WO2016018024A1 - 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2016018024A1
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mannitol
crystalline complex
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solution
crystalline
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김기림
박철현
이재헌
장영길
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Hanmi Fine Chemicals Co Ltd
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Hanmi Fine Chemicals Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline complex comprising dapagliprozin and a method for preparing the same, and more particularly, to a novel crystalline complex comprising dapagliprozin, an SGLT2 inhibitor, and the novel crystalline complex, economically and with high purity. It relates to a manufacturing method that can be done.
  • Diabetes is a disease that causes high blood sugar for a long time due to problems with insulin secretion, problems with insulin function, or a combination of both.
  • Insulin is a hormone secreted by the pancreatic beta cells, which help send glucose into cells to convert nutrients such as glucose in the blood into energy.
  • glucose does not enter the muscles or cells, accumulate in the blood, resulting in high blood sugar, and sugar in the urine.
  • Long-term hyperglycemia causes many complications in the microvascular system. These complications can result in amputation of the lower extremities and loss of vision.
  • Diabetes is one of the leading causes of adult death worldwide, and the number of diabetics is increasing rapidly with the increase in the obese population.
  • SGLT2 Sodium-Glucose linked transporter 2
  • the substance of Formula 1 is prepared, but the target compound is obtained in the form of an oil, and chloroform is added thereto, followed by further treatment under vacuum to obtain the target compound as a viscous solid containing ethyl acetate. Since the compound of Formula 1 obtained by the above method cannot remove impurities of the target compound, purification should be performed using a column or the like, which is not an industrially suitable method.
  • the compound of Formula 2 is a 1: 1: 1 crystalline complex of the compound of Formula 1, (S) -propylene glycol and water.
  • the compound of Formula 2 may crystallize the compound of Formula 1 having poor crystallinity and may be convenient for use in medicine, and may also help to purify the compound of Formula 1.
  • the compound of formula 2 should use a very expensive (S)-propylene glycol, which results in a higher production cost. This is very disadvantageous for diabetics who need to take long term.
  • Sandoz European Patent No. 2,597,090 discloses a hydrate of formula (1).
  • the hydrate of Formula 1 is a method of preparing a hydrate in water using a mixture of sugar alcohols, such as glycol, glycerol, arabitol, xylitol, and the compound of Formula 1 to obtain a seed, and then using have.
  • the European patent states that after obtaining the seed, the hydrate can be obtained by stirring at least 3 days at low temperature to obtain the actual crystals, and the yield is not mentioned but is expected to be very low. For this reason, the research and development of the new crystalline complex of dapagliprozin is continuously required.
  • another object of the present invention is to provide a method for producing a crystalline complex comprising the dapagliprozin, excellent in the purification effect of impurities at a low production cost.
  • the present invention provides a crystalline complex having the structure of formula (3):
  • the present invention comprises the steps of 1) preparing a mannitol solution by mixing a mannitol (mannitol) and a solvent; 2) mixing the alcohol with dapagliflozin to prepare an alcohol solution; 3) mixing the mannitol solution and the alcohol solution and heating to 50 ⁇ 100 °C; And 4) cooling the heated solution to 0 to 15 ° C. to obtain a crystalline complex having a structure of Formula 3 below.
  • the method for preparing a crystalline complex including the dapagliprozin of the present invention it is possible to prepare a complex at a lower price than the conventional (S) -propylene glycol dapagliprozin complex, and to prepare a high purity crystalline complex without a separate purification process. can do.
  • Figure 1 shows the X-ray diffraction spectrogram of the crystalline composite according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is the result of performing differential scanning calorimetry (DSC) of the crystalline complex according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 shows the 1 H-NMR measurement results of the crystalline complex according to an embodiment of the present invention.
  • the crystalline complex according to the present invention is to lower the production cost by obtaining a high purity result without a separate purification process, has a structure of formula (3).
  • the crystalline complex may comprise characteristic peaks at 2 ⁇ of 9.7, 17.3, 20.0, 20.4 and 21.4 ⁇ 0.2 ° in the X-ray diffraction pattern, preferably 9.7, 11.1, 13.7, 17.3, 18.7, 20.0, 20.4, It may contain specific peaks at 2 ⁇ of 21.4, 27.5, 33.9, 36.2, 40.4 and 43.9 ⁇ 0.2 °, and most preferably may have a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.
