WO2015150612A1 - Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Download PDF

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WO2015150612A1
WO2015150612A1 PCT/ES2015/070254 ES2015070254W WO2015150612A1 WO 2015150612 A1 WO2015150612 A1 WO 2015150612A1 ES 2015070254 W ES2015070254 W ES 2015070254W WO 2015150612 A1 WO2015150612 A1 WO 2015150612A1
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diphenylhydrazone
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PCT/ES2015/070254
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Ana MARTÍNEZ GIL
Carmen Gil Ayuso-Gontan
Irene GARCÍA SALADO
Ignacio Pérez Fernández
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
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Definitions

  • the present invention relates to a family of differently substituted satins that exhibit protein kinase inhibitory activity with leucine-rich repeats (LRRK2), so they are useful for the treatment of diseases mediated by this enzyme, such as inflammatory diseases , autoimmune and neurodegenerative diseases, especially Parkinson's disease.
  • LRRK2 leucine-rich repeats
  • LRRK2 protein kinase is a 280 KDa protein first described in 2004.
  • LRRK2 contains two active domains (GTPase and kinase) as well as other reasons for protein-protein interaction, whose function is unknown.
  • the majority of pathogenic mutations in LRRK2 occur in the GTPase and kinase domains being directly related to Parkinson's disease.
  • the catalytic site formed by ROC and GTPase acts as a molecular switch for a wide variety of cell signal transmission pathways.
  • LRRK2 protein-protein interaction domains
  • Some of the functions of LRRK2 are vesicular traffic, microtubule dynamics, neurite growth and cellular functions such as lysosomal protein degradation.
  • the dynamics of microtubules is crucial for the transport of membrane to different sites of the cell in processes of autophagy and synaptic vesicular traffic.
  • the discovery of LRRK2 began with the identification of several families of patients suffering from Parkinson's disease with a clear genetic component, but which, however, did not fit any of the known mutations up to that time. Mutations in LRRK2 are the most common genetic cause for Parkinson's disease, with 4% of family cases and 1% of sporadic cases.
  • LRRK2 is abundantly expressed in microglia in addition to neurons, having been shown to be a positive modulator of inflammation in murine microglia and that mutations in LRRK2 can alter the brain microenvironment favoring neuroinflammation. Therefore, it can be related to various neurodegenerative diseases that occur with neuroinflammation, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, and their inhibitors play a neuroprotective role by decreasing the inflammatory response.
  • LRRK2 increases the activity of the GSK-3 enzyme and therefore, hyperphosphorylation of the TAU protein and other pathological proteins such as TDP-3 is promoted.
  • LRRK2 inhibitors may be useful for the treatment of tautopathies such as Alzheimer's disease, progressive supranuclear paralysis, frontotemporal dementia, Pick's disease, etc., and diseases associated with TDP- 43 as amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, among others.
  • Neurodegenerative diseases are diseases that do not currently have an effective drug treatment. The number of people who suffer from them is increasing given the increase in life expectancy, which implies a high personal, family and social cost. For all this, it is especially important to search for new molecules that may be candidates for drugs.
  • Parkinson's disease is characterized by the presence of tremor, stiffness, bradykinesia and postural instability.
  • the sporadic form of Parkinson's disease is the majority, compared to 5% of cases of family or inherited type. The incidence of this disease increases with age, affecting one in 1000 adults over 65 years. Both genetic and environmental factors contribute to the pathogenesis of the disease, although the molecular mechanisms involved in Parkinson's disease are unknown.
  • this disease there is a loss of dopaminergic neurons that are located in the black substance and produce the innervation of the striatum, observing the presence of protein aggregates in inclusions called Lewy bodies in the spinal bulb neurons.
  • Lewy bodies are due to the failure of the cell degradation system and they are formed by aggregates of proteins, mainly ⁇ -synuclein. This protein is expressed in the brain and although its function is not yet clear, it may appear to be involved in neurotransmission functions, and plasticity processes.
  • LRRK2 is highly expressed in immune circulating cells which suggests a potential function of LRRK2 in immune and inflammatory processes, being related to inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, irritable bowel syndrome or ulcerative colitis
  • WO201 1057204 describes seven different families of compounds that inhibit the LRRK2 enzyme for the treatment of neurodegenerative diseases, especially Parkinson's, and autoimmune diseases.
  • One of these seven families is represented by the following formula:
  • LRRK2 inhibitors have been described, but they have the difficulty of not crossing the blood brain barrier or being poorly selective against other protein kinases; therefore they cannot be drug candidate molecules for the treatment of central nervous system diseases [Small molecule kinase inhibitors for LRRK2 and their application to Parkinson's disease models. Kramer T, Lo Monte F, Goring S, Okala Amombo G. M, Schmidt B. ACS Chem. Neurosci. 2012, 3, 151-160].
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I)
  • R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C2-C12 alkenyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, optionally substituted C3-C7 heterocycloalkyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally C5-C10 heteroaryl substituted or R 1 and R 2 may form a saturated, partially unsaturated or unsaturated C3-C7 hydrocarbon ring that may contain one, two or three heteroatoms;
  • R 3 is selected from hydrogen and fluorine
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C2-C12 alkenyl, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -SR 7 , -CN, -COR 7 , -COOR 7 , -OCOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , - NHCOR 7 , -SO 2 R 7 , -SO2NHR 7 and -NO2;
  • - R is selected from hydrogen and halogen
  • R 7 is selected from hydrogen, optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C2-C12 alkenyl, optionally substituted C2-C12 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally C5-C10 heteroaryl replaced; for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease, disorder or disorder mediated by the enzyme LRRK2.
  • R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C1-C12 alkenyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally substituted C5-C10 or R 1 and R 2 heteroaryl can form a C3- hydrocarbon ring C7 saturated, partially unsaturated or unsaturated which may contain one, two or three heteroatoms; - R 3 is hydrogen or fluorine;
  • R 4 is halogen; with the proviso that the following compounds are excluded:
  • the present invention also refers to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable isomer, prodrug, salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant, vehicle or excipient.
  • the present invention refers to the use of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable isomer, prodrug, salt or solvate thereof, for the manufacture of a medicament.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I)
  • R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C2-C12 alkenyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, optionally substituted C3-C7 heterocycloalkyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally C5-C10 heteroaryl substituted or R1 and R2 may form a C3-C7 hydrocarbon ring saturated, partially unsaturated or unsaturated which can contain one, two or three heteroatoms;
  • R 3 is selected from hydrogen and fluorine
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C2-C12 alkenyl, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -SR 7 , -CN, -COR 7 , -COOR 7 , -OCOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , - NHCOR 7 , -SO2R 7 , -SO2NHR 7 and -NO 2 ;
  • R 6 is selected from hydrogen and halogen
  • R 7 is selected from hydrogen, optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C2-C12 alkenyl, optionally substituted C2-C12 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally C5-C10 heteroaryl replaced; for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease, disorder or disorder mediated by the enzyme LRRK2.
  • C1-C12 alkyl refers to an aliphatic, linear or branched chain radical having 1 to 12 carbon atoms, preferably between 1 and 9 carbon atoms, for example, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 1 1'-dimethylheptyl, 1, 2- dimethheptyl or 1 ', 1'-dimethylethyl.
  • the alkyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH -C1-C12 alkyl or - S02-C1-C12 alkyl.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH -C1-C12 alkyl or - S02-C1-C12 alkyl.
  • substituted alkyl groups are, but are not limited to, benzyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-cyanoethyl and trifluoromethyl.
  • C2-C12 alkenyl refers, in the present invention, to a stable, straight or branched carbon chain radical, having at least one double bond and containing between 2 to 12 carbon atoms, preferably between 2 and 9 carbon atoms, such as, but not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3- methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 1-dodecenyl or the like.
  • the alkenyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-d-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH-C1-C12 alkyl or -SO 2 -alkyl
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-d-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH-C1-C12 alkyl or -SO 2 -alkyl
  • C3-C7 cycloalkyl refers to a stable carbon chain radical that forms a cycle of between 3 and 7 carbon atoms, for example and not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, 1- cyclopentylhexyl.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -0-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH - C1-C-12 alkyl or -SO2-C1-C12 alkyl.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -0-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH - C1-C-12 alkyl or -SO2-C1-C12 alkyl.
  • C3-C7 heterocycloalkyl refers to a stable 3- to 7-membered ring radical consisting of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur,
  • the heterocycloalkyl may be a monocyclic or bicyclic ring system that may include condensed ring systems and the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocycloalkyl radical may optionally be oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized; and the heterocycloalkyl radical may be partially unsaturated.
  • heterocycles include but are not limited to piperidine, piperazine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine and thiomorpholine.
  • the heterocycloalkyl group may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH -C1-C12 alkyl or -S0 2 -C1-C12 alkyl.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, -CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH -C1-C12 alkyl or -S0 2 -C1-C12 alkyl.
  • C5-C10 aryl refers, in the present invention, to a stable carbon ring radical of 5 to 10 carbon atoms, which may be a monocyclic or multicyclic ring system that may include condensed ring systems.
  • Aryl groups are, for example but not limited to, phenyl, naphthyl, diphenyl, indenyl, phenanthlo or anthracil.
  • the aryl group has 5 to 7 carbon atoms and more preferably the aryl group is a phenyl.
  • Aryl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as C1-C12 alkyl, C2-C12 cycloalkyl , C3- C 7, halogen, hydroxyl, -O-C1-C12alkyl, C1- -CO- C12, -CN, -COOH, - COO-C1-C12 alkyl, -CONH-C1-C12, -N0 2, or -SO 2 -C1-C12.
  • substituents such as C1-C12 alkyl, C2-C12 cycloalkyl , C3- C 7, halogen, hydroxyl, -O-C1-C12alkyl, C1- -CO- C12, -CN, -COOH, - COO-C1-C12 alkyl, -CONH-C1-C12, -N0 2, or -SO 2 -C1-C12.
  • aryl radicals are, for example, but not limited to 2,4-dichlorophenyl, 1,3-dichlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,4-dinitrophenyl and 3- methoxyphenyl.
  • C5-C10 heteroaryl refers to a stable 5 to 10 membered ring radical consisting of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a 5 or 5 ring 6 members with one or more heteroatoms.
