WO2015114030A1 - Isoxazolderivate zur verwendung bei der behandlung und/oder prophylaxe von herzerkrankungen - Google Patents

Isoxazolderivate zur verwendung bei der behandlung und/oder prophylaxe von herzerkrankungen Download PDF

Info

Publication number
WO2015114030A1
WO2015114030A1 PCT/EP2015/051754 EP2015051754W WO2015114030A1 WO 2015114030 A1 WO2015114030 A1 WO 2015114030A1 EP 2015051754 W EP2015051754 W EP 2015051754W WO 2015114030 A1 WO2015114030 A1 WO 2015114030A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
methyl
isoxazol
biphenyl
fluoro
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/051754
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Neef
Lars S. Maier
Original Assignee
Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin filed Critical Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin
Publication of WO2015114030A1 publication Critical patent/WO2015114030A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • Isoxazole derivatives for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease
  • the present invention relates to isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment and / or prophylaxis of heart disease.
  • heart diseases may be, in particular, cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertrophy of the heart.
  • Cardiovascular disease is considered to be the leading cause of death in industrialized countries. In Germany alone, this affects about half of all deaths. Cardiovascular diseases include several diseases such as, among others. Heart failure, cardiac arrhythmia, hypertrophy of the heart, arterial hypertension, peripheral artery disease, etc. Overall, the heart rate in the seven major markets is estimated at 1 million and 8 million patients with atrial fibrillation. The market for ACE inhibitors alone is estimated at $ 10 billion.
  • cardiac stimulants positive inotropic drugs such as ß-adrenergic agonists
  • cardiac stimulants can often improve symptoms in the short term, they ultimately increase mortality.
  • the medical treatment of heart failure was significantly improved in the 90s (eg by ACE inhibitors, ß-blockers and aldosterone antagonists), still about 50% of patients still die within 5 years after diagnosis despite increasing therapy with implantable defibrillators, about 40% of heart failure deaths are due to arrhythmias, so new therapeutic approaches are needed.
  • the established drugs are often burdened with side effects.
  • beta-blockers can lead to negative inotropia, conduction disorders, bradycardia, bronchoconstriction, depression, sedation and potency disorders; ACE inhibitors and aldosterone antagonists can impair kidney function and trigger dangerous electrolyte changes (hyperkalaemia).
  • heart failure leads to remodeling processes. These can affect, inter alia, the electromechanical coupling of the cells and their ionic balance as well as the signal cascades influencing them.
  • a typical change here is a decrease in the Ca 2+ content of the sarcoplasmic reticulum (SR), with important mechanisms including an increased diastolic Ca 2+ leakage from the SR via the ryanodine receptor 2 (RyR2) and a reduction in the SERCA2a Activity (decreased recovery of Ca 2+ in the SR).
  • SR sarcoplasmic reticulum
  • sarcoplasmic reticulum refers to the subcellular compartment in the heart muscle corresponding to the endoplasmic reticulum (ER) of the skeletal muscle fibers. It stores calcium ions. These are released on the arrival of an electrical impulse (action potential) into the sarcoplasm (cytoplasm of the muscle cells), diffuse between the actin and myosin filaments of the muscle fibrils and trigger the sliding of the filaments. This causes contraction of the muscle fiber (systole of the heart). Subsequently, the calcium ions are actively pumped back into the SR, allowing the heart muscle cell to relax again (diastole of the heart). The sarcoplasmic reticulum thus serves to regulate cardiac muscle contraction.
  • Reduction of SR Ca 2+ content is considered to be an important mechanism for decreased systolic Ca 2+ release and thus reduced contractility in heart failure.
  • a diastolic Ca 2+ leak from the SR as well as, for example, an increase in the late sodium influx ("late I Na ", ie a Na + inflow that persists after the peak Na + flow) can lead to the Na + overcharge of the cell can lead to an increase in the free diastolic Ca 2+ in the cardiomyocytes and affect the diastolic function of the heart via this mechanism.
  • Diastolic Ca + leakage in addition to the effects mentioned, also represents a pro-arrhythmogenic mechanism, at least insofar as the leaking Ca 2+ is eliminated extracellularly via the Na + / Ca 2+ -exchange (NCX) and thereby depolarization of the cell membrane can lead.
  • Attempts to "balance" the diastolic Ca 2+ loss from the SR by an increased SR Ca 2+ uptake were also correspondingly associated with an increased cardiac arrhythmia tendency, as also occurs under (especially ⁇ 1) sympathomimetic theories. With the SR Ca loading at the same time as increased SR Ca leakage is observed.
  • CaMKII Ca 2+ / calmodulin-dependent protein kinase II
  • the CaMKII is a central regulator of electromechanical coupling in cardiomyocytes and may also influence (hypertrophic) gene programs (especially through HDAC phosphorylation).
  • CaMKII can induce the SR Ca 2+ leak as well as the late I Na .
  • heart muscle strips of patients with heart failure with correspondingly increased CaMKII
  • an improvement in contractility and force-frequency relationship through CaMKII inhibition has been described.
  • a reduction of the RyR2 phosphorylation and thus a reduced Ca 2+ leak are assumed.
  • WO 03/050261 discloses N-benzylguanidine derivatives as inhibitors of mitochondrial FiF 0 ATP hydrolase.
  • the present invention is directed to the inhibition of calmodulin protein kinase.
  • the present invention does not relate to N-benzyl derivatives.
  • CaMKII downstream of the PKA protein kinase A
  • PKA protein kinase A
  • beta blockers also have an effect on other signaling pathways and thus may have undesirable side effects and, because of their negative inotropic effect, generally have to be slowly dosed up or may even be contraindicated because of side effects or even side effects.
  • sympathomimetic and novel inotropic drugs such as Ca 2+ alone indicates -Sensitizer levosimendan an increased risk of cardiac arrhythmias and alone are not available as an oral long-term medication.
  • the isoxazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof described herein, as well as the preparation thereof, are known from EP 0 979 226 B1.
  • the isoxazole derivatives and Pharmaceutically acceptable salts thereof have been described in EP 0 979 226 B1 as anti-inflammatory drugs for antirheumatic therapy.
  • JP 2010/013387 and EP 1 815 867 A1 describe a CaMKII-inhibitory effect of rimacalib, which is used as an angiogenesis inhibitor or for the prophylaxis and / or treatment of autoimmune diseases.
  • EP 2 322 176 A1 describes pyridine active substances for the treatment of heart diseases which inhibit the p38 mitogen-activated protein kinase. These pyridine agents are described in combination with other agents. Among others, a combination with antirheumatic agents is mentioned, to which Rimacalib hydrochloride is counted.
  • WO 2009/042114 A2 discloses phenazine derivatives for the treatment of autoimmune diseases. A combination with rimacalib as an anti-inflammatory drug is also described, with no application disclosed for this combination.
  • the active substance should advantageously not or only few of the side effects and contraindications of the medicaments described above and other medicaments previously used. have elements. These undesirable side effects include, but are not limited to, increased risk of cardiac arrhythmia, effect on other signaling pathways, negative inotropic effect, slow up-dosing, etc. Summary
  • the present invention provides an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease selected from the group consisting of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart, of the formula:
  • G is biphenyl-4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl, 1-benzofuran-5 yl, l-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazinyl, each of which may be substituted with one or two radicals selected from a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1-4 -alkyl, methoxy or ethoxy, or when taken together, form a methylene group;
  • R 3 and R 4 are defined as in the following conditions (a) or (b), and R 5 and R 6 are defined as in the following conditions (c) or (d):
  • (a) are each independently a hydrogen atom; a Ci- 4 alkyl; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n - CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m - R 12 R 13 ; phenyl; pyridyl; a pyrimidinyl radical; a pyridazinyl radical; a pyrazinyl radical; a tetrazolyl radical; a benzyl radical; a pyridylmethyl radical; a pyrimidinylmethyl radical; a pyridazinylmethyl radical; a pyrazinylmethyl radical; a tetrazolylmethyl radical; a hydroxyl group; a Ci -3 alkoxy, or -NR 14 R 15, wherein R 7 is
  • R 14 and R 15 are each independently C 1-3 -alkyl, phenyl or pyridyl; n is 1 to 3 and m is 2 or 3;
  • a 5, 6 or 7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, nitrogen-containing heterocyclic radical having one or two substituents selected from a Ci- 6 alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a Ci -6 - alkoxy group, and an oxo group may be substituted;
  • (c) each independently represents a hydrogen atom; a Ci-4-alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; a phenyl radical; a pyrridyl radical; a pyridylmethyl radical; or a hydroxyl radical, wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , n and m are as defined above;
  • (a ') are each independently a hydrogen atom, a Ci- 4 alkyl
  • (c ') are each independently a hydrogen atom, CI_ 4 alkyl; or
  • prophylaxis includes measures to prevent and prevent disease and to prevent disease consequences.
  • heart disease includes all diseases of the heart. This includes coronary heart disease, cardiovascular diseases, heart failure, cardiac arrhythmia, hypertrophy of the heart, diseases of the heart valves, diseases of the heart muscle (cardiomyopathies) and inflammatory heart diseases (endocarditis, myocarditis and pericarditis).
  • heart disease includes in particular heart failure, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart. In particular, heart failure includes systolic or diastolic heart failure.
  • Cardiac arrhythmia includes supraventricular arrhythmias, particularly atrial fibrillation and ectopic atrial tachycardias, and sinus node disorders, ventricular arrhythmias, particularly ventricular tachycardias, and arousal and conduction heart rhythm disturbances, as well as bradycardial arrhythmias.
  • heart failure also "myocardial insufficiency” or “myocardial insufficiency” denotes the inability of the heart to promote a cardiac output which is commensurate with the needs of the whole organism, or this only under unphysiologically increased filling pressures. to afford them.
  • Cause can be a variety of factors, such as circulatory disorder or myocardial infarction, arterial hypertension, heart valve veins, viral infections, toxic substances (including therapeutically applied drugs), radiation or congenital mutations.
  • heart rhythm disorder also called “arrhythmia” refers to a disorder of normal heartbeat episode. This can be caused by abnormal processes of arousal formation and regression and spread of cardiac output.
  • hypotrophy of the heart refers to a thickening of the heart wall as a result of an increase in the volume of the myocardial cells (myocardial hypertrophy) of one or all of the heart sections.
  • Next heart disease can be the following:
  • CaMKII Ca 2+ / calmodulin-dependent protein kinase II
  • determination of CaMKII activity can be made experimentally by Western blot analysis (determination of Thr-286 autophosphorylated CaMKII (eg with antibody PA5-17755, Thermo Fisher Scientific) and correlation with CaMKII expression (eg with antibody A010-56AP; Badrilla ) or by examination of the degree of phosphorylation of CaMKII phosphorylation targets at the CaMKII-dependent phosphorylation sites (eg Ser-2815 or Ser-2814 for the RyR2, Thr-17 for PLB) by Western Blot or other methods, by CaMKII activity Assays (eg radioactive substrate labeling in the SignaTECT® assay from Promega).
  • Ca 2+ leak or "diastolic Ca 2+ leak” refers to the diastolic release of calcium from the SR of the muscle cell into the cytosol.
  • a measurement of the SR Ca + leakage is experimentally eg with Ca + -sensitive fluorescent dyes and confocal laser scanning microscopy (et al., S. Sossalla et al., Circ. Res., 2010, pp. 1150-1161, S.
  • Heart disease associated with or associated with an increase in late sodium current (late I Na ).
  • it contributes to Na + overload of the cell characterized (due as a result of the cellular Na + / Ca 2+ exchange), it can likewise contribute to the cytosolic Ca 2+ overload
  • the late I Na can be measured experimentally by means of the patch-clamp technique (inter alia Y. Song et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, pages 214-222).
  • active ingredient denotes that substance in a drug which is attributed to its medicinal effect
  • active agents may be compounds which are also suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, especially selected from cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertrophy of the heart.
  • calmodulin-dependent protein kinase II refers to serine / threonine-specific protein kinases regulated by the Ca 2+ / calmodulin complex.
  • calmodulin refers to a calcium-binding protein that mediates the effects of intracellular Ca + .
  • Ca 2+ sparks refers Ca 2+ distributions from the SR, which lead to local increases in cytosolic Ca 2+ concentration.
  • a Ca 2+ park is formed by activating a cluster of ryanodine receptors that cause the release of Ca 2+ from an intracellular organelle, the sarcoplasmic reticulum.
  • Ca 2+ -sensible Dyes are used, for example Fluo-4 for mouse cardiomyocytes or Fluo-3 for human Kardiomyozyten. The measurement takes place at a specific Ca 2+ concentration in the measurement solution, eg 2 mM Ca 2+ in the measurement solution.
  • a confocal laser scanning microscope such as the LSM-5 Pscal from Zeiss can be used. With the laser scanning microscope, fluorescence images can be recorded in line-scan mode with 512 pixels per line as a section of the respective cardiomyocytes, as detailed in Neef et al., Circ Res 2010. Identification Ca 2+ parks can be visually confirmed and quantified using the "Sparkmaster" software (Picht et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007). The leak per cell results from addition of the individual sparks in the respective measured cell. The proportion of cells showing Ca + sparks results as the ratio of the cells with at least one Ca 2+ spark in the recording interval in comparison to the number of all investigated cells. The average Ca 2+ leakage across all cells correspondingly includes the sparks of all cells examined (ie, those with and without Ca 2+ levels in the recording interval).
  • inotropic refers to influencing the impact strength or force of contraction (inotropy) of muscle tissue, especially of the heart muscle.
  • Positive inotropic refers to an increasing, negatively inotropic, a disabling influence on contractility.
  • the positive inotropic effect is in principle associated with an increased systolic supply of calcium ions in the muscle cell and / or phosphorylation changes of the myofilaments. It can be based on different mechanisms.
  • Drugs that affect inotropy are referred to as inotropics.
  • a measurement of inotropy is i.a.
  • lusitrop refers to the influence of the speed of relaxation of the heart muscle in diastole. Lusitropy refers to influencing the ability of the heart muscle (myocardium) for rapid and complete relaxation. Besides inotropy, it is also important for the mechanical pumping action of the heart. Positive lusitropy is understood to mean an increase in the ability to relax or relax, while negative lusitropy is understood to mean the corresponding decrease. Have epinephrine and norepinephrine positive lusitropic properties. Although an increased calcium concentration in the myocytes (eg by cardiac glycosides) increases the inotropy, it can also have a negative lusitropic effect as more calcium remains in the cytoplasm.
  • the lusitropia can be determined by means of echocardiography (eg Specle-Tracking or measurement of diastolic parameters such as ⁇ / ⁇ ⁇ ) or cardiac catheterization. It can be experimentally investigated, inter alia, by measuring the relaxation rate of isolated cardiac muscle cells or muscle stripe preparations and / or their diastolic relaxation.
  • bradycardia refers to a cardiac arrhythmia with a low heart rate. This is often referred to in medicine as a heartbeat below 50 beats per minute in adults.
  • tachycardia an increased pulse rate of up to over 100 beats per minute at rest.
  • ECG electrocardiography
  • arterial pulse measurement Typically, we determine the heart rate by electrocardiography (ECG) or arterial pulse measurement.
  • chronotropic refers to influencing the heart rate of beat. Chronotropy is the effect on the frequency of the action potentials in heart muscle cells and thus on the beat rate of the heart.
  • the frequency of pulse formation in the pacemaker cells for example the physiological rhythm generator in the heart, the sinus node, is essentially dependent on the speed of spontaneous depolarization of the cell membrane in the heart muscle cells, but also on Ca 2+ oscillations of the sarcoplasmic reticulum.
  • Positive chronotrop refers to an increase in the heart rate, negative chronotrop a reduction in heart rate.
  • ECG electrocardiography
  • arterial pulse measurement Other methods of measuring chronotrophy are known to those skilled in the art.
  • dromotropic refers to the influence of the conduction velocity of the excitation in the heart muscle. Dromotropy refers to the influence of the excitation conduction of the heart. A positive dromotropic effect refers to an increase in cardiac excitability, a negative dromotropic effect to a decrease in cardiac excitability. Positive dromotropy means that the excitation is accelerated. This is due to increased initial calcium influx into the AV nodal Causes cells; As a result, the threshold for reaching the action potential is reached faster and the excitement can thus be forwarded faster. Negative dromotropy means a slowing of the excitation line. Accordingly, dromotropy can be determined by measuring the initial calcium influx into the AV node cells. Other methods of determining dromotropy are known to those skilled in the art.
  • bathmotropic refers to a change in the threshold of the heart. Bathmotropy refers to the influence on the excitation threshold or the excitability of the heart. Under threshold of excitation in physiology the smallest current or voltage is understood, which leads to the triggering of an action potential of an electrically excitable cell.
  • the excitation threshold is endogenously regulated mainly by the autonomic nervous system, circulating hormones and ion concentrations intra- and extracellular and can be medically influenced by drugs. Positive bathmotropic substances such as adrenaline, norepinephrine and cardiac glycosides lower the excitation threshold, while negative bathmotropic substances such as acetylcholine and lidocaine increase the excitation threshold.
  • a positive bathmotropic effect refers to the lowering of the stimulus threshold and increase of the excitability
  • a negative bathmotropic effect an increase of the irritation threshold and reduction of the excitability.
  • bathmatrophy can be measured by determining the lowest current or voltage that will trigger an action potential of a cardiac cell. Other methods for measuring bath mototrophy are known to those skilled in the art.
  • antiarrhythmics refers to antiarrhythmic substances, for example ⁇ -blockers, amiordarone, dronedarone, sotalol, flecainide, ajmaline, ajmacilin, prjmaline, vernalcant, propafenone, quinidine, mexiletine, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem, bretylium, gallopamil , Procainamide and disopyramide. These are divided into 4 classes: I (sodium channel blocker), II (beta blocker), III (potassium channel blocker), and IV (calcium channel blocker).
  • class I includes flecainide, ajmaline, ajmacilin, prajmaline, propafenone, quinidine, mexiletine, procainamide, disopyramide.
  • class II is classified as beta blocker.
  • class III is divided into: amiodarone, dronedarone, sotalol, vemakalant, dofetilide, ibutilide, bretylium.
  • Class IV is divided into: verapamil, diltiazem, gallopamil.
  • catecholamine also called catecholamine or catecholamine
  • catecholamines refers to a class of endogenous and artificial substances that have a stimulating effect on the sympathetic alpha and beta receptors of the cardiovascular system.
