WO2016047613A1 - ジカルボン酸化合物の塩 - Google Patents
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Definitions
- the present invention relates to a crystal of a salt of a compound or a hydrate thereof useful for the prevention or treatment of hyperphosphatemia or a disease associated with hyperphosphatemia.
- Phosphorus is present in various forms in the body as an important component of the body such as DNA, RNA, or bone, and plays an important role in life support activities.
- Phosphoric acid is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted from the kidney in the form of urine (Non-patent Document 1). Blood phosphorus levels are kept constant by the action of vitamin D, parathyroid hormone (PTH), etc., and absorption in the digestive tract, renal excretion, and bone absorption and metabolism are controlled.
- PTH parathyroid hormone
- Non-patent Document 2 Excess phosphate binds to blood calcium and causes ectopic calcification in the cardiovascular system, which is regarded as a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
- Hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia and, as a compensation, develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a sign of renal osteodystrophy. It is also a major factor.
- hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure decreases the QOL of chronic renal failure patients such as fractures and bone pain, and is a major factor in the death of chronic renal failure patients.
- phosphate adsorbents that suppress absorption by adsorbing phosphate in the digestive tract are prescribed.
- various drugs such as calcium preparations (such as precipitated calcium carbonate), polymer preparations (sevelamer hydrochloride), and metal salt preparations (aluminum hydroxide, lanthanum carbonate) are used.
- calcium preparations such as precipitated calcium carbonate
- polymer preparations such as polymer hydrochloride
- metal salt preparations aluminum hydroxide, lanthanum carbonate
- Non-patent Document 5 the risk of accumulation of metal salt preparations in the body has been pointed out (Non-patent Document 5), and at present there are no sufficient therapeutic agents for treating hyperphosphatemia. It is said that sodium-dependent phosphate transporter expressed in small intestinal epithelial cells plays an important role in the absorption of inorganic phosphate in the digestive tract (Non-patent Document 6). Compounds that effectively inhibit the absorption of phosphorus from the gastrointestinal tract more efficiently than oral adsorbents, and improve the compliance with medications, digestive symptoms, and accumulation problems that were problematic in oral adsorbents It is expected to be possible.
- a salt of a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of hyperphosphatemia or a crystal of its hydrate is useful because it has low hygroscopicity and is excellent in physical and chemical stability.
- the present invention has low hygroscopicity and excellent physical and chemical stability.
- the salt of the compound of the invention, its hydrate and its crystal were found. That is, the present invention is as described below.
- [9] [1] A pharmaceutical composition comprising a salt of the compound according to any one of [8] or a hydrate thereof. [Ten] [9] The pharmaceutical composition according to [9] for use as a phosphorus uptake inhibitor. [11] The pharmaceutical composition according to [9] for prevention or treatment of hyperphosphatemia. [12] Use of the crystal according to any one of [1] to [8] for producing a pharmaceutical composition for prevention or treatment of hyperphosphatemia. [13] The crystal according to any one of [1] to [8] for use in prevention or treatment of hyperphosphatemia. [14] [1] A method for preventing or treating hyperphosphatemia by administering an effective amount of the crystal according to any one of [8].
- the salt of the compound of the present invention or a hydrate crystal thereof has very low hygroscopicity, it has advantageous properties in pharmaceutical formulation.
- the salt of the compound of the present invention or the hydrate crystal thereof has excellent solubility and excellent physical stability and chemical stability, it has advantageous properties in pharmaceutical formulation.
- the crystal of the salt of the compound of the present invention having a low hygroscopicity or a hydrate thereof is excellent in storage stability and easy in quality control.
- the stability of the preparation is not only due to low hygroscopicity but also due to its excellent physical stability and chemical stability. It contributes to the conversion.
- a pharmaceutical with higher quality can be provided.
- Figure IV 1 A graph showing the powder X-ray diffraction pattern (mixture of ⁇ crystal and ⁇ crystal) of Example 1.
- FIG. 2 is a view showing a polarizing microscope photograph (mixture of ⁇ crystal and ⁇ crystal) of Example 1.
- FIG. 3 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern ( ⁇ crystal) of Example 1.
- Figure IV 4 A graph showing a powder X-ray diffraction pattern of Example 2.
- Figure 7 A graph showing a powder X-ray diffraction pattern of Example 5.
- FIG. 6 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of Example 4.
- FIG. 5 A graph showing a powder X-ray diffraction pattern of Example 5.
- FIG. 8 A diagram showing the powder X-ray diffraction pattern of Example 6.
- Figure 9 A graph showing a powder X-ray diffraction pattern of Example 7.
- FIG. 10 A graph showing a powder X-ray diffraction pattern of Example 8.
- Figure V11 A graph showing the results of differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 1.
- Figure 12 A graph showing the results of differential thermothermal weight simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 2.
- Figure 13 A diagram showing the results of differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 3.
- Figure 14 FIG. 14 is a view showing the results of differential thermothermal weight simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 4.
- FIG. 14 is a view showing the results of differential thermothermal weight simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 4.
- FIG. 15 A graph showing the results of differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 5.
- FIG. 16 A graph showing the results of differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 6.
- Figure V17 A graph showing the results of differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 7.
- Figure V 18 A graph showing the results of differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement (TG-DTA) in Example 8.
- Figure V 19 A diagram showing the measurement results of hygroscopicity in Example 1.
- Figure V 20 A graph showing the measurement results of hygroscopicity in Example 5.
- FIG. 21 A graph showing the measurement results of hygroscopicity in Example 6.
- Figure V22 Measurement results of hygroscopicity in Example 7
- Figure V 23 A graph showing the hygroscopic measurement results of Example 8.
- the crystal of the salt of the compound of the present invention or a hydrate thereof has advantageous properties in pharmaceutical formulation because of its very low hygroscopicity.
- the salt of the compound of the present invention or the hydrate crystal thereof has excellent solubility and excellent physical stability and chemical stability, it has advantageous properties in pharmaceutical formulation. Since it has, it can provide a pharmaceutical with higher quality.
- the powder X-ray diffraction pattern is based on the nature of the data, and the diffraction angle and the overall pattern are important in determining the identity of the crystal.
- the relative intensity varies somewhat depending on the crystal growth direction, particle size, and measurement conditions. It is possible.
- crystals of the present invention there are several types of crystals in the crystals of the present invention. In the present invention, not only a single crystal but also several crystals may be mixed, and a mixture of such crystals is also included in the present invention.
- the term “near” used for the value of the diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern means an approximate value, and preferably 0.2 (° ), And more preferably in the range of 0.1 (°) before and after the value.
- the term “near” used for the endothermic peak value in differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement means an approximate value, preferably in the range of 2 (° C.) around that value. More preferably, it is in the range of 1 (° C.) before and after the value.
- Method A is a method for producing compound (A-3).
- R represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
- salt represents a salt of a carboxy group and an inorganic or organic base that forms a salt, and / or a salt of an amino group and an inorganic or organic acid that forms a salt,
- alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
- alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt
- Organic base salts such as dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, piperazine salt, picoline salt or
- inorganic acids such as hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc.
- Salts lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, aryl sulfonate such as benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, acetate, apple Organic acid salts such as acid salts, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate, etc. More preferred is p-toluenesulfonate.
- Step A-1 Step of hydrolysis of ester
- the ester of compound (A-1) is hydrolyzed in a solvent in the presence of a base to obtain compound (A-2).
- the base used is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
- the solvent used is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran / methanol.
- the reaction temperature is usually about 20-60 ° C., and the reaction time is usually about 1-10 hours.
- Step A-2 Step of chlorinating carboxylic acid
- compound (A-2) is treated with an alkali metal alkoxide such as t-butoxy potassium to obtain a compound (A-3).
- an alkali metal alkoxide such as t-butoxy potassium
- various inorganic and organic salts and further their hydrates can be produced.
- chlorination is performed by adding t-butoxypotassium at about 0-40 ° C. to obtain a potassium salt.
- Method B is a method for producing compound (B-3), which is a compound corresponding to compound (A-1) used in Method A.
- R represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
- Step B-1 Step of forming an amide by condensation
- the carboxylic acid of compound (B-2) is activated by reacting with oxalyl chloride, and then reacted with compound (B-1) to give compound ( B-3) or
- oxalyl chloride and a small amount of dimethylformamide are added to a methylene chloride solution of the compound (B-2) at 0 ° C.-room temperature, and left for a while. This is carried out by adding compound (B-1) and a base such as pyridine at room temperature.
- the reaction temperature is about room temperature -80 ° C, and the reaction time is about 1-24 hours.
- the reaction is performed by adding a base and a condensing agent to a dimethylformamide or methylene chloride solution of the compound (B-1) and the compound (B-2).
- the reaction temperature is about room temperature-80 ° C., and the reaction time is about 1-24 hours.
- a tertiary amine such as diisopropylethylamine is preferable.
- HBTU 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate
- HATU 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- DMT-MM 4- (4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate
- DMT-MM 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
- Method C is a method for producing compound (C-2), which is a compound corresponding to compound (B-1) used in method B.
- R represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
- Step C-1) Step for reducing nitro group to amino group
- the solution of compound (C-1) is reacted in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst such as 10% palladium carbon.
- the solvent to be used is preferably an ether such as tetrahydrofuran, an alcohol such as ethanol, or a mixed solvent of tetrahydrofuran / ethanol.
- the reaction temperature is about room temperature-60 ° C., and the reaction time is 1-10 hours.
- This step can also be carried out by heating the reduction reaction with iron powder and ammonium chloride to reflux in an ethanol / water solvent.
- Method D is a method for producing compound (D-4), which is a compound corresponding to compound (C-1) used in method C.
