WO2015199202A1 - ４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法 - Google Patents

４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法 Download PDF

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WO2015199202A1
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isopropyl
reaction
ligand
catalyst
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善彦 田口
安令 山神
典子 古川
勝 飛永
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大阪化成株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 4-isopropyl-3-methylphenol. Specifically, the present invention relates to a production method capable of producing 4-isopropyl-3-methylphenol with high yield. Furthermore, the present invention relates to a production method capable of efficiently producing 4-isopropyl-3-methylphenol with little odor and coloring.
  • Isopropylmethylphenol is widely used as an antibacterial agent, bactericidal agent, preservative and the like in pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like.
  • Isopropyl methylphenol has isomers, and among them, 4-isopropyl-3-methylphenol (hereinafter sometimes referred to as p-thymol) has a strong antibacterial and bactericidal activity, and has anti-skin properties. It has low irritant and other toxic properties and is colorless and odorless.
  • isomers such as 4-isopropyl-3-methylphenol, 6-isopropyl-3-methylphenol (hereinafter sometimes referred to as o-thymol), 5-isopropyl-3-methylphenol (hereinafter, referred to as o-thymol). m-thymol), and 2-isopropyl-3-methylphenol (hereinafter sometimes referred to as vic-thymol).
  • 4-isopropyl-3-methylphenol is currently generally reacted with m-cresol and propylene in the presence of a catalyst to obtain a mixture of isomers and then isomerized from these mixtures. It is manufactured through purification operations such as distillation, extraction and crystallization.
  • Patent Document 1 a method using calcium oxide as a catalyst
  • Patent Document 2 a method using a metal sulfate and ⁇ -alumina as a catalyst
  • Patent Document 3 A method using a catalyst solution containing zinc bromide, hydrogen bromide and water (Patent Document 3) is known.
  • a method of coexisting phosphoric acid in the reaction of m-cresol and propylene for example, in the production of alkylphenols by reacting phenols such as m-cresol and olefins such as propylene in a liquid phase using activated clay or acidic clay as a catalyst, phosphoric anhydride, condensed phosphoric acid and salts thereof, and A method of coexisting a phosphorus compound selected from the group consisting of phosphoric acid and its salt has been reported (Patent Document 4).
  • a phosphoric acid catalyst By using a phosphoric acid catalyst, the reaction is carried out in a liquid phase under heating and under a predetermined propylene pressure, so that the production ratio of o-thymol / p-thymol is 3 mainly composed of p-thymol and o-thymol.
  • a method for producing thymol that is 1 or less has also been reported (Patent Document 5).
  • 3-methyl-4-isopropylaniline is obtained by isopropylating m-toluidine in the presence of sulfuric acid, and 4-isopropyl-3-methylphenol is produced by diazolysis or hydrolysis under high temperature and high pressure.
  • Patent Document 6 A method has also been reported.
  • Patent Documents 1 to 3 All of the methods disclosed in Patent Documents 1 to 3 are intended to produce o-thymol, and since the selectivity of the reaction is poor, the isomers o-thymol, p-thymol, m-thymol, Since diisopropylcresol and the like are produced, it is difficult to selectively produce p-thymol. Also, the reactivity itself is insufficient. Although the method disclosed in Patent Document 4 can be expected to improve the reactivity, it does not mention the selectivity of the reaction, and it is still difficult to selectively produce p-thymol.
  • Patent Document 5 a product mainly composed of p-thymol and o-thymol can be obtained, and the production of m-thymol can be suppressed.
  • it is still inadequate in that only p-thymol is selectively produced, and far from obtaining p-thymol with high selectivity and high yield in the reaction step without depending on purification. .
  • p-thymol, o-thymol, and m-thymol have a problem that separation is difficult because of their close boiling points.
  • a method for selectively producing only p-thymol has not been found so far, and its appearance has been strongly desired.
  • a pressure vessel such as an autoclave is required for the reaction, and there is a problem that the equipment is expensive.
  • the conventional method has a problem that odor and coloring remain in the obtained p-thymol. This is considered to be because in the conventional method, there are many substances that can cause odor and coloring such as m-cresol as a raw material and o-thymol, m-thymol, diisopropyl cresol as products. Specifically, it is presumed that this is due to the difficulty in separating the above-mentioned p-thymol, o-thymol, and m-thymol. Attempting to solve this problem places a heavy burden on purification.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object thereof is to provide a production method capable of selectively producing 4-isopropyl-3-methylphenol. Furthermore, an object of the present invention is to provide a production method capable of efficiently producing 4-isopropyl-3-methylphenol which is easily purified and has little odor and color.
  • the present invention provides 4-isopropyl-3-methylphenol, which comprises reacting 4-halogenated-3-methylphenol or a phenol derivative thereof with an isopropyl metal compound in the presence of a catalyst and a solvent. Provide a method.
  • 4-halogenated-3-methylphenol or a phenol derivative thereof and an isopropyl metal compound are reacted in the presence of a catalyst and a solvent, whereby the isomers of o-thymol and m-thymol are added.
  • the raw material can be suppressed and 4-isopropyl-3-methylphenol can be produced with high selectivity and high yield. As a result, 4-isopropyl-3-methylphenol with little odor and coloring can be obtained.
  • the 4-halogenated-3-methylphenol is preferably 4-bromo-3-methylphenol. This is because 4-bromo-3-methylphenol is highly reactive and can be obtained at low cost.
  • the isopropyl metal compound is preferably isopropyl zinc bromide. This is because isopropyl zinc bromide is highly reactive.
  • the catalyst preferably contains one or more selected from palladium, nickel, ruthenium, iron and copper. These transition metal catalysts are applicable to the above reaction.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a ligand having a biarylphosphine skeleton.
  • the above ligand has an appropriate bulkiness, and it is easy to introduce an isopropyl group at the 4-position adjacent to the 3-position methyl group having steric hindrance of 4-halogenated-3-methylphenol. Useful for the above reaction.
  • the said ligand is bulky, reaction can be advanced selectively, without protecting a phenolic hydroxyl group, and a manufacturing process can be simplified significantly.
  • the ligand has a biaryldialkylphosphine skeleton, and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6 ′. It is more preferably one or a mixture of two or more selected from -dimethoxybiphenyl and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-bis (N, N-dimethylamino) biphenyl. This is because these ligands are suitable in bulk, and thus the selectivity of the reaction is good for the same reason as described above.
  • the solvent is preferably a solvent containing an ether capable of dissolving the isopropyl metal compound.
  • the catalyst and the ligand are mixed in the solvent, and the 4-halogenated-3-methylphenol and the isopropyl metal compound are added to the mixed solution.
  • At least one of the catalyst and the ligand is fixed to a solid support. This is because if the catalyst and the ligand are fixed to the solid support, they can be easily separated after the reaction.
  • the present invention also relates to a 4-isopropyl-3-methylphenol composition produced according to the above-described production method, wherein 4-normalpropyl-3-methylphenol is reduced to 0.4-propyl-3-methylphenol.
  • Compositions are provided that fall within the range of 1% to 10% by weight.
  • the present invention also provides an antibacterial composition or a bactericidal composition comprising 4-isopropyl-3-methylphenol produced according to the production method described above.
  • a composition containing 4-isopropyl-3-methylphenol as an antibacterial agent or fungicide can be obtained.
  • 4-isopropyl-3-methylphenol can be produced with high selectivity and high yield, and 4-isopropyl-3-methylphenol with less odor and coloring can be obtained. Play.
  • 4-isopropyl-3-methylphenol can be produced with high selectivity and high yield without protecting the phenolic hydroxyl group.
  • A. Process for Producing 4-Isopropyl-3-methylphenol comprises 4-halogenated 3-methylphenol or a phenol derivative thereof and an isopropyl metal compound, a catalyst and a solvent. It is the method characterized by making it react in presence of.
  • the present invention is a method for producing 4-isopropyl-3-methylphenol using a cross-coupling reaction. Specifically, in order to bind an isopropyl group that is a bulky secondary alkyl group to an aromatic ring (aromatic compound), 4-halogenated-3-methylphenol or a phenol derivative thereof and an isopropyl metal compound are combined. In this method, a new carbon-carbon bond is formed by reacting in the presence of a catalyst and a solvent. Therefore, in the present invention, 4-isopropyl-3-methylphenol can be selectively produced.
  • o-thymol and m-thymol which are isomers of 4-isopropyl-3-methylphenol
  • 4-isopropyl-3-methylphenol can be obtained in a high yield.
  • these isomers are difficult to separate because they have a boiling point close to that of 4-isopropyl-3-methylphenol.
  • the production of o-thymol and m-thymol is suppressed. Loss can be reduced and the purification process can be simplified.
  • m-cresol is not used as a raw material, and generation of o-thymol, m-thymol, etc. is suppressed, so that there are few substances that can cause odor and coloring. Therefore, 4-isopropyl-3-methylphenol with little odor and coloring can be obtained. Since m-cresol was used as a raw material in the conventional method, isopropylation progressed to any of the o-position, m-position and p-position of m-cresol, and among them, the most stable product at the o-position, The target p-position progressed only in a small amount.
  • the method of the present invention uses 4-halogenated 3-methylphenol or its phenol derivative in which only the p-position of m-cresol is preliminarily halogenated, generation of o-thymol and m-thymol can be suppressed. .
  • propylene gas is not used as a raw material unlike the conventional method, 4-isopropyl-3-methylphenol can be produced without using a pressure vessel such as an autoclave, and the production cost can be reduced. is there.
  • 4-halogenated-3-methylphenol used as a raw material in the production method of the present invention includes a derivative of the compound.
  • 4-halogenated-3-methylphenol derivatives include compounds in which the hydroxyl group of the compound is protected by a protecting group.
  • a compound in which the hydroxyl group of the compound is protected by a protecting group may be referred to as a phenol derivative of the compound.
  • a reaction for removing the protecting group may be carried out at any stage until the production of the desired 4-isopropyl-3-methylphenol.
  • the deprotection method can be carried out according to a standard method depending on the kind of the protecting group to be used.