  • the crystalline complex showed an endothermic peak at about 163 ° C.
  • the crystalline complex may have a moisture content of 2 to 5%, and preferably 2.1 to 3.5%, measured according to Karl-Fischer method.
  • the present invention comprises the steps of 1) preparing a mannitol solution by mixing the mannitol and the solvent; 2) preparing an alcohol solution by mixing dapagliprozin and alcohol; 3) mixing the mannitol solution and the alcohol solution and heating to 50 ⁇ 100 °C; And 4) cooling the heated solution to 0 to 15 ° C. to obtain a crystalline complex having the structure of Chemical Formula 3.
  • One step of the preparation method according to the present invention is a step of preparing a mannitol solution by mixing mannitol and a solvent.
  • the mannitol is a substance widely used in medicine, food, and the like, and is suitable for preparing diabetes therapeutics that need to be taken for a long time with high stability and low price. Furthermore, mannitol is used to lower edema by osmotic action and thus is a substance that promotes diuretic action. As a result, mannitol may help the action of dapagliprozin, which is used as an SGLT-2 inhibitor.
  • the mannitol is not particularly limited as long as it can be commonly purchased and / or synthesized, but preferably may include one or more of the group consisting of D-mannitol, L-mannitol and D-L-mannitol. And most preferably, D-mannitol.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve mannitol, but may preferably be water.
  • the mixing ratio of the mannitol and the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the mannitol in the solvent.
  • the mannitol and the solvent may be mixed in a ratio of 1: 8 to 20 or 1:10 to 15 by weight. .
  • the second step of the preparation method according to the present invention is a step of preparing an alcohol solution by mixing dapagliprozin and alcohol.
  • the dapagliprozin is commercially available and can be prepared by the method described in Example G of US Pat. No. 6,515,117.
  • the alcohol is not particularly limited as long as it can dissolve dapagliprozin, but may preferably include one or more of C 1 to C 4 alcohols (lower alcohols), and most preferably ethanol. .
  • the mixing ratio of dapagliprozin and alcohol is not particularly limited as long as it can dissolve dapagliprozin in alcohol, preferably, the volume ratio of 1: 3 to 8 or 1: 6 to 7 You can mix.
  • Three steps of the manufacturing method according to the present invention is a step of mixing and heating the mannitol solution and the alcohol solution.
  • the step is a process for preparing a crystalline complex comprising mannitol contained in the mannitol solution and dapaglyprogen contained in the alcohol solution, the mixing ratio of the mixed solution and alcohol solution is mannitol and dapaglopro It is preferable to mix the jeans in a 1: 0.5 to 2 or 1: 1.0 to 1.5 molar ratio.
  • the heating may be preferably carried out at 50 ⁇ 100 °C or 70 ⁇ 90 °C.
  • Step 4 Obtain a Crystalline Complex
  • Step 4 according to the present invention is a step of obtaining a crystalline complex having the structure of Chemical Formula 3 by cooling the heated solution.
  • the cooling may be preferably carried out at 0 °C to 15 °C or 3 °C to 12 °C.
  • seeding after the cooling and further cooling may be further included.
  • the further cooling may be carried out for preferably 5 to 24 hours or 7 to 15 hours at 0 °C to 15 °C or 3 °C to 12 °C.
  • the manufacturing method of the present invention has the advantage that a crystalline complex including dapagliprozin and mannitol can be manufactured in a high purity of 99.0% or more without a separate purification process, and high purity crystalline at low manufacturing cost. There is an advantage to prepare a composite.
  • a mannitol solution was prepared by dissolving 0.98 g (5.4 mmol) of D-mannitol in 12 ml of purified water.
  • 2 g (4.9 mmol) of amorphous dapagliprozin (purity:> 94%, prepared by the method described in G in Example 6,515,117) was dissolved in 13 ml of ethanol to obtain an alcohol solution.
  • the mannitol solution was added to the alcohol solution at room temperature to obtain a mixed solution.
  • the mixed solution was heated to reflux for 3 hours to reach 80 °C.
  • the solution obtained through reflux was slowly cooled to 10 ° C.