  • the heteroaryl may be a monocyclic or bicyclic ring system that may include condensed ring systems and the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heteroaryl radicals include but are not limited to, imidazole, pyrrole, pyridine, pyridazine, piperidine, pyrazine, quinoline, indole, thiophene, furan, oxazo and pyrazole.
  • Heteroaryl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C3-C7 cycloalkyl, halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, - CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH-C1-C12 alkyl, -NO2, or -S02-C1-C12 alkyl.
  • substituents such as C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C3-C7 cycloalkyl, halogen, hydroxyl, -O-C1-C12 alkyl, -CO-C1-C12 alkyl, - CN, -COOH, -COO-C1-C12 alkyl, -CONH-C1-C12 alkyl, -
  • Substituted heteroaryl radicals are, for example, but not limited to 2,6-dimethylpyridine, 5-bromopyridine, 2-methylxazol, 3-methyl-1, 2,4-oxadiazole and 3-methyl-1, 2,4-triazole.
  • halogen refers, in the present invention, to fluorine, bromine, chlorine or iodine. Preferably fluorine and chlorine.
  • heteroatom refers, in the present invention, to O, N and S.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) wherein, R 6 is selected from hydrogen and fluorine.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) wherein R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally C5-C10 heteroaryl substituted or R 1 and R 2 may form a saturated C 3 -C 7 saturated, partially unsaturated or unsaturated hydrocarbon ring that may contain one, two or three heteroatoms.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I), wherein R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C5-C10 aryl and C5-C10 heteroaryl optionally substituted or R 1 and R 2 may form a saturated, partially unsaturated or unsaturated C3-C7 hydrocarbon ring that may contain one, two or three heteroatoms and R 6 is selected from hydrogen and fluorine.
  • R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl and optionally substituted C5-C10 aryl.
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, 2-butyl and phenyl.
  • R 1 and R 2 are phenyl.
  • R 1 and R 2 form a saturated, partially unsaturated or unsaturated C3-C 7 hydrocarbon ring that may contain one, two or three heteroatoms.
  • R 1 and R 2 form a pyrrolidine ring, pipe dyne, 2,6-dimethylpiperidine, azepane, 1, 2,4-triazole, 2-thioxothiazol, dn-4-one, oxazolidine- 2-one or morpholine.
  • R 1 and R 2 form a pipehdine or morpholine ring.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) where, R 4 and R 5 are selected independently between hydrogen, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -SR 7 , - CN, -COOR 7 , -OCOR 7 , -CON ( R 7 ) 2 , and -NHCOR 7
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, -OR 7 and -N ( R 7 ) 2 .
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) wherein, R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -SR 7 , - CN, -COOR 7 , -OCOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , -NHCOR 7 , and R 6 is selected from hydrogen and fluorine.
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -SR 7 , - CN, -COOR 7 , -OCOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , -NHCOR 7 , and R 6 is selected from hydrogen and fluorine.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) where, R 6 is selected from hydrogen and fluorine, R 1 and R 2 are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, 2 -propyl, n-butyl, 2-butyl and phenyl, and R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 and -N (R 7 ) 2 .
  • R 6 is selected from hydrogen and fluorine
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, 2 -propyl, n-butyl, 2-butyl and phenyl
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C5-C10 aryl, optionally substituted C5-C10 heteroaryl, halogen, -OR 7 and -N (R 7
  • R 1 and R 2 are phenyl
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted C5-C10 aryl and -OR 7 .
  • R 1 and R 2 are phenyl
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen and -OR 7 .
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) wherein, R 6 is selected from hydrogen and fluorine, R 1 and R 2 form a pyrrolidine, pipehdine, 2,6-dimethylpiperidine, azepane, 1, 2,4-triazole, 2-thioxothiazol, dn-4-one, oxazolidin-2-one or morpholine ring , and R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C5-C10, optionally substituted C5-C10, halogen, -OR 7 and -N (R 7 ) 2 .
  • R 1 and R 2 form a pipehdine or morpholine ring and, R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted C5-C10 and -OR 7 .
  • R 1 and R 2 form a pipehdine or morpholine ring and, R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen and -OR 7 .
  • the compound of formula (I) is selected from the following group:
  • the compound of formula (I) is selected from the following group:
  • any of the compounds defined above that is, those compounds that respond to the general formula (I), can also be referred to herein as "compound or compounds of the invention".
  • the present invention relates to a compound of general formula (II),
  • R 1 and R 2 are independently selected from optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C1-C12 alkenyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally substituted C5-C10 or R 1 and R 2 heteroaryl can form a C3- hydrocarbon ring C7 saturated, partially unsaturated or unsaturated, which optionally contains one, two or three heteroatoms;
  • - R 3 is hydrogen or fluorine; - R 4 is halogen; with the proviso that the following compounds are excluded:
  • the present invention relates to a compound of general formula (II) wherein, R 4 is selected between fluorine and chlorine.
  • R 1 and R 2 are independently selected optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C1-C12 alkenyl, optionally substituted C5-C10 aryl and optionally substituted C5-C10 heteroaryl
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, 2-butyl and phenyl. In an even more preferred embodiment, R 1 and R 2 are phenyl. In another preferred embodiment, R 1 and R 2 form a saturated C3-C7 hydrocarbon ring, partially unsaturated or unsaturated, which optionally contains one, two or three heteroatoms.
  • R 1 and R 2 form a pyrrolidine, pipehdine, 2,6-dimethylpiperidine, azepane, 1, 2,4-triazole, 2-thioxothiazol, dn-4-one, oxazolidin-2 ring -one or morpholine.
  • R 1 and R 2 form a pyrrolidine or morpholine ring.
  • the compound is selected from the following group: - (E / Z) -5-Fluoro-3- (2,2-diphenylhydrazono) indolin-2-one (1)
  • the present invention encompasses all isomers of the compounds of formulas (I) and (II), that is, all geometric, tautomeric and optical forms, and mixtures thereof (eg, racemic mixtures).
  • the present invention includes within its scope all possible diastereomers, including mixtures thereof.
  • the different isomeric forms can be separated or resolved from one another by conventional methods, or any given isomer can be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific, stereoselective or asymmetric synthesis.
  • the present invention also includes isotope-labeled compounds, which are identical to those cited in formulas (I) and (II) except that one or more atoms have been replaced by an atom that has an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, iodine and chlorine isotopes, such as 3 H, 11 C, 1 C, 18 F, 123 l and 125 l.
  • the isotope-labeled compounds of the present invention are useful in drug and / or tissue distribution assays.
  • radioactive isotopes such as 3 H or 1 C are incorporated
  • tritium isotopes ie 3 H, and carbon-14, that is, 1 C, for ease of preparation and detectability.
  • the 11 C and 18 F isotopes are particularly useful in PET (positron emission tomography), and 125 l isotopes are particularly useful in SPECT (single photon emission computed tomography), all useful in brain imaging .
  • isotopically labeled compounds of formulas (I) and (II) can be prepared generally performing the procedures described in the examples below, substituting an isotopically unlabeled reagent for an easily available isotopically labeled reagent.
  • tautomer or “tautomeric form”, as used in the present invention, refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • protonic tautomers also known as prototropic tautomers
  • a proton such as keto-enol or imine-enamine isomehzations.
  • Valencia tautomers include interconversions by reorganization of some bond electrons.
  • salts mentioned above will be physiologically acceptable salts, but other salts may find utility, for example in the preparation of compounds of formula (I) and their acceptable physiological salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts include those described by Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from non-toxic pharmaceutically acceptable bases including inorganic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2- dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N- ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
  • basic ion exchange resins such
  • salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, succinic, pantothenic, , sulfuric, tartaric, ptoluenesulfonic and the like.
  • Preferred examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts, and those formed from maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hydrochloric, sulfuric, bismethylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, propionic acids. , tartaric, salicylic, citric, gluconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic, cyclohexylsulfamic, phosphoric and nitric.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a patient (for example, by making a compound administered orally more easily absorbed by blood), or that enhance the release of the original compound in a biological compartment (for example, a tumor) in relation to the original species.
  • prodrug is used in its broadest sense and encompasses those derivatives that are converted in vivo into the compounds of the invention. Such derivatives will be apparent to those skilled in the art, and include, depending on the functional groups present in the molecule and without limitation, the following derivatives of the compounds present: esters, amino acid esters, phosphate esters, sulphonate esters of metal salts, carbamates and amides.
  • the compounds of formulas (I) and (II) may be in crystalline form as free compounds or as solvates and it is intended that both forms are within the scope of the present invention.
  • Solvation methods are generally known within the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment, the solvate is a hydrate.
  • the compounds of formulas (I) and (II) or their salts or solvates are preferably in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form.
  • Pharmaceutically acceptable means, among others, that they have a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably, greater than 70%, more preferably, greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I) or (II), or of their salts, solvates or prodrugs.
  • a further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (II), as described above and at least one excipient, adjuvant and / or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition contains another active ingredient.
  • Pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula (II), its isomers, Pharmaceutically acceptable prodrugs, salts or solvates thereof, together with pharmaceutically acceptable carriers, constitute a further aspect of the present invention. It refers to a pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention.
  • said pharmaceutical composition may also be referred to as "pharmaceutical composition of the invention”.
  • vehicle refers to a diluent, adjuvant or excipient with which the active substance is administered.
  • Such pharmaceutical vehicles may be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like.
  • water or aqueous solutions of saline solution and aqueous solutions of dextrose and glycerol are used as vehicles, particularly for injectable solutions.
  • Suitable pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by EW Martin, 1995.
  • the vehicles of the invention are approved by the regulatory agency of a state government or a federal government, or are listed in the United States Pharmacopoeia, in the European Pharmacopoeia or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals, and more particularly in humans.
  • the amount of the compound of the invention, its pharmaceutically acceptable isomers, prodrugs, salts or solvates thereof, which must be administered (also referred to herein as therapeutically effective or effective amount), as well as its dosage to treat a pathological state with said compounds, it will depend on numerous factors, among which are age, the patient's condition, the severity of the disease, the route and frequency of administration, the modulating compound to be used, etc.
  • the compounds and pharmaceutical compositions of this invention can be used alone or together with other drugs to provide a combination therapy.
  • the other drugs may be part of the same pharmaceutical composition, or be provided as a separate pharmaceutical composition, for administration at the same time or at a different time.
  • Examples of pharmaceutical compositions include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
  • the present invention further relates to the compounds of formula (II) as previously defined for the manufacture of a medicament.
