing a computer to execute the disclosed interaction energy calculation method.
  • a preferable aspect in the execution of the interaction energy calculation method is the same as the preferable aspect in the interaction energy calculation method.
  • the program can be created using various known programming languages according to the configuration of the computer system to be used and the type / version of the operating system.
  • the program may be recorded on a recording medium such as an internal hard disk or an external hard disk, a CD-ROM (Compact Disc Read Only Memory), a DVD-ROM (Digital Versatile Disk Read Only Memory), or an MO disk (You may record on recording media, such as a Magneto-Optical disk and USB memory [USB (Universal Serial Bus) flash drive].
  • a recording medium such as a CD-ROM, DVD-ROM, MO disk, USB memory, etc.
  • the program is directly stored on a hard disk or through a recording medium reader included in the computer system as needed. Can be installed and used.
  • the program is recorded in an external storage area (another computer or the like) that is accessible from the computer system through the information communication network, and if necessary, the program is directly stored in the external storage area through the information communication network, or It can also be installed and used on a hard disk.
  • the program may be divided and recorded on a plurality of recording media for each arbitrary process.
  • the disclosed computer-readable recording medium records the disclosed program.
  • the computer-readable recording medium is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • an internal hard disk, an external hard disk, a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, a USB memory, etc. Is mentioned.
  • the recording medium may be a plurality of recording media on which the program is divided and recorded for each arbitrary process.
  • One aspect of the disclosed interaction energy calculation apparatus includes at least an extraction unit and a calculation unit, and further includes other units as necessary.
  • the extraction unit affects at least one of the interaction energy between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules, but the interaction energy between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules. Extract the target water molecules that do not affect all of the above.
  • the calculation unit considers only the calculation target water molecule as a water molecule to be handled explicitly in each calculation of the interaction energy, and the calculation is performed only in calculation of the interaction energy affected by the calculation target water molecule.
  • Each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is calculated in consideration of target water molecules.
  • the interaction energy calculation apparatus includes an extraction unit, and further includes other units as necessary.
  • the extraction unit in this aspect extracts calculation target water molecules.
  • the calculation target water molecule in this aspect affects at least one of the interaction energy between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules, and the target molecule, each of the plurality of drug candidate molecules, Does not affect all of the interaction energies.
  • the calculation target water molecule is only considered as a water molecule to be handled explicitly in each calculation of the interaction energy, and is only considered in the calculation of the interaction energy affected by the calculation target water molecule.
  • the calculation target water molecule in this embodiment is used to calculate each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules.
  • Another aspect of the disclosed interaction energy calculation apparatus includes a calculation unit, and further includes other units as necessary.
  • the calculation unit in this aspect affects at least one of the interaction energy between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules, but the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules Only the extracted calculation target water molecules that do not affect all of the interaction energies are considered as explicitly handled water molecules in the calculation of each of the interaction energies, and the calculation target water molecules affect the calculation.
  • Each of the interaction energies between the target molecule and each of the plurality of drug candidate molecules is calculated in consideration of the calculation target water molecule only in the calculation of the applied interaction energy.
  • a preferable aspect of the processing method of each part in the interaction energy calculation device is the same as the preferable aspect of each step in the interaction energy calculation method.
  • the calculation device may be a plurality of calculation devices each including a plurality of recording media on which the program is divided and recorded for each arbitrary process.
  • FIG. 9 shows a configuration example of the disclosed calculation apparatus.
  • the calculation device 10 is configured by connecting a CPU 11, a memory 12, a storage unit 13, a display unit 14, an input unit 15, an output unit 16, an I / O interface unit 17, and the like via a system bus 18.
  • a CPU (Central Processing Unit) 11 performs operations (four arithmetic operations, comparison operations, etc.), hardware and software operation control, and the like.
  • the memory 12 is a memory such as a RAM (Random Access Memory) and a ROM (Read Only Memory).
  • the RAM stores an OS (Operating System) and application programs read from the ROM and the storage unit 13, and functions as a main memory and work area of the CPU 11.
  • the storage unit 13 is a device that stores various programs and data, and is, for example, a hard disk.
  • the storage unit 13 stores a program executed by the CPU 11, data necessary for program execution, an OS, and the like.
  • the program is stored in the storage unit 13, loaded into the RAM (main memory) of the memory 12, and executed by the CPU 11.
  • the display unit 14 is a display device, for example, a display device such as a CRT monitor or a liquid crystal panel.
  • the input unit 15 is an input device for various data, such as a keyboard and a pointing device (for example, a mouse).
  • the output unit 16 is an output device for various data, and is, for example, a printer.
  • the I / O interface unit 17 is an interface for connecting various external devices. For example, input / output of data such as a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, and a USB memory is enabled.
  • FIG. 10 illustrates another configuration example of the disclosed calculation apparatus.
  • the configuration example in FIG. 10 is a cloud-type configuration example, and the CPU 11 is independent of the storage unit 13 and the like.
  • a computer 30 that stores the storage unit 13 and the like and a computer 40 that stores the CPU 11 are connected via the network interface units 19 and 20.
  • the network interface units 19 and 20 are hardware that performs communication using the Internet.
  • FIG. 11 illustrates another configuration example of the disclosed calculation device.
  • the configuration example in FIG. 11 is a cloud-type configuration example, and the storage unit 13 is independent of the CPU 11 and the like.
