WO2015093567A1 - 疼痛に関する化合物及び医薬組成物 - Google Patents

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萩原正敏
豊本雅靖
細谷孝充
吉田優
栗原崇
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国立大学法人京都大学
国立大学法人東京医科歯科大学
国立大学法人鹿児島大学
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present disclosure relates to pain-related compounds and pharmaceutical compositions and uses thereof.
  • Pain is defined as an unpleasant sensory or emotional experience with actual or potential tissue damage, or can be described as such damage.
  • Inflammatory pain is nociceptive pain via nociceptors and can be said to be pain caused by inflammatory mediators released to the site of tissue damage.
  • the mechanism of inflammatory pain is considered as follows. That is, when tissue is damaged and inflammation occurs, pain-inducing substances such as bradykinin, ATP, and protons and / or prostaglandins, serotonin, histamine, inflammatory cytokines, and the like are released, and spontaneous pain occurs continuously.
  • hypersensitivity results from hypersensitivity of nociceptors.
  • phosphorylation of ion channels, particularly TRPV1 channel known as capsaicin receptor has been reported.
  • neuropathic pain can be defined as pain caused by lesions or diseases of the somatosensory nervous system (2011 International Pain Society). It is estimated that there are millions of patients with neuropathic pain in Japan. Pain that does not involve nociceptor excitement and involves plastic changes in the peripheral or central nerves. Neuropathic pain can be caused by ectopic firing of peripheral nerves, neuroanatomical reconstruction in peripheral nerves and dorsal horn of spinal cord, suppression of descending inhibitory system, activation of glial cells in spinal dorsal horn, etc. It has been reported.
  • Patent Document 1 discloses methods and compositions for treating pain.
  • Patent Document 2 discloses a medical composition that suppresses abnormal splicing that occurs when kinase is excessively induced.
  • the present disclosure in one aspect, provides compounds and pharmaceutical compositions related to pain, and uses thereof.
  • the present disclosure relates to a compound represented by the following formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W, X, Y, and Z are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted amino group, an azide group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms.
  • arylthio group substituted or unsubstituted heteroarylthio group having 1 to 6 carbon atoms
  • a substituted or unsubstituted heteroarylthio group a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to
  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present disclosure in one or a plurality of embodiments.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (I) according to the present disclosure or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable product thereof, for producing a pharmaceutical composition according to the present disclosure. Relates to the use of salt.
  • the present disclosure in one or more embodiments, relates to a method for improving, suppressing progression, and / or treating pain, comprising administering a pharmaceutical composition according to the present disclosure to a subject in need thereof.
  • the present disclosure is a method for improving pain, suppressing progression, and / or treatment, and includes administering a pharmaceutical composition according to the present disclosure to a subject in need thereof.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by formula (I) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present disclosure, or a pharmaceutical composition according to the present disclosure.
  • FIG. 1 is an example of a graph confirming the effect of treatment with pain of Compound 1 in a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • Compound 1 was orally administered to evaluate the therapeutic effect of mechanical allodynia (pain to mechanical stimulation).
  • the vertical axis of the graph represents the threshold value (load) of the escape reflex behavior with respect to the mechanical stimulation of the von Frey filament.
  • FIG. 2 is an example of a graph confirming the effect of compound 1 pain treatment in carrageenin-induced inflammatory pain model mice.
  • Compound 1 was orally administered to evaluate the therapeutic effect of thermal hypersensitivity (pain to thermal stimulation).
  • the vertical axis of the graph represents the latency (time) until the escape reflex behavior with respect to the thermal stimulus.
  • FIG. 1 is an example of a graph confirming the effect of treatment with pain of Compound 1 in a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • Compound 1 was orally administered to evaluate the therapeutic effect of thermal hypersensitivity (pain to thermal stimulation).
  • FIG. 3 is an example of a graph confirming the effect of compound 2 pain treatment in a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • Compound 2 was administered intrathecally and the response to mechanical and thermal stimuli was examined.
  • FIG. 3A is an example of a result of examining a threshold value of escape reflex behavior with respect to a mechanical stimulus
  • FIG. 4 is an example of a graph confirming the effect of compound 3 pain treatment in a model mouse with inflammatory pain induced by complete Freund's adjuvant.
  • Compound 3 was administered intrathecally and the threshold to the escape reflex behavior for mechanical stimulation was examined.
  • FIG. 5 is an example of a graph confirming the effect of compound 4 pain treatment in a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • FIG. 5A is an example of the result of examining the threshold of escape reflex behavior for mechanical stimulation
  • FIG. 5B is the result of examining the latency to thermal stimulation.
  • FIG. 6 is an example of a graph confirming the effect of compound 5 pain treatment in a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • Compound 5 was administered intrathecally, and the latency (time) until the escape reflex behavior in response to thermal stimulation was examined.
  • FIG. 7 is an example of a graph confirming the effect of compound 6 pain treatment in a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • Compound 6 was administered intrathecally and the latency (time) until the escape reflex behavior to the heat stimulus was examined.
  • FIG. 8 is an example of a graph in which the effect on the therapeutic effect of pain is evaluated by simultaneously administering Compound 1 and an opioid antagonist to a carrageenin-induced inflammatory pain model mouse.
  • Compound 1 and an opioid antagonist were intraperitoneally administered to examine the response to mechanical stimulation.
  • W, X, Y and Z are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted amino group, an azide group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • Examples of the straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in W, X, Y, and Z include, in one or more embodiments, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl Group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group Group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl-1-pentyl group, 2-methyl-2-pentyl group, 3-methyl-2- Pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2-methyl-3
  • examples of the cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in W, X, Y, and Z include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl in one or more embodiments.