  • catecholamines act as hormones that pharmaceutically belong to the sympathomimetics. They are all chemically similar (they are all derivatives of 1,2-dihydroxybenzene, English catechol, also phenylethylamine with catechol as ortho-diphenol in the 3,4-position).
  • Catecholamines and sympathomimetics include the hormones epinephrine, norepinephrine and dopamine and the drugs isoprenaline, dobutamine, dopexamine, etilefrine, orciprenaline, reproterol, terbutaline and fenoterol and their derivatives.
  • ATi antagonists refers to drugs that act as specific inhibitors on subtype 1 of the angiotensin II receptor. ATl antagonists are used to treat high blood pressure. Some also have approval for chronic heart failure (valsartan, candesartan, losartan), post-cardiac arrest (valsartan) and diabetic nephropathy (as part of hypertension treatment - losartan, irbesartan). ATi antagonists include in particular azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, 01 mesartan, telmisartan and valsartan.
  • Phosphodiesterase inhibitor also called PDE inhibitor drugs that inhibit enzymes from the group of phosphodiesterases.
  • Phosphodiesterase-3 inhibitors are a subgroup of phosphodiesterase-inhibitor drugs approved for the treatment of acute heart failure with inadequate catecholamine response.
  • Pharmaceutical agents encompassed and approved by phosphodiesterase inhibitors include amrinone, cilostazol, milrinone and enoximone.
  • Ca 2+ - sensitizer refers to substances that improve the sensitivity of calcium myocardial contraction proteins, eg levosimendan.
  • cardiac-active glycosides refers to a group of agents that inhibit the Na + / K + -ATPase and thereby are able to provide the heart with an impact-enhancing (positive inotropic) and also heart rate-limiting (bradycardic) effect unfold. Chemically, these agents are characterized by containing three naturally occurring deoxysugars glycosidically linked to a sterol derivative (or derivatives of gonan). Cardiac active Gly Kosides include digoxin, digitoxin, beta-acetyldigoxin and metildigoxin. In addition to the contractility enhancing effect, a sympathetic nervous system modulating effect of these substances was also shown. In addition, they are used to control the heart rate in supraventricular tachycardias.
  • ACE inhibitor refers to drugs that are used in particular in the treatment of high blood pressure (hypertension) and chronic heart failure. They are inhibitors of the angiotensin converting enzyme that is part of a blood pressure regulating and fibrosis-promoting cascade (renin-angiotensin-aldosterone system). ACE inhibitors include captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, zofenopril, benazepril, imidapril, trandolapril, fosinopril and ramipril. They are also used to reduce detrimental hormone effects on the heart.
  • beta-blocker also beta-receptor blocker, beta-blocker or beta-adrenoceptor antagonist, refers to a series of similarly acting drugs that block ß-adrenoceptors in the body and thus the beta-adrenergically mediated portion of the action of the "stress hormone" adrenaline
  • the main effects of beta-blockers are the lowering of resting heart rate and blood pressure, which is why they are used in the treatment of many diseases, in particular high blood pressure, heart failure and coronary heart disease, and they have a negative inotactic effect include atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, betaxolol, acebutolol, celiprolol, propranolol, bupranolol, timolol, carvedilol, sotalol, nadolol, pindolol, oxpren
  • aldosterone antagonist refers to active substances which inhibit the action of the adipose endocrine hormone aldosterone via a blockade of aldosterone receptors. They are used as a diuretic, but also to reduce detrimental hormone effects on the heart. Aldosterone antagonists include potassium canrenoate, spironolactone and eplerenone. Chemical terms
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” is to be understood as known in the art.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” may include acid addition salts and base addition salts.
  • the acid addition salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrateiodate, nitrate, phosphate, etc .; and salts with organic acids such as citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonate, benzenesulfonate, camphorsulfonate, etc.
  • the base addition salts include salts with inorganic bases such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, etc .; and salts with organic bases such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, diisopropylammonium salt, etc.
  • Ci -3 alkyl or “C ⁇ alkyl” includes methyl, ethyl, propyl and 1-methylethyl.
  • C 1-3 -alkoxy includes in particular methoxy, ethoxy, propoxy and 2-propoxy.
  • Ci- 4 alkyl or "C ⁇ alkyl” includes in particular methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-l-propyl and 1,1-dimethylethyl.
  • C 1-6 -alkyl radical includes in particular methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-1-propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl and 3,3-dimethylbutyl.
  • C 6 alkoxy includes especially methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy, etc.
  • FIG. 1 Reduction of CaMKII activation (autophosphorylation) by SMP-114 shown in the averages and in original bands of the Western blot experiment: less increase in CaMKII activation after Ca 2+ addition under SMP-114.
  • FIG. 2a original registrations of Ca sparks (Ca -dye Fluo-4 AM, confocal laser scanning microscopy) in control solution and SMP-114 in cardiomyocytes myocardial suffizienten CaMKII5 c transgenic mice.
  • Fig. 2b-2c averages of Ca 2+ -Spark frequency (2b), Ca 2+ -Spark size (2c), proportion of cardiomyocytes which show sparks (2d) and the total calculated from this SR Ca 2+ -Lecks in the examined cardiomyocytes (2e) under SMP-114 compared to control solution.
  • Fig. 3a Original registrations of Ca 2+ fluorescent (dye Fura-2 AM) and cardiomyocyte truncation signal (bottom) of cardiomyocytes in epifluorescence micor copy and sarcomere length measurement (control solution bright line, SMP-114 dark line) during post-pauses experiments plotted against time.
  • FIG. 3b Mean values of the increase in Ca 2+ transient amplitude (top) and systolic cell shortening (bottom) from the post-pause experiments, expressed as a percentage of the respective transient amplitudes or shortening fractions preceding the pauses.
  • Figure 3c Mean values of increase in Ca + transient amplitude during 30s pacing pause (measured in percent of previous Ca 2+ transient amplitude) under the influence of SMP-114 or rimacalib (top).
  • FIG. 3d Mean values of the increase in single-cell contractility during the 30-sec pacing break under the influence of SMP-114 or rimacalib (bottom).
  • Figures 4c & d Proportion of cells showing NSE during the post-pause experiment (top) and average frequency of this NSE during the 30s pacing pause in control solution and under SMP-114.
  • Fig. 5a Original registrations of patch-clamp measurements of the late Na + current late INa under control conditions and under SMP-114 in cardiomyocytes.
  • Fig. 5b Mean size of the late INa (integral of the measured current in the period 50-450 ms after stimulation) under control conditions and under SMP-114.
  • Fig. 6a Mean values of Ca 2+ park size in ventricular cardiomyocytes of human patients with heart failure under SMP-114 compared to control solution.
  • Fig. 6b Original registrations of Ca 2+ -Spark in human cardiac insufficiency ventricular cardiomyocytes under SMP-114 and in control solution.
  • Fig. 7a Original registrations of Ca-parks in human atrial cardiomyocytes under SMP-114 and in control solution.
  • Fig. 7b-7e averages of Ca 2+ -Spark frequency (7b), Ca 2+ -Spark size (7c), proportion of cardiomyocytes which show sparks (7d) and the total SR Ca 2+ -leak calculated from these in the studied cardiomyocytes (7e) under SMP-114 compared to control solution.
  • Figure 8 shows that SMP-114 in human myocardium reduces phosphorylation of RyR2 at the Ser-2814 site.
  • the present invention relates to an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment and / or prophylaxis of heart diseases selected from the group consisting of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart, of the formula:
  • G 1 is biphenyl-4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl, 1-benzofuran-5 -yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridine, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazinyl, each of which may be substituted with one or two radicals selected from a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, Q 4 -alkyl, methoxy or ethoxy, or when taken together form a methylene group;
  • R 3 and R 4 are defined as in the following conditions (a) or (b), and R 5 and R 6 are defined as in the following conditions (c) or (d):
  • (a) are each independently a hydrogen atom; a Ci -4 alkyl; - (CH 2 ) n - COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; Phenyl; pyridyl; a pyrimidinyl radical; a pyridazinyl radical; a pyrazinyl radical; a Tet razolylrest; a benzyl radical; a pyridylmethyl radical; a pyrimidinylmethyl radical; a pyridazinylmethyl radical; a pyrazinylmethyl radical; a tetrazolylmethyl radical; a hydroxy radical; a C 1-3 -alkoxy radical or -NR 1 R 15 , wherein R
  • R 14 and R 15 are Ci -3 alkyl, phenyl or pyridyl are each independently; n is 1 to 3 and m is 2 or 3;
  • a 5, 6 or 7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic radical having one or two substituents selected from a d- 6 - alkyl radical, an amino group, hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy and an oxo group may be substituted;
  • (c) each independently represents a hydrogen atom; a Ci-4-alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m - NR 12 R 13 ; a phenyl radical; a pyridyl radical; a pyridylmethyl radical; or a hydroxyl radical, wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , n and m are as defined above;
  • R 4 and R 5 when taken together, R 4 and R 5 having the two nitrogen atoms and one carbon atom form a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring selected from hexahydropyrimidine and imidazolidine, wherein the 5, 6 or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic radical having one or two substituents selected from a Ci- 6 -alkyl radical, an amino group, hydroxyl group, a Ci -6 - alkoxy group, and an oxo group may be substituted; and R 3 and R 6 are independently hydrogen, a Ci- 3 alkyl group, acetyl or - (CH 2) m -OR u, where m and R 11 are as ⁇ defined above;
  • (a ') are each independently a hydrogen atom, a Ci- 4 alkyl
  • (c ') are each independently a hydrogen atom, Ci- 4 alkyl; or
  • NR 3 R 4 C (NR 3 R 4 ) NR 5 R 6 is additionally defined herein as follows: NR 3 R 4 or NR 5 R 6 is NH 2 and / or NR 3 R 4 or NR 5 R 6 is morpholine.
  • the present invention relates to the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency.
  • the present invention further relates to the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac arrhythmia.
  • the present invention more particularly relates to the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the treatment and / or prophylaxis of hypertrophy of the heart. More particularly, the invention relates to an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease selected from the group consisting of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart, of the formula:
  • G 2 is 2-fluoro-biphenyl-4-yl, 2'-fluorobiphenyl-4-yl or 3-benzoyl-phenyl;
  • R 20 is methyl;
  • R 22 and R 23 are defined as in the following conditions (a '"), (b''') or (c ''), and R 24 and R 25 are as in the following conditions (d'' ), (e '") or (f") defines:
  • (a ') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • (b '") one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n - COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined in Embodiment 1;
  • (d 1 ") each represents independently a hydrogen atom or a CI_ 4 - alkyl
  • one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n - COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined above;
  • R 26 is a Ci -3 alkyl group, acetyl or - (CH 2) m -OR 27 wherein m is as defined above and R 27 represents a hydrogen atom or a Ci- 3 alkyl group;
  • (c "") each represents independently a hydrogen atom or a Ci- 4 - alkyl
  • the isoxazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of the formula:
  • (a v ) each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group;
  • one of R 32 and R 33 is a hydrogen atom, and the other is (CH 2 ) n - CO 2 R 7 , wherein n and R 7 are as defined in Embodiment 1;
  • - (CH 2) m -OR 36 wherein m is 2 or 3 and R 36 is a hydrogen atom or a C "3 alkyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl; or - (CH 2) m -NR 37 R 38, wherein m is as defined above and R 37 and R 38 are each independently hydrogen or a Ci -3 alkyl, or, when taken together with the nitrogen atom pyrrolidine, piperidine, morpholine or Form N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups;
  • (2 '") C (NR 2 R 3 ) NR 34 R 35
  • R 39 is a C 1-3 alkyl radical, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl
  • the use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease selected from the group consisting of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart is disclosed herein by the following compounds:
  • N "- ⁇ 3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -l-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl ⁇ -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine; (3- ⁇ l - [5- (diamorpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -l-methyl-etyl ⁇ -phenyl) -phenylmethanone;
  • the isoxazole derivatives described herein or their pharmaceutically acceptable salts thereof may be attached to the -CG ⁇ R 2 or -CG 2 R 20 R 21 position of an asymmetric carbon atom C * (-CG 1 ! * 1 ! * 2 ; -C * G 2 R 20 R 21 ) (see also the following formulas).
  • the compounds can be present as S- or R-, in particular as S-enantiomer, or as racemate.
  • isoxazole derivative (S) - ( ⁇ 3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl-amino ⁇ -morpholin-4-yl-methyl) -amine also U.S. Pat known as rimacalib or SMP-114, IUPAC name: N '- [3 - [(1S) -1- (3-fluoro-4-phenylphenyl) ethyl] -1,2-oxazol-5-yl] morpholine-4 carboximidamide, CAS number 215174-50-8 of the formula:
  • hydrochloride of all isoxazole derivatives described herein especially the hydrochloride of (S) - ( ⁇ 3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmino ⁇ -morpholine -4-yl-methyl) -amine.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein can be prepared, for example, as described in EP 0 979 226 B1.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, wherein the heart diseases having excessive activity of the heart Ca / calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) are associated or caused thereby.
  • CaMKII calmodulin-dependent protein kinase II
  • isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac disorders wherein the cardiac disorders are associated with or caused by a Ca 2+ leak from the sarco-plasmic reticulum.
  • isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, wherein the heart disease is associated with or caused by an increase in late sodium current (late Ina).
  • isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac disorders associated with or caused by a Ca 2+ leak from the sarcoplasmic reticulum and / or those having one Increase in late sodium (late Ina) associated therewith and / or associated with one associated with an increase in late sodium current (late Ina) or thereby being VO TQ S.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may have an anti-arrhythmic, a positive inotropic, a positive lusitropic and / or a bradycardic (heart rate lowering) or tachycardizing (heart rate increasing) effect on the heart.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein can be used as the sole active ingredient in the treatments and / or prophylaxis described herein.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be contemporaneous or near simultaneous (eg, simultaneous use within one minute, or within 5 minutes) with other drugs be administered, for example, by simultaneous administration in the form of a combination preparation, or by simultaneous or nearly simultaneous administration in which the individual active ingredients are in the form of individual preparations.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may also be administered with one or more other active ingredients, which administration is not simultaneous or near simultaneous.
  • the individual drugs may be administered at different times, eg hours, days or weeks.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein and the one or more other active ingredients are formulated to act simultaneously, ie, the isoxazole derivatives described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof and at least one of the others At the same time, active ingredients are bioavailable in effective amounts in vivo.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein and the one or more other active ingredients may also be formulated such that the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein and at least one of the additional active ingredients are not at the same time or only above an overlapping period of time in vivo in effective amounts bioavailable.
  • the one or more other active substances may be active substances which are likewise used for the treatment and / or prophylaxis of heart diseases, in particular selected from cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias, hypertrophy of the heart, heart diseases associated with or caused by a Ca 2+ leak from the sarcoplasmic reticulum Cardiac disorders associated with or caused by late ina increase in heart disease and cardiac disorders associated with or caused by late in a) increase in late sodium.
  • they may be active ingredients that have a positive inotropic (increase in contraction force), positive lusitropic (increased relaxation rate of the heart muscle), negative chronotropic (reduction of beat rate), negative dromotropic (slowing of the conduction) and or positive bathmotropic (lowering of the stimulus threshold, the arousal formation )
  • active ingredients that have a positive inotropic (increase in contraction force), positive lusitropic (increased relaxation rate of the heart muscle), negative chronotropic (reduction of beat rate), negative dromotropic (slowing of the conduction) and or positive bathmotropic (lowering of the stimulus threshold, the arousal formation )
  • the one or more other active ingredients may be selected from catecholamines, sympathomimetics, phosphodiesterase inhibitors, Ca 2+ sensitizers, ATA antagonists, cardioactive glycosides, ACE inhibitors, ⁇ -blockers and aldosterone antagonists.
  • the catecholamines and sympathomimetics may be selected from the hormones epinephrine, norepinephrine and dopamine and the drugs isoprenaline, dobutamine, dopexamine, etilefrine, orciprenaline, prototerol, terbutaline and fenoterol.
  • the phosphodiesterase inhibitors are, for example, PDE3 inhibitors, for example selected from amrinone, cilostazol, milrinone and enoximone.
  • the Ca 2+ sensitizers are selected, for example, from positively inotropic substances, in particular levosimendan.
  • the cardioactive glycosides can be selected, for example, from digoxin, digitoxin, beta-acetyldigoxin and metildigoxin.
  • the ACE inhibitors may be selected, for example, from captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, zofenopril, benazepril, imidapril, trandolapril, fosinopril and ramipril.
  • ATR antagonists can be selected from azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan.
  • the ⁇ -blockers may be selected, for example, from atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, betaxolol, acebutolol, celiprolol, propranolol, bupranolol, timolol, carvedilol, sotalol, nadolol, pindolol, oxprenolol, alprenolol.
  • the aldosterone antagonists may be selected from potassium canrenoate, spironolactone and eplerenone.
  • the antiarrhythmics may be selected, for example, from ⁇ -blocker, amioradone, droedarone, sotalol, flecainide, ajmaline, ajmacilin, prjmalin, vernakalant, propafenone, quinidine, mexiletine, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem, bretylium, gallopamil, procainamide and disopyramide ,
  • isoxazole derivative described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof with substances that promote Ca 2+ uptake into the SR. These are potentially arrhythmogenic in that the increased Ca 2+ loading of the SR in the presence of SR Ca 2+ leakage results in increased licking Ca 2+ , which can trigger arrhythmias.
  • the isoxazole derivatives described herein or their pharmaceutically acceptable salts thereof, in combination therapy with such substances by reduction of the SR Ca + -leak could on the one hand reduce or even completely abolish this arrhythmogenic mechanism and thereby make therapy with these substances safer.
  • the isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may also be used as described herein, the use of which does not contemplate the use of a phenazine, a phenazine derivative or a 7-phenyl [l, 2,4] triazole [4,3 -a] pyridine-3 (2H) -one derivative.
  • one or the other active ingredient is not phenazine, no phenazine derivative and / or 7-phenyl [l, 2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-3 (2H) -one derivative.
  • the isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be liquid (as a solution, syrup, injection and infusion solution), solid (as a powder, granules, tablet, coated tablet, dragee, with or without another active ingredient, particularly the active ingredients described herein).
  • solid as a powder, granules, tablet, coated tablet, dragee, with or without another active ingredient, particularly the active ingredients described herein.
  • Soft gelatin capsule, hard gelatin capsule, effervescent tablet, pill semi-solid (as a suspension, emulsion) or as a nanosuspension, spray or inhalant.
  • isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be administered with or without another active ingredient, particularly the drugs described herein, orally, nasally, intravenously, intraarterially (including intracoronally), rectally, inhalatively or transdermally.
  • Pharmaceutical forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups, suspensions, etc.
  • Pharmaceutical forms for parenteral administration include, for example, aqueous or oily preparations for injection, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches, etc. These preparations are prepared by conventional methods and may contain conventional, compatible carriers, excipients, binders, stabilizers, etc. When the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the form of an injection, a buffer, a solubilizer, a tonicizing agent and the like which are compatible can be added.
  • the isoxazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof may usually be administered to an adult at a dose of about 1 to 2,000 mg, preferably 10 to 500 mg, based on the compound of the present invention be administered as an active ingredient per day in one or more portions.
  • dosages of about 2, 5, 10, 20, 40, 80, 120, and 200 mg per day may also be appropriate. If administered intravenously, low dosages may be appropriate. If given orally, higher doses may be appropriate.
  • Single cardiomyocytes were isolated by enzymatic digestion using a collagenase (Liberase, Roche) and trypsin containing digestion solution by "Langendorff perfusion" (retrograde cannulation of the aorta) (as described in S. Neef et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013 , Pages 107-116).
  • the ratiometric Ca 2+ -sensitive dye Fura-2 was used in epifluorescence microscopy (Setup: Ionoptix / USA).
  • cell shortening was recorded using a video image analysis system ("Myocam", Ionoptix, USA), and the signals were recorded and evaluated using Ionwizard software (Ionoptix, USA) 2 mM Ca 2+ concentration, described in detail in S. Neef et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, pages 107-116.
  • the sarcoplasmic reticulum diastolic Ca 2+ leak was studied in isolated cardiomyocytes by measuring Ca 2+ levels.
  • the Ca 2+ -sensitive dye Fluo-4 was used for murine cardiomyocytes and fluo-3 for human cardiomyocytes. The measurements were carried out at a Ca 2+ concentration of 2 mM Ca + in the measurement solution.
  • a confocal laser scanning microscope (LSM-5 Pascal) from Zeiss was used. Fluorescent images were recorded in line-scan mode with 512 pixels per line as excerpts from the respective cardiomyocytes, as detailed in Neef et al., Circ Res 2010.
  • the leak per cell results from addition of the individual sparks in the respective measured cell.
  • the proportion of cells showing Ca 2+ parks results as the ratio of the cells with at least one Ca + -Spark in the recording interval in comparison to the number of all examined cells.
  • the average Ca + -leak across all cells correspondingly includes the sparks of all cells examined (ie those with and without Ca 2+ levels in the recording interval).
  • the late sodium current (late I Na ) was measured by means of a patch clamp technique ("ruptured patch") using the EPC-10 Patch-Clamp Amplifier manufactured by Heka Elektronik, which was used to measure the sodium current Potential of -120 mV and 250 ms lasting depolarization pulses to -20 mV through- guided. Each depolarization pulse was preceded by a 5 ms pre-pulse to +50 mV to optimize the voltage control.
  • the late I Na was measured as the integral of the current in the period 50-450 ms after stimulation and was normalized to the membrane capacity of each cell measured. This is described in detail in S. Wagner et al., Circ. Res., 2011, pp. 555-565.
  • signaling is meant a p-value less than 0.05 (p ⁇ 0.05).
  • FIG. 1 shows that SMP-114 or rimacalib leads to the reduction of CaMKII activation (autophosphorylation at Thr-286) in Langendorff-perfused mouse hearts.
  • CaMKII activation step perfusion with Ca 2+ -containing solution compared to Ca 2+ -free solution, the latter as 100% reference. * Denotes significance vs. 0 mM Ca 2+ .) Under the influence of SMP-114 or Rimacalib, the activation of CaMKII is significantly weaker and no longer significant).
  • FIG. 2 a shows original registrations of Ca 2+ parks from cardiomyocytes from CaMKIIo c -TG mouse treated with control solution (ctrl, above) or 10 ⁇ M SMP-114 or Rimacalib-containing test solution. There are fewer Ca 2+ sparks in the presence of SMP-114.
  • Figure 2b shows that single Ca 2+ -Sparks among SMP-114 or rimacalib tend to be (not significantly) smaller (2c) in these murine cardiomyocytes.
  • a significant reduction in the frequency of occurrence of Ca 2+ -Sparks (reduction of the Ca + -Spark frequency, 2b) there is also a marked reduction in the SR Ca 2+ leakage per cell.
  • SMP-114 significantly decreases the proportion of cells that ever show Ca 2+ -Sparks (2d), thus leading to a corresponding further reduction in leakage across all cells (2e).
  • Figures 3a and 3b show original registrations of cells under the influence of SMP-114 or rimacalib compared to cells under control solution ("vehicle")
  • Figure 3a (top) shows the registrations of with fura-2 fluorescence measured Ca 2+ while.
  • 3b (below) shows the parallel registered contractions of the cells (measurement of sarcomere).
  • 3c shows in the form of the mean values of the experiments, the greater increase of Ca 2 + Transient amplitude during 30s pacing pause (measured as a percentage of the Ca 2+ transient preceding the pause) Amplitude) under the influence of SMP-114 or rimacalib, while in Fig. 3d (bottom) the greater increase in contra-tility during pacing pause under the influence of SMP-114 or rimacalib is evident.
  • Figures 4a-4d show that SPM-114 or rimacalib reduces the incidence of arrhythmic spontaneous Ca 2+ release events (non-stimulated events, NSE) in isolated mouse cardiomyocytes.
  • Figures 4a and 4b show an example of a spontaneous arrhythmia occurring in control solution during 30s pacing pause in the absence of SMP-114 or rimacalib, on the one hand the original registration of the Ca2 + fluorescence signal (Fura-2, Fig 4a), on the other hand, the parallel registered contraction curves of the cell (FIG. 4b, bottom), from which the recovered spontaneous Ca 2+ releases and the arrhythmic contractions caused thereby can be seen. (Compare this with the original registrations in FIGS.
  • FIG. 4c shows that under the influence of SMP-114 or rimacalib a markedly lower proportion of the cardiomyocytes Such spontaneous NSE during the pause for pacing is shown in comparison to the control solution ("vehicle").
  • Fig. 4d shows that, in addition, under the influence of SMP-114 or rimacalib in those cells which had NSE, the number of individual spontaneous arrhythmic Ca 2 + Releases (and thus also the contractions) during the 30s stimulation break was greatly reduced.
  • Figures 5a and 5b show that SPM-114 or rimacalib reduces late sodium flow in murine cardiomyocytes.
  • Figure 5a shows original registrations of late-sodium patch-clamp measurements under the influence of SMP-114 or rimacalib versus control solution ("vehicle"). It can be seen that under the influence of SMP-114 or rimacalib, the persistent Sodium influx into the cell is markedly lower than under control conditions. (Current intensity normalized to cell membrane capacitance.) This significant reduction of late sodium current by SMP-114 or rimacalib is also evident in the averages of the patch measurements shown in FIG. Clamp measurements.
  • FIG. 6a shows that SPM-114 or rimacalib leads to a reduction in Ca 2+ park size not only in the mouse, but also in ventricular cardiomyocytes of human patients with heart failure.
  • FIG. 6b shows, in illustration to FIG. 6a, original registrations of Ca 2+ sands from cardiac-insufficated human ventricular cardiomyocytes under the influence of SMP-114 or rimacalib in comparison with control solution. There are fewer Ca 2+ parks in the presence of SMP-114.
  • Fig. 7a shows original registrations of Ca 2+ parks from human atrial cardiomyocytes treated with control solution ("vehicle") or 10 ⁇ SMP-114 or rimacalib-containing experimental solution, showing fewer Ca 2+ parks in the presence of SMP-114
  • Figure 7b shows that single Ca 2+ -Sparks among SMP-114 or rimacalib tended to be (not significantly) smaller in these mouse cardiomyocytes, by a significant reduction in the incidence of Ca 2+
  • Fig. 7b shows that there is a pronounced reduction of the SR Ca 2+ leakage per cell in addition to the reduction of the Ca + -Spark frequency (Fig. 7b) .
  • the proportion of cells under SMP-114, which ever Ca 2+ decreases significantly 7d), so that it thereby comes to a corresponding further reduction of the leak across all cells considered (Fig. 7e).
  • FIG 8 shows that SMP-114 in human myocardium reduces phosphorylation of RyR2 at the Ser-2814 site. Phosphorylation at this site has been implicated in a number of cardiac pathologies (eg heart failure, arrhythmias). Western blot samples of left ventricular myocardium were used to examine human donations. which was incubated with control solution ("vehicle") or SMP-114 containing solution.
  • CaMKII inhibition or reduction of the SR Ca 2+ leak or of the late sodium current by isoxazole derivatives described herein or their pharmaceutically acceptable salts thereof can have antiarrhythmic effects and can lead to a positive inotropic effect.
  • These effects were shown in the investigations already after a few minutes influence of SMP-114 or Rimacalib on the cardiomyocytes (pre-incubation with the substance for 10-15 min before the start of the measurements).
  • beta-blockers for example, have an acute, inotropic effect and only lead to an improvement in contra- ditiveness in the long-term when used chronically in heart failure.
  • Targeted reduction of SR Ca 2+ leakage and / or late sodium current and / or CaMKII inhibition may thus provide a potential for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia, and hypertrophy of the heart, potentially without many of the known side effects.
  • the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein could effect reduction of SR Ca 2+ leakage, reduction of late sodium influx late I Na and / or inhibition of CaMKII with all downstream effects.
  • Subordinated effects of inhibition of CaMKII could in particular be reduction of the SR Ca 2+ leak, reduction of the late I Na , influence on L-type Ca 2+ currents, influence on PLB phosphorylation and SERCA2a function or SR Ca + - Recovery and influence on CaMKII-dependent gene expression.
  • rimacalib as an antirheumatic agent, a wholly novel indication of, in particular, rimacalib for use in the treatment and / or prophylaxis of heart diseases, in particular in humans, is described.
  • the present invention includes the following embodiments:
  • An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease selected from Group consisting of heart failure, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart, the formula:
  • G 1 is biphenyl-4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl, 1-benzofuran-5 -yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazinyl, each of which may be substituted with one or two radicals selected from a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, Ci- 4 alkyl, methoxy or ethoxy, or, when taken together, form a methylene group;
  • R 3 and R 4 are defined as in the following conditions (a) or (b), and R 5 and R 6 are defined as in the following conditions (c) or (d):
  • (a) are each independently a hydrogen atom; a Ci -4 alkyl; - (CH 2 ) n - COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; Phenyl; pyridyl; a pyrimidinyl radical; a pyridazinyl radical; a pyrazinyl radical; a tetrazolyl radical; a benzyl radical; a pyridyl methyl radical; a pyrimidinylmethyl radical; a pyridazinylmethyl radical; a pyrazinylmethyl radical; a tetrazolylmethyl radical; a hydroxy radical; a Ci -3 alkoxy, or -NR 14 R 15, wherein R 7 is
  • R 14 and R 15 are Ci -3 alkyl, phenyl or pyridyl are each independently; n is 1 to 3 and m is 2 or 3; (b) when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic group having one or two substituents selected from a d -6 -alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a Ci- 6 alkoxy group and an oxo group, may be substituted;
  • (c) each independently represents a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m - NR 12 R 13 ; a phenyl radical; a pyridyl radical; a pyridylmethyl radical; or a hydroxyl radical, wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , n and m are as defined above;
  • R 4 and R 5 with the two nitrogen atoms and the one carbon atom form a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring selected from hexahydropyrimidine and imidazolidine, where 5, 6 or 7 membered nitrogen-containing heterocyclic residue may be substituted with one or two substituents selected from a Ci -6 -alkyl radical, an amino group, hydroxyl group, a Ci- 6 alkoxy group and oxo; and R 3 and R 6 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, acetyl or - (CH 2 ) m -OR n , where m and R 11 are as defined above;
  • (a ') are each independently a hydrogen atom, a Ci- 4 alkyl; (b ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine;
  • (c ') are each independently a hydrogen atom, Ci- 4 alkyl; or
  • G 2 is 2-fluoro-biphenyl-4-yl, 2'-fluorobiphenyl-4-yl or 3-benzoyl-phenyl;
  • R 20 is methyl;
  • R 22 and R 23 are defined as in the following conditions (a '"), (b''') or (c ''), and R 24 and R 25 are as in the following conditions (d'' ), (e 1 ") or (f") defines:
  • (a ') each represents independently a hydrogen atom or a CI_ 4 - alkyl
  • (b '") one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n - COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 1 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined in Embodiment 1 ;
  • one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n - COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined above;
  • R 26 is a Ci -3 alkyl group, acetyl or - (CH 2) m -OR 27 wherein m is as defined above and R 27 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
  • (c "") each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 34 and R 35 are both hydrogen, and R 32 and R 33 are defined as in the following conditions (a v ), (b v ) or (c v ):
  • (a v) each represents independently a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl;
  • (b v ) one of R 32 and R 33 is a hydrogen atom, and the other is (CH 2 ) n - CO 2 R 7 , wherein n and R 7 are as defined in Embodiment 1; - (CH 2) m -OR 36 wherein m is 2 or 3 and R 36 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl; or - (CH 2 ) m -NR 37 R 38 wherein m is as defined above and R 37 and R 38 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or when taken together with the nitrogen pyrrolidine, piperidine, orpholine or Form N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups;
  • (2 '") C (NR 32 R 33 ) NR 34 R 35
  • R is a C 1-3 alkyl group, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl
  • An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in embodiment 1 which is selected from the group consisting of:
  • CaMKII Ca 2+ / calmodulin-dependent protein kinase II
  • the one or more other active ingredients are selected from catecholamines, phosphodiesterase inhibitors, Ca 2+ sensitizers, cardioactive glycosides, ACE inhibitors, ATr antagonists, ⁇ -blockers and aldosterone antagonists and / or wherein the active ingredient is no phenazine, and / or no phenazine derivative and / or no 7-pheny
  • catecholamines and sympathomimetics are selected from the hormones adrenaline, norepinephrine and dopamine and the drugs isoprenaline, Dobutamine, dopexamine, etilefrine, orciprenaline, reproterol, terbutaline and fe- noterol;
  • phosphodiesterase inhibitors are PDE3 inhibitors selected from amrinone, cilostazol, milrinone and enoximone;
  • Ca 2+ sensitizers are selected from positively inotropic substances, in particular levosimendan;
  • cardioactive glycosides are selected from digoxin, digitoxin, beta-acetyldigoxin and metildigoxin;
  • ACE inhibitors are selected from captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, zofenopril, benazepril, imidapril, trandolapril, fosinopril and ramipril;
  • f) antagonists are selected from azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan;
  • ⁇ -blockers are selected from atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, betaxolol, acebutolol, celiprolol, propranolol, bupranolol, timolol, carvedilol, sotalol, nadolol, pindolol, oxprenolol, alprenolol;
  • aldosterone antagonists are selected from potassium canrenoate, spironolactone and eplerenone;
  • antiarrhythmic agents are selected from ⁇ -blockers, amioradone, dronedarone, sotalol, flecainide, ajmaline, ajmacilin, prajmaline, vernakalant, propafenone, quinidine, mexiletine, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem, bretylium, gallopamil, procainamide and disopyramide.
  • An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in any one of embodiments 1-17, wherein the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with or without another active ingredient, especially one or more of the active ingredients according to embodiments 13-16, is liquid (as Solution, syrup, solution for injection and infusion), solid (as powder, granules, tablet, film-coated tablet, dragee, soft gelatin capsule, hard gelatin capsule, effervescent tablet). te, pill), semi-solid (as a suspension, emulsion) or as a nanosuspension, spray or inhalant.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen. Solche Herzerkrankungen können insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens sein.

Description

Isoxazolderivate zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen. Solche Herzerkrankungen können insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens sein.
Hintergrund der Erfindung
Herzerkrankunqen
Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden als häufigste Todesursache in den Industrienationen angesehen. In Deutschland allein betrifft dies ca. knapp die Hälfte aller Todesfälle. Die Herz- Kreislauf-Erkrankungen umfassen mehrere Krankheiten wie u.a. Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, arterielle Hypertonie, peripher arterielle Verschlusskrankheit, etc. Insgesamt werden in den sieben wichtigsten Märkten 1 Mio. Patienten mit Herzinsuffizienz sowie 8 Mio. Patienten mit Vorhofflimmern geschätzt. Allein der Markt der ACE-Hemmer wird auf 10 Milliarden USD geschätzt.
Kardiale Stimulanzien (positiv inotrope Medikamente, wie z.B. ß-adrenerge Agonisten) können zwar die Symptome häufig kurzfristig verbessern, erhöhen aber letztendlich die Mortalität. Zwar konnte die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz in den 90-iger Jahren deutlich verbessert werden (z.B. durch ACE-Hemmer, ß-Blocker und Aldosteron- Antagonisten), dennoch versterben noch immer ca. 50% der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung, wobei trotz zunehmender Therapie mit implantierbaren Defibrilla- toren ca. 40% der Todesfälle bei Herzinsuffizienz auf Rhythmusstörungen zurückzuführen sind, so dass neue therapeutische Ansätze benötigt werden. Zudem sind die etablierten Medikamente häufig mit Nebenwirkungen belastet. So können Betablocker zu negativer Inotropie, Erregungsüberleitungsstörungen, Bradykardie, Broncho- konstriktion, Depression, Sedierung und Potenzstörungen führen; ACE-Hemmer und Aldosteron-Antagonisten können die Nierenfunktion beeinträchtigen und gefährliche Elektrolytveränderungen (Hyperkaliämie) auslösen. Auf Ebene der einzelnen Herzmuskelzellen kommt es bei Herzinsuffizienz zu Umbauvorgängen. Diese können u.a. die elektromechanische Kopplung der Zellen und deren Ionenhaushalt sowie die sie beeinflussenden Signalkaskaden betreffen. Eine typische Veränderung hierbei ist eine Abnahme des Ca2+-Gehalts des Sarkoplasmatischen Retikulums (SR), wobei wichtige Mechanismen hierfür u.a. ein vermehrtes diastolisches Ca2+-Leck aus dem SR über den Ryanodin-Rezeptor 2 (RyR2) und eine Reduktion der SERCA2a -Aktivität (verminderte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR) sind.
