CN107074793A - 二羧酸化合物的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供用于预防或治疗高磷血症的药物。解决方案是由式(I)表示的化合物的盐或其水合物的晶体

Description

二羧酸化合物的盐
技术领域
本发明涉及可用于预防或治疗高磷血症或与高磷血症相关的疾病的化合物的盐或其水合物的晶体。
背景技术
磷作为对于身体(例如DNA、RNA或骨骼)而言重要的构成元素以各种形式存在于活体中，并且在生命维持活动中起重要作用。
磷酸主要从食物通过消化道以无机磷的形式吸收，然后以尿的形式通过肾排泄(非专利文献1)。
磷通过消化道的吸收、其通过肾的排泄和其由骨骼吸收和/或代谢受到维生素D、甲状旁腺激素(PTH)等的作用的控制，因此磷的血液水平保持恒定。
在肾衰竭的情况下，由于磷酸从肾的排泄减少，在多数情况下发展成其中磷的血液水平显示极高值的高磷血症。过量的磷酸与血钙结合，并且其在心血管系统中引起异位钙化，使得其似乎成为心血管疾病诸如心肌梗塞的危险因素(非专利文献2)。
此外，高磷血症继发性地引起低钙血症，并且作为其代价而发展成以血液PTH水平增加为特征的甲状旁腺功能亢进。这也成为发展成肾性骨营养不良的主要因素。如上所述，由于骨折、骨痛等导致慢性肾衰竭患者中的高磷血症降低了所述患者的生活质量(QOL)，同时高磷血症成为慢性肾衰竭患者死亡的主要因素。
目前，作为高磷血症的治疗药物，采用在消化道中吸附磷酸从而抑制其吸收的磷酸盐吸附剂以及饮食限制。作为口服吸附剂，已经使用了各种药物，例如钙制剂(沉淀碳酸钙等)、聚合物制剂(盐酸司维拉姆)和金属盐制剂(氢氧化铝和碳酸镧)。个别制剂被指出有问题。
关于钙制剂，已经证明由于高钙血症导致促进了血管钙化(非专利文献3)，并且聚合物制剂在由每天数克的剂量施用引起药物依从性以及消化系统症状(digestivesymptom) 诸如便秘和/或腹泻方面成为问题(非专利文献4)。
此外，关于金属盐制剂，被指出了在体内积聚的风险(非专利文献5)。因此，还没有开发出令人满意的针对高磷血症的治疗药物。
已经报道在小肠上皮细胞中表达的钠依赖性磷酸盐转运蛋白在通过消化道的无机磷酸盐吸收中起重要作用(非专利文献6)。预期特异性地抑制磷酸盐的主动转运的化合物可以比口服吸附剂更有效地抑制磷通过消化道的吸收，并且其可以改善已经成为口服吸附剂的问题的药物依从性，并且可以解决诸如消化系统症状和积聚的问题。
在上述情况下，期望开发用于预防或治疗高磷血症或与高磷血症相关的疾病的新型药物。
WO02011/136269中所述的化合物与本发明的化合物相关。
引文列表
专利文献
专利文献1：WO02011/136269
非专利文献
非专利文献1：H. Murer等人，Pflugers Arch-Eur J Physiol(2004)447：763-767
非专利文献2：F. Verbeke 等人，Clinical Journal of the American Society ofNephrology 6,153(2011)
非专利文献3：T. Kakuta 等人，Am J Kidney Dis. 57(3)：422(2011)
非专利文献4：T. Muyyama 等人，CLINICAL CALCIUM 19,2,100(248)，(2009)
非专利文献5：M. R. Wills，J. Savory J. Lancet 2, 29(1983)
非专利文献6：S. C. Schiavi等人，J Am Soc Nephrol 23：1691, 2012。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供可用作预防和治疗高磷血症的活性成分的化合物的盐或其水合物的晶体。由于本发明的化合物的盐或其水合物的晶体具有低吸湿性并且物理和/或化学稳定性优异，因此它们是可用的。
问题的解决方案
本发明人进行了深入研究，旨在开发可用作预防和治疗高磷血症的活性成分的化合物。结果，本发明人已经发现了具有低吸湿性且物理和/或化学稳定性优异的本发明的化合物的盐或其水合物以及本发明的化合物的盐或其水合物的晶体。具体地，本发明如下所述。
[1]
由式(I)表示的化合物的盐或其水合物的晶体：
[式1]
[2]
根据上述[1]的化合物的盐或其水合物的晶体，其中所述盐为二钠盐。
[3]
根据上述[1]或[2]的化合物的盐或其水合物的晶体，其中所述水合物为三水合物。
[4]
由式(I)表示的化合物的二钠盐三水合物的晶体。
[式2]
[5]
根据上述[4]的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示在约5.72、约10.10、约10.96、约11.98、约13.34、约15.02、约17.26、约20.26、约21.66和约22.36处的峰(α晶体)。
[6]
根据上述[2]的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示在约5.82、约9.78、约11.18、约12.26、约12.86、约15.38、约16.34、约18.34、约19.68和约22.54处的峰(β晶体)。
[7]
根据上述[2]的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示在约5.82、约9.78、约11.18、约12.26、约12.86、约15.38、约16.34、约18.34、约19.68和约22.54处的峰(γ晶体)。
[8]
根据上述[2]的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示仅在约6.04处的峰(δ晶体)。
[9]
药物组合物，其包含根据选自上述[1]-[8]中任一项的化合物的盐或其水合物。
[10]
根据上述[9]的药物组合物，其用作磷摄取抑制剂。
[11]
根据上述[9]的药物组合物，其用于预防或治疗高磷血症。
[12]
根据上述[1]-[8]中任一项的晶体用于制备用于预防或治疗高磷血症的药物组合物的用途。
[13]
根据上述[1]-[8]中任一项的晶体，其用于预防或治疗高磷血症。
[14]
用于预防或治疗高磷血症的方法，所述方法包括施用有效量的根据上述[1]-[8]中任一项的晶体。
发明的有益效果
由于本发明的化合物的盐或其水合物的晶体具有极低的吸湿性，因此它们具有在药物产品的制剂化中有利的性质。此外，由于本发明的化合物的盐或其水合物的晶体具有优异的溶解性，并且还具有优异的物理稳定性和化学稳定性，因此它们具有在药物产品的制剂化中有利的性质。
本发明的化合物的盐或其水合物的晶体具有低吸湿性，储存性能优异，并且在其品质方面易于控制。此外，即使在使用本发明的化合物的盐或其水合物的晶体形成制剂的情况下，由于其低吸湿性、优异的物理稳定性和化学稳定性等，因此它们有助于制剂的稳定化。因此，通过使用本发明的化合物的盐或其水合物的晶体，可以提供具有较高品质的药物产品。
附图说明
图1是表示实施例1(α晶体和ε晶体的混合物)的粉末X射线衍射图谱的视图。
图2是表示实施例1(α晶体和ε晶体的混合物)的偏光显微镜照片的视图。
图3是表示实施例1(α晶体)的粉末X射线衍射图谱的视图。
图4是表示实施例2的粉末X射线衍射图谱的视图。
图7是表示实施例5的粉末X射线衍射图谱的视图。
图6是表示实施例4的粉末X射线衍射图谱的视图。
图5是表示实施例5的粉末X射线衍射图谱的视图。
图8是表示实施例6的粉末X射线衍射图谱的视图。
图9是表示实施例7的粉末X射线衍射图谱的视图。
图10是表示实施例8的粉末X射线衍射图谱的视图。