  • Heteroaryl in W, X, Y, and Z is, in one or more embodiments, a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms , 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom or 1 sulfur atom, 5 membered monocyclic containing 1 oxygen atom or 1 sulfur atom And a bicyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms and condensed with a 6-membered ring and a 5- or 6-membered ring.
  • the aryl group for R 1 and R 2 include aryl groups having 10 or less carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the substituents for W, X, Y, and Z may be one or the same or different and may be plural, and in one or more embodiments, a halogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a hydroxyl group , Methylenedioxy group, lower alkyl group, lower alkoxy group, benzyloxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, carbamoyl group, lower alkylaminocarbonyl group, di-lower alkyl Examples thereof include an aminocarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkanoylamino group, and a lower alkylsulfonamide group.
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms in one or more embodiments.
  • lower alkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in one or more embodiments.
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the following formula (II) in one or a plurality of non-limiting embodiments.
  • X 1 and Y 1 are each independently a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Z 1 and W 1 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a linear or branched or cyclic alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms, or It is a cyclic alkyl group.
  • substituent in X 1 , Y 1 , Z 1 and W 1 include the above-described substituents.
  • the compound represented by the formula (II) is such that X 1 and Y 1 are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and Z 1 is a halogen atom, a hydroxyl group, or 1 to 4 carbon atoms. And W 1 is a hydrogen atom.
  • Examples of the compound represented by the formula (I) or (II) include, but are not limited to, the following compounds.
  • the compounds represented by the formulas (I) and (II) may be used in one or more embodiments in the case where an asymmetric carbon atom is present and / or a stereoisomer is present. It is a mixture or isolated.
  • the “prodrug” includes, in one or a plurality of embodiments, those that are easily hydrolyzed in vivo and regenerate the compound represented by the formula (I), such as a compound having a carboxyl group. If present, there may be mentioned a compound in which the carboxyl group is an alkoxycarbonyl group, a compound in which the alkylthiocarbonyl group is formed, or a compound in which the alkylaminocarbonyl group is formed.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to become an alkanoylamino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group to become an alkoxycarbonylamino group, an acyloxymethylamino group, Or a compound that has become hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the acyl group to become an acyloxy group, a compound that has become a phosphate ester, or a compound that has become an acyloxymethyloxy group can be given.
  • alkyl moiety of the group used for forming a prodrug examples include the alkyl group, and the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • lower alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxy, etc.
  • Examples include lower (eg, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxycarbonyl substituted with an alkoxy group such as carbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxymethoxycarbonyl, and pivaloyloxymethoxycarbonyl.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” includes a pharmaceutically, pharmacologically, and / or pharmaceutically acceptable salt.
  • an inorganic acid salt, an organic acid salt, an inorganic base salt, an organic base examples include salts, acidic or basic amino acid salts and the like.
  • Preferable examples of the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like, and preferable examples of the organic acid salt include, for example, acetate, succinate, Examples thereof include fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • the organic base salt include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate.
  • Preferable examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt, ornithine salt and the like.
  • the “salt of a compound” may include a hydrate that can be formed by absorbing moisture when the compound is left in the air. Further, in the present disclosure, the “salt of a compound” may include a solvate that can be formed by absorbing a certain kind of other solvent.
  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the formula (I) or the pharmaceutical composition according to the present disclosure may be used for the purpose of improving pain, suppressing progression, and / or treatment.
  • the compound represented by formula (I) or the pharmaceutical composition according to the present disclosure may be used for analgesic in one or more embodiments.
  • Analgesia includes pain relief.
  • pain is inflammatory pain or neuropathic pain classified pathophysiologically in one or more embodiments.
  • pain refers to acute pain, inflammatory pain, visceral pain, breakthrough pain, nociceptive pain, neuropathic pain, classified according to time course or mechanism in one or more embodiments, Chronic pain or cancer-related pain.
  • the “pharmaceutical composition” may be a dosage form suitable for an administration form by applying a well-known formulation technique in one or a plurality of embodiments.
  • the dosage form include, but are not limited to, oral administration in a dosage form such as a tablet, capsule, granule, powder, pill, troche, syrup, and liquid.
  • parenteral administration in dosage forms such as injections, liquids, aerosols, suppositories, patches, lotions, liniments, ointments, eye drops and the like can be mentioned.
  • These preparations can be produced by known methods using additives such as, but not limited to, excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • the pharmaceutical composition according to the present disclosure does not include other active ingredients having a therapeutic (or analgesic) effect, or further includes one or a plurality of active ingredients.
  • excipient examples include, but are not limited to, starch such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, and the like.
  • coating agent examples include, but are not limited to, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin, and the like.
  • binder include, but are not limited to, polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the same compound as the excipient.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, compounds similar to the excipients and chemically modified starch and celluloses such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizer examples include, but are not limited to, paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, cresol Mention may be made of such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include, but are not limited to, sweeteners, acidulants, and fragrances that are commonly used.
  • the solvent is not limited to these, but ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, distilled water and the like can be used, and a surfactant or an emulsifier can also be used as necessary.
  • a surfactant or an emulsifier include, but are not limited to, polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol, and the like.
  • the method of using the pharmaceutical composition according to the present disclosure may vary depending on symptoms, age, administration method, and the like.
  • the method of use is not limited to these, but in one or a plurality of embodiments, the concentration of the compound represented by the formula (I), which is an active ingredient, is intermittently such that the concentration in the body is between 100 nM and 1 mM.