  • Example 1 A 1 H NMR spectrum of the crystalline complex obtained in Example 1 was obtained by using nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) (400 MHz FT-NMR Spectrometer (Varian, 400-MR)). Indicated.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • X-ray diffraction analysis and differential scanning calorimetry were performed to confirm the crystalline form of the crystalline complex obtained in Example 1 above. More specifically, X-ray diffraction analysis (XRD) is performed using a Diffraction Extensible Resource Descriptor (Brucker, USA), and differential scanning calorimetry (DSC) is performed using a differential scanning calorimeter (METTLER TOLEDO, Swiss). Was performed. X-ray diffraction analysis results are shown in FIG. 1, and differential scanning calorimetry results are shown in FIG. 2.
  • the crystalline complex according to an embodiment of the present invention showed characteristic peaks at 2 ⁇ of 9.7, 11.1, 13.7, 17.3, 18.7, 20.0, 20.4, 21.4, 27.5, 33.9, 36.2, 40.4, and 43.9 °. .
  • Example 1 The crystalline complex obtained in Example 1 was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) analysis under the conditions of Table 1 and Table 2 below.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 1 As described above, as a result of performing HPLC analysis, it was confirmed that the crystalline complex of Example 1 had a purity of 99% or more. In addition, the crystalline complex of Example 1 was confirmed that the water content measured by Karl-Fischer method is 2.9%.

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Abstract

본 발명은 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 SGLT2 억제제인 다파글리프로진을 포함하는 신규 결정질 복합체 및 상기 신규 결정질 복합체를 경제적으로, 그리고 고순도로 제조할 수 있는 제조방법을 제공한다.

Description

다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체 및 이의 제조방법
본 발명은 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 SGLT2 억제제인 다파글리프로진을 포함하는 신규 결정질 복합체 및 상기 신규 결정질 복합체를 경제적으로, 그리고 고순도로 제조할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병이란 인슐린의 분비에 문제가 있거나 인슐린의 기능에 문제가 있는, 또는 이 두 가지의 복합적인 문제로 오랜 기간 높은 혈당을 유지하게 되는 병을 말한다. 인슐린은 췌장의 베타세포에서 분비되는 호르몬으로 혈액 속에 있는 포도당 등의 영양소를 에너지로 바꿔주기 위해 포도당을 세포 내로 보내주는 일을 돕는다. 하지만, 인슐린의 작용이 부족하면 포도당이 근육이나 세포에 들어가지 못하고 혈액 중에 축적되어 고혈당이 초래되고, 소변에도 당이 나오게 된다. 이러한 고혈당이 오랫동안 지속되면 미세혈관에 여러 합병증을 유발하게 된다. 이러한 합병증으로 인해 하지 절단, 시력상실 등을 초래할 수 있다.
전세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있으며, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있다.
당뇨병 환자에서 SGLT2(Sodium-Glucose linked transporter 2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다.
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니의 미국특허 제 6,515,117 호는 하기 화학식 1의 화합물((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; 다파글리프로진)을 개시하고 있다.
Figure PCTKR2015007821-appb-C000001
상기 특허에서는 화학식 1의 물질을 제조하고 있지만, 오일 형태로 목적 화합물을 얻었으며, 여기에 클로로포름을 가한 후 진공 하에서 다시 처리하여 에틸아세테이트가 포함되어 있는 점성 있는 고체로 목적 화합물을 얻고 있다. 상기 제조방법으로 얻은 화학식 1의 화합물은 목적 화합물의 불순물을 제거할 수 없기 때문에 컬럼 등을 이용하여 정제를 수행해야 하며, 이는 산업적으로 적합한 방법이 아니다.
또한, 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니의 미국특허 제 7,919,598 호는 하기 화학식 2의 화합물을 개시하고 있다.
Figure PCTKR2015007821-appb-C000002
상기 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물, (S)-프로필렌글리콜 및 물의 1:1:1 결정질 복합체이다. 상기 화학식 2의 화합물은 결정성이 좋지 않은 화학식 1의 화합물을 결정화하여 의약품 용도로 사용하기 편리하게 할 수 있으며 또한 화학식 1의 화합물의 정제에도 도움이 된다.
하지만, 화학식 2의 화합물은 가격이 매우 비싼 (S)-프로필렌글리콜을 사용해야 하며, 이는 제조 단가를 높이는 결과를 초래한다. 이는 장기 복용을 해야 하는 당뇨병 환자들의 입장에서 보면 매우 불리하다.
