WO2016036051A1 - 올레아놀산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물 - Google Patents

올레아놀산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물 Download PDF

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hair
composition
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hair loss
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강상진
김영호
이승호
이민호
이은영
최은주
노효진
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차의과학대학교 산학협력단
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the present invention relates to an anti-hair loss or hair growth promoting composition
  • an anti-hair loss or hair growth promoting composition comprising an oleanolic acid derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Corticotropin releasing hormone is one of the major components of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) and is activated by mental stress.
  • HPA axis hypothalamic-pituitary-adrenal axis
  • CRH a 41-amino acid peptide, is a major inducer of the HPA axis and plays an important role in hormonal and neurotransmitter cascades in vertebrates in response to stress.
  • HPA hypothalamic-pituitary-adrenal
  • CRH receptor antagonists have also been reported to induce hair growth in CRH overexpressing alopecia mice (Lixin Wang, et al., CRH receptor antagonist astressin-B reverses and prevents alopecia in CRH over-expressing mice, Plos One. 6 (2011) e16377-e16385).
  • cultured human hair follicles respond to CRH stimuli and exhibit an HPA axis, including regulatory feedback systems (Natsuho Ito, et al., Human hair follicles display a functional equivalent of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and synthesize cortisol, Faseb J. 19 (2005) 1332-4).
  • HPA hypothalamic-pituitary-adrenal
  • CRH plays an important role in human hair growth, and in particular, a substance capable of controlling the expression of cytokines regulated by CRH is expected to be useful as a substance for preventing hair loss or promoting hair growth.
  • CRH is a hair growth-related cytokine in hair papilla cells, namely KGF, TGF ⁇ -2, Wnt5a.
  • Nexin a hair growth-related cytokine in hair papilla cells
  • the present inventors have isolated various compounds from various natural products and extracts thereof that have proven safety, and have a antagonistic effect on CRH receptors. An extensive search was performed to find. As a result, it was found that the specific oleanolic acid derivatives significantly inhibited the phenomenon that the growth phase hair migrates to the degenerative hair by CRH.
  • an object of the present invention is to provide a composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising the oleanolic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the hair loss may be stress hair loss.
  • the present invention provides a composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of Chemical Formula 1 is a known substance, and its chemical name is 3-O- ⁇ -D-glucopyranosyl (1 ⁇ 3) - ⁇ -L-lamnopyranosyl (1 ⁇ 2) [ ⁇ -D-glucopyra Nosyl (1 ⁇ 4) - ⁇ -L-arabinofyranosyl oleanoic acid (3-O- ⁇ -D-glucopyranosyl (1 ⁇ 3) - ⁇ -L-rhamnopyranosyl (1 ⁇ 2) [ ⁇ -D-glucopyranosyl ( 1 ⁇ 4)]- ⁇ -L-arabinopyranosyl oleanolic acid) and the CAS number is 106577-41-7.
  • the compound of Chemical Formula 2 is also a known substance, and its chemical name is oleanolic acid-3-O- ⁇ -L-lamnopyranosyl- (1 ⁇ 2)-[ ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4)]- ⁇ -L-arabinofyranoside (Oleanolic acid-3-O- ⁇ -L-rhamnopyranosyl- (1 ⁇ 2)-[ ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4)]- ⁇ -L-arabinopyranoside) , CAS number 106577-39-3, also referred to as 'Raddeanoside R13' or Hederacolchiside A1.
  • the compounds of Formulas 1 and 2 are known literature, for example, Wei Li et al, Oleanane-type triterpenoid saponins from the roots of Pulsatilla koreana and their apoptosis-inducing effects on HL-60 human promyelocytic leukemia cells, Arch. Pharm. Res. (2013) 36, pp768-774 or the like.
  • the salt of the compound of Formula 1 or 2 includes a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, may be in the form of an alkali metal salt such as sodium salt, alkaline earth metal salt such as calcium, but is not limited thereto. .