  • it can be administered orally, transdermally, submucosally, subcutaneously, intramuscularly, intravascularly, intracerebrally, or intraperitoneally.
  • the lower limit in the case of oral administration, is 0.01 mg as converted to the compound represented by formula (I) per day for a subject (adult if human), Or 0.1 mg, and the upper limit is 2000 mg, 500 mg, or 100 mg divided into 1 time or several times and administered according to symptoms.
  • the lower limit in the case of intravenous administration, is 0.001 mg, or preferably 0.01 mg, and the upper limit is 500 mg per day for a subject (adult if human). Alternatively, 50 mg may be divided into one or several times and administered according to symptoms.
  • the present disclosure relates to a method for ameliorating pain, inhibiting progression and / or treating comprising administering a pharmaceutical composition according to the present disclosure to a subject in need.
  • the subject includes mammals, mammals other than humans, or humans, or mammals that exhibit pain symptoms, mammals other than humans, or humans.
  • the administration method of the pharmaceutical composition concerning this indication, it can apply to the usage method of the above-mentioned pharmaceutical composition in one or some embodiment.
  • W, X, Y, and Z are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted amino group, an azide group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, or a carbon number of 1 -6 linear, branched or cyclic alkyloxy groups, substituted or unsubstituted aryloxy groups, substituted or unsubstituted heteroaryloxy groups, mercapto groups, straight chain, branched or cyclic groups having 1-6 carbon atoms Alkylthio group, substituted or unsubstituted arylthio group, substituted or unsubstituted heteroarylthio group, linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6
  • a compound represented by the following formula (II), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof [In the formula (II), X 1 and Y 1 are each independently a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Z 1 and W 1 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a linear, branched or cyclic alkyloxy group having 1-6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain having 1-6 carbon atoms. A chain or branched or cyclic alkyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [A1] or [A2] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • A4 The pharmaceutical composition according to [A3] for improvement of pain, inhibition of progression, and / or treatment.
  • [A6] The pharmaceutical composition according to [A4] or [A5], wherein the pain is inflammatory pain and / or neuropathic pain.
  • A7 The pharmaceutical composition according to any one of [A3] to [A6] for analgesic action via an opioid receptor.
  • [A8] Use of the compound according to [A1] or [2] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition according to any one of [A3] to [A7] .
  • [A9] [A1] or [A1] in a method for improving pain, suppressing progression, and / or treatment comprising administering the pharmaceutical composition according to any one of [A3] to [A7] to a subject in need
  • Use of the compound according to [2] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or administration of the pharmaceutical composition according to any of [A3] to [A7] to a subject in need A method involving that.
  • [A10] A method for improving pain, suppressing progression, and / or treating the subject comprising administering the pharmaceutical composition according to any one of [A3] to [A7] to a subject in need.
  • Compound 1 was synthesized as follows. Heat a solution of 5-fluoro-2-methylbenzothiazole (48.8 g, 292 mmol, commercial product) in ethyl iodide (50.0 mL, 622 mmol, commercial product) for 72 hours Reflux (oil bath temperature 100 ° C.).
  • Production Example 2 Production of Compound 2 Compound 2 was synthesized according to the method described in the literature (M. Muraki, et al., Manipulation of Alternative Splicing by a Newly Developed Inhibitor of Clks, The Journal of Biological Chemistry, 2004, 279, 24246-24254, or WO 2010010797 A1). did.
  • Compound 3 was synthesized as follows. A solution of 6-methoxy-2-methylbenzothiazole (201 mg, 1.12 mmol, commercial product) in ethyl iodide (2.00 mL, 24.6 mmol, commercial product) is heated for 24 hours. Reflux (oil bath temperature 100 ° C.).
  • Compound 5 was synthesized as follows. A solution of 5-bromo-2-methylbenzothiazole (5.11 g, 22.4 mmol, commercial product) in ethyl iodide (3.70 mL, 46.3 mmol, commercial product) is heated for 72 hours. Reflux (oil bath temperature 100 ° C.).
  • a solution of Compound 2 was prepared by dissolving Compound 2 in 99% DMSO and then diluting with physiological saline (0.2% DMSO in physiological saline). The result is shown in FIG. FIG. 3A shows the result of examining the threshold of escape reflex behavior for mechanical stimulation, and FIG. 3B shows the latency for thermal stimulation. As shown in FIG. 3, pain was significantly suppressed by administration of Compound 2.
  • a solution of compound 3 was prepared by dissolving compound 3 in 99% DMSO and then diluting with physiological saline (0.2% DMSO in physiological saline). The result is shown in FIG. As shown in FIG. 4, administration of Compound 3 significantly suppressed pain.
  • composition 2% DMSO and 1% Tween 80 TM physiological saline in which Compound 1 and the following opioid antagonist were dissolved were intraperitoneally administered in an amount of 0.01 mL per gram body weight (about 0 per mouse). 2 mL solution was administered).
  • Compound 1 was prepared so as to be 1 nmol per gram of mouse body weight.
  • the opioid antagonist was prepared so that it might become 20 nmol per 1 g body weight of a mouse
  • Opioid antagonist MNTX Methylnaltrexone bromide Antagonists selective for ⁇ -opioid and ⁇ -opioid receptors. The blood-brain barrier does not pass.
  • Opioid antagonist NAL-M Naloxone methiodide Non-selective antagonist for opioid receptors. The blood-brain barrier does not pass.

