WO2015046193A1 - Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体 - Google Patents

Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体 Download PDF

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顕 行正
真樹 津野
基弘 藤生
裕樹 山口
宏実 中井
達彦 上野
佑介 市橋
嵩嗣 井上
愼司 鈴木
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a TRPV4 inhibitory activity and useful in the treatment and / or prevention of diseases caused by TRPV4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • TRPV4 is one of the TRP (transient receptor potential) superfamily of cation channels. It was discovered as an osmotic sensitive receptor activated at low osmotic pressure. After that, it became clear that it has temperature sensitivity that is activated in the temperature range near body temperature, and that it is also activated by heat and low pH. It has been reported that TRPV4 gene and protein are expressed in brain, spinal cord, peripheral nerve, skin, kidney, trachea, cochlea, bone and the like. It has also been reported that it is activated by compounds such as arachidonic acid, arachidonic acid metabolites, endogenous cannabinoids, and phorbol esters.
  • TRPV4 In the inflammatory environment caused by inflammation-related mediators, it is known that the activity of C fibers is increased by hypoosmotic stimulation, but it is also reported that TRPV4 is involved in this reaction. Furthermore, it has been reported that TRPV4 is activated by fluid pressure and mechanical stimulation and is also involved in hyperalgesia due to mechanical stimulation. It has also been reported to be involved in pain caused by paclitaxel (Non-Patent Documents 1 to 5). Therefore, TRPV4 is expected to be involved in many physiological roles, and a compound showing high affinity for TRPV4 is likely to be a useful drug in the treatment and / or prevention of diseases caused by TRPV4.
  • Patent Documents 1 to 11 Compounds having a TRPV4 inhibitory action are disclosed in Patent Documents 1 to 11, Patent Documents 20 to 25, and Non-Patent Documents 6 to 12. Further, compounds suggesting the relationship with TRPV4 are disclosed in Patent Documents 12 to 19. However, none of the documents describes or suggests compounds related to the present invention.
  • a derivative in which two thiazole rings are bonded is disclosed in Patent Document 26.
  • Patent Document 27 describes a compound having a structure similar to that of the present invention, and describes that it has a TRPV4 inhibitory action. However, substantially disclosed compounds are all referred to as compounds in the present invention. It has a different structure.
  • the present invention is to provide a compound having TRPV4 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them.
  • the present invention relates to a compound having a TRPV4 inhibitory activity and useful for treating and / or preventing a disease caused by TRPV4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic A heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
  • —X— represents —N (R 2 ) —, —O— or —S—;
  • —Z— represents —N (R 4 ) —, —O— or —S—;
  • R 2 and R 4 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substitute
  • R 6 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 7 is hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl,
  • R 7 is halogen, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or The above items 1) to 7), which are unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted nonaromatic heterocyclic carbonyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is substituted or unsubstituted alkyl
  • R 6 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl
  • R 7 is carboxy, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted alkyl Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; R 7 ′ is hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted non-aro
  • R 7 is Wherein ring B is a non-bridged non-aromatic heterocycle or a bridged non-aromatic heterocycle;
  • R 8 is substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or Unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-substituted Aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted
  • Each R a1 is independently a hydrogen atom, halogen or hydroxy;
  • R b1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 7 is Wherein p is 0 or 1;
  • R 8c is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, or a substituted or unsubstituted non-ar
  • R 8 is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-substituted Aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring
  • R 8 is substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or The compound according to any one of the above items 10) to 15), which is unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted oxadiazolyl, or substituted or unsubstituted oxazolyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
  • R 7 is hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted Or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynyls
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment and / or prevention of TRPV4-dependent diseases.
  • the compound of this invention shows the outstanding TRPV4 inhibitory effect as the description of the test example mentioned later. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has inflammatory pain (cystitis pain, post-extraction pain, postoperative pain, low back pain, shoulder periarthritis, neck-shoulder arm syndrome, tendon-tendonitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis), nerve Disability pain (sciatica, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy), cancer-related pain (cancer pain, cancer bone metastasis pain, pain caused by anticancer drug administration), IBS, inflammatory bowel disease, osteoporosis , Cartilage degeneration, stroke, incontinence, overactive bladder, dysuria due to cystitis, asthma, dry skin, atopic dermatitis, cancer metastasis invasion, corneal ulcer, obesity, insulin resistance, diabetes and
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • the usefulness as a medicine includes good solubility, good metabolic stability, little induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, oral absorption
  • the compound includes a highly active compound, a small hERG inhibition, a small clearance, and / or a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are mentioned.
  • Alkyl includes a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n- Examples include octyl, isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • One embodiment of “alkyl” includes C1-C6 alkyl. Further different embodiments include C1-C4 alkyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range.
  • Alkenyl includes a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having one or more double bonds at any position. For example, vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, decenyl, tridecenyl, decenyl Etc.
  • alkenyl includes C2-C6 alkenyl. Yet another embodiment is C2-C4 alkenyl.
  • Alkynyl includes a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having one or more triple bonds at any position. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.
  • alkynyl includes C2-C6 alkynyl. Yet another embodiment includes C2-C4 alkynyl.
  • “Hydroxyalkyl” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. Examples thereof include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1,2-dihydroxyethyl and the like. One embodiment of “hydroxyalkyl” includes hydroxymethyl.
  • Cyanoalkyl means a group in which one or more cyano groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the “alkyl”. Examples include cyanomethyl, 1-cyanoethyl, 2-cyanoethyl, 1-cyanopropyl, 2-cyanopropyl, 1,2-dicyanoethyl and the like. One embodiment of “cyanoalkyl” includes cyanomethyl.
  • aminoalkyl means a group in which one or more amino groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. For example, aminomethyl, aminoethyl and the like can be mentioned.
  • Alkylamino includes a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Examples include methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-isopropyl-N-ethylamino and the like.
  • Alkylaminoalkyl means a group in which the above “alkylamino” is bonded to the above “alkyl”. Examples thereof include dimethylaminomethyl and dimethylaminoethyl.
  • Alkyloxyalkyl means a group in which the following “alkyloxy” is bonded to the above “alkyl”. For example, methyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyloxymethyl and the like can be mentioned.
  • Alkyloxyalkyloxy means a group in which the “alkyloxy” is bonded to the “alkyloxy”. Examples thereof include methyloxymethyloxy, methyloxyethyloxy, ethyloxymethyloxy, ethyloxyethyloxy and the like.
  • Alkyloxy includes a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • One embodiment of “alkyloxy” is C1-C6 alkyloxy. Yet another embodiment is C1-C4 alkyloxy. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within the range of the number.
  • “Hydroxyalkyloxy” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the “alkyloxy”. Examples thereof include hydroxymethyloxy, 1-hydroxyethyloxy, 2-hydroxyethyloxy, 1-hydroxypropyloxy, 2-hydroxypropyloxy, 1,2-dihydroxyethyloxy and the like.
  • One embodiment of “hydroxyalkyloxy” includes hydroxymethyloxy.
  • Alkenyloxy includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octenyloxy and the like.
  • Alkynyloxy includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptynyloxy, 2-octynyloxy and the like.
  • Alkylcarbonyl includes a group in which the above “alkyl” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • alkylcarbonyl includes C1-C6 alkylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to a carbonyl group.
  • alkenyl ethylenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylcarbonyl includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfonyl includes a group wherein the above “alkyl” is bonded to sulfonyl group. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-pentylsulfonyl, 3-pentyl Examples include sulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, 2-hexylsulfonyl, 3-hexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl
  • Alkenylsulfonyl includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethylenylsulfonyl, propenylsulfonyl, butenylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylsulfonyl includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylcarbonyloxy includes a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy and the like.
  • alkylcarbonyloxy includes C1-C6 alkylcarbonyloxy.