图11是表示实施例1的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图12是表示实施例2的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图13是表示实施例3的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图14是表示实施例4的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图15是表示实施例5的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图16是表示实施例6的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图17是表示实施例7的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图18是表示实施例8的热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果的视图。
图19是表示实施例1的吸湿性的测量结果的视图。
图20是表示实施例5的吸湿性的测量结果的视图。
图21是表示实施例6的吸湿性的测量结果的视图。
图22是表示实施例7的吸湿性的测量结果的视图。
图23是表示实施例8的吸湿性的测量结果的视图。
实施方案的描述
由于本发明的化合物的盐或其水合物的晶体具有极低的吸湿性，因此它们具有在药物产品的制剂化中有利的性质。此外，由于本发明的化合物的盐或其水合物的晶体具有优异的溶解性，并且还具有优异的物理稳定性和化学稳定性，因此它们具有在药物产品的制剂化中有利的性质，由此提供具有较高品质的药物产品。
在下文中，将详细描述本发明。
关于粉末X射线衍射图谱，由于数据的性质，因此衍射角度和总体图谱对于识别晶体的身份而言是重要的，并且相对强度可以根据晶体生长的方向、颗粒尺寸以及测量条件在某种程度上浮动。
本发明的晶体包括几种类型的晶体。在本发明中，不仅有存在单一类型的晶体的情况，还有几种类型的晶体一起存在的情况。这样的晶体的混合物也包括在本发明中。
根据晶体生长的方向、颗粒尺寸以及测量条件，可能存在由各种类型的图谱获得的数值可能产生一些误差的情况。因此，在本说明书中，用于表示粉末X射线衍射图谱中的衍射角(2θ)的值的术语“约”是指衍射角(2θ)表示为近似值，并且衍射角优选地在近似值上下0.2(°)的范围内，并且更优选地在近似值上下0.1(°)的范围内。
此外，用于表示热重法-差热分析(​​TG-DTA)中的吸热峰的值的术语“约”是指吸热峰表示为近似值，并且吸热峰优选在近似值上下2(℃)的范围内，更优选地在近似值上下1(℃)的范围内。
(制备方法)
下面将描述制备方法。然而，用于制备化合物的盐或其水合物的晶体的方法不限于以下方法。
[方法A]
方法A是制备化合物(A-3)的方法。
[式3]
其中
R表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选表示甲基、乙基、丙基或异丙​​基。
“盐”表示具有与羧基形成盐的无机碱或有机碱的盐，和/或具有与氨基形成盐的无机酸或有机酸的盐。
在具有与羧基形成盐的无机碱或有机碱的盐的情况下，
所述盐的优选实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐或锂盐；碱土金属盐，例如镁盐或钙盐；有机碱盐，例如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐、哌嗪盐或甲基吡啶盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐，并且
所述盐的更优选的实例包括钠盐、钾盐和哌嗪盐。
在具有与氨基形成盐的无机酸或有机酸的盐的情况下，
所述盐的优选实例包括：无机酸盐，例如氢卤酸盐，包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和有机酸盐，例如包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐在内的低级烷烃磺酸盐、包括苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐在内的芳基磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐，
所述盐的更优选的实例是对甲苯磺酸盐。
步骤(A-1) 水解酯的步骤
这是在碱的存在下在溶剂中水解化合物(A-1)的酯以获得化合物(A-2)的步骤。
该步骤中使用的碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂。该步骤中使用的溶剂的优选实例是水和四氢呋喃/甲醇的混合溶剂。
反应温度通常为约20℃-60℃，反应时间通常为约1-10小时。
步骤(A-2) 将羧酸转化为盐的步骤
这是用碱金属醇盐诸如叔丁醇钾处理化合物(A-2)以将化合物(A-2)转化为盐以获得化合物(A-3)的步骤。通过相同的方法，可以制备各种无机盐和有机盐以及它们的水合物。
例如，将化合物(A-2)溶解在诸如四氢呋喃的溶液中，然后在约0℃-40℃的温度下将叔丁醇钾加入溶液中，从而将该化合物转化为盐，由此获得钾盐。
[方法B]
方法B是用于制备对应于方法A中使用的化合物(A-1)的化合物(B-3)的方法。
[式4]
其中R表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且优选表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
(步骤B-1) 通过缩合形成酰胺的步骤
这是通过(i)使化合物(B-2)的羧酸与草酰氯反应以使化合物(B-2)活化，然后使得到的化合物与化合物(B-1)反应、或者通过(ii)在缩合剂的存在下使化合物(B-2)与化合物(B-1)反应来制备化合物(B-3)的步骤。
在(i)的情况下，例如，在0℃至室温的温度下，将草酰氯和少量二甲基甲酰胺加入化合物(B-2)的二氯甲烷溶液中，然后将得到的混合物放置一会儿，然后在0℃至室温的温度下将化合物(B-1)和碱(例如吡啶)加入反应溶液中。通常，反应温度设定为约室温至约80℃，反应时间设定为约1-24小时。
在(ii)的情况下，例如，将碱和缩合剂加入化合物(B-1)和化合物(B-2)的二甲基甲酰胺或二氯甲烷溶液中，然后进行反应。通常，反应温度为约室温至约80℃，反应时间为约1-24小时。
作为该步骤中使用的碱，优选叔胺，例如二异丙基乙胺。
该步骤中使用的缩合剂的实例包括：
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(下文也称为“HBTU”)，
2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(下文也称为“HATU”)，
4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n水合物(下文也称为“DMT-MM”)，
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(下文也称为“WSC”或“EDCI”)。
[方法C]
方法C是用于制备对应于方法B中使用的化合物(B-1)的化合物(C-2)的方法。
[式5]
其中R表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且优选表示甲基、乙基、丙基或异丙​​基。
(步骤C-1) 还原硝基以形成氨基的步骤
这是在氢气气氛下，在金属催化剂(例如10%钯碳)的存在下，使化合物(C-1)的溶液反应的步骤。
该步骤中使用的溶剂的优选实例包括醚例如四氢呋喃、醇例如乙醇和四氢呋喃/乙醇的混合溶剂。
通常，反应温度为约室温至约60℃，反应时间为约1-10小时。
另外，该步骤也可以通过使用铁粉和氯化铵通过在乙醇/水溶剂中将铁粉和氯化铵加热回流来进行还原反应来实施。