또한, 산도즈의 유럽특허 제 2,597,090 호는 화학식 1의 수화물이 개시하다. 화학식 1의 수화물은 물 중에서 글리콜, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨 등의 당 알코올들과 화학식 1의 화합물을 같이 교반하여 시드(seed)를 얻은 후, 이를 이용하여 물 중에서 수화물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
하지만, 상기 유럽특허는 시드를 얻은 후 실제 결정을 얻기 위해 낮은 온도에서 3일 이상 교반해야 수화물을 얻을 수 있다고 기술하고 있으며, 수율이 언급되어 있지는 않지만 매우 낮을 것으로 예상된다. 이와 같은 이유로 인하여 다파글리프로진 신규 결정질 복합체에 대한 연구개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 낮은 생산원가로 불순물의 정제 효과가 우수한, 상기 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체의 제조방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 3의 구조를 가지는 결정질 복합체를 제공한다:
Figure PCTKR2015007821-appb-C000003
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 마니톨(mannitol)과 용매를 혼합하여 마니톨 용액을 제조하는 단계; 2) 다파글리프로진(dapagliflozin)과 알코올을 혼합하여 알코올 용액을 제조하는 단계; 3) 상기 마니톨 용액과 상기 알코올 용액을 혼합하고 50 ~ 100 ℃로 가열하는 단계; 및 4) 가열된 용액을 0 ~ 15 ℃로 냉각하여 하기 화학식 3의 구조를 가지는 결정질 복합체를 수득하는 단계를 포함하는, 결정질 복합체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2015007821-appb-I000001
본 발명의 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체의 제조방법은 종래 (S)-프로필렌글리콜 다파글리프로진 복합체보다 저렴한 가격으로 복합체 제조가 가능하며, 별도의 정제과정 없이도 높은 순도의 결정질 복합체를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 결정질 복합체의 X-선 회절 분광도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 결정질 복합체의 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 결정질 복합체의 1H-NMR 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 결정질 복합체는 별도의 정제과정 없이도 높은 순도의 결과물을 수득함으로써 생산원가를 낮추기 위한 것으로서, 하기 화학식 3의 구조를 갖는다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2015007821-appb-I000002
상기 결정질 복합체는 X-선 회절 패턴에서 9.7, 17.3, 20.0, 20.4 및 21.4 ± 0.2 °의 2θ에서 특징적 피크를 포함할 수 있고, 바람직하게는 9.7, 11.1, 13.7, 17.3, 18.7, 20.0, 20.4, 21.4, 27.5, 33.9, 36.2, 40.4 및 43.9 ± 0.2 °의 2θ에서 특정직 피크를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 도 1 에 도시된 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 것일 수 있다.
상기 결정질 복합체는 도 2의 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetr; DSC)에 의한 열분석도를 참조할 때, 약 163℃에서 흡열 피크가 나타남을 확인 수 있었다.
상기 결정질 복합체는 Karl-Fischer 법에 따라 측정된 수분 함량이 2 ~ 5%일 수 있으며, 바람직하게는 2.1 ~ 3.5%일 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 마니톨과 용매를 혼합하여 마니톨 용액을 제조하는 단계; 2) 다파글리프로진과 알코올을 혼합하여 알코올 용액을 제조하는 단계; 3) 상기 마니톨 용액과 상기 알코올 용액을 혼합하고 50 ~ 100 ℃로 가열하는 단계; 및 4) 가열된 용액을 0 ~ 15 ℃로 냉각하여 상기 화학식 3의 구조를 가지는 결정질 복합체를 수득하는 단계를 포함하는, 결정질 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 결정질 복합체의 제조방법을 상세히 설명한다.
1단계: 마니톨 용액 제조
본 발명에 따른 제조방법의 1단계는 마니톨과 용매를 혼합하여 마니톨 용액을 제조하는 단계이다.
상기 마니톨은 의약, 식품 등에 광범위하게 사용되는 물질로서, 높은 안정성 및 저렴한 가격으로 장기간 복용해야 하는 당뇨병 치료제를 제조하는데 적합하다. 나아가, 마니톨은 삼투작용에 의해 부종을 낮추는데 사용되며, 따라서 이뇨작용을 촉진하는 물질이다. 이로 인해 마니톨은 SGLT-2 저해제로 사용되는 다파글리프로진의 작용에 도움을 줄 수 있을 것으로 판단된다.