  • the hydroxyl-protecting group in the phenol derivative is not particularly limited, and may be any hydroxyl-protecting group used in usual organic synthesis. Specific examples include a methyl group, a benzyl group, and p-methoxybenzyl. Ether group with protecting group such as tert-butyl group; acetal group with protecting group such as methoxymethyl group, 2-tetrahydropyranyl group, ethoxyethyl group; protecting group for acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, etc.
  • Protecting groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldiphenylsilyl and the like, and silyl ether-based protecting groups.
  • hydroxyl-protecting group an ether-based protecting group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • the phenol derivative can be used as a raw material
  • the catalyst to be used and the ligand that can be optionally used are appropriately selected as described later.
  • the desired 4-isopropyl-3-methylphenol can be obtained without protecting the hydroxyl group. Therefore, from the viewpoint of simplifying the production process, 4-halogenated-3-methylphenol having no protecting group is preferably used as a raw material.
  • 4-halogenated-3-methylphenol As 4-halogenated-3-methylphenol, 4-fluoro-3-methylphenol, 4-chloro-3-methylphenol, 4-bromo-3-methylphenol And 4-iodo-3-methylphenol. Of these, 4-chloro-3-methylphenol, 4-bromo-3-methylphenol and 4-iodo-3-methylphenol are preferable from the viewpoint of handleability. Furthermore, 4-bromo-3-methylphenol and 4-iodo-3-methylphenol are preferable because of high reactivity, and 4-bromo-3-methylphenol is particularly preferable from the viewpoint of reactivity and cost. .
  • the method for synthesizing 4-halogenated-3-methylphenol is not particularly limited, but is preferably a method for halogenating m-cresol from the viewpoint of cost, yield and quality. Specifically, a method of reacting m-cresol and a metal halide is preferable.
  • 4-bromo-3-methylphenol is preferably a brominated form of m-cresol.
  • Known methods can be appropriately employed as synthesis conditions, purification methods, and the like. Further, since 4-halogenated-3-methylphenol is commercially available, it can be used by obtaining a commercial product.
  • the isopropyl metal compound is used as an organometallic reagent. Any isopropyl metal compound may be used as long as it has a carbon-metal bond, and isopropyl metal halide is particularly preferable.
  • Specific examples of the isopropyl metal halide include compounds represented by the following formula (1). (CH 3 ) 2 CH-MX (1) (In the above formula, M represents a metal selected from zinc, magnesium, aluminum, zirconium and lithium, and X represents a halogen atom selected from chlorine, bromine and iodine atoms.)
  • isopropyl metal halide zinc or magnesium is preferably selected as the metal M in the above formula (1), and zinc is more preferable.
  • the halogen X in the above formula (1) is preferably bromine or iodine, more preferably bromine. That is, isopropyl zinc bromide is particularly preferred.
  • the reaction can be carried out satisfactorily under relatively low temperature and normal pressure conditions without using conditions such as high temperature and high pressure.
  • examples of the isopropyl metal compound other than the halide include diisopropyl zinc and diisopropyl magnesium.
  • the method for preparing isopropyl zinc halide is not particularly limited, but a preparation method by transmetalation of isopropyl magnesium halide and zinc halide can be mentioned.
  • the method for producing isopropyl zinc bromide is not particularly limited, and a known method can be adopted, for example, P. Knochel, Comprehensive Org. Syn., Vol. 1, 211, C. F. Malosh et al, J. Am. Chem. Soc., 126, 10240 (2004).
  • isopropyl zinc bromide is preferably prepared from isopropyl magnesium bromide and zinc bromide.
  • it can also prepare using zinc metal and lithium chloride instead of zinc bromide.
  • isopropyl zinc halides such as isopropyl zinc bromide are commercially available, commercially available products can be obtained and used.
  • the amount of the isopropyl metal compound used in the reaction is not limited, but is usually in the range of 0.9 to 3 moles, preferably in the range of 1 to 2 moles per mole of 4-halogenated-3-methylphenol. More preferably in the range of 1.0 mol to 1.5 mol, still more preferably in the range of 1.0 mol to 1.3 mol, particularly preferably in the range of 1.0 mol to 1.1 mol. .
  • the amount of isopropyl metal compound means a “molar equivalent” in a reaction in which a cross-coupling reaction is performed on 4-halogenated-3-methylphenol.
  • the order of addition of each raw material and reaction conditions may be optimized.
  • any catalyst that can be applied to the cross-coupling reaction may be used, and examples thereof include transition metal catalysts.
  • the transition metal contained in the transition metal catalyst include elements belonging to Group 8 to Group 11 (IUPAC) of the periodic table, and among them, one or two selected from palladium, nickel, ruthenium, iron and copper. It is preferable to be a seed or more. In particular, palladium is preferable because of its excellent catalytic action.
  • the transition metal catalyst is an organometallic compound.
  • the organometallic compound is not particularly limited as long as a complex in which a ligand is coordinated to a transition metal can be obtained by mixing in a solvent with a ligand described later.
  • the anion species that binds to the metal ion is not particularly limited as long as it does not inhibit the coordination of the ligand to the transition metal. There are 20 hydrocarbon groups.
  • anion group bonded to the hydrocarbon group examples include a carbanion, a sulfate ion, a cyanate ion, a nitro ion, a halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) ion, and the like.
  • aliphatic carbanions having 1 to 20 carbon atoms are preferable. Specific examples include acetate ion, acetylacetonate, propionate ion, pivalate ion, and the like.
  • the valence of the metal varies depending on the type of metal and is not particularly limited.
  • the valence of palladium may be zero or bivalent, but is preferably divalent.
  • palladium acetate (Pd (OAc) 2 ) is preferably used.
  • the catalysts may be used alone or in combination.
  • the catalyst may be immobilized on a solid support. This is because if the catalyst is fixed to a solid support, the catalyst can be easily separated and recovered after the reaction and can be reused.
  • the production method of the present invention has a very high reaction selectivity and is characterized in that the production of isomers and by-products is suppressed. Therefore, if the catalyst is immobilized, 4-isopropyl-3-methylphenol can be obtained in high yield and high purity by removing the solvent from the solution after the reaction.
  • the solid carrier include silica, alumina, synthetic zeolite and the like. As a method of immobilizing the catalyst on the solid support, a known method can be appropriately employed.
  • the catalyst may be immobilized by immobilizing only the catalyst, or by forming a complex with a ligand described later, and then immobilizing the complex.
  • the amount of the catalyst used is appropriately selected according to the reaction conditions such as the reaction temperature, but is within the range of 0.1 mol% to 2 mol% with respect to 4-halogenated-3-methylphenol. preferable.
  • a ligand coexists. That is, 4-halogenated-3-methylphenol and isopropyl metal compound are preferably reacted in the presence of a catalyst, a ligand and a solvent.
  • the ligand is not particularly limited as long as it can be coordinated to the transition metal of the transition metal catalyst, but it is preferable to have a bulky structure. This is because reductive elimination can be promoted by selecting a bulky ligand. As a result, the reaction can be performed under mild reaction conditions such as room temperature, and 4-isopropyl-3-methylphenol can be obtained in a high yield. Furthermore, since the ligand is bulky, the reaction can be allowed to proceed selectively without protecting the highly reactive phenolic hydroxyl group. Therefore, protection and deprotection of hydroxyl groups are not necessary, and the process can be greatly simplified.
  • a ligand having a biarylphosphine skeleton is preferably used.
  • a ligand having a biarylphosphine skeleton forms a complex structure with the above catalyst, it has an appropriate bulkiness and is adjacent to the 3-position methyl group having steric hindrance of 4-halogenated-3-methylphenol. This is because it is easy to introduce an isopropyl group at the 4-position.
  • the biaryl structure of the biarylphosphine skeleton is preferably biphenyl.
  • the bonding position with the phosphorus atom in the biaryl structure is not particularly limited, but when biphenyl is taken as an example, a position represented by the following formula (2) is preferable. This is because the ligand has an appropriate bulkiness, and thus the selectivity of the reaction is good for the same reason as described above.
  • R 1 and R 2 each independently represents an arbitrary hydrocarbon group.
  • the aromatic ring having a biaryl structure may have a substituent.
  • the substituent preferably has an electron donating property.
  • the aromatic ring of the biaryl structure has an electron-donating substituent, the selectivity and reactivity of the reaction according to the present invention are further optimized, and the yield of 4-isopropyl-3-methylphenol obtained is improved. There is a tendency to be able to.
  • the electron-donating substituent include an alkyl group, an alkoxy group, and an amino group. Of these, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is usually 1 to 4, and preferably 1 to 3.
  • the biaryl structure having a substituent is preferably diisopropylpropylbiaryl, dimethoxybiaryl, or bis (dimethylamino) biaryl.
  • the hydrocarbon group bonded to the phosphorus atom in the phosphine moiety of the biarylphosphine skeleton is not particularly limited, and is, for example, an aliphatic hydrocarbon group. May be an aromatic hydrocarbon group, but is preferably an aliphatic hydrocarbon group.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group include a chain (linear or branched) alkyl group and a cycloalkyl group, and among them, a branched alkyl group or a cycloalkyl group is preferable.
  • R 1, R 2 is a both a cycloalkyl group
  • R 1, R 2 is a both a cycloalkyl group
  • bulkiness of the ligand is optimal.
  • the branched alkyl group is not particularly limited, but is preferably a t-butyl group.
  • the cycloalkyl group is not particularly limited, but is preferably a cyclohexyl group.
  • hydrogen constituting the ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group bonded to the phosphorus atom may be one or two cycloalkyl groups, but preferably two. That is, the phosphine moiety is preferably a dicycloalkylphosphino group.
  • the ligand preferably has a biaryldialkylphosphine skeleton.
  • the ligand having a biaryl dialkyl phosphine skeleton is preferably a biphenyl dialkyl phosphine whose biaryl structure is biphenyl, and is also preferably a biaryl dicycloalkyl phosphine whose dialkyl moiety is cycloalkyl.
  • the reaction selectivity may decrease, and the reaction may occur when the raw material 4-halogenated-3-methylphenol is reacted without protecting the hydroxyl group.
  • the reactivity may be inferior.
  • a ligand having an extremely bulky structure is used, a complex cannot be formed well with the catalyst, or the complex cannot interact with the reaction site and may be inferior in reactivity.
  • ligand examples include 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl (hereinafter sometimes referred to as RuPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6 ′.