[方法D]
方法D是用于制备对应于方法C中使用的化合物(C-1)的化合物(D-4)的方法。
[式6]
其中R表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且优选表示甲基、乙基、丙基或异丙​​基。
(步骤D-1) 通过缩合形成酰胺的步骤
这是在与方法B的步骤B-1相同的条件下制备酰胺的步骤。
(步骤D-2) 通过取代反应在苯环上引入取代基的步骤
这是将哌啶加入化合物(D-3)的溶液中，然后进行反应的步骤。
作为该步骤中使用的溶剂，优选醚，例如四氢呋喃。
反应温度通常为室温至80℃，反应时间为约1-24小时。
通过上述方法制备的化合物可以根据已知的方法进行分离和纯化，所述方法例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分级重结晶或重结晶)。
此外，当化合物或制备中间体具有一个或多个不对称碳时，存在光学异构体。这些光学异构体均可通过常规方法分离和纯化，所述方法例如涉及用适当盐重结晶的分级重结晶(盐分级分离)或柱色谱法。从外消旋体中分级分离光学异构体的方法的参考文献可以是J. Jacques等人，“Enantiomers，Racemates and Resolution，John Wiley And Sons，Inc.”。
本发明的化合物的盐的晶体可以通过以下方法获得。
(α晶体的制备方法)
例如，
(1)将游离形式的化合物和碱或酸溶解在溶剂中以制备溶液，
(2)然后过滤所述溶液中的不溶物，
(3)将经过滤的溶液的温度升至约40℃-50℃，继续搅拌，
(4)将搅拌后获得的溶液冷却至约室温以获得晶体，
(5)通过过滤收集所述晶体，然后在约40℃在减压下将其干燥，从而获得目标晶体。
上述(1)中使用的碱的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁或氢氧化钙；有机碱，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、哌嗪或甲基吡啶；和氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。所述碱的优选实例包括氢氧化钠、氢氧化钾和哌嗪。
上述(1)中使用的酸的实例包括：无机酸，例如氢卤酸，包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；和有机酸，例如包括甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸在内的低级烷烃磺酸、包括苯磺酸或对甲苯磺酸在内的芳基磺酸、乙酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、草酸或马来酸，更优选的酸的实例是对甲苯磺酸。
上述(1)中使用的溶剂没有特别限制，只要其是不影响化合物的稳定性的惰性溶剂即可。所述溶剂的优选实例是由醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)和水组成的混合溶剂。
(β晶体的制备方法)
在室温下将甲醇加入到α形式的晶体，使得所述晶体完全溶解其中。此后，在室温下将乙腈加入到上述获得的溶液中以制备溶液。将该溶液放置数天，然后通过过滤收集沉淀的晶体。随后，将所述晶体经空气干燥以获得目标晶体。
(γ晶体的制备方法)
在室温下将氢氧化钠水溶液加入游离形式的化合物中，使所述化合物完全溶解于水溶液中。然后，在室温下将丙醇加入到上述得到的溶液中。将包含获得的溶液的容器密封，然后静置约1个月。此后，通过过滤收集沉淀的晶体。随后，将所述晶体经空气干燥以获得目标晶体。
(δ晶体的制备方法)
在室温下将氢氧化钠水溶液和丙醇加入游离形式的化合物中，然后将混合物的温度升至约40℃，然后进行搅拌几小时。然后，又向反应溶液加入丙醇，然后将获得的混合物在约40℃下搅拌数小时。然后，通过过滤收集沉淀的晶体，然后在40℃在减压下将其干燥过夜以获得目标晶体。
(剂型)
施用可以通过使用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末、液体等的口服施用或通过使用例如关节内注射剂、静脉内注射剂或肌内注射剂的注射剂、栓剂、眼用制剂、眼膏、透皮液体、软膏、透皮贴剂、透粘膜液体、透粘膜贴剂、吸入剂等的肠胃外施用执行。
作为用于口服施用的固体组合物，可以使用片剂、粉末、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种或更多种活性成分与至少一种非活性赋形剂例如与乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁混合。根据常规方法，所述组合物可包含非活性添加剂(例如润滑剂(例如硬脂酸镁))、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠)、稳定剂和助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣膜、或胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
用于口服施用的液体组合物包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等，并且其还包含常用的非活性稀释剂，例如经纯化的水或乙醇。所述液体组合物还可以包含佐剂，例如增溶剂、润湿剂或悬浮剂，甜味剂、调味剂、香料和防腐剂以及非活性稀释剂。
用于胃肠外施用的注射剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。水性溶剂的实例包括注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、醇(例如乙醇和聚山梨醇酯80)。这样的组合物还可包含张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些物质例如通过使用拦截细菌的过滤器过滤或通过与杀菌剂的共混或辐照被灭菌。此外，还可以制备无菌固体组合物，并且在使用前将所述固体组合物溶解或悬浮在无菌水或注射用无菌溶剂中，然后使用。
外用剂的实例包括软膏、膏药、乳膏、胶状物、敷剂、喷雾剂、洗剂、眼用制剂和眼膏。所述外用剂包含通常使用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性液体、悬浮液、乳液等。这样的软膏基质或洗剂基质的实例包括聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、漂白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇和脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
作为透粘膜剂(例如吸入剂)或经鼻剂，使用固体、液体或半固体型，并且可以按照常规已知的方法制备。例如，视情况可以加入已知的赋形剂并且进一步加入pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。对于施用而言，可以使用适于吸入或吹入的装置。例如，使用已知的装置，例如定量吸入器或喷雾器，所述化合物可以单独施用或以配制的混合物的粉末形式施用，或者以溶液或悬浮液的形式与药学上可接受的载体结合施用。干粉吸入器等可以用于单次施用或多次施用，并且可以使用干粉或含粉末的胶囊。或者，所述透粘膜剂还可以具有加压气溶胶喷雾剂等形式，其中使用合适的喷射剂(ejector)，例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或优选的气体(例如二氧化碳)。