  • Alkenylcarbonyloxy includes a group in which the above “alkenylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • alkenylcarbonyl ethylenylcarbonyloxy, propenylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • Alkynylcarbonyloxy includes a group in which the above “alkynylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • alkynylcarbonyloxy ethynylcarbonyloxy, propynylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • alkyloxycarbonyl includes a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group. Examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
  • One embodiment of “alkyloxycarbonyl” includes C1-C6 alkyloxy. A different embodiment includes C1-C4 alkyloxycarbonyl. Yet another embodiment is C1-C2 alkyloxycarbonyl.
  • Alkenyloxycarbonyl includes a group in which the above “alkenyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethylenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyloxycarbonyl includes a group in which the above “alkynyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfanyl includes a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl and the like.
  • Alkenylsulfanyl includes a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • alkenyl is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • ethylenylsulfanyl, propenylsulfanyl, butenylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylsulfanyl includes a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include ethynylsulfanyl, propynylsulfanyl, butynylsulfanyl and the like.
  • Alkylsulfinyl includes a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfinyl group. Examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl and the like.
  • Alkenylsulfinyl includes a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfinyl group. Examples include ethylenylsulfinyl, propenylsulfinyl, butenylsulfinyl and the like.
  • Alkynylsulfinyl includes a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfinyl group. Examples include ethynylsulfinyl, propynylsulfinyl, butynylsulfinyl and the like.
  • Alkylcarbamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Moreover, when it has two alkyl groups, the two alkyl groups may be the same or different. For example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group. Moreover, when it has two alkyl groups, the two alkyl groups may be the same or different. Examples thereof include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl and the like.
  • “Hydroxyalkylcarbamoyl” means a group in which the above “hydroxyalkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Moreover, when it has two hydroxyalkyl groups, the two hydroxyalkyl groups may be the same or different. For example, hydroxyethylcarbamoyl etc. are mentioned.
  • Alkylcarbonylamino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. When two alkylcarbonyl groups are bonded, the two alkylcarbonyl groups may be the same or different.
  • the “alkylcarbonyl” is a group in which one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group is replaced.
  • alkylcarbonylamino include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, dimethylcarbonylamino, and diethylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonylamino means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • the two alkylsulfonyl groups may be the same or different.
  • the “alkylsulfonyl” is a group in which one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group is replaced.
  • alkylcarbonylamino examples include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino, and diethylsulfonylamino.
  • Haloalkyl includes a group in which one or more of the above “halogens” is replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. For example, monofluoromethyl, monofluoroethyl, monofluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, monochloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl and the like.
  • haloalkyl includes trifluoromethyl and trichloromethyl.
  • Haloalkyloxy means a group in which the above “haloalkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • monofluoromethyloxy, monofluoroethyloxy, trifluoromethyloxy, trichloromethyloxy, trifluoroethyloxy, trichloroethyloxy and the like can be mentioned.
  • haloalkyloxy includes trifluoromethyloxy and trichloromethyloxy.
  • Haloalkylamino includes a group in which one or more of the above “halogens” is replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkylamino”. Examples thereof include monofluoromethylamino, monofluoroethylamino, trifluoromethylamino, trichloromethylamino, trifluoroethylamino, trichloroethylamino and the like.
  • haloalkylamino includes trifluoromethylamino and trichloromethylamino.
  • haloalkylsulfonyl includes a group in which the above “haloalkyl” is bonded to a sulfonyl group.
  • monofluoromethylsulfonyl, monofluoroethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, difluoroethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, trichloromethylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • haloalkylsulfonyl includes monofluoromethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, difluoroethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl.
  • Haloalkylsulfanyl includes a group in which the above “haloalkyl” is bonded to a sulfanyl group. Examples include monofluoromethylsulfanyl, monofluoroethylsulfanyl, difluoromethylsulfanyl, difluoroethylsulfanyl, trifluoromethylsulfanyl, trichloromethylsulfanyl and the like.
  • haloalkylsulfanyl includes monofluoromethylsulfanyl, difluoromethylsulfanyl, difluoroethylsulfanyl, trifluoromethylsulfanyl.
  • haloalkylcarbonyl includes a group in which the “haloalkyl” is bonded to a carbonyl group.
  • monofluoromethylcarbonyl, monofluoroethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, difluoroethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, trichloromethylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • haloalkylcarbonyl includes monofluoromethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, difluoroethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl.
  • haloalkyloxycarbonyl includes a group in which the above “haloalkyloxy” is bonded to a carbonyl group.
  • monofluoromethyloxycarbonyl, monofluoroethyloxycarbonyl, difluoromethyloxycarbonyl, difluoroethyloxycarbonyl, trifluoromethyloxycarbonyl, trichloromethyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • haloalkyloxycarbonyl includes monofluoromethyloxycarbonyl, difluoromethyloxycarbonyl, difluoroethyloxycarbonyl, and trifluoromethyloxycarbonyl.
  • Haloalkylcarbonylamino means a group in which the above “haloalkylcarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • monofluoromethylcarbonylamino, monofluoroethylcarbonylamino, difluoromethylcarbonylamino, difluoroethylcarbonylamino, trifluoromethylcarbonylamino, trichloromethylcarbonylamino and the like can be mentioned.
  • haloalkylcarbonylamino includes monofluoromethylcarbonylamino, difluoromethylcarbonylamino, difluoroethylcarbonylamino, trifluoromethylcarbonylamino.
  • Haloalkenyl means that one or more of the above “halogen” is the above “alkenyl”, the above “alkynyl”, the above “alkenyloxy”, the above “alkynyloxy”, the above “alkenylsulfonyl”, the above “alkynylsulfonyl” ”,“ Alkenylcarbonyl ”,“ alkynylcarbonyl ”,“ alkyloxyalkyl ”and“ alkylcarbamoyl ”means the group bonded to the“ alkyl ”m
  • the “aromatic carbocyclic group” includes a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbons. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
  • One embodiment of the “aromatic carbocyclic group” includes a benzene ring and a naphthalene ring.
  • “Aromatic carbocycle” means a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbon rings. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned. Preferred embodiments of the “aromatic carbocycle” include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • non-aromatic carbocyclic group includes a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having one or more rings.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” includes a cyclic group that forms a spiro ring or a cyclic group that is bridged as follows.
  • One embodiment of the monocyclic non-aromatic carbocyclic group is C3-C16, C3-C12 as a different embodiment, and C3-C8 as a different embodiment.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • Examples of the two or more non-aromatic carbocyclic groups include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • non-aromatic carbocycle means a monocyclic ring or two or more cyclic saturated hydrocarbon rings or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon rings.
  • the two or more non-aromatic carbocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more non-aromatic carbocycles.
  • the “non-aromatic carbocycle” includes a ring that is bridged as follows, or a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic carbocycle preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, and the like.
  • the two or more non-aromatic carbocycles include indane, indene, acenaphthalene, tetrahydronaphthalene, and fluorene.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Includes groups.
  • the “aromatic heterocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic groups.
  • One embodiment of the monocyclic aromatic heterocyclic group is 5 to 8 members, and another embodiment is 5 or 6 members.
  • Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • bicyclic aromatic heterocyclic group examples include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzisoxazolyl, Oxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyr Dazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like can be mentioned
  • aromatic heterocyclic group having 3 or more rings examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • Aromatic heterocycle means a single ring or two or more aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • Two or more aromatic heterocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more aromatic heterocycles.
  • the monocyclic aromatic heterocycle is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples thereof include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, thiadiazole and the like.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, Benzoxadiazole, benzisothiazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, etc. Is mentioned.
  • the three or more aromatic heterocycles include carbazole, acridine, xanthene, phenothiazine, phenoxathiin, phen
  • non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic group having one or more of the same or different hetero atoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Includes group cyclic groups.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” having two or more rings is the above-mentioned “aromatic carbocyclic group” or “non-aromatic carbocyclic group” in addition to the monocyclic or two or more non-aromatic heterocyclic groups. And / or those in which each ring in the “aromatic heterocyclic group” is condensed are also included.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • One embodiment of the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is 3 to 8 members, and another embodiment is 5 or 6 members.
  • Non-aromatic heterocycle means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring .
  • the non-aromatic heterocyclic ring having two or more rings is the above-mentioned “aromatic carbocycle”, “non-aromatic carbocycle”, and / or “aromatic heterocycle” in addition to a single ring or two or more non-aromatic heterocyclic rings. Also included are those in which each ring is condensed.
  • the “non-aromatic heterocyclic ring” includes a ring that is bridged as follows, or a spiro ring.
  • the non-bridged non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 4 to 8 members, still more preferably 5 or 6 members.
  • the bridged non-aromatic heterocyclic ring preferably has 6 to 10 members, more preferably 8 or 9 members.
  • the number of members shown here means the total number of atoms constituting the bridged non-aromatic heterocycle.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples include dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, dihydrooxazine, hexahydroazepine, tetrahydrodiazepine, tetrahydropyridazine, hexahydropyrimidine, dioxolane, dioxazine, aziridine, dioxoline, oxepane, thio
  • “Aromatic carbocyclic alkyl” means an alkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl, groups shown below:
  • aromatic carbocyclic alkyl includes benzyl, phenethyl, benzhydryl.
  • Non-aromatic carbocyclic alkyl means alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyl” means alkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyl” also includes “aromatic heterocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. .
  • pyridylmethyl furanylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, benzothiophenylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyrazolylmethyl, isopyrazolylmethyl, pyrrolidinylmethyl, benz Oxazolylmethyl, the group shown below:
  • Non-aromatic heterocyclic alkyl means alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl portion is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyl For example, tetrahydropyranylmethyl, morpholinylmethyl, morpholinylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, groups shown below:
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, naphthylmethyloxy, groups shown below:
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyloxy” also includes “aromatic heterocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Include.
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”. It also includes “non-aromatic heterocyclic alkyloxy”. For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below:
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, phenylpropyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxycarbonyl, cyclobutylmethyloxycarbonyl, cyclopentylmethyloxycarbonyl, cyclohexylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” is an “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Is also included.
  • pyridylmethyloxycarbonyl furanylmethyloxycarbonyl, imidazolylmethyloxycarbonyl, indolylmethyloxycarbonyl, benzothiophenylmethyloxycarbonyl, oxazolylmethyloxycarbonyl, isoxazolylmethyloxycarbonyl, thiazolylmethyl Oxycarbonyl, isothiazolylmethyloxycarbonyl, pyrazolylmethyloxycarbonyl, isopyrazolylmethyloxycarbonyl, pyrrolidinylmethyloxycarbonyl, benzoxazolylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • tetrahydropyranylmethyloxycarbonyl morpholinylmethyloxycarbonyl, morpholinylethyloxycarbonyl, piperidinylmethyloxycarbonyl, piperazinylmethyloxycarbonyl, groups shown below:
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl, phenylpropyloxymethyl, benzhydryloxymethyl, trityloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means “non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” in which the alkyl moiety to which the non-aromatic carbocycle is bonded is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. Is also included. For example, cyclopropylmethyloxymethyl, cyclobutylmethyloxymethyl, cyclopentylmethyloxymethyl, cyclohexylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” is obtained by replacing the alkyl moiety to which the aromatic heterocyclic ring is bonded with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Also included are “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl”.
  • pyridylmethyloxymethyl furanylmethyloxymethyl, imidazolylmethyloxymethyl, indolylmethyloxymethyl, benzothiophenylmethyloxymethyl, oxazolylmethyloxymethyl, isoxazolylmethyloxymethyl, thiazolylmethyl Oxymethyl, isothiazolylmethyloxymethyl, pyrazolylmethyloxymethyl, isopyrazolylmethyloxymethyl, pyrrolidinylmethyloxymethyl, benzoxazolylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • “non-aromatic heterocyclic alkyloxy” means that the alkyl moiety to which the non-aromatic heterocyclic ring is bonded is the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl substituted with “aromatic heterocyclic group”. For example, tetrahydropyranylmethyloxymethyl, morpholinylmethyloxymethyl, morpholinylethyloxymethyl, piperidinylmethyloxymethyl, piperazinylmethyloxymethyl, groups shown below:
  • aromatic carbocyclic oxy means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom.
  • aromatic carbocyclic carbonyl means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic carbocyclic sulfanyl” means a group in which an “aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples thereof include phenylsulfanyl and naphthylsulfanyl.
  • “Aromatic carbocyclic sulfonyl” means a group in which “aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group.
  • aromatic carbocycle for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocyclic oxy “non-aromatic carbocyclic carbonyl”, “non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl”, “non-aromatic carbocyclic sulfanyl”, and “non-aromatic carbocyclic sulfonyl”
  • the “aromatic carbocyclic” moiety is the same as the above “non-aromatic carbocyclic group”.
  • Non-aromatic carbocyclic oxy means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom. For example, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexenyloxy and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocycle carbonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • the “non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • cyclopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include cyclopropylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cyclohexenylsulfanyl and the like.
  • Non-aromatic carbocycle sulfonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group. For example, cyclopropylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclohexenylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • aromatic heterocycle part of “aromatic heterocycle oxy”, “aromatic heterocycle carbonyl”, “aromatic heterocycle oxycarbonyl”, “aromatic heterocycle sulfanyl”, and “aromatic heterocycle sulfonyl”
  • Aromatic heterocycle oxy means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to an oxygen atom.
  • pyridyloxy, oxazolyloxy and the like can be mentioned.
  • Aromatic heterocycle carbonyl means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic heterocycle sulfanyl” means a group in which an “aromatic heterocycle” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • pyridylsulfanyl, oxazolylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • “Aromatic heterocycle sulfonyl” means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a sulfonyl group.
  • aromatic heterocycle for example, pyridylsulfonyl, oxazolylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy “non-aromatic heterocyclic carbonyl”, “non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl”, “non-aromatic heterocyclic sulfanyl”, and “non-aromatic heterocyclic sulfonyl”
  • the “heterocyclic ring” moiety is the same as the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • the “non-aromatic heterocycle” moiety of “R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle” is also represented by the above “non-aromatic heterocyclic group” Is the same.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to an oxygen atom.
  • piperidinyloxy, tetrahydrofuryloxy and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a carbonyl group.
  • piperidinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • the “non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the “non-aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • Non-aromatic heterocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic heterocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • piperidinylsulfanyl, tetrahydrofurylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic sulfonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a sulfonyl group.
  • piperidinylsulfonyl, tetrahydrofurylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, formyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, azide, silyloxy optionally substituted by substituent group A , Alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group E, hydrazino optionally substituted with substituent group A, ureido optionally substituted with substituent group A, and optionally substituted with substituent group A Amidino, guanidino which may be substituted with substituent group A, amino which may be substituted with substituent group B, imino which may be substituted with substituent group D, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyl
  • Substituent group A is alkyl and haloalkyl.
  • Substituent group B is substituted with hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkyloxycarbonyl, carbamoyl which may be substituted with substituent group A, and substituent group C.
  • Substituent group C includes halogen; hydroxy; cyano; carboxy; Alkyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkyloxy optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbonyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkyloxycarbonyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbonyloxy optionally substituted with halogen, hydroxy or cyano; amino optionally substituted with alkyl or haloalkyl; Alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylsulfanyl optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbonylamino optionally substituted by halogen, hydroxy or cyano; Alkylcarbamoyl optionally substituted with halogen, hydroxy or cyano; Alkylsulfonylamin
  • Substituent group D is hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl , Haloalkylcarbonyl, haloalkenylcarbonyl, haloalkynylcarbonyl, amino, alkylamino, haloalkylamino, aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group C, non-aromatic optionally substituted with substituent group C A carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group that may be substituted with substituent group C, and a non-aromatic heterocyclic group that may be substituted with substituent group C.
  • Substituent group E includes halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, haloalkyloxy, hydroxyalkyloxy, alkylcarbonyloxy, amino optionally substituted with substituent group B, and aromatic optionally substituted with substituent group C.