  • the composition of the present invention can be usefully applied to prevent hair loss, and the hair loss includes hair loss such as alopecia areata, diffuse alopecia, and the like, depending on the type of hair loss, and also includes hair loss such as stress hair loss and feminine hair loss depending on the cause of hair loss. do.
  • the composition of the present invention can be particularly preferably applied to stressed hair loss among various causes of hair loss.
  • compositions of the present invention may be formulated in the form of pharmaceutical compositions and / or cosmetic compositions.
  • the composition of the present invention may be in the form of a pharmaceutical composition for preventing hair loss or promoting hair growth, including the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the composition of the present invention may be in the form of a cosmetic composition for preventing hair loss or promoting hair growth, including the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the composition may include a pharmaceutically acceptable carrier, and may be formulated into a parenteral formulation such as a liquid, suspension, emulsion, lotion, ointment, lyophilizer, etc. according to a conventional method.
  • a parenteral formulation such as a liquid, suspension, emulsion, lotion, ointment, lyophilizer, etc.
  • it may be formulated into a transdermal dosage form such as an external solution, an emulsion, an ointment.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes an aqueous diluent or solvent such as phosphate buffered saline, purified water and sterile water, and a non-aqueous diluent or solvent such as propylene glycol, polyethylene glycol, and olive oil. It includes.
  • the dosage of the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition depends on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration, and the duration of time, and is suitably determined by those skilled in the art. Can be selected.
  • the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered at a dose of 0.01 to 1000 mg / kg, preferably 0.1 to 100 mg / kg, wherein the administration is It may be administered once or several times a day.
  • the composition may be in the form of a cosmetic composition comprising the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition of the present invention may be prepared in various forms according to a conventional cosmetic preparation method using the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cosmetic composition of the present invention may be in the form of cosmetic products, shampoos, hair lotions, hair creams, hair gels, scalp essences, tonics, etc. containing the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof It may be prepared and diluted with conventional cleansing liquid, astringent liquid and moisturizing liquid.
  • the cosmetic composition may include conventional adjuvants such as stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments, and flavorings commonly used in the field of cosmetic compositions.
  • the content of the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an amount effective to achieve hair loss prevention or hair growth promoting effect, for example, 0.001 to 50 weight based on the total weight of the composition. It may be contained in an amount of%, preferably in an amount of about 1 to 20% by weight.
  • CHA Normal human scalp tissue
  • PBS phosphate buffered saline
  • 5X Anti-anti Gibco
  • PBS phosphate buffered saline
  • 'medium' William's medium (including insuline, hydro cortisone, HEPES, Anti-anti)
  • the test was divided into three groups: control group, positive control group, and test group.
  • the control group was incubated for 3 days and 6 days in the medium.
  • Positive control group was further cultured for 3 days, 6 days in a medium containing CRH 10 -6 M.
  • the test group comprises a compound of Formula 1 and a compound of Formula 2, respectively.
  • Pretreatment was carried out for 2 hours in a medium containing 0.5 uM, and further cultured for 3 days and 6 days after adding CRH 10 -6 M.
  • the number of hair growth and degenerative hairs was observed through a stereoscopic microscope after 3 days and 6 days of culture.
  • the test results are shown in Table 1 below.