  • the ligand may be one kind or a mixture of two or more kinds. Among these, the ligand is preferably one or a mixture of two or more selected from RuPhos, SPhos and CPhos. This is because the reaction rate and selectivity are good.
  • the ligand may be immobilized on a solid support. This is because if the ligand is fixed to the solid support, the ligand can be easily separated and recovered after the reaction, and can be reused.
  • the solid carrier include silica, alumina, synthetic zeolite and the like.
  • the method for immobilizing the ligand on the solid support include a method for immobilizing the ligand on the solid support with a linker and a method for immobilizing the ligand directly on the solid support.
  • the amount of ligand used is preferably in the range of 100 mol% to 300 mol%, more preferably 250 mol% or less, based on the catalyst. This is because when the amount of the ligand is small, the reaction rate may be slow, and when the amount of the ligand is large, the cost becomes high.
  • Transition metal catalyst and ligand are mixed in a solvent.
  • the catalyst and the ligand may be mixed in advance outside the reaction system, or the catalyst and the ligand may be mixed in the reaction system.
  • the aprotic polar solvent may be any liquid that is liquid at room temperature.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, dioxane, diethyl ether; dimethyl carbonate (DMC), ethyl methyl carbonate ( EMC), carbonates such as diethyl carbonate (DEC) and propylene carbonate (PC); esters such as ethyl acetate and butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMC dimethyl carbonate
  • EMC ethyl methyl carbonate
  • PC propylene carbonate
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • the solvent is preferably capable of dissolving the isopropyl metal compound.
  • ethers that can dissolve isopropyl metal compounds are preferred.
  • Solvents may be used alone or in combination. The usage-amount of a solvent is suitably adjusted according to reaction mode, reaction scale, etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but can be set, for example, within a range of ⁇ 10 ° C. or higher and the boiling point of the solvent or lower.
  • the lower limit of the reaction temperature is preferably 0 ° C or higher, more preferably 10 ° C or higher. If the reaction temperature is low, the reaction rate may be slow, or side reactions may easily occur.
  • the upper limit of reaction temperature becomes like this. Preferably it is 100 degrees C or less, More preferably, it is 80 degrees C or less, More preferably, it is 60 degrees C or less. This is because, when the reaction temperature is high, side reactions such as the formation of the isomer 4-n-propyl-3-methylphenol tend to occur.
  • reaction of 4-halogenated-3-methylphenol with an isopropyl metal compound in the presence of a catalyst and a solvent is an exothermic reaction, if the heat removal is insufficient and the temperature of the reaction system rises, each component It is preferable to suppress the temperature rise by controlling the concentration, the addition rate, the addition timing, etc., or by adding the stirring efficiency of the reactor or adding a cooling device.
  • the reaction time depends on the type of 4-halogenated-3-methylphenol and isopropyl metal compound, type of catalyst or ligand, reaction temperature, method of adding each raw material, reaction method (batch method, continuous method), etc. It is selected appropriately.
  • the reaction is preferably performed under normal pressure.
  • the reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere from the viewpoint of reaction inhibition, suppression of side reactions, safety from using a flammable solvent, and the like.
  • the inert gas include nitrogen and argon.
  • the order of addition of each raw material and the addition timing are not limited, and can be arbitrarily set.
  • the reaction proceeds by appropriately mixing 4-halogenated-3-methylphenol, isopropyl metal compound, catalyst and ligand in a solvent, but the catalyst and ligand are mixed in advance in the solvent. It is preferable to keep it.
  • an immobilized catalyst is manufactured previously.
  • each raw material is described as being dissolved (including suspended) in a solvent, but the target substance may be used as it is without being dissolved in the solvent.
  • each of the raw materials may be added all at once, but may be added over time using droplets or the like, or may be added in multiple portions.
  • a catalyst and ligand mixture and an isopropyl metal compound solution are added to a solution of 4-halogenated-3-methylphenol.
  • the catalyst, ligand and isopropyl metal compound may be added simultaneously or sequentially to the solution.
  • the order of addition of the catalyst, the ligand and the isopropyl metal compound in the sequential addition is not particularly limited, but it is preferable to add the isopropyl metal compound sequentially after adding the mixed solution of the catalyst and the ligand. Moreover, you may add what mixed the catalyst, the ligand, and the isopropyl metal compound previously.
  • the catalyst, the ligand and 4-halogenated-3-methylphenol may be added simultaneously or sequentially to the solution.
  • the order of addition of the catalyst, ligand and 4-halogenated-3-methylphenol during sequential addition is not particularly limited. Further, a catalyst, a ligand, and a 4-halogenated 3-methylphenol previously mixed may be added.
  • 4-halogenated-3-methylphenol and isopropyl metal compound may be added simultaneously to the mixed solution. May be.
  • the order of addition of 4-halogenated-3-methylphenol and isopropyl metal compound at the time of sequential addition is not particularly limited, but it is preferable to add 4-halogenated-3-methylphenol and isopropyl metal compound sequentially in this order. Further, a premixed mixture of 4-halogenated-3-methylphenol and isopropyl metal compound may be added.
  • the reaction may be batch (batch) or continuous.
  • the reaction is usually performed using a batch reactor having a stirring blade.
  • the reaction may be carried out in a flow-through continuous reactor using the catalyst as a fixed bed. Since the production method of the present invention can produce 4-isopropyl-3-methylphenol at a high conversion rate, if the catalyst is fixed to the reaction apparatus as a fixed bed, the catalyst and coordination can be obtained from the reaction solution. It is possible to simplify the process of separating the child. For this reason, 4-isopropyl-3-methylphenol can be obtained with high productivity and purity.
  • the conversion rate of the reaction in the present invention is not limited, but is usually 70 mol% or more, preferably 80 mol% or more, more preferably 90 mol% or more, still more preferably 95 mol% or more, particularly preferably 98 mol% or more, Most preferably, it is 99 mol% or more.
  • the conversion rate means a reaction rate at which 4-halogenated 3-methylphenol which is one of raw materials is converted into 4-isopropyl-3-methylphenol. As described later, when 4-normalpropyl-3-methylphenol is produced as a by-product together with 4-isopropyl-3-methylphenol by the production method of the present invention, the total amount of both is treated as the conversion rate. To do.
  • 4-Isopropyl-3-methylphenol can be isolated and purified by a general method. Specifically, precipitation by solvent substitution, recrystallization, extraction, and the like can be appropriately combined. Since the production method of the present invention has high reaction selectivity, the resulting 4-isopropyl-3-methylphenol has few impurities, and has little odor and coloration. Therefore, the load on purification is remarkably reduced as compared with the conventional method.
  • 4-Isopropyl-3-methylphenol Since the production method of the present invention has high reaction selectivity, by optimizing raw materials, catalysts, production conditions (including purification), etc., high-purity 4-isopropyl- 3-methylphenol can be obtained.
  • the purity of 4-isopropyl-3-methylphenol produced by the production method of the present invention is not limited, but is usually 70% by mass or more, preferably 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, Preferably it is 95 mass% or more, Especially preferably, it is 98 mass% or more, Most preferably, it is 99 mass% or more.
  • the purity of 4-isopropyl-3-methylphenol does not include a solvent.
  • the content ratio of the isomer contained in 4-isopropyl-3-methylphenol is not limited, but the content ratio of the isomer based on the amount of 4-isopropyl-3-methylphenol is usually 5% by mass.
  • it is preferably 3% by mass or less, more preferably 2% by mass or less, still more preferably 1% by mass or less, particularly preferably 0.5% by mass or less, and most preferably below the detection limit.
  • the isomer means the total amount of o-thymol, m-thymol and vic-thymol.
  • the 4-isopropyl-3-methylphenol produced by the production method of the present invention may contain 4-normalpropyl-3-methylphenol as a by-product.
  • the 4-isopropyl-3-methylphenol composition (mixture) containing 4-normalpropyl-3-methylphenol is presumed to be obtained by the production method of the present invention. Can do.
  • the content ratio of 4-normalpropyl-3-methylphenol contained in the 4-isopropyl-3-methylphenol composition (mixture) produced by the production method of the present invention is not limited, but 4-isopropyl-
  • the content of 4-normalpropyl-3-methylphenol based on the amount of 3-methylphenol is usually 10% by mass or less, preferably 5% by mass or less, more preferably 2% by mass or less, and further preferably 1% by mass. % Or less.
  • the lower limit of the content of 4-normalpropyl-3-methylphenol is not limited, but is usually 0.1% by mass or more. Since the production method of the present invention has high reaction selectivity, 4-isopropyl-3-methylphenol containing substantially no isomer or very little can be obtained.
  • the production ratio of 4-isopropyl-3-methylphenol and 4-normalpropyl-3-methylphenol can be controlled by the order of addition of each raw material and reaction conditions. Therefore, it is possible to actively increase the content of 4-normalpropyl-3-methylphenol, and the range exceeding the above upper limit, specifically 100% by mass or less, and further 200% by mass or less. In the range described above, 4-normalpropyl-3-methylphenol can also be produced.
  • 4-Isopropyl-3-methylphenol produced by the production method of the present invention can be used, for example, as an antibacterial agent, bactericidal agent, preservative and the like.
  • the composition containing 4-isopropyl-3-methylphenol produced by the production method of the present invention can be used as, for example, a pharmaceutical product, a quasi-drug, a cosmetic product, and the like.
  • Antibacterial composition and bactericidal composition are characterized in that they contain 4-isopropyl-3-methylphenol produced according to the production method described above. 4-Isopropyl-3-methylphenol is contained as an antibacterial agent or bactericidal agent. Antibacterial and bactericidal compositions can contain various components in addition to 4-isopropyl-3-methylphenol. Various components are appropriately selected according to the use of the antibacterial composition and the bactericidal composition. Further, the content ratio of 4-isopropyl-3-methylphenol is also appropriately selected according to the use of the antibacterial composition and the bactericidal composition.
  • Liquid materials resin compositions (solid materials) in which 4-isopropyl-3-methylphenol is contained or coated in thermoplastic resins, thermoplastic elastomers, rubbers, thermosetting resins, and the like. Moreover, it may be not only liquid or solid, but may be paste, wax, gel, gum or the like.
