JP6684708B2 - 4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法 - Google Patents
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Description
特許文献4に開示された方法では、反応性の改良は期待できるものの、反応の選択性については言及されておらず、依然としてp−チモールを選択的に製造することは困難である。
このように従来ではp−チモールのみを選択的に製造する方法は見出されておらず、その出現が強く望まれていた。
また、従来の方法では、原料としてプロピレンガスを使用するため、反応にはオートクレーブ等の圧力容器が必要であり、設備にコストがかかるという問題もあった。
本発明の4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法は、4−ハロゲン化−3−メチルフェノール又はそのフェノール誘導体とイソプロピル金属化合物とを、触媒および溶媒の存在下で反応させることを特徴とする方法である。
したがって本発明においては、4−イソプロピル−3−メチルフェノールを選択的に製造することが可能である。これにより、4−イソプロピル−3−メチルフェノールの異性体であるo−チモールやm−チモールの生成を抑制することができ、4−イソプロピル−3−メチルフェノールを高収率で得ることが可能である。
また、これらの異性体は4−イソプロピル−3−メチルフェノールと沸点が近いために分離が困難であるが、本発明においてはo−チモールやm−チモールの生成が抑制されるので、精製でのロスを少なくし、精製工程を簡略化することが可能となる。
また、従来の方法のように原料としてプロピレンガスを使用しないため、オートクレーブ等の圧力容器を用いずに4−イソプロピル−3−メチルフェノールを製造することができ、製造コストを削減することも可能である。
しかしながら、原料として4−ハロゲン化−3−メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物を用い、本発明の目的とする4−イソプロピル−3−メチルフェノールを合成する反応に、この根岸カップリング反応を適応させた例はない。
4−ハロゲン化−3−メチルフェノールとしては、4−フルオロ−3−メチルフェノール、4−クロロ−3−メチルフェノール、4−ブロモ−3−メチルフェノールおよび4−ヨード−3−メチルフェノールを挙げることができる。中でも、取扱い性の観点から、4−クロロ−3−メチルフェノール、4−ブロモ−3−メチルフェノールおよび4−ヨード−3−メチルフェノールが好ましい。さらには、反応性が高いことから、4−ブロモ−3−メチルフェノールおよび4−ヨード−3−メチルフェノールが好ましく、特に、反応性およびコストの観点から、4−ブロモ−3−メチルフェノールが好ましい。
本発明での反応において、イソプロピル金属化合物は有機金属試薬として用いられる。イソプロピル金属化合物としては、炭素−金属結合を有するものであればよいが、中でもイソプロピル金属ハロゲン化物であることが好ましい。イソプロピル金属ハロゲン化物としては、具体的には下記式(1)で表される化合物が挙げられる。
(CH3)2CH−MX (1)
(上記式中、Mは亜鉛、マグネシウム、アルニミウム、ジルコニウムおよびリチウムから選ばれる金属を表し、Xは塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。)
なお、ハロゲン化物以外のイソプロピル金属化合物としては、例えば、ジイソプロピル亜鉛、ジイソプロピルマグネシウム等が挙げられる。
触媒としては、クロスカップリング反応に適用可能なものであればよく、遷移金属触媒を挙げることができる。遷移金属触媒に含まれる遷移金属としては、周期表の第8族〜第11族(IUPAC)に属する元素を挙げることができ、中でも、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄および銅から選ばれる一種または二種以上であることが好ましい。特に、触媒作用に優れることから、パラジウムが好ましい。
金属の価数は、金属の種類に応じて異なり、特に限定されない。例えば、パラジウムの価数は0価であっても2価であってもよいが、中でも2価であることが好ましい。特に、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)が好適に用いられる。
触媒は単独で用いてもよく組み合わせて用いてもよい。
固体担体としては、例えばシリカ、アルミナ、合成ゼオライト等が挙げられる。
触媒を固体担体に固定化する方法としては公知の方法を適宜採用することができ、例えば固体担体にリンカーで触媒を固定化する方法が挙げられる。
なお、触媒の固定化は、上記触媒のみを固定化してもよいし、後述する配位子とともに錯体を形成し、当該錯体を固定化してもよい。
本発明での反応においては、配位子を共存させることが好ましい。すなわち、4−ハロゲン化−3−メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物を、触媒、配位子および溶媒の存在下で反応させることが好ましい。
ビアリールホスフィン骨格のビアリール構造としては、ビフェニルであることが好ましい。
ビアリール構造におけるリン原子との結合位置は特に限定されないが、ビフェニルを例にすれば、下記式(2)で表される位置であることが好ましい。この配位子は適度な嵩高さを有するため、上記と同様の理由により反応の選択性が良好だからである。
分岐アルキル基としては特に限定されないが、t−ブチル基であることが好ましい。シクロアルキル基としては特に限定されないが、シクロヘキシル基であることが好ましい。また、シクロアルキル基は、環を構成する水素が炭素数1〜4のアルキル基に置換されていてもよい。
リン原子に結合する炭化水素基としてのシクロアルキル基は1つであってもよく2つであってもよいが、2つであることが好ましい。すなわち、ホスフィン部位は、ジシクロアルキルホスフィノ基であることが好ましい。