  • the compounds defined in the present invention are very suitable for inhibiting protein kinase with leucine-rich repeats (LRRK2). Accordingly, it is expected that the compounds of the present invention will be useful in the prevention and / or treatment of pathologies associated with the activity of LRRK2, that is, the compounds can be used to produce an inhibitory effect of LRRK2 in mammals, including man, who need such prevention and / or treatment.
  • LRRK2 is related to neurodegenerative diseases or what is the same, neurodegenerative diseases are mediated by the enzyme LRRK2.
  • neurodegenerative diseases are, but not limited to, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, HIV-associated dementia, Lewy body dementia, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Pick's disease, schizophrenia, Creutzfeltd's disease - Jakob, Parkumsonism-Gaum dementia, corticobasal degeneration, Pugilistic dementia and head trauma, stroke, Down syndrome, post-encephalic parkinsonism, progressive supranuclear paralysis and Niemann-Pick disease.
  • LRRK2 is also related to inflammatory diseases or what is the same, inflammatory diseases are mediated by the enzyme LRRK2.
  • inflammatory diseases are, but not limited to, inflammatory bowel disease (Crohn's disease and ulcerative colitis), rheumatoid arthritis, atherosclerosis and vasculitis.
  • LRRK2 is also related to autoimmune diseases, or what is the same, autoimmune diseases are mediated by the enzyme LRRK2.
  • autoimmune diseases are, but not limited to, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, irritable bowel and multiple sclerosis.
  • LRRK2 is also related to cell regeneration processes, or what is the same, cell regeneration processes are mediated by the enzyme LRRK2, where differentiation of the stem cells of the nervous system, of the hematopoietic system is involved, of the bone system or myocardium.
  • LRRK2 inhibitors can be used in regenerative medicine of the central nervous system.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (II) as described above or an isomer, prodrug, salt or solvate pharmaceutically acceptable thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a neurodegenerative disease.
  • neurodegenerative disease is understood as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, HIV-associated dementia, Lewy body dementia, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Pick's disease, schizophrenia, Creutzfeltd's disease -Jakob, Parkumsonism-Gaum dementia, corticobasal degeneration, pugilistic dementia and head trauma, stroke, Down syndrome, post-brain parkinsonism, progressive supranuclear paralysis and Niemann-Pick disease.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (II) as described above or an isomer, prodrug, salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's and Parkinson's plus.
  • Parkinson plus is a term that includes a group of related syndromes that have in common clinical data of Parkinson's disease, in addition to studying with other clinical manifestations due to degeneration of other neuronal systems, here are included: multiple systemic atrophy, Progressive supranuclear palsy, Parkinson's-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex, corticobasoganglionic degeneration and Lewy body disease.
  • Parkinson's disease can occur in different forms, including, but not limited to, sporadic Parkinson's disease, familial Parkinson's disease, post-brain Parkinson's disease and autosomal recessive early-onset Parkinson's disease.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (II) as described above or an isomer, prodrug, salt or solvate pharmaceutically acceptable thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease.
  • inflammatory disease is understood as inflammatory bowel disease (Crohn's disease and ulcerative colitis), rheumatoid arthritis, atherosclerosis and vasculitis.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (II) as described above or an isomer, prodrug, salt or solvate pharmaceutically acceptable thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of an autoimmune disease.
  • autoimmune disease is understood as inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease, ulcerative colitis and multiple sclerosis.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (II) as described above, or an isomer, prodrug, salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease that requires cell regeneration, especially for the treatment of a disease of the central nervous system that requires neuronal regeneration.
  • the invention relates to a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (II) for use as a medicament and particularly as a medicament for treating and / or preventing neurodegenerative, inflammatory diseases. , autoimmune or to promote regenerative processes
  • a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (II) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a neurodegenerative disease, a inflammatory disease, an autoimmune disease or to promote regenerative processes
  • a method of treating said neurodegenerative, inflammatory or autoimmune disease or to promote regenerative processes which comprises the administration to a subject of a therapeutically effective amount of said compound or pharmaceutical composition of the invention.
  • the present invention also relates to a method of treating neurodegenerative disease, inflammatory disease, an autoimmune disease or to promote regenerative processes comprising administering to a subject the compound of the invention in a therapeutically effective amount, or a Pharmaceutical composition of the invention comprising the compound of the invention in a therapeutically effective amount.
  • Example 1 General procedure for synthesis of satins
  • a microwave vial the corresponding satin derivative (1 eq.), The corresponding amine derivative (1 eq.) And MMT-K10 (for 1 mmol of satin are added 20 mg MMT-K10), in the presence or absence of solvent.
  • Microwave irradiation is performed for a specified time and temperature in each case.
  • ethyl acetate 50 mL is added and extracted with a saturated solution of NaHC0 3 (3 x 50 mL).
  • the crude is purified by chromatographic techniques specified for each case.
  • the amine is in the form of hydrochloride
  • the amine (1 eq.), Tnethylamine (1 eq.) And toluene (3 mL) are stirred for 1 h at room temperature, and added to the reaction crude as in the case of finding the free amine.
  • Reagents 5-trifluoromethoxyisatin (500 mg, 2.2 mmol), 2,2-diphenylhydrazine hydrochloride (485.5 mg, 2.2 mmol), MMT-K10 (44 mg), tnethylamine (222.6 mg, 2 , 2 mmol) and toluene (3 ml_).
  • Reaction conditions 40 min under microwave irradiation at 1 10 ° C.
  • Enzyme inhibition assays were performed using the Adapta ® methodology, which is based on a homogeneous and fluorescent procedure for the detection of ADP.
  • PAMPA parallel artificial membrane methodology
  • PDVF membrane filters were used (30 mm in diameter, pore size 0.45 pm)
  • Ten reference compounds were selected, whose blood brain barrier passage is known and public, in order to validate the experiment
  • the donor plate was impregnated with 4 ⁇ of a solution of the porcine brain lipid dissolved in dodecane (20 mg mL-1).
  • Desipramine 12 12.9 + 1, 2 Enoxacin 0.9 0.2 + 0.1

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Abstract

La presente invención se refiere a una familia de isatinas diferentemente sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la proteína quinasa con repeticiones ricas en leucina (LRRK2), por lo que son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por esta enzima, como las enfermedades inflamatorias, las autoinmunes y las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.

Description

ISATINAS SUSTITUIDAS Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a una familia de ¡satinas diferentemente sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la proteína quinasa con repeticiones ricas en leucina (LRRK2), por lo que son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por esta enzima, como las enfermedades inflamatorias, las autoinmunes y las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.
ESTADO DE LA TÉCNICA La proteína quinasa rica en repeticiones de leucina (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2) es una proteína de 280 KDa descrita por primera vez en 2004. LRRK2 contiene dos dominios activos (GTPasa y kinasa) así como otros motivos de interacción proteína-proteína, de los que se desconoce su función. La mayoría de las mutaciones patogénicas en LRRK2 se producen en los dominios GTPasa y kinasa estando relacionadas directamente con la enfermedad de Parkinson. El sitio catalítico formado por ROC y GTPasa actúa como interruptor molecular para una gran variedad de rutas de transmisión de señales celulares. Flanqueando los dos dominios catalíticos nos encontramos con varios dominios de interacción proteína-proteína, el dominio N-terminal rico en Leu (LRR) y el dominio C-terminal (dominio WD40). Algunas de las funciones de LRRK2 son el tráfico vesicular, dinámica de microtúbulos, crecimiento de neuritas y funciones celulares como la degradación lisosomal de proteínas. La dinámica de microtúbulos es crucial para el transporte de membrana a diferentes sitios de la célula en procesos de autofagia y tráfico vesicular sináptico. El descubrimiento de LRRK2 comenzó con la identificación de varias familias de pacientes que sufrían la enfermedad de Parkinson con un claro componente genético, pero que, sin embargo, no encajaba con ninguna de las mutaciones conocidas hasta ese momento. Las mutaciones en LRRK2 son la causa genética más común para la enfermedad de Parkinson, siendo el 4% de los casos familiares y el 1 % de los casos esporádicos.
LRRK2 se encuentra abundantemente expresada en microglia además de en neuronas, habiéndose demostrado que es un modulador positivo de la inflamación en microglia murina y que las mutaciones en LRRK2 pueden alterar el microentorno cerebral favoreciendo la neuroinflamacion. Por tanto, puede relacionarse con diversas enfermedades neurodegenerativas que cursan con neuroinflamacion como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica, ejerciendo sus inhibidores un papel neuroprotector al disminuir la respuesta inflamatoria. Además, LRRK2 aumenta la actividad de la enzima GSK-3 y por tanto, se promueve la hiperfosforilacion de la proteína TAU y otras proteínas patológicas como TDP- 3. Esta conocida relación permite establecer qué compuestos que inhiben la actividad de LRRK2 disminuirán indirectamente la fosforilación de tau y TDP- 43, por lo que los inhibidores de LRRK2 pueden ser útiles para el tratamiento de las tautopatías como por ejemplo, enfermedad de Alzhéimer, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, etc, y enfermedades asociadas a TDP-43 como esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzhéimer, entre otras. Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades que no tienen un tratamiento farmacológico efectivo en la actualidad. El número de personas que las sufren es cada vez mayor dado el aumento de la esperanza de vida, lo que supone un alto coste personal, familiar y social. Por todo esto, es de especial importancia la búsqueda de nuevas moléculas que puedan ser candidatos a fármaco. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la presencia de temblores, rigidez, bradiquinesia e inestabilidad postural. La forma esporádica de la enfermedad de Parkinson es mayoritaria, frente al 5% de casos de tipo familiar o hereditaria. La incidencia de esta enfermedad aumenta con la edad, afectando a uno de cada 1000 adultos mayores de 65 años. Tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyen a la patogénesis de la enfermedad, aunque los mecanismos moleculares que intervienen en la enfermedad de Parkinson son desconocidos. En esta enfermedad se produce una pérdida de las neuronas dopaminérgicas que están localizadas en la sustancia negra y producen la inervación del estriado, observándose la presencia de agregados proteicos en inclusiones denominados cuerpos de Lewy en las neuronas del bulbo raquídeo.
La formación de los cuerpos de Lewy, se debe al fallo del sistema de degradación de la célula y están formados por agregados de proteínas, principalmente de α-sinucleína. Esta proteína, se expresa en el cerebro y aunque su función aún no está clara, aparentemente puede estar implicada en funciones de neurotransmisión, y procesos de plasticidad.