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Abstract

疼痛に関する化合物及び医薬組成物、並びにそれらの使用。 一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。

Description

疼痛に関する化合物及び医薬組成物
　本開示は、疼痛に関する化合物及び医薬組成物、及び、それらの使用に関する。
　疼痛の医学的状態は、数種の感覚機序および神経機序が関与する複雑な生理過程である。疼痛は、実際の又は潜在的な組織損傷を伴う不快な感覚的又は情動的経験として定義され、或いはそのような損傷として記載することができる。
　疼痛を病態生理学的に分類すると、炎症性疼痛と神経障害性疼痛に分類されうる。
　炎症性疼痛は、侵害受容器を介した侵害受容性疼痛であり、組織損傷部位に放出された炎症性メディエーターによって引き起こされる痛みといえる。炎症性疼痛のメカニズムは以下のように考えられている。すなわち、組織が損傷されて炎症が生じるとブラジキニン、ＡＴＰ、プロトンなどの発痛物質、及び／又は、プロスタグランジン、セロトニン、ヒスタミン、炎症性サイトカイン等が放出され、絶え間なく自発痛が発生する。さらに、侵害受容器の過敏化により痛覚過敏が生じる。また、侵害受容器の過敏化のメカニズムとして、イオンチャネル、特にカプサイシン受容体として知られるＴＲＰＶ１チャネルのリン酸化が報告されている。
　一方、神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の病変や疾患によって生じている疼痛と定義することができる（2011年国際疼痛学会）。日本国内では、数百万人規模の神経障害性疼痛患者が存在すると推測される。侵害受容器の興奮が関与しない痛みであり、末梢神経又は中枢神経の可塑的な変化が関与する。神経障害性疼痛の発生機序として、末梢神経の異所性発火、末梢神経及び脊髄後角における神経解剖学的再構築、下行性抑制系の抑制、脊髄後角内グリア細胞の活性化などが報告されている。
　特許文献１を含むいくつかの文献が、疼痛を治療するための方法や組成物を開示する。また、特許文献２は、キナーゼが過剰誘導された場合に生じる異常なスプライシングを抑制する医療用組成物を開示する。
特表2008‐539269号公報 米国特許公開第2005/0171026号
　本開示は、一態様において、疼痛に関する化合物及び医薬組成物、及びそれらの使用を提供する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式（Ｉ）において、
　Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。］
　本開示は、一又は複数の実施形態において、本開示にかかる式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、本開示にかかる医薬組成物を製造するための、本開示にかかる式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法であって、本開示にかかる医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む方法に関する。また、本開示は、一又は複数の実施形態において、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法であって、本開示にかかる医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む方法における、本開示にかかる式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用、あるいは、本開示にかかる医薬組成物お使用に関する。
図１は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物１の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物１を経口投与して機械的アロディニア（機械刺激に対する疼痛）の治療効果を評価した。グラフの縦軸は、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントの機械刺激に対する逃避反射行動の閾値（荷重）を示す。 図２は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物１の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物１を経口投与して熱性知覚過敏（熱刺激に対する疼痛）の治療効果を評価した。グラフの縦軸は、熱刺激に対する逃避反射行動までの潜時（時間）を示す。 図３は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物２の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物２を髄腔内投与して機械刺激及び熱刺激に対する反応を調べた。図３Ａは機械刺激に対する逃避反射行動の閾値、図３Ｂは熱刺激に対する潜時を調べた結果の一例である。 図４は、完全フロイントアジュバント誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物３の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物３を髄腔内投与して機械刺激に対する逃避反射行動までの閾値を調べた。 図５は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物４の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物４を髄腔内投与して機械刺激及び熱刺激に対する反応を調べた。図５Ａは機械刺激に対する逃避反射行動の閾値、図５Ｂは熱刺激に対する潜時を調べた結果の一例である。 図６は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物５の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物５を髄腔内投与して熱刺激に対する逃避反射行動までの潜時（時間）を調べた。 図７は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスにおける化合物６の疼痛治療の効果を確認したグラフの一例である。化合物６を髄腔内投与して熱刺激に対する逃避反射行動までの潜時（時間）を調べた。 図８は、カラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスに対して、化合物１とオピオイド拮抗薬とを同時投与して疼痛の治療効果に対する影響を評価したグラフの一例である。化合物１とオピオイド拮抗薬とを腹腔内投与して機械刺激に対するに対する反応を調べた。
　［一般式（Ｉ）で表される化合物］
　本開示は、一態様において、下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。
　Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺにおける炭素数１―６の直鎖又は分枝のアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基等が挙げられる。また、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺにおける炭素数１―６の環状アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
　Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺにおけるヘテロアリール（ヘテロアリールメチル基におけるヘテロアリールを含む）としては、一又は複数の実施形態において、窒素原子を１～２個含む５～６員単環式の基、窒素原子を１～２個と酸素原子を１個若しくは硫黄原子を１個とを含む５～６員単環式の基、酸素原子を１個若しくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１～４個を含み、６員環と５又は６員環が縮合した二環式の基などが挙げられる。また、その他の一又は複数の実施形態において、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、３－オキサジアゾリル、２－イミダゾリル、２－チアゾリル、３－イソチアゾリル、２－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、２－フリル、３－フリル、３－ピロリル、２－キノリル、８－キノリル、２－キナゾリニル、８－プリニルが挙げられる。Ｒ1及びＲ2におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
　Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺにおける置換基としては、一個又は同一若しくは異なって複数個あってもよく、一又は複数の実施形態において、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、又は低級アルキルスルホンアミド基が挙げられる。本開示において、ハロゲン原子は、一又は複数の実施形態において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子が挙げられる。また、本開示において、低級アルキルは、一又は複数の実施形態において、炭素数１―６の直鎖又は分枝のアルキル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物は、限定されない一又は複数の実施形態において、下記式（ＩＩ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（ＩＩ）において、Ｘ1及びＹ1は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基であり、Ｚ1及びＷ1は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。Ｘ1、Ｙ1、Ｚ1及びＷ1における置換基は、上述の置換基が挙げられる。
　式（ＩＩ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、Ｘ1及びＹ1が炭素数１―４のアルキル基であり、Ｚ1がハロゲン原子、水酸基、又は炭素数１―４のアルキルオキシ基であり、Ｗ1が水素原子である。
　式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、限定されない一又は複数の実施形態として、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　また、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、不斉炭素原子が存在する場合、及び／又は、立体異性体が存在する場合、一又は複数の実施形態において、各異性体の混合物、又は、単離されたものである。