このように、適度な嵩高さを有する構造の配位子を選択することにより、本発明に係る反応の選択性及び反応性が最適化される傾向がある。一方、嵩高さの小さい配位子を用いた場合は、反応選択性が低下する場合があるとともに、原料である4−ハロゲン化−3−メチルフェノールの水酸基を保護せずに反応させた際の反応性に劣る場合がある。また、極端に嵩高い構造の配位子を用いると、触媒とうまく錯体を形成できない場合や、錯体が反応点と相互作用することができずに反応性に劣る場合がある。
中でも、配位子は、RuPhos、SPhosおよびCPhosから選ばれる一種または二種以上の混合物であることが好ましい。これらは、反応速度や選択率が良好だからである。
配位子を固体担体に固定化する方法としては、例えば固体担体にリンカーで配位子を固定化する方法や、固体担体に配位子を直接固定化する方法が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではなく、例えば非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。非プロトン性極性溶媒としては、常温で液体のものであればよく、具体的には、テトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類;ジメチルカーボネート(DMC)、エチルメチルカーボネート(EMC)、ジエチルカーボネート(DEC)、プロピレンカーボネート(PC)等のカーボネート類;酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる。中でも、溶媒はイソプロピル金属化合物を溶解可能であることが好ましい。特に、イソプロピル金属化合物を溶解可能なエーテル類が好ましい。溶媒は単独で用いてもよく混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、反応様式や、反応スケール等に応じて適宜調整される。
本発明において反応温度は特に限定されないが、例えば−10℃以上、溶媒の沸点以下の範囲内で設定することができる。反応温度の下限は、好ましくは0℃以上、より好ましくは10℃以上である。反応温度が低いと反応速度が遅くなる場合や、副反応が起きやすくなる場合がある。また、反応温度の上限は、好ましくは100℃以下、より好ましくは80℃以下、更に好ましくは60℃以下である。反応温度が高いと、異性体である4−n−プロピル−3−メチルフェノールが生成する等の副反応が起こりやすくなるからである。
触媒および溶媒の存在下における4−ハロゲン化−3−メチルフェノールとイソプロピル金属化合物との反応は発熱反応であるので、除熱が不十分で反応系の温度が上昇するような場合は、各成分の濃度や添加速度、添加タイミング等を制御したり、反応器の撹拌効率や冷却装置の付加等を行うことによって温度上昇を抑制することが好ましい。
反応時間は、4−ハロゲン化−3−メチルフェノールおよびイソプロピル金属化合物の種類、触媒や配位子の種類、反応温度、各原料の添加方法、反応方式(バッチ式、連続式)等に応じて適宜選択される。
反応は、常圧下で行うことが好ましい。反応を常圧下で行えば、減圧や加圧のための圧力容器が不要であり、製造コストを削減できるからである。
なお、反応阻害や副反応の抑制、可燃性溶媒を使用することに対する安全上の観点等より、反応は不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、具体的には、窒素、アルゴン等が挙げられる。
(A)4−ハロゲン化−3−メチルフェノールの溶液に、触媒および配位子の混合液および、イソプロピル金属化合物の溶液を添加する。
(B)イソプロピル金属化合物の溶液に、触媒および配位子の混合液および、4−ハロゲン化−3−メチルフェノールの溶液を添加する。
(C)触媒および配位子の混合液に、4−ハロゲン化−3−メチルフェノールの溶液および、イソプロピル金属化合物の溶液を添加する。
ここで転化率とは、原料の1つである4−ハロゲン化−3−メチルフェノールが4−イソプロピル−3−メチルフェノールへ転化する反応率を意味する。なお、後述する通り、本発明の製造方法によって4−イソプロピル−3−メチルフェノールとともに4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノールが副生される場合は、これら双方の合計量を転化率として扱うものとする。
本発明の製造方法は反応選択性が高いため、得られる4−イソプロピル−3−メチルフェノールは不純物が少なく、臭気や着色が少ないものが得られる。従って、従来の方法に較べて精製への負荷が格段に軽減される。
本発明の製造方法は反応選択性が高いため、原料や触媒、製造条件(精製を含む)等を最適化することにより、高純度の4−イソプロピル−3−メチルフェノールを得ることが出来る。本発明の製造方法により製造される4−イソプロピル−3−メチルフェノールの純度は限定されるものではないが、通常70質量%以上、好ましくは80質量%以上、より好ましくは90質量%以上、更に好ましくは95質量%以上、特に好ましくは98質量%以上、最も好ましくは99質量%以上である。なお、ここで4−イソプロピル−3−メチルフェノールの純度には、溶媒は含まれないものとする。
なお、4−イソプロピル−3−メチルフェノールと4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノールとの生成比率は、各原料の添加順序や反応条件によって制御することができる。このため、4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノールの含有量を積極的に増加させることも可能であり、上記の上限値を超える範囲、具体的には100質量%以下、更には200質量%以下の範囲で4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノールを生成することもできる。