  • a computer 30 that stores the CPU 11 and the like and a computer 40 that stores the storage unit 13 are connected via the network interface units 19 and 20.
  • Example 1 The disclosed interaction energy calculation method was performed according to the flow shown in FIGS. 1, 7, and 8.
  • blood coagulation factor Xa which is a protein
  • RRP, RTR, RDR, RRR Four types of ligands (RRP, RTR, RDR, RRR) were used as drug candidate molecules.
  • the blood coagulation factor Xa, which is a protein, and four types of ligands (RRP, RTR, RDR, RRR) are known as PDB crystal structures (1NFU, 1NFY, 1NFX, 1NFW, respectively). .
  • the distance threshold was set to 3 cm, and water molecules having a distance of 3 cm or less between the target molecule and the drug candidate molecule were extracted.
  • the threshold value of the RMSF value was set to 2 ⁇ , and water molecules having an RMSF value of 2 ⁇ or less were extracted.
  • the frequency of water molecules in the second treatment was determined from the density distribution of water molecules obtained by placing all water molecules in 2 ns at the end of the molecular dynamics simulation in one space. And the coordinate whose density is 10 times higher than the density of the arbitrary low density area
  • the four interaction energies obtained were compared with the actual values of interaction energies between blood coagulation factor Xa and each of the four types of ligands (RRP, RTR, RDR, RRR). The results are shown in FIG.
  • the numerical value on the horizontal axis is the actual measurement value, and the numerical value on the vertical axis is the interaction energy value (calculated value) calculated by this method. A linear correlation was obtained between the measured value and the calculated value.
  • Example 1 Comparative Example 1
  • the interaction energy between blood coagulation factor Xa and each of the four types of ligands (RRP, RTR, RDR, RRR) was the same as in Example 1 except that water molecules were not extracted. was calculated.
  • the four interaction energies obtained were compared with the actual values of interaction energies between blood coagulation factor Xa and each of the four types of ligands (RRP, RTR, RDR, RRR). The results are shown in FIG.
  • the numerical value on the horizontal axis is the actual measurement value, and the numerical value on the vertical axis is the interaction energy value (calculated value) calculated by this method. A linear correlation was not obtained between the actually measured value and the calculated value.
  • Example 1 compared with Comparative Example 1, there was almost no increase in the calculation time of interaction energy.
  • Calculation device 11 CPU 12 memory 13 storage unit 14 display unit 15 input unit 16 output unit 17 I / O interface unit 18 system bus 19 network interface unit 20 network interface unit 30 computer 40 computer L drug candidate molecule L1 one drug candidate molecule L2 other drug candidates Molecule P Target molecule W Water molecule W 'Virtual water molecule

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Abstract

　計算機を用いて、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの各々を算出する、相互作用エネルギーの算出方法であって、　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する工程と、　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程と、 を含む相互作用エネルギーの算出方法である。

Description

相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラム
　本件は、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。
　あるタンパク質が体に悪影響を及ぼす機能部位を持つ場合、前記タンパク質をターゲットとする創薬では、前記タンパク質の前記機能部位と安定に結合するリガンドを設計することが必要である。前記リガンドが前記タンパク質に安定に結合することより、前記タンパク質の前記機能部位が塞がれる。その結果として、前記タンパク質による体への悪影響が抑制される。
　前記タンパク質と前記リガンドとの結合が安定かどうかの判定には、一般的に、前記タンパク質と前記リガンドとの相互作用エネルギーを量子力学（ＱＭ；ｑｕａｎｔｕｍ　ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）に基づく手法で高精度に求める技術が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。