  • Non-aromatic heterocyclic group aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C, non-aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C, substituted with substituent group C Good aromatic heterocyclic oxy, non-aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group C, aromatic carbocyclic sulfonyl optionally substituted with substituent group C, optionally substituted with substituent group C Non-aromatic carbocyclic sulfonyl, substituent group Aromatic heterocyclic sulfonyl that may be substituted with, non-aromatic heterocyclic sulfonyl that may be substituted with substituent group C, aromatic carbocyclic sulfanyl that may be substituted with substituent
  • Substituent group F includes hydroxy, cyano, amino, alkylamino, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylsulfonyl, aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C, substituted Non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with group C, Aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C, Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C Group, aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C, non-aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C, aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C A non-aromatic heterocyclic carbonyl that may be substituted with substituent group C, an aromatic carbocyclic alkyl that may be substituted with substituent group C, and a non-aromatic carbocyclic al
  • Substituent group G is hydroxy, cyano, amino, alkylamino, haloalkylamino, alkylcarbonylamino, haloalkylcarbonylamino, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, substituent group C
  • Aromatic carbocyclic group which may be substituted, non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C, aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C, substituent group
  • Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with C aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C, non-aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C, substituent Aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with group C and non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with
  • Substituent group H is halogen, hydroxy, carboxy, carbamoyl, amino, imino, sulfo, cyano, nitro, hydrazino, hydrazide, ureido, guanidino, amidino optionally substituted with hydroxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylamino, Haloalkylamino, alkyloxycarbonyl, haloalkyloxycarbonyl, alkylcarbonylamino, and haloalkylcarbonylamino.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents Substituent: halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, formyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, azide, optionally substituted with substituent group A ′
  • alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group B ′
  • hydrazino optionally substituted with substituent group A ′
  • ureido optionally substituted with substituent group A ′
  • substituent group A ′ Amidino which may be substituted, guanidino which may be substituted with substituent group A ′, amino which may be substituted with substituent group B ′, imino, alkyloxy, alkenyl which may be substituted with substituent
  • Substituent group A ′ is alkyl and haloalkyl.
  • Substituent group B ′ may be substituted with hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, carbamoyl which may be substituted with substituent group A ′, and substituent group C ′.
  • aromatic carbocyclic group non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C ′
  • aromatic heterocyclic group which may be substituted with substituent group C ′
  • substituent group C ′ A non-aromatic heterocyclic group that may be substituted with, an aromatic carbocyclic alkyl that may be substituted with substituent group C ′, a non-aromatic carbocyclic alkyl that may be substituted with substituent group C ′, Aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with group C ′, Non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C ′, Aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C ′ And may be substituted with the substituent group C ′.
  • Non-aromatic carbocyclic carbonyl aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C ′
  • non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group C ′ substituted with substituent group C ′
  • Aromatic carbocyclic aminocarbonyl which may be substituted Non-aromatic carbocyclic aminocarbonyl which may be substituted with substituent group C ′
  • Aromatic heterocyclic aminocarbonyl which may be substituted with substituent group C ′ Aromatic heterocyclic aminocarbonyl which may be substituted with substituent group C ′
  • substituent Non-aromatic heterocyclic aminocarbonyl optionally substituted with group C ′ substituent Non-aromatic heterocyclic aminocarbonyl optionally substituted with group C ′.
  • Substituent group C ′ is halogen, hydroxy, cyano, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkyl or haloalkyl optionally substituted with amino, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylsulfanyl, and Haloalkylsulfanyl.
  • Substituent group D ′ is hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynyl Carbonyl, haloalkylcarbonyl, haloalkenylcarbonyl, haloalkynylcarbonyl, amino, alkylamino, haloalkylamino, aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C ′, and substituent group C ′ A non-aromatic carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent group C ′, and a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent group C
  • Substituent group E ′ is halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, haloalkyloxy, amino optionally substituted with substituent group B ′, aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group C ′, Non-aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group C ′, aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group C ′, non-aromatic optionally substituted with substituent group C ′ Aromatic heterocyclic group, aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C ′, non-aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C ′, substituted with substituent group C ′ Aromatic heterocyclic oxy which may be substituted, non-aromatic heterocyclic oxy which may be substituted with substituent group C ′, aromatic carbocyclic sulfonyl which may be substituted with substituent group C ′, substituted with substituent group C ′ A non-aromatic
  • Substituent group F ′ is hydroxy, cyano, amino, alkylamino, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group C ′, substituent group Non-aromatic carbocyclic group optionally substituted with C ′, aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group C ′, non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with substituent group C ′ Formula group, aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C ′, non-aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C ′, aromatic optionally substituted with substituent group C ′ Heterocyclic aromatic alkyl, and non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group C ′.
  • the phrase “which may be substituted with the substituent group A” includes that one or more substituents may be substituted with the same or different substituents selected from the substituent group A.
  • One embodiment includes that 1 to 6 positions may be substituted with the same or different substituents selected from substituent group A.
  • Another embodiment includes that it may be substituted at 1 to 3 positions with the same or different substituents selected from substituent group A.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents Substituent: halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, formyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, azide, hydrazino optionally substituted with substituent group A ′ Ureido optionally substituted with substituent group A ′, amidino optionally substituted with substituent group A ′, guanidino optionally substituted with substituent group A ′, substituted with substituent group B ′ Good amino, imino optionally substituted with substituent group D ′, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, halo
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 8 include the following substituents.
  • the nitrogen atom of carbamoyl may be substituted at one or two positions by the substituent group G.
  • substituent group H examples include substituent group H.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the substituent group H.
  • substituent group E examples include substituent group E.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the substituent group E.
  • R 8 “substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group”, “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted” Or “unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group”, “substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group”, “substituted or unsubstituted pyridyl”, “substituted or unsubstituted pyrazinyl”, “substituted” Or “unsubstituted pyrimidinyl”, “substituted or unsubstituted pyridazinyl”, “substituted or unsubstituted pyrrolyl”, “substituted or unsubstituted imidazolyl”, “substituted or unsubstituted or unsub
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 8a , R 8b , R 8c , R a , R b , R b1 , and R 10 include the substituent group H.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the substituent group H.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkylcarbonyl” in R 8a , R 8b , R 8c , R a , R b , R b1 , and R 10 include the substituent group E.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the substituent group E.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl” in R 8a , R 8b , R 8c , R a , R b , R b1 , and R 10 include Substituent Group E.
  • substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group” may be substituted with “oxo”. In this case, it means a group in which two hydrogen atoms on the same carbon atom are substituted as follows.
  • “Substituted or unsubstituted amino” includes amino optionally substituted at one or two positions by the above substituent group B.
  • One embodiment of “substituted or unsubstituted amino” is amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, cyclopropylamino, cyclohexylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino, tert-butoxy
  • Examples include carbonylamino, methylsulfonylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrofuranylamino, morpholinoamino, morpholinylamino, piperidinylamino, piperazinylamino and the like.
  • Different embodiments include amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrofuranylamino, morpholinoamino, piperidinylamino and the like.
  • Substituted or unsubstituted amidino and “substituted or unsubstituted guanidino” include amidino and guanidino which may be substituted at one or two positions by the substituent group B.
  • “Substituted or unsubstituted imino” includes imino optionally substituted with the above substituent group D.
  • One embodiment of “substituted or unsubstituted imino” includes imino, methylimino, ethylimino, cyclopropylimino, cyclohexylimino, acetylimino, tetrahydropyranylimino, tetrahydrofuranylimino, morpholinoimino, morpholinylimino, piperidinylimino Mino, piperazinylimino and the like.
  • “Substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 includes aminocarbonyl optionally substituted at one or two positions by the substituent group F. .
  • carbamoyl As one embodiment of “substituted or unsubstituted carbamoyl”, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, Nn-propylamino Carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-morpholinocarbamoyl, N-tetrahydrofuranylcarbamoyl, N-piperidylcarbamoyl, N-tetrahydropyranylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, N- (2, 2,2-trifluoroethyl) carbamoyl, N- (2-hydroxy-1-methylethyl) carbam
  • carbamoyl N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, Nn-propylaminocarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-morpholinocarbamoyl, N-tetrahydrofuranylcarbamoyl, N-piperidylcarbamoyl, N-tetrahydro
  • Examples include pyranylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl, N- (2-hydroxy-1-methylethyl) carbamoyl and the like.