(剂量)
在一般的口服施用的情况下，每天的剂量为约0.001-100mg/kg体重、优选0.1-30mg/kg体重、更优选0.1-10mg/kg体重是足够的。将口服剂一次施用或分为经两次或更多次施用。在静脉内施用的情况下，每天的剂量适宜为约0.0001-10mg/kg体重，并且将如此剂量的化合物每天施用一次或分为经若干次施用。此外，将透粘膜剂以约0.001-100mg/kg体重的剂量每天施用一次或分为经若干次施用。考虑到症状、年龄、性别等，视情况根据个体情况确定施用的剂量。
(组合使用)
本发明的化合物可以与用于疾病的各种治疗剂或预防剂组合使用，对此，本发明的化合物被认为表现出有效性。在组合使用中，本发明的化合物和其他药剂可以共同施用，或者本发明的化合物和其他药剂可以分别、连续或以期望的间隔施用。用于共同施用的制剂可以是组合药物或单独配制的制剂。
(制剂化实施例1) 粉末
使用掺混机将5g的本发明的化合物的盐或其水合物、895g的乳糖和100g的玉米淀粉混合以获得粉末。
(制剂化实施例2) 颗粒剂
将5g的本发明的化合物的盐或其水合物、865g的乳糖和100g的低取代的羟丙基纤维素混合，然后将300g的10%羟丙基纤维素水溶液加入混合物中，随后将其捏合。使用挤出造粒机将经捏合的产物造粒，然后将其干燥以获得颗粒剂。
(制剂化实施例3) 片剂
采用掺混机将5g的本发明的化合物的盐或其水合物、90g的乳糖、34g的玉米淀粉、20g的结晶纤维素和1g的硬脂酸镁混合，将获得的混合物经受制片机以获得片剂。
通过以下试验确定本发明的化合物的盐的晶体的药理学活性。
(试验实施例) 大鼠33P磷酸盐口服激发试验(肠内磷酸盐吸收抑制试验)
使用前一天已经禁食的雄性SD大鼠(5-7周龄)，将实施例中描述的化合物悬浮或溶解在例如0.5%甲基纤维素的溶剂中(3-6mg/mL)，通过强制口服施用将由此获得的溶液以30mg/kg的剂量而施用至每只大鼠。另一方面，对于对照组而言，将溶剂以5mL/kg的剂量施用至每只大鼠。在施用后30分钟，通过强制口服施用将33P磷酸盐溶液(8.3mM NaH2PO4，0.35MBq/mL)以7.2mL/kg的剂量施用至大鼠。然后，在施用后15、30、60和120分钟，在用异氟烷麻醉下从每只大鼠的颈静脉采集血液。使用液体闪烁计数器测量50μL的血清中的放射性，然后由放射性值计算AUC0-60min。将得到的值定义为吸收的磷酸盐的量。根据下列表达式计算化合物的磷酸盐吸收抑制活性。
磷酸盐吸收抑制活性(%) = [(100-化合物施用组中吸收的磷酸盐的量)/对照组中吸收的磷酸盐的量] × 100。
[表1]
实施例序号 磷吸收抑制活性(%)
1 72
6 59
实施例
在下文中，将在以下实施例中更详细地描述本发明。然而，这些实施例并不旨在限制本发明的范围。
实施例等中使用的缩写具有以下含义：
μg：微克
mg：毫克
g：克
μL：微升
mL：毫升
L：升
MHz：兆赫
μm：微米
rpm：每分钟转数(转数/分钟)
JP1：用于日本药典(Japanese Pharmacopoeia)的崩解试验的第一流体
JP2：用于日本药典的崩解试验的第二流体
Mc：稀释的McIlvaine缓冲液
NaOH：氢氧化钠
KOH：氢氧化钾
Acetone：丙酮
1-PrOH：1-丙醇
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DIPEA：二异丙基乙胺
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺)
HBTU：1- [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓-3-氧化物六氟磷酸盐
DTA：差热分析
TG：热重法
TGA：热重法分析仪
RH：相对湿度。
在下面的实施例中，通过使用由Rigaku Corporation制造的水平样品台型强X射线衍射仪RINT-TTR III进行粉末X射线衍射的测量。
通过使用由Rigaku Corporation制造的水平样品台型强X射线衍射仪RINT-TTRIII，在以下测量条件下进行测量。
辐射源：CuKα-射线
波长：1.54056Å
被测量的衍射角范围(2θ)：2°-40°
采样宽度：0.02°
扫描速度：20°/分钟
管电压：50kV
管电流：300mA
发散狭缝：0.5mm
散射狭缝：0.5mm
接收狭缝：0.5mm。
根据在各个装置中指示的方法和程序来处理涉及数据处理的装置。应当注意，衍射角和衍射强度根据晶体生长的方向、颗粒尺寸、测量条件等而在某种程度上波动。
表示通过本发明装置获得的显示粉末X射线衍射图谱的视图的纵轴表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，并且其横轴表示衍射角2θ的值。
通过使用由SII Nanotechnology制造的TG-DTA6200进行热重法-差热分析(​​TG-DTA)。
将约4mg的样品填充到由铝制成的特殊样品盘中。测量范围设定为20℃-380℃或30℃-380℃，并且升温速率设定为10℃/分钟。在氮气气氛下连续测量并记录样品和参考物(由铝制成的空样品盘)之间产生的热量的变化。应当注意，涉及数据处理的装置根据在各个装置中指示的方法和过程来处理。通过本发明装置获得的TG-DTA曲线的纵轴表示温度差(DTA)和重量变化(TG)，并且其横轴表示温度(℃)。另外，实线表示DTA曲线，虚线表示TG曲线。
通过使用由日本TA Instruments制造的水分平衡系统VTI SGA-CX测量吸湿性。
将约10mg的样品填充到特殊样品架中，然后在25℃下将相对湿度以10%的改变从10%RH改为90%RH，由此测量质量的变化。
每个测量在以下条件下进行，并且根据在各个装置中指示的方法和程序来处理涉及数据处理的装置。通过本发明装置获得的等温加湿-除湿曲线的纵轴表示化合物的重量的变化(%)，并且其横轴表示湿度(%RH)。
干燥：关闭(无预先干燥)
温度：25℃
平衡判据：在15分钟内为0.03wt%
最大平衡时间：120分钟
相对湿度步长：40%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%和10% RH。
在核磁共振(以下称为1H NMR)谱中，使用四甲基硅烷作为标准物质，以δ值(ppm)描述化学位移值。关于裂分图样(splitting patterns)，单峰由s表示，双峰由d表示，三重峰由t表示，四重峰由q表示，多重峰由m表示，并且宽峰由br表示。
关于溶解度的测量，通过以下操作计算溶解度。
将约5mg的样品称量到试管中，然后将5mL的先前已设定在37℃的每种溶液(见下文)加入试管中。使用由Eppendorf制造的Thermomixer Comfort(振荡器)，在37℃下将试管以750rpm剧烈振荡30秒，然后静置4分30秒。将该振荡和静置操作重复5次(总共30分钟)。
此后，将试管在37℃下连续振荡23.5小时(750rpm)。在振荡开始后30分钟和24小时得到的溶液通过膜过滤器(孔径：0.45μm)迅速过滤，并将得到的滤液各自用样品溶液稀释至适当浓度。通过UHPLC测量滤液中的化合物浓度，然后计算溶解度。
使用以下溶液：
●JP1：将2.0g的氯化钠溶解在7.0mL的盐酸和水中，以制备1000mL的溶液(pH：约1.2)。
●JP2：将118mL的0.2mol/L的氢氧化钠测试溶液和水加入到250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾测试溶液中以制备1000mL溶液(pH：约6.8)。
●水：使用由Wako Pure Chemical Industries, Ltd.制造的超纯水(用于LC/MS)。
●Mc pH6.0：使用由Kanto Chemical Co., Inc.制造的经稀释的McIlvaine缓冲液(pH6.0)。