Abstract

본 발명은 올레아놀산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물을 제공한다.

Description

올레아놀산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물
본 발명은 올레아놀산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물에 관한 것이다.
코르티코트로핀 유리 호르몬(Corticotropin releasing hormone, CRH)은 시상하부-뇌하수체-부신 축(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA axis)의 주요 성분들 중 하나이며, 정신적 스트레스에 의해 활성화된다. CRH는 41개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로서, HPA axis의 주요 유발물질이며, 스트레스에 응답하여 척추동물에서 호르몬 및 신경 전달 캐스케이드에 있어서 중요한 역할을 한다.
심각한 정신-심리적(psycho-emotional) 스트레스는 모발 성장에 유의성 있게 영향을 주며 또한 원형 탈모증의 발생을 야기한다. CRH는 모발 성장(hair shaft elongation)을 저해하며 또한 인간 모낭의 체외 배양에서 모 기질 케라틴 형성세포(hair matrix keratinocytes)의 세포사멸을 촉진하는 것으로 보고된 바 있다(Ito N, et al., Human hair follicles display a functional equivalent of the hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis and synthesize cortisol, FASEB J. 19 (2005) 1332-4). 또한, CRH 수용체 길항제가 CRH 과발현 탈모 마우스에서 모발의 성장을 유도하는 것이 보고된 바 있다(Lixin Wang, et al., CRH receptor antagonist astressin-B reverses and prevents alopecia in CRH over-expressing mice, Plos One. 6(2011) e16377-e16385). 또한, 배양된 인간 모낭이 CRH 자극에 반응하며, 피드백 시스템(regulatory feedback systems)을 포함하여 HPA axis를 나타낸다는 것이 보고된 바 있다(Natsuho Ito, et al., Human hair follicles display a functional equivalent of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and synthesize cortisol, Faseb J. 19(2005)1332-4).
따라서, CRH는 인간의 모발 성장에 중요한 역할을 하며, 특히 CRH에 의해 조절되는 사이토카인들의 발현을 조절할 수 있는 물질은 탈모방지 또는 발모촉진을 위한 물질로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명자들은 모발 형성에 있어서 중요한 역할을 하는 인간 모유두 세포(human hair dermal papilla cell)에 대한 CRH의 영향을 평가하였으며, CRH가 모유두 세포에서 모발성장-관련 사이토카인, 즉 KGF, TGFβ-2, Wnt5a 및 Nexin의 발현을 억제한다는 것을 발견하였으며, 모낭배양계에서 모발주기를 성장기에서 퇴행기로의 이행을 촉진시키는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 CRH의 수용체 길항제를 포함한 CRH의 작용을 차단할 수 있는 물질을 확인하기 위하여, 안전성이 입증된 다양한 천연물 및 이의 추출물로부터 다양한 화합물을 분리하였으며, 이를 대상으로 CRH 수용체에 대한 길항효과가 있는 물질을 찾기 위한 광범위한 검색을 수행하였다. 그 결과, 특정 올레아놀산 유도체가 CRH에 의하여 성장기 모발이 퇴행기 모발로 이행하는 현상을 현저하게 억제하는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 올레아놀산 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 일 태양에 따라, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물이 제공된다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2015008964-appb-I000001
<화학식 2>
Figure PCTKR2015008964-appb-I000002
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 탈모는 스트레스성 탈모일 수 있다.
본 발명에 의해 상기 화학식 1 또는 2의 화학 구조를 갖는 특정 올레아놀산 유도체가 모발의 성장기-퇴행기 전이를 현저하게 억제한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 스트레스 호르몬인 CRH 수용체에 대한 길항작용에 의한 것임이 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 탈모방지(특히 스트레스성 탈모의 방지) 또는 발모촉진용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2015008964-appb-I000003
<화학식 2>
Figure PCTKR2015008964-appb-I000004
상기 화학식 1의 화합물은 공지의 물질로서, 그 화학명은 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-α-L-람노피라노실 (1→2) [β-D-글루코피라노실 (1→4)]-α-L-아라비노피라노실 올레아놀산(3-O-β-D-glucopyranosyl (1→3)-α-L-rhamnopyranosyl (1→2) [β-D-glucopyranosyl (1→4)]-α-L-arabinopyranosyl oleanolic acid)이며, CAS 번호는 106577-41-7이다. 상기 화학식 2의 화합물 또한 공지의 물질로서, 그 화학명은 올레아놀산-3-O-α-L-람노피라노실-(1→2)-[β-D-글루코피라노실-(1→4)]-α-L-아라비노피라노사이드(Oleanolic acid-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranoside)이며, CAS 번호는 106577-39-3이고, '라데아노사이드 R13(Raddeanoside R13)' 또는 헤데라콜키사이드 A1(Hederacolchiside A1)'으로도 지칭된다. 상기 화학식 1 및 2의 화합물은 공지의 문헌, 예를 들어 Wei Li et al, Oleanane-type triterpenoid saponins from the roots of Pulsatilla koreana and their apoptosis-inducing effects on HL-60 human promyelocytic leukemia cells, Arch. Pharm. Res. (2013) 36, pp768-774 등에 개시된 방법에 의해 얻을 수 있다. 