  • “Substituted or unsubstituted sulfamoyl” includes aminosulfonyl optionally substituted with the above substituent group F.
  • One embodiment of “substituted or unsubstituted sulfamoyl” includes sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N-diethylsulfa Moyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranylsulfamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N- Examples include benzylsulfamoyl, N-acetyl
  • sulfamoyl N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranyls Rufamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N-methylsulfonylsulfamoyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 5 include one or more groups selected from cyano, non-aromatic heterocyclic group, halogen, carbamoyloxy, alkyloxy, hydroxy, alkylcarbonylamino. Is mentioned. Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 5 include one or more groups selected from hydroxy and halogen.
  • Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 6 include one or more groups selected from hydroxy, halogen, and alkyloxy. Examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 6 include one or more groups selected from hydroxy and halogen.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 7 include, for example, Hydroxy; halogen: Substituted (substituents are halogen, alkylsulfonyl, cyano, etc.) or unsubstituted aromatic carbocyclic amino; Substituted (such as haloalkyl as a substituent) or unsubstituted non-aromatic carbocyclic amino; Substituted (substituents are halogen, cyano, etc.) or unsubstituted aromatic heterocyclic amino; Substituted (substituents are halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, non-aromatic carbocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, etc.) or unsubstituted alkylamino; Substituted (such as halogen as a substituent) or unsubstituted aromatic carbocyclic
  • substituent of “substituted or unsubstituted amino” in R 7 for example, Substituted (such as halogen as a substituent) or unsubstituted aromatic carbocyclic sulfonyl; Examples include substituted (such as halogen as a substituent) or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl; and substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituent of “substituted or unsubstituted alkenyl” in R 7 for example, Hydroxy; halogen; substituted (such as halogen as a substituent) or unsubstituted aromatic carbocyclic group. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Halogen substituted (substituents such as halogen) or unsubstituted aromatic carbocyclic groups. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkylcarbonyl” and “substituted or unsubstituted alkylsulfonyl” in R 7 include, for example, Examples thereof include a substituted group (such as a halogen as a substituent) or an unsubstituted aromatic carbocyclic group. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 7 include alkyl; alkyloxy; Substituent (alkyloxycarbonyl, haloalkyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylcarbonyloxyalkylcarbonyl, hydroxyalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkyl, etc.) or unsubstituted non-substituted An aromatic heterocyclic group; Substituted (substituent is halogen, haloalkyl, cyano, substituted (substituent is halogen) or unsubstituted aromatic carbocyclic group, etc.) or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; Substituted (such as halogen as a substituent) or unsubstitute
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl” in R 7 include halogen; substituted (such as halogen as a substituent) or unsubstituted aromatic carbocyclic group. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted sulfamoyl” in R 7 include substituted (substituents such as halogen) or unsubstituted aromatic carbocyclic groups.
  • substituent on the non-aromatic heterocyclic ring of “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl” in R 7 include: Oxo; Cyano; Hydroxy; Hydroxyimino; Carboxy; Substituted (substituted groups include alkylcarbonyl, hydroxyalkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl, alkyloxyalkylcarbonyl, oxo, haloalkyloxycarbonyl, alkyl, etc.) or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups; Substitution (substituent is alkyl, substitution (substituent is halogen, non-aromatic carbocyclic group, hydroxy, alkylamino, alkyloxy, substitution (substituent is alkyl, etc.) or unsubstituted aromatic heterocyclic) Group, haloalky
  • substituents of “substituted or unsubstituted carbamoyloxy” in R 7 include, for example, substituted (such as alkyl as a substituent) or unsubstituted aromatic heterocyclic group; substituted (such as halogen as a substituent) or An unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; a substituted (substituent such as halogen) or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; a haloalkyl; an alkyloxyalkyl and the like.
  • substituent on the non-aromatic heterocyclic ring of “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl” in R 7 include: Substituted (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, hydrazide, cyano, carbamoyl, substituted (substituents are hydroxy, etc.) or unsubstituted amidino, alkyloxycarbonyl, etc.) or unsubstituted alkyloxy; Alkylcarbonyloxy; Substitution (substituents are alkyl, alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonylamino, substituted (substituents such as hydroxy) or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups) or unsubstituted amino Carbonyloxy; Substitution (substituent is alkyl, haloal
  • substituents of “substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 8 include alkyl, alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, alkylcarbonylamino, substituted (such as hydroxy as a substituent) or unsubstituted non-substituted.
  • An aromatic carbocyclic group is exemplified. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 8 include halogen, hydroxy, carboxy, hydrazide, cyano, carbamoyl, substituted (such as hydroxy as a substituent) or unsubstituted amidino, alkyloxycarbonyl, etc. Is mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group “substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group”, “substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group” in R 8 , “ Substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted Substituents of “imidazolyl”, “substituted or unsubstituted pyrazolyl”, “substituted or unsubstituted isoxazolyl”, “substituted or unsubstituted oxadiazolyl”, and “substituted or unsubstituted ox
  • R 8 It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl” in R 8 include alkyl, haloalkyl, alkyloxy and the like. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl” in R 8 include hydroxy and the like. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl. (Hereafter referred to as A-1) R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • R 5 is, for example, methyl optionally substituted with one or more groups selected from cyano, non-aromatic heterocyclic group, halogen, carbamoyloxy, alkyloxy, hydroxy or alkylcarbonylamino.
  • A-3 R 5 is, for example, unsubstituted methyl.
  • A-4 R 6 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • B-1 R 6 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • R 6 is, for example, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 6 is, for example, C1-2 alkyl which may be substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 6 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 7 includes carboxy, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, Examples include substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 7 is, for example, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 7 for example, Unsubstituted alkyl; Alkyl substituted with hydroxy; Alkyl substituted with halogen; Alkyl substituted with unsubstituted aromatic carbocyclic amino; or Alkyl substituted with an aromatic carbocyclic amino substituted with halogen, alkylsulfonyl or cyano; Alkyl substituted with unsubstituted non-aromatic carbocyclic amino; or Alkyl substituted with non-aromatic carbocyclic amino substituted with haloalkyl; Alkyl substituted with unsubstituted aromatic heterocyclic amino; or Alkyl substituted with an aromatic heterocyclic amino substituted with halogen or cyano; Alkyl substituted with unsubstituted alkylamino; or Alkyl substituted with alkylamino substituted with halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, non-aromatic carbocyclic or non-
  • R 7 for example, Unsubstituted carbamoyl; A carbamoyl substituted with an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; or Substituted by a non-aromatic heterocyclic group substituted by alkyloxycarbonyl, haloalkyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylcarbonyloxyalkylcarbonyl, hydroxyalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl or alkyl Carbamoyl; A carbamoyl substituted with an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; or halogen, Haloalkyl, Cyano, An aromatic carbocyclic group substituted with halogen, Unsubstituted aromatic carbocyclic groups, Or a carbamoyl substituted with
  • R 7 for example, Unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; A non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with oxo; A non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with cyano; A non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with hydroxy; A non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with hydroxyimino; A non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with a non-aromatic heterocyclic group; A non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with an unsubstituted amino; or Alkyl, Alkylcarbonyl substituted by halogen, non-aromatic carbocyclic group or hydroxy, Unsubstituted alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkyloxycarbonyl substituted by halogen or aromatic carbocyclic group, Or a non-aromatic heterocyclic carbony
  • R 7 is, for example, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 7 for example, Alkyloxy optionally substituted by substituent group H; Alkylcarbonyloxy optionally substituted by substituent group E; Aminocarbonyloxy optionally substituted by substituent group G; A non-aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group C; An aromatic heterocyclic oxy optionally substituted by substituent group C; A non-aromatic heterocyclic oxy optionally substituted by substituent group C; An aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group C; or a non-aromatic heterocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group C; Is a non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with (Hereafter referred to as C-7) As R 7 , for example, Alkyloxy optionally substituted by substituent group H; Alkylcarbonyloxy optionally substituted by substituent
  • D-1 Examples of b include 0.