- R represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
- Step D-1 Step of forming an amide by condensation Step of manufacturing under the same conditions as in Method B B-1
- Step D-2 Step of introducing a substituent onto the benzene ring by a substitution reaction
- piperidine is added to the solution of compound (D-3) to carry out the reaction.
- ethers such as tetrahydrofuran are preferable.
- the reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is about 1-24 hours.
- the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
- optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt, column chromatography, and the like.
- References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
- Crystals of the salt of the compound of the present invention can be obtained by the method shown below.
- Production method of ⁇ crystal For example, (1) After dissolving a free compound and a base or acid in a solvent to form a solution, (2) filtering insoluble matter in the solution; (3) The temperature of the filtered solution is raised to about 40-50 ° C. and stirring is continued. (4) Crystals are obtained by cooling the stirred solution to about room temperature. (5) The crystals are collected by filtration and then dried under reduced pressure at about 40 ° C. to obtain the desired crystals.
- the base in (1) is, for example, Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine
- Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
- alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide
- N-methylmorpholine triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine
- Organic bases such as dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, piperazine, picoline or amino acids such as glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamic acid, aspartic acid, preferably water Sodium oxide, potassium hydroxide, and pipe
- the acid in (1) is, for example, Hydrohalic acid such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, inorganic acids such as nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfone Lower alkanesulfonic acid such as acid, arylsulfonic acid such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, etc.
- Hydrohalic acid such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid
- inorganic acids such as nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
- Organic acid preferably p-toluenesulfonic acid.
- the solvent in (1) is not particularly limited as long as it is an inert solvent that does not affect the stability of the compound, but a mixed solvent of alcohols such as methanol, ethanol, and propanol and water is preferable.
- Method for producing ⁇ crystal Methanol is added to the ⁇ -form crystals at room temperature for complete dissolution, and then acetonitrile is added to the solution at room temperature to obtain a solution. The solution is allowed to stand for several days, and then the precipitated crystals are collected by filtration. Thereafter, the crystals are obtained by air drying.
- Method for producing ⁇ crystal To the free compound, an aqueous sodium hydroxide solution is added at room temperature to completely dissolve the compound. Furthermore, propanol is added to this solution at room temperature. The vessel containing the solution is sealed and left for about 1 month, and the precipitated crystals are collected by filtration. Thereafter, the crystals are obtained by air drying.
- Dosage form administration is oral by tablet, pill, force pusher, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal Any form of parenteral administration such as a liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
- Solid compositions for oral administration include Tablets, powders, granules and the like are used.
- one or more active ingredients are added to at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose. , Hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyridone, and / or magnesium aluminate metasilicate.
- the composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as ruboxymethyl starch sodium, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. May be. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
- Liquid compositions for oral administration are: Contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and contains generally used inert diluents such as purified water or ethanol.
- the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, adjuvants such as suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
- Injection for parenteral administration Contains sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
- aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
- non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or bolisolvate 80.
- Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
- ointments As an external preparation, Includes ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
- ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
- ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
- a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
- known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
- an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
- a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
- the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
- a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
- the daily dose in general, in the case of oral administration, is about 0.001-100 mg / kg, preferably O.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg per body weight. Or do it in two or more divided doses.
- the daily dose is suitably about 0.0001-10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day.
- a transmucosal agent about 0.001-100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into multiple times.
- the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
- Combination In this invention, it can use together with the various therapeutic agent or preventive agent of the disease considered to show the effectiveness.
- the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
- the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
- (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the salt of the present invention or a hydrate thereof, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
- (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the salt of the present invention or a hydrate thereof, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of a 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
- the pharmacological activity of the salt crystals of the compound of the present invention was confirmed by the following test.
- Rat 33 P phosphate oral loading test (intestinal phosphate absorption inhibition test) Using male SD rats (5-7 weeks old) fasted the previous day, the compounds described in the Examples were suspended or dissolved (3-6 mg / mL) in a solvent such as 0.5% methylcellulose, and the dosage was 30 mg / mL. Oral gavage was performed to achieve kg. In the control group, the solvent was administered at 5 mL / kg.
- Radiation source CuK ⁇ radiation wavelength: 1.54056 ⁇ Measurement diffraction angle range (2 ⁇ ): 2 to 40 ° Sampling width: 0.02 ° Scanning speed: 20 ° / divided tube voltage: 50kV Tube current: 300mA Divergence slit: 0.5mm Scattering slit: 0.5mm Receiving slit: 0.5mm
- the handling of the device including data processing was in accordance with the method and procedure indicated by each device.
- the diffraction angle and diffraction intensity vary somewhat depending on the crystal growth direction, particle size, measurement conditions, and the like.
- the vertical axis of the graph showing the powder X-ray diffraction pattern obtained from this apparatus indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
- thermothermogravimetric simultaneous measurement was performed using TG-DTA6200 manufactured by SII Nanotechnology. Approximately 4 mg of the sample is filled in a dedicated aluminum sample pan, and the measurement range is set to 20 ° C or 30 ° C to 380 ° C under a nitrogen atmosphere (200 mL / min), and the sample and reference (empty) at a rate of 10 ° C / min. The change in the amount of heat generated between the sample pan and the aluminum sample pan was measured and recorded continuously. In addition, the handling of the apparatus including data processing followed the method and procedure instructed by each apparatus.
- the vertical axis of the TG-DTA curve diagram obtained from this apparatus shows temperature difference (DTA) and weight change (TG), and the horizontal axis shows temperature (° C.). Moreover, a solid line shows a DTA curve and a broken line shows a TG curve.
- the hygroscopicity was measured using a water balance measuring device VTI SGA-CX manufactured by TA Instruments Inc. Approximately 10 mg of the sample was filled in a dedicated sample holder, and the change in mass was measured at 25 ° C. by changing the relative humidity by 10% from 10% RH to 90% RH. In the following conditions, the measurement and the handling of the device including data processing were performed in accordance with the method and procedure instructed by each device.
- the vertical axis of the isothermal hygroscopic dehumidification curve obtained from this apparatus shows the weight change (%) of the compound, and the horizontal axis shows the humidity (% RH).
- the nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1 H NMR) spectrum was described with a chemical shift value as a ⁇ value (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance.
- the splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, m for multiple lines, and br for broad lines.
- the solubility was calculated by the following procedure. About 5 mg of the sample was weighed into a test tube, and 5 mL of each dissolution solution (see below) preliminarily brought to 37 ° C. was added thereto. Using an Eppendorf thermomixer comfort (shaker), the mixture was vigorously shaken at 750 rpm for 30 seconds at 37 ° C., and then allowed to stand for 4 minutes 30 seconds. This shaking was repeated 5 times (total 30 minutes). Thereafter, the mixture was continuously shaken (750 rpm) at 37 ° C. for 23.5 hours.
- the solution after 30 minutes and 24 hours from the start of shaking is immediately filtered through a membrane filter (pore size: 0.45 ⁇ m), and the filtrate is diluted with the sample solution to an appropriate concentration.
- the compound concentration of was measured by UHPLC and the solubility was calculated.
- -JP1 2.0 g of sodium chloride is dissolved in 7.0 mL of hydrochloric acid and water to make 1000 mL (pH is about 1.2).
- -JP2 Add 250 mL of 0.2 mol / L sodium hydroxide test solution and water to 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution to make 1000 mL (pH is about 6.8).
- Water Ultrapure water (for LC / MS) from Wako Pure Chemical Industries was used.
- -Mc pH 6.0 A diluted McIlvaine buffer pH 6.0 manufactured by Kanto Chemical was used.
- -Mc pH 7.5 A diluted McIlvaine buffer pH 7.5 of Kanto Chemical was used.
- Example 1 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoic acid trihydrate Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate trihydrate ⁇ crystal
- the filtrate was heated to 40 ° C., 1-PrOH (160 mL) was added, and seed crystals ( ⁇ crystal, 0.2 g) were further added. Thereafter, the temperature was raised to 50 ° C., 1-PrOH (96 ml) was added, and the mixture was stirred overnight. Thereafter, 1-PrOH (480 ml) was added and stirred overnight, then cooled to room temperature and the precipitated solid was collected by filtration. Then, it was dried under reduced pressure at 40 ° C. overnight to obtain 39.4 g (96%) of the title compound.
- the filtrate was heated to 40 ° C., Acetone (48.0 mL) was added, and seed crystals ( ⁇ crystal, 0.05 g) were further added. Thereafter, Acetone (39.0 ml) was added, and a mixture of ⁇ crystals and ⁇ crystals precipitated from the supersaturated state was stirred overnight. A small amount of crystals were collected and confirmed to be only ⁇ crystals by powder X-ray diffraction. Acetone (90.0 ml) was added, and the mixture was cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitated solid was collected by filtration. Then, it was dried under reduced pressure at 40 ° C. overnight to obtain 9.7 g (88%) of the title compound.
- the powder X-ray diffraction pattern of the mixture of ⁇ crystal and ⁇ crystal is shown in FIG.