상기 화학식 1 또는 2의 화합물의 염은 통상의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 예를 들어 나트륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘 등의 알칼리토금속염 등의 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 탈모 방지에 유용하게 적용될 수 있으며, 상기 탈모는 탈모형태에 따라 원형탈모증, 확산성탈모증 등의 탈모를 포함하며, 또한 탈모원인에 따라 스트레스성 탈모, 여성형 탈모 등의 탈모를 포함한다. 본 발명의 조성물은 다양한 원인의 탈모 중 스트레스성 탈모에 특히 바람직하게 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물 및/또는 화장료 조성물 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 약학 조성물 형태일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 화장료 조성물 형태일 수 있다.
상기 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 액제, 현탁액, 에멀젼, 로오숀제, 연고제, 동결건조제 등의 비경구용 제형으로 제제화될 수 있다. 바람직하게는 외용액제, 에멀젼, 연고제 등의 경피투여용 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline), 정제수, 멸균수 등의 수성 희석제 혹은 용제를 포함하며, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일등의 비수성 희석제 혹은 용제를 포함한다. 또한, 필요에 따라 습윤제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 함유되는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 0.01 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 있어서, 상기 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물 형태일 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 통상의 화장료 제조방법에 따라, 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 향장 제품, 샴푸, 헤어로션, 헤어크림, 헤어 젤, 두피 에센스, 토닉 등의 형태로 제조될 수 있으며, 이는 통상의 클렌징액, 수렴액 및 보습액으로 희석하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물은 화장료 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 탈모방지 또는 발모촉진 효과를 달성하기에 유효한 양, 예를 들면 조성물 총 중량에 대하여 0.001 ∼ 50 중량%의 함량으로 함유될 수 있고, 바람직하게는 약 1 ∼ 20 중량%의 함량으로 함유될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 . 인간 모발 배양 시험에서 화학식 1 및 2의 화합물이 성장기-퇴행기 전이에 미치는 영향 평가
정상의 인간 두피 조직(분당차병원)을 70% 에탄올에서 2분, 인산완충식염수(phosphate buffered saline, PBS)에서 2분씩 세척한 후, 다시 5X Anti-anti(Gibco)에서 2분, PBS에서 2분씩 세척하여 오염을 예방해준 다음, 성장기에 해당하는 모낭을 선별하여 William's medium (insuline, hydro cortisone, HEPES, Anti-anti 포함) (이하, 달리 표기하지 않는 한 '배지'라 칭한다)에서 하루 배양하여 계속해서 성장기를 유지중인 모낭을 사용하였다.
성장기 중인 모낭을 선별하여 24-웰 세포배양용기에서 한 개의 웰에 한 개의 모낭을 상기 배지와 함께 배양하였으며, 한 그룹당 20개의 모낭을 사용하였다. 시험은 대조군, 양성대조군, 시험군의 3개 그룹으로 나누어 실시하였다. 대조군은 상기 배지 중에서 3일, 6일간 배양하였다. 양성대조군은 CRH 10-6M을 포함하는 배지 중에서 3일, 6일 동안 추가 배양하였다. 시험군은 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 각각 0.5 uM을 포함하는 배지 중에서 2시간 전처리하고, CRH 10-6M 가한 후 3일, 6일 동안 추가 배양하였다. 각 군은 3일, 6일 배양 후 실체현미경을 통하여 성장기 및 퇴행기의 모발의 수를 관찰하였다. 상기 시험 결과는 하기 표 1과 같다.
화학식 1 및 2의 화합물에 의한 성장기-퇴행기 전이 억제 효과
대조군 양성대조군(CRH) 시험군
화학식 1의 화합물 화학식 2의 화합물
3일 15 % 60 % 25 % 10 %
6일 60 % 95 % 35 % 10 %
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 대조군에서는 3일, 6일 배양 후 각각 15%와 60%의 모발이 성장기에서 퇴행기로 전이되었다. 양성대조군에서는 CRH의 영향에 의해 3일과 6일 배양 후 각각 60%와 95%의 모발이 퇴행기로 전이되었으며, 화학식 1의 화합물을 처리한 시험군에서는 3일과 6일 배양 후 각각 25%와 35%의 모발만이 퇴행기로 전환되었으며, 화학식 2의 화합물을 처리한 시험군에서는 3일과 6일 배양 후 각각 10%와 10%의 모발만이 퇴행기로 전환되었다. 상기 결과로부터, CRH가 성장기 모발이 퇴행기 모발로 전이되는 것을 촉진함을 알 수 있으며, 화학식 1 및 2의 화합물은 CRH의 영향을 효과적으로 차단함으로써 성장기 모발을 잘 유지하도록 하는 것을 알 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물.
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2015008964-appb-I000005
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2015008964-appb-I000006
  2. 제1항에 있어서, 상기 탈모가 스트레스성 탈모인 것을 특징으로 하는 조성물.
PCT/KR2015/008964 2014-09-04 2015-08-27 올레아놀산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물 WO2016036051A1 (ko)

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