●Mc pH7.5：使用由Kanto Chemical Co., Inc.制造的经稀释的McIlvaine缓冲液(pH7.5)。
HPLC的条件如下。
装置：由Waters制造的UHPLC H-Class
流动相：A：0.01mol/L磷酸钾水溶液(pH4.0)；B：乙腈
流量：0.5mL /分钟
柱：Acquity UPLC BEH C18, 2.1mm内径×75mm，颗粒直径：1.7μm(Waters)
柱温：40℃
梯度条件：液体B的浓度：5%-80%(0-10分钟)，80%(10-12分钟)，80%-5%(12-12.01分钟)和5%(12.01-15分钟)
注入量：3μL
检测波长：220nm。
(实施例1) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠三水合物的α晶体
[式7]：
的二钠盐三水合物的晶体(α晶体)
(1)将1mol/L NaOH水溶液(3.1mL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(1.2g)中，然后将化合物完全溶解于水溶液中。然后，将乙腈(60mL)加入得到的溶液中，并在室温下将混合溶液搅拌1天，然后在40℃下进一步搅拌1天。通过过滤收集沉淀的固体，然后在室温下在减压下将其干燥3小时以获得1.1g的标题化合物(85%)。
(2)将水(46.4mL)、1-PrOH(72mL)和4mol/L NaOH水溶液(25.54mL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基}氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基}苯基]乙基]苯甲酸(40.0g)中。在室温下搅拌混合溶液，然后过滤不溶性物质，随后用水/1-PrOH(3:7，80mL)洗涤。将滤液的温度升至40℃，然后向滤液中加入1-PrOH(160mL)，并进一步向其中加入晶种(α晶体，0.2g)。然后，将混合物的温度升至50℃，向其加入1-PrOH(96ml)，然后将得到的混合物搅拌过夜。然后，向反应溶液中加入1-PrOH(480ml)，然后将得到的混合物搅拌过夜。随后，将反应溶液冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀的固体。此后，将固体在40℃下在减压下干燥过夜以获得39.4g的标题化合物(96%)。
(3)将水(25.5mL)、丙酮(7.5mL)和25%NaOH水溶液(4.2g)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(10.0g)中。在室温下搅拌混合溶液，然后过滤不溶性物质，随后用水/丙酮(3:5，12mL)洗涤。将滤液的温度升至40℃，然后向滤液中加入丙酮(48.0ml)，并进一步向其中加入晶种(α晶体，0.05g)。然后，向混合物中加入丙酮(39.0ml)，然后将由过饱和状态沉淀出的α晶体和ε晶体的混合物搅拌过夜。随后，收集少量晶体，并且通过粉末X射线衍射法证实仅存在α晶体。然后，向其中加入丙酮(90.0ml)，然后将混合物冷却至室温，然后将其搅拌过夜。然后，通过过滤收集沉淀的固体，然后在40℃下在减压下将其干燥过夜以获得9.7g的标题化合物(88%)。
α晶体和ε晶体的混合物的粉末X射线衍射图谱示于图1中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的ε晶体的特征峰(2θ(°))：约5.97，约8.48，约8.97，约9.55和约11.22。
α晶体和ε晶体的混合物的偏光显微照片示于图2中。
α晶体的粉末X射线衍射图谱示于图3中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的α晶体的特征峰(2θ(°))：约5.72，约10.10，约10.96，约11.98，约13.34，约15.02，约17.26，约20.26，约21.66和约22.36。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图11中。
吸湿性的测量结果示于图19中。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)：
δ: 8.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.15 (1H, dt, J =7.8, 1.4 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.22-7.16 (5H, m), 3.69-3.60 (1H, m), 3.26-3.23 (6H, m), 2.93 (4H, s), 2.01-1.86 (3H, m), 1.79-1.73 (4H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.52-1.36 (4H, m), 1.22(3H, t, J = 6.5 Hz)
元素分析(测量值)：C：58.42，H：6.05，N：6.38，S：3.66，Na：5.32
溶解度的测量：
在37℃在振荡条件下30分钟：
JP1：1.0μg/mL，JP2：40.3μg/mL，水：949.4μg/mL，Mc pH 6.0：1.1μg/mL
在37℃在振荡条件下24小时：
JP1：1.3μg/mL，JP2：10.7μg/mL，水：960.1μg/mL，经稀释的McIlvaine缓冲液pH 6.0：0.1μg/mL。
(实施例2) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠水合物的β晶体
[式8]：
的二钠盐水合物的晶体(β晶体)
在室温下将甲醇(66mL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠水合物的α晶体(0.2g)中，并使晶体完全溶解在甲醇中。然后，在室温下将乙腈(80mL)加入到该溶液(16mL)中。将如此完全溶解的液体放置4天，然后通过过滤收集沉淀的晶体。然后，将晶体经空气干燥以获得22mg的标题化合物(46%)。
粉末X射线衍射图谱示于图4中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的特征峰(2θ(°))：约5.82，约9.78，约11.18，约12.26，约12.86，约15.38，约16.34，约18.34，约19.68和约22.54。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图12中。
(实施例3) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠水合物的γ晶体
[式9]：
的二钠盐水合物的晶体(γ晶体)
在室温下将1mol/L NaOH水溶液(1345μL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(0.5g)中，使化合物完全溶解于水溶液中。然后，在室温下将1-PrOH(200μL)加入该溶液(100μL)中。将容器密封，然后将其静置约1个月。然后，通过过滤收集沉淀的晶体，然后经空气干燥以获得12mg的标题化合物(31%)。
粉末X射线衍射图谱示于图5中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的特征峰(2θ(°))：约5.80，约9.86，约12.12，约12.86，约15.04，约16.30，约18.28，约19.90，约20.52和约22.58。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图13中。