本発明の製造方法により製造される4−イソプロピル−3−メチルフェノールは、例えば抗菌剤、殺菌剤、防腐剤等として用いることができる。また、本発明の製造方法により製造される4−イソプロピル−3−メチルフェノールを含む組成物は、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等として利用することができる。
本発明の抗菌性組成物および殺菌性組成物は、上述の製造方法に従って製造された4−イソプロピル−3−メチルフェノールを含むことを特徴とするものである。4−イソプロピル−3−メチルフェノールは、抗菌剤や殺菌剤等として含有される。
抗菌性組成物および殺菌性組成物は、4−イソプロピル−3−メチルフェノールの他に、種々の成分を含有することができる。各種成分は、抗菌性組成物および殺菌性組成物の用途等に応じて適宜選択される。また、4−イソプロピル−3−メチルフェノールの含有割合も、抗菌性組成物および殺菌性組成物の用途等に応じて適宜選択される。
本発明の抗菌性組成物および殺菌性組成物の性状に制限は無く、例えば、水、アルコール、その他の有機溶剤或いはこれらの混合溶液中に4−イソプロピル−3−メチルフェノールが溶解または分散された液状物;熱可塑性樹脂、熱可塑性エラストマー、ゴム、熱硬化性樹脂等に4−イソプロピル−3−メチルフェノールが含有または被覆された樹脂組成物(固形物)等が挙げられる。また、液状や固体状のみならず、ペースト状、ワックス状、ゲル状、ガム状等であってもよい。
本発明の抗菌性組成物および殺菌性組成物は、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いることができ、具体的には洗浄剤組成物、制汗剤組成物、抗真菌剤組成物、化粧料組成物等が挙げられる。更には、抗菌性を付与した日用品等にも用いることができる。
フラスコに、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)11.2mg(0.05mmol)と、2−ジシクヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(SPhos)41.1mg(0.1mmol)と、4−ブロモ−3−メチルフェノール1870mg(10mmol)とを仕込み、窒素置換した。
次いで、上記フラスコに、脱水、脱酸素されたTHF50mLを注入し、液温を20℃とした。次に、上記の混合液に、臭化イソプロピル亜鉛3768mg(20mmol)の0.5mol/L THF溶液を、系内の温度が20℃を維持するようにゆっくり滴下しながら撹拌した。全量を滴下した後、20℃を保持して昼夜撹拌を継続した。
得られた反応液をガスクロマトグラフィー(検出器:FID)で分析した結果、生成物の組成は、4−イソプロピル−3−メチルフェノール:97.7質量%、4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノール:1.6質量%、m−クレゾール:0.7質量%、他の不純物は痕跡量であった(溶媒であるTHFを除く。以下同じ。)。また、4−ブロモ−3−メチルフェノールの転化率は99モル%であった。
なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のTHF溶液を全量滴下して3時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
2−ジシクヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(SPhos)の代わりに、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2′,6′−ビス(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(CPhos)を用いたこと以外は、実施例1と同様に反応を行った。
得られた反応液をガスクロマトグラフィー(検出器:FID)で分析した結果、生成物の組成は、4−イソプロピル−3−メチルフェノール:96.6質量%、4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノール:2.4質量%、m−クレゾール:1.0質量%、他の不純物は痕跡量であった。また、4−ブロモ−3−メチルフェノールの転化率は99モル%であった。
なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のTHF溶液を全量滴下して3時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)の使用量を45.0mg(0.2mmol)とし、2−ジシクヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(SPhos)の代わりに、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)を188.7mg(0.4mmol)用いたこと以外は、実施例1と同様に反応を行った。
得られた反応液をガスクロマトグラフィー(検出器:FID)で分析した結果、生成物の組成は、4−イソプロピル−3−メチルフェノール:95.9質量%、4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノール:4.1質量%、m−クレゾールは検出されず、他の不純物も痕跡量であった。また、4−ブロモ−3−メチルフェノールの転化率は95.4モル%であった。
なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のTHF溶液を全量滴下して3時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
フラスコに、臭化イソプロピル亜鉛2826mg(15mmol)の0.5mol/L THF溶液を仕込み、窒素置換した後、液温を20℃とした。