Der Begriff "Sarkoplasmatisches Retikulum" oder "SR" bezeichnet das im Herzmuskel dem endoplasmatischen Retikulum (ER) der Skelettmuskelfasern entsprechende subzelluläre Kompartiment. Es speichert Calciumionen. Diese werden beim Eintreffen eines elektrischen Impulses (Aktionspotential) in das Sarkoplasma (Cytoplasma der Muskelzellen) ausgeschüttet, diffundieren zwischen die Aktin- und Myosinfilamente der Muskelfibrillen und lösen das Ineinandergleiten der Filamente aus. Dadurch kommt es zur Kontraktion der Muskelfaser (Systole des Herzens). Anschließend werden die Calciumionen aktiv in das SR zurückgepumpt, wodurch die Herzmuskelzelle sich wieder entspannen kann (Diastole des Herzens) Das Sarkoplasmatische Retikulum dient somit der Regulation der Herzmuskelkontraktion.
Eine Verminderung des SR Ca2+-Gehalts wird als wichtiger Mechanismus für die verminderte systolische Ca2+-Freisetzung und damit eingeschränkte Kontraktilität bei Herzinsuffizienz angesehen. Zudem kann ein diastolisches Ca2+-Leck aus dem SR ebenso wie z.B. eine Vermehrung des späten Natriumeinstroms („late INa", d.h. eines nach dem Spitzen-Na+-Strom weiter fortbestehenden Na+ Einstroms, der zur Na+ Überladung der Zelle führen kann) zu Erhöhung des freien diastolischen Ca2+ in den Kardiomyozyten führen und über diesen Mechanismus die diastolische Funktion des Herzens beeinträchtigen.
Diastolisches Ca +-Leck stellt neben den erwähnten Effekten auch einen pro-arrhythmogenen Mechanismus dar, zumindest insoweit, als das leckende Ca2+ über den Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) nach extrazellulär eliminiert wird und dadurch zur Depolarisation der Zellmembran führen kann. Versuche, den diastolischen Ca2+-Verlust aus dem SR durch eine verstärkte SR Ca2+-Aufnahme„auszugleichen" wurden entsprechend auch mit einer erhöhten Herzrhythmusstörung-Neigung assoziiert, wie sie auch unter (insbes. ßl-) sympathikomimetischer The- rapie mit der SR Ca -Beladung bei gleichzeitig eher vermehrtem SR Ca -Leck zu beobachten ist.
Bei Herzinsuffizienz kann eine chronische Über-Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) festgestellt werden. Die CaMKII ist ein zentraler Regulator der elektromechanischen Kopplung in Kardiomyozyten und kann zudem Einfluss auf (hypertrophe) Genprogramme (insbes. durch HDAC-Phosphorylierung) haben. CaMKII kann das SR Ca2+-Leck ebenso wie den late INa induzieren. In Herzmuskelstreifen von Patienten mit Herzinsuffizienz (mit entsprechend vermehrter CaMKII) wurde eine Verbesserung der Kontraktili- tät und der Kraft-Frequenz-Beziehung durch CaMKII Inhibierung beschrieben. Als möglicher Mechanismus werden eine Reduzierung der RyR2 Phosphorylierung und somit ein reduziertes Ca2+-Leck angenommen. Der Nachweis hierüber kann über eine reduzierte Ca2+-Spark Frequenz und somit über das experimentell gemessene SR Ca2+-Leck erfolgen. (S. Sossalla et al, Circ Res. 2010, 107, Seiten 1150-1161. Es wurde weiterhin wiederholt berichtet, dass eine erhöhte CaMKII-abhängige Phosphorylierung von RyR2 zu erhöhtem SR Ca2+-Leck beim Menschen führen kann (siehe z.B. für Vorhofflimmern S. Neef et al, Circ. Res., 2010, 106, Seiten 1134-1144), wobei auch eine CaMKII-abhängige Zunahme der diastolischen Ca2+- Konzentration beobachtet wurde, welche sich ebenso wie der SR Ca2+-Leck unter CaMKII- Inhibition normalisierte.
Zudem wurde eine Rolle der CaMKII für die Apoptose (programmierter Zelltod) von Herzmuskelzellen beobachtet, dies u.a. auch im Kontext des Herzinfarkts.
WO 03/050261 offenbart N-Benzylguanidin-Derivate als Inhibitoren der mitochondrialen FiF0 ATP-Hydrolase. Im Gegensatz dazu zielt die vorliegende Erfindung auf die Inhibierung der Calmodulin-Proteinkinase ab. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere keine N- Benzylderivate.
Insgesamt legt der Stand der Technik eine zentrale Rolle zum einen des late INa, zum anderen des SR Ca2+-Lecks und der vermehrten Expression und Aktivierung von CaMKII für Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens nahe (siehe z.B. S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, 107, Seiten 1150-1161; C. Crefe et al, Circ. Heart Fail., 2009, 2, Seiten 664-675; B. Hoch et al., Circ. Res., 1999, Seiten 713-721; S. Neef und L.S. Maier, Ba- sie Res. Cardiol., 2013, 108, Artikel 360; sowie die unter„Therapeutische Ansätze" genannten Quellen.
Therapeutische Ansätze
Das therapeutische Potential sowohl einer Inhibition der CaMKII, als auch einer Inhibition des SR Ca2+-Lecks konnten in transgenen Tiermodellen sowie mittels experimenteller CaMKII-Inhibitoren (z.B. KN-62, KN-93, AIP) gezeigt werden (R. Zhang R et al., Nat. Med., 2005, Seiten 409-417; Y. Yang, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2006, Seiten H3065- 3075; S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, Seiten 107-116; S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1150-1161; S. Neef et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1134-1144; J.L. Respress et al., Circ. Res., 2012, Seiten 1474-1483; N Voigt et al., Circulation, 2012, Seiten 2059-2070; J. Backs et al, Proc. Natl . Acad. Sei. U.S.A., 2009, Seiten 2342-2347; CM. Sag et al., Circ. Heart Fail., 2009, Seiten 664-675). Jedoch sind die tierexperimentellen transgenen (gentechnischen) Ansätze und diese Substanzen nicht für humane Anwendung zugängig. Peptid- Inhibitoren wie AIP sind beispielsweise nicht oral verfügbar, zudem ist die Zellgängigkeit von AIP nur gering. Erste gentherapeutische Ansätze sind im Menschen zwar bereits in Erprobung, bringen jedoch erhebliche Risiken mit sich (z.B. durch die viral vermittelte Transfizie- rung der Zellen des Patienten) und sind nach der Applikation praktisch nicht mehr therapeutisch steuerbar. KN-93 und KN-62 haben zudem erhebliche off-target Effekte gezeigt.
Zwar kann die CaMKII downstream von der PKA (Proteinkinase A) aktiviert werden, so dass auch durch Betablocker eine gewisse Reduktion der Ca KII-Aktivität möglich wäre. Betablocker wirken jedoch auch auf andere Signalwege und haben hierdurch möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen und müssen wegen ihrer negativ inotropen Wirkung in der Regel langsam aufdosiert werden oder können deswegen oder wegen Nebenwirkungen sogar kontraindiziert sein. Neben Sympathikomimetika haben auch neuartige inotrope Medikamente wie der Ca2+-Sensitizer Levosimendan allein ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen gezeigt und sind alleine nicht als orale Dauermedikation verfügbar.
Isoxazolderivate
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, sowie die Herstellung derselben, sind aus EP 0 979 226 Bl bekannt. Die Isoxazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon wurden in EP 0 979 226 Bl als entzündungshemmende Medikamente zur antirheumatischen Therapie beschrieben.
Ein Isoxazolderivat, (S)-({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4- yl-methyl)-amin (auch bekannt als Rimacalib oder SMP-114, CAS-Nummer 215174-50-8, IU- PAC Name: N'-[3-[(lS)-l-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-l,2-oxazol-5-yl]morpholin-4- carboximidamid) wurde als antirheumatisches Mittel (EP 1 623 709 AI), als Angiogenese Inhibitor (JP 2010/013387), als entzündungshemmendes Medikament (JP 2000/186038) und als perkutanes Medikament (WO2003068239, WO2005011669) beschrieben.
In JP 2010/013387 und EP 1 815 867 AI wird eine CaMKII-inhibitorische Wirkung von Rimacalib beschrieben, welches als Angiogenese Inhibitor bzw. zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen verwendet wird.
In EP 2 322 176 AI werden Pyridin-Wirkstoffe zur Therapie von Herzkrankheiten beschrieben, welche die p38 mitogen-aktivierte Proteinkinase inhibieren. Diese Pyridin-Wirkstoffe werden in Kombination mit weiteren Wirkstoffen beschrieben. Unter anderem wird eine Kombination mit antirheumatischen Wirkstoffen genannt, zu welchen Rimacalib Hydrochlorid gezählt wird.
In WO 2009/042114 A2 werden Phenazin-Derivate zur Behandlungen von Autoimmun- Erkrankungen offenbart. Eine Kombination mit Rimacalib als entzündungshemmendes Medikament ist ebenfalls beschrieben, wobei für diese Kombination keine Anwendung offenbart ist.
Aufgabenstellung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Wirkstoff bereit zu stellen, der bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens, verwendet werden kann.
Vorteilhafterweise soll der Wirkstoff dabei zusätzlich nicht oder nur wenige der Nebeneffekte und Kontraindikationen der oben beschriebenen und anderer bislang verwendeten Medika- mente aufweisen. Zu diesen unerwünschten Nebeneffekten zählen insbesondere, aber nicht nur, ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen, Wirkung auf andere Signalwege, negativ inotrope Wirkung, langsame Aufdosierung, etc. Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
Figure imgf000007_0001
wobei G Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, lH-lndol-2-yl, lH-lndol-3-yl, 1- Methyl-lH-indol-2-yl, l-Benzofuran-5-yl, l-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpy- ridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können;
R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
=C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
(1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert:
(a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein Ci-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n- C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m- R12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolyl- methylrest; ein Hydroxylrest; ein Ci-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein Ci-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, Ci-3-Alkyl oder -(CH^mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhän- gig Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
R14 und R15 jeweils unabhängig Ci_3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist;
(b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7- gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem Ci-6- Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen Ci-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; - (CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Py- ridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind;
(d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7- gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige ge¬ sättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci_6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen Ci-6- Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem d-6- Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen Ci-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind; (3) =C(NR3R )NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (cr) oder (d') definiert sind:
(a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Ci-4-Alkylrest;
(b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7- gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin;
(c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Ci_4-Alkylrest; oder
(d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7- gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Definitionen
Medizinische Begriffe
Der Begriff "Prophylaxe" umfasst Maßnahmen zur Verhütung und Vorbeugung von Krankheiten und zur Vermeidung von Krankheitsfolgen.
Der Begriff "Herzerkrankungen" umfasst alle Erkrankungen des Herzens. Umfasst sind also Koronare Herzkrankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, Erkrankungen der Herzklappen, Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathien) und entzündliche Herzkrankheiten (Endokarditis, Myokarditis und Perikarditis). Der Begriff "Herzerkrankungen" umfasst insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens. Insbesondere umfasst Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz. Herzrhythmusstörung umfasst supraventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern und ektope atriale Tachykardien sowie Sinusknotenerkrankungen, ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre Tachykardien, und Erregungsbildungs- und Leitungssystemherzrhythmusstörung sowie bradykarde Rhythmusstörungen.
Der Begriff "Herzinsuffizienz", auch "Myokardinsufflzienz" oder "Herzmuskelschwäche", bezeichnet das Unvermögen des Herzens, ein dem Bedarf des Gesamtorganismus angemessenes Herzzeitvolumen zu fördern, bzw. dies nur unter unphysiologisch erhöhten Füllungsdrü- cken zu leisten. Ursache können eine Vielzahl von Faktoren sein, beispielsweise Durchblutungsstörung oder Myokardinfarkt, arterieller Hypertonus, Herzklappenvitien, virale Infekte, toxische Substanzen (inkl. therapeutisch applizierter Pharmaka), Strahlung oder kongenitale Mutationen.
Der Begriff "Herzrhythmusstörung" auch "Arrhythmie" bezeichnet eine Störung der normalen Herzschlagfolge. Dieser kann durch nicht regelrechte Vorgänge bei der Erregungsbildung bzw. -rückbildung und Erregungsausbreitung im Herzmuskel verursacht werden.
Der Begriff "Hypertrophie des Herzens" bezeichnet eine Verdickung der Herzwand infolge Volumenzunahme der Herzmuskelzellen (Myokardhypertrophie) eines oder aller Herzabschnitte.
Weiter Herzerkrankungen können die folgenden sein:
Herzerkrankungen, die mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Eine Bestimmung der Aktivität der CaMKII kann z.B. experimentell durch Western-Blot Untersuchung (Bestimmung von an Thr-286 autophosphorylierter CaMKII (z.B. mit Antikörper PA5-17755; Thermo Fisher Scientific) und Korrelation mit CaMKII-Expression (z.B. mit Antikörper A010-56AP; Badrilla) ) bzw. durch Untersuchung des Phosphorylierungsgrads von CaMKII-Phosphorylierungszielen an den CaMKII-abhängigen Phosphorylierungsstellen (z.B. Ser-2815 bzw Ser-2814 für den RyR2, Thr-17 für PLB) mittels Western-Blot oder anderer Methoden, durch CaMKII-Aktivitäts- Assays (z.B. radioaktive Substrat-Markierung im SignaTECT® Assay der Firma Promega). Eine übermäßige Aktivität ist beispielsweise bei einer um 120% erhöhten Autophosphorylie- rung der CaMKII oder vergleichbarer Zunahme der Phosphorylierung von CaMKII-Zielen anzunehmen wie zuletzt beschrieben (K. Toischer et al, Circulation, 2010, Seiten 993-1003).
Herzerkrankungen, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Der Begriff "Ca2+-Leck" oder "diastolisches Ca2+-Leck" bezeichnet den diastolischen Austritt von Calcium aus dem SR der Muskelzelle in das Zytosol. Eine Messung des SR Ca +-Lecks ist experimentell z.B. mit Ca +-sensitiven Fluoreszenzfarbstoffen und konfokaler Laserscan-Mikroskopie (u.a.; S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1150-1161; S. Neef et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1134-1144) als Auftreten spontaner zyto- solischer Ca -Erhöhungen (lokale Zunahme der Fluoreszenz) oder mittels Messung der zyto- solischen Ca2+-Fluoreszenz mittels Epifluoreszenzmikroskopie und Applikation von Tetracain (dadurch Verschluss des Ry 2 mit Abfall des zytosolischen Ca2+, wobei dieser Abfall mit der Größe des Ca2+-Lecks korreliert (u.a. T.R. Shannon et al., Circ. Res., 2002, Seiten 594-600) möglich.
Herzerkrankungen, die mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late INa) assoziiert o- der dadurch hervorgerufen sind. Der Begriff "später Natriumeinstrom" oder "late W bezeichnet einen nach dem Spitzen-Na+-Strom weiter fortbestehenden Na+-Einstrom. Bei seiner Zunahme (z.B. unter pathologischen Bedingungen) trägt er zur Na+-Überladung der Zelle bei, dadurch (bedingt durch den zellulären Na+/Ca2+-Austausch) kann er gleichfalls zur zytosolischen Ca2+-Überladung beitragen. Der Late INa kann experimentell mittels Patch-Clamp Technik gemessen werden (u.a. Y. Song et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Seiten 214- 222).
Der Begriff "Wirkstoff' (Synonyme: Pharmakon, pharmazeutischer Wirkstoff, Pharmawirk- stoff) bezeichnet vorliegend denjenigen Stoff in einem Arzneimittel, dem dessen arzneiliche Wirkung zugeschrieben wird. Meist wird der Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, gelegentlich aber auch ohne Hilfsstoffe, zum Arzneimitte! verarbeitet. Beispiele von Wirkstoffen können Verbindungen sein, die sich ebenfalls zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens, eignen.
Der Begriff "Calmodulin-abhängige Proteinkinase II", "CaM Kinase II" oder "CaMKII" bezeichnet Serin/Threonin-spezifische Protein-Kinasen, welche durch den Ca2+/Calmodulin Komplex reguliert sind. Der Begriff "Calmodulin" bezeichnet ein calciumbindendes Protein, das die Wirkungen von intrazellulärem Ca + vermittelt.
Der Begriff "Calcium Sparks" oder "Ca2+-Sparks" bezeichnet Ca2+ Ausschüttungen aus dem SR , welche zu lokalen Erhöhungen der zytosolischen Ca2+-Konzentration führen. In Herzmuskelzellen entsteht ein Ca2+-Spark durch Aktivierung eines Clusters von Ryanodin Rezeptoren, welche die Freilassung von Ca2+ aus einer intrazellulären Organelle, dem Sarkoplasma- tischen Retikulum verursachen. Zur Visualisierung von Ca +-Sparks können Ca2+-sensible Farbstoffe verwendet werden, z.B. Fluo-4 für Mäusekardiomyozyten oder Fluo-3 für humane Kardiomyozyten. Die Messung erfolgt bei einer bestimmten Ca2+-Konzentration in der Messlösung, z.B. 2 mM Ca2+ in der Messlösung. Es kann ein konfokales Laser-Scanning Mikroskop wie z.B. das LSM-5 Pscal der Firma Zeiss verwendet werden. Mit dem Laser-Scanning Mikroskop können Fluoreszenzbilder im„Line-Scan" (Zeilen-Scan) Modus mit 512 Pixeln pro Zeile als Ausschnitt aus den jeweiligen Kardiomyozyten aufgezeichnet werden. Detailliert beschrieben ist dies in Neef at al ., Circ Res 2010. Die Identifizierung von Ca2+-Sparks kann visuell erfolgen. Ihre Bestätigung und Quantifizierung kann mittels der„Sparkmaster" Software (Picht et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007) erfolgen. Das Leck pro Zelle ergibt sich durch Addition der einzelnen Sparks in der jeweilig gemessenen Zelle. Der Anteil an Ca +- Sparks zeigenden Zellen ergibt sich als Verhältnis der Zellen mit mindestens einem Ca2+- Spark im Aufzeichnungs-Intervall im Vergleich zur Anzahl aller untersuchten Zellen. Das durchschnittliche Ca2+-Leck über alle Zellen schließt entsprechend die Sparks aller untersuchter Zellen (d.h. derjenigen mit und ohne Ca2+-Sparks im Aufzeichnungsintervall) ein.