  • the antibacterial composition and bactericidal composition of the present invention can be used as, for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., specifically, detergent compositions, antiperspirant compositions, antifungal compositions. And cosmetic compositions. Furthermore, it can be used for daily necessities with antibacterial properties.
  • the present invention is not limited to the above embodiment.
  • the above-described embodiment is an exemplification, and the present invention has substantially the same configuration as the technical idea described in the claims of the present invention, and any device that exhibits the same function and effect is the present invention. It is included in the technical scope of the invention.
  • Example 1 In a flask, 11.2 mg (0.05 mmol) of palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), 41.1 mg (0.1 mmol) of 2-dishexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos) and , 4-bromo-3-methylphenol 1870 mg (10 mmol), and the atmosphere was purged with nitrogen. Next, 50 mL of dehydrated and deoxygenated THF was poured into the flask, and the liquid temperature was adjusted to 20 ° C.
  • the conversion of 4-bromo-3-methylphenol was 99 mol%.
  • the composition of the reaction liquid was almost stable at the above composition after 3 hours after dropping the whole amount of THF solution of isopropyl zinc bromide. .
  • Example 2 Instead of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-bis (N, N-dimethylamino) biphenyl (CPhos) is used.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that.
  • the composition of the product was 4-isopropyl-3-methylphenol: 96.6% by mass, 4-normalpropyl-3-methylphenol. : 2.4% by mass, m-cresol: 1.0% by mass, and other impurities were trace amounts.
  • the conversion of 4-bromo-3-methylphenol was 99 mol%.
  • the composition of the reaction liquid was almost stable at the above composition after 3 hours after dropping the whole amount of THF solution of isopropyl zinc bromide. .
  • Example 3 The amount of palladium acetate (Pd (OAc) 2) used was 45.0 mg (0.2 mmol), and instead of 2-dishexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-dicyclohexane The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 188.7 mg (0.4 mmol) of xylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl (RuPhos) was used.
  • the composition of the product was 4-isopropyl-3-methylphenol: 95.9% by mass, 4-normalpropyl-3-methylphenol. : 4.1% by mass, m-cresol was not detected, and other impurities were also trace amounts.
  • the conversion of 4-bromo-3-methylphenol was 95.4 mol%.
  • the composition of the reaction liquid was almost stable at the above composition after 3 hours after dropping the whole amount of THF solution of isopropyl zinc bromide. .
  • Example 4 A flask was charged with a 0.5 mol / L THF solution of 2826 mg (15 mmol) of isopropyl zinc bromide and purged with nitrogen, and then the temperature of the solution was adjusted to 20 ° C. Next, 11.2 mg (0.05 mmol) of palladium acetate (Pd (OAc) 2), 41.1 mg (0.1 mmol) of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos), A solution prepared by previously mixing and dissolving 1870 mg (10 mmol) of 4-bromo-3-methylphenol in 50 mL of dehydrated and deoxygenated THF was added dropwise to the flask while stirring slowly.
  • Pd palladium acetate
  • SPhos 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl
  • Example 5 A fixed carrier (manufactured by Sigma-Aldrich) containing palladium acetate (Pd (OAc) 2 ) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos) in a molar ratio of 1: 2 in a flask.
  • Pd (OAc) 2 palladium acetate
  • SPhos 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl
  • SPhos 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl
  • a solution containing an isopropyl metal compound is added to a solution containing 4-halogenated-3-methylphenol, a catalyst, and a ligand.
  • B A solution containing 4-halogenated-3-methylphenol, a catalyst, and a ligand is added to a solution containing an isopropyl metal compound.
  • BMP, i-PMP and n-PMP represent 4-bromo-3-methylphenol, 4-isopropyl-3-methylphenol and 4-normalpropyl-3-methylphenol, respectively. is there.

Abstract

　本発明は、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを選択的に製造することができ、さらには、精製が容易であり、臭気や着色の少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを効率良く製造することができる製造方法を提供することを目的とする。　本発明は、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させることを特徴とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法を提供することにより、上記課題を解決する。

Description

４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法
　本発明は、４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法に関する。具体的には、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを収率良く製造することができる製造方法に関する。さらには、臭気や着色の少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを効率良く製造することができる製造方法に関する。
　イソプロピルメチルフェノールは、抗菌剤、殺菌剤、防腐剤等として医薬品、医薬部外品、化粧品等に広く使用されている。イソプロピルメチルフェノールには異性体が存在するが、その中でも、４－イソプロピル－３－メチルフェノール（以下、ｐ－チモールと称する場合がある。）は、抗菌・殺菌力が強力である上、対皮膚刺激性等の毒性が低く、無色無臭であるという特性を有している。
　イソプロピルメチルフェノールの製造方法としては、ｍ－クレゾールとプロピレンとを触媒の存在下で反応させてｍ－クレゾールをイソプロピル化する方法が知られている。この方法では、異性体である４－イソプロピル－３－メチルフェノール、６－イソプロピル－３－メチルフェノール（以下、ｏ－チモールと称する場合がある。）、５－イソプロピル－３－メチルフェノール（以下、ｍ－チモールと称する場合がある。）、および２－イソプロピル－３－メチルフェノール（以下、ｖｉｃ－チモールと称する場合がある。）が生成する。そのため、４－イソプロピル－３－メチルフェノールは、現在、一般的には、ｍ－クレゾールとプロピレンとを触媒の存在下で反応させ、異性体の混合物を得た後、これらの混合物から、異性化、蒸留、抽出、晶析等の精製操作を経て製造されている。
　ｍ－クレゾールとプロピレンとからイソプロピルメチルフェノールを製造する方法としては、例えば、触媒として酸化カルシウムを用いる方法（特許文献１）や、触媒として硫酸金属塩およびγーアルミナを用いる方法（特許文献２）、臭化亜鉛、臭化水素および水を含む触媒溶液を用いる方法（特許文献３）等が知られている。
　また、ｍ－クレゾールとプロピレンとの反応において、リン酸を共存させる方法も知られている。例えば、ｍ－クレゾール等のフェノール類とプロピレン等のオレフィン類とを活性白土または酸性白土を触媒として液相で反応させてアルキルフェノール類を製造するにあたり、無水リン酸、縮合リン酸およびその塩、ならびにリン酸およびその塩からなる群より選ばれたリン化合物を共存させる方法が報告されている（特許文献４）。さらには、ｍ－クレゾールとプロピレンとを触媒存在下で反応させ、触媒としてシリカ・アルミナ、珪藻土およびシリカ・チタニアよりなる群から選ばれる少なくとも一種の担体にリン酸を所定の割合で担持させた固体リン酸触媒を用い、反応を加熱条件下液相でかつ所定のプロピレン圧の条件下で行うことにより、ｐ－チモールおよびｏ－チモールを主体とし、ｏ－チモール／ｐ－チモールの生成比が３／１以下であるチモール類を製造する方法も報告されている（特許文献５）。
　また、ｍ－トルイジンを硫酸存在下にイソプロピル化することにより３－メチル－４－イソプロピルアニリンとし、これをジアゾ分解又は高温高圧下で加水分解することにより４－イソプロピル－３－メチルフェノールを製造する方法も報告されている（特許文献６）。
特公昭４５－１５４９１号公報 特公昭４６－３０５３号公報 独国特許発明第２１３９６２２号明細書 特公昭４１－１６７８１号公報 特公昭６１－５２１３０号公報 中国特許出願公開第１０３０４４２０５号明細書
　特許文献１～３に開示された方法はいずれもｏ－チモールを製造することを目的としており、また反応の選択性が乏しいため、異性体であるｏ－チモール、ｐ－チモール、ｍ－チモールや、ジイソプロピルクレゾール等が生成するので、ｐ－チモールを選択的に製造することは困難である。また、反応性自体も不十分である。
　特許文献４に開示された方法では、反応性の改良は期待できるものの、反応の選択性については言及されておらず、依然としてｐ－チモールを選択的に製造することは困難である。
　これに対して特許文献５に開示された方法では、ｐ－チモールおよびｏ－チモールを主体とする生成物を得ることができ、ｍ－チモールの生成を抑制することができる。しかしながら、ｐ－チモールのみを選択的に製造するという点では未だ不十分であり、精製に依存せずに反応段階でｐ－チモールを高選択率および高収率で得るまでには遥かに及ばない。
　また、ｐ－チモール、ｏ－チモール、ｍ－チモールは沸点が近いために分離が困難であるという問題もある。
　このように従来ではｐ－チモールのみを選択的に製造する方法は見出されておらず、その出現が強く望まれていた。
　また、従来の方法では、原料としてプロピレンガスを使用するため、反応にはオートクレーブ等の圧力容器が必要であり、設備にコストがかかるという問題もあった。