  • R 7 ′ includes each independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl. (Hereafter referred to as F-1) R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • R 5 is, for example, methyl optionally substituted with one or more groups selected from cyano, non-aromatic heterocyclic group, halogen, carbamoyloxy, alkyloxy, hydroxy or alkylcarbonylamino.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • G-1 R 6 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • R 6 is, for example, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 6 is, for example, C1-2 alkyl which may be substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 7 includes substituted carbamoyl, substituted alkyl, substituted alkyloxy, substituted alkylamino, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonylamino, substituted or unsubstituted non-aromatic Aromatic carbocyclic carbonylamino, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonylamino, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonylamino or cyano.
  • R 7 is, for example, carbamoyl substituted with haloalkyl; Carbamoyl substituted with an aromatic carbocyclic group substituted with halogen.
  • R 7 for example, Alkyl substituted with alkylamino substituted with an aromatic carbocyclic group; Alkyl substituted with unsubstituted alkylamino; Or alkyl substituted with halogen.
  • R 7 is, for example, alkyloxy substituted with an aromatic carbocyclic group substituted with halogen.
  • R 7 is, for example, alkylamino substituted with an aromatic carbocyclic group substituted with halogen.
  • R 7 for example, unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; or Non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with alkyloxyimino or oxo.
  • H-6 As R 7 , for example, unsubstituted aromatic carbocyclic carbonylamino; or Aromatic carbocyclic carbonylamino substituted with halogen.
  • Examples of b include 0, 1 or 2.
  • R 7 ′ includes each independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • L-1 R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • L-2 R 6 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 6 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • R 6 is, for example, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 6 is, for example, C1-2 alkyl which may be substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 7 include substituted alkyl.
  • R 7 includes, for example, haloalkyl, unsubstituted alkyl, and aminoalkyl substituted with an aromatic carbocyclic group substituted with halogen.
  • N-2 Examples of b include 0, 1 or 2.
  • O-1 Examples of b include 0.
  • R 7 ′ includes each independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 9a and R 9b groups together form a (C2-C4) bridge, and one of the carbon atoms constituting the bridge may be replaced with an oxygen atom or a nitrogen atom;
  • the carbon atoms constituting the bridge are each independently substituted with a substituent selected from R a , and the nitrogen atoms constituting the bridge are substituted with a substituent selected from R b ;
  • R 5 , R 6 , R 7 ′, R 8 , R 8b , R a , R b , b and n are as defined above)
  • R 5 , R 6 , R 7 ′, R 8 , R 8b , R a , R b , b and n are as defined above
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • Q-1 R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • Q-2 R 5 is, for example, unsubstituted methyl.
  • Q-3 R 6 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 6 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • R-2 R 6 is, for example, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R-3 R 6 is, for example, C1-2 alkyl which may be substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R-4 R 6 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 7 ′ includes each independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 8 is substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic A group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, Examples include substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbon
  • R 8 for example, Unsubstituted alkyl; Unsubstituted amidino, amidino substituted with hydroxy, alkyl substituted with halogen, hydroxy, carboxy, hydrazide, cyano, carbamoyl, or alkyloxycarbonyl; Unsubstituted alkylcarbonyl; An unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a non-aromatic carbocyclic group substituted with hydroxy, a carbamoyl substituted with alkyl, alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, or alkylcarbonylamino; Unsubstituted aromatic heterocyclic groups; An aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or non-aromatic carbocyclic group; Unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl; Aromatic heterocycl
  • R 8 examples include substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • T-3 As R 8 , for example, Unsubstituted alkyl; Unsubstituted amidino, amidino substituted with hydroxy, alkyl substituted with halogen, hydroxy, carboxy, hydrazide, cyano, carbamoyl, or alkyloxycarbonyl; or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted with hydroxy And carbamoyl substituted with a non-aromatic carbocyclic group, alkyl, alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, or alkylcarbonylamino.
  • R 8 includes, for example, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted Non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic Ring carbonyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 8 include a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 8 for example, Unsubstituted aromatic heterocyclic groups; An aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or non-aromatic carbocyclic group; Unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl; Aromatic heterocyclic alkyl substituted with alkyl, haloalkyl or alkyloxy; An unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; or a non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with hydroxy.
  • R 8 examples include a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
  • R 8 includes, for example, an unsubstituted aromatic heterocyclic group; or an aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or non-aromatic carbocyclic group.
  • R 8 examples include a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • R 8 is, for example, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted Alternatively, unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted oxadiazolyl, or substituted or unsubstituted oxazolyl.
  • R 9a and R 9b groups are taken together (Wherein, R a and R b are as defined above) Form.
  • U-1 R 9a and R 9b groups are taken together (Wherein, R a and R b are as defined above) Form.
  • U-2 R 9a and R 9b groups are taken together (Wherein, R a and R b are as defined above) Form.
  • U-3 R 9a and R 9b groups are taken together (Wherein, R a and R b are as defined above) Form.
  • U-3 R 9a and R 9b groups are taken together (Wherein, R a and R b are as defined above) Form.
  • R 8b examples include independently halogen, hydroxy, cyano, and substituted or unsubstituted alkyl.
  • V-1 examples of R 8b include, independently, substituted or unsubstituted alkyl.
  • V-2 examples of R 8b include, independently of each other, unsubstituted alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl.
  • V-3 Each R a is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R a examples include, independently, hydrogen, halogen, or hydroxy.
  • R b is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl.
  • X-1 Examples of R b include, independently, hydrogen, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl.
  • R b for example, each independently hydrogen; unsubstituted alkylcarbonyl; Alkyloxycarbonyl substituted with halogen or hydroxy; or unsubstituted alkyloxycarbonyl.
  • R b examples include, independently, alkyloxycarbonyl.
  • X-4 examples include 0, 1 or 2.
  • Y-1 examples of b include 0.
  • Y-2) examples of b include 0.
  • Z-1) examples of n include 0 or 1.
  • Z-3) Examples of n include 0. (Hereafter referred to as Z-3)
  • R 5 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • AA-1 R 5 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • AA-2 R 5 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 6 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • AB-1 R 6 is, for example, substituted or unsubstituted methyl.
  • AB-2 R 6 is, for example, alkyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • AB-3 R 6 is, for example, C1-2 alkyl which may be substituted with one or more groups selected from hydroxy, halogen or alkyloxy.
  • R 6 is, for example, unsubstituted methyl.
  • R 7 ′ includes each independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 8 is substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic A group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, Examples include substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 8 for example, Unsubstituted alkyl; Unsubstituted amidino, amidino substituted with hydroxy, alkyl substituted with halogen, hydroxy, carboxy, hydrazide, cyano, carbamoyl, or alkyloxycarbonyl; Unsubstituted alkylcarbonyl; An unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a non-aromatic carbocyclic group substituted with hydroxy, a carbamoyl substituted with alkyl, alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, or alkylcarbonylamino; Unsubstituted aromatic heterocyclic groups; An aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or non-aromatic carbocyclic group; Unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl; Aromatic heterocyclic
  • R 8 examples include substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 8 for example, Unsubstituted alkyl; Unsubstituted amidino, amidino substituted with hydroxy, alkyl substituted with halogen, hydroxy, carboxy, hydrazide, cyano, carbamoyl, or alkyloxycarbonyl; or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted with hydroxy And carbamoyl substituted with a non-aromatic carbocyclic group, alkyl, alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, or alkylcarbonylamino.
  • R 8 includes, for example, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted Non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic Ring carbonyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 8 examples include a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 8 for example, Unsubstituted aromatic heterocyclic groups; An aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or non-aromatic carbocyclic group; Unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl; Aromatic heterocyclic alkyl substituted with alkyl, haloalkyl or alkyloxy; An unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl; or a non-aromatic heterocyclic carbonyl substituted with hydroxy.
  • R 8 examples include a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
  • R 8 includes, for example, an unsubstituted aromatic heterocyclic group; or an aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or non-aromatic carbocyclic group.