Der Begriff "inotrop" bezeichnet die Beeinflussung der Schlagstärke bzw. Kontraktionskraft (Inotropie) von Muskelgewebe, vornehmlich des Herzmuskels. Positiv inotrop bezeichnet eine steigernde, negativ inotrop eine herabsetzende Beeinflussung der Kontraktilität. Die positiv inotrope Wirkung steht grundsätzlich mit einer vermehrten systolischen Bereitstellung von Calcium-Ionen in der Muskelzelle und/oder Phosphorylierungsveränderungen der Myofila- mente in Zusammenhang. Sie kann auf verschiedenen Mechanismen beruhen. Arzneistoffe, die die Inotropie beeinflussen werden als Inotropika bezeichnet. Eine Messung der Inotropie ist u.a. klinisch mittels Echokardiographie oder Herzkatheteruntersuchung möglich, experimentell u.a. durch Messung der systolischen Verkürzung isolierter Herzmuskelzellen durch deren Kontraktion oder der Messung der Kontraktionskraft von Herzmuskelstreifen- Präparaten bei elektrischer Stimulation. Weitere Verfahren zum Bestimmen der Inotropie sind dem Fachmann bekannt.
Der Begriff "lusitrop" bezeichnet die Beeinflussung der Erschlaffungsgeschwindigkeit der Herzmuskulatur in der Diastole. Lusitropie bezeichnet die Beeinflussung der Fähigkeit der Herzmuskulatur (Myokard) zur schnellen und vollständigen Erschlaffung. Neben der Inotropie ist auch sie für die mechanische Pumpwirkung des Herzens wichtig. Unter positiver Lusitropie wird eine Steigerung der Relaxationsfähigkeit bzw. Relaxationsgeschwindigkeit, unter negativer Lusitropie die entsprechende Absenkung verstanden. Adrenalin und Noradrenalin haben positiv lusitrope Eigenschaften. Eine erhöhte Kalziumkonzentration in den Myozyten (z.B. durch Herzglykoside) steigert zwar die Inotropie, kann aber gleichzeitig eine negativ lusitrope Wirkung haben, da mehr Kalzium im Zytoplasma verbleibt. Ebenso kommt es durch verlangsamte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR (z.B. durch verminderte Expression der SERCA2a bei Herzinsuffizienz) zu einer Abnahme der Lusitropie. Klinisch kann die Lusitropie u.a. mittels Echokardiographie (z.B. Specle-Tracking oder Messung der diastolischen Parameter wie Ε/Ελ) oder Herzkatheteruntersuchung bestimmt werden. Experimentell kann sie u.a. durch Messung der Relaxationsgeschwidigkeit von isolierten Herzmuskelzellen oder Muskelstreifen- Präparaten und/oder deren diastolischer Entspannung untersucht werden.
Der Begriff "Bradykardie" bezeichnet eine Herzrhythmusstörung mit niedriger Herzfrequenz. Häufig wird damit in der Medizin ein Herzschlag unter 50 Schlägen pro Minute beim erwachsenen Menschen bezeichnet. Das Gegenteil von Bradykardie bezeichnet man als "Tachykardie": eine gesteigerte Pulsfrequenz von bis zu über 100 Schlägen pro Minute im Ruhezustand. Typischerweise wir die Herzfrequenz durch Elektrokardiographie (EKG) oder Messung des arteriellen Pulses bestimmt.
Der Begriff "chronotrop" bezeichnet die Beeinflussung der Schlagfrequenz des Herzens. Als Chronotropie wird die Einwirkung auf die Frequenz der Aktionspotentiale in Herzmuskelzellen und somit auf die Schlagfrequenz des Herzens bezeichnet. Die Frequenz der Impulsbildung in den Schrittmacherzellen z.B. des physiologischen Rhythmusgebers im Herzen, des Sinusknoten, ist im Wesentlichen abhängig von der Geschwindigkeit der Spontandepolarisation der Zellmembran in den Herzmuskelzellen, aber auch von Ca2+-Oszillationen des Sarkoplas- matischen Retikulums. Positiv chronotrop bezeichnet eine Steigerung der Herzfrequenz, negativ chronotrop eine Minderung der Herzfrequenz. Typischerweise wir die Herzfrequenz durch Elektrokardiographie (EKG) oder Messung des arteriellen Pulses bestimmt. Weitere Verfahren zur Messung der Chronotrophie sind dem Fachmann bekannt.
Der Begriff "dromotrop" bezeichnet die Beeinflussung der Leitungsgeschwindigkeit der Erregung im Herzmuskel. Als Dromotropie wird die Beeinflussung der Erregungsleitung des Herzens bezeichnet. Ein positiv dromotroper Effekt bezeichnet die Steigerung der Erregungslei- tungsfähigkeit des Herzens, ein negative dromotroper Effekt eine Senkung der Erregungslei- tungsfähigkeit des Herzens. Positive Dromotropie bedeutet, dass die Erregungsleitung beschleunigt wird. Dies wird durch einen erhöhten initialen Calcium-Einstrom in die AV-Knoten- Zellen bewirkt; hierdurch wird die Schwelle zum Erreichen des Aktionspotentials schneller erreicht und die Erregung kann damit schneller fortgeleitet werden. Negative Dromotropie bedeutet eine Verlangsamung der Erregungsleitung. Entsprechend kann die Dromotropie über die Messung des initialen Calcium-Einstroms in die AV-Knoten-Zellen bestimmt werden. Weitere Verfahren zum Bestimmen der Dromotropie sind dem Fachmann bekannt.
Der Begriff "bathmotrop" bezeichnet eine Veränderung der Reizschwelle des Herzens. Als Bathmotropie wird die Beeinflussung der Erregungsschwelle oder der Erregbarkeit des Herzens bezeichnet. Unter Erregungssschwelle wird in der Physiologie die kleinste Stromstärke oder Spannung verstanden, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials einer elektrisch erregbaren Zelle führt. Die Erregungsschwelle wird endogen vor allem durch das vegetative Nervensystem, zirkulierende Hormone und die Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär reguliert und kann medikamentös durch Arzneistoffe beeinflusst werden. Positive bathmotrope Substanzen wie Adrenalin, Noradrenalin und Herzglykoside senken die Erregungsschwelle, währenddessen negativ bathmotrope Substanzen wie Acetylcholin und Lidocain die Erregungsschwelle erhöhen. Ein positiv bathmotroper Effekt bezeichnet die Herabsetzung der Reizschwelle und Steigerung der Erregbarkeit, ein negativ bathmotroper Effekt eine Heraufsetzung der Reizschwelle und Minderung der Erregbarkeit. Beispielsweise kann die Bath- motrophie über die Bestimmung der kleinsten Stromstärke oder Spannung, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials einer Herzzelle führt, gemessen werden. Weitere Verfahren zum Messen der Bathmotrophie sind dem Fachmann bekannt.
Der Begriff "Antiarrhythmika" bezeichnet antiarrhythmisch wirksame Substanzen, z.B. ß- Blocker, Amiordaron, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Verna- kalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid. Eingeteilt werden diese in 4 Klassen: I (Natrium- kanalblocker), II (Betablocker), III (Kaliumkanalblocker), und IV (Calciumkanalblocker). In die Klasse I werden insbesondere eingeteilt: Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Procainamid, Disopyramid. In die Klasse II werden insbesondere eingeteilt: Betablocker. In die Klasse III werden insbesondere eingeteilt: Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Vemakalant, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium. In die Klasse IV werden insbesondere eingeteilt:, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil. Der Begriff "Katecholamin", auch Catecholamin oder Brenzcatechinamin, bezeichnet eine Klasse von körpereigenen und künstlichen Stoffen, die an den sympathischen Alpha- und Beta-Rezeptoren des Herz-Kreislaufsystems eine anregende Wirkung haben. Somit fungieren Katecholamin als Hormone, die pharmazeutisch zu den Sympathomimetika zählen. Sie sind alle chemisch ähnlich aufgebaut (sie alle sind Derivate des 1,2-Dihydroxybenzols, englisch Catechol, ferner Phenylethylamin mit Catechol als Ortho-Diphenolfunktion in 3,4-Position). Katecholamine und Sympathomimetika umfassen die Hormone Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und die Arzneistoffe Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol sowie deren Derivate.
Der Begriff "ATi-Antagonisten" bezeichnet Arzneistoffe, die als spezifische Hemmstoffe am Subtyp 1 des Angiotensin II-Rezeptors wirken. ATl-Antagonisten werden zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Einige besitzen zudem Zulassungen für die chronische Herzinsuffizienz (Valsartan, Candesartan, Losartan), den Zustand nach Herzinfarkt (Valsartan) und die diabetische Nephropathie (im Rahmen der Hypertoniebehandlung - Losartan, Irbesartan). ATi-Antagonisten umfassen insbesondere Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, 01- mesartan, Telmisartan und Valsartan.
Der Begriff "Phosphodiesterase-Hemmer", auch PDE-Hemmer bezeichnet Arzneimittel, die Enzyme aus der Gruppe der Phosphodiesterasen hemmen. Phosphodiesterase-3-Hemmer sind eine Untergruppe von Medikamenten aus der Gruppe der Phosphodiesterase-Hemmer, die zugelassen sind zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz bei unzureichendem Ansprechen von Katecholaminen. Von Phosphodiesterase-Hemmern umfasste und zugelassene Arzneistoffe sind Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon.
Der Begriff "Ca2+- Sensitizer" bezeichnet Substanzen, die die Sensitivität der myokardialen Kontraktions-Proteine für Calcium verbessern, z.B. Levosimendan.
Der Begriff "Herzwirksame Glykoside" oder "Digitalis" bezeichnet eine Gruppe von Wirkstoffen, die die Na+/K+-ATPase hemmen und dadurch in der Lage sind, auf das Herz eine die Schlagkraft steigernde (positiv inotrope) und begrenzt auch die Herzfrequenz senkende (bradykardisierende) Wirkung zu entfalten. Chemisch sind diese Wirkstoffe dadurch charakterisiert, dass sie drei in der Natur selten vorkommende Desoxyzucker enthalten, die glykosidisch an ein Sterdid-Derivat (oder Derivate des Gonans) gebunden sind. Herzwirksame Gly- koside umfassen Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin. Neben der kontrak- tilitätssteigenden Wirkung wurde auch eine das sympathischen Nervensystem modulierende Wirkung dieser Substanzen gezeigt. Zudem werden sie zur Kontrolle der Herzfrequenz bei supraventrikulären Tachykardien eingesetzt.
Der Begriff "ACE-Hemmer" bezeichnet Arzneistoffe, die insbesondere in der Therapie des Bluthochdruckes (Hypertonie) und der chronischen Herzinsuffizienz Anwendung finden. Sie sind Hemmstoffe (Inhibitoren) des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (Angiotensin Converting Enzyme), das ein Teil einer Blutdruck regulierenden und Fibrose-fördernden Kaskade ist (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). ACE-Hemmer umfassen Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril. Sie werden zudem eingesetzt zur Reduktion abträglicher Hormon-Effekte auf das Herz.
Der Begriff "Betablocker", auch Beta-Rezeptorenblocker, ß-Blocker oder Beta-Adrenozeptor- Antagonisten, bezeichnet eine Reihe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die im Körper ß- Adrenozeptoren blockieren und so den ß-adrenerg vermittelten Anteil der Wirkung des „Stresshormons" Adrenalin und von Noradrenalin hemmen. Die wichtigsten Wirkungen von Betablockern sind die Senkung der Ruheherzfrequenz und des Blutdrucks, weshalb sie bei der medikamentösen Therapie vieler Krankheiten, insbesondere von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Koronarer Herzkrankheit, eingesetzt werden, zudem haben sie negative inot- rope Wirkung. Betablocker umfassen Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol.
Der Begriff "Aldosteron-Antagonist" bezeichnet Wirkstoffe, die über eine Blockade an Al- dosteron-Rezeptoren die Wirkung des Sterdidhormons Aldosteron aus der Nebennierenrinde hemmen. Sie werden als Diuretikum eingesetzt, aber auch zur Reduktion abträglicher Hormon-Effekte auf das Herz. Aldosteron-Antagonisten umfassen Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon. Chemische Begriffe
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" ist hier zu verstehen wie im Fachgebiet bekannt. Insbesondere kann der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" Säureadditionssalze und Baseadditionssalze umfassen. Die Säureadditionssalze schließen, zum Beispiel, Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrdiodat, Nitrat, Phosphat, etc.; und Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Oxalat, Acetat, Format, Propionat, Benzoat, Trifluoracetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Aspartat, Glutamat, Methansulfonat, Ben- zolsulfonat, Camphorsulfonat, etc. ein. Die Baseadditionssalze schließen Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Ammoniumsalz, etc.; und Salze mit organischen Basen, wie Triethylammoniumsalz, Triethanolammoniumsalz, Py- ridiniumsalz, Diisopropylammoniumsalz, etc. ein.
Der Begriff "Ci-3-Alkyl" oder "C^-Alkylrest" umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und 1-Methylethyl.
Der Begriff "Ci-3-Alkoxyrest" umfasst insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy und 2-Propoxy.
Der Begriff "Ci-4-Alkyl" oder "C^-Alkylrest" umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-l-Propyl und 1,1-Dimethylethyl.
Der Begriff "Cj.-6-Alkylrest" umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-l-Propyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und 3,3-dimethylbutyl.
Der Begriff "d-6-Alkoxyrest" umfasst insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 1,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, etc.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig.l: Reduktion der CaMKII-Aktivierung (Autophosphorylierung) durch SMP-114 gezeigt in den Mittelwerten und in Original-Banden des Western-Blot Experiments: Geringere Zunahme der CaMKII-Aktivierung nach Ca2+-Zugabe unter SMP-114. Fig. 2a: Originalregistrierungen von Ca -Sparks (Ca -Farbstoff Fluo-4 AM, konfokale Laserscan-Mikroskopie) in Kontroll-Lösung und unter SMP-114 in Kardiomyozyten aus herzin- suffizienten CaMKII5c-transgenen Mäusen.
Fig. 2b-2c: Mittelwerte von Ca2+-Spark Frequenz (2b), Ca2+-Spark Größe (2c), Anteil von Kardiomyozyten welche Sparks zeigen (2d) sowie des hieraus errechneten gesamten SR Ca2+-Lecks in den untersuchten Kardiomyozyten (2e) unter SMP-114 im Vergleich zu Kontroll-Lösung.
Fig. 3a: Originalregistrierungen von Ca2+-Fluoreszenz- (Farbstoff Fura-2 AM) und Kardiomy- ozyten-Verkürzungs-Signal (unten) von Kardiomyozyten in der Epifluoreszenzmikorskopie und Sarkomerlängenmessung (Kontroll-Lösung helle Linie, SMP-114 dunkle Linie) während Post-Pausen („Post Rest") Experimenten aufgetragen gegen die Zeit.
Fig. 3b: Mittelwerte der Zunahme der Ca2+-Transienten Amplitude (oben) und systolischen Zellverkürzung (unten) aus den Post-Pausen Experimenten, angegeben in Prozent der jeweils den Pausen vorangehenden Transienten-Amplituden bzw. Verkürzungsfraktionen.
Fig. 3c: Mittelwerte der Zunahme der Ca +-Transienten Amplitude währen 30s Stimulationspause (gemessen in Prozent der der vorangehenden Ca2+-Transienten Amplitude) unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib (oben).
Fig. 3d: Mittelwerte der Zunahme der Einzelzellkontraktilität während der 30s Stimulationspause unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib (unten).
Fig. 4a&b: Originalregistrierungen von Ca2+-Fluoreszenzsignal (oben) und Zellverkürzungs- Signal (unten) einer spontanen Arrhythmie (NSE: non-stimulated event) einer Zelle in Kontroll-Lösung während der Stimulationspause im Post-Pausen Experiment.
Fig. 4c&d: Anteil der Zellen welche während des Post-Pausen Experiments NSE zeigen (oben) und durchschnittliche Frequenz dieser NSE während der 30s Stimulationspause in Kontroll -Lösung und unter SMP-114.
Fig. 5a: Originalregistrierungen von Patch-Clamp Messungen des späten Na+-Stroms late INa unter Kontroll-Bedingungen und unter SMP-114 in Kardiomyozyten.
Fig. 5b: Mittlere Größe des late INa (Integral des gemessenen Stroms im Zeitraum 50-450ms nach Stimulation) unter Kontroll-Bedingungen und unter SMP-114.
Fig. 6a: Mittelwerte der Ca2+-Spark-Größe in ventrikulären Kardiomyozyten menschlicher Patienten mit Herzinsuffizienz unter SMP-114 im Vergleich zu Kontroll-Lösung.
Fig. 6b: Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks in humanen herzinsuffizienten ventrikulären Kardiomyozyten unter SMP-114 und in Kontroll-Lösung. Fig. 7a: Originalregistrierungen von Ca -Sparks in humanen atrialen Kardiomyozyten unter SMP-114 und in Kontroll-Lösung.
Fig. 7b-7e: Mittelwerte von Ca2+-Spark Frequenz (7b), Ca2+-Spark Größe (7c), Anteil von Kardiomyozyten welche Sparks zeigen (7d) sowie des hieraus errechneten gesamten SR Ca2+-Lecks in den untersuchten Kardiomyozyten (7e) unter SMP-114 im Vergleich zu Kontroll-Lösung.