Recientemente, se ha relacionado esta enfermedad con mutaciones en diversos genes. La gran mayoría de los pacientes de Parkinson con mutación G2019S en LRRK2 presentan características clínicas y neuropatológicas prácticamente indistinguibles de las observadas en el tipo esporádico. Además, se han relacionado las mutaciones en LRRK2 con el balance autofágico, que podría dar lugar a la muerte celular en presencia de otro componente más, aún sin determinar.
Adicionalmente, se ha mostrado también que LRRK2 se encuentra altamente expresada en células circulantes inmmunitarias lo que sugiere una potencial función de LRRK2 en los procesos inmunitarios e inflamatorios, estando relacionada con enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn, el síndrome de intestino irritable o la colitis ulcerosa. En WO201 1057204 se describen siete familias distintas de compuestos que inhiben la enzima LRRK2 para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente el Parkinson, y las enfermedades autoinmunes. Una de estas siete familias se encuentra representada por la siguiente fórmula:
Figure imgf000005_0001
Hasta el momento se han descrito diferentes inhibidores de LRRK2 pero que presentan la dificultad de no atravesar la barrera hematoencefálica o ser poco selectivos frente a otras proteínas quinasas; por lo que no pueden ser moléculas candidatas a fármaco para el tratamiento de las enfermedades del sistema nerviosos central [Small molecule kinase inhibitors for LRRK2 and their application to Parkinson's disease models. Kramer T, Lo Monte F, Goring S, Okala Amombo G. M, Schmidt B. ACS Chem. Neurosci. 2012, 3, 151 -160].
De este modo, dado que existe una necesidad de agentes terapéuticos ventajosos, es de vital importancia el diseño y síntesis de moléculas que sean selectivas de la proteína LRRK2 para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y además, con la capacidad de penetrar en sistema nervioso central para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
BREVE DESCRIPCIÓN Los autores de la presente invención han encontrado una familia de ¡satinas sustituidas que inhiben la proteína quinasa LRRK2 y que además, presentan la ventaja técnica adicional de poder atravesar la barrera hematoencefálica que los distingue de otros inhibidores de esta misma quinasa descritos en el estado de la técnica. Además, presentan otra característica técnica como ser ATP- competitivos, lo que les permite unirse a la enzima en el dominio catalítico de quinasa.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000006_0001
Fórmula (I) o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno y flúor;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COR7, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, - NHCOR7, -SO2R7, -SO2NHR7 y -NO2;
- R se selecciona entre hidrógeno y halógeno;
- R7 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, - alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido; para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, trastorno o desorden mediada por la enzima LRRK2.
Además, la presente invención también hace referencia a un compuesto de fórmula (II),
Figure imgf000007_0001
Fórmula (II) o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10 o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos; - R3 es hidrógeno o flúor;
- R4 es halógeno; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
- (E/Z)-5-bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
La presente invención también hace referencia a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos, un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención hace referencia al uso de un compuesto de fórmula (II) o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000008_0001
Fórmula (I) o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno y flúor;
- R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COR7, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, - NHCOR7, -SO2R7, -SO2NHR7 y -NO2;
- R6 se selecciona entre hidrógeno y halógeno;
- R7 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, - alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido; para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, trastorno o desorden mediada por la enzima LRRK2. En la presente invención, el término "alquilo C1-C12" se refiere a un radical de cadena alifática, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 9 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 1 1 '-dimetilheptilo, 1 ,2-dimetiheptilo o 1 ', 1 '- dimetiletilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO- alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o - S02-alquilo C1-C12. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos son, pero sin limitarse a, bencilo, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-cianoetilo y trifluorometilo.
El término "alquenilo C2-C12" se refiere, en la presente invención, a un radical estable de cadena carbonada, lineal o ramificada, que presenta al menos un doble enlace y que contiene entre 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 9 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, vinilo, 1 - propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, 3- metil-2-butenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1 -dodecenilo o similares. El grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C-12, -CO-alquilo d- C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o -SO2-alquilo
El término "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un radical estable de cadena carbonada que forma un ciclo de entre 3 y 7 átomos de carbono, como por ejemplo y sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, 1 -ciclopentilhexilo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -0- alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO-alquilo C1-C12, -CONH- alquilo C1-C-12 o -SO2-alquilo C1-C12. El término "heterocicloalquilo C3-C7" se refiere un radical estable de anillo de 3 a 7 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. El heterocicloalquilo, según esta invención, puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el átomo de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterocicloalquilo puede estar parcialmente insaturado. Ejemplos de tales heterociclos incluyen pero no se limitan a, piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina y tiomorfolina. El grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO- alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12 o -S02-alquilo C1-C12.
El término "arilo C5-C10" se refiere, en la presente invención, a un radical estable de anillo carbonado de 5 a 10 de átomos de carbono pudiendo ser un sistema de anillo monocíclico o multicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Los grupos arilo son, por ejemplo pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantnlo o antracilo. Preferiblemente, el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo C1-C-12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3- C7, halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, - COO-alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12, -N02, o -SO2-alquilo C1-C12. Radicales arilo sustituidos son por ejemplo, pero sin limitarse a, 2,4- diclorofenilo, 1 ,3-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-dinitrofenilo y 3- metoxifenilo. El término "heteroarilo C5-C10" se refiere un radical estable de anillo de 5 a 10 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. El heteroarilo, según esta invención, puede ser un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos de radicales heteroarilos incluyen pero no se limitan a, imidazol, pirrol, piridina, piridazina, piperidina, pirazina, quinolina, indol, tiofeno, furano, oxazo y pirazol. Los radicales heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C7, halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-C12, -CO-alquilo C1-C12, -CN, -COOH, -COO- alquilo C1-C12, -CONH-alquilo C1-C12, -NO2, o -S02-alquilo C1-C12. Radicales heteroarilo sustituidos son por ejemplo, pero sin limitarse a, 2,6-dimetilpiridina, 5-bromopiridina, 2-metiloxazol, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol y 3-metil-1 ,2,4-triazol.
El término "halógeno" se refiere, en la presente invención, a flúor, bromo, cloro o yodo. Preferentemente a flúor y cloro. El término "heteroátomo" se refiere, en la presente invención, a O, N y S.
En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) donde, R6 se selecciona entre hidrógeno y flúor.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos. En otra realización prefenda, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos y R6 se selecciona entre hidrógeno y flúor. En otra realización más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido y arilo C5-C10 opcionalmente sustituido.
En una realización más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo.
En una realización todavía más preferida, R1 y R2 son fenilo.
En otra una realización preferida, R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3- C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos.
En una realización más prefenda, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, pipe dina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1 ,2,4-triazol, 2-tioxotiazol¡d¡n-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina.
En una realización todavía más prefenda, R1 y R2 forman un anillo de pipehdina o morfolina. En otra realización prefenda, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) donde, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, - CN, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, y -NHCOR7 En una realización aún más preferida, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, -OR7 y -N(R7)2.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) donde, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, - CN, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, -NHCOR7, y R6 se selecciona entre hidrógeno y flúor.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) donde, R6 se selecciona entre hidrógeno y flúor, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7 y -N(R7)2.
En una realización más preferida, R1 y R2 son fenilo, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y -OR7.
En una realización aún más preferida, R1 y R2 son fenilo, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y -OR7. En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) donde, R6 se selecciona entre hidrógeno y flúor, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, pipehdina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1 ,2,4-triazol, 2-tioxotiazol¡d¡n-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ahlo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroahlo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7 y -N(R7)2.
En una realización más preferida, R1 y R2 forman un anillo de pipehdina o morfolina y, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, a lo C5-C10 opcionalmente sustituido y -OR7.
En una realización aún más preferida, R1 y R2 forman un anillo de pipehdina o morfolina y, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y -OR7. En otras realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre el siguiente grupo:
- (E/Z)-3-((4H-1 ,2,4-triazol-4-il)imino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-iidene)amino)-2-tioxotiazolidin-4-ona
- (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-ilidene)amino)oxazolidin-2-ona
- (E/Z)-3-(Pirrolidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona (8)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (12)
- (E/Z)-3-(Pipehdin-1 -ilimino)indolin-2-ona (7)
- (E/Z)-3,3'-(2-(2-Oxoindolin-3-ilidene)hidrazina-1 , 1 -diil)dipropanenithlo - (E/Z)-3-(Azepan-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-(2,4-Dinitrofenil)-2-metilhidrazono)indolin-2-ona - (E/Z)-3-(2-Metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-((2,6-Dimetilpiperidin-1 -il)imino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-Fenil-2-propilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona (6)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (9)
- (E/Z)-3-(2,2-Dibencilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (10)
- (E/Z)-7-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (1 1 )
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1 )
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (2)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (3)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4)
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13)
- (E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (14)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona (15)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona (16)
- (E,Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (17)
- (E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (18)
- (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (19)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona (20)
- (E;Z)-5-(Tnfluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (21 )
- (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (22)
En otras realizaciones aún más preferidas, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre el siguiente grupo:
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1 )
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (2)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (3) - (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4)
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5)
- (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona (6)
- (E/Z)-3-(Piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (7)
- (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona (8)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (9)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona (15)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona (16)
- (E,Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (17)
- (E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (18)
- (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (19)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona (20)
- (E;Z)-5-(Tnfluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (21 )
- (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (22)
Según la presente memoria, cualquiera de los compuestos definidos anteriormente, es decir, aquellos compuestos que responden a la fórmula general (I), pueden ser igualmente referidos en esta memoria como "compuesto o compuestos de la invención".
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (II),
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Fórmula (II)
donde, - R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10 o R1 y R2 pueden formar un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos;
- R3 es hidrógeno o flúor; - R4 es halógeno; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
- (E/Z)-5-bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (II) donde, R4 se selecciona entre flúor y cloro.
En otra realización prefenda, R1 y R2 se seleccionan independientemente alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10
En una realización más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo. En una realización todavía más preferida, R1 y R2 son fenilo. En otra realización preferida, R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos. En una realización más preferida, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, pipehdina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1 ,2,4-triazol, 2-tioxotiazol¡d¡n-4-ona, oxazolidin-2-ona o morfolina.
En una realización todavía más preferida, R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina o morfolina.