　前記ＱＭに基づく手法には、計算対象の原子の数が増えると、計算時間が指数関数的に増大してしまうという問題がある。タンパク質とリガンドとの複合体のみであれば、原子数は数千であっても、周囲に存在する水分子を含めると原子数は数万にもなり得る。そのため、水分子を含めたＱＭ計算を実施することには、計算時間の点で問題がある。
　そこで、前記相互作用エネルギー計算の効率化のために、水分子を一様な連続体としての溶媒で近似する技術が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。この提案の技術では、原子数が増大しないため、計算時間の指数関数的な増大は回避できる。
　しかし、この提案の技術では、前記タンパク質及び前記リガンドの複合体と水とが水素結合する場合に連続体近似が破綻してしまう。そのため、適切な相互作用エネルギーを求めるには、水を明示的に考慮する必要があり、計算時間の効率化の点では、十分ではない。
　複数の薬候補分子（リガンド）のうちから、タンパク質などの標的分子との相互作用エネルギーが大きい薬候補分子を予測することがある。その場合には、水分子の存在下で、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの各々を求める。そして、求められた複数の相互作用エネルギーを対比する。前記複数の相互作用エネルギーを対比する際には、相互作用エネルギーの絶対値よりも、求められた前記複数の相互作用エネルギーの値の相対的な関係の信頼性が重要である。そのため、相対的な関係の信頼性が高い複数の相互作用エネルギーを、効率的に算出することが求められる。しかし、前述の提案の技術では、そのような要求に対して、十分であるとはいえない。
Kａｚｕｏ　Ｋｉｔａｕｒａ，　Ｅｉｊｉ　Ｉｋｅｏ，　Ｔｏｓｈｉｏ　Ａｓａｄａ，　Ｔａｔｓｕｙａ　Ｎａｋａｎｏ，　Ｍａｓａｍｉ　Ｕｅｂａｙａｓｉ，　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　３１３，　(１９９９)，　７０１－７０６ Ｄ．　Ｇ．　Ｆｅｄｏｒｏｖ，　Ｋ．　Ｋｉｔａｕｒａ，　Ｈ．　Ｌｉ，　Ｊ．　Ｈ．　Ｊｅｎｓｅｎ，　Ｍ．　Ｓ．　Ｇｏｒｄｏｎ，　Ｊ．　Ｃｏｍｐｕｔ．　Ｃｈｅｍ．　２７，　９７６－９８５　（２００６）
　本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、相対的な関係の信頼性が高い複数の相互作用エネルギーを、効率的に算出することができる相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
　開示の相互作用エネルギーの算出方法は、
　計算機を用いて、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの各々を算出する、相互作用エネルギーの算出方法であって、
　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する工程と、
　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程と、
を含む。
　開示のプログラムは、コンピュータに、
　標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する工程と、
　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程と、
を実行させる。
　開示の算出装置は、
　標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する抽出部と、
　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する算出部と、
を備える。
　開示の相互作用エネルギーの算出方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、相対的な関係の信頼性が高い複数の相互作用エネルギーを、効率的に算出することができる。
　開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、相対的な関係の信頼性が高い複数の相互作用エネルギーを、効率的に算出することができる。
　開示の算出装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、相対的な関係の信頼性が高い複数の相互作用エネルギーを、効率的に算出することができる。
図１は、開示の相互作用エネルギーの算出方法を説明するためのフローチャートである。 図２は、標的分子Ｐと薬候補分子Ｌとの複合体及び前記複合体を取り巻く水分子Ｗの模式図である。 図３は、第１の処理を説明するための模式図である。 図４は、第２の処理を説明するための模式図である。 図５は、第２の処理を説明するための模式図である。 図６Ａは、非重複水分子抽出処理を説明するための模式図である。 図６Ｂは、非重複水分子抽出処理を説明するための模式図である。 図７は、計算対象水分子を抽出する工程の一例のフローチャートである。 図８は、相互作用エネルギーの各々を算出する工程の一例のフローチャートである。 図９は、開示の算出装置の構成例である。 図１０は、開示の算出装置の他の構成例である。 図１１は、開示の算出装置の他の構成例である。 図１２は、実施例１の結果を示すグラフである。 図１３は、比較例１の結果を示すグラフである。
（相互作用エネルギーの算出方法）
　開示の相互作用エネルギーの算出方法は、計算機を用いて、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの各々を算出する、相互作用エネルギーの算出方法である。
　前記相互作用エネルギーの算出方法は、計算対象水分子を抽出する工程と、相互作用エネルギーの各々を算出する工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
　前記相互作用エネルギーの算出方法は、計算機を用いて行われる。前記相互作用エネルギーの算出方法に使用される前記計算機は、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数の計算機に前記相互作用エネルギーの算出方法を分散させて実行させてもよい。
　図１は、前記相互作用エネルギーの算出方法を説明するためのフローチャートである。
　まず、前記計算対象水分子を抽出する工程を行う。この工程では、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する。
　次に、前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程を行う。この工程では、前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する。
　標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーの算出において、前記標的分子、及び前記薬候補分子とから形成される複合体を取り巻く水分子を陽に扱い、かつそれら水分子の全てを考慮すると、計算量が膨大になり、効率的な計算はできない。
　一方、前記相互作用エネルギーの算出において、水分子を考慮しないと、計算の精度が大きく低下する。
　開示の前記相互作用エネルギーの算出方法では、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、それらの相互作用エネルギーの全てには影響を与えない水分子を抽出し、その水分子のみを相互作用エネルギーの算出において、陽に扱う水分子として考慮する。そのような水分子は、相互作用エネルギーの算出において、考慮するか、考慮しないかにより、算出される複数の相互作用エネルギーの相対的な関係に変化を与える。そして、そのような水分子のみを相互作用エネルギーの算出において陽に扱う水分子として考慮すること、言い換えれば、そのような水分子以外の水分子を前記相互作用エネルギーの算出において陽に扱う水分子として考慮しないことにより、前記相互作用エネルギーの算出における計算量の増大を抑えることができる。また、そのような水分子を相互作用エネルギーの算出において陽に扱う水分子として考慮することで、複数の相互作用エネルギーの算出における相対的な関係の信頼性を高くできる。
＜計算対象水分子を抽出する工程＞