　本開示において「プロドラッグ」は、一又は複数の実施形態において、生体内で容易に加水分解され、式（Ｉ）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、又はアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、又はヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、又はアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１～６のアルコキシ基等により）されていてもよい。一又は複数の実施形態において、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１～６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２－メトキシエトキシカルボニル、２－メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１～６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
　本開示において「製薬上許容される塩」とは、薬学的、薬理的、及び／又は医薬的に許容される塩を含有し、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　前記無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
　前記無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。前記有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジア
ミン塩などが挙げられる。
　前記酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。前記塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
　本開示において「化合物の塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。
　［医薬組成物］
　本開示は、一態様において、式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　式（Ｉ）で表される化合物又は本開示にかかる医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療のための用途に使用されうる。また、式（Ｉ）で表される化合物又は本開示にかかる医薬組成物は、その他の一又は複数の実施形態において、鎮痛の用途に使用されうる。鎮痛は、疼痛の鎮痛を含む。式（Ｉ）で表される化合物又は本開示にかかる医薬組成物が疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療のための用途及び鎮痛の用途に使用できるメカニズムの詳細は明らかではないが、一又は複数の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物がオピオイド受容体を介して鎮痛作用を発揮すると推定される。但し、本開示及び本発明はこのメカニズムに限定されなくてもよい。
　本開示において「疼痛」は、一又は複数の実施形態において、病態生理学的に分類される炎症性疼痛又は神経障害性疼痛である。また、本開示において「疼痛」は、一又は複数の実施形態において、時間経過又は機序によって分類される急性痛、炎症性疼痛、内臓痛、突出痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、慢性痛、又は癌関連疼痛である。
　本開示において「医薬組成物」は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与形態に適した剤形とすることができる。その投与形態としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤等の剤形による経口投与が挙げられる。或いは、注射剤、液剤、エアゾール剤、座剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、点眼剤等の剤形による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、これらに限定されないが、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造されうる。
　本開示にかかる医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、治療（又は鎮痛）効果を有する他の有効成分を含まず、或いは、さらに１又は複数の有効成分を含有する。
　前記賦形剤としては、これらに限定されないがデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。前記コーティング剤としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。前記結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。前記崩壊剤としては、これらに限定されないが、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。前記安定化剤としては、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。前記矯味矯臭剤としては、これらに限定されないが、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
　また、液剤の製造には、溶媒として、これらに限定されないが、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができ、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等も使用できる。前記界面活性剤又は乳化剤としては、これらに限定されないが、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
　本開示にかかる医薬組成物の使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、これらに限定されないが、一又は複数の実施形態において、有効成分である式（Ｉ）で表される化合物の体内濃度が１００ｎＭ～１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない一又は複数の実施形態において、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、式（Ｉ）で表される化合物に換算して、下限として０．０１ｍｇ、又は０．１ｍｇ、上限として、２０００ｍｇ、５００ｍｇ、又は１００ｍｇを１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない一又は複数の実施形態において、静脈内投与の場合には、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ、又は好ましくは０．０１ｍｇ、上限として、５００ｍｇ、又は５０ｍｇを１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。
　［方法及び使用］
　本開示は、一態様において、本開示にかかる医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法に関する。前記対象は、一又は複数の実施形態において、哺乳類、ヒトを除く哺乳類、若しくはヒト、又は、疼痛の症状を示す哺乳類、ヒトを除く哺乳類、若しくはヒトが挙げられる。本開示にかかる医薬組成物の投与方法については、一又は複数の実施形態において、前述の医薬組成物の使用方法に準じることができる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ａ１］　下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式（Ｉ）において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。］
　［Ａ２］　下記式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（ＩＩ）において、
　Ｘ1及びＹ1は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基であり、
　Ｚ1及びＷ1は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］
　［Ａ３］　［Ａ１］又は［Ａ２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
　［Ａ４］　疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、［Ａ３］記載の医薬組成物。
　［Ａ５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物。
　［Ａ６］　疼痛が、炎症性疼痛及び／又は神経障害性疼痛である、［Ａ４］又は［Ａ５］記載の医薬組成物。
　［Ａ７］　オピオイド受容体を介した鎮痛作用のための、［Ａ３］から［Ａ６］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［Ａ８］　［Ａ３］から［Ａ７］のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための［Ａ１］又は［２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用。
　［Ａ９］　［Ａ３］から［Ａ７］のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法における、［Ａ１］又は［２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用、或いは、［Ａ３］から［Ａ７］のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む方法。
　［Ａ１０］　［Ａ３］から［Ａ７］のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法。