상기 마니톨은 통상적으로 구매 및/또는 합성할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 D-마니톨, L-마니톨 및 D·L-마니톨로 이루어진 군 중 1종 이상을 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 D-마니톨일 수 있다.
상기 용매는 마니톨을 용해시킬 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 물일 수 있다.
상기 마니톨과 용매의 혼합비는 용매에 마니톨을 용해할 수 있는 양이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 마니톨과 용매를 1: 8 ~ 20 중량비 또는 1: 10 ~ 15 중량비로 혼합할 수 있다.
2단계: 알코올 용액의 제조
본 발명에 따른 제조방법의 2단계는 다파글리프로진과 알코올을 혼합하여 알코올 용액을 제조하는 단계이다.
상기 다파글리프로진은 상업적으로 입수 가능하며, 미국특허 제 6,515,117 호의 실시예의 G에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 알코올은 다파글리프로진을 용해할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 C1 ~ C4의 알코올(저급 알코올) 중 1종 이상을 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
상기 다파글리프로진과 알코올의 혼합비는 알코올에 다파글리프로진을 용해할 수 있는 함량이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 다파글리프로진과 알코올을 1: 3 ~ 8 또는 1: 6 ~ 7의 부피비로 혼합할 수 있다.
3단계: 가열 단계
본 발명에 따른 제조방법의 3단계는 상기 마니톨 용액과 상기 알코올 용액을 혼합하고 가열하는 단계이다.
상기 단계는 마니톨 용액에 포함되어 있는 마니톨과 알코올 용액에 포함되어 있는 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체를 제조하기 위한 공정으로서, 상기 혼합액과 알코올 용액의 혼합비는 마니톨과 다파글로프로진을 1: 0.5 ~ 2 또는 1: 1.0 ~ 1.5 몰비로 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 가열은 바람직하게는 50 ~ 100 ℃ 또는 70 ~ 90 ℃에서 수행될 수 있다.
4단계: 결정질 복합체 수득
본 발명에 따른 4단계는 가열된 용액을 냉각시켜 상기 화학식 3의 구조를 가지는 결정질 복합체를 수득하는 단계이다.
상기 냉각은 바람직하게는 0℃ ~ 15℃ 또는 3℃ ~ 12℃에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일구현예에 따르면, 수득되는 결정질 복합체의 결정 속도 향상을 위해, 상기 냉각 이후 시딩(seeding) 및 추가 냉각하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 추가 냉각은 바람직하게는 0℃ ~ 15℃ 또는 3℃ ~ 12℃에서 5 ~ 24시간 또는 7 ~ 15 시간 동안 수행될 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명의 제조방법은, 다파글리프로진 및 마니톨을 포함하는 결정질 복합체를 별도의 정제과정 없이 99.0% 이상의 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있으며, 낮은 제조단가로 높은 순도의 결정질 복합체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 결정질 복합체의 제조
D-마니톨 0.98g(5.4mmol)을 정제수 12㎖에 녹인 마니톨 용액을 제조하였다. 한편, 무정형 다파글리프로진(순도: >94%, 미국특허 제 6,515,117 호 실시예 중 G에 기재되어 있는 방법으로 제조) 2g(4.9mmol)을 에탄올 13 ㎖에 용해시켜 알코올 용액을 수득하였다. 이후 상온에서 상기 마니톨 용액을 상기 알코올 용액에 첨가하여 혼합용액을 수득하였다. 상기 혼합용액을 80℃가 되도록 3시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 환류를 통해 수득한 용액을 2 시간 동안 10℃로 서서히 냉각한 후 상기 다파글리프로진을 용액 전체 중량 대비 4 중량%로 첨가하여 시딩(seeding)을 한 후 4℃에서 200 rpm으로 12 시간 동안 교반하며 추가 냉각하였다. 이후 부흐너 깔대기(Buchner funnel)와 55 ㎜ 여과지로 여과하고 20 ℃ 및 질소 하에서 8 시간 동안 건조하여 결정질 복합체 1.3g(45%)을 얻었다.