　前記計算対象水分子を抽出する工程では、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない水分子を抽出する。本明細書、及び請求の範囲では、前記工程において抽出される前記水分子を、計算対象水分子と称する。
　前記計算対象水分子を抽出する工程により抽出される前記計算対象水分子は、１つであってもよいし、複数であってもよい。
　前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ）などが挙げられる。
　ここで、相互作用エネルギーに影響を与える水分子とは、前記相互作用エネルギーの算出において、その水分子を考慮する場合と、考慮しない場合とで、前記相互作用エネルギーの値が変わる水分子を意味する。
　前記計算対象水分子を抽出する工程は、後述する第１の処理と、後述する第２の処理と、後述する非重複水分子抽出処理とを含むことが、算出される複数の相互作用エネルギーにおける相対的な関係の信頼性がより高くなる点で、好ましい。
　なお、前記第１の処理、及び前記第２の処理は、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間における処理である。
　前記非重複水分子抽出処理は、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々とを含む全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して行う処理である。
　ここで、前記相互作用算出対象空間とは、一の相互作用エネルギーを算出する際の、標的分子と、一の薬候補分子とを含む空間を意味する。
＜＜第１の処理＞＞
　前記第１の処理では、前記標的分子、及び一の薬候補分子の双方と相互作用する水分子を抽出する。本明細書、及び請求の範囲では、前記第１の処理において抽出される前記水分子を、相互作用水分子と称する。
　ここでの相互作用は、非結合性の相互作用を意味し、例えば、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用などが挙げられる。
　前記第１の処理で抽出される前記相互作用水分子は、通常、前記相互作用算出対象空間に、複数存在する。
　前記第１の処理において前記相互作用水分子を抽出する方法としては、例えば、前記標的分子、及び前記一の薬候補分子の双方との距離がしきい値以下にある水分子を、前記相互作用水分子として抽出する方法などが挙げられる。
　前記しきい値は、予め計算機内にデフォルト値として定められた値を用いてもよいし、使用者が任意の値を設定してもよい。
　前記しきい値としては、例えば、６Åなどが挙げられる。即ち、前記相互作用水分子を抽出する方法としては、例えば、前記標的分子、及び前記一の薬候補分子の双方との距離が６Å以下にある水分子を、前記相互作用水分子として抽出する方法などが挙げられる。
　前記標的分子と、前記水分子との距離とは、例えば、前記標的分子の表面と、前記水分子の酸素原子との距離である。
　前記薬候補分子と、前記水分子との距離とは、例えば、前記薬候補分子の表面と、前記水分子の酸素原子との距離である。
＜＜第２の処理＞＞
　前記第２の処理では、前記第１の処理で抽出された前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて、水分子を抽出する。本明細書、及び請求の範囲では、前記第２の処理において抽出される前記水分子を、計算候補水分子と称する。
　前記第２の処理では、前記第１の処理で抽出された前記相互作用水分子のうちから、前記水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記水分子の存在頻度に基づいて、前記計算候補水分子を抽出することが、算出される複数の相互作用エネルギーにおける相対的な関係の信頼性がより高くなる点で、好ましい。
　前記計算候補水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記計算候補水分子の存在頻度は、分子動力学シミュレーションにより求めることが好ましい。
　前記計算候補水分子の座標の揺らぎ幅は、例えば、前記標的分子、前記一の薬候補分子、及び前記相互作用水分子について、分子動力学シミュレーションを行い、前記相互作用水分子の座標を解析し、根平均二乗揺らぎ（Ｒｏｏｔ　Ｍｅａｎ　Ｓｑｕａｒｅ　Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ：ＲＭＳＦ）により評価することで求めることができる。ここで、前記ＲＭＳＦを求める式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　ここで、前記式中、Ｗ（ｔ）は、時刻ｔにおける相互作用水分子の座標を表し、ＷＲＥＦは、リファレンスとなる相互作用水分子の座標を表し、Ｔは、シミュレーション時間を表す。
　前記ＲＭＳＦ（Ｗ）が小さい相互作用水分子は、標的分子及び一の薬候補分子の双方から近距離の座標に存在しつづけるため、前記標的分子と前記一の薬候補分子との相互作用への影響が大きい。
　前記計算候補水分子の座標の揺らぎ幅に基づいて前記計算候補水分子を抽出する際には、しきい値を設けて抽出を行ってもよい。前記計算候補水分子の座標の揺らぎ幅に基づいて計算候補水分子を抽出する方法としては、例えば、前記ＲＭＳＦが２Å以下の相互作用水分子を抽出する方法などが挙げられる。前記しきい値は、予め計算機内にデフォルト値として定められた値を用いてもよいし、使用者が任意の値を設定してもよい。
　前記相互作用水分子の存在頻度は、例えば、前記標的分子、前記一の薬候補分子、及び前記相互作用水分子について、分子動力学シミュレーションを行い、前記分子動力学シミュレーションの全時間における全ての相互作用水分子を１つの空間に配置することで得られる相互作用水分子の密度分布から求めることができる。相互作用水分子の存在頻度が高い座標には、特定の水分子ではないが、頻繁に相互作用水分子が存在する。そのため、相互作用水分子の存在頻度が高い座標には、仮想的な水分子が常に存在すると仮定できる。相互作用水分子の存在頻度が高い座標に存在する仮想的な水分子は、座標の揺らぎ幅が小さい相互作用水分子と同様に、前記標的分子及び前記一の薬候補分子の双方から近距離の座標に存在しつづけるため、前記標的分子と前記一の薬候補分子との相互作用への影響が大きい。
　なお、上記のとおり、前記相互作用水分子の存在頻度に基づいて抽出される相互作用水分子は、特定の水分子ではなく、仮想的な水分子である。
　相互作用水分子の存在頻度が高い座標の選択方法としては、例えば、相互作用水分子の密度分布における任意の低密度領域の密度よりも高い密度（例えば、１０倍以上の密度）の座標を選択する方法などが挙げられる。
　前記分子動力学シミュレーションは、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
＜＜非重複水分子抽出処理＞＞
　前記非重複水分子抽出処理では、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々とを含む全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも前記計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記計算候補水分子のうちから、前記全ての相互作用算出対象空間において同じ座標にはない水分子を抽出する。
　前記非重複水分子抽出処理は、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々とを含む全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも前記計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記計算候補水分子のうちから、前記全ての相互作用算出対象空間において同じ座標にある水分子を排除する処理であってもよい。
　なお、前記第２の処理で抽出された前記計算候補水分子のうちで、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との複合体の全てにおいて同じ座標にある水分子は、標的分子と薬候補分子との相互作用エネルギー自体に影響を与えても、複数の相互作用エネルギーの相対的な関係には影響を与えない。そのため、そのような水分子を相互作用エネルギーの算出において考慮しても、計算量の増大になるだけである。
　ここで、前記計算対象水分子を抽出する工程の一例である、前記第１の処理、前記第２の処理、及び前記非重複水分子抽出処理を、図２、図３、図４、図５、並びに図６Ａ、及び図６Ｂを用いて説明する。