  • R 8 examples include a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • R 8 is, for example, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted Alternatively, unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted oxadiazolyl, or substituted or unsubstituted oxazolyl.
  • R 8c includes halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted Non-aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R 10 includes cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxy Carbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted non-aro
  • R 10 examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 10 includes, for example, alkyl or haloalkyl.
  • Examples of b include 0, 1 or 2.
  • Examples of b include 0.
  • Examples of b include 0.
  • p may be 0 or 1.
  • An example of p is 0. (Hereafter referred to as AH-2)
  • each R 7 can be independently bonded to a ring member atom that can be substituted. Even in the case of a fused ring, R 7 can be bonded to a substitutable ring member atom of two rings.
  • R 8a may be independently bonded to c ring atoms capable of being substituted. Even in the case of a condensed ring, a bridged ring, and a ring forming a spiro ring, R 8a can be bonded to c substitutable ring members of two rings.
  • each R 9 can be independently bonded to m ring atoms that can be substituted.
  • R 8b can be bonded to n ring atoms capable of substitution.
  • R 8c may be independently bonded to p ring atoms that can be substituted.
  • the (C2-C4) bridge formed by two R 9 groups together and the (C2-C4) bridge formed by the R 9a and R 9b groups together are defined as a piperazine ring.
  • Two types of three-dimensional structures (Up / Down) are included with respect to the plane.
  • the following three-dimensional structure (Up) is included.
  • the following three-dimensional structure (Down) is included.
  • the three-dimensional structure (Up / Down) is not specified, it means that a mixture of Up and Down or a three-dimensional structure is not specified.
  • Such compounds also include compounds substituted with such isotopes.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and has the general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (I II), all radiolabeled compounds of the compound represented by formula (II ′) or formula (III).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • Radiolabeled compounds can be prepared by methods well known in the art.
  • general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) The tritium-labeled compound represented by general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′) is obtained by, for example, catalytic dehalogenation using tritium.
  • General formula (II), general formula (II ′) or a specific compound represented by general formula (III) can be prepared by introducing tritium. This method is carried out in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base, of the general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula ( I ′′ ′), a compound represented by the general formula (II), the general formula (II ′) or the general formula (III) includes reacting an appropriately halogen-substituted precursor with tritium gas. Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound include, for example, general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III)
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound include, for example, general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), A compound represented by the general formula (II ′) or the general formula (III), an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (for example, calcium, barium, etc.), magnesium, a transition metal (for example, Zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylene Amines, pyridines, picolines, quino
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p -Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like).
  • salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph, and the present invention provides such various solvates. And crystalline polymorphs.
  • the “solvate” is defined by the general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or
  • the compound represented by the general formula (III) may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules).
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • Prodrugs undergo general oxidation (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′) by enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing and the like under physiological conditions in vivo. ''), A compound to be converted into a compound represented by the general formula (II), the general formula (II ′) or the general formula (III), a gastric acid or the like, and then hydrolyzed with the general formula (I), the general formula (I ′ ), General formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′), or a compound converted to a compound represented by general formula (III) .
  • Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • a general synthesis method of the compound of the present invention is shown below. Any of the starting materials and reaction reagents used in these syntheses are commercially available or can be prepared according to methods well known in the art using commercially available compounds. Extraction, purification, and the like may be performed by ordinary processing performed in organic chemistry experiments.
  • Compound a2 can be obtained by reacting compound a1 that is commercially available or can be synthesized by a known method with a brominating agent.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 25 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 12 hours, preferably 0.5 hour to 8 hours.
  • the brominating agent include pyridinium tribromide, tetrabutylammonium bromide, bromine and the like, and can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound a1.
  • the reaction solvent include dichloromethane and chloroform.
  • Compound a4 can be obtained by reacting compound a2 with compound a3.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to reflux temperature, preferably 10 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Compound a3 can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound a2.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, THF, DMF and the like.
  • Method B An amide compound can be obtained by reacting compound b1 with compound b2 in the presence of a condensing agent and a base.
  • the compound b2 can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound b1.
  • dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, 4- (4,6-dimethyloxy-1,3,5, -triazin-2-yl) -4 -Methylmorpholinium chloride, HATU and the like can be mentioned, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound b1.
  • the base include DIEA, triethylamine, pyridine and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound b1.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C.
  • Process 2 Compound b3 can be obtained by reacting the obtained amide compound with hydrazine. Hydrazine can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound b1.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound c2 can be obtained by reacting compound c1 with hydroxylamine or a salt thereof in the presence of a base. Hydroxylamine or a salt thereof can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound c1.
  • the base include DIEA, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, and can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound c1.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Process 2 Compound c3 can be obtained by reacting compound c2 with trichloroacetic anhydride in the presence of a base. Trichloroacetic anhydride can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound c2.
  • the base examples include DIEA, triethylamine, pyridine and the like, and can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound c2.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • reaction solvent examples include toluene and xylene.
  • Process 3 Compound c5 can be obtained by reacting compound c4 with compound c3. Compound c4 can be used at 1 to 100 molar equivalents relative to compound c3.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction solvent include DMF, DMA, NMP and the like.
  • Process 1 Compound d3 can be obtained by reacting compound d1 with compound d2.
  • the compound d2 can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to the compound d1.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 20 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction solvent include ethanol, isopropanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound d5 can be obtained by reacting compound d3 with boronic acid or boronic ester d4 in the presence of a metal catalyst and a base.
  • Metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, bis (Di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) palladium (II) dichloride and the like can be mentioned, and 0.001-0.5 molar equivalent can be used with respect to compound d3.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus
  • Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium fluoride, and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound d3.
  • Boronic acid or boronic ester d4 can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound d3.
  • the reaction temperature is 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and optionally under microwave irradiation.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include THF, toluene, DMF, dioxane, water and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Compound (IA) can be obtained by reacting compound f1 with compound f2 in the presence of a metal catalyst, a phosphine ligand and a base.
  • Metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, bis (Di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) palladium (II) dichloride and the like can be mentioned, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound f1.
  • Examples of the phosphine ligand include X-Phos, Xantphos, t-BuBrettPhos, and the like, and 0.001 to 0.5 molar equivalent can be used with respect to the compound f1.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus
  • Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium fluoride, and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound f1.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C. to the reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the reaction solvent include THF, toluene, DMF, dioxane, water and the like,
  • Compound g3 can be obtained by reacting compound g1 with compound g2.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to reflux temperature, preferably 10 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound g2 can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to the compound g1.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, THF, DMF and the like.
  • Process 2 Compound g4 can be obtained by deprotecting the amino protecting group of compound g3. For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • Process 3 Compound (IA) can be obtained by reacting compound g4 with compound a2. It can carry out similarly to the said A method process 2.
  • R 1 , R 5 , R 6 , X, Y, Z and ring A are as defined above, Pro 4 is a protecting group for a carboxyl group (C1-4 alkyl, benzyl, etc.), and R A And R B are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic Aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring You may) (Method H) Process 1 Compound (IB) can be obtained by reacting compound h1 with compound h2 in the presence of a metal catalyst, a phosphine ligand and a base
  • Process 2 Compound (IC) can be obtained by deprotecting the protecting group of the carboxyl group of compound IB. For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • Process 3 Compound (ID) can be obtained by reacting compound (IC) with compound h2 in the presence of a condensing agent and a base.
  • the condensing agent include COMU, EDC and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound (IC).
  • Examples of the base include pyridine and triethylamine, and the base can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (IC).
  • the reaction temperature is 20 ° C.
  • reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent include THF, toluene, DMF, dioxane, water and the like, and they can be used alone or in combination.
  • the reaction time is 0.1 hour to 12 hours, preferably 0.5 hour to 8 hours.
  • the compound i2 can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to the compound i1.
  • Examples of the base include sodium hydride, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, DMF, DMSO and the like.
  • Process 2 Compound i4 can be obtained by deprotecting a protecting group such as a carboxyl group and a benzyl group of compound i3. For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • Process 3 Compound (1E) can be obtained by reacting compound (IC) with compound i4 in the presence of a condensing agent and a base. It can carry out similarly to the said H method process 3.