- the powder X-ray diffraction pattern of the ⁇ crystal is shown in FIG. 3 and FIG. Characteristic peak of ⁇ crystal (2 ⁇ (°)) in powder X-ray (source Cu): Near 5.72, Near 10.10, Near 10.96, Near 11.98, Near 13.34, Near 15.02, Near 17.26, Near 20.26, Near 21.66 and Near 22.36
- Example 2 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoic acid hydrate Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate hydrate ⁇ crystals
- Disodium salt hydrate crystals ( ⁇ crystals)
- Example 3 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoic acid hydrate Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate hydrate ⁇ crystal
- Disodium salt hydrate crystals ( ⁇ crystals)
- the powder X-ray diffraction patterns are shown in FIGS. Characteristic peak (2 ⁇ (°)) in powder X-ray (source Cu): Near 5.80, Near 9.86, Near 12.12, Near 12.86, Near 15.04, Near 16.30, Near 18.28, Near 19.90, 20 Near .52 and 22.58
- Example 4 Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ Phenyl) ethyl] benzoic acid hydrate Disodium 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl] benzoate hydrate ⁇ crystal
- Example 7 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl] benzoic acid mono p-toluenesulfonate 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl ] benzoate mono p-toluenesulfonate Crystal
- Example 8 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl ) Ethyl] monopiperazine salt of benzoic acid 4- [2- (4- ⁇ [2-( ⁇ 3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl ⁇ amino) -5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) ethyl ] benzoate mono piperazine Crystal
Abstract
課題は、高リン血症の予防又は治療のため医薬を提供することである。 解決手段は、式(Ｉ)を有する化合物の塩又はその水和物の結晶である。
Description
本発明は、高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物の塩又はその水和物の結晶に関する。
リンは、DNA、RNAまたは骨など体に重要な構成成分として生体内に様々な形で存在し、生命維持活動において重要な役割を果たしている。
リン酸は、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で排泄される(非特許文献1)。
血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン(PTH)などの作用により、消化管での吸収、腎排泄および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
腎不全においては、リン酸の腎からの排泄が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリン酸は血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている(非特許文献2)。
また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などの慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。
リン酸は、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で排泄される(非特許文献1)。
血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン(PTH)などの作用により、消化管での吸収、腎排泄および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
腎不全においては、リン酸の腎からの排泄が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリン酸は血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている(非特許文献2)。
また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などの慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。
現在、高リン血症治療薬としては、食事制限に加えて、消化管においてリン酸を吸着することによりその吸収を抑制するリン酸吸着薬が処方されている。経口吸着薬としては、カルシウム製剤(沈降炭酸カルシウムなど)、ポリマー製剤(塩酸セベラマー)、金属塩製剤(水酸化アルミニウム、炭酸ランタン)など様々な薬剤が使用されているが、それぞれの薬剤には問題点が指摘されている。
カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され(非特許文献3)、ポリマー製剤に関しては1日数g服用による服薬コンプライアンスの問題や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている(非特許文献4)。
また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており(非特許文献5)、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
消化管における無機リン酸吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており(非特許文献6)、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口吸着薬と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口吸着薬において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。
カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され(非特許文献3)、ポリマー製剤に関しては1日数g服用による服薬コンプライアンスの問題や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている(非特許文献4)。
また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており(非特許文献5)、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
消化管における無機リン酸吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており(非特許文献6)、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口吸着薬と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口吸着薬において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。
以上のような事情から、新たな高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の開発が望まれている。
本発明に関連する化合物としては、WO02011/136269に記載の化合物がある。
本発明に関連する化合物としては、WO02011/136269に記載の化合物がある。
H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447:763-767
F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)
T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011)
T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009)
M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)
S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物の塩又はその水和物の結晶を提供する。本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、吸湿性が低く、物理的・化学的安定性に優れていることから有用である。
本発明者らは、高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物の開発を目的に鋭意研究した結果、吸湿性が低く、物理的・化学的安定性に優れている本発明の化合物の塩、その水和物並びにその結晶を見出した。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。
［1］
式(I)を有する化合物の塩又はその水和物の結晶。
式(I)を有する化合物の塩又はその水和物の結晶。
［2］
塩が二ナトリウム塩である、［1］に記載の化合物の塩又はその水和物の結晶。
［3］
水和物が三水和物である、［1］または［2］に記載の化合物の塩又はその水和物の結晶。
［4］
式(I)を有する化合物の二ナトリウム塩三水和物の結晶。
塩が二ナトリウム塩である、［1］に記載の化合物の塩又はその水和物の結晶。
［3］
水和物が三水和物である、［1］または［2］に記載の化合物の塩又はその水和物の結晶。
［4］
式(I)を有する化合物の二ナトリウム塩三水和物の結晶。
［5］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、5.72付近、10.10付近、10.96付近、11.98付近、13.34付近、15.02付近、17.26付近、20.26付近、21.66付近及び22.36付近にピークを示すことを特徴とする［4］に記載の結晶(α結晶)。
［6］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近にピークを示すことを特徴とする[2]に記載の結晶(β結晶)。
［7］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近にピークを示すことを特徴とする［2］に記載の結晶(γ結晶)。
［8］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.04付近のみにピークを示すことを特徴とする［2］に記載の結晶(δ結晶)。
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、5.72付近、10.10付近、10.96付近、11.98付近、13.34付近、15.02付近、17.26付近、20.26付近、21.66付近及び22.36付近にピークを示すことを特徴とする［4］に記載の結晶(α結晶)。
［6］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近にピークを示すことを特徴とする[2]に記載の結晶(β結晶)。
［7］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近にピークを示すことを特徴とする［2］に記載の結晶(γ結晶)。
［8］
線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.04付近のみにピークを示すことを特徴とする［2］に記載の結晶(δ結晶)。
［9］
［1］－[8]から選択されるいずれか1項に記載の化合物の塩又はその水和物を含有する医薬組成物。
［10］
リンの取り込み阻害剤として用いるための［9］に記載の医薬組成物。
［11］
高リン血症の予防又は治療のための［9］に記載の医薬組成物。
［12］
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための［1］－［8］のいずれか1項に記載の結晶の使用。
［13］
高リン血症の予防又は治療における使用のための［1］－［8］のいずれか1項に記載の結晶。
［14］
［1］－［8］のいずれか1項に記載の結晶の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
［1］－[8]から選択されるいずれか1項に記載の化合物の塩又はその水和物を含有する医薬組成物。
［10］
リンの取り込み阻害剤として用いるための［9］に記載の医薬組成物。
［11］
高リン血症の予防又は治療のための［9］に記載の医薬組成物。
［12］
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための［1］－［8］のいずれか1項に記載の結晶の使用。
［13］
高リン血症の予防又は治療における使用のための［1］－［8］のいずれか1項に記載の結晶。
［14］
［1］－［8］のいずれか1項に記載の結晶の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、吸湿性が非常に低いことから医薬品の製剤化において有利な性質を有している。また、本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、溶解性に優れているとともに、優れた物理的安定性、化学的安定性を有することから、医薬品の製剤化において有利な性質を有している。
吸湿性が低い本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、保存性に優れているとともに、その品質管理が容易になる。また、本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶を用いて製剤を形成した場合にも、低い吸湿性の他、その優れた物理的安定性、化学的安定性等によっても製剤の安定化に寄与するものである。このように、本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶を用いることによって、より品質が高い医薬品の提供することができる。
吸湿性が低い本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、保存性に優れているとともに、その品質管理が容易になる。また、本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶を用いて製剤を形成した場合にも、低い吸湿性の他、その優れた物理的安定性、化学的安定性等によっても製剤の安定化に寄与するものである。このように、本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶を用いることによって、より品質が高い医薬品の提供することができる。