En otras realizaciones preferidas, el compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo: - (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1 )
- (E/Z)-5-Cloro-3-(pipehdin-1 -ilimino)indolin-2-ona (2)
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(pipehdin-1 -ilimino)indolin-2-ona (3)
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4)
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5)
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona (15)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona (16)
(E,Z)-5-Bromo-3-(pipehdin-1 -ilimino)indolin-2-ona (18)
- (E,Z)-5-Metoxi-3-(pipehdin-1 -ilimino)indolin-2-ona (19)
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona (20)
- (E,Z)-5-(Thfluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (21 )
- (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (22)
Hay que entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmulas (I) y (II), es decir, todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmulas (I) y (II), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica, estereoselectiva o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas (I) y (II) salvo en que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 1 C, 18F, 123l y 125l. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H o 1 C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 1 C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmulas (I) y (II) se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos de más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. El término "tautómero" o "forma tautomérica", tal y como se usa en la presente invención, se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) que incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, como por ejemplo isomehzaciones ceto-enólicas o imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos electrones de enlace.
Los términos E (trans) y Z (cis) se usan en la presente invención de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicas aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Los derivados o profármacos particularmente favoritos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente por la sangre), o que potencian la liberación del compuesto original en un compartimento biológico (por ejemplo, un tumor) con relación a la especie original.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmulas (I) y (II) está dentro del alcance de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados serán evidentes para aquellos expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los compuestos presentes: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) o sus sales o solvatos están preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tienen un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente, superiores al 70%, más preferiblemente, superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I) o (II), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (II), como descrito anteriormente y al menos un excipiente, adyuvante y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, se contempla que la composición farmacéutica contenga otro principio activo. Las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II), sus isómeros, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables, constituyen un aspecto adicional de la presente invención. Se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención. En adelante, dicha composición farmacéutica puede ser igualmente referida como "composición farmacéutica de la invención".
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables. Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 1995. Preferiblemente, los vehículos de la invención están aprobados por la agencia reguladora de un gobierno de estado o un gobierno federal, o están enumerados en la Farmacopea Estadounidense, en la Farmacopea Europea u otra farmacopea reconocida en general para su uso en animales, y más particularmente en humanos.
La cantidad de compuesto de la invención, sus isómeros, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, terapéuticamente eficaz que debe administrarse (también referida en la presente descripción como cantidad terapéuticamente eficaz o efectiva), así como su dosificación para tratar un estado patológico con dichos compuestos, dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentra la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compuesto modulador a utilizar, etc. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser empleados solos o junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición farmacéutica, o ser proporcionados como una composición farmacéutica separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (II) según se han definido previamente para la fabricación de un medicamento.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, son muy adecuados para inhibir la proteína quinasa con repeticiones ricas en leucina (LRRK2). En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con la actividad de LRRK2, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de LRRK2 en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
Así, LRRK2 se encuentra relacionada con las enfermedades neurodegenerativas o lo que es lo mismo, las enfermedades neurodegenerativas están mediadas por la enzima LRRK2. Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas son, pero sin limitarse a, la enfermedad de Alzhéimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia asociada al HIV, demencia de los cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Pick, esquizofrenia, enfermedad de Creutzfeltd- Jakob, parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, la apoplejía, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva y enfermedad de Niemann-Pick. LRRK2 también se encuentra relacionada con las enfermedades inflamatorias o lo que es lo mismo, las enfermedades inflamatorias están mediadas por la enzima LRRK2. Ejemplos de enfermedades inflamatorias son, pero sin limitarse a, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), artritis reumatoide, aterosclerosis y vasculitis.
LRRK2 también se encuentra relacionada con las enfermedades autoinmunes, o lo que es lo mismo, las enfermedades autoinmunes están mediadas por la enzima LRRK2. Ejemplos de enfermedades autoinmunes son, pero sin limitarse a, la enfermedad de Crohn, el síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, colon irritable y la esclerosis múltiple.
Además, LRRK2 también se encuentra relacionada con los procesos de regeneración celular, o lo que es lo mismo, los procesos de regeneración celular están mediados por la enzima LRRK2, donde está implicada la diferenciación de las células madres del sistema nervioso, del sistema hematopoyético, del sistema óseo o del miocardio. Así, los inhibidores de LRRK2 pueden utilizarse en medicina regenerativa del sistema nervioso central. En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (II) según se ha descrito anteriormente o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. En la presente invención, se entiende por enfermedad neurodegenerativa a la enfermedad de Alzhéimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia asociada al HIV, demencia por los cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Pick, esquizofrenia, enfermedad de Creutzfeltd-Jakob, parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, la apoplejía, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva y enfermedad de Niemann-Pick. En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (II) según se ha descrito anteriormente o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del Parkinson y del Parkinson plus.
El Parkinson plus es un término que incluye un grupo de síndromes relacionados que tienen en común datos clínicos de la enfermedad de Parkinson, además de que cursan con otras manifestaciones clínicas por degeneración de otros sistemas neuronales, aquí se incluyen: la atrofia sistémica múltiple, la parálisis supranuclear progresiva, el complejo Parkinson- demencia-esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasoganglionar y a la enfermedad por cuerpos de Lewy. Por otra parte, la enfermedad del Parkinson puede presentarse en diferentes formas, que incluyen, pero no limitadas a, la enfermedad de Parkinson esporádica, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad de Parkinson postencefálica y enfermedad de Parkinson autosómica recesiva de inicio temprano. En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (II) según se ha descrito anteriormente o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
En la presente invención, se entiende por enfermedad inflamatoria a enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), artritis reumatoide, aterosclerosis y vasculitis.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (II) según se ha descrito anteriormente o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune.
En la presente invención, se entiende por enfermedad autoinmune a las enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y esclerosis múltiple.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto de fórmula (II) según se ha descrito anteriormente, o un isómero, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiera de regeneración celular, especialmente, para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que requiera de regeneración neuronal. Según la presente descripción, la invención se refiere a un compuesto de la invención o a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) para su uso como medicamento y particularmente, como medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, autoinmunes o para promover procesos regenerativos
Además, según la presente descripción, el uso de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune o para promover procesos regenerativos, puede ser obviamente entendido como un método de tratamiento de dicha enfermedad neurodegenerativa, inflamatoria o autoinmune o para promover procesos regenerativos, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición farmacéutica de la invención. Dicho en otras palabras, la presente invención se refiere asimismo a un método de tratamiento de enfermedad neurodegenerativa, enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune o para promover procesos regenerativos que comprende administrar a un sujeto el compuesto de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva, o una composición farmacéutica de la invención que comprenda el compuesto de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. EJEMPLOS
Ejemplo 1 : Procedimiento general de síntesis de ¡satinas En un vial de microondas se adicionan el derivado de ¡satina correspondiente (1 eq.), el derivado de amina correspondiente (1 eq.) y MMT-K10 (para 1 mmol de ¡satina 20 mg de MMT-K10), en presencia o no de disolvente. La irradiación por microondas se realiza durante un tiempo y temperatura especificados en cada caso. A continuación, se adiciona acetato de etilo (50 mL) y se extrae con una disolución saturada de NaHC03 (3 x 50 mL). El crudo se purifica mediante técnicas cromatográficas especificadas para cada caso. En el caso de que la amina se encuentre en forma de hidrocloruro, se agita la amina (1 eq.), tnetilamina (1 eq.) y tolueno (3 mL) durante una 1 h a temperatura ambiente, y se adiciona al crudo de reacción como en el caso de encontrarse la amina libre. (£/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (1 ): Reactivos: 5- fluoroisatina (250 mg, 1 ,5 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (279,0 mg, 1 ,5 mmol), MMT-K10 (30 mg), tnetilamina (153,0 mg, 1 ,5 mmol) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 1 h bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: columna cromatográfica empleando diclorometano como eluyente obteniendo un sólido marrón. Rendimiento: 138 mg, 27%, ratio E/Z: 96:4. P.f: 228 °C. Isómero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1 H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 6H), 6.94 (ddd, J = 9.1 , 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1 H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.6, 157.37 (d, J = 234.0 Hz), 146.0, 139.9 (d, J = 1 .5 Hz), 131 .3, 130.3, 127.2, 123.9, 1 17.1 (d, J = 8.8 Hz), 1 16.8 (d, J = 23.7 Hz), 1 12.7 (d, J = 27.8 Hz), 1 1 1 .1 (d, J = 8.1 Hz). MS (ESI+): m/z 332 [M + 1 ]. Análisis elemental (C20H14FN3O) Calculado: C 72.50%, H 4.26%, N 12.68%. Hallado: C 72.79%, H 4.31 %, N 12.85%. (£/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (2): Reactivos: 5- cloroisatina (250 mg, 1 ,4 mmol), 1 -aminopiperidina (137,0 mg, 1 .4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 30 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: El producto final se obtuvo sin necesidad de purificación como un sólido amarillo. Rendimiento: 327 mg, 91 %, ratio E/Z: 18:82. P.f: 193 °C. Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 0.2H), 10.63 (s, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 0.2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 0.2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 0.2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.08 - 3.95 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 0.8H), 1 .73 - 1 .54 (m, 7.2H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.7, 159.1 , 142.2, 137.5, 137.3, 130.4, 128.2, 126.1 , 126.0, 125.8, 124.9, 121 .4, 1 17.6, 1 17.5, 1 12.4, 1 1 1 .0, 58.6, 56.8, 26.7, 25.7, 23.8. MS (ESI+): m/z 266 [M + 3], 264 [M + 1 ]. Análisis elemental (C13H14CIN3O) Calculado: C 59.21 %, H 5.35%, N 15.93%. Hallado: C 59.15%, H 5.48%, N 15.69%.