次いで、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)11.2mg(0.05mmol)と、2−ジシクヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(SPhos)41.1mg(0.1mmol)と、4−ブロモ−3−メチルフェノール1870mg(10mmol)を脱水、脱酸素されたTHF50mLで予め混合溶解した溶液を上記フラスコに、ゆっくり滴下しながら撹拌した。系内の温度を20℃に維持しながら全量を滴下し、20℃を保持して昼夜撹拌を継続した。
得られた反応液をガスクロマトグラフィー(検出器:FID)で分析した結果、生成物の組成は、4−イソプロピル−3−メチルフェノール:98.0質量%、4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノール:2.0質量%、m−クレゾールは検出されず、他の不純物も痕跡量であった。また、4−ブロモ−3−メチルフェノール転化率は93モル%であった。
なお、反応液を経時的に採取してガスクロマトグラフィーで分析した結果、臭化イソプロピル亜鉛のTHF溶液を全量滴下して3時間後には、反応液の組成は上記の組成でほぼ安定していた。
フラスコに、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)と2−ジシクヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(SPhos)とをモル比1:2で含有する固定担体(シグマ・アルドリッチ社製、商品名:酢酸パラジウム ChemDose tablet)472.2mg(10錠、SPhosとして10mmol)と、4−ブロモ−3−メチルフェノール93.6mg(5mmol)とを仕込み、窒素置換した。
次いで、上記フラスコに、脱水、脱酸素されたTHF16mLを加え、液温を40℃とした。次に、上記の混合液に、臭化イソプロピル亜鉛のTHF溶液2.5mL(臭化イソプロピル亜鉛として12.5mmol)を1時間かけて滴下しながら撹拌した。全量を滴下した後、40℃を保持して1時間撹拌を継続した。得られた反応液からは、濾過によって固定担体を容易に除去することができた。
得られた反応液をガスクロマトグラフィー(検出器:FID)で分析した結果、生成物の組成は、4−イソプロピル−3−メチルフェノール:59.4質量%、4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノール:6.3質量%、m−クレゾール:4.6質量%、原料の4−ブロモ−3−メチルフェノール:29.7質量%であった。また、4−ブロモ−3−メチルフェノールの転化率は75モル%であった。
実施例1〜5の結果を表1に示す。溶媒に溶解した触媒を用いて製造を行った実施例1〜4では、何れにおいても極めて高い転化率(反応選択性)で4−イソプロピル−3−メチルフェノールを生成することが確認された。
また、触媒を固定化して固定床反応装置とした実施例5においても、目的とする4−イソプロピル−3−メチルフェノールを高い転化率で生成することが可能であることが確認された。更に上記装置を流通式連続反応器とし、原料を連続的に供給するとともに、得られる4−イソプロピル−3−メチルフェノールを回収する方式とすることにより、高純度の4−イソプロピル−3−メチルフェノールを効率良く製造することができる。
なお、表1中の添加順序(A)および(B)は、以下の順序を示すものである。
(A)4−ハロゲン化−3−メチルフェノール、触媒、配位子を含む溶液に、イソプロピル金属化合物を含む溶液を添加。
(B)イソプロピル金属化合物を含む溶液に、4−ハロゲン化−3−メチルフェノール、触媒、配位子を含む溶液を添加。
また、表1中のBMP、i−PMPおよびn−PMPは、それぞれ、4−ブロモ−3−メチルフェノール、4−イソプロピル−3−メチルフェノールおよび4−ノルマルプロピル−3−メチルフェノールを示すものである。
Claims (6)
- 4−ハロゲン化−3−メチルフェノールとイソプロピル金属化合物とを、触媒、配位子および溶媒の存在下で反応させ、
前記イソプロピル金属化合物が臭化イソプロピル亜鉛であり、
前記触媒がパラジウムを含み、
前記配位子が、ビアリールジアルキルホスフィン骨格を有することを特徴とする4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法。 - 前記4−ハロゲン化−3−メチルフェノールが4−ブロモ−3−メチルフェノールである、請求項1に記載の4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法。
- 前記配位子が、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル、および2−ジシクロへキシルホスフィノ−2′,6′−ビス(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルから選ばれる一種又は二種以上の混合物である、請求項1または請求項2に記載の4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法。
- 前記溶媒が、前記イソプロピル金属化合物を溶解可能なエーテル類を含む溶媒である、請求項1から請求項3までのいずれかに記載の4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法。
- 前記触媒および前記配位子を前記溶媒に混合し、当該混合液に前記4−ハロゲン化−3−メチルフェノールおよび前記イソプロピル金属化合物を添加することを特徴とする請求項1から請求項4までのいずれかに記載の4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法。
- 前記触媒および前記配位子の少なくともいずれかが固体担体に固定されていることを特徴とする請求項1から請求項5までのいずれかに記載の4−イソプロピル−3−メチルフェノールの製造方法。
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