本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、吸湿性が非常に低いことから医薬品の製剤化において有利な性質を有している。また、本発明の化合物の塩又はその水和物の結晶は、溶解性に優れているとともに、優れた物理的安定性、化学的安定性を有することから、医薬品の製剤化において有利な性質を有していることからより品質が高い医薬品の提供することができる。
以下に本発明ついて詳細に説明する。
粉末X線回折パターンは、データの性質上、結晶の同一性認定においては、回折角や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動し得るものである。
本発明の結晶には幾つかの種類の結晶が存在する。本発明では、それぞれ単一の結晶だけではなく、幾つかの結晶が混合している場合もあり、そのような結晶の混合物も本発明に含まれる。
本発明の結晶には幾つかの種類の結晶が存在する。本発明では、それぞれ単一の結晶だけではなく、幾つかの結晶が混合している場合もあり、そのような結晶の混合物も本発明に含まれる。
各種パターンから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって、多少の誤差が生じる場合がある。したがって、本明細書中では、粉末X線回折パターンにおける回折角(2θ)の値に用いられる「付近」の語は、おおよその値であることを意味し、好ましくはその値の前後0.2(°)の範囲である、更に好ましくは、その値の前後0.1(°)の範囲である。
また、示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)における吸熱ピークの値に用いられる「付近」の語は、おおよその値であることを意味し、好ましくはその値の前後2(℃)の範囲である、更に好ましくは、その値の前後1(℃)の範囲である。
(製造方法)
以下に製造方法について述べる。ただし、化合物の塩又はその水和物の結晶の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
以下に製造方法について述べる。ただし、化合物の塩又はその水和物の結晶の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
［A法］
A法は、化合物(A－3)を製造する方法である。
A法は、化合物(A－3)を製造する方法である。
［式中、
Rは、炭素数1－6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示し、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を示す。
saltは、カルボキシ基と塩を形成する無機又は有機の塩基との塩、及び／又は、アミノ基と塩を形成する無機又は有機の酸との塩を示し、
カルボキシ基と塩を形成する無機又は有機の塩基との塩の場合には、
好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4－ピロリジノピリジン塩、ピペラジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を示し、
さらに好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、及び、ピペラジン塩示す。
アミノ基と塩を形成する無機又は有機の酸との塩の場合には、
好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩であり、
さらに好適には、p-トルエンスルホン酸塩である。
Rは、炭素数1－6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示し、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を示す。
saltは、カルボキシ基と塩を形成する無機又は有機の塩基との塩、及び／又は、アミノ基と塩を形成する無機又は有機の酸との塩を示し、
カルボキシ基と塩を形成する無機又は有機の塩基との塩の場合には、
好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4－ピロリジノピリジン塩、ピペラジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を示し、
さらに好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、及び、ピペラジン塩示す。
アミノ基と塩を形成する無機又は有機の酸との塩の場合には、
好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩であり、
さらに好適には、p-トルエンスルホン酸塩である。
(A－1工程)エステルを加水分解する工程
化合物(A－1)のエステルを塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、化合物(A－2)を得る工程である。
使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、20-60℃程度であり、反応時間は、通常、1-10時間程度である。
化合物(A－1)のエステルを塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、化合物(A－2)を得る工程である。
使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、20-60℃程度であり、反応時間は、通常、1-10時間程度である。
(A－2工程)カルボン酸を塩化する工程
化合物(A－2)をt－ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド等と処理することによって、塩化して化合物(A－3)を得る工程である。同様の方法によって、各種無機及び有機塩、さらにそれらの水和物を製造することができる。
例えば、化合物(A－2)をテトラヒドロフラン等の溶液とした後、0-40℃程度で、t－ブトキシカリウムを加えることによって塩化を行い、カリウム塩を得る。
化合物(A－2)をt－ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド等と処理することによって、塩化して化合物(A－3)を得る工程である。同様の方法によって、各種無機及び有機塩、さらにそれらの水和物を製造することができる。
例えば、化合物(A－2)をテトラヒドロフラン等の溶液とした後、0-40℃程度で、t－ブトキシカリウムを加えることによって塩化を行い、カリウム塩を得る。
［B法］
B法は、A法で使用される化合物(A－1)に相当する化合物である、化合物(B－3)を製造する方法である。
B法は、A法で使用される化合物(A－1)に相当する化合物である、化合物(B－3)を製造する方法である。
［式中、Rは、炭素数1－6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示し、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を示す。］
(B－1工程)縮合によりアミドを形成する工程
(i)化合物(B－2)のカルボン酸をオキザリルクロリドと反応させて活性化してから、化合物(B－1)と反応させて化合物(B－3)を製造するか、(ii)化合物(B－2)と、化合物(B－1)とを縮合剤の存在下、反応させて化合物(B－3)を製造する工程である。
(i)の場合には、例えば、化合物(B－2)の塩化メチレン溶液中に、オキザリルクロリドと少量のジメチルホルムアミドを0℃-室温にて加えて、しばらく放置してから、0℃-室温にて化合物(B－1)とピリジン等の塩基を加えることによって行う。通常、反応温度を室温-80℃程度として、反応時間を1-24時間程度とする。
(ii)の場合には、例えば、化合物(B－1)及び化合物(B－2)のジメチルホルムアミド又は塩化メチレン溶液に、塩基及び縮合剤を加えて反応を行う。通常、反応温度は、室温－80℃程度であり、反応時間は、1-24時間程度である。
使用する塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミンが好適である。
使用する縮合剤としては、
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(以下、HBTUと称することがある。)、
2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(以下、HATUと称することがある。)、
4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド n-水和物(以下、DMT-MMと称することがある。)
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(以下、WSC、又は、EDCIと称することがある。)等が挙げられる。
(i)化合物(B－2)のカルボン酸をオキザリルクロリドと反応させて活性化してから、化合物(B－1)と反応させて化合物(B－3)を製造するか、(ii)化合物(B－2)と、化合物(B－1)とを縮合剤の存在下、反応させて化合物(B－3)を製造する工程である。
(i)の場合には、例えば、化合物(B－2)の塩化メチレン溶液中に、オキザリルクロリドと少量のジメチルホルムアミドを0℃-室温にて加えて、しばらく放置してから、0℃-室温にて化合物(B－1)とピリジン等の塩基を加えることによって行う。通常、反応温度を室温-80℃程度として、反応時間を1-24時間程度とする。
(ii)の場合には、例えば、化合物(B－1)及び化合物(B－2)のジメチルホルムアミド又は塩化メチレン溶液に、塩基及び縮合剤を加えて反応を行う。通常、反応温度は、室温－80℃程度であり、反応時間は、1-24時間程度である。
使用する塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミンが好適である。
使用する縮合剤としては、
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(以下、HBTUと称することがある。)、
2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(以下、HATUと称することがある。)、
4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド n-水和物(以下、DMT-MMと称することがある。)
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(以下、WSC、又は、EDCIと称することがある。)等が挙げられる。
［C法］
C法は、B法で使用される化合物(B－1)に相当する化合物である、化合物(C－2)を製造する方法である。
C法は、B法で使用される化合物(B－1)に相当する化合物である、化合物(C－2)を製造する方法である。
［式中、Rは、炭素数1－6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示し、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を示す。］
(C－1工程)ニトロ基を還元してアミノ基とする工程
化合物(C－1)の溶液を、水素雰囲気下、10％パラジウム炭素等の金属触媒の存在下、反応を行う工程である。
使用する溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、エタノール等のアルコール類、又は、テトラヒドロフラン／エタノールの混合溶媒が好適である。
通常、反応温度は、室温－60℃程度であり、反応時間は、1-10時間である。
また、本工程は、鉄粉と塩化アンモニウムによる還元反応を、エタノール／水溶媒中で還流加熱することによっても行うことができる。
化合物(C－1)の溶液を、水素雰囲気下、10％パラジウム炭素等の金属触媒の存在下、反応を行う工程である。
使用する溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、エタノール等のアルコール類、又は、テトラヒドロフラン／エタノールの混合溶媒が好適である。
通常、反応温度は、室温－60℃程度であり、反応時間は、1-10時間である。
また、本工程は、鉄粉と塩化アンモニウムによる還元反応を、エタノール／水溶媒中で還流加熱することによっても行うことができる。
［D法］
D法は、C法で使用される化合物(C－1)に相当する化合物である、化合物(D－4)を製造する方法である。
D法は、C法で使用される化合物(C－1)に相当する化合物である、化合物(D－4)を製造する方法である。
［式中、Rは、炭素数1－6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示し、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を示す。］
(D－1工程)縮合によりアミドを形成する工程
B法B－1工程と同様の条件により、製造を行う工程
(D－2工程)置換反応によりベンゼン環上に置換基を導入する工程
化合物(D－3)の溶液に、ピペリジンを加えて反応を行う工程である。
使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。
反応温度は、通常、室温－80℃であり、反応時間は、1-24時間程度である。
B法B－1工程と同様の条件により、製造を行う工程
(D－2工程)置換反応によりベンゼン環上に置換基を導入する工程
化合物(D－3)の溶液に、ピペリジンを加えて反応を行う工程である。
使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。
反応温度は、通常、室温－80℃であり、反応時間は、1-24時間程度である。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物の塩の結晶は、以下に示す方法によって得ることができる。
(α結晶の製造方法)
例えば、
（１）フリー体の化合物と、塩基又は酸とを溶媒に溶かして溶液とした後に、
（２）該溶液の不溶物をろ過し、
（３）該ろ過した溶液を、40-50℃程度まで昇温し、攪拌を継続する。
（４）該攪拌後の溶液を、室温程度まで冷却することによって、結晶を得る。
（５）該結晶をろ取し、その後、40℃程度で減圧乾燥して、目的の結晶を得る。
（１）における塩基は、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；N－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N－メチルピペリジン、ピリジン、4－ピロリジノピリジン、ピペラジン、ピコリンのような有機塩基又はグリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び、ピペラジンである。
（１）における酸は、例えば、
フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸等の有機酸であり、好適には、p-トルエンスルホン酸である。
（１）における溶媒は、化合物の安定性に影響を与えない不活性な溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類と水の混合溶媒が好適である。
(α結晶の製造方法)
例えば、
（１）フリー体の化合物と、塩基又は酸とを溶媒に溶かして溶液とした後に、
（２）該溶液の不溶物をろ過し、
（３）該ろ過した溶液を、40-50℃程度まで昇温し、攪拌を継続する。
（４）該攪拌後の溶液を、室温程度まで冷却することによって、結晶を得る。
（５）該結晶をろ取し、その後、40℃程度で減圧乾燥して、目的の結晶を得る。
（１）における塩基は、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；N－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N－メチルピペリジン、ピリジン、4－ピロリジノピリジン、ピペラジン、ピコリンのような有機塩基又はグリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び、ピペラジンである。
（１）における酸は、例えば、
フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸等の有機酸であり、好適には、p-トルエンスルホン酸である。
（１）における溶媒は、化合物の安定性に影響を与えない不活性な溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類と水の混合溶媒が好適である。
(β結晶の製造方法)