Fig. 8 zeigt, dass SMP-114 in humanem Myokard zu einer Reduktion der Phosphorylierung des RyR2 an der Ser-2814 Stelle.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
Figure imgf000019_0001
wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, lH-lndol-2-yl, lH-lndol-3-yl, 1- Methyl-lH-indol-2-yl, l-Benzofuran-5-yl, l-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpy- ridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können;
R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Q.4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
=C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
(1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert:
(a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoff atom; ein Ci-4-Alkylrest; -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phe- nyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tet- razolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein Ci-3-Alkoxyrest oder -NR1 R15, wobei R7 ein Ci-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, d-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder d-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Mor- pholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
R14 und R15 jeweils unabhängig Ci-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist;
(b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocycli- sche Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem d-6- Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoff atom; einen Ci-4-Alkylrest; - (CH2)n-COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m- NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind;
(d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocycli- sche Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6- Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C^-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem Ci-6- Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen Ci-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-ORu, wobei m und R11 wie vor¬ stehend definiert sind;
(3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgen¬ den Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedin¬ gungen (c') oder (d1) definiert sind:
(a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Ci-4-Alkylrest;
(b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin;
(c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Ci-4-Alkylrest; oder
(d1) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Bevorzugt ist =C(NR3R4)NR5R6 hierin zusätzlich wie folgt definiert: NR3R4 oder NR5R6 ist NH2 und/oder NR3R4 oder NR5R6 ist Morpholin.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörung.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertrophie des Herzens. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
Figure imgf000022_0001
wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR22R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1"), (2") oder (3") definiert ist:
(1") R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a' "), (b' ") oder (c' ") definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d' "), (e' ") oder (f ") definiert:
(a' ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4- Alkylrest;
(b' ") einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Ausführungsform 1 definiert sind;
(c' ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Ci-3- Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem Ci-3- Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
(d1 ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Ci_4- Alkylrest;
(e1 ") einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind;
(f ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem Ci.3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
C(NR22R2 )NR24R'
Figure imgf000023_0001
H wobei R26 ein Ci-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen Ci-3-Alkylrest bedeutet;
(3") =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den fol¬ genden Bedingungen (a" ") oder (b" ") definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c" ") oder (d" ") definiert sind;
(a" ") jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Ci.4-Alkylrest;
(b" ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(c" ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Ci-4- Alkylrest;
(d" ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
Insbesondere ist das Isoxazolderival oder das pharmazeutisch verträgliches Salz davon eine Verbindung der Formel :
Figure imgf000023_0002
wobei G2, R20 und R21 wie in Ausführungsform 2 definiert sind; =C(NR32R33)NR34R35 wie in den folgenden Bedingungen (1' "), (2' ") oder (3' ") definiert sind: ( ") R34 und R sind beide Wasserstoffatome; und R und R sind wie in den folgenden Bedingungen (a ), (bv) oder (cv) definiert:
(av) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Ci-3-Alkylrest; (bv) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n- C02R7, wobei n und R7 wie in Ausführungsform 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein Ci„3-Alkylrest, 2- Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehenddefiniert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein Ci-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(cv) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(2' ") =C(NR 2R 3)NR34R35 ist
Figure imgf000024_0001
wobei R39 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist;
(3' ") falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
Insbesondere ist hierin die Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens von den folgenden Verbindungen offenbart:
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin ({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyl]- amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)- amin; [{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin-l^ methyl]-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
({3-[l-(2,-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-moφholin-4-yl-methyl)-amin;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyl]- amin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]- phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethyl}-phenyl)- phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-l-methylethyl) phenyl]-phenyl-methan; und
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin.
Weitere Verbindungen können sein:
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-moφholin-4-yl-methyl)-amin
N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N'-[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-yl]-N,N-dimethyl-guanidin;
N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl-vinyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N'-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-l-yl-methy amin;
{[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-ylimino]-piperidin-l-yl-methyl}-amin;
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-l-yl-methyl)-amin;
(3-{l-[5-(Amino-piperidin-l-yl-methylene-amino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
N-Benzyl-N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N-(2-Amino-ethyl)-N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin; [{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-l-yl)-m amin;
((2,6-Dimethyl-piperidin-l-yl)-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- methyl)-amin;
[{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-methy^ amin;
((4-Amino-piperidin-l-yl)-{3-[l-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl^ amin;
((3,5-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- methyl)-amin;
((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- methyl)-amin;
2-(N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin)-acetamid;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-dimethyl-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-N"-phenyl-guanidin;
N"-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(Di-piperidin-l-yl-methylene)-{3-[l-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
(Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[l-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyi]-isoxazol-5-yl}-amin;
(Di-piperazin-4-yl-methyien)-{3-[l-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-{3-[l-(2-fluor-biphenyl-4-yi)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
2-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamino}-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol;
{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(5-methoxy-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-
2-yl)-amin;
1- (Amino-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on; N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl 3-(N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2- (N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
3- (N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-y}-guanidino)-N,N-dimethyl- propionamid;
N-{3-[l-(2-FIuor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperldin-l-yl-ethyl)-guanidin; N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]- guanidin;
2-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-9-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4 on;
N-({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'- methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl) -ethyl]-isoxazol-5-yl i m i no} -m ethyl)-N,N dimethyl-guanidin;
[Bis-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylene]-{3-[l-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl^ amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
N-(3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin; N-{3-[l-(2-F!uor-bipheny!-4-yl^ -ethyl] guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyi-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-2-yl-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-4-yl-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyrimidin-2-yl-guanidin;
N-{3-[l-(-2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(lH-tetrazol-5-yl)-guanidin;
[{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(l-oxo-[l,4]thiazinan-4-yl)-methyl]- amin;
((l,l-Dioxo-[l,4]thiazinan-4-yl)-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- m ethyl) -amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N-Ethyl-N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N,N-Diethyl-N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-l-yl-methyl)- amin; [{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-y^ methyl]-amin;
[{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-l-y^ methyl]-amin;
((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[l-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5- ylimino}-methyl)-amin;
l-(Amino-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidi^ 4-on;
1- (Amino-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidi^
2- on;
1- (Amino-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-pipen 4-ol;
[{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-l-yl)- methyl]-amin;
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yI)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[l,4]thiazinan-4-yl-methyl)- amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin; Ethyl (N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat; Ethyl 3-(N,-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2- (N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl- acetamid;
3- (N'-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N- dimethylpropionamid;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[l-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}- guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-l-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin; N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)- ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)- ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)- ethyl]-guanidin;
2-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-methyl-imidazolidin-4- on;
2-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-hydroxy-ethyl)- imidazolidin-4-οη;
2-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-methoxy-ethyl)- imidazolidin-4-οη;
N-({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methy^ methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[i-(2-Fluor-biphenyi-4-yl)-l-methyi-ethy^
N,N-dimethyl-guanidin;
[({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl- methylimino)-morpholin-4-ylmethyl]-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yi)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N^N,,-dimethyl-guanidin;
N"-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N,,N,-tetramethyl- guanidin;
(Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[l-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}- amin;
[Bis-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylene]-(3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]- isoxazol-5-yl}-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-y!)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)- guanidin; N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-[2-(2-hydroxy- ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N-Ethyl-N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yI)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N,N-Diethyl-N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-l-yl-methyl)-amin
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-l-yl-methyl)-amin;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyl]- amin;
l{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-l-yl)-methy^ amin;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- methyl)-amin;
l-(Amino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on l-(Amino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4~yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin
1- (Amino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-^ [{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-methy^ amin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[l,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin; N-(3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2- (N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidinO)-N N-dimethyl-acetamid;
3- (N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidinO)-N,N-dimethyl- propionamid;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin:
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[l-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholiri-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]- guanidin;
2-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-hydroxy-ethyl)-imidazoIidin-^^ on;
2-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isox
4-on;
N-({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'- methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl^^
dimethyl-guanidin;
[({3-[l-(2'-Fluor-biphenyi-4-yl)-ethy^
morpholin-4-yl-methyl]amin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-dimethyl-guanidin;
N"-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N N,-tetramethyl-guanidin
(Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[l-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
[Bis-(4-methyi-piperazin-l-yl)-methylene]-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}- amin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N'-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',Nil-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N-Ethyl-N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-nnethyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N,N-Diethyl-N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin; ({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methy
amin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-l-yl-methyl)- amin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)- amin;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-y[)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)- methyl]-amin;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)^methylethyl]^^
methyl]-amin;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5- ylimino}-methyl)-amin;
l-(Amino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)- piperidin-4-οη;
l-(Amino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)- piperidin-2-οη;
1- (Amino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)- piperidin-4-ol;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methy^
methyl]-amin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[l,4]thiazinan-4-yl- methyl)-amin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyI-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin; Ethyl (N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetate; Ethyl 3-(N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)- propionate;
2- (NH3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidinO)-N,N-dimet yl- acetamide;
3- (N'-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidinO)-N,N- dimethylpropionamide;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin; N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[l-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isox guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-l-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyi-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl) ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethyl]-guanidin;
N-(3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)- ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)- ethyl]-guanidin;
2-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyi-4-yl)-i-methy^
on;
2-{3-[l-(2,-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-hydroxy-ethyl)- imidazolidin-4-οη;
2-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-methoxy-ethyl)- imidazolidin-4-οη;
N-({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N' methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}- methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl- methylimino)-morpholin-4-ylmethyl]-amin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-dimethyl-guanidin;
N''-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N,,N,-tetramethyl- guanidin; (Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[l-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}- amin;
[Bis-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylene]-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]- isoxazol-5-yl}-amin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl)-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-[2-(2-hydroxy- ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
N'-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
(3-{l-[5-(Amino-pyrrolidin-l-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
[3-(l-{5-[AminO-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenemainO]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]- phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]- phenyi-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)- phenyl]-phenyl-methanon;
l-(Amino-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
1- (Amino-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
[3-(l-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]- phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]- phenyl-methanon;
(3-{l-(5-(Amino-[l,4]thiazinan-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2- (N'-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
3- (NH3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid; Ν-{3-[1- •Benzoy -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2- hydroxy-ethyl)-guanidin; Ν-{3-[1- -Benzoyl -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 3- hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[l- ■Benzoyl -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l- •Benzoy -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l- •Benzoy -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l- ■Benzoyl -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2-piperidin-l-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l- ■Benzoy -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l- ■Benzoy -phenyl)-ethyl]- soxazol-5-yl}-N'- 2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]- guanidin
N lM--{!33--[| ll--(3- ■BBeennzzooyyll-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'- 3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[l- ■Benzoy -phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'- 2-(2-hydroxyl-ethoxy)-ethyl]-guanidin; N-{3-[l- ■Benzoy -phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'- 2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin; N-{3-[l- ■Benzoyl -phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'- 2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin; 2-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on; 2-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on; N-({3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl- guanidin;
N'-({3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yli^
dimethyl-guanidin;
[3-(l-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-morpholin-4-yl-methyleneamino]- isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-dimethyl-guanidin;
N"-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(3-{l-[5-(di-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
[3-(l-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazoi-3-yl}-ethyl)-phenyl]- phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl},-N',N"-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxaxol-5-yl}-N',N"-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N'-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin; N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
N'-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
(3-{l-[5-(Amino-pyrrolidin-l-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-l-methyl-ethyl}-phenyl)- phenyl-methanon;
(3-{l-[5-(Amino-piperidin-l-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-l-methyl-ethyl}-phenyl)- phenyl-methanon;
[3-(l-{5-(Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyleneamino)-isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethyl)- phenyl)-phenylmethanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethy phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-l-methyl- ethyl)-phenyl]-phenylmethanon;
l-(Amino-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4- on;
1- (Amino-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2- on;
[3-(l-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-l-methyl-et phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-l-me^^ phenyl]-phenylmethanon;
(3-{l-[5-(Amino-[l,4]thiazinan-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-l-methyl-ethyl}-phen phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin; Ethyl (N'-{3-[l-{3-benzoyl-phenyl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[l-(3-benzoyl-phenyl)-l-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2- (N'-(3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-guanidino)-N,N-dimethyl- acetamid;
3- (N'-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl- propionamid;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)- guanidin; N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)- guanidin:
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-l-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)- ethyl]-guanidin;
N-(3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-(3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]- guanidin;
2-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-methyl-imidazolidin-4^
2-{3-[l-(3-Benzoyl-phyenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-hydroxy-ethyl)- imidazolidin-4-οη;
2-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-l-(2-methoxy-ethyl)- imidazolin-4-οη;
N-({3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-met ylamino-methyl)-N'- methylguanidin;
N'-({3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)- N,N-dimethyl-guanidin;
[3-(l-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-morpholin-4-yl-methyleneamino]- isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-dimethyl-guanidin;
N"-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-rnethyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin; (3-{l-[5-(Di-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-l-methyl-et yl}-phenyl)-phenyl- methanon;
[3-(l-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethyl)- phenyl]-phehyl-methanon; N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N N"-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)- guanidin;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N"-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethyl]-guanidin;
({3-[l-Ethoxy-l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazo ^
amin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-l-ethoxy-ethyl}-ph phenyl-methanon;
({3-[(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-dimethoxymethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4^
amin;
([3-(l-Biphenyl-4-yl-vinyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin;
({3-[l-(l-Methyl-lH-indol-2-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
(Morpholin-4-yI-{3-[l-(6-phenyl-pyridazin-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
(Morpholin-4-yl-{3-[l-(5-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
(Morpholin-4-yl-{3-[l-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazo]-5-ylimino}-methyl)-amin;
{Morpholin-4-yl-[3-(l-quinolin-6-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-methyl}-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor"biphenyl-4-yl)-ethy!]-isoxazol-5-y!}-N'-py idin-3-ylmethyl-guanidi
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können an der -CG^R2 oder an der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* (-CG1!*1!*2; -C*G2R20R21) aufweisen (siehe auch die folgenden Formeln).
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Die Verbindungen können als S- oder R-, insbesondere als S-Enantiomer, oder als Racemat vorliegen.
Hierin eingeschlossen sind auch alle Enantiomere, Stereoisomere, optischen Isomere, Tau- tomere und dergleichen der hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Insbesondere ist hierin das Isoxazolderivat (S)-({3-[l-(2-Fluor-biphenyI-4-yl)-ethyl]-isoxazol- 5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (auch bekannt als Rimacalib oder SMP-114, IUPAC Name: N'-[3-[(lS)-l-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-l,2-oxazol-5-yl]morpholin-4- carboximidamid, CAS-Nummer 215174-50-8 der Formel:
Figure imgf000039_0002
beschrieben.
Weiterhin ist hierin insbesondere das Hydrochlorid aller hierin beschriebenen Isoxazolderivate offenbart, insbesondere das Hydrochlorid von (S)-({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]- isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können zum Beispiel hergestellt werden wie in EP 0 979 226 Bl beschrieben.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca /Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
Weiterhin können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarko- plasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
Zusätzlich können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
Außerdem können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und/oder die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und/oder die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch he VO TQ S TU ~ fen sind.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können eine anti-arrhythmische, eine positiv inotrope, eine positiv lusitrope und/oder eine bradykardisierende (Herzfrequenz senkende) oder tachykardisierende (Herzfrequenz steigernde) Wirkung auf das Herz aufweist.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können bei den hierin beschriebenen Behandlungen und/oder der Prophylaxe als einziger Wirkstoff verwendet werden.
Sie können aber auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verwendet werden. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können dabei gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig (z.B. gleichzeitige Verwendung innerhalb einer Minute, oder innerhalb von 5 Minuten) mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, z.B. durch gleichzeitige Verabreichung in Form eines Kombinationspräparats, oder durch gleichzeitige oder nahezu gleichzeitig Verabreichung, bei der die einzelnen Wirkstoffe in Form von Einzelpräparaten vorliegen. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können aber auch mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabreicht werden, wobei die Verabreichung nicht gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig erfolgt. Zum Beispiel können die einzelnen Wirkstoffe zu verschiedenen Zeiten, z.B. Stunden, Tagen oder Wochen, verabreicht werden. In bestimmten Fällen ist es bevorzugt, dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und der eine oder die mehreren weiteren Wirkstoffe so formuliert sind, dass sie gleichzeitig wirken, d.h. dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und mindestens einer der weiteren Wirkstoffe zur gleichen Zeit in vivo in wirksamen Mengen bioverfügbar sind. Jedoch kann auch zusätzlich oder alternativ das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und der eine oder die mehreren weiteren Wirkstoffe so formuliert sein, dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und mindestens einer der weiteren Wirkstoffe nicht zur gleichen Zeit oder nur über einen sich überschneidenden Zeitraum in vivo in wirksamen Mengen bioverfügbar sind.
Der oder die weiteren Wirkstoffe können Wirkstoffe sein, die ebenfalls zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, Herzerkrankungen, die mit einem Ca2+- Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind, Herzerkrankungen, die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und Herzerkrankungen, die mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind, verwendet werden können. Weiterhin können sie Wirkstoffe sein, die eine positiv inotrope (Steigerung der Kontraktionskraft), positiv lusitrope (erhöhte Relaxationsgeschwindigkeit des Herzmuskels), negativ chronotrope (Verringerung der Schlagfrequenz), negativ dromotrope (Verlangsamung der Erregungsleitung) und oder positiv bathmotrope (Senkung der Reizschwelle die Erregungsbildung) Wirkung aufweisen und/oder eine anregende Wirkung auf das Herz- Kreislaufsystem haben und/oder die Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum fördern und/oder den blutdrucksteigernd oder senkend durch Steigerung oder Senkung des Tonus der Gefäßmuskulatur wirken und/oder antiarrhythmische Wirkungen haben. Der oder die weiteren Wirkstoffe können ausgewählt sein aus Katecholaminen, Sympathomimetika, Phosphodiesterase-Hemmem, Ca2+-Sensitizer, ATrAntagonisten, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, ß-Blockern und Aldosteron-Antagonisten. Die Katecholamine und Sympathomimetika können ausgewählt sein aus Hormonen Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und den Arzneistoffen Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Re- proterol, Terbutalin und Fenoterol. Die Phosphodiesterase-Hemmer sind z.B. PDE3-Hemmer, z.B. ausgewählt aus Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon. Die Ca2+-Sensitiser sind z.B. ausgewählt aus positiv inotropen Substanzen, insbesondere Levosimendan. Die herzwirksamen Glykoside können z.B. aus Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin ausgewählt sein. Die ACE-Hemmer können z.B. ausgewählt sein aus Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril. ATrAntagonisten können z.B. ausgewählt aus Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan sein. Die ß-Blocker können z.B. aus Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol ausgewählt sein. Die Aldosteron-Antagonisten können aus Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon ausgewählt sein. Die Antiarrhythmika können z.B. aus ß-Blocker, Amioradon, Dro- nedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid ausgewählt sein.
Es wird insbesondere in Betracht gezogen, das hierin beschriebene Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit Substanzen, welche die Ca2+-Aufnahme in das SR fördern zu kombinieren. Diese sind potentiell arrhythmogen dadurch, dass die vermehrte Ca2+-Beladung des SRs bei vorhandenem SR Ca2+-Leck zu vermehrt leckendem Ca2+ führt, welches Arrythmien auslösen kann. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon könnten in Kombinationstherapie mit solchen Substanzen durch Reduktion des SR Ca +-Lecks zum einen diesen arrhythmogenen Mechanismus reduzieren oder evtl. sogar komplett aufheben und die Therapie mit diesen Substanzen dadurch sicherer machen. Zum anderen könnte durch Reduktion des SR Ca2+-Lecks der Effekt einer vermehrten SR Ca2+-Aufnahme auf den SR Ca2+-Gehalt erhöht und dadurch die gewünschte positiv inotrope Wirkung verstärkt werden. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können aber auch wie hierin beschrieben verwendet werden, wobei die Verwendung nicht die Verwendung eines Phenazins, eines Phenazin-Derivats oder eines 7-Phenyl- [l,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivats umfasst. Insbesondere ist der eine oder der weitere Wirkstoff kein Phenazin, kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl- [l,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können mit oder ohne einem weiteren Wirkstoff, insbesondere der hierin beschriebenen Wirkstoffen, flüssig (als Lösung, Sirup, Injektions- und Infusionslösung), fest (als Pulver, Granulat, Tablette, Filmtablette, Dragee, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Brausetablette, Pille), halbfest (als Suspension, Emulsion) oder als Nanosuspension, Spray oder Inhalat, verwendet werden.