(E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (3): Reactivos: 5- fluoroisatina (250 mg, 1 ,5 mmol), 1 -aminopiperidina (152,0 mg, 1 .5 mmol), MMT-K10 (30 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 30 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (150: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 31 1 .6 mg, 83%, ratio E/Z: 30:70. P.f: 169 °C. Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 0.5H), 10.55 (s, 1 H), 7.15 (ddd, J = 9.4, 8.5, 2.6 Hz, 0.5H), 7.01 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.7 Hz, 1 .5H), 6.87 (m, 1 .5H), 6.73 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.04 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 1 .77 - 1 .48 (m, 9H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.0, 159.4, 158.6 (d, J = 234.4 Hz), 158.2 (d, J = 235.8 Hz), 139.9, 138.2, 135.0 (d, J = 1 .3 Hz), 127.8 (d, J = 8.8 Hz), 122.4, 1 17.2 (d, J = 23.5 Hz), 1 16.8 (d, J = 8.3 Hz), 1 12.8 (d, J = 24.0 Hz), 1 12.4 (d, J =26.1 Hz), 1 1 1 .7, 1 10.3 (d, J = 8.2 Hz), 105.0 (d, J = 25.4 Hz), 58.5, 56.8, 26.6, 25.7, 23.9, 23.8. MS (ESI+): m/z 248 [M + 1 ]. Análisis elemental (C13H14FN3O) Calculado: C 63.15%, H 5.71 %, N 16.99%. Hallado: C 63.08%, H 5.74%, N 17.04%. (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (4): Reactivos: 5-cloroisatina (250 mg, 1 ,4 mmol), 4-aminomorfolina (141 mg, 1 ,4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 1 h bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (100: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 280,8 mg, 77%, ratio E/Z: 26:74. P.f: 192 °C. Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.84 (s, 0.4H), 10.79 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 0.4H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 0.4H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 4H), 3.80 (m, 5.6H), 3.29 (m, 1 .6H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.3, 159.1 , 143.0, 141 .1 , 138.1 , 131.5, 127.3, 127.0, 126.3, 126.0, 125.8, 124.5, 1 18.3, 1 1 1.3, 1 17.1 , 1 12.6, 66.6, 66.1 , 57.7, 56.0. MS (ESI+): m/z 268 [M + 3], 266 [M + 1 ]. Análisis elemental (C12H12CIN3O) Calculado: C 54.25%, H 4.55%, N 15.82%. Hallado: C 54.27%, H 4.60%, N 15.79%.
(E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (5): Reactivos: 5-fluoroisatina (250 mg, 1 ,5 mmol), 4-aminomorfolina (155 mg, 1 ,5 mmol), MMT-K10 (30 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 30 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (100: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 149,2 mg, 40%, ratio E/Z: 30:70. P.f: 191 °C. Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 0.4H), 10.66 (s, 1 H), 7.17 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.6 Hz, 0.4H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.4H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.90 (ddd, J = 9.8, 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 0.4H), 6.76 - 6.70 (m, 1 H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 1 .6H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1 .6H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.6, 159.4, 158.7 (d, J = 235.1 Hz), 158.2 (d, J = 236.8 Hz), 141 .9 (d, J = 2.5 Hz), 140.6 (d, J = 1 .6 Hz), 135.8 (d, J = 1 .1 Hz), 126.9 (d, J = 9.0 Hz), 125.7 (d, J = 3.3 Hz), 1 18.4 (d, J = 23.6 Hz), 1 16.3 (d, J = 8.6 Hz), 1 13.9 (d, J = 24.0 Hz), 1 13.5 (d, J = 25.8 Hz), 1 12.0 (d, J = 8.1 Hz), 1 10.7 (d, J = 8.4 Hz), 105.7 (d, J = 25.2 Hz), 66.6, 66.1 , 57.6, 56.0. MS (ESI+): m/z 250 [M + 1 ]. Análisis elemental (C12H12FN3O2) Calculado: C 57.83%, H 4.85%, N 16.86%. Hallado: C 57.58%, H 4.90%, N 16.91 %.
(£/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona (6): Reactivos: ¡satina (250 mg, 1 .7 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazona (220,7 mg, 1 ,7 mmol), MMT-K10 (34 mg), trietilamina (171 ,9 mg, 1 ,7 mmol) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 6 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (7:3) para obtener un sólido verde-amarillo. Rendimiento: 394.8 mg, 74%, ratio E/Z: 95:5. P.f: 246 - 248 °C. Isómero E: 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1 H), 7.47 - 7.41 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 6H), 7.07 (td, J = 7.7, 1 .1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.40 (td, J = 7.8, 1 .1 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.5,
157.5, 146.3, 143.9, 131 .0, 130.2, 126.7, 125.8, 123.6, 121 .3, 1 16.4, 1 10.6. MS (ESI+): m/z 314 [M + 1 ]. Análisis elemental (C20H15N3O) Calculado: C 76.66%, H 4.82%, N 13.41 %. Hallado: C 76.84%, H 5.09%, N 13.17%.
(£/Z)-3-(Piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona (7): Reactivos: ¡satina (250 mg, 1 .7 mmol), 1 -aminopiperidina (170,2 mg, 1 ,7 mmol), MMT-K10 (34 mg). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (4:1 ) para obtener un sólido naranja. Rendimiento: 335,0 mg, 86%, ratio E/Z: 46:54. P.f: 142 °C (lit. 141 - 142 °C). Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 0.8H), 10.55 (s, 1 H), 7.32 - 7.24 (m, 1 .8H), 7.28 - 7.24 (m, 1 H), 7.1 1 - 7.02 (m, 1 .8H), 6.94 - 6.85 (m, 1 .8H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.97 - 3.93 (m, 4H), 3.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1 .90 - 1 .47 (m, 12H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.1 , 158.4, 143.3, 140.2, 138.5, 130.9, 126.5, 126.7, 125.4, 121 .8, 120.9, 1 17.8,
1 15.6, 1 10.3, 109.0, 57.5, 55.9, 25.8, 24.923.3, 23.2. MS (ESI+): m/z 230 [M + 1 ]. Análisis elemental (C13H15N3O) Calculado: C 68.10%, H 6.59%, N 18.33%. Hallado: C 68.12%, H 6.61 %, N 18.20%. (£/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona (8): Reactivos: ¡satina (250 mg, 1 ,7 mmol), 1 -aminomorfolina (173,6 mg, 1 ,7 mmol), MMT-K10 (34 mg). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (4:1 ) para obtener un sólido naranja. Rendimiento: 354.5 mg, 59%, ratio E/Z: 88: 12. P.f: 184 - 186 °C (lit. 186 - 188 °C). Isómero Z: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1 .5H), 7.41 - 7.37 (m, 0.5H), 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 0.5H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 - 6.90 (m, 0.5H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.80 - 6.77 (m, 0.5H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.20 (m,4H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.8, 158.4, 143.9, 143.3, 140.3, 139.4, 131.8, 127.7, 126.3, 124.3, 122.0, 121.2, 1 18.5, 1 15.1 , 1 10.5, 109.4, 65.8, 65.4, 55.0, 56.6. MS (ESI+): m/z 232 [M + 1 ]. Análisis elemental (C12H13N3O2) Calculado: C 62.30%, H 5.67%, N 18.17%. Hallado: C 62.1 1 %, H 5.83%, N 18.05%. (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (9): Reactivos: 5- cloroisatina (250 mg, 1 ,4 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (254,0 mg, 1 ,4 mmol), MMT-K10 (27 mg), trietilamina (139,0 mg, 1 ,4 mmol) y tolueno (6 ml_). Condiciones de reacción: 30 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (7:3) para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 284.1 mg, 59%, ratio E/Z: 85:15. P.f: 305 °C (lit. 305 - 306 °C). Isómero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1 H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (m, 6H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.3, 145.8, 142.2, 130.3, 129.8, 129.6, 127.3, 125.3, 125.3, 124.0, 1 17.7, 1 1 1.7. MS (ESI+): m/z 350 [M + 3], 348 [M + 1 ]. Análisis elemental (C20H14CIN3O) Calculado: C 69.07%, H 4.06%, N 12.08%. Hallado: C 68.78%, H 3.95%, N 1 1 .88%.
(E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (10): Reactivos: 7- cloroisatina (250 mg, 1 ,4 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (254,0 mg, 1 ,4 mmol), MMT-K10 (27 mg), trietilamina (139,0 mg, 1 ,4 mmol) y tolueno (2 ml_). Condiciones de reacción: 1 h bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: IsoleraOne empleando agua/acetonitrilo (4:1) como eluyentes obteniendo un sólido amarillo. Rendimiento: 344 mg, 72%, ratio E/Z: 92:8. P.f: 208 °C. Isómero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.32 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H).13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.5, 145.9, 141.0, 131.9, 130.3, 129.8, 127.1, 124.0, 123.8, 122.8, 122.2, 118.3. MS (ESI+): m/z 348 [M + 1], 350 [M + 3]. Análisis elemental (C2oHuCIN30) Calculado: C 69.07%, H 4.06%, N 12.08%. Hallado: C 69.23%, H 4.15%, N 12.05%. (E/Z)-7-Cloro-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (11): Reactivos: 7- cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), 1-aminopiperidina (137 mg, 1,4 mmol), MMT- K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 30 min bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (100:1) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 171.6 mg, 47%, ratio E/Z: 25:75. P.f: 151 °C. Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 0.3H), 10.93 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 0.3H), 7.19 (ddd, J = 7.6, 4.5, 1.0 Hz, 1.3H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.00 (m, 0.3H), 6.88 (ddd, J = 8.1 , 7.5, 0.5 Hz, 1 H), 4.82 - 3.77 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 1.2H), 1.75 - 1.53 (m, 7.8H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-de): δ 165.9, 159.0, 140.8, 137.3, 135.9, 130.5, 128.1, 126.2, 124.1, 123.5, 122.6, 122.1, 118.1, 115.2, 116.7, 114.0, 58.6, 56.8, 26.7, 25.7, 23.9, 23.7. MS (ESI+): m/z 266 [M + 3], 264 [M + 1]. Análisis elemental (C13H14CIN3O) Calculado: C 59.21%, H 5.35%, N 15.93%. Hallado: C 59.31%, H 5.60%, N 16.02%.