α形結晶にメタノールを室温で加えて、完全に溶解させた後、該溶解液にアセトニトリルを室温で加えて溶解液とする。該溶解液を、数日間放置してから析出してきた結晶をろ取する。その後、該結晶を風乾して得る。
(γ結晶の製造方法)
フリー体の化合物に、水酸化ナトリウム水溶液を室温で加えて、完全に溶解させる。さらに、この溶解液にプロパノールを室温で加える。この溶解液が入った容器を密閉し、約1箇月間静置し、析出した結晶をろ取する。その後、該結晶を風乾して得る。
(δ結晶の製造方法)
フリー体の化合物に、水酸化ナトリウム水溶液、プロパノールを室温で加えてから、40℃程度まで昇温し、攪拌を数時間行う。その後、さらにプロパノールを加えて、40℃程度で攪拌を数時間行う。析出した結晶をろ取し、該結晶を40℃で終夜減圧乾燥し、該結晶を得る。
α形結晶にメタノールを室温で加えて、完全に溶解させた後、該溶解液にアセトニトリルを室温で加えて溶解液とする。該溶解液を、数日間放置してから析出してきた結晶をろ取する。その後、該結晶を風乾して得る。
(γ結晶の製造方法)
フリー体の化合物に、水酸化ナトリウム水溶液を室温で加えて、完全に溶解させる。さらに、この溶解液にプロパノールを室温で加える。この溶解液が入った容器を密閉し、約1箇月間静置し、析出した結晶をろ取する。その後、該結晶を風乾して得る。
(δ結晶の製造方法)
フリー体の化合物に、水酸化ナトリウム水溶液、プロパノールを室温で加えてから、40℃程度まで昇温し、攪拌を数時間行う。その後、さらにプロパノールを加えて、40℃程度で攪拌を数時間行う。析出した結晶をろ取し、該結晶を40℃で終夜減圧乾燥し、該結晶を得る。
(投与形態)
投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、頼粒剤等が用いられが、このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。その組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
錠剤、散剤、頼粒剤等が用いられが、このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。その組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
(投与量)
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
(併用)
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
(製剤例1) 散剤
本発明の塩又はその水和物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
本発明の塩又はその水和物 5g、乳糖865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
本発明の塩又はその水和物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
本発明の塩又はその水和物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
本発明の塩又はその水和物 5g、乳糖865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
本発明の塩又はその水和物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
本発明の化合物の塩の結晶の薬理活性は、以下の試験により確認した。
(試験例)ラット33Pリン酸経口負荷試験(小腸リン酸吸収抑制試験)
前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、実施例に記載の化合物を0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解(3-6mg/mL)し、投与量が30mg/kgとなるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を5mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液(8.3mM NaH2PO4, 0.35MBq/mL)を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物のリン酸吸収阻害活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収阻害活性(%)＝[(100-化合物投与群のリン酸吸収量)/コントロール群のリン酸吸収量]×100
(試験例)ラット33Pリン酸経口負荷試験(小腸リン酸吸収抑制試験)
前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、実施例に記載の化合物を0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解(3-6mg/mL)し、投与量が30mg/kgとなるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を5mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液(8.3mM NaH2PO4, 0.35MBq/mL)を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物のリン酸吸収阻害活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収阻害活性(%)＝[(100-化合物投与群のリン酸吸収量)/コントロール群のリン酸吸収量]×100
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例等で用いる略号は、次のような意義を有する。
μg:マイクログラム
mg:ミリグラム
g:グラム
μL:マイクロリットル
mL:ミリリットル
L: リットル
MHz:メガヘルツ
μm:マイクロメートル
rpm:revolution per minute(回転数/分)
JP1:日本薬局方崩壊試験第1液
JP2:日本薬局方崩壊試験第2液
Mc:薄めたMcIlvaine緩衝液
NaOH：水酸化ナトリウム
KOH：水酸化カリウム
Acetone：アセトン
1-PrOH：1-プロパノール
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
WSC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Water Soluble Carbodiimide)
HBTU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
DTA：示差熱分析(Differential Thermal Analysis)
TG：熱質量(Thermo Gravimetry)
TGA：熱質量測定(Thermo Gravimetry Analyzer)
RH：相対湿度(Relative Humidity)
μg:マイクログラム
mg:ミリグラム
g:グラム
μL:マイクロリットル
mL:ミリリットル
L: リットル
MHz:メガヘルツ
μm:マイクロメートル
rpm:revolution per minute(回転数/分)
JP1:日本薬局方崩壊試験第1液
JP2:日本薬局方崩壊試験第2液
Mc:薄めたMcIlvaine緩衝液
NaOH：水酸化ナトリウム
KOH：水酸化カリウム
Acetone：アセトン
1-PrOH：1-プロパノール
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
WSC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Water Soluble Carbodiimide)
HBTU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
DTA：示差熱分析(Differential Thermal Analysis)
TG：熱質量(Thermo Gravimetry)
TGA：熱質量測定(Thermo Gravimetry Analyzer)
RH：相対湿度(Relative Humidity)
以下の実施例において、
粉末X線回折の測定は、株式会社リガク社の試料水平型強力X線回折装置 RINT-TTR IIIを用いて行った。
株式会社リガク社の試料水平型強力X線回折装置 RINT-TTR IIIでの測定は、以下の測定条件で行った。
粉末X線回折の測定は、株式会社リガク社の試料水平型強力X線回折装置 RINT-TTR IIIを用いて行った。
株式会社リガク社の試料水平型強力X線回折装置 RINT-TTR IIIでの測定は、以下の測定条件で行った。
線源：CuKα線
波長：1.54056Å
測定回折角範囲(2θ)：2～40°
サンプリング幅：0.02°
走査速度：20°/分
管電圧：50kV
管電流：300mA
発散スリット：0.5mm
散乱スリット：0.5mm
受光スリット：0.5mm
波長：1.54056Å
測定回折角範囲(2θ)：2～40°
サンプリング幅：0.02°
走査速度：20°/分
管電圧：50kV
管電流：300mA
発散スリット：0.5mm
散乱スリット：0.5mm
受光スリット：0.5mm
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。なお、回折角及び回折強度は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある。
本装置から得られる粉末X線回折パターンを示す図の縦軸は、回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。
本装置から得られる粉末X線回折パターンを示す図の縦軸は、回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)は、エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社のTG-DTA6200を用いて行った。
試料およそ4mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下(200mL/分)において、測定範囲を20℃もしくは30℃から380℃とし、昇温速度10℃/分で試料とリファレンス(空のアルミニウム製サンプルパン)との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。本装置から得られるTG-DTA曲線図の縦軸は、温度差(DTA)及び重量変化(TG)を示し、横軸は温度(℃)を示す。又、実線がDTA曲線、破線がTG曲線を示す。
試料およそ4mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下(200mL/分)において、測定範囲を20℃もしくは30℃から380℃とし、昇温速度10℃/分で試料とリファレンス(空のアルミニウム製サンプルパン)との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。本装置から得られるTG-DTA曲線図の縦軸は、温度差(DTA)及び重量変化(TG)を示し、横軸は温度(℃)を示す。又、実線がDTA曲線、破線がTG曲線を示す。
吸湿性の測定は、ティー・エイ・インスツルメント株式会社の水分平衡測定装置VTI SGA-CXを用いて行った。
試料およそ10mgを専用のサンプルホルダーに充填し、25℃で、10%RHから90%RHまで10%ずつ相対湿度を変化させ、質量変化を測定した。
以下の条件で、それぞれ測定し、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。本装置から得られる等温吸湿脱湿曲線図の縦軸は、化合物の重量変化(％)を示し、横軸は湿度(%RH)を示す。
試料およそ10mgを専用のサンプルホルダーに充填し、25℃で、10%RHから90%RHまで10%ずつ相対湿度を変化させ、質量変化を測定した。
以下の条件で、それぞれ測定し、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。本装置から得られる等温吸湿脱湿曲線図の縦軸は、化合物の重量変化(％)を示し、横軸は湿度(%RH)を示す。
Drying：OFF(事前の乾燥をしない)
Temperature：25℃
Equilibrium criterion：0.03 wt% in 15min
Max equilibrium time：120 min
Relative humidity steps：
40, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10%RH
Temperature：25℃
Equilibrium criterion：0.03 wt% in 15min
Max equilibrium time：120 min
Relative humidity steps：
40, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10%RH
核磁気共鳴(以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
溶解度測定は、以下に示す操作で溶解度を算出した。
試料約5 mgを試験管に秤量し、これにあらかじめ37℃にした各溶解液(下記参照)を5 mL加えた。
エッペンドルフ製サーモミキサーコンフォート(振とう器)を用いて、37℃で30秒間750 rpmで激しく振とうし、さらに4分30秒間静置した。この振とうと静置を5回繰り返した(合計30分間)。
その後37℃で23.5時間連続振とう(750 rpm)させた。振とうを始めてから30分後と24時間後の溶解液を速やかにメンブランフィルター(孔径：0.45 μm)でろ過し、ろ液を適当な濃度になるように試料溶解液で希釈し、ろ液中の化合物濃度をUHPLCで測定し溶解度を算出した。
試料約5 mgを試験管に秤量し、これにあらかじめ37℃にした各溶解液(下記参照)を5 mL加えた。
エッペンドルフ製サーモミキサーコンフォート(振とう器)を用いて、37℃で30秒間750 rpmで激しく振とうし、さらに4分30秒間静置した。この振とうと静置を5回繰り返した(合計30分間)。
その後37℃で23.5時間連続振とう(750 rpm)させた。振とうを始めてから30分後と24時間後の溶解液を速やかにメンブランフィルター(孔径：0.45 μm)でろ過し、ろ液を適当な濃度になるように試料溶解液で希釈し、ろ液中の化合物濃度をUHPLCで測定し溶解度を算出した。
溶解液は以下を用いた。
・JP1：塩化ナトリウム2.0 gを塩酸7.0 mL及び水に溶かして1000 mLとする(pHは約1.2)。
・JP2：0.2 mol/Lリン酸二水素カリウム試液250 mLに0.2 mol/L水酸化ナトリウム試液118 mL及び水を加えて1000 mLとする(pHは約6.8)。
・水：和光純薬工業の超純水(LC/MS用)を用いた。
・Mc pH6.0：関東化学の薄めたMcIlvaine緩衝液 pH6.0を用いた。
・Mc pH7.5：関東化学の薄めたMcIlvaine緩衝液 pH7.5を用いた。
HPLC条件を以下に示した。
機器：Waters製UHPLC H-Class
移動相：A:0.01 mol/Lりん酸カリウム水溶液(pH4.0)；B:アセトニトリル
流量：0.5 mL/分
カラム：Acquity UPLC BEH C18 2.1 mmID x 75 mm粒子径1.7μm(Waters)
カラム温度：40℃
グラジエント条件：B液濃度 5-80% (0-10 分), 80% (10-12 分), 80-5% (12-12.01 分), 5% (12.01-15 分)
注入量 ：3μL
検出波長：220 nm
・JP1：塩化ナトリウム2.0 gを塩酸7.0 mL及び水に溶かして1000 mLとする(pHは約1.2)。
・JP2：0.2 mol/Lリン酸二水素カリウム試液250 mLに0.2 mol/L水酸化ナトリウム試液118 mL及び水を加えて1000 mLとする(pHは約6.8)。
・水：和光純薬工業の超純水(LC/MS用)を用いた。
・Mc pH6.0：関東化学の薄めたMcIlvaine緩衝液 pH6.0を用いた。
・Mc pH7.5：関東化学の薄めたMcIlvaine緩衝液 pH7.5を用いた。
HPLC条件を以下に示した。
機器：Waters製UHPLC H-Class
移動相：A:0.01 mol/Lりん酸カリウム水溶液(pH4.0)；B:アセトニトリル
流量：0.5 mL/分
カラム：Acquity UPLC BEH C18 2.1 mmID x 75 mm粒子径1.7μm(Waters)