　図２は、標的分子Ｐと薬候補分子Ｌとの複合体及び前記複合体を取り巻く水分子Ｗの模式図である。前記複合体は、一の相互作用算出対象空間内に存在している。前記複合体の周囲には、多数の水分子Ｗが存在している。
　まず、前記第１の処理では、図３に示すように、多数の水分子Ｗのうちから、標的分子Ｐ、及び薬候補分子Ｌの双方と相互作用する水分子Ｗを抽出する。通常、抽出される水分子Ｗは、標的分子Ｐ、及び薬候補分子Ｌの双方に近距離にある水分子Ｗである。
　次に、前記第２の処理では、図４及び図５に示すように、前記第１の処理で抽出された水分子Ｗのうちから、水分子Ｗの座標の揺らぎ幅（図４）、及び水分子Ｗの存在頻度（図５）の少なくともいずれかに基づいて、更に水分子を抽出する。水分子Ｗの存在頻度に基づいて抽出される水分子は、仮想的な水分子Ｗ’である。この仮想的な水分子Ｗ’の座標には、頻繁に水分子Ｗが存在する。
　次に、前記非重複水分子抽出処理では、全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記第２の処理で抽出された水分子のうちから、前記全ての相互作用算出対象空間において同じ座標にはない水分子Ｗを抽出する。２つの薬候補分子を開示の前記相互作用エネルギーの算出方法に用いる場合の、前記非重複水分子抽出処理の一例を以下に説明する。図６Ａに示すように、標的分子Ｐと一の薬候補分子Ｌ１とを含む相互作用算出対象空間において、前記第２の処理により、水分子Ｗ１、Ｗ２が抽出される。一方、図６Ｂに示すように、標的分子Ｐと他の薬候補分子Ｌ２とを含む相互作用算出対象空間において、前記第２の処理により、水分子Ｗ１が抽出される。この場合、水分子Ｗ１は、２つの相互作用算出対象空間において同じ座標に存在する。一方、水分子Ｗ２は、２つの相互作用算出対象空間において同じ座標に存在しない。したがって、前記非重複水分子抽出処理では、水分子Ｗ２が抽出される。
　次に、前記計算対象水分子を抽出する工程の一例を説明する。
　図７は、前記計算対象水分子を抽出する工程の一例のフローチャートである。
　まず、一の薬候補分子を選択する。
　次に、標的分子、及び前記一の薬候補分子の双方と相互作用する水分子を抽出する（第１の処理）。
　次に、前記第１の処理で抽出された前記水分子のうちから、前記水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて、更に水分子を抽出する（第２の処理）。
　次に、他の薬候補分子について、前記第１の処理、及び前記第２の処理を行うために、薬候補分子の変更を行う。
　次に、前記他の薬候補分子について、前記第１の処理、及び前記第２の処理を行う。
　前記標的分子との相互作用エネルギーを調べたい複数の薬候補分子について前記第１の処理、及び前記第２の処理が終われば、非重複水分子抽出処理に進む。
　前記非重複水分子抽出処理では、複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記第２の処理で抽出された前記水分子のうちから、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との複合体の全てにおいて同じ座標にはない水分子を抽出する。
　以上により、前記計算対象水分子を抽出する工程の一例が終了する。
＜相互作用エネルギーの各々を算出する工程＞
　前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程では、前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する。
　ここで、陽に扱うとは、分子として明示的に考慮することを意味する。なお、陽に扱わない方法としては、連続体近似によって陰に扱う行う方法などが挙げられる。
　前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程は、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子との一の相互作用エネルギーを算出する際に、後述する処理Ａと、後述する処理Ｂと、後述する処理Ｃとを含み、更に、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記薬候補水分子を考慮するときには、後述する処理Ｄとを含むことが、算出される複数の相互作用エネルギーにおける相対的な関係の信頼性がより高くなる点で、好ましい。
　なお、これらの処理の順序は問わない。
＜＜処理Ａ＞＞
　前記処理Ａでは、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との複合体における、前記標的分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する。
＜＜処理Ｂ＞＞
　前記処理Ｂでは、前記複合体における前記標的分子の、前記標的分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する。
　前記分極相互作用エネルギーとは、前記標的分子単体の状態から、前記標的分子が前記一の薬候補分子とともに前記複合体を形成した際に生じる、前記標的分子内の分極のエネルギーである。
　前記分極相互作用エネルギーは、例えば、以下の方法で求めることができる。
　前記標的分子単体の状態のエネルギー（ＥＰ０）を算出する。この際、前記標的分子の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
　前記複合体における前記標的分子のエネルギー（ＥＰ１）を算出する。この際、前記複合体の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
　そして、前記エネルギー（ＥＰ０）と前記エネルギー（ＥＰ１）との差から、前記分極相互作用エネルギーが求められる。
＜＜処理Ｃ＞＞
　前記処理Ｃでは、前記複合体における前記一の薬候補分子の、前記一の薬候補分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する。
　前記分極相互作用エネルギーとは、前記一の薬候補分子単体の状態から、前記一の薬候補分子が前記標的分子とともに前記複合体を形成した際に生じる、前記一の薬候補分子内の分極のエネルギーである。
　前記分極相互作用エネルギーは、例えば、以下の方法で求めることができる。
　前記一の薬候補分子が単体の状態のエネルギー（ＥＬ０）を算出する。この際、前記一の薬候補分子の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
　前記複合体における前記一の薬候補分子のエネルギー（ＥＬ１）を算出する。この際、前記複合体の周囲には、仮想的な水分子を配置する。仮想的な水分子の配置は、例えば、連続体近似により行うことができる。
　そして、前記エネルギー（ＥＬ０）と前記エネルギー（ＥＬ１）との差から、前記分極相互作用エネルギーが求められる。
＜＜処理Ｄ＞＞
　前記処理Ｄでは、前記計算対象水分子水分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する。
　前記処理Ｄは、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときに行われる。
　前記標的分子と、前記一の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間において、前記計算対象水分子が存在しない場合には、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記処理Ｄは行われない。
　前記処理Ｄにおいては、前記計算対象水分子は、前記標的分子の一部とみなされることが、算出される前記相互作用エネルギーの精度が向上する点で好ましい。
　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子は、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、及び前記処理Ｃにおいて考慮されることが、算出される前記相互作用エネルギーの精度が向上する点で好ましい。
　前記計算対象水分子を考慮する際には、前記計算対象水分子を前記複合体の一部とみなすことが好ましい。