(E/Z)-7-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (12): Reactivos: 7-cloroisatina (250 mg, 1,4 mmol), 4-aminomorfolina (141 mg, 1,4 mmol), MMT-K10 (27 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 1 h bajo irradiación microondas a 100 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (100:1) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 204.6 mg, 56%, ratio E/Z: 26:74. P.f: 177 °C (lit. 180- 181 °C). Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 1 1 .1 1 (s, 0.3H), 1 1 .06 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1 .0 Hz, 0.3H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1 .0 Hz, 0.3H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.1 , 1 .1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 0.3H), 6.97 - 6.84 (m, 1 H), 4.00 - 3.98 (m, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 5.2H), 3.28 - 3.21 (m, 1 .2H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-de): δ 165.5, 159.1 , 141.6, 141.3, 136.8, 131.6, 127.3, 125.3, 125.2, 123.8, 122.9, 1 17.6, 1 17.4, 1 15.4, 1 14.3, 66.6, 66.2, 57.7, 55.9. MS (ESI+): m/z 268 [M + 3], 266 [M + 1 ]. Análisis elemental
Figure imgf000036_0001
Calculado: C 54.25%, H 4.55%, N 15.82%. Hallado: C 54.30%, H 4.37%, N 16.02%. (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona (13): Reactivos: 5- bromoisatina (500 mg, 2,2 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (485,5 mg, 2.2 mmol), MMT-K10 (44 mg), trietilamina (222,6 mg, 2,2 mmol) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (10: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 360 mg, 42%, ratio E/Z: 89: 1 1 . 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 0.13H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.16 (m, 0.13H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). 13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ 165.9, 145.5, 142.3, 132.4, 130.1 , 129.9, 129.6, 127.8, 127.8, 127.1 , 123.7, 122.6, 1 17.9, 1 13.0, 1 12.0.MS (ESI+): m/z 394 [M + 2], 392 [M]. Análisis elemental (CaoHuBrNsO) Calculado: C 61 .24%, H 3.60%, N 10.71 %. Hallado: C 60.98%, H 3.49%, N 10.79%
(E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (14): Reactivos: 5- metoxiisatina (350 mg, 2,0 mmol), 4-aminomorfolina (202, 1 mg, 2,0 mmol), MMT-K10 (39,6 mg) y tolueno (5 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C, obteniéndose directamente el producto puro como un sólido naranja. Rendimiento: 167 mg, 32%, ratio E/Z: 67:33. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 10.51 (s, 0.5H), 10.48 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.78 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 0.5H), 6.71 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 0.5H), 6.69 - 6.66 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 6.1 , 3.7 Hz, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.71 (d, J = 0.8 Hz, 1 .5H), 3.68 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-de): δ 165.5, 159.3, 155.3, 155.2, 144.7, 138.3, 133.9, 128.3, 126.0, 1 17.9, 1 16.2, 1 14.5, 1 12.7, 1 1 1.8, 1 10.7, 104.5, 66.5, 66.1 , 57.3, 56.2, 56.1 , 55.6. MS (ESI+): m/z 262 [M + 1 ]. Análisis elemental (C13H15N3O3) Calculado: C 59.76%, H 5.79%, N 16.08%. Hallado: C 59.48%, H 5.55%, N 15.93%.
(E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona (15):
Reactivos: 5-trifluorometoxiisatina (500 mg, 2,2 mmol), hidrocloruro de 2,2- difenilhidrazina (485,5 mg, 2,2 mmol), MMT-K10 (44 mg), tnetilamina (222,6 mg, 2,2 mmol) y tolueno (3 ml_). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (40: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 48 mg, 8%. P. f. 230 - 231 °C. HPLC: pureza = 98%. m/z (ES) 398 [M + 1 ]. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1 H), 7.48 - 7.33 (m, 10H), 7.13 - 7.09 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.8, 145.2, 141 .9, 129.9, 129.6, 123.2, 123.0, 1 18.6, 1 16.4, 1 10.5
(E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona (16): Reactivos: 5- metoxiisatina (500 mg, 2,8 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (622,4 mg, 2,8 mmol), MMT-K10 (56,4 mg), tnetilamina (284,5 mg, 2,8 mmol) y tolueno (3 ml_). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (40: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 20 mg, 6%. P. f. 203 - 204 °C. HPLC: pureza = 96%. m/z (ES) 344 [M + 1 ]. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10.45 (s, 1 H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 6H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.27 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 166.4, 154.4, 146.5, 137.7, 135.4, 130.3, 130.2, 123.6, 56.2. Análisis elemental (C2iH17N302) Calculado: C 73.45%, H 4.99%, N 12.24%. Hallado: C 73.28%, H 5.02%, N 12.09%.
(E,Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (17): Reactivos: 5- bromoisatina (500 mg, 2,2 mmol), 4-aminomorfolina (224,7 mg, 2,2 mmol), MMT-K10 (44 mg) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (30: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 28 mg, 10%, ratio E/Z: 25:75. P. f. : 191 - 193 °C. MS (ESI+): m/z 313 [M + 3], 310 [M + 1 ]. Isómero Z: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10.78 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.85 - 3.71 (m, 5.2H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.9, 141 .1 , 138.4, 129.8, 124.3, 121 .0, 1 13.7, 1 1 1 .9, 66.7, 57.7. Isómero E: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 0.3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 1 .9 Hz, 0.3H), 7.39 (d, J = 2.0Hz, 0.3H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 3.85 - 3.71 (m, 5.2H), 3.20 (m, 1 .2H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-de): δ 165.2, 143.4, 134.4, 127.8, 1 14.0, 66.1 , 56.0
(E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (18): Reactivos: 5- Bromoisatina (500 mg, 2,2 mmol), 1 -aminopiperidina (220,4 mg, 2.2 mmol), MMT-K10 (44 mg), trietilamina (222,6 mg, 2,2 mmol) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (30: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento 42,2 mg, 6%, ratio E/Z: 23:77. P. f.: 168 - 170 °C. HPLC: pureza = 97%. m/z (ES) 310 [M + 3], 308 [M + 1 ]. Isómero Z: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1 .3H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.2, 0.5 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1 .72 - 1 .55 (m, 7.8H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO- d6): δ 158.9, 142.6, 137.6, 128,8, 120.4, 1 13.5, 1 1 1 .5, 58.6, 26.7, 23.8. Isómero E 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 0.3H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 0.3H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1 .3H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 .2H), 1 .72 - 1 .55 (m, 7.8H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.5, 121.2, 56.8, 25.7. Análisis elemental (Ci3HuBrN30) Calculado: C 50.67%, H 4.58%, N 13.6%. Hallado: C 50.40%, H 4.35%, N 13.52%. (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1-ilimino)indolin-2-ona (19): Reactivos: 5- Metoxiisatina (350,0 mg, 2,0 mmol), 1 -aminopiperidina (198,3, 2.0 mmol) y MMT-K10 (39,6 mg) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. El producto final se obtiene sin necesidad de posterior purificación, obteniéndose un sólido naranja. Rendimiento 260 mg, 51 %, ratio E/Z: 40:60, P. f. : 173 - 175 °C. HPLC: pureza > 99 %. m/z (ES) 260 [M + 1 ]. Isómero Z: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1 H), 6.93 - 6.84 (m, 1.7H), 6.80 (dd, J = 1 .6, 0.9 Hz, 1 H), 6.65 - 6.60 (m, 1 .7H), 3.91 - 3.89 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 1 .83 - 1 .38 (m, 10.2H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.4, 155.2, 141.6, 133.0, 1 17.1 , 1 12.3, 1 1 1.5, 103.9, 58.4, 56.0, 26.6, 24.1 . Isómero E: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 0.7H), 6.93 - 6.84 (m, 1 .7H), 6.78 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 0.7H), 6.65 - 6.60 (m, 1 .7H), 3.71 (s, 2.1 H), 3.20 - 3.15 (m, 2.8H), 1 .83 - 1 .38 (m, 10.2H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.9, 155.1 , 126.9, 1 10.40, 56.4, 56.2, 23.9, 23.8. Análisis elemental (C14H17N3O2) Calculado: C 64.85%, H 6.61 %, N 16.20%. Hallado: C 64.59%, H 6.48%, N 15.90%.
(E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona (20): Reactivos: 5- lodoisatina (25,0 mg, 0,9 mmol), hidrocloruro de 2,2-difenilhidrazina (203 mg, 0,9 mmol), MMT-K10 (18,3 mg), tnetilamina (92,6 mg, 0,9 mmol) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación: Columna cromatográfica empleando diclorometano/metanol (30: 1 ) como eluyentes, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 35 mg, 9%. P. f. 219 - 220 °C. MS (ESI+): m/z 440 [M + 1 ]. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 4H), 7.38 - 7.29 (m, 7H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 165.9, 145.7, 142.8, 138.5, 133.7, 130.3, 127.3, 123.8, 1 18.4, 1 12.7, 84.8 (E,Z)-5-(Trifluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (21): Reactivos: 5- trifluorometoxiisatina (35,0 mg, 1,5 mmol), 4-aminomorfolina (268,4, 1,5 mmol), MMT-K10 (30,2 mg) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 110 °C. El producto final se obtiene sin necesidad de posterior purificación, obteniéndose un sólido amanllo. Rendimiento: 392.1 mg, 83%, ratio E/Z: 12:88. P. f.: 153 - 154 °C. HPLC: pureza > 99 %. m/z (ES) 316 [M + 1].1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.78 - 3.73 (m, 4H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.3, 143.7, 138.2, 126.9, 124.5, 121.0 (c, J = 254 Hz), 120.4, 112.6, 110.7, 66.6, 57.3. Análisis elemental (C13H12F3N3O3) Calculado: C 49.53%, H 3.84%, %N 13.3%. Hallado: C 49.64%, H 3.80%, N 13.28%. (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona (22): Reactivos: 5-lodoisatina (350,0 mg, 1,3 mmol), 4-aminomorfolina (226,7 mg, 1,3 mmol), MMT-K10 (25,6 mg) y tolueno (3 mL). Condiciones de reacción: 40 min bajo irradiación microondas a 110 °C. El producto final se obtiene sin necesidad de posterior purificación, obteniéndose un sólido amarillo. Rendimiento: 246 mg, 72%, ratio E/Z: 30:70. P. f.: 198-199 °C. MS (ESI+): m/z 358 [M + 1]. Isómero Z: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10.76 (s, 1.97H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1.21H), 7.42 - 7.40 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1.42H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1.38H), 4.01 - 3.99 (m, 5.86H), 3.77-3.75 (m, 8.11H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.4, 141.2, 138.3, 134.9, 127.8, 126.1, 111.7, 84.0, 66.4, 57.5. Isómero E: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10.76 (s, 1.97H), 7.65 - 7.63 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 0.69H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 0.80H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 0.64H), 3.77 - 3.75 (m, 8.11 H), 3.25 - 3.23 (m, 2.40H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.7, 143.6, 138.3, 133.9, 113.3, 85.02, 65.8, 55.8. Ejemplo 2: Medida de la inhibición de LRRK2 y LRRK2G2019S de los compuestos de la invención.
Los ensayos de inhibición enzimática se realizaron utilizando la metodología Adapta®, que se basa en un procedimiento homogéneo y fluorescente para la detección de ADP.