カラム温度：40℃
グラジエント条件：B液濃度 5-80% (0-10 分), 80% (10-12 分), 80-5% (12-12.01 分), 5% (12.01-15 分)
注入量 ：3μL
検出波長：220 nm
(実施例1)
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸3水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate trihydrate
のα結晶
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸3水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate trihydrate
のα結晶
の2ナトリウム塩・3水和物の結晶(α結晶)
（１）
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(1.2 g)に1 mol/L NaOH水溶液(3.1 mL)加え、完全に溶解させた。アセトニトリル(60 mL)を加え室温で1日間攪拌した後、40℃で
さらに1日間攪拌した。析出した固体をろ取し、室温で3時間減圧乾燥し、標記化合物1.1 g(85％)を得た。
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(1.2 g)に1 mol/L NaOH水溶液(3.1 mL)加え、完全に溶解させた。アセトニトリル(60 mL)を加え室温で1日間攪拌した後、40℃で
さらに1日間攪拌した。析出した固体をろ取し、室温で3時間減圧乾燥し、標記化合物1.1 g(85％)を得た。
（２）
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(40.0 g)
に水(46.4 mL)、1-PrOH(72 mL)、4 mol/L NaOH水溶液(25.54 mL)加え、室温にて攪拌後不溶物をろ過し、水／1-PrOH(3:7, 80 mL)で洗浄した。ろ液を40℃まで昇温し、1-PrOH(160 mL)を加え、更に種晶（α結晶、0.2g）を加えた。その後50℃へ昇温し、1-PrOH(96 ml)加え、終夜攪拌した。その後、1-PrOH(480 ml)加え、終夜攪拌した後、室温まで冷却し析出した固体をろ取した。その後、40℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物39.4 g(96％)を得た。
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(40.0 g)
に水(46.4 mL)、1-PrOH(72 mL)、4 mol/L NaOH水溶液(25.54 mL)加え、室温にて攪拌後不溶物をろ過し、水／1-PrOH(3:7, 80 mL)で洗浄した。ろ液を40℃まで昇温し、1-PrOH(160 mL)を加え、更に種晶（α結晶、0.2g）を加えた。その後50℃へ昇温し、1-PrOH(96 ml)加え、終夜攪拌した。その後、1-PrOH(480 ml)加え、終夜攪拌した後、室温まで冷却し析出した固体をろ取した。その後、40℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物39.4 g(96％)を得た。
（３）
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(10.0 g)
に水(25.5 mL)、Acetone(7.5 mL)、25%NaOH水溶液(4.2 g)加え、室温にて攪拌後不溶物をろ過し、水／Acetone(3:5, 12 mL)で洗浄した。ろ液を40℃まで昇温し、Acetone(48.0 mL)を加え、更に種晶（α結晶、0.05g）を加えた。その後、Acetone(39.0 ml)を加え、α結晶と過飽和状態から析出したε結晶の混合物を終夜攪拌した。結晶を少量採取し粉末X線回折によりα結晶のみであることを確認後、Acetone(90.0 ml)加え室温まで冷却した後に終夜撹拌し、析出した固体をろ取した。その後、40℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物9.7 g(88％)を得た。
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(10.0 g)
に水(25.5 mL)、Acetone(7.5 mL)、25%NaOH水溶液(4.2 g)加え、室温にて攪拌後不溶物をろ過し、水／Acetone(3:5, 12 mL)で洗浄した。ろ液を40℃まで昇温し、Acetone(48.0 mL)を加え、更に種晶（α結晶、0.05g）を加えた。その後、Acetone(39.0 ml)を加え、α結晶と過飽和状態から析出したε結晶の混合物を終夜攪拌した。結晶を少量採取し粉末X線回折によりα結晶のみであることを確認後、Acetone(90.0 ml)加え室温まで冷却した後に終夜撹拌し、析出した固体をろ取した。その後、40℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物9.7 g(88％)を得た。
α結晶とε結晶の混合物の粉末X線回折パターンを図1、Figure 1に示した。
粉末X線(線源Cu)におけるε結晶の特徴的なピーク(2θ(°))：
5.97付近、8.48付近、8.97付近、9.55付近、11.22付近
α結晶とε結晶の混合物の偏光顕微鏡写真を図2、Figure 2に示した。
粉末X線(線源Cu)におけるε結晶の特徴的なピーク(2θ(°))：
5.97付近、8.48付近、8.97付近、9.55付近、11.22付近
α結晶とε結晶の混合物の偏光顕微鏡写真を図2、Figure 2に示した。
α結晶の粉末X線回折パターンを図3、Figure 3に示した。
粉末X線(線源Cu)におけるα結晶の特徴的なピーク(2θ(°))：
5.72付近、10.10付近、10.96付近、11.98付近、13.34付近、15.02付近、17.26付近、20.26付近、21.66付近及び22.36付近
粉末X線(線源Cu)におけるα結晶の特徴的なピーク(2θ(°))：
5.72付近、10.10付近、10.96付近、11.98付近、13.34付近、15.02付近、17.26付近、20.26付近、21.66付近及び22.36付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図11、Figure 11に示した。
吸湿性の測定結果は、図19、Figure 19に示した。
1H NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)：
δ: 8.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22-7.16 (5H, m), 3.69-3.60 (1H, m), 3.26-3.23 (6H, m), 2.93 (4H, s), 2.01-1.86 (3H, m), 1.79-1.73 (4H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.52-1.36 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 6.5 Hz)
元素分析(測定値)：C: 58.42 ,H: 6.05 ,N: 6.38 ,S: 3.66 及びNa: 5.32
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：
JP1：1.0μg/mL, JP2：40.3μg/mL, 水：949.4μg/mL, Mc pH6.0：1.1μg/mL
37℃24時間振とう条件において：
JP1：1.3μg/mL, JP2：10.7μg/mL, 水：960.1μg/mL, 薄めたMcIlvaine緩衝液 pH6.0：0.1μg/mL
吸湿性の測定結果は、図19、Figure 19に示した。
1H NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)：
δ: 8.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22-7.16 (5H, m), 3.69-3.60 (1H, m), 3.26-3.23 (6H, m), 2.93 (4H, s), 2.01-1.86 (3H, m), 1.79-1.73 (4H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.52-1.36 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 6.5 Hz)
元素分析(測定値)：C: 58.42 ,H: 6.05 ,N: 6.38 ,S: 3.66 及びNa: 5.32
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：
JP1：1.0μg/mL, JP2：40.3μg/mL, 水：949.4μg/mL, Mc pH6.0：1.1μg/mL
37℃24時間振とう条件において：
JP1：1.3μg/mL, JP2：10.7μg/mL, 水：960.1μg/mL, 薄めたMcIlvaine緩衝液 pH6.0：0.1μg/mL
(実施例2)
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
のβ結晶
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
のβ結晶
の2ナトリウム塩・水和物の結晶(β結晶)
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物のα結晶(0.2 g)
にメタノール(66 mL)を室温で加えて、完全に溶解させた。この溶解液(16 mL)にアセトニトリル(80 mL)を室温で加えた。この完全に溶解している液を4日間放置し析出してきた結晶をろ取した。その後風乾し、標記化合物22 mg(46％)を得た。
にメタノール(66 mL)を室温で加えて、完全に溶解させた。この溶解液(16 mL)にアセトニトリル(80 mL)を室温で加えた。この完全に溶解している液を4日間放置し析出してきた結晶をろ取した。その後風乾し、標記化合物22 mg(46％)を得た。
粉末X線回折パターンを図4、Figure 4に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図12、Figure 12に示した。
(実施例3)
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
のγ結晶
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
のγ結晶
の2ナトリウム塩・水和物の結晶(γ結晶)
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(0.5 g)
に1mol/L NaOH水溶液(1345 μL)を室温で加えて、完全に溶解させた。この溶解液(100 μL)に1-PrOH(200 μL)を室温で加えた。容器を密閉し、約1箇月間静置し、析出した結晶をろ取した。その後風乾し、標記化合物12 mg(31％)を得た。
に1mol/L NaOH水溶液(1345 μL)を室温で加えて、完全に溶解させた。この溶解液(100 μL)に1-PrOH(200 μL)を室温で加えた。容器を密閉し、約1箇月間静置し、析出した結晶をろ取した。その後風乾し、標記化合物12 mg(31％)を得た。
粉末X線回折パターンを図5、Figure 5に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.80付近、9.86付近、12.12付近、12.86付近、15.04付近、16.30付近、18.28付近、19.90付近、20
.52付近及び22.58付近
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.80付近、9.86付近、12.12付近、12.86付近、15.04付近、16.30付近、18.28付近、19.90付近、20
.52付近及び22.58付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図13、Figure 13に示した。
(実施例4)
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
のδ結晶
ジソジウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
のδ結晶
の2ナトリウム塩・水和物の結晶(δ結晶)
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(1.0 g)
に4mol/L NaOH水溶液(640 μL)、水(1.76 mL)、1-PrOH(3.2 mL)を室温で加えた。40℃まで昇温し約4時間攪拌後、1-PrOH(18.4 mL)を加えた。40℃で約2時間攪拌し、析出した固体をろ取した。その後、40℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物0.9 g(83％)を得た。
粉末X線回折パターンを図6、Figure 6に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))は、6.04付近のみであった。
に4mol/L NaOH水溶液(640 μL)、水(1.76 mL)、1-PrOH(3.2 mL)を室温で加えた。40℃まで昇温し約4時間攪拌後、1-PrOH(18.4 mL)を加えた。40℃で約2時間攪拌し、析出した固体をろ取した。その後、40℃で終夜減圧乾燥し、標記化合物0.9 g(83％)を得た。
粉末X線回折パターンを図6、Figure 6に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))は、6.04付近のみであった。
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図14、Figure 14に示した。
(実施例5)
ジポタシウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Dipotassium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
の結晶
ジポタシウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Dipotassium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
の結晶
の2カリウム塩・水和物の結晶
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(16.4 g)
にTHF(200 mL)を加え、t－ブトキシカリウム(4.7 g)を室温で加えた。得られた反応混合物にメタノール(100 mL)を加えた(大部分溶解するが、一部不溶物が残る)。不溶物を取り除くため、反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル中で磨り潰し、ろ過し、減圧乾燥し、
16.8 g(94%)を黄色固体として得た。この固体(250 mg)に酢酸イソプロピル／メタノール(10:1, 5.5 mL)を加え、懸濁液を室温で7日間攪拌した。得られた固体を酢酸イソプロピルでろ過し、洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物241 mg(89%)を得た。
粉末X線回折パターンを図7、Figure 7に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.80付近、9.56付近、12.48付近、14.62付近、15.52付近、17.38付近、18.34付近、19.28付近、21.38付近及び23.10付近
にTHF(200 mL)を加え、t－ブトキシカリウム(4.7 g)を室温で加えた。得られた反応混合物にメタノール(100 mL)を加えた(大部分溶解するが、一部不溶物が残る)。不溶物を取り除くため、反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル中で磨り潰し、ろ過し、減圧乾燥し、
16.8 g(94%)を黄色固体として得た。この固体(250 mg)に酢酸イソプロピル／メタノール(10:1, 5.5 mL)を加え、懸濁液を室温で7日間攪拌した。得られた固体を酢酸イソプロピルでろ過し、洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物241 mg(89%)を得た。