(实施例4) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钠水合物的δ晶体
[式10]：
的二钠盐水合物的晶体(δ晶体)
在室温下将4-mol/L NaOH水溶液(640μL)、水(1.76mL)和1-PrOH(3.2mL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(1.0g)中。将混合溶液的温度升至40℃，然后将混合溶液搅拌约4小时，然后将1-PrOH(18.4mL)加入反应溶液中。将得到的混合物在40℃下搅拌约2小时，然后通过过滤收集沉淀的固体。然后，在40℃下在减压下将晶体干燥过夜以获得0.9g的标题化合物(83%)。
粉末X射线衍射图谱示于图6中。
在粉末X射线(辐射源Cu)中仅在约6.04处发现特征峰(2θ(°))。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图14中。
(实施例5) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸二钾水合物的晶体
[式11]：
的二钾盐水合物的晶体
将THF(200mL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(16.4g)中，然后在室温下向其中加入叔丁醇钾(4.7g)。然后，将甲醇(100mL) 加入得到的反应混合物中(大部分的反应混合物溶解在甲醇中，但是残留有不溶性物质)。为了除去不溶性物质，将反应混合物过滤，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯中研磨，然后过滤，然后在减压下干燥以获得16.8g的黄色固体(94%)。然后，将乙酸异丙酯/甲醇(10:1，5.5mL)加入该固体(250mg)中，然后在室温下将悬浮液搅拌7天。将得到的固体过滤并用乙酸异丙酯洗涤，然后在减压下干燥以获得241mg的标题化合物(89%)。
粉末X射线衍射图谱示于图7中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的特征峰(2θ(°))：约5.80，约9.56，约12.48，约14.62，约15.52，约17.38，约18.34，约19.28，约21.38和约23.10。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图15中。
吸湿性的测量结果示于图20中。
1H NMR谱(400MHz，CD3OD)：
δ: 8.42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J =7.8 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H,t, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.14(5H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.69-3.62 (1H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 2.92(4H, br s), 1.98-1.87 (3H, m), 1.62-1.35 (6H, m), 1.32-1.27 (1H, m), 1.24(3H, t, J = 6.3 Hz), 0.66-0.61 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m)
元素分析(测量值)：C：55.84，H：5.63； N：6.06； S：3.38；和K：8.32。
(实施例6) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸钾钠水合物的晶体
[式12]：
的单钾单钠盐水合物的晶体
将1,4-二噁烷/水/二甲亚砜(3:1:1，80mL)加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基}氨基}-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基}苯基]乙基]苯甲酸(800mg)中，并使化合物完全溶解于溶液中。采用由VirTis制造的冷冻干燥器(AdvantagePlus)冷冻干燥混合溶液。然后，在室温下将1mol/L NaOH水溶液(256μL)加入得到的无定形物质(200mg)中，并使所述物质完全溶解于水溶液中。此外，在室温下向得到的溶液中加入1mol/L KOH水溶液(256μL)，然后向其中加入10mL的丙酮。在室温下将得到的混合物连续搅拌2天。然后，通过过滤收集所得物，然后在减压下干燥以获得161mg的标题化合物(75%)。
粉末X射线衍射图谱如图8所示。
粉末X射线(辐射源Cu)中的特征峰(2θ(°))：约5.86，约9.72，约12.32，约14.52，约15.34，约17.70，约18.44，约19.52，约22.12和约23.16。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图16中。
吸湿性的测量结果示于图21中。
1H NMR谱(500MHz，加入DMSO-D6 + D2O)：
δ: 8.29 (1H, s), 8.15-8.10 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.74 (3H,t, J = 4.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.15 (3H, d, J = 7.9Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.24-3.15 (6H, m), 2.85(4H, s), 1.78 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.73-1.62 (5H, m), 1.57-1.53 (2H, m),1.42-1.31 (4H, m), 1.21 (2H, ddd, J = 24.7, 12.5, 3.8 Hz), 1.13 (3H, t, J =6.9 Hz)。
元素分析(测量值)：C：56.87，H：5.97，N：6.08，S：3.38，Na：2.78，和K：4.14。
溶解度的测量：
在37℃在振荡条件下30分钟：
JP2：22.5μg/mL，水：2.2μg/mL
在37℃在振荡条件下24小时：
JP2：968.5μg/mL，水：940.7μg/mL。
(实施例7) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基}氨基}-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基}苯基]乙基]苯甲酸的单-对甲苯磺酸盐的晶体
[式13]：
的1(对甲苯磺酸)盐的晶体
将100mL的丙酮加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基](乙基)氨磺酰基}苯甲酰基}氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基}苯基]乙基]苯甲酸(2g)中，然后在室温下将1mol/L对甲苯磺酸水溶液(2.7mL)加入到该溶液中。在室温下将混合溶液连续搅拌1天，然后通过过滤收集所得物。然后，将所得物在减压下干燥以获得2.0g的标题化合物(80%)。