Weiterhin können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon mit oder ohne einem weiteren Wirkstoff, insbesondere der hierin beschriebenen Wirkstoffen, oral, nasal, intravenös, intraarteriell (einschließlich intracoronar), rectal, inhalativ oder transdermal verabreicht werden.
Pharmazeutische Formen zur oralen Verabreichung schließen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Pulver, Lösungen, Sirupe, Suspensionen etc, ein. Pharmazeutische Formen zur parenteralen Verabreichung schließen, zum Beispiel, wässrige oder ölige Präparationen für Injektion, Salben, Cremes, Lotionen, Aerosole, Zäpfchen, Pflaster, etc. ein. Diese Präparationen werden durch konventionelle Verfahren hergestellt und können konventionelle, verträgliche Träger, Hilfsstoffe, Bindemittel, Stabilisatoren, etc. enthalten. Wenn das Iso- xazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Form einer Injektion verwendet wird, können ein Puffer, einen Lösungsvermittler, ein tonisierendes Mittel und dergleichen, welche verträglich sind, hinzugefügt werden.
Obwohl die Dosis und Frequenz der Verabreichungen der Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon abhängig vom Symptom, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsform variiert werden, kann das Isoxazolderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon einem Erwachsenen gewöhnlich in einer Dosis von ungefähr 1 bis 2.000 mg, vorzugsweise von 10 bis 500 mg, bezogen auf die Verbindung der vorliegenden Erfin- dung als aktiver Bestandteil, pro Tag in einer oder mehreren Portionen, verabreicht werden. Je nach Verabreichungsform können auch Dosierungen von etwa 2, 5, 10, 20, 40, 80, 120, und 200 mg pro Tag angebracht sein. Bei intravenöser Gabe können niedrige Dosierungen angebracht sein. Bei oraler Gabe können höhere Dosierungen angebracht sein.
Beispiele
Isolation einzelner Kardiomyoyzten aus Mäuseherzen
Einzelne Kardiomyozyten wurden durch enzymatischen Verdau mittels einer Kollagenase (Liberase, Roche) und Trypsin enthaltenden Verdaulösung durch „Langendorff-Perfusion" (retrograde Kanülierung der Aorta) isoliert (wie in S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, Seiten 107-116 beschrieben).
Isolation einzelner humaner Kardiomyozyten
Einzelne Kardiomyozyten wurden durch enzymatischen Verdau mittels einer Kollagenase (Typ 2, Worthington) und Trypsin enthaltenden Verdaulösung durch„Chunk-Isolation" isoliert (wie S. Sossalla et al, Circ Res. 2010, Seiten 1150-1161 beschrieben).
Untersuchung von Ca -Transienten und Kontra ktilität in isolierten Kardiomyozyten
Zur Untersuchung von Ca2+-Transienten in isolierten Kardiomyozyten wurde der ratiometrische Ca2+-sensible Farbstoff Fura-2 in der Epifluoreszenz- ikroskopie (Setup: Ionoptix / USA) verwendet. Parallel zu den Fluoreszenz-Signalen wurde die Zellverkürzung mithilfe eines Videobild-Analyse Systems („Myocam", Ionoptix / USA) registriert. Die Aufzeichung und Auswertung der Signale erfolgte mithilfe der Ionwizard Software (Ionoptix / USA). Die Messungen erfolgten in einer Messlösung mit 2 mM Ca2+-Konzentration. Detailliert beschrieben ist dies in S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, Seiten 107-116.
Untersuchung des diastolischen Ca2+-Lecks mittels Messung von Ca2+-Sparks
Das diastolische Ca2+-Leck des Sarkoplasmatischen Retikulums wurde in isolierten Kardiomyozyten durch Messung von Ca2+-Sparks untersucht. Zur Visualisierung dieser spontanen elementaren Ca2+-Freisetzungs-Ereignisse diente der Ca2+-sensible Farbstoff Fluo-4 für Mäuse- Kardiomyozyten bzw. Fluo-3 für humane Kardiomyozyten. Die Messungen erfolgten bei einer Ca2+-Konzentrarion von 2 mM Ca + in der Messlösung. Es wurde ein konfokales Laser- Scanning Mikroskop (LSM-5 Pascal) der Firma Zeiss verwendet. Hiermit wurden Fluoreszenzbilder im„Line-Scan" (Zeilen-Scan) Modus mit 512 Pixeln pro Zeile als Ausschnitt aus den jeweiligen Kardiomyozyten aufgezeichnet. Detailliert beschrieben ist dies in Neef at al., Circ Res 2010. Die Identifizierung von Ca2+-Sparks erfolgte visuell, ihre Bestätigung und Quantifizierung mittels der„Sparkmaster" Software (Picht et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007). Das Leck pro Zelle ergibt sich durch Addition der einzelnen Sparks in der jeweilig gemessenen Zelle. Der Anteil an Ca2+-Sparks zeigenden Zellen ergibt sich als Verhältnis der Zellen mit mindestens einem Ca +-Spark im Aufzeichnungs-Intervall im Vergleich zur Anzahl aller untersuchten Zellen. Das durchschnittliche Ca +-Leck über alle Zellen schließt entsprechend die Sparks aller untersuchter Zellen (d.h. derjenigen mit und ohne Ca2+-Sparks im Aufzeichnungsintervall) ein.
Messung des späten Natriumstroms late INa
Der späte Natriumstrom (late INa) wurde mittels Patch-Clamp-Technik („Ruptured Patch") gemessen. Hierfür wurde der von der Firma Heka Elektronik hergestellte EPC-10 Patch- Clamp Verstärker benutzt. Zur Messung des Natriumstroms wurden die Zellen bei einem Potential von -120 mV gehalten und 250 ms dauernde Depolarisations-Pulse auf -20 mV durch- geführt. Jedem Depolarisationspuls voran ging ein 5 ms dauernder Prä-Puls auf +50 mV zur Optimierung der Voltage-Control. Der late INa wurde dabei gemessen als Integral des Stroms im Zeitraum 50-450 ms nach Stimulation und wurde normiert auf die Membrankapazität der jeweils gemessenen Zelle. Detailliert beschrieben ist dies in S. Wagner et al., Circ. Res., 2011, Seiten 555-565. Mit "Signifikanz" ist ein p-Wert kleiner als 0.05 (p < 0.05) gemeint.
Fig.l zeigt, dass SMP-114 oder Rimacalib zur Reduktion der CaMKII-Aktivierung (Autophos- phorylierung an Thr-286) in Langendorff-perfundierten Mäuse-Herzen führt. (CaMKII- Aktivierungs-Schritt: Perfusion mit Ca2+-haltiger Lösung im Vergleich zu Ca2+-freier Lösung; letztere als 100%-Bezug. * bezeichnet Signifikanz vs. 0 mM Ca2+. Unter Einfluss von SMP- 114 oder Rimacalib ist die Aktivierung der CaMKII deutlich schwächer ausgeprägt und nicht mehr signifikant).
Fig. 2a zeigt Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks aus mit Kontroll-Lösung (ctrl, oben) bzw. 10 μΜ SMP-114 oder Rimacalib enthaltender Versuchslösung behandelten Kardiomyozy- ten aus CaMKIIöc-TG Maus. Es zeigen sich weniger Ca2+ Sparks in Gegenwart von SMP-114.
Fig. 2b zeigt, dass einzelne Ca2+-Sparks unter SMP-114 oder Rimacalib in diesen Mäuse- Kardiomyozyten tendenziell (nicht signifikant) kleiner (2c) sind. Durch eine signifikante Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Ca2+-Sparks (Reduktion der Ca +-Spark Frequenz, 2b) kommt es zudem zu einer ausgeprägten Reduktion des SR Ca2+-Lecks pro Zelle. Zudem nimmt unter SMP-114 der Anteil der Zellen signifikant ab, welche überhaupt Ca2+-Sparks zeigen (2d), so dass es hierdurch zu einer entsprechenden weiteren Reduktion des Lecks über alle Zellen hinweg betrachtet kommt (2e).
Fig. 3a bis 3d zeigen, dass SPM-114 oder Rimacalib signifikant die Post-Pausen-Potenzierung (30s) der Ca +-Transienten und der resultierenden Myozytenkontraktion (p=0.098) in isolierten Mäuse-Kardiomyozyten verbessert. (Daten aus WT-Zellen.) Fig. 3a und 3b zeigen Originalregistrierungen von Zellen unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib im Vergleich zu Zellen unter Kontroll-Lösung („Vehikel"). Fig. 3a (oben) zeigt die Registrierungen der mit Fura-2 gemessenen Ca2+-Fluoreszenz, während Fig. 3b (unten) die parallel registrierten Kontraktionen der Zellen (Messung der Sarkomerlänge) zeigt. Fig. 3c (oben) zeigt in Form der Mittelwerte der Experimente die stärkere Zunahme der Ca2+-Transienten Amplitude während 30s Stimulationspause (gemessen in Prozent der der Pause vorangehenden Ca2+-Transienten Amplitude) unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib, während in Fig. 3d (unten) die stärkere Zunahme der Kontra ktilität während der Stimulationspause unter Einfluss von SMP- 114 oder Rimacalib ersichtlich ist.
Fig. 4a bis 4d zeigt, dass SPM-114 oder Rimacalib das Auftreten arrhythmischer spontaner Ca2+-Freisetzungs-Ereignisse (nicht-stimulierte Ereignisse, NSE) in isolierten Mäuse- Kardiomyozyten reduziert. (Daten aus WT-Zellen.) Fig. 4a und 4b zeigen ein Beispiel einer während 30s Stimulationspause in Abwesenheit von SMP-114 oder Rimacalib in Kontroll- Lösung aufgetretene spontane Arrhythmie, zum einen die Originalregistrierung des Ca2+- Fluoreszenzsignals (Fura-2, Fig. 4a, oben), zum anderen die parallel registierten Kontraktionskurven der Zelle (Fig. 4b, unten), aus denen die weiderholten spontanen Ca2+- Freisetzungen und die dadurch hervorgerufenen arrhythmischen Kontraktionen ersichtlich sind. (Man vergleiche dies mit den Originalregistrierungen in Fig. 3a und 3b, in welchen keine spontanen Arrhythmien während der Stimulationspause aufgetreten sind.) Fig 4c (oben) zeigt, dass unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib ein deutlich geringerer Anteil der Kar- diomyozyten solche spontanen NSE während der Stimulationspause zeigt im Vergleich zur Kontroll-Lösung („Vehikel"). Fig. 4d zeigt, dass zudem unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib in denjenigen Zellen, welche NSE aufwiesen, die Anzahl der einzelnen spontanen arrhythmischen Ca2+-Freisetzungen (und damit auch der Kontraktionen) während der 30s Stimulationspause stark reduziert wurde.
Fig. 5a und 5b zeigen, dass SPM-114 oder Rimacalib den späten Natriumstrom in murinen Kardiomyozyten reduziert. Fig. 5a zeigt Originalregistrierungen von Patch-Clamp Messungen des späten Natriumstroms unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib im Vergleich zu Kontroll-Lösung („Vehikel"). Es ist ersichtlich, dass unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib der anhaltende Natriumeinstrom in die Zelle deutlich geringer ausgeprägt ist, als unter Kontrollbedingungen. (Strom-Stärke jeweils normiert auf Zellmembrankapazität.) Diese signifikante Reduktion des späten Natriumstroms durch SMP-114 oder Rimacalib zeigt sich auch in den in Fig. 5b gezeigten Mittelwerten der durchgeführten Patch-Clamp Messungen.
Fig. 6a zeigt, dass SPM-114 oder Rimacalib nicht nur in der Maus, sondern auch in ventrikulären Kardiomyozyten menschlicher Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Reduktion der Ca2+-Spark-Größe führt. Fig. 6b zeigt illustrierend zu Fig. 6a Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks aus herzinsuffi- zienten humanen ventrikulären Kardiomyozyten unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib im Vergleich zu Kontroll-Lösung. Es zeigen sich weniger Ca2+-Sparks in Gegenwart von SMP-114.
Fig. 7a zeigt Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks aus humanen Vorhof-Kardiomyozyten, welche mit Kontroll-Lösung („Vehikel") bzw. 10 μΜ SMP-114 oder Rimacalib enthaltender Versuchslösung behandelten wurden. Es zeigen sich weniger Ca2+-Sparks in Gegenwart von SMP-114. Fig. 7b zeigt, dass einzelne Ca2+-Sparks unter SMP-114 oder Rimacalib in diesen Mäuse-Kardiomyozyten tendenziell (nicht signifikant) kleiner sind. Durch eine signifikante Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Ca2+-Sparks (Reduktion der Ca +-Spark Frequenz, Fig. 7b) kommt es jedoch zu einer ausgeprägten Reduktion des SR Ca2+-Lecks pro Zelle. Zudem nimmt unter SMP-114 der Anteil der Zellen signifikant ab, welche überhaupt Ca2+-Sparks zeigen (Fig. 7d), so dass es hierdurch zu einer entsprechenden weiteren Reduktion des Lecks über alle Zellen hinweg betrachtet kommt (Fig. 7e).
Untersuchung des Einflusses von SMP-114 auf die Phosphorylierung des kardialen Ryanodinrezeptors an Ser-2814
Proben linksventrikulären humanen Myokards wurden für 30 Minuten in Kontrolllösung („Vehikel") oder in 10 μΜ Smp-114 enthaltender Lösung inkubiert. Zur Untersuchung des Phos- phorylierungs-Grads des RyR-2 an der Ser-2814-Stelle wurden Standard Western-Blot Methoden verwendet: Die Gewebeproben wurden in Tris-Puffer (enthaltend in mmol/L: 20 Tris- HCI, 200 NaCI, 20 NaF, 1 Na3V04, 1 DTT, 1% Triton X-100 (pH 7.4)) und Complete Protease Inhibitor Cocktail (Roche Diagnostics) homogenisiert. Denaturierte Homogenate wurden auf SDS-Polyacrylamid-Gelen mittels Western-Blot mit anti-phophso-RyR2-2814 (1:10000 Badril- la), anti-RyR2 (1:10000, Sigma-Aldrich) und anti-GAPDH (1:20000, Biotrend Chemikalien GmbH) untersucht. GAPDH diente als Housekeeping-Protein. Der Ser-2814 Phosphorylie- rungsgrad wurde auf die jeweilige RyR2-Expression normalisiert betrachtet.
Fig. 8 zeigt, dass SMP-114 in humanem Myokard zu einer Reduktion der Phosphorylierung des RyR2 an der Ser-2814 Stelle. Phosphorylierung an dieser Stelle wurde mit einer Reihe an kardialen Pathologien in Verbindung gebracht (z.B. Herzinsuffizienz, Arrhythmien). Untersucht wurden mittels Western Blot Proben linksventrikulären Myokards menschlicher Spen- der, welche mit Kontroll-Lösung („Vehikel") oder SMP-114 enthaltender Lösung inkubiert wurden.
Somit wird vorliegend gezeigt, dass CaMKII-Inhibition bzw. Reduktion des SR Ca2+-Lecks bzw. des späten Natriumstroms durch hierin beschriebene Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze davon antiarrhythmische Effekte aufweisen kann und zu einem positiv inotropen Effekt führen kann. Diese Effekte zeigten sich in den durchgeführten Untersuchungen bereits nach einigen Minuten Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib auf die Kardiomyozyten (Vor-Inkubation mit der Substanz für 10-15 min vor Beginn der Messungen). Im Gegensatz dazu zeigen z.B. Betablocker akut einen negativ inotropen Effekt und führen erst bei chronischer Anwendung bei Herzinsuffizienz längerfristig zu einer Verbesserung der Kontra ktilität.
Eine gezielte Reduktion des SR Ca2+-Lecks und/oder der späten Natriumstroms und/oder CaMKII Inhibition kann somit eine Möglichkeit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens darstellen, potentiell ohne viele der bekannten Nebenwirkungen.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon könnten somit eine Reduktion des SR Ca2+-Lecks, Reduktion des späten Natriumeinstroms late INa und/oder Inhibition der CaMKII mit allen nachgeordneten Effekten bewirken. Nachgeordnete Effekte der Inhibition der CaMKII könnten insbesondere Reduktion des SR Ca2+- Lecks, Reduktion des late INa, Einfluss auf L-Typ-Ca2+-Ströme, Einfluss auf PLB- Phosphorylierung und SERCA2a-Funktion bzw. SR Ca +-Rückaufnahme und Einfluss auf CaMKII-abhängige Genexpressionen sein.