　さらには、本発明者らの検討によれば、従来の方法では、得られるｐ－チモールに臭気および着色が残るという問題があることが見出された。これは、従来の方法では、原料であるｍ－クレゾールや、生成物であるｏ－チモール、ｍ－チモール、ジイソプロピルクレゾール等、臭気や着色の原因となり得る物質が多いためであると考えられる。具体的には、上述のｐ－チモール、ｏ－チモール、ｍ－チモールの分離が困難であること等が要因であると推定される。この問題を解消しようとすると、精製に大きな負荷がかかってしまう。
　この問題に対し、特許文献６に開示された方法によれば、異性体が副生されずにｐ－チモールを製造することができる。しかしながら、この方法ではチモール類以外の副生成物や未反応物が多いことから、最高収率が５０％に留まっている。このため、ｐ－チモールを得るための精製の負荷という点では、相変わらず問題は解決できていなかった。また、この方法では製造工程数が多いことから、経済的にも実用性が低いものと考えられる。更には収率の低さに伴い、臭気や着色の問題についても課題が残されている。
　本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを選択的に製造することができる製造方法を提供することを目的とする。さらには、本発明は、精製が容易であり、臭気や着色の少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを効率良く製造することができる製造方法を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するために本発明者らは鋭意検討した結果、原料としてプロピレンを使用せずにイソプロピル金属化合物を使用し、このイソプロピル金属化合物と４－ハロゲン化－３－メチルフェノールとを、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより、４－イソプロピル－３－メチルフェノールが高選択率かつ高収率で得られることが判明し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させることを特徴とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法を提供する。
　本発明においては、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより、異性体であるｏ－チモールやｍ－チモールの副生を抑え、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを高選択率および高収率で製造することができる。その結果、臭気および着色の少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができる。
　上記発明においては、上記４－ハロゲン化－３－メチルフェノールが４－ブロモ－３－メチルフェノールであることが好ましい。４－ブロモ－３－メチルフェノールは反応性が高く、安価に入手可能だからである。
　また本発明においては、上記イソプロピル金属化合物が臭化イソプロピル亜鉛であることが好ましい。臭化イソプロピル亜鉛は反応性が高いからである。
　さらに本発明においては、上記触媒がパラジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄および銅から選ばれる一種または二種以上を含むことが好ましい。これらの遷移金属触媒は上記反応に適用可能である。
　また本発明においては、ビアリールホスフィン骨格を有する配位子の存在下で反応を行うことが好ましい。上記配位子は適度な嵩高さを有しており、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの立体障害を有する３位メチル基に隣接する４位にイソプロピル基を導入することが容易となるため上記反応に有用である。また、上記配位子が嵩高いことにより、フェノール性水酸基を保護することなく、選択的に反応を進行させることができ、製造工程を大幅に簡略化することができる。
　上記の場合、上記配位子が、ビアリールジアルキルホスフィン骨格を有することが好ましく、また、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、および２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ビス(Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルから選ばれる一種または二種以上の混合物であることがより好ましい。これらの配位子は嵩高さが適当であるため、上記と同様の理由により反応の選択性が良好だからである。
　また本発明においては、上記溶媒が、上記イソプロピル金属化合物を溶解可能なエーテル類を含む溶媒であることが好ましい。
　さらに本発明においては、上記触媒および上記配位子を上記溶媒に混合し、当該混合液に上記４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよび上記イソプロピル金属化合物を添加することが好ましい。
　また本発明においては、上記触媒および上記配位子の少なくともいずれかが固体担体に固定されていることが好ましい。触媒や配位子が固体担体に固定されていれば、反応後にこれらを容易に分離することができるからである。
　また本発明は、上述の製造方法に従って製造された４－イソプロピル－３－メチルフェノール組成物であって、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールを４－イソプロピル－３－メチルフェノールに対して０．１質量％～１０質量％の範囲内で含有する組成物を提供する。
　また本発明は、上述の製造方法に従って製造された４－イソプロピル－３－メチルフェノールを含むことを特徴とする抗菌性組成物または殺菌性組成物を提供する。４－イソプロピル－３－メチルフェノールを抗菌剤や殺菌剤として含む組成物を得ることができる。
　本発明においては、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを高選択率および高収率で製造することができ、さらには臭気および着色の少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができるという効果を奏する。また、本発明においては、フェノール性水酸基を保護することなく高選択率および高収率で４－イソプロピル－３－メチルフェノールを製造することができるという効果を奏する。
　以下、本発明の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法、抗菌性組成物および殺菌性組成物について詳細に説明する。
Ａ．４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法
　本発明の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法は、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させることを特徴とする方法である。
　本発明は、クロスカップリング反応を利用した４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法である。具体的には、芳香環（芳香族化合物）に対して嵩高い２級アルキル基であるイソプロピル基を結合させるため、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させ、新たに炭素－炭素結合を形成する方法である。
　したがって本発明においては、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを選択的に製造することが可能である。これにより、４－イソプロピル－３－メチルフェノールの異性体であるｏ－チモールやｍ－チモールの生成を抑制することができ、４－イソプロピル－３－メチルフェノールを高収率で得ることが可能である。
　また、これらの異性体は４－イソプロピル－３－メチルフェノールと沸点が近いために分離が困難であるが、本発明においてはｏ－チモールやｍ－チモールの生成が抑制されるので、精製でのロスを少なくし、精製工程を簡略化することが可能となる。
　さらに、本発明の方法では、従来の方法のように原料としてｍ－クレゾールを使用せず、またｏ－チモールやｍ－チモール等の生成が抑えられるため、臭気や着色の原因となり得る物質が少ないので、臭気および着色の少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができる。従来の方法では原料としてｍ－クレゾールを使用していたため、ｍ－クレゾールのｏ位、ｍ位、ｐ位の何れにもイソプロピル化が進み、その中で最も安定なｏ位の生成物が多く、目的のｐ位は少量しか進行しなかった。本発明の方法ではｍ－クレゾールのｐ位のみを予めハロゲン化させた４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体を使用するため、ｏ－チモールやｍ－チモールの生成を抑えることができる。
　また、従来の方法のように原料としてプロピレンガスを使用しないため、オートクレーブ等の圧力容器を用いずに４－イソプロピル－３－メチルフェノールを製造することができ、製造コストを削減することも可能である。
　なお、第二級のアルキル亜鉛ハロゲン化物と芳香族臭化物や芳香族塩化物等の芳香族ハロゲン化物とを遷移金属触媒の存在下に反応させると、芳香族への第二級のアルキル化反応が進むことは、根岸カップリング反応として広く知られており、種々の具体的な反応例が報じられている（例えば、Ranjan Jana, et al., Chemical Reviews 2011, 111, 1417-1492、Chong Han and Stephen L. Buchwald, J.Am.Chem.Soc.2009,131,7532、Amruta Joshi-Pangu et al., Organic Letters 2011, Vol.3, No.5, 1218-1221）。
　しかしながら、原料として４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物を用い、本発明の目的とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールを合成する反応に、この根岸カップリング反応を適応させた例はない。
　ここで、本発明の製造方法において原料とする「４－ハロゲン化－３－メチルフェノール」は、当該化合物の誘導体を含むものである。４－ハロゲン化－３－メチルフェノール誘導体としては、当該化合物の水酸基が保護基によって保護された化合物が挙げられる。なお、本明細書では、上記の当該化合物の水酸基が保護基によって保護された化合物を、当該化合物のフェノール誘導体と称する場合がある。
　本発明において、上記フェノール誘導体を用いる場合には、目的とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールを製造する迄の任意の段階で保護基を外す（脱保護）反応を行えばよい。脱保護の方法は、用いる保護基の種類に応じて定法に従って行うことができる。
　上記フェノール誘導体における水酸基の保護基としては特に限定されるものではなく、通常の有機合成に用いられる水酸基の保護基であればよいが、具体的には、メチル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチル基等を保護基とするエーテル系；メトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基等を保護基とするアセタール系；アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等を保護基とするアシル系；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル等を保護基とするシリルエーテル系、等の保護基が挙げられる。これらの中でも、水酸基の保護基としてはエーテル系の保護基が好ましく、中でもメチル基が好ましい。
　なお、上記の通り、本発明の製造方法においては、原料として上記フェノール誘導体を用いることができるものの、後述するように、使用する触媒や、任意で用いることができる配位子を適宜選択して用いることにより、水酸基を保護しなくとも目的とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができる。従って、製造工程の簡略化の観点から、保護基を有さない４－ハロゲン化－３－メチルフェノールを原料とすることが好ましい。
　以下、原料として４－ハロゲン化－３－メチルフェノールを用いた場合について説明する。なお、上記の通り、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール誘導体を用いた場合においても同様に適用することができる。また、上記フェノール誘導体以外の４－ハロゲン化－３－メチルフェノール誘導体についても、以下に説明する技術思想を適用することにより４－イソプロピル－３－メチルフェノールを製造することが可能である限り、本発明の技術範囲からこれを排除するものではない。
　以下、本発明の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法について詳しく説明する。
（１）４－ハロゲン化－３－メチルフェノール
　４－ハロゲン化－３－メチルフェノールとしては、４－フルオロ－３－メチルフェノール、４－クロロ－３－メチルフェノール、４－ブロモ－３－メチルフェノールおよび４－ヨード－３－メチルフェノールを挙げることができる。中でも、取扱い性の観点から、４－クロロ－３－メチルフェノール、４－ブロモ－３－メチルフェノールおよび４－ヨード－３－メチルフェノールが好ましい。さらには、反応性が高いことから、４－ブロモ－３－メチルフェノールおよび４－ヨード－３－メチルフェノールが好ましく、特に、反応性およびコストの観点から、４－ブロモ－３－メチルフェノールが好ましい。
　４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの合成方法としては、特に限定されないが、コスト、収率および品質の観点から、ｍ－クレゾールをハロゲン化する方法であることが好ましい。具体的には、ｍ－クレゾールと金属ハロゲン化物とを反応させる方法であることが好ましい。例えば、４－ブロモ－３－メチルフェノールは、ｍ－クレゾールを臭素化したものであることが好ましい。合成条件や精製方法等は、公知の方法を適宜採用することができる。また、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールは市販されているので、市販品を入手して用いることができる。
（２）イソプロピル金属化合物
　本発明での反応において、イソプロピル金属化合物は有機金属試薬として用いられる。イソプロピル金属化合物としては、炭素－金属結合を有するものであればよいが、中でもイソプロピル金属ハロゲン化物であることが好ましい。イソプロピル金属ハロゲン化物としては、具体的には下記式（１）で表される化合物が挙げられる。