　以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本開示中に引用された文献のその全体は、本開示の一部として組み入れられる。
　製造例１：化合物１の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物１は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　5-フルオロ-2-メチルベンゾチアゾール（5-fluoro-2-methylbenzothiazole）（48.8 g，292 mmol、商用品）のヨウ化エチル（iodoethane）（50.0 mL, 622 mmol、商用品）溶液を72時間加熱還流（油浴温度 100 ℃）した。室温放冷後、生成した無色固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで、ヨウ化3-エチル-5-フルオロ-2-メチルベンゾチアゾリウム（3-ethyl-5-fluoro-2-methylbenzothiazolium iodide）（46.5 g，151 mmol，51.7%）を無色固体として得た。
　次に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化3-エチル-5-フルオロ-2-メチルベンゾチアゾリウム（3-ethyl-5-fluoro-2-methylbenzothiazolium iodide）（32.3 g，100 mmol）のアセトニトリル（150 mL）溶液に、無水酢酸（acetic anhydride）（22.5 mL, 236 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（32.2 mL, 231 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、3時間加熱還流（油浴温度 80 ℃）した。室温放冷後、この反応混合物に水を加え、酢酸エチル（×3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光純薬、Presep（商標） Silica Gel(HC-N) Type2L、ヘキサン／酢酸エチル＝5/1 to 1/1）で精製した後、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶し、(1Z)-1-(3-エチル-5-フルオロ-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)-2-プロパノン（(1Z)-1-(3-ethyl-5-fluoro-2(3H)-benzothiazolylidene)-2-propanone）（17.8 g，75.2 mmol，75.2%）（化合物１）を無色の針状結晶として得た。融点 179-180 ℃; TLC Rf 0.36 (ヘキサン/酢酸エチル = 7/3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H),4.01 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.90 (s, 1 H), 6.82 (dd, 1H, J = 2.4, 9.6Hz), 6.88 (ddd, 1H, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 5.2, 8.4 Hz); IR (KBr, cm-1) 978, 1042, 1125, 1192, 1326, 1332, 1354, 1382, 1449, 1453, 1468, 1488, 1492, 1604, 2981.
　製造例２：化合物２の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　化合物２は、文献記載の手法（M. Muraki, et al., Manipulation of Alternative Splicing by a Newly Developed Inhibitor of Clks, The Journal of Biological Chemistry, 2004, 279, 24246-24254，またはWO 2010010797 A1）に従って合成した。
　製造例３：化合物３の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　化合物３は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　6-メトキシ-2-メチルベンゾチアゾール（6-methoxy-2-methylbenzothiazole）（201 mg，1.12 mmol、商用品）のヨウ化エチル（iodoethane）（2.00 mL, 24.6 mmol、商用品）溶液を24時間加熱還流（油浴温度 100 ℃）した。室温放冷後、生成した無色固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで、ヨウ化3-エチル-6-メトキシ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾリウム（3-ethyl-6-methoxy-2-methylbenzothiazolium iodide）（257 mg，0.766 mmol，68.4%）を無色固体として得た。
　アルゴン雰囲気下、ヨウ化3-エチル-6-メトキシ-2-メチルベンゾチアゾリウム（3-ethyl-6-methoxy-2-methylbenzothiazolium iodide）（257 mg，0.766 mmol）のアセトニトリル（2 mL）溶液に、無水酢酸（acetic anhydride）（0.170 mL, 1.80 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（0.250 mL, 1.79 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、2時間加熱還流（油浴温度 80 ℃）した。室温放冷後、この反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル（×3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1/2）で精製し、(1Z)-1-(3-エチル-6-メトキシ-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)プロパン-2-オン（(1Z)-1-(3-ethyl-6-methoxy-2(3H)-benzothiazoylidene)-2-propanone）（115 mg，0.461 mmol，60.2%）（化合物３）を淡黄色固体として得た。融点 134-135 ℃; TLC Rf 0.27 (ヘキサン/酢酸エチル = 1/2); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.23 (s, 3H), 4.03 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.82 (s, 1 H), 6.91 (dd, 1H, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.01 (d,1H, J = 8.7 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.5 Hz); IR (KBr, cm-1) 720, 760, 801, 959, 1020, 1046, 1136, 1188, 1219, 1258, 1273, 1298, 1327, 1358, 1472, 1487, 1590, 1603, 2342, 2361, 2980.
　製造例５：化合物５の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物５は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール（5-bromo-2-methylbenzothiazole）（5.11 g，22.4 mmol、商用品）のヨウ化エチル（iodoethane）（3.70 mL, 46.3 mmol、商用品）溶液を72時間加熱還流（油浴温度 100 ℃）した。室温放冷後、生成した無色固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで、ヨウ化5-ブロモ-3-エチル-2-メチルベンゾチアゾリウム（5-bromo-3-ethyl-2-methylbenzothiazolium iodide）（4.11 g，10.7 mmol，47.7%）を無色固体として得た。
　次に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化5-ブロモ-3-エチル-2-メチルベンゾチアゾリウム（5-bromo-3-ethyl-2-methylbenzothiazolium iodide）（4.10 g，10.7 mmol）のアセトニトリル（18 mL）溶液に、無水酢酸（acetic anhydride）（2.41 mL, 25.5 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（3.44 mL, 24.7 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、2時間加熱還流（油浴温度 80 ℃）した。室温放冷後、この反応混合物に塩化メチレン300 mLを加え、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光純薬、Presep（商標） Silica Gel(HC-N) Type L、ヘキサン／酢酸エチル＝5/1 to 1/2）で精製した後、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶し、(1Z)-1-(5-ブロモ-3-エチル-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)-2-プロパノン（(1Z)-1-(5-bromo-3-ethyl-2(3H)-benzothiazoylidene)-2-propanone）（2.72 g，9.13 mmol，85.3%）（化合物５）を無色固体として得た。融点 184-185 ℃; TLC Rf 0.39 (ヘキサン/酢酸エチル = 7/3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.90 (s, 1 H), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz); IR (KBr, cm-1) 800, 850, 964, 1086, 1139, 1188, 1299, 1328, 1353, 1382, 1450, 1467, 1489, 1588, 1614, 2978.