Tabla 1. Concentración inhibitoria de los compuestos de la invención.
LRRK2
LRRK2
G2019S
No % Clso
Nombre químico de los compuestos % inh
Clso inh μΜ @ 10
μΜ @ 10 μΜ
μΜ
1 (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2- 97 0,023 0, 12 difenilhidrazono)indolin-2-ona 3
2 (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 - 91 0,28 91 0,57 ilimino)indolin-2-ona 1
3 (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 - 77 1 ,5 79 2,01 ilimino)indolin-2-ona
4 (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2- 78 1 ,2 83 1 ,46 ona
5 (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2- 66 3,65 61 5,4 ona
6 (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2- 96 0, 1 1 93 0,28 ona 8
7 (E/Z)-3-(Piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona 79 1 ,24 77 2,21
8 (E Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona 74 1 ,70 61 6,68 9 (E,Z)-5-Cloro-3-(2,2- 96 0,01 1 96 0,04 difenilhidrazono)indolin-2-ona 7
13 (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2- 91 0,023 93 0,02 difenilhidrazono)indolin-2-ona 6
14 (E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin- 72 6,02 64 5,93 2-ona
15 (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5- 61 5,35 40 21 ,5 (trifluorometoxy)indolin-2-ona
16 (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5- 100 0, 134 95 0,31 metoxiindolin-2-ona 3
17 (E,Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin- 91 1 ,33 88 1 ,02 2-ona
18 (E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1 - 92 0,495 93 0,54 ilimino)indolin-2-ona 1
19 (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1 - 94 0,760 85 1 , 1 1 ilimino)indolin-2-ona 0
20 (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin- 99 0,029 98 0,08 2-ona 4
21 (E,Z)-5-(Trifluorometoxi)-3- 54 8,740 40 7,49 (morfolinoimino)indolin-2-ona 0
22 (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2- 95 0,547 95 0,50 ona 5
Los datos obtenidos demuestran que los derivados de ¡satinas son capaces de inhibir a nivel nano y micro molar tanto LRRK2, cuya actividad esta incrementada en los pacientes de Parkinson, como a LRRK2G2019S, que es la mutación mas prevalente en el Parkinson familiar y presenta una actividad quinasa diez veces superior en condiciones patológicas Ejemplo 3: Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC) empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA) de los compuestos de la invención. La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), paso de la barrera hematoencefálica, fue determinada empleando la metodología de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Cárter, G. T. "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrie Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232]. Con el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro, tamaño del poro 0,45 pm). Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefálica es conocido y público, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de los mismos 3-5 mg de cafeína, enoxacino, hidrocortisona, desipramina, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina, y 25 mg de verapamilo y atenolol, los cuales fueron disueltos en etanol (1000 μΙ_). Se tomaron 100 μΙ_ de estas disoluciones y se añadieron 1400 μΙ_ de etanol y 3500 μΙ_ de PBS (pH=7,4), con el fin de alcanzar una concentración final de etanol del 30% en la disolución. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se añadieron 180 μΙ_ de una disolución de PBS/etanol (70/30) a cada pocilio de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 μί de una disolución del lípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg mL-1 ). Una vez transcurridos 5 min, se añadieron 180 μί de disolución de cada compuesto sobre esta placa. De los compuestos a evaluar su penetración en el sistema nervioso central, se tomaron entre 1 -2 mg y se disolvieron en 1500 μΙ_ de etanol y 3500 μΙ_ de PBS (pH=7.4), se filtraron y se añadieron a la placa donadora de 96 pocilios. A continuación la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de "sandwich" y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 °C. Los compuestos, por transporte pasivo, irán pasando de la placa donadora a través del lípido de cerebro porcino a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora. La concentración y absorbancia, tanto de los compuestos comerciales como de los derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptoras y donadoras fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada a distintas longitudes de onda (de 3 a 5), en 3 pocilios y en 2 experimentos independientes como mínimo. Los resultados son la media de las medidas ± desviación estándar de los distintos experimentos realizados. En relación a los 10 compuestos comerciales de referencia utilizados en cada experimento con el fin de validar el método, se encontró una buena correlación entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exp)= 1 .1512 (bibl) - 0,8973 (R2= 0,977). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón descrito en la bibliografía para la predicción de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad > 3.71 x 10-6 cm s-1 . Se evaluaron todos los compuestos que presentaron un % de inhibición frente a LRRK2 > 60%. Los resultados se encuentran recogidos en la tabla 2, donde puede verse como todos los compuestos evaluados son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Tabla 2. Permeabilidad (Pe 10-6 cm s-1 ) en el experimento PAMPA-Barrera hematoencefálica para 10 compuestos comerciales, empleados para el experimento, y distintos compuestos de la invención con su correspondiente predicción de penetración en el sistema nervioso central (SNC).
Pe(bibl.)
Pe(exp.) Predicción
Compuesto CIO"6
CIO"6 cm/s)b BHE
cm/s)a
Atenolol 0,8 0,5 + 0,4
Cafeína 1 ,3 1 , 1 ± 0,5
Desipramina 12 12,9 + 1 ,2 Enoxacino 0,9 0,2 + 0,1
Hidrocortisona 1,9 0,6 + 0,3
Ofloxacino 0,8 0,4 + 0,1
Piroxicam 2,5 0,3 + 0,1
Promazina 8,8 8,5 + 1,5
Testosterona 17 16,4 + 0,2
Verapamilo 16 17,3 + 2,2
(2) 29,4 + 1,6 SNC+
(3) 16,5 + 1,2 SNC+
(4) 12,3 + 0,3 SNC+
(5) 8,4 + 0,3 SNC+
(6) 9,8 + 1,0 SNC+
(7) 15,3 + 0,9 SNC+
(8) 5,7 + 1,4 SNC+
(14) 5,3 ±0,6 SNC+
(16) 16,4 ±0,5 SNC+
(17) 11,0 ±0,4 SNC+
(18) 9,4 ± 1,0 SNC+
(19) 10,6 ±0,6 SNC+
(20) 11,7 ±0,2 SNC+
(21) 11 ,5 ± 0,1 SNC+
(22) 11,3 ± 1,2 SNC+ aD¡ et al, 2003. bMedia de datos ± desviación estándar, de al menos 2 expenmentos independientes.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000046_0001
Fórmula (I) o una sal, un isómero o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido o R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos;
- R3 se selecciona entre hidrógeno y flúor;
- R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COR7, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, - NHCOR7, -SO2R7, -SO2NHR7 y -NO2;
- R6 se selecciona entre hidrógeno y halógeno; - R7 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, - alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido; para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, trastorno o desorden mediada por la enzima LRRK2.
2. Uso según la reivindicación 1 , donde R6 se selecciona entre hidrógeno y flúor.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido.
4. Uso según la reivindicación 3, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo y fenilo.
5. Uso según la reivindicación 4, donde R1 y R2 son fenilo.
6. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que puede contener uno, dos o tres heteroátomos.
7. Uso según la reivindicación 6, donde R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, piperidina, 2,6-dimetilpiperidina, azepano, 1 ,2,4-triazol, 2-tioxotiazol¡d¡n-4- ona, oxazolidin-2-ona o morfolina.
8. Uso según la reivindicación 7, donde R1 y R2 forman un anillo de piperidina o de morfolina.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, halógeno, -OR7, -N(R7)2, -SR7, -CN, -COOR7, -OCOR7, -CON(R7)2, y - NHCOR7
0. Uso según la reivindicación 9, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, arilo C5-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C5-C10 opcionalmente sustituido, -OR7 y -N(R7)2.
1 1 . Uso según la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) selecciona entre:
- (E/Z)-3-((4H-1 ,2,4-triazol-4-il)imino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-ilidene)amino)-2-tioxotiazolidin-4-ona
- (E/Z)-3-((2-Oxoindolin-3-ilidene)amino)oxazolidin-2-ona
- (E/Z)-3-(Pirrolidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(Piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3,3'-(2-(2-Oxoindolin-3-ilidene)hidrazina-1 , 1 -diil)dipropanonitrilo
- (E/Z)-3-(Azepan-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-(2,4-Dinitrofenil)-2-metilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-Metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona - (E/Z)-5-Cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-((2,6-Dimetilpiperidin-1 -il)imino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2-Fenil-2-propilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2,2-Dibencilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-7-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Metoxi-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona
- (E,Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona
- (E;Z)-5-(Tnfluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Uso según la reivindicación 1 1 donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona - (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(2,2-Difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(Piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-3-(Morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona
- (E,Z)-5-Bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona
- (E;Z)-5-(Tnfluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad mediada por la enzima LRRK-2 es una enfermedad neurodegenerativa.
14. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el Parkinson y el Parkinson plus.
15. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad mediada por la enzima LRRK-2 es una enfermedad inflamatoria.
17. Uso según la reivindicación 16, donde la enfermedad inflamatoria se selecciona entre la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, aterosclerosis y vasculitis.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad mediada por la enzima LRRK-2 es una enfermedad autoinmune.
19. Uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad autoinmune se selecciona entre la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y esclerosis múltiple.
20. Compuesto de fórmula (II
Figure imgf000051_0001
Fórmula (II) o una sal, un isómero o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo C5- C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido C5-C10 o R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos;
- R3 es hidrógeno o flúor;
- R4 es halógeno; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
- (E/Z)-5-bromo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-bromo-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2-metil-2-fenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-cloro-3-(2,2-dimetilhidrazono)indolin-2-ona
21 . Un compuesto según la reivindicación 20, donde R4 se selecciona entre flúor y cloro.
22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21 , donde R1 y R2 forman un anillo hidrocarbonado C3-C7 saturado, parcialmente insaturado o insaturado que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos.
23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, que se selecciona del grupo que consiste en:
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluoro-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Cloro-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Fluor-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E/Z)-5-Bromo-3-(2,2-difenilhidrazono)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-(trifluorometoxy)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-metoxiindolin-2-ona
(E,Z)-5-Bromo-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-Metoxi-3-(piperidin-1 -ilimino)indolin-2-ona
- (E)-3-(2,2-Difenilhidrazono)-5-iodoindolin-2-ona
- (E,Z)-5-(Trifluorometoxi)-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
- (E,Z)-5-lodo-3-(morfolinoimino)indolin-2-ona
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos, un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
25. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 para la fabricación de un medicamento.
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