　　　（ＣＨ３）２ＣＨ－ＭＸ　　　（１）
（上記式中、Ｍは亜鉛、マグネシウム、アルニミウム、ジルコニウムおよびリチウムから選ばれる金属を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。）
　イソプロピル金属ハロゲン化物としては、上記式（１）における金属Ｍとして亜鉛又はマグネシウムを選択することが好ましく、亜鉛であることがより好ましい。また、上記式（１）におけるハロゲンＸとしては臭素又はヨウ素であることが好ましく、臭素であることがより好ましい。すなわち、臭化イソプロピル亜鉛が特に好ましい。上記式（１）におけるＭやＸを上記の通り選択することにより、本発明に係るカップリング反応の反応性が向上する傾向にあるため望ましく、更には、後述する触媒としてパラジウムを含有するものを用いる際の反応性が向上する傾向にある。また、本発明の製造方法において、イソプロピル金属化合物として適当なものを選択して用いることにより、高温高圧下のような条件とすることなく、比較的低温かつ常圧条件下において良好に反応を行うことができる。
　なお、ハロゲン化物以外のイソプロピル金属化合物としては、例えば、ジイソプロピル亜鉛、ジイソプロピルマグネシウム等が挙げられる。
　ハロゲン化イソプロピル亜鉛の調製方法としては、特に限定されないが、ハロゲン化イソプロピルマグネシウムと亜鉛ハロゲン化物とのトランスメタル化による調製方法が挙げられる。臭化イソプロピル亜鉛の製造方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができ、例えばP. Knochel, Conprehensive Org. Syn., Vol.1, 211やC. F. Malosh et al, J. Am. Chem. Soc., 126, 10240 (2004)に記載されている。中でも、臭化イソプロピル亜鉛は、臭化イソプロピルマグネシウムおよび臭化亜鉛から調製されたものであることが好ましい。なお、臭化亜鉛の代わりに、金属亜鉛及び塩化リチウムを使用して調製することもできる。また、臭化イソプロピル亜鉛等のハロゲン化イソプロピル亜鉛は市販されているので、市販品を入手して用いることができる。
　反応に使用するイソプロピル金属化合物の量は限定されないが、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール１モルに対し、通常０．９モル～３モルの範囲内、好ましくは１モル～２モルの範囲内、より好ましくは１．０モル～１．５モルの範囲内、更に好ましくは１．０モル～１．３モルの範囲内、特に好ましくは１．０モル～１．１モルの範囲内である。ここでイソプロピル金属化合物の量は、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールに対しクロスカップリング反応を行う反応における「モル当量」を意味する。イソプロピル金属化合物の量を上記範囲として本発明の反応を進行させるためには、各原料の添加順序や反応条件を最適化すればよい。
（３）触媒
　触媒としては、クロスカップリング反応に適用可能なものであればよく、遷移金属触媒を挙げることができる。遷移金属触媒に含まれる遷移金属としては、周期表の第８族～第１１族（ＩＵＰＡＣ）に属する元素を挙げることができ、中でも、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄および銅から選ばれる一種または二種以上であることが好ましい。特に、触媒作用に優れることから、パラジウムが好ましい。
　遷移金属触媒としては、有機金属化合物を挙げることができる。有機金属化合物としては、後述の配位子と溶媒中で混合することで遷移金属に配位子が配位した錯体を得ることができるものであれば特に限定されるものではない。このような有機金属化合物において、金属イオンと結合するアニオン種としては、遷移金属への配位子の配位を阻害しないものであればよく、特に限定されないが、アニオン基を有する炭素数１～２０の炭化水素基が挙げられる。該炭化水素基に結合しているアニオン基としては、例えば、カルボアニオン、硫酸イオン、青酸イオン、ニトロイオン、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）イオン等が挙げられる。中でも、炭素数１～２０の脂肪族カルボアニオンが好ましい。具体的には、酢酸イオン、アセチルアセトナート、プロピオン酸イオン、ピバリン酸イオン等が挙げられる。
　金属の価数は、金属の種類に応じて異なり、特に限定されない。例えば、パラジウムの価数は０価であっても２価であってもよいが、中でも２価であることが好ましい。特に、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）が好適に用いられる。
　触媒は単独で用いてもよく組み合わせて用いてもよい。
　また、触媒は固体担体に固定化されていてもよい。触媒が固体担体に固定されていれば、反応後に触媒を容易に分離および回収することができ、再利用することもできるからである。本発明の製造方法は反応選択性が極めて高く、異性体や副生成物の生成が抑制されることに特徴をもつ。このため、触媒を固定化しておけば、反応後の溶液から溶媒を除去することによって高収率、高純度で４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができる。
　固体担体としては、例えばシリカ、アルミナ、合成ゼオライト等が挙げられる。
　触媒を固体担体に固定化する方法としては公知の方法を適宜採用することができ、例えば固体担体にリンカーで触媒を固定化する方法が挙げられる。
　なお、触媒の固定化は、上記触媒のみを固定化してもよいし、後述する配位子とともに錯体を形成し、当該錯体を固定化してもよい。
　触媒の使用量は、反応温度等の反応条件に応じて適宜選択されるが、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールに対して、０．１モル％～２モル％の範囲内であることが好ましい。
（４）配位子
　本発明での反応においては、配位子を共存させることが好ましい。すなわち、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物を、触媒、配位子および溶媒の存在下で反応させることが好ましい。
　本発明の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法の一例を下記に示す。クロスカップリング反応では、下記に示すように、酸化的付加、トランスメタル化、および還元的脱離を経て、４－イソプロピル－３－メチルフェノールが得られると考えられる。なお、下記の反応スキームにおいて、Ｌは配位子を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　配位子としては、遷移金属触媒の遷移金属に配位可能なものであれば特に限定されるものではないが、中でも、嵩高い構造を有することが好ましい。嵩高い配位子を選択することによって、還元的脱離を促進することができると考えられるからである。これにより、室温等の穏やかな反応条件で反応させることや、高収率で４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができるようになる。さらには、配位子が嵩高いことにより、反応性の高いフェノール性水酸基を保護することなく、選択的に反応を進行させることができる。そのため、水酸基の保護および脱保護が不要になり、工程を大幅に簡略化することができる。
　このような配位子としては、ビアリールホスフィン骨格を有する配位子が好ましく用いられる。ビアリールホスフィン骨格を有する配位子が上記触媒と錯体構造を形成した場合、適度な嵩高さを有しているため、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの立体障害を有する３位メチル基に隣接する４位にイソプロピル基を導入することが容易となるからである。
　ビアリールホスフィン骨格のビアリール構造としては、ビフェニルであることが好ましい。
　ビアリール構造におけるリン原子との結合位置は特に限定されないが、ビフェニルを例にすれば、下記式（２）で表される位置であることが好ましい。この配位子は適度な嵩高さを有するため、上記と同様の理由により反応の選択性が良好だからである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して任意の炭化水素基を表す。）
　ビアリール構造の芳香環は、置換基を有していてもよい。置換基は、電子供与性を有することが好ましい。ビアリール構造の芳香環が電子供与性の置換基を有すると、本発明に係る反応の選択性及び反応性が一層最適化され、得られる４－イソプロピル－３－メチルフェノールの収率を向上させることができる傾向にある。電子供与性の置換基としては、例えばアルキル基、アルコキシ基、アミノ基が挙げられる。中でも、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基が好ましい。置換基の数は特に限定されないが、通常１～４であり、好ましくは１～３である。置換基を有するビアリール構造としては、具体的にはジイソプロプルビアリール、ジメトキシビアリール、ビス（ジメチルアミノ）ビアリールであることが好ましい。
　ビアリールホスフィン骨格のホスフィン部位において、リン原子に結合する炭化水素基（上記式（２）におけるＲ1、Ｒ2に相当）としては特に限定されるものではなく、例えば脂肪族炭化水素基であっても芳香族炭化水素基であってもよいが、中でも脂肪族炭化水素基であることが好ましい。脂肪族炭化水素基としては、例えば鎖状（直鎖又は分岐）アルキル基、シクロアルキル基を挙げることができ、中でも分岐アルキル基又はシクロアルキル基であることが好ましい。リン原子に結合する炭化水素基が分岐アルキル基又はシクロアルキル基である場合には、配位子の嵩高さが適当であるため、上記と同様の理由により反応の選択性が良好だからである。例えば、上記式（２）においてＲ1、Ｒ2が何れもシクロアルキル基であると、配位子の嵩高さが最適となる。
　分岐アルキル基としては特に限定されないが、ｔ－ブチル基であることが好ましい。シクロアルキル基としては特に限定されないが、シクロヘキシル基であることが好ましい。また、シクロアルキル基は、環を構成する水素が炭素数１～４のアルキル基に置換されていてもよい。
　リン原子に結合する炭化水素基としてのシクロアルキル基は１つであってもよく２つであってもよいが、２つであることが好ましい。すなわち、ホスフィン部位は、ジシクロアルキルホスフィノ基であることが好ましい。
　したがって、配位子はビアリールジアルキルホスフィン骨格を有することが好ましい。更には、ビアリールジアルキルホスフィン骨格を有する配位子は、ビアリール構造がビフェニルであるビフェニルジアルキルホスフィンであることが好ましく、また、ジアルキル部位がシクロアルキルであるビアリールジシクロアルキルホスフィンであることも好ましい。
　このように、適度な嵩高さを有する構造の配位子を選択することにより、本発明に係る反応の選択性及び反応性が最適化される傾向がある。一方、嵩高さの小さい配位子を用いた場合は、反応選択性が低下する場合があるとともに、原料である４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの水酸基を保護せずに反応させた際の反応性に劣る場合がある。また、極端に嵩高い構造の配位子を用いると、触媒とうまく錯体を形成できない場合や、錯体が反応点と相互作用することができずに反応性に劣る場合がある。
　配位子としては、具体的には、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル（以下、ＲｕＰｈｏｓと称する場合がある。）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（以下、ＳＰｈｏｓと称する場合がある。）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（以下、ＣＰｈｏｓと称する場合がある。）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（以下、ＸＰｈｏｓと称する場合がある。）が挙げられる。配位子は一種であってもよく二種以上の混合物であってもよい。
　中でも、配位子は、ＲｕＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓおよびＣＰｈｏｓから選ばれる一種または二種以上の混合物であることが好ましい。これらは、反応速度や選択率が良好だからである。
　また、配位子は固体担体に固定化されていてもよい。配位子が固体担体に固定されていれば、反応後に配位子を容易に分離および回収することができ、再利用することもできるからである。固体担体としては、例えばシリカ、アルミナ、合成ゼオライト等が挙げられる。
　配位子を固体担体に固定化する方法としては、例えば固体担体にリンカーで配位子を固定化する方法や、固体担体に配位子を直接固定化する方法が挙げられる。
　配位子の使用量は、触媒に対して、１００モル％～３００モル％の範囲内であることが好ましく、２５０モル％以下であることがより好ましい。配位子の量が少ないと反応速度が遅くなる場合があり、配位子の量が多いとコストが高くなるからである。
　遷移金属触媒および配位子は溶媒中で混合する。この際、反応系外で触媒および配位子を予め混合してもよく、反応系内で触媒および配位子を混合してもよい。
（５）溶媒
　溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではなく、例えば非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。非プロトン性極性溶媒としては、常温で液体のものであればよく、具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルカーボネート（ＤＭＣ）、エチルメチルカーボネート（ＥＭＣ）、ジエチルカーボネート（ＤＥＣ）、プロピレンカーボネート（ＰＣ）等のカーボネート類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる。中でも、溶媒はイソプロピル金属化合物を溶解可能であることが好ましい。特に、イソプロピル金属化合物を溶解可能なエーテル類が好ましい。溶媒は単独で用いてもよく混合して用いてもよい。
　溶媒の使用量は、反応様式や、反応スケール等に応じて適宜調整される。
（６）反応
　本発明において反応温度は特に限定されないが、例えば－１０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲内で設定することができる。反応温度の下限は、好ましくは０℃以上、より好ましくは１０℃以上である。反応温度が低いと反応速度が遅くなる場合や、副反応が起きやすくなる場合がある。また、反応温度の上限は、好ましくは１００℃以下、より好ましくは８０℃以下、更に好ましくは６０℃以下である。反応温度が高いと、異性体である４－ｎ－プロピル－３－メチルフェノールが生成する等の副反応が起こりやすくなるからである。