　製造例６：化合物６の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　化合物６は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　5-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール（5-chloro-2-methylbenzothiazole）（10.0g，54.3 mmol、商用品）のヨウ化エチル（iodoethane）（9.10 mL, 114 mmol、商用品）溶液を72時間加熱還流（油浴温度 100 ℃）した。室温放冷後、生成した無色固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで、ヨウ化5-クロロ-3-エチル-2-メチルベンゾチアゾリウム（5-chloro-3-ethyl-2-methylbenzothiazolium iodide）（9.96 g，29.3 mmol，53.9%）を無色固体として得た。
　次に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化5-クロロ-3-エチル-2-メチルベンゾチアゾリウム（5-chloro-3-ethyl-2-methylbenzothiazolium iodide）（4.95 g，14.6 mmol）のアセトニトリル（25 mL）溶液に、無水酢酸（acetic anhydride）（3.29 mL, 34.8 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（4.70 mL, 33.8 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、3時間加熱還流（油浴温度 80 ℃）した。室温放冷後、この反応混合物に塩化メチレン300 mLを加え、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光純薬、Presep（商標） Silica Gel(HC-N) Type L、ヘキサン／酢酸エチル＝5/1 to 1/2）で精製した後、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶し、(1Z)-1-(5-クロロ-3-エチル-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)-2-プロパノン（(1Z)-1-(5-chloro-3-ethyl-2(3H)-benzothiazoylidene)propan-2-one）（3.42 g，75.2 mmol，92.2%）（化合物６）を無色固体として得た。融点 175-176 ℃; TLC Rf 0.43 (ヘキサン/酢酸エチル = 7/3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.90 (s, 1 H), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz); IR (KBr, cm-1) 839, 938, 963, 1044, 1088, 1140, 1189, 1297, 1314, 1328, 1353, 1382, 1463, 1492, 1582, 1613, 2979.
　［実験例１］
　カラゲニンを足底皮下投与すると、数時間後にかけて急性炎症が生じ、それに伴い機械的刺激、熱刺激に対する過敏現象が生じる。このカラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスに化合物１を有効成分とする治療薬を投与し、疼痛を評価した。
　すなわち、マウス(雄性C57BL/6J、6～8週齢)の後肢足底部へカラゲニンを皮下投与した７時間後に化合物１を経口投与し、化合物１の投与１時間後に機械的アロディニアの治療効果を確認した具体的な条件は以下の通りとした。
　マウス：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、オス、８週齢、ｎ＝４（片足ずつでｎ＝８）
　疼痛の誘導：２５μＬの２％λ－カラゲニンを含む生理食塩水を後肢底部皮下に注入して誘導した。
　治療薬投与：マウスの体重１ｇあたり１ｎｍｏｌの化合物１となるように、マウスの体重２０ｇあたり０．２ｍｌの化合物１の溶液を経口投与した。なお、化合物１の溶液は、化合物１を９９％ＤＭＳＯに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した（０．２％ＤＭＳＯ in 生理食塩水）。
　疼痛の評価：ｖｏｎ　Ｆｒｅｙテストにより評価した。すなわち、様々な太さのｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントの先端でマウスの後肢底部を機械的に刺激し、マウスが逃避行動を起こす刺激の荷重を調べた。その結果を図１に示す。
　図１に示すとおり、化合物１の投与によって疼痛が有意に抑制された。一方、化合物１に換えてＤＭＳＯを使用した例では、投与による疼痛の抑制が確認されなかった。
　［実験例２］
　マウス（雄性C57BL/6J、6～8週齢）の片側後肢足底にカラゲニン（2%, 25μｌ）を皮下投与する前後で、熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の潜時を測定した。カラゲニンによる熱性痛覚過敏現象出現を投与後6時間まで確認した後、化合物１又は溶解に使用した溶媒（veh.）を経口投与し（マウスの体重1gあたり1pmol又は10pmol）、その後2時間まで効果を検討した。その結果を図２に示す。
　図２に示すとおり、化合物１の投与によって疼痛が有意に抑制された。一方、化合物１に換えてＤＭＳＯを使用した例では、投与による疼痛の抑制が確認されなかった。
　［実験例３］
　マウス（雄性C57BL/6J、6～8週齢）の片側後肢足底にカラゲニン（2%, 25μl）を皮下投与する前後で、機械刺激或いは熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の閾値（機械刺激）と潜時（熱刺激）を測定した。カラゲニンによる機械的アロディニア現象或いは熱性痛覚過敏出現を投与後６時間まで確認した後、化合物２を髄腔内投与し（0.1 pmol、1 pmol又は10 pmol）、その後３時間まで効果を検討した。なお、化合物２の溶液は、化合物２を９９％ＤＭＳＯに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した（０．２％ＤＭＳＯ in 生理食塩水）。
　その結果を図３に示す。図３Ａは機械刺激に対する逃避反射行動の閾値、図３Ｂは熱刺激に対する潜時を調べた結果である。
　図３に示すとおり、化合物２の投与によって疼痛が有意に抑制された。
　［実験例４］
　完全フロイントアジュバンド（ＣＦＡ）を足底皮下投与すると、カラゲニンモデルより長期間持続する遷延性炎症を生じ、それに伴い機械的刺激、熱刺激に対する過敏現象が生じる。このＣＦＡモデルマウスを用い、化合物３の疼痛治療効果を評価した。
　マウス（雄性C57BL/6J、6～8週齢）の片側後肢足底にＣＦＡ（25μl）を皮下投与する前後に機械刺激を与え、後肢の逃避反射行動の閾値を測定した。ＣＦＡによる機械的アロディニア現象出現を投与後３日後に確認し、化合物３を髄腔内投与した後、３時間まで効果を検討した。なお、化合物３の溶液は、化合物３を９９％ＤＭＳＯに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した（０．２％ＤＭＳＯ in 生理食塩水）。その結果を図４に示す。