　前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程は、例えば、量子力学（ＱＭ）計算により求められる。前記量子力学計算としては、例えば、分子軌道法による分子軌道計算が挙げられる。前記分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ　ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
　前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー－フォック法、電子相関法などが挙げられる。
　前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
　前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ－ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＤＦなどが挙げられる。
　前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
　次に、前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程の一例を説明する。
　図８は、前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程の一例のフローチャートである。
　まず、前記標的分子と、一の薬候補分子との複合体における、前記標的分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギー（ＰＩＥ）を算出する（処理Ａ）。
　次に、前記標的分子の分極相互作用エネルギー（分極ＩＥ）を算出する（処理Ｂ）。
　次に、前記一の薬候補分子の分極相互作用エネルギー（分極ＩＥ）を算出する（処理Ｃ）。
　そして、前記標的分子と、前記一の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間に前記計算対象水分子が存在する場合には、前記計算対象水分子と前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギー（ＰＩＥ）を算出する（処理Ｄ）。一方、前記一の相互作用算出対象空間に前記計算対象水分子が存在しない場合には、前記処理Ｄは行わない。
　次に、他の薬候補分子について、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、及び前記処理Ｃ、並びに、前記標的分子と、前記他の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間に前記計算対象水分子が存在する場合には、前記処理Ｄを行うために、薬候補分子の変更を行う。
　次に、前記他の薬候補分子について、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、及び前記処理Ｃ、並びに、前記標的分子と、前記他の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間に前記計算対象水分子が存在する場合には、前記第処理Ｄを行う。
　そして、前記標的分子との相互作用エネルギーを調べたい複数の薬候補分子について、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、前記処理Ｃ、及び前述の条件に応じて前記処理Ｄが終われば、本工程が終了する。
　前記相互作用エネルギーの算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
（プログラム）
　開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記相互作用エネルギーの算出方法を実行させるプログラムである。
　前記相互作用エネルギーの算出方法の実行における好適な態様は、前記相互作用エネルギーの算出方法における好適な態様と同じである。
　前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
　前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ　Ｄｉｓｃ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ　Ｄｉｓｋ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ　ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｓｅｒｉａｌ　Ｂｕｓ）　ｆｌａｓｈ　ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
　前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
　開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
　前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
　前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
（相互作用エネルギーの算出装置）
　開示の相互作用エネルギーの算出装置の一態様は、抽出部と、算出部とを少なくとも備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
　前記抽出部は、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する。
　前記算出部は、前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する。
　開示の相互作用エネルギーの算出装置の他の一態様は、抽出部を備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
　この態様における前記抽出部は、計算対象水分子を抽出する。
　この態様における前記計算対象水分子は、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない。
　この態様における前記計算対象水分子は、前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として唯一考慮され、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ考慮される。
　この態様における前記計算対象水分子は、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出するのに用いられる。
　開示の相互作用エネルギーの算出装置の他の一態様は、算出部を備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
　この態様における前記算出部は、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない、抽出された計算対象水分子のみを、前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する。
　前記相互作用エネルギーの算出装置における各部の処理方法の好適な態様は、前記相互作用エネルギーの算出方法における各工程の好適な態様と同じである。
　前記算出装置は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の算出装置であってもよい。
　図９に、開示の算出装置の構成例を示す。
　算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
　ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
　メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
　記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
　前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
　表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
　入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
　出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
　Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
　図１０に、開示の算出装置の他の構成例を示す。
　図１０の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
　ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
　図１１に、開示の算出装置の他の構成例を示す。
　図１１の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
　以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
　開示の相互作用エネルギーの算出方法を、図１、図７、及び図８に示すフローに従って、実施した。
　標的分子としては、タンパク質である血液凝固因子Ｘａを用いた。
　薬候補分子としては、４種類のリガンド（ＲＲＰ，　ＲＴＲ，　ＲＤＲ，　ＲＲＲ）を用いた。
　タンパク質である血液凝固因子Ｘａと、４種類のリガンド（ＲＲＰ，　ＲＴＲ，　ＲＤＲ，　ＲＲＲ）とは、それぞれの複合体構造が、ＰＤＢ結晶構造（それぞれ１ＮＦＵ，　１ＮＦＹ，　１ＮＦＸ，　１ＮＦＷ）として知られている。
　水分子の座標の揺らぎ幅、及び水分子の存在頻度を求める際には、前記ＰＤＢ結晶構造を初期値とする分子動力学シミュレーションを１０ｎｓ実施した。
　なお、前記第１の処理においては、距離のしきい値を３Åとし、前記標的分子、及び前記薬候補分子との距離が３Å以内の水分子を抽出した。
　また、前記第２の処理の、水分子の座標の揺らぎ幅に基づく水分子の抽出においては、ＲＭＳＦの値のしきい値を２Åとし、ＲＭＳＦの値が２Å以内の水分子を抽出した。
　また、前記第２の処理の、水分子の存在頻度は、前記分子動力学シミュレーションの終わりの２ｎｓにおける全ての水分子を１つの空間に配置することで得られる水分子の密度分布から求めた。そして、水分子の密度分布における任意の低密度領域の密度より密度が１０倍高い座標を選択し、前記座標に仮想的な水分子が存在するものとした。
　図７のフローに従って水分子の抽出を行ったところ、ＲＲＲ近傍にのみ存在する水分子が２つ抽出できた。
　次に、図８のフローに従って、血液凝固因子Ｘａと、４種類のリガンド（ＲＲＰ，　ＲＴＲ，　ＲＤＲ，　ＲＲＲ）の各々との相互作用エネルギーを算出した。ここで、血液凝固因子ＸａとリガンドＲＲＲとの相互作用エネルギーの算出においてのみ、抽出された２つの水分子を考慮した。
　得られた４つの相互作用エネルギーと、血液凝固因子Ｘａと４種類のリガンド（ＲＲＰ，　ＲＴＲ，　ＲＤＲ，　ＲＲＲ）の各々との相互作用エネルギーの実測値とを対比した。結果を図１２に示した。横軸の数値が実測値であり、縦軸の数値が本方法で算出した相互作用エネルギー値（算出値）である。実測値と、算出値との間で線形の相関関係が得られた。
（比較例１）
　実施例１において、水分子の抽出を行わなかった以外は、実施例１と同様にして、血液凝固因子Ｘａと、４種類のリガンド（ＲＲＰ，　ＲＴＲ，　ＲＤＲ，　ＲＲＲ）の各々との相互作用エネルギーを算出した。
　得られた４つの相互作用エネルギーと、血液凝固因子Ｘａと４種類のリガンド（ＲＲＰ，　ＲＴＲ，　ＲＤＲ，　ＲＲＲ）の各々との相互作用エネルギーの実測値とを対比した。結果を図１３に示した。横軸の数値が実測値であり、縦軸の数値が本方法で算出した相互作用エネルギー値（算出値）である。実測値と、算出値との間で線形の相関関係が得られなかった。
　実施例１は、比較例１と比べて、相互作用エネルギーの計算時間の増大はほとんどなかった。
　１０　　算出装置
　１１　　ＣＰＵ
　１２　　メモリ
　１３　　記憶部
　１４　　表示部
　１５　　入力部
　１６　　出力部
　１７　　Ｉ／Ｏインターフェース部
　１８　　システムバス
　１９　　ネットワークインターフェース部
　２０　　ネットワークインターフェース部
　３０　　コンピュータ
　４０　　コンピュータ
　Ｌ　　　薬候補分子
　Ｌ１　　一の薬候補分子
　Ｌ２　　他の薬候補分子
　Ｐ　　　標的分子
　Ｗ　　　水分子
　Ｗ’　　仮想的な水分子

Claims (20)

  1. 　計算機を用いて、標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの各々を算出する、相互作用エネルギーの算出方法であって、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する工程と、
    　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程と、
    を含むことを特徴とする相互作用エネルギーの算出方法。
  2. 　前記計算対象水分子を抽出する工程が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間における、
    　前記標的分子、及び前記一の薬候補分子の双方と相互作用する相互作用水分子を抽出する第１の処理と、
    　前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて、計算候補水分子を抽出する第２の処理と、
    を含み、
    　更に、前記計算対象水分子を抽出する工程が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々とを含む全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも前記計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記計算候補水分子のうちから、前記全ての相互作用算出対象空間において同じ座標にはない水分子を抽出する処理、
    を含む請求項１に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
  3. 　前記第２の処理が、前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度に基づいて、前記計算候補水分子を抽出する処理である、請求項２に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
  4. 　前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度が、分子動力学シミュレーションにより求められる、請求項２から３のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出方法。
  5. 　前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子との一の相互作用エネルギーを算出する際に、
    　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との複合体における、前記標的分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する処理Ａと、
    　前記複合体における前記標的分子の、前記標的分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する処理Ｂと、
    　前記複合体における前記一の薬候補分子の、前記一の薬候補分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する処理Ｃと、
    を含み、
    　更に、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する処理Ｄを含む、
    請求項１から４のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出方法。
  6. 　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子が、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、及び前記処理Ｃにおいて考慮される、請求項５に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
  7. 　コンピュータに、
    　標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する工程と、
    　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程と、