　触媒および溶媒の存在下における４－ハロゲン化－３－メチルフェノールとイソプロピル金属化合物との反応は発熱反応であるので、除熱が不十分で反応系の温度が上昇するような場合は、各成分の濃度や添加速度、添加タイミング等を制御したり、反応器の撹拌効率や冷却装置の付加等を行うことによって温度上昇を抑制することが好ましい。
　反応時間は、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物の種類、触媒や配位子の種類、反応温度、各原料の添加方法、反応方式（バッチ式、連続式）等に応じて適宜選択される。
　反応は、常圧下で行うことが好ましい。反応を常圧下で行えば、減圧や加圧のための圧力容器が不要であり、製造コストを削減できるからである。
　なお、反応阻害や副反応の抑制、可燃性溶媒を使用することに対する安全上の観点等より、反応は不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、具体的には、窒素、アルゴン等が挙げられる。
　反応を行う際には、前記した反応スキームの通りに反応が進行するものであれば、各原料の添加順序や添加タイミングに限定されるものではなく、任意に設定することができる。具体的には、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール、イソプロピル金属化合物、触媒および配位子を溶媒中で適宜混合することにより反応が進行するが、触媒および配位子は予め溶媒中で混合しておくことが好ましい。なお、配位子が固体担体に固定されたものを用いる場合は、通常、予め固定化触媒を製造しておく。
　各原料を混合する方法としては、全ての原料を同時に添加して混合してもよいが、各原料を逐次に添加することが好ましく、具体的には以下のような添加順序が挙げられる。なお、以下においては、何れの原料もそれぞれ溶媒に溶解（懸濁を含む）したものとして記載しているが、溶媒に溶解せずに対象物質をそのまま使用してもよい。また、各原料の添加は、当該原料の全量を一度に添加してもよいが、液滴等で経時的に添加してもよいし、複数回に分割して添加してもよい。
（Ａ）４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの溶液に、触媒および配位子の混合液および、イソプロピル金属化合物の溶液を添加する。
（Ｂ）イソプロピル金属化合物の溶液に、触媒および配位子の混合液および、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの溶液を添加する。
（Ｃ）触媒および配位子の混合液に、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの溶液および、イソプロピル金属化合物の溶液を添加する。
　上記（Ａ）の混合順序の場合、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールを溶媒に溶解した後、当該溶液に触媒、配位子およびイソプロピル金属化合物を同時に添加してもよく逐次添加してもよい。逐次添加の際の触媒、配位子およびイソプロピル金属化合物の添加順は特に限定されないが、触媒および配位子の混合液を添加した後にイソプロピル金属化合物を逐次添加することが好ましい。また、触媒、配位子およびイソプロピル金属化合物を予め混合したものを添加してもよい。
　上記（Ｂ）の混合順序の場合、イソプロピル金属化合物を溶媒に溶解した後、当該溶液に触媒、配位子および４－ハロゲン化－３－メチルフェノールを同時に添加してもよく逐次添加してもよい。逐次添加の際の触媒、配位子および４－ハロゲン化－３－メチルフェノールの添加順は特に限定されない。また、触媒、配位子および４－ハロゲン化－３－メチルフェノールを予め混合したものを添加してもよい。
　上記（Ｃ）の混合順序の場合、触媒および配位子を溶媒中で混合した後、当該混合液に４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物を同時に添加してもよく逐次添加してもよい。逐次添加の際の４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物の添加順は特に限定されないが、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物をこの順に逐次添加することが好ましい。また、４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物を予め混合したものを添加してもよい。
　反応はバッチ式（回分式）であっても連続式であってもよい。バッチ式で反応を行う場合は、通常、撹拌翼を有する回分式反応器を用いて行われる。連続式で反応を行うために、固体担体に固定化されている触媒を用いる場合には、触媒を固定床とした流通式連続反応器で反応を行ってもよい。本発明の製造方法は、高い転化率で４－イソプロピル－３－メチルフェノールを生成することが可能であるため、触媒を固定床として反応装置に固定化しておけば、反応液から触媒や配位子を分離する工程を簡略化することが可能となる。このため、高い生産性及び純度で４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることができる。
　本発明での反応の転化率は限定されないが、通常７０モル％以上、好ましくは８０モル％以上、より好ましくは９０モル％以上、更に好ましくは９５モル％以上、特に好ましくは９８モル％以上、最も好ましくは９９モル％以上である。本発明の製造方法は反応選択性が高いため、原料や触媒、製造条件等を最適化することにより、前記の通りの転化率で反応を行うことが出来る。
　ここで転化率とは、原料の１つである４－ハロゲン化－３－メチルフェノールが４－イソプロピル－３－メチルフェノールへ転化する反応率を意味する。なお、後述する通り、本発明の製造方法によって４－イソプロピル－３－メチルフェノールとともに４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールが副生される場合は、これら双方の合計量を転化率として扱うものとする。
　４－イソプロピル－３－メチルフェノールは一般的な方法により単離、精製することができる。具体的には、溶媒置換による析出、再結晶、抽出等を適宜組み合わせて行うことができる。
　本発明の製造方法は反応選択性が高いため、得られる４－イソプロピル－３－メチルフェノールは不純物が少なく、臭気や着色が少ないものが得られる。従って、従来の方法に較べて精製への負荷が格段に軽減される。
（７）４－イソプロピル－３－メチルフェノール
　本発明の製造方法は反応選択性が高いため、原料や触媒、製造条件（精製を含む）等を最適化することにより、高純度の４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることが出来る。本発明の製造方法により製造される４－イソプロピル－３－メチルフェノールの純度は限定されるものではないが、通常７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、更に好ましくは９５質量％以上、特に好ましくは９８質量％以上、最も好ましくは９９質量％以上である。なお、ここで４－イソプロピル－３－メチルフェノールの純度には、溶媒は含まれないものとする。
　本発明の製造方法は反応選択性が高いため、実質的に異性体を含有しない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることが出来る。４－イソプロピル－３－メチルフェノールに含まれる異性体の含有割合は限定されるものではないが、４－イソプロピル－３－メチルフェノールの量を基準とした異性体の含有割合が、通常５質量％以下、好ましくは３質量％以下、より好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下、特に好ましくは０．５質量％以下、最も好ましくは検出限界以下である。なお、ここで異性体とは、ｏ－チモール、ｍ－チモール及びｖｉｃ－チモールの合計量を意味する。
　本発明の製造方法により製造される４－イソプロピル－３－メチルフェノールには、副生成物として４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールが含有されている場合がある。換言すれば、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールが含有されている４－イソプロピル－３－メチルフェノール組成物（混合物）は、本発明の製造方法で得られたものであるものと推定することができる。
　本発明の製造方法により製造される４－イソプロピル－３－メチルフェノール組成物（混合物）に含まれる４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールの含有割合は限定されるものではないが、４－イソプロピル－３－メチルフェノールの量を基準とした４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールの含有量が、通常１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、より好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下である。４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールの含有量の下限は限定されないが、通常０．１質量％以上である。本発明の製造方法は反応選択性が高いため、実質的に異性体を含有しない、或いは極めて少ない４－イソプロピル－３－メチルフェノールを得ることが出来る。
　なお、４－イソプロピル－３－メチルフェノールと４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールとの生成比率は、各原料の添加順序や反応条件によって制御することができる。このため、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールの含有量を積極的に増加させることも可能であり、上記の上限値を超える範囲、具体的には１００質量％以下、更には２００質量％以下の範囲で４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールを生成することもできる。
（８）用途
　本発明の製造方法により製造される４－イソプロピル－３－メチルフェノールは、例えば抗菌剤、殺菌剤、防腐剤等として用いることができる。また、本発明の製造方法により製造される４－イソプロピル－３－メチルフェノールを含む組成物は、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等として利用することができる。
Ｂ．抗菌性組成物および殺菌性組成物
　本発明の抗菌性組成物および殺菌性組成物は、上述の製造方法に従って製造された４－イソプロピル－３－メチルフェノールを含むことを特徴とするものである。４－イソプロピル－３－メチルフェノールは、抗菌剤や殺菌剤等として含有される。
　抗菌性組成物および殺菌性組成物は、４－イソプロピル－３－メチルフェノールの他に、種々の成分を含有することができる。各種成分は、抗菌性組成物および殺菌性組成物の用途等に応じて適宜選択される。また、４－イソプロピル－３－メチルフェノールの含有割合も、抗菌性組成物および殺菌性組成物の用途等に応じて適宜選択される。
　本発明の抗菌性組成物および殺菌性組成物の性状に制限は無く、例えば、水、アルコール、その他の有機溶剤或いはこれらの混合溶液中に４－イソプロピル－３－メチルフェノールが溶解または分散された液状物；熱可塑性樹脂、熱可塑性エラストマー、ゴム、熱硬化性樹脂等に４－イソプロピル－３－メチルフェノールが含有または被覆された樹脂組成物（固形物）等が挙げられる。また、液状や固体状のみならず、ペースト状、ワックス状、ゲル状、ガム状等であってもよい。
　本発明の抗菌性組成物および殺菌性組成物は、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いることができ、具体的には洗浄剤組成物、制汗剤組成物、抗真菌剤組成物、化粧料組成物等が挙げられる。更には、抗菌性を付与した日用品等にも用いることができる。
　なお、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。上記実施形態は、例示であり、本発明の特許請求の範囲に記載された技術的思想と実質的に同一な構成を有し、同様な作用効果を奏するものは、いかなるものであっても本発明の技術的範囲に包含される。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は以下の実施例になんら限定されるものではない。
　［実施例１］
　フラスコに、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）１１．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と、２－ジシクヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）４１．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－３－メチルフェノール１８７０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）とを仕込み、窒素置換した。
　次いで、上記フラスコに、脱水、脱酸素されたＴＨＦ５０ｍＬを注入し、液温を２０℃とした。次に、上記の混合液に、臭化イソプロピル亜鉛３７６８ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）の０．５ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液を、系内の温度が２０℃を維持するようにゆっくり滴下しながら撹拌した。全量を滴下した後、２０℃を保持して昼夜撹拌を継続した。
　得られた反応液をガスクロマトグラフィー（検出器：ＦＩＤ）で分析した結果、生成物の組成は、４－イソプロピル－３－メチルフェノール：９７．７質量％、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノール：１．６質量％、ｍ－クレゾール：０．７質量％、他の不純物は痕跡量であった（溶媒であるＴＨＦを除く。以下同じ。）。また、４－ブロモ－３－メチルフェノールの転化率は９９モル％であった。
　なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のＴＨＦ溶液を全量滴下して３時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
　［実施例２］
　２－ジシクヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）の代わりに、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ビス(Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＰｈｏｓ）を用いたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。