粉末X線回折パターンを図7、Figure 7に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.80付近、9.56付近、12.48付近、14.62付近、15.52付近、17.38付近、18.34付近、19.28付近、21.38付近及び23.10付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図15、Figure 15に示した。
吸湿性の測定結果は、図20、Figure 20に示した。
1H NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)：
δ: 8.42 (1H, t, J= 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.14 (5H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.69-3.62 (1H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.92 (4H, br s), 1.98-1.87 (3H, m), 1.62-1.35 (6H, m), 1.32-1.27 (1H, m), 1.24 (3H, t, J= 6.3 Hz), 0.66-0.61 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m)
元素分析(測定値)：C: 55.84, H: 5.63; N: 6.06; S: 3.38及びK: 8.32
吸湿性の測定結果は、図20、Figure 20に示した。
1H NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)：
δ: 8.42 (1H, t, J= 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.14 (5H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.69-3.62 (1H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.92 (4H, br s), 1.98-1.87 (3H, m), 1.62-1.35 (6H, m), 1.32-1.27 (1H, m), 1.24 (3H, t, J= 6.3 Hz), 0.66-0.61 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m)
元素分析(測定値)：C: 55.84, H: 5.63; N: 6.06; S: 3.38及びK: 8.32
(実施例6)
ポタシウム・ナトリウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Potassium sodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
の結晶
ポタシウム・ナトリウム4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸水和物
Potassium sodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate
の結晶
の1カリウム・1ナトリウム塩・水和物の結晶
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(800 mg)
に1,4-ジオキサン／水／ジメチルスルホキシド(3:1:1, 80 mL)を加え完全に溶解させて、VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥した。得られたアモルファス(200 mg)に、1mol/L NaOH水溶液(256 μL)を室温で加えて、完全に溶解させた。さらに、1mol/L KOH水溶液(256 μL)を室温で加え、アセトンを10 mL加え、2日間室温で連続攪拌した。ろ取し、その後減圧下乾燥し、標記化合物161 mg(75％)を得た。
粉末X線回折パターンを図8、Figure 8に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.86付近、9.72付近、12.32付近、14.52付近、15.34付近、17.70付近、18.44付近、19.52付近、22.12付近及び23.16付近
に1,4-ジオキサン／水／ジメチルスルホキシド(3:1:1, 80 mL)を加え完全に溶解させて、VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥した。得られたアモルファス(200 mg)に、1mol/L NaOH水溶液(256 μL)を室温で加えて、完全に溶解させた。さらに、1mol/L KOH水溶液(256 μL)を室温で加え、アセトンを10 mL加え、2日間室温で連続攪拌した。ろ取し、その後減圧下乾燥し、標記化合物161 mg(75％)を得た。
粉末X線回折パターンを図8、Figure 8に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.86付近、9.72付近、12.32付近、14.52付近、15.34付近、17.70付近、18.44付近、19.52付近、22.12付近及び23.16付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図16、Figure 16に示した。
吸湿性の測定結果は、図21、Figure 21に示した。
1H NMRスペクトル(500MHz,DMSO-D6＋D2O添加)：
δ: 8.29 (1H, s), 8.15-8.10 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.74 (3H, t, J = 4.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.15 (3H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.24-3.15 (6H, m), 2.85 (4H, s), 1.78 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.73-1.62 (5H, m), 1.57-1.53 (2H, m), 1.42-1.31 (4H, m), 1.21 (2H, ddd, J = 24.7, 12.5, 3.8 Hz), 1.13 (3H, t, J= 6.9 Hz)であった。
元素分析(測定値)：C: 56.87 ,H: 5.97 ,N: 6.08,S: 3.38,Na: 2.78及びK: 4.14であった。
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：JP2：22.5μg/mL, 水：2.2μg/mL
37℃24時間振とう条件において：JP2：968.5μg/mL, 水：940.7μg/mL
吸湿性の測定結果は、図21、Figure 21に示した。
1H NMRスペクトル(500MHz,DMSO-D6＋D2O添加)：
δ: 8.29 (1H, s), 8.15-8.10 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.74 (3H, t, J = 4.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.15 (3H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.24-3.15 (6H, m), 2.85 (4H, s), 1.78 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.73-1.62 (5H, m), 1.57-1.53 (2H, m), 1.42-1.31 (4H, m), 1.21 (2H, ddd, J = 24.7, 12.5, 3.8 Hz), 1.13 (3H, t, J= 6.9 Hz)であった。
元素分析(測定値)：C: 56.87 ,H: 5.97 ,N: 6.08,S: 3.38,Na: 2.78及びK: 4.14であった。
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：JP2：22.5μg/mL, 水：2.2μg/mL
37℃24時間振とう条件において：JP2：968.5μg/mL, 水：940.7μg/mL
(実施例7)
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸のモノp-トルエンスルホン酸塩
4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate mono p-toluenesulfonate
の結晶
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸のモノp-トルエンスルホン酸塩
4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate mono p-toluenesulfonate
の結晶
の1(p-トルエンスルホン酸)塩の結晶
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(2 g)
にアセトンを100 mL加え、1mol/L p-トルエンスルホン酸水溶液(2.7 mL)を室温で加え、室温で1日間連続攪拌し、ろ取した。その後減圧下乾燥し、標記化合物2.0 g(80％)を得た。
粉末X線回折パターンを図9、Figure 9に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.44付近、7.52付近、10.06付近、12.04付近、12.82付近、15.12付近、16.42付近、18.28付近、19.28付近及び23.12付近
にアセトンを100 mL加え、1mol/L p-トルエンスルホン酸水溶液(2.7 mL)を室温で加え、室温で1日間連続攪拌し、ろ取した。その後減圧下乾燥し、標記化合物2.0 g(80％)を得た。
粉末X線回折パターンを図9、Figure 9に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
5.44付近、7.52付近、10.06付近、12.04付近、12.82付近、15.12付近、16.42付近、18.28付近、19.28付近及び23.12付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図17、Figure 17に示した。
吸湿性の測定結果は、図22、Figure 22に示した。
1H NMRスペクトル(500MHz,DMSO-D6)：
δ: 11.49 (1H, br s), 10.48 (1H, br s), 8.31-8.24 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90-7.45 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, dt, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 3.47 (4H, br s), 3.22 (2H, q, J= 7.0 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.09 (1H, tt, J = 12.2, 3.4 Hz), 1.87-1.78 (6H, m), 1.68-1.59 (2H, m), 1.50-1.42 (4H, m), 1.32 (2H, ddd, J = 24.8, 12.5, 4.1 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz)
元素分析(測定値)：C: 62.10 ,H: 5.95 ,N: 5.78及びO: 18.55
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：
JP1：0.7μg/mL, JP2：61.7μg/mL, 水：0.2μg/mL, Mc pH7.5：639.3μg/mL、
37℃24時間振とう条件において：
JP1：0.1μg/mL, JP2：87.5μg/mL, 水：0.2μg/mL, 薄めたMcIlvaine緩衝液 pH6.0：1058.4μg/mL
吸湿性の測定結果は、図22、Figure 22に示した。
1H NMRスペクトル(500MHz,DMSO-D6)：
δ: 11.49 (1H, br s), 10.48 (1H, br s), 8.31-8.24 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90-7.45 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, dt, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 3.47 (4H, br s), 3.22 (2H, q, J= 7.0 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.09 (1H, tt, J = 12.2, 3.4 Hz), 1.87-1.78 (6H, m), 1.68-1.59 (2H, m), 1.50-1.42 (4H, m), 1.32 (2H, ddd, J = 24.8, 12.5, 4.1 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz)
元素分析(測定値)：C: 62.10 ,H: 5.95 ,N: 5.78及びO: 18.55
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：
JP1：0.7μg/mL, JP2：61.7μg/mL, 水：0.2μg/mL, Mc pH7.5：639.3μg/mL、
37℃24時間振とう条件において：
JP1：0.1μg/mL, JP2：87.5μg/mL, 水：0.2μg/mL, 薄めたMcIlvaine緩衝液 pH6.0：1058.4μg/mL
(実施例8)
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸のモノピペラジン塩
4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate mono piperazine
の結晶
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸のモノピペラジン塩
4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate mono piperazine
の結晶
の1ピペラジン塩の結晶
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸(800 mg)
に無水ピペラジン176 mgとアセトニトリルを50 mL加え、室温で2日間連続攪拌し、ろ取した。その後減圧下乾燥し、標記化合物760 mg(85％)を得た。
粉末X線回折パターンを図10、Figure 10に示した。
粉末X線(線源Cu)における特徴的なピーク(2θ(°))：
4.54付近、7.02付近、9.12付近、10.82付近、13.70付近、15.18付近、18.32付近、20.00付近、22.84付近及び23.66付近
示差熱熱重量同時測定(TG-DTA)結果は、図18、Figure 18に示した。
吸湿性の測定結果は、図23、Figure 23に示した。
1H NMRスペクトル(500MHz,DMSO-D6)：
δ: 11.41 (1H, br s), 10.41 (1H, br s), 8.26 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.12 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, dq, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.79-7.74 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20-7.14 (5H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.24-3.16 (6H, m), 2.92-2.87 (4H, m), 2.79 (8H, s), 2.09-2.03 (1H, m), 1.84 (2H, d, J= 11.9 Hz), 1.68-1.63 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.45-1.40 (4H, m), 1.34-1.25 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)