　図４に示すとおり、化合物３の投与によって疼痛が有意に抑制された。
　［実験例５］
　マウス（雄性C57BL/6J、6～8週齢）の片側後肢足底にカラゲニン（2%, 25μl）を皮下投与する前後で、機械刺激あるいは熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の閾値（機械刺激）と潜時（熱刺激）を測定した。カラゲニンによる機械的アロディニア現象あるいは熱性痛覚過敏出現を投与後６時間まで確認した後、化合物４を髄腔内投与し、その後３時間まで効果を検討した。なお、化合物４の溶液は、化合物４を９９％ＤＭＳＯに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した（０．２％ＤＭＳＯ in 生理食塩水）。その結果を図５に示す。
　図５に示すとおり、化合物４の投与によって疼痛が有意に抑制された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　［実験例６］
　マウス（雄性C57BL/6J、6～8週齢）の片側後肢足底にカラゲニン（2%, 25μl）を皮下投与する前後で、熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の潜時を測定した。カラゲニンによる熱性痛覚過敏現象出現を投与後６時間まで確認した後、化合物５を髄腔内投与し、その後３時間まで効果を検討した。なお、化合物５の溶液は、化合物５を９９％ＤＭＳＯに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した（０．２％ＤＭＳＯ in 生理食塩水）。その結果を図６に示す。
　図６に示すとおり、化合物５の投与によって疼痛が有意に抑制された。
　［実験例７］
　マウス（雄性C57BL/6J、6～8週齢）の片側後肢足底にカラゲニン（2%, 25μl）を皮下投与する前後で、熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の潜時を測定した。カラゲニンによる熱性痛覚過敏現象出現を投与後６時間まで確認した後、化合物６を髄腔内投与し、その後３時間まで効果を検討した。なお、化合物６の溶液は、化合物６を９９％ＤＭＳＯに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した（０．２％ＤＭＳＯ in 生理食塩水）。その結果を図７に示す。
　図７に示すとおり、化合物６の投与によって疼痛が有意に抑制された。
　［実験例８］
　マウスの後肢底部へカラゲニンを皮下注射し、７時間後に化合物１とオピオイド拮抗薬とを同時に腹腔内投与し、投与後１時間後と３時間後に機械的アロディニアの治療効果を評価した。具体的な条件は以下の通りとした。
　マウス：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、オス、８週齢
　疼痛の誘導：２０μＬの２％λ－カラゲニンを含む生理食塩水を後肢底部皮下に注入して誘導した。
　治療薬投与：化合物１及び下記オピオイド拮抗薬が溶解した２％ＤＭＳＯ、１％Ｔｗｅｅｎ８０（商標）の生理食塩水を体重１ｇあたり０．０１ｍＬの分量で腹腔内投与した（マウス１匹あたり、約０．２ｍＬの溶液を投与した）。化合物１は、マウスの体重１ｇあたり１ｎｍｏｌとなるように調製した。オピオイド拮抗薬は、マウスの体重１ｇあたり２０ｎｍｏｌとなるように調製した。
　オピオイド拮抗薬ＭＮＴＸ:Methylnaltrexone bromide
μ-オピオイド受容体とκ-オピオイド受容体に選択的な拮抗薬。血液脳関門は通過しない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　オピオイド拮抗薬ＮＡＬ－Ｍ：Naloxone methiodide
オピオイド受容体に対する非選択的な拮抗薬。血液脳関門は通過しない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　疼痛の評価：実験例１と同様に、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　テストにより評価した。その結果を図８に示す。
　図８に示すとおり、化合物１の疼痛の鎮痛作用が、末梢性のオピオイド拮抗薬で鎮痛作用が阻害された。よって、化合物１の疼痛の鎮痛作用は、オピオイド受容体を介すると考えられる。

Claims (10)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（Ｉ）において、
    　Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。］
  2. 　下記式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（ＩＩ）において、
    　Ｘ1及びＹ1は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基であり、
    　Ｚ1及びＷ1は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換の炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］
  3. 　請求項１又は２記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  4. 　疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、請求項３記載の医薬組成物。
  5. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される化合物及びそのプロドラッグ並びにそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つの成分を有効成分として含有する、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物。
  6. 　疼痛が、炎症性疼痛及び／又は神経障害性疼痛である、請求項４又は５に記載の医薬組成物。
  7. 　オピオイド受容体を介した鎮痛作用のための、請求項３から６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　請求項３から７のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための請求項１又は２記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用。
  9. 　請求項３から７のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法における、請求項１記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩又は請求項３から６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  10. 　請求項３から７のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む、疼痛の改善、進行抑制、及び／又は、治療方法。
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