　得られた反応液をガスクロマトグラフィー（検出器：ＦＩＤ）で分析した結果、生成物の組成は、４－イソプロピル－３－メチルフェノール：９６．６質量％、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノール：２．４質量％、ｍ－クレゾール：１．０質量％、他の不純物は痕跡量であった。また、４－ブロモ－３－メチルフェノールの転化率は９９モル％であった。
　なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のＴＨＦ溶液を全量滴下して３時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
　［実施例３］
　酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の使用量を４５．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）とし、２－ジシクヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）の代わりに、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）を１８８．７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）用いたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。
　得られた反応液をガスクロマトグラフィー（検出器：ＦＩＤ）で分析した結果、生成物の組成は、４－イソプロピル－３－メチルフェノール：９５．９質量％、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノール：４．１質量％、ｍ－クレゾールは検出されず、他の不純物も痕跡量であった。また、４－ブロモ－３－メチルフェノールの転化率は９５．４モル％であった。
　なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のＴＨＦ溶液を全量滴下して３時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
　［実施例４］
　フラスコに、臭化イソプロピル亜鉛２８２６ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）の０．５ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液を仕込み、窒素置換した後、液温を２０℃とした。
　次いで、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）１１．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と、２－ジシクヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）４１．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－３－メチルフェノール１８７０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を脱水、脱酸素されたＴＨＦ５０ｍＬで予め混合溶解した溶液を上記フラスコに、ゆっくり滴下しながら撹拌した。系内の温度を２０℃に維持しながら全量を滴下し、２０℃を保持して昼夜撹拌を継続した。
　得られた反応液をガスクロマトグラフィー（検出器：ＦＩＤ）で分析した結果、生成物の組成は、４－イソプロピル－３－メチルフェノール：９８．０質量％、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノール：２．０質量％、ｍ－クレゾールは検出されず、他の不純物も痕跡量であった。また、４－ブロモ－３－メチルフェノール転化率は９３モル％であった。
　なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のＴＨＦ溶液を全量滴下して３時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
　［実施例５］
　フラスコに、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）と２－ジシクヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）とをモル比１：２で含有する固定担体（シグマ・アルドリッチ社製、商品名：酢酸パラジウム　ＣｈｅｍＤｏｓｅ　ｔａｂｌｅｔ）４７２．２ｍｇ（１０錠、ＳＰｈｏｓとして１０ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－３－メチルフェノール９３．６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とを仕込み、窒素置換した。
　次いで、上記フラスコに、脱水、脱酸素されたＴＨＦ１６ｍＬを加え、液温を４０℃とした。次に、上記の混合液に、臭化イソプロピル亜鉛のＴＨＦ溶液２．５ｍＬ（臭化イソプロピル亜鉛として１２．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下しながら撹拌した。全量を滴下した後、４０℃を保持して１時間撹拌を継続した。得られた反応液からは、濾過によって固定担体を容易に除去することができた。
　得られた反応液をガスクロマトグラフィー（検出器：ＦＩＤ）で分析した結果、生成物の組成は、４－イソプロピル－３－メチルフェノール：５９．４質量％、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノール：６．３質量％、ｍ－クレゾール：４．６質量％、原料の４－ブロモ－３－メチルフェノール：２９．７質量％であった。また、４－ブロモ－３－メチルフェノールの転化率は７５モル％であった。
［まとめ］
　実施例１～５の結果を表１に示す。溶媒に溶解した触媒を用いて製造を行った実施例１～４では、何れにおいても極めて高い転化率（反応選択性）で４－イソプロピル－３－メチルフェノールを生成することが確認された。
　また、触媒を固定化して固定床反応装置とした実施例５においても、目的とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールを高い転化率で生成することが可能であることが確認された。更に上記装置を流通式連続反応器とし、原料を連続的に供給するとともに、得られる４－イソプロピル－３－メチルフェノールを回収する方式とすることにより、高純度の４－イソプロピル－３－メチルフェノールを効率良く製造することができる。
　なお、表１中の添加順序（Ａ）および（Ｂ）は、以下の順序を示すものである。
（Ａ）４－ハロゲン化－３－メチルフェノール、触媒、配位子を含む溶液に、イソプロピル金属化合物を含む溶液を添加。
（Ｂ）イソプロピル金属化合物を含む溶液に、４－ハロゲン化－３－メチルフェノール、触媒、配位子を含む溶液を添加。
　また、表１中のＢＭＰ、ｉ－ＰＭＰおよびｎ－ＰＭＰは、それぞれ、４－ブロモ－３－メチルフェノール、４－イソプロピル－３－メチルフェノールおよび４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールを示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　なお、上記一連の実施例においては、本発明における具体的な形態について示したが、これらの実施例は単なる例示にすぎず、限定的に解釈されるものではない。当業者に明らかな様々な変形は、全て本発明の範囲内であることが企図されている。本出願は２０１４年６月２７日出願の日本特許出願（特願２０１４－１３２８８０）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (12)

  1. 　４－ハロゲン化－３－メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させることを特徴とする４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  2. 　前記４－ハロゲン化－３－メチルフェノールが４－ブロモ－３－メチルフェノールである、請求項１に記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  3. 　前記イソプロピル金属化合物が臭化イソプロピル亜鉛である、請求項１または請求項２に記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  4. 　前記触媒がパラジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄および銅から選ばれる一種又は二種以上を含む、請求項１から請求項３までのいずれかに記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  5. 　ビアリールホスフィン骨格を有する配位子の存在下で反応を行うことを特徴とする請求項１から請求項４までのいずれかに記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  6. 　前記配位子が、ビアリールジアルキルホスフィン骨格を有する、請求項５に記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  7. 　前記配位子が、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、および２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ビス(Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルから選ばれる一種又は二種以上の混合物である、請求項５または請求項６に記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  8. 　前記溶媒が、前記イソプロピル金属化合物を溶解可能なエーテル類を含む溶媒である、請求項１から請求項７までのいずれかに記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  9. 　前記触媒および前記配位子を前記溶媒に混合し、当該混合液に前記４－ハロゲン化－３－メチルフェノールおよび前記イソプロピル金属化合物を添加することを特徴とする請求項５から請求項８までのいずれかに記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  10. 　前記触媒および前記配位子の少なくともいずれかが固体担体に固定されていることを特徴とする請求項５から請求項９までのいずれかに記載の４－イソプロピル－３－メチルフェノールの製造方法。
  11. 　請求項１から請求項１０までのいずれかに記載の製造方法に従って製造された４－イソプロピル－３－メチルフェノール組成物であって、４－ノルマルプロピル－３－メチルフェノールを４－イソプロピル－３－メチルフェノールに対して０．１質量％～１０質量％の範囲内で含有する、４－イソプロピル－３－メチルフェノール組成物。
  12. 　請求項１から請求項１０までのいずれかに記載の製造方法に従って製造された４－イソプロピル－３－メチルフェノールを含む、抗菌性組成物または殺菌性組成物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114849769B (zh) * 2022-04-25 2023-06-13 安徽海华科技集团有限公司 合成百里香酚用催化剂及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533738A (ja) * 2007-07-28 2010-10-28 ランクセス・ドイチュランド・ゲーエムベーハー ジアルキルフェノール

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2139622A1 (de) * 1971-08-07 1973-02-15 Union Rheinische Braunkohlen Verfahren zur herstellung von thymol
JPS60139634A (ja) 1983-12-27 1985-07-24 Kansai Coke & Chem Co Ltd チモ−ル類の製造法
DE19859136A1 (de) * 1998-12-21 2000-06-29 Pluss Stauffer Ag Phenol und/oder Phenolderivate enthaltende Formulierung mit tiefem Gefrierpunkt
GB2354771A (en) * 1999-10-01 2001-04-04 Mcbride Ltd Robert Bactericide combinations in detergents
BRPI0619269A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-20 Ciba Holding Inc composição antibacteriana para contato com a mucosa ou outros tecidos da cavidade oral, composição para cuidados orais, uso de um escleroglucano, processo para preparação de uma formulação cosmética ou dermatológica, concentrado e, método de reduzir o número de bactérias e/ou minimizar a adesão de bactérias na mucosa oral
CN101394898A (zh) 2005-11-30 2009-03-25 西巴控股公司 葡聚糖组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533738A (ja) * 2007-07-28 2010-10-28 ランクセス・ドイチュランド・ゲーエムベーハー ジアルキルフェノール

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GREENE,T.W. ET AL., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 1999, pages 249 - 250, XP008185188 *
HAN,C. ET AL., J.AM.CHEM.SOC., vol. 131, no. 22, 2009, pages 7532 - 7533, XP055249024 *
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