元素分析(測定値)：C: 63.60 ,H: 6.80 ,N: 9.56 ,O: 16.04及びS: 3.80
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：
JP1：1.4μg/mL, JP2：105.7μg/mL, 水：31.7μg/mL, Mc pH6.0：3.3μg/mL
37℃24時間振とう条件において：
JP1：1.4μg/mL, JP2：137.8μg/mL, 水：429.5μg/mL, Mc pH6.0：0.2μg/mL
吸湿性の測定結果は、図23、Figure 23に示した。
1H NMRスペクトル(500MHz,DMSO-D6)：
δ: 11.41 (1H, br s), 10.41 (1H, br s), 8.26 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.12 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, dq, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.79-7.74 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20-7.14 (5H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.24-3.16 (6H, m), 2.92-2.87 (4H, m), 2.79 (8H, s), 2.09-2.03 (1H, m), 1.84 (2H, d, J= 11.9 Hz), 1.68-1.63 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.45-1.40 (4H, m), 1.34-1.25 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)
元素分析(測定値)：C: 63.60 ,H: 6.80 ,N: 9.56 ,O: 16.04及びS: 3.80
溶解度測定：
37℃30分間振とう条件において：
JP1：1.4μg/mL, JP2：105.7μg/mL, 水：31.7μg/mL, Mc pH6.0：3.3μg/mL
37℃24時間振とう条件において：
JP1：1.4μg/mL, JP2：137.8μg/mL, 水：429.5μg/mL, Mc pH6.0：0.2μg/mL
(参考例1)
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
(1a)メチル 4-(2-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
(1a)メチル 4-(2-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(4.07 g)とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート(CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 )(5.10 g)
のDCM(70 mL)懸濁液にWSC(5.74 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、
標記化合物6.70 g(79％)を薄黄色固体として得た。
のDCM(70 mL)懸濁液にWSC(5.74 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、
標記化合物6.70 g(79％)を薄黄色固体として得た。
(1b) メチル 4-[2-(4-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
参考例(1a)で得られた化合物(9.42 g)とピペリジン(6.6 mL)
のTHF(70mL)溶液を50 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチル中で攪拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル／ヘキサン中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、
標記化合物10.3 g(95%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.84-6.78 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.50-3.42 (4H, m), 3.00-2.87 (4H, m), 1.74-1.64 (6H, m).
のTHF(70mL)溶液を50 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチル中で攪拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル／ヘキサン中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、
標記化合物10.3 g(95%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.84-6.78 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.50-3.42 (4H, m), 3.00-2.87 (4H, m), 1.74-1.64 (6H, m).
(1c)メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
参考例(1b)で得られた化合物(10.3 g)
とパラジウム炭素(10wt%, 2.0 g)のTHF／エタノール／メタノール(1:1:1, 150 mL)懸濁液を水素雰囲気下 50℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、
標記化合物9.30 g(96%)を緑色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 3.02-2.90 (8H, m), 1.76-1.71 (4H, m), 1.58-1.52 (2H, m).
とパラジウム炭素(10wt%, 2.0 g)のTHF／エタノール／メタノール(1:1:1, 150 mL)懸濁液を水素雰囲気下 50℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、
標記化合物9.30 g(96%)を緑色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 3.02-2.90 (8H, m), 1.76-1.71 (4H, m), 1.58-1.52 (2H, m).
(1d)メチル 4-{2-[4-({2-[(3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)フェニル]エチル}ベンゾエート
3-{エチル[トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]サルファモイル}安息香酸(CAS registry number: 1346136-17-1, WO2011136269 )(9.0 g)と参考例(1c)で得られた化合物(9.29 g)、
HBTU(15.4 g)、DIPEA(10.6 mL)のDMF(70 mL)溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、
標記化合物15.4 g(94％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 11.54 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19-7.14 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.69-3.64 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.00-2.93 (4H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 2.02-1.94 (2H, m), 1.78-1.69 (6H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.50-1.40 (4H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.2 Hz).
HBTU(15.4 g)、DIPEA(10.6 mL)のDMF(70 mL)溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、
標記化合物15.4 g(94％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 11.54 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19-7.14 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.69-3.64 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.00-2.93 (4H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 2.02-1.94 (2H, m), 1.78-1.69 (6H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.50-1.40 (4H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.2 Hz).
(1e)4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)サルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸
参考例(1d)で得られた化合物(15.4 g)
のTHF／メタノール(1:2, 150 mL)懸濁液に、5N NaOH水溶液(19 mL)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃に加熱し、5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HClを加え(反応混合物が白濁する量)、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体を酢酸エチル中で磨り潰し、ろ取し、減圧乾燥し、
標記化合物14. 7g(98％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 11.38 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (3H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (3H, d, J = 8.2 Hz), 3.66-3.55 (1H, m), 3.25-3.18 (6H, m), 2.98-2.85 (4H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.84 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 1.70-1.62 (4H, m), 1.60-1.52 (2H, m), 1.51-1.41 (4H, m), 1.38-1.25 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz). MS(ESI) m/z:781 (M + H)+.
のTHF／メタノール(1:2, 150 mL)懸濁液に、5N NaOH水溶液(19 mL)を室温で加えた。反応混合物を50 ℃に加熱し、5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HClを加え(反応混合物が白濁する量)、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体を酢酸エチル中で磨り潰し、ろ取し、減圧乾燥し、
標記化合物14. 7g(98％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 11.38 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (3H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (3H, d, J = 8.2 Hz), 3.66-3.55 (1H, m), 3.25-3.18 (6H, m), 2.98-2.85 (4H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.84 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 1.70-1.62 (4H, m), 1.60-1.52 (2H, m), 1.51-1.41 (4H, m), 1.38-1.25 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz). MS(ESI) m/z:781 (M + H)+.
Claims (14)
- 式(Ｉ)を有する化合物の塩又はその水和物の結晶。
- 塩が二ナトリウム塩である、請求項1に記載の化合物の塩又はその水和物の結晶。
- 水和物が三水和物である、請求項1または2に記載の化合物の塩又はその水和物の結晶。
- 式(Ｉ)を有する化合物の二ナトリウム塩三水和物の結晶。
- 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、2θ(°)が、5.72付近、10.10付近、10.96付近、11.98付近、13.34付近、15.02付近、17.26付近、20.26付近、21.66付近及び22.36付近にピークを示すことを特徴とする請求項4に記載の結晶(α結晶)。
- 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、2θ(°)が、5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近にピークを示すことを特徴とする請求項2に記載の結晶(β結晶)。
- 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、2θ(°)が、5.82付近、9.78付近、11.18付近、12.26付近、12.86付近、15.38付近、16.34付近、18.34付近、19.68付近及び22.54付近にピークを示すことを特徴とする請求項2に記載の結晶(γ結晶)。
- 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、2θ(°)が、6.04付近のみにピークを示すことを特徴とする請求項2に記載の結晶(δ結晶)。
- 請求項1－8から選択されるいずれか1項に記載の結晶を含有する医薬組成物。
- リンの取り込み阻害剤として用いるための請求項9に記載の医薬組成物。
- 高リン血症の予防又は治療のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための請求項1－8のいずれか1項に記載の結晶の使用。
- 高リン血症の予防又は治療における使用のための請求項1－8のいずれか1項に記載の結晶。
- 請求項1－8のいずれか1項に記載の結晶の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
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