실험예 1. 구조 분석
핵자기공명스펙트럼(NMR)(400MHz FT-NMR Spectrometer(Varian, 400-MR))을 사용하여 상기 실시예 1에서 수득한 결정질 복합체의 1H NMR 스펙트럼을 얻었으며, 그 결과를 하기 및 도 1에 나타내었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 7.37-7.35 (d, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.24-7.21 (dd, 1H), 7.10-7.08 (d, 2H), 6.83-6.81 (d, 2H), 4.97-4.95 (dd, 2H), 4.84-4.83 (d, 1H), 4.48-4.44 (t, 1H), 4.42-4.40 (d, 1H), 4.34-4.31 (t, 1H), 4.14-4.12 (d, 1H), 4.02-3.92 (m, 5H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.56-3.52 (t, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.28-3.07 (m, 4H), 1.31-1.27 (t, 3H)
상기 1H NMR 및 도 1의 결과를 통해, 실시예 1에서 수득한 결정질 복합체의 구조를 하기 화학식 4인 것을 확인할 수 있었다.
Figure PCTKR2015007821-appb-C000004
실험예 2. 결정질 복합체의 결정형 확인
X선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여, 상기 실시예 1에서 수득한 결정질 복합체의 결정형을 확인하였다. 보다 상세하게, Diffraction Extensible Resource Descriptor(Brucker, USA)를 사용하여 X선 회절분석(XRD)을 수행하고, 시차주사열량계(Differential scanning calorimeter; METTLER TOLEDO, Swiss)를 사용하여 시차주사열량분석(DSC)을 수행하였다. X선 회절분석 결과는 도 1에, 시차주사열량분석 결과는 도 2에 나타내었다.
X선 회절분석 결과, 본 발명의 일실시예에 따른 결정질 복합체는 9.7, 11.1, 13.7, 17.3, 18.7, 20.0, 20.4, 21.4, 27.5, 33.9, 36.2, 40.4 및 43.9 °의 2θ에서 특징적 피크를 나타냈다.
실험예 3. HPLC 분석
상기 실시예 1에서 수득한 결정질 복합체를 하기 표 1 및 표 2의 조건하에서 HPLC(high performance liquid chromatography) 분석을 수행하였다.
컬럼 Ascentis Express RP-Amide 4.6mm × 150mm(직경×높이), 2.7㎛(Aldrich)
이동상 A : Formic acid 1mL/1000mL in H2OB : Formic acid 1mL/1000mL in Acetonitrile(ACN)
시험 용액 Test specimen 5mg/10mL in 50% Acetonitrile(ACN)
컬럼 온도 25 ℃
검출기 파장 UV, 220nm
주입량 3 ㎕
유속 0.7 mL/min
작동 시간 40 min
구배 시스템
시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0 75 25
0 ~ 25 35 65
25 ~ 26 30 70
26 ~ 29 30 70
29 ~ 35 75 25
35 ~ 40 75 25
상술한 바와 같이, HPLC 분석을 수행한 결과, 실시예 1의 결정질 복합체는 순도가 99% 이상인 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 1의 결정질 복합체는 Karl-Fischer 법으로 측정한 수분 함량이 2.9%인 것을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 3의 구조를 가지는 다파글리프로진을 포함하는 결정질 복합체:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015007821-appb-I000003
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결정질 복합체는 X-선 회절 패턴에서 9.7, 11.1, 13.7, 17.3, 18.7, 20.0, 20.4, 21.4, 27.5, 33.9, 36.2, 40.4 및 43.9 ±0.2 °의 2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 결정질 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결정질 복합체는 Karl-Fischer 법에 따라 측정된 수분 함량이 2 ~ 5%인 것을 특징으로 하는, 결정질 복합체.
  4. 1) 마니톨(mannitol)과 용매를 혼합하여 마니톨 용액을 제조하는 단계;
    2) 다파글리프로진(dapagliflozin)과 알코올을 혼합하여 알코올 용액을 제조하는 단계;
    3) 상기 마니톨 용액과 상기 알코올 용액을 혼합하고 50 ~ 100 ℃로 가열하는 단계; 및
    4) 가열된 용액을 0 ~ 15 ℃로 냉각하여 하기 화학식 3의 구조를 가지는 결정질 복합체를 수득하는 단계를 포함하는, 결정질 복합체의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015007821-appb-I000004
  5. 제4항에 있어서,
    상기 용매는 물인, 결정질 복합체의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 알코올은 C1 ~ C4의 알코올 중 1종 이상을 포함하는, 결정질 복합체의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 알코올은 에탄올인, 결정질 복합체의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 마니톨과 다파글리프로진의 혼합비는 1: 0.5 ~ 2 몰비인, 결정질 복합체의 제조방법.
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