Somit wird, jenseits der bislang bekannten möglichen Indikation von Rimacalib als Antirheumatikum, eine gänzlich neuartige Indikation von insbesondere Rimacalib zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere beim Menschen, beschrieben.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung die folgenden Ausführungsformen:
1. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
Figure imgf000050_0001
wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, lH-lndol-2-yl, lH-lndol-3- yl, l-Methyl-lH-indol-2-yl, l-Benzofuran-5-yl, l-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenyipyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können;
R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
=C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
(1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert:
(a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein Ci-4-Alkylrest; -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phe- nyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tet- razolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridyl methylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein Ci-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein Ci-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, d-s-Alkyl oder -(CH2)mORn ist, wobei R11 Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Mor- pholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
R14 und R15 jeweils unabhängig Ci-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem d-6- Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem Ci-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; - (CH2)n-COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m- NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind;
(d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci-6- Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen Q-ö-Altoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem Ci-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen Ci-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-ORn, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind;
(3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b1) definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c1) oder (d') definiert sind:
(a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Ci-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin;
(c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Ci-4-Alkylrest; oder
(d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, welches
Figure imgf000052_0001
ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR2 R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1"), (2") oder (3") definiert ist:
(1") R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a' "), (b' ") oder (c' ") definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d' "), (e1 ") oder (f ") definiert:
(a' ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Ci_4- Alkylrest;
(b' ") einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR1 R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Ausführungsform 1 definiert sind;
(c' ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Ci-3- Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem Ci-3- Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (α" ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen d-4- Alkylrest;
(e' ") einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind;
(f ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem Ca-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
(2") =C(NR22R23)NR24R25 ist
Figure imgf000053_0001
H
wobei R26 ein Ci-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet;
(3") =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a" ") oder (b" ") definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c" ") oder (d" ") definiert sind;
(a" ") jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Ci-4-Alkylrest;
(b" ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(c" ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4- Alkylrest;
(d" ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, der Formel
Figure imgf000054_0001
wobei G2, R20 und R21 wie in Ausführungsform 2 definiert sind; =C(NR32R33) R34R35 wie in den folgenden Bedingungen ( "), (2' ") oder (3' ") definiert sind:
( ") R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (av), (bv) oder (cv) definiert:
(av) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Ci-3-Alkylrest; (bv) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n- C02R7, wobei n und R7 wie in Ausführungsform 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein Ci-3-Alkylrest, 2- Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehend definiert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein Ci_3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, orpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(cv) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(2' ") =C(NR32R33)NR34R35 ist
Figure imgf000054_0002
wobei R ein Ci-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist;
(3' ") falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl- methylen. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin)
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)- methyl]-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl- methyl)-amin;
[{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin- l-yl)-methyl]-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-guanidin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)- amin;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)- methy!]-amin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)- phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethyl}- phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-l- methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan;
und
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-guanidin.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-4, wobei die Verbindung an der -CG^R2 oder der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* aufweist, und die Verbindung dort als S- oder R-, bevorzugt als S-Enantiomer, vorliegt.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-4, wobei die Verbindung (S)-({3-[l-(2-Fluor- biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (IUPAC Name: N'-[3-[(lS)-l-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-l,2-oxazol-5-yl]morpholin-4- carboximidamid, CAS-Nummer: 215174-50-8) ist.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1-6 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1-7 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1-8 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late INa) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-9, wobei die Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz ist oder wobei die Herzrhythmusstörung eine supraventrikuläre Rhythmusstörung, insbesondere Vorhofflimmern, eine ektope atriale Tachykardie, eine Sinusknotenerkrankung, eine ventrikuläre Herzrhythmusstörung, insbesondere ventrikuläre Tachykardie, eine Erregungsbildungs- oder Leitungssystemherzrhythmusstörung oder eine bradykarde Rhythmusstörung ist. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-10, wobei die Verbindung eine antiarrhythmische, eine positiv inotrope, eine positiv lusitrope und/oder eine bradykardi- sierende oder tachykardisierende Wirkung auf das Herz aufweist.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-11, wobei bei der Behandlung und/oder Prophylaxe das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der einzige verwendete Wirkstoff ist.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-11, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe die Verabreichung eines oder mehrerer weiterer Wirkstoffe umfasst.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 13, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe eine positiv inotrope, positiv lusitrope, negativ chronotrope, negativ dromotrope, positiv bathmotrope Wirkung aufweisen, eine anregende Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem haben, die Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum fördern, blutdrucksteigernd oder blutdrucksenkend durch Steigerung oder Senkung des Tonus der Gefäßmuskulatur wirken und/oder antiarrhythmische Wirkungen haben.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 13-14, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus Katecholaminen, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitisern, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, ATrAntagonisten, ß-Blockern und Aldosteron-Antagonisten und/oder wobei der Wirkstoff kein Phenazin, und/oder kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[l,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat ist.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 15, wobei die
a) Katecholamine und Sympathomimetika ausgewählt sind aus den Hormonen Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und den Arzneistoffen Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fe- noterol;
b) Phosphodiesterase-Hemmer bevorzugt PDE3-Hemmer sind, ausgewählt aus Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon;
c) Ca2+-Sensitizer ausgewählt sind aus positiv inotropen Substanzen, insbesondere Levosimendan;
d) herzwirksamen Glykoside ausgewählt sind aus Digoxin, Digitoxin, Beta- Acetyldigoxin und Metildigoxin;
f) ACE-Hemmer ausgewählt sind aus Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril;
f) ATrAntagonisten ausgewählt sind aus Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan;
g) ß-Blocker ausgewählt sind aus Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol;
h) Aldosteron-Antagonisten ausgewählt sind aus Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon;
i) Antiarrhythmika ausgewählt sind aus ß-Blocker, Amioradon, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 13-16, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe nicht die Verabreichung eines Phenazins, eines Phenazin-Derivats oder eines 7- Phenyl-[l,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivats umfasst.
Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-17, wobei das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit oder ohne einen weiteren Wirkstoff, insbesondere einem oder mehreren der Wirkstoffe nach den Ausführungsformen 13-16, flüssig (als Lösung, Sirup, Injektions- und Infusionslösung), fest (als Pulver, Granulat, Tablette, Filmtablette, Dragee, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Brausetablet- te, Pille), halbfest (als Suspension, Emulsion) oder als Nanosuspension, Spray oder Inhalat, verabreicht wird.
19. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1-18, wobei das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit oder ohne einen weiteren Wirkstoff, insbesondere einem oder mehreren der Wirkstoffe nach den Ausführungsformen 13-16, oral, nasal, intravenös, intraarteriell (einschließlich intrakoronar), rektal, inhalativ oder transdermal verabreicht wird.
Literaturliste
• B. Hoch et al., Circ. Res., 1999, Seiten 713-721
• C. Crefe et al, Circ. Heart Fail., 2009, 2, Seiten 664-675, "Calcium/Calmodulin- Dependent Protein Kinase II Contributes to Cardiac Arrhythmogenesis in Heart Failure".
• CM. Sag et al., Circ. Heart Fail., 2009, 2, Seiten 664-675, "Calcium/calmodulin- dependent protein kinase II contributes to cardiac arrhythmogenesis in heart failure".
• J. Backs et al, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 2009, 106, Seiten 2342-2347, "The delta isoform of CaM kinase II is required for pathologica! cardiac hypertrophy and remodeling after pressure overload".
• J.L. Respress et al., Circ. Res., 2012, 110, Seiten 1474-1483, "Role of RyR2 phosphoryla- tion at S2814 during heart failure progression".
• N Voigt et al., Circulation, 2012, 125, Seiten 2059-2070,„Enhanced sarcoplasmic reticu- lum Ca2+ leak and increased Na+-Ca2+ exchanger funetion underlie delayed afterdepo- larizations in patients with chronic atrial fibrillation".
• R. Zhang R et al., Nat. Med., 2005, 11, Seiten 409-417,„Calmodulin kinase II inhibition protects against structural heart disease".
• S. Neef et al, Circ. Res., 2010, 106, Seiten 1134-1144, "CaMKII-dependent diastolic SR Ca2+ leak and elevated diastolic Ca2+ levels in right atrial myocardium of patients with atrial fibrillation".
• S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 59, Seiten 107-116, "While systolic cardiomyo- cyte funetion is preserved, diastolic myocyte funetion and recovery from acidosis are im- paired in CaMKII5-KO mice". « S. Neef und LS. Maier, Basic Res. Cardiol., 2013, 108, Artikel 360, "Novel aspects of ex- citation-contraction coupling in heart failure".
• S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, 107, Seiten 1150-1161, "Inhibition of Elevated
Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II improves contractility in human failing myocardium". o S. Wagner et al., Circ. Res., 2011, 108, Seiten 555-565, „Reactive oxygen species- activated Ca/calmodulin kinase Πδ is required for late I(Na) augmentation leading to cel- lular Na and Ca overload".
• T.R. Shannon et al., Circ. Res., 2002, 91, Seiten 594-600, "Quantitative assessment of the SR Ca2+ leak-load relationship"
o Y. Song et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 318, Seiten 214-222, "Blocking late sodi- um current reduces hydrogen peroxide-induced arrhythmogenic activity and contractile dysfunction".
• Y. Yang, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2006, 291, Seiten H3065-3075, "Calmodulin kinase II Inhibition protects against myocardial cell apoptosis in vivo".
• EP 0 979 226 Bl
• EP 1 623 709 AI
• JP 2010/013387
• JP 2000/186038
• WO 2003068239
• WO 2005011669
• EP 1 815 867 AI
. EP 2 322 176 AI
• WO 2009/042114 A2

Claims

Patentansprüche
1. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel :
Figure imgf000061_0001
wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, lH-lndol-2-yl, lH-lndol-3- yl, l-Methyl-lH-indol-2-yl, l-Benzofuran-5-yl, l-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können;
R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
=C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
(1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert:
(a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein Ci-4-Alkylrest; -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Py- ridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolyl- rest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein Ci-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein Ci-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, Ci-3-Alkyl oder -(CH2)mORn ist, wobei R11 Wasserstoff oder Ci-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Mor- pholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
R14 und R1S jeweils unabhängig Ci-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist;
(b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6- Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem Ci 6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen Ci-4-Alkylrest; - (CH2)n-COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m- NR12R13; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind;
(d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Ci-e- Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen Ci-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
(2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazoli- din, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem Q-6-A!kyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem Ci 6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1.3- Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-ORn, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind;
(3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c1) oder (d!) definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C^-Alkylrest;
(b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin;
(c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C].4-Alkylrest; oder
(d1) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin. , Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1, welches
Figure imgf000063_0001
ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR22R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1"), (2") oder (3") definiert ist:
(1") R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a' "), (b' ") oder (c' ") definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d' "), (e' ") oder (f ") definiert:
(a! ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Ci-4- Alkylrest;
(b1 ") einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n- COCH3; -(CH2)n-C02R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind;
(c' ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3- Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem Ci-3- Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (α" ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Q.4- Alkylrest;
(e' ") einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n- COCH3; -(CH2)P-C02R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind;
(f ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
C(NR2 R23)NR24R:
Figure imgf000064_0001
wobei R26 ein Ci-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen Ci-3-Alkylrest bedeutet;
(3") =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a" ") oder (b" ") definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c" ") oder (d" ") definiert sind;
(a" ") jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Ci-4-Alkylrest;
(b" ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(c" ") jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Q-4- Alkylrest;
(d" ") falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
3. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei =C(NR3R )NR5R6 zusätzlich wie folgt definiert ist: NR3R4 oder NR5R6 ist NH2 und/oder NR3R4 oder NR5R6 ist Morpholin.
4. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000065_0001
wobei G2, R20 und R21 wie in Anspruch 2 definiert sind; =C(NR3 R33)NR34R35 wie in den folgenden Bedingungen (Γ "), (2' ") oder (3' ") definiert sind:
(Γ ") R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (av), (bv) oder (cv) definiert:
(av) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Q-3-Alkylrest; (bv) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n- C02R7, wobei n und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein Ci-3-Alkylrest, 2- Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehend definiert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein Ci_3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methyipiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(cv) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
(2' ") =C(NR32R33)NR34R35 Ist
Figure imgf000065_0002
wobei R ein Ci_3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; (3' ") falls zusammengenommen, bilden R und R mit dem Stickstoffatom Morpho- lin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl- methylen.
5. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin)
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)- methyl]-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- guanidin;
({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl- methyl)-amin;
[{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin- l-yl)-methyl]-amin;
N-{3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-guanidin;
({3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)- amin;
[{3-[l-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-l-yl)- methyl]-amin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl- methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)- phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyI)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morphoiin-4-yl-ethy!)-guanidin;
(3-{l-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-l-methyl-ethyl}- phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(l-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-l- methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan;
und
N-{3-[l-(3-Benzoyl-phenyl)-l-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-guanidin.
6. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die Verbindung an der -CG^R2 oder der - CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* aufweist, und die Verbindung dort als S- oder R-, bevorzugt als S-Enantiomer, vorliegt.
7. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die Verbindung (S)-({3-[l-(2-Fluor-biphenyl-4- yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yi-methyl)-amin (IUPAC Name: N'-[3-[(lS)- l-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-l,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid, CAS- Nummer: 215174-50-8) ist.
8. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1-7 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca27Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind; und/oder wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind; und/oder wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
9. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz ist oder wobei die Herzrhythmusstörung eine supraventrikuläre Rhythmusstörung, insbesondere Vorhofflimmern, eine ektope atriale Tachykardie, eine Sinusknotenerkrankung, eine ventrikuläre Herzrhythmusstörung, insbesondere ventrikuläre Tachykardie ,eine Erregungsbildungs- oder Leitungssystemherzrhythmusstörung oder eine bradykarde Rhythmusstörung ist.
10. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe die Verabreichung eines oder mehrerer weiterer Wirkstoffe umfasst.
11. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus Kate- cholaminen, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitisern, herzwirksamen Gl koside - den, ACE-Hemmem, ATrAntagonisten, ß-Blockern und Aldosteron-Antagonisten und/oder wobei der Wirkstoff kein Phenazin, und/oder kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[l,2,4]triazoi[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat ist.
PCT/EP2015/051754 2014-01-30 2015-01-29 Isoxazolderivate zur verwendung bei der behandlung und/oder prophylaxe von herzerkrankungen WO2015114030A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102014201651.7 2014-01-30
DE102014201651.7A DE102014201651A1 (de) 2014-01-30 2014-01-30 Isoxazolderivate zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015114030A1 true WO2015114030A1 (de) 2015-08-06

Family

ID=52440665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2015/051754 WO2015114030A1 (de) 2014-01-30 2015-01-29 Isoxazolderivate zur verwendung bei der behandlung und/oder prophylaxe von herzerkrankungen

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102014201651A1 (de)
WO (1) WO2015114030A1 (de)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255121A1 (en) * 2004-11-02 2008-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Combination Drug for Treating Autoimmune Disease
US20090011989A1 (en) * 2001-10-01 2009-01-08 Maryam Monshipouri Use of calmodulin kinase II inhibitors to treat myocardial dysfunction in structural heart disease
JP2010013387A (ja) * 2008-07-02 2010-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 血管新生阻害剤
US20120277220A1 (en) * 2010-01-08 2012-11-01 Sanofi 5 OXO-5,8-DIHYDROPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CAMKII KINASE INHIBITORS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2248894T3 (es) 1997-04-21 2006-03-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Derivados de isoxazol.
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
EP1450901A4 (de) * 2001-12-10 2005-05-25 Bristol Myers Squibb Co (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidin-verbindungen als hemmer der mitochondrialen f1f0 atp hydrolase
JPWO2003068239A1 (ja) 2002-02-12 2005-06-02 住友製薬株式会社 新規外用剤
JPWO2004096230A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 関節リウマチ治療剤
JPWO2005011669A1 (ja) 2003-08-05 2006-09-14 大日本住友製薬株式会社 経皮投与用医薬組成物
JP2006223228A (ja) * 2005-02-18 2006-08-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 自己免疫疾患治療剤のスクリーニング方法
EP2200613B1 (de) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazin-derivate und ihre verwendungen
EP2322176A1 (de) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. Neue 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)on-Derivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090011989A1 (en) * 2001-10-01 2009-01-08 Maryam Monshipouri Use of calmodulin kinase II inhibitors to treat myocardial dysfunction in structural heart disease
US20080255121A1 (en) * 2004-11-02 2008-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Combination Drug for Treating Autoimmune Disease
JP2010013387A (ja) * 2008-07-02 2010-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 血管新生阻害剤
US20120277220A1 (en) * 2010-01-08 2012-11-01 Sanofi 5 OXO-5,8-DIHYDROPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CAMKII KINASE INHIBITORS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOP H. VAN BERLO ET AL: "Signaling effectors underlying pathologic growth and remodeling of the heart", JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 123, no. 1, 2 January 2013 (2013-01-02), pages 37 - 45, XP055171687, ISSN: 0021-9738, DOI: 10.1172/JCI62839 *
T. BANYASZ ET AL: "Cardiac Calmodulin Kinase: A Potential Target for Drug Design", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, no. 24, 1 August 2011 (2011-08-01), pages 3707 - 3713, XP055171900, ISSN: 0929-8673, DOI: 10.2174/092986711796642409 *
WESTRA JOHANNA ET AL: "Expression and regulation of HIF-1alpha in macrophages under inflammatory conditions; significant reduction of VEGF by CaMKII inhibitor", BMC MUSCULOSKELETAL DISORDERS, BIOMED CENTRAL, LONDON, GB, vol. 11, no. 1, 30 March 2010 (2010-03-30), pages 61, XP021076337, ISSN: 1471-2474, DOI: 10.1186/1471-2474-11-61 *
ZHANG RONG ET AL: "Calmoduline kinase II inhibition protects against structural heart disease", NATURE MEDICINE, NATURE PUBLISHING GROUP, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 4, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 409 - 417, XP002588339, ISSN: 1078-8956, [retrieved on 20050327], DOI: 10.1038/NM1215 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE102014201651A1 (de) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alousi et al. Cardiotonic activity of milrinone, a new and potent cardiac bipyridine, on the normal and failing heart of experimental animals
DE60120494T2 (de) Substituieten triazoldiamin derivaten und ihre verwendung als kinase inhibitoren
TWI629984B (zh) σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用
DE602004009582T2 (de) Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
Lalanne et al. Contractions of rat uterine smooth muscle induced by acetylcholine and angiotensin II in Ca2+‐free medium
WO2013066440A1 (en) Treatment of breast cancer
CN101754687A (zh) 代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗
MX2013005705A (es) Tratamiento terapeutico para sindrome metabolico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes.
US20220047554A1 (en) Compositions and methods for blocking sodium channels
US10555933B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases
EP1707202A1 (de) Organische Verbindungen
JP2018528251A (ja) 心房細動の予防及び治療のためのドフェチリドとメキシレチンの組合せ
WO2013120078A1 (en) Methods and compositions for treating pain
DE60316297T2 (de) Verbindungen, die zur behandlung von erkrankungen, die auf antiangiogene therapie ansprechen, nützlich sind
WO2011133212A1 (en) Methods, compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders
WO2019226082A1 (ru) Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
WO2015114030A1 (de) Isoxazolderivate zur verwendung bei der behandlung und/oder prophylaxe von herzerkrankungen
DE60016803T2 (de) Heilmittel und/oder prophylactische mittel zur behandlung von nervensystem-störungen
CN108601784A (zh) 药物
ONODERA et al. Effects of histaminergic drugs on muricide induced by thiamine deficiency
KR20020015609A (ko) 세로토닌 ｎ-아세틸트란스퍼라제의 활성 억제제
Van den Buuse Pretreatment with quinpirole inhibits the central antihypertensive effects of rilmenidine and α-methyldopa in conscious rats
Mokrov Multitargeting in cardioprotection: An example of biaromatic compounds
BR112020018832A2 (pt) compostos para o tratamento de arritimias cardíacas e insuficiência cardíaca
WO1993000075A1 (en) Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure s(-) ondansetron

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15701967

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15701967

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1