粉末X射线衍射图谱示于图9中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的特征峰(2θ(°))：约5.44，约7.52，约10.06，约12.04，约12.82，约15.12，约16.42，约18.28，约19.28和约23.12。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图17中。
吸湿性的测量结果示于图22中。
1H NMR谱(500MHz，DMSO-D6)：
δ: 11.49 (1H, br s), 10.48 (1H, br s), 8.31-8.24 (2H, m), 8.13 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90-7.45 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J =8.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, dt, J= 8.1, 1.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H,dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 3.47 (4H, br s), 3.22 (2H, q, J =7.0 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.09 (1H, tt, J = 12.2, 3.4 Hz),1.87-1.78 (6H, m), 1.68-1.59 (2H, m), 1.50-1.42 (4H, m), 1.32 (2H, ddd, J =24.8, 12.5, 4.1 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz)
元素分析(测量值)：C：62.10，H：5.95，N：5.78和O：18.55
溶解度测量：
在37℃在振荡条件下30分钟：
JP1：0.7μg/mL，JP2：61.7μg/mL，水：0.2μg/mL，Mc pH 7.5：639.3μg/mL
在37℃在振荡条件下24小时：
JP1：0.1μg/mL，JP2：87.5μg/mL，水：0.2μg/mL，经稀释的McIlvaine缓冲液pH 6.0：1058.4μg/mL。
(实施例8) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸的单哌嗪盐的晶体
[式14]：
的单哌嗪盐的晶体
将176mg的无水哌嗪和50mL的乙腈加入到4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸(800mg)中。在室温下将混合溶液连续搅拌2天，然后通过过滤收集所得物。然后，将所得物在减压下干燥以获得760mg的标题化合物(85%)。
粉末X射线衍射图谱示于图10中。
粉末X射线(辐射源Cu)中的特征峰(2θ(°))：约4.54，约7.02，约9.12，约10.82，约13.70，约15.18，约18.32，约20.00，约22.84和约23.66。
热重法-差热分析(​​TG-DTA)的结果示于图18中。
吸湿性的测量结果示于图23中。
1H NMR谱(500MHz，DMSO-D6)：
δ: 11.41 (1H, br s), 10.41 (1H, br s), 8.26 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.12(2H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, dq, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.79-7.74 (3H, m), 7.58(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20-7.14 (5H, m), 3.63-3.56(1H, m), 3.24-3.16 (6H, m), 2.92-2.87 (4H, m), 2.79 (8H, s), 2.09-2.03 (1H,m), 1.84 (2H, d, J = 11.9 Hz), 1.68-1.63 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.45-1.40 (4H, m), 1.34-1.25 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz)
元素分析(测量值)：C：63.60，H：6.80，N：9.56，O：16.04和S：3.80
溶解度测量：
在37℃在振荡条件下30分钟：
JP1：1.4μg/mL，JP2：105.7μg/mL，水：31.7μg/mL，Mc pH6.0：3.3μg/mL
在37℃下在振荡条件下24小时：
JP1：1.4μg/mL，JP2：137.8μg/mL，水：429.5μg/mL，Mc pH6.0：0.2μg/mL。
(参考实施例1) 4-[2-(4-{[2-({3-[反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
(1a)4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
[式15]
在室温下将WSC(5.74g)加入到5-氟-2-硝基苯甲酸(4.07g)和4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登记号：1346136-01-3, WO2011136269) (5.10g)的DCM(70mL)悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将所得物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，并将得到的固体在二异丙醚中研磨。通过过滤收集所得物，然后在减压下将其干燥以获得6.70g的浅黄色固体形式的标题化合物(79%)。
(1b)4-[2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
[式16]
在50℃下将在参考实施例(1a)中获得的化合物(9.42g)和哌啶(6.6mL)在THF(70mL)中的溶液搅拌3小时。然后，将反应混合物浓缩，然后在水和乙酸乙酯中搅拌，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯/己烷中研磨，然后通过过滤收集。将所得物在减压下干燥以获得10.3g的黄色固体形式的标题化合物(95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ: 8.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J =8.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz),6.84-6.78 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.50-3.42 (4H, m), 3.00-2.87 (4H, m), 1.74-1.64 (6H, m)。
(1c)4-[2-(4-{[2-氨基-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
[式17]