    を実行させることを特徴とするプログラム。
  8. 　前記計算対象水分子を抽出する工程が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間における、
    　前記標的分子、及び前記一の薬候補分子の双方と相互作用する相互作用水分子を抽出する第１の処理と、
    　前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて、計算候補水分子を抽出する第２の処理と、
    を含み、
    　更に、前記計算対象水分子を抽出する工程が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々とを含む全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも前記計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記計算候補水分子のうちから、前記全ての相互作用算出対象空間において同じ座標にはない水分子を抽出する処理、
    を含む請求項７に記載のプログラム。
  9. 　前記第２の処理が、前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度に基づいて、前記計算候補水分子を抽出する処理である、請求項８に記載のプログラム。
  10. 　前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度が、分子動力学シミュレーションにより求められる、請求項７から８のいずれかに記載のプログラム。
  11. 　前記相互作用エネルギーの各々を算出する工程が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子との一の相互作用エネルギーを算出する際に、
    　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との複合体における、前記標的分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する処理Ａと、
    　前記複合体における前記標的分子の、前記標的分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する処理Ｂと、
    　前記複合体における前記一の薬候補分子の、前記一の薬候補分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する処理Ｃと、
    を含み、
    　更に、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する処理Ｄを含む、
    請求項７から１０のいずれかに記載のプログラム。
  12. 　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子が、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、及び前記処理Ｃにおいて考慮される、請求項１１に記載のプログラム。
  13. 　標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない計算対象水分子を抽出する抽出部と、
    　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として前記計算対象水分子のみを考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する算出部と、
    を備えることを特徴とする相互作用エネルギーの算出装置。
  14. 　前記抽出部が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子とを含む一の相互作用算出対象空間における、
    　前記標的分子、及び前記一の薬候補分子の双方と相互作用する相互作用水分子を抽出する第１の処理と、
    　前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度の少なくともいずれかに基づいて、計算候補水分子を抽出する第２の処理と、
    を行い、
    　更に、前記抽出部が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々とを含む全ての相互作用算出対象空間のうちの少なくとも前記計算候補水分子が存在する複数の相互作用算出対象空間を対比して、前記計算候補水分子のうちから、前記全ての相互作用算出対象空間において同じ座標にはない水分子を抽出する処理、
    を行う請求項１３に記載の相互作用エネルギーの算出装置。
  15. 　前記第２の処理が、前記相互作用水分子のうちから、前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度に基づいて、前記計算候補水分子を抽出する処理である、請求項１４に記載の相互作用エネルギーの算出装置。
  16. 　前記相互作用水分子の座標の揺らぎ幅、及び前記相互作用水分子の存在頻度が、分子動力学シミュレーションにより求められる、請求項１４から１５のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出装置。
  17. 　前記算出部における前記相互作用エネルギーの各々の算出が、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子における一の薬候補分子との一の相互作用エネルギーを算出する際に、
    　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との複合体における、前記標的分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する処理Ａと、
    　前記複合体における前記標的分子の、前記標的分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する処理Ｂと、
    　前記複合体における前記一の薬候補分子の、前記一の薬候補分子単体に対する分極相互作用エネルギーを算出する処理Ｃと、
    を含み、
    　更に、前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記一の相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子と、前記一の薬候補分子とのペア相互作用エネルギーを算出する処理Ｄを含む、
    請求項１３から１６のいずれかに記載の相互作用エネルギーの算出装置。
  18. 　前記標的分子と、前記一の薬候補分子との前記相互作用エネルギーを算出する際に、前記計算対象水分子を考慮するときには、前記計算対象水分子が、前記処理Ａ、前記処理Ｂ、及び前記処理Ｃにおいて考慮される、請求項１７に記載の相互作用エネルギーの算出装置。
  19. 　標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えず、
    　前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として唯一考慮され、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ考慮され、
    　前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出するのに用いられる、
    　計算対象水分子、
    を抽出する抽出部を備えることを特徴とする相互作用エネルギーの算出装置。
  20. 　標的分子と、複数の薬候補分子の各々との相互作用エネルギーの少なくともいずれかに影響を与えるが、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの全てには影響を与えない、抽出された計算対象水分子のみを、前記相互作用エネルギーの各々の算出において陽に扱う水分子として考慮し、かつ、前記計算対象水分子が影響を与える相互作用エネルギーの算出においてのみ前記計算対象水分子を考慮して、前記標的分子と、前記複数の薬候補分子の各々との前記相互作用エネルギーの各々を算出する算出部を備えることを特徴とする相互作用エネルギーの算出装置。
     
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