在氢气气氛在50℃下将在参考实施例(1b)中获得的化合物(10.3g)和钯碳(10wt%，2.0g)在THF/乙醇/甲醇(1:1:1，150mL)中的悬浮液搅拌4小时。然后，将反应混合物用硅藻土过滤，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以获得9.30g的绿色无定形物质形式的标题化合物(96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ: 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (2H, br s), 3.90(3H, s), 3.02-2.90 (8H, m), 1.76-1.71 (4H, m), 1.58-1.52 (2H, m)。
(1d)4-{2-[4-({2-[(3-乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰基)苯甲酰基]氨基]-5-(哌啶-1-基)苯甲酰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
[式18]
在室温下将3-(乙基[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰基}苯甲酸(CAS登记号：1346136-17-1，WO2011136269)(9.0g)、在参考实施例(1c)中获得的化合物(9.29g)、HBTU(15.4g)和DIPEA(10.6mL)在DMF(70mL)中的溶液搅拌16小时。然后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将所得物过滤并浓缩。将得到的固体在乙酸乙酯中研磨。通过过滤收集所得物，然后在减压下将其干燥以获得15.4g的黄色固体形式的标题化合物(94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ: 11.54 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s),7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz),7.19-7.14 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.69-3.64 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29 (2H,q, J = 7.0 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.00-2.93 (4H, m), 2.18-2.08 (1H,m), 2.02-1.94 (2H, m), 1.78-1.69 (6H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.50-1.40 (4H,m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
(1e)4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰基]苯甲酰基}氨基)-5-(哌啶-1-基) 苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸
[式19]
在室温下将5N NaOH水溶液(19mL)加入到在参考实施例(1d)中获得的化合物(15.4g)在THF/甲醇(1:2，150mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至50℃，然后搅拌5小时。然后，将反应混合物冷却至室温，然后将1N HCl加入到混合物中(以使其中反应混合物变浑浊的量)。用水稀释得到的混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将所得物过滤，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，然后，将得到的固体在乙酸乙酯中研磨，然后通过过滤收集，并在减压下干燥以获得14.7g的黄色固体形式的标题化合物(98%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)
δ: 11.38 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.04(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (3H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (3H, d, J = 8.2 Hz),3.66-3.55 (1H, m), 3.25-3.18 (6H, m), 2.98-2.85 (4H, m), 2.12-2.03 (1H, m),1.84 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 1.70-1.62 (4H, m), 1.60-1.52 (2H, m), 1.51-1.41(4H, m), 1.38-1.25 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz). MS(ESI) m/z:781 (M + H)++。

Claims (14)

1.由式(I)表示的化合物的盐或其水合物的晶体：
[式1]
。
2.根据权利要求1的化合物的盐或其水合物的晶体，其中所述盐是二钠盐。
3.根据权利要求1或2的化合物的盐或其水合物的晶体，其中所述水合物是三水合物。
4.由式(I)表示的化合物的二钠盐三水合物的晶体，
[式2]
。
5.根据权利要求4的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示在约5.72、约10.10、约10.96、约11.98、约13.34、约15.02、约17.26、约20.26、约21.66和约22.36处的峰(α晶体)。
6.根据权利要求2的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示在约5.82、约9.78、约11.18、约12.26、约12.86、约15.38、约16.34、约18.34、约19.68和约22.54处的峰(β晶体)。
7.根据权利要求2的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示在约5.82、约9.78、约11.18、约12.26、约12.86、约15.38、约16.34、约18.34、约19.68和约22.54处的峰(γ晶体)。
8.根据权利要求2的晶体，其中在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射测量中，2θ(°)显示仅在约6.04处的峰(δ晶体)。
9.药物组合物，其包含根据选自权利要求1-8中任一项的晶体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其用作磷摄取抑制剂。
11.根据权利要求9的药物组合物，其用于预防或治疗高磷血症。
12.根据权利要求1-8中任一项的晶体用于制备用于预防或治疗高磷血症的药物组合物的用途。
13.根据权利要求1-8中任一项的晶体，其用于预防或治疗高磷血症。
14.预防或治疗高磷血症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-8中任一项的晶体。
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