  • R A1 and R B1 are each independently Hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or An unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and R A1 and R B1 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring) (J method)
  • Process 1 Compound j3 can be obtained by reacting compound j2 in the presence of a base with compound j1 that can be synthesized commercially or by a known method.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • Compound a8 can be used at 0.5 to 1 molar equivalent relative to compound a1.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane and chloroform.
  • Process 2 Compound j5 can be obtained by reacting compound j3 with compound j4 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to reflux temperature, preferably 10 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • Compound j4 can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound j3.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, DMF and the like.
  • Process 3 Compound j6 can be obtained by deprotecting a protecting group such as a carboxyl group and a benzyl group of compound j5. For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • Process 4 Compound (1E) can be obtained by reacting compound (IC) with compound j6 in the presence of a condensing agent and a base. It can carry out similarly to the said H method process 3.
  • Compound k3 can be obtained by reacting diazoacetic acid esters (compound k2) with compound k1 which is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 25 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 12 hours, preferably 0.5 hour to 8 hours.
  • Examples of diazoacetic acid esters include methyl diazoacetate, ethyl, t-butyl, benzyl and the like, and can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound k1.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane and chloroform.
  • Process 2 Compound k4 can be obtained by deprotecting a protecting group such as a carboxyl group and a benzyl group of compound k3. For example, it can be appropriately removed using the method described in Document A or the like.
  • Process 3 Compound (1E) can be obtained by reacting compound (IC) with compound k4 in the presence of a condensing agent and a base. It can carry out similarly to the said H method process 3.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like
  • pharmaceutically acceptable carriers well known in the art Can be used to produce a pharmaceutical composition according to a conventional method.
  • the dosage unit dosage form can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and administration route. Specifically, oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, and parenterals such as injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, etc. Agents. These dosage unit forms are formulated according to methods well known in the art.
  • the amount of the compound of the present invention to be contained in the above preparation can be appropriately changed depending on the dosage form, administration route, administration schedule and the like.
  • the administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is appropriately determined according to the dosage form of the preparation, the age, sex, weight, symptom level and other conditions of the patient, and is oral, subcutaneous, transdermal, rectal, nasal It can be selected from various routes such as inner and oral cavity.
  • the dose of the compound of the present invention contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the selected route of administration, patient age, sex, weight, disease state, type of the compound administered, other conditions, etc. Although it is appropriately selected, in the case of oral administration to adults, it is usually 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. These pharmaceutical compositions of the present invention can be administered once a day or divided into a plurality of times.
  • NBS (5.05 g, 28.4 mmol) was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours.
  • the obtained residue 3 was dissolved in 75 mL of tetrahydrofuran, thiourea (3.93 g, 51.6 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 9)
  • Compound 7 (4.69 g, 17.3 mmol) was dissolved in chloroform (47 mL), pyridinium tribromide (7.99 g, 22.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes.
  • the residue 8 obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethanol (47 mL), N-Boc-thiourea (3.35 g, 19.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 (Synthesis of Compound 10)
  • Compound 9 (70 g, 164 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (420 mL) -ethanol (140 mL), sodium borohydride (4.96 g, 131 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 min. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 75 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 11
  • Compound 10 (47.4 g, 123 mmol) was dissolved in dichloromethane (470 mL) and iodosobenzene diacetate (39.6 g, 123 mmol), 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical (0. 961 g, 6.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 to 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 (Synthesis of Compound 12)
  • Compound 11 (37,5 g, 98 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (500 mL), diethyl ether solution of methylmagnesium bromide (3 mol / L, 68.4 mL, 205 mmol) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. did.
  • Methyl magnesium bromide in diethyl ether (3 mol / L, 6.51 mL, 19.5 mmol) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane).
  • Compound 16 was synthesized according to Reference Example 1 described in PCT / JP2013 / 058722.
  • Step 1 Synthesis of Compound I-1) Under a nitrogen atmosphere, Compound 16 (5 g, 23.66 mmol), ethyl-6-chloronicotinate (4392 mg, 23.66 mmol), bis (dibenzylideneacetone) palladium (1361 mmg, 2.366 mmol), Xantphos (2054 mg, 3.66 mg). 55 mmol) and sodium carbonate (3010 mg, 28.4 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux in 1,4-dioxane (50 mL) for 16 hours. After cooling to room temperature, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL).
  • Step 1 Synthesis of Compound 18
  • O-methylhydroxylamine hydrochloride 356 mg, 4.26 mmol
  • sodium acetate 524 mg, 6.39 mmol
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with chloroform (70 mL). It dried with anhydrous magnesium sulfate and the compound 18 (900 mg, 99%) was obtained by depressurizingly distilling a solvent.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 21)
  • Commercially available compound 20 1000 mg, 4.42 mmol
  • diisopropylethylamine 1.543 mL, 8.84 mmol
  • benzyl chloroformate 0.691 mL, 4.86 mmol
  • water 10 mL
  • ethyl acetate 80 mL
  • dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of Compound 24
  • commercially available compound 23 (2500 mg, 14.57 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and 2N borane dimethyl sulfide mixed solution (11.66 mL, 23.31 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 Stir for hours.
  • Methanol (16 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain Compound 24 (2080 mg, 90.6%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 27
  • a tetrahydrofuran solution 50 mL
  • methylmagnesium bromide 17.66 mL, 53.0 mmol
  • a saturated ammonium chloride solution 50 mL was added, followed by extraction with ethyl acetate (120 mL) and drying over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of Compound 29
  • dichloromethane 24 mL
  • sodium bicarbonate 4382 mg, 52.2 mmol
  • a dichloromethane solution of 0.3 N desmartin reagent 26.1 mL, 7.82 mmol
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution 15 mL was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 32) The procedure was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 6, and compound 32 (40 mg, 7.8%) was obtained using commercially available reagent 31.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-9) Compound 1-9 (50 mg, 69.7%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 4.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 34) In the same manner as in Step 2 of Example 6, compound 34 (920 mg, 50.3%) was obtained.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-11) Compound 4-11 (220 mg, 98.4%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 4.
  • Step 3 (Synthesis of Compound I-12) In the same manner as in Step 7 of Example 7, compound I-12 (203 mg, 100%) was obtained.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 36) Under a nitrogen atmosphere, 6-chloronicotinic acid chloride (compound 35, 500 mg, 2.84 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (199 mg, 0.284 mmol) was suspended in toluene (5 mL), and 4- A tetrahydrofuran solution of chlorobenzylchlorozinc (0.5 mol / L, 6.82 mL, 3.41 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. To the reaction solution were added 2 mol / L hydrochloric acid and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-13)
  • Compound 16 50 mg, 0.237 mmol
  • Compound 36 76 mg, 0.284 mmol
  • sodium carbonate 37.6 mg, 0.355 mmol
  • Xantphos 20.5 mg, 0.035 mmol
  • bis (dibenzylideneacetone) palladium 13.6 mg, 0.024 mmol
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (4 mL) and allowed to stand for 3 hours.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). The obtained residue was suspended in diisopropyl ether-methanol and collected by filtration to obtain Compound I-16 (26.8 mg, yield 26.7%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 39) 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride (compound 37, 1 g, 4.72 mmol) is suspended in tetrahydrofuran (50 mL), hydrazine monohydrate (0.802 mL, 16.5 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did. The reaction solution was allowed to stand overnight, and water was added to make a uniform solution. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to give compound 38.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-17)
  • Compound 16 100 mg, 0.473 mmol
  • Compound 39 172 mg, 0.568 mmol
  • sodium carbonate 75 mg, 0.710 mmol
  • Xantphos 41.1 mg, 0.071 mmol
  • bis (dibenzylideneacetone) palladium 27 .2 mg, 0.047 mmol
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • N-((1R, 3r, 5S) -8-azabicyclo [3,2] can be synthesized in the same manner as Compound I-28 below and Steps 1 and 2 of Example 3 above.
  • compound I-18 was synthesized.
  • Compound I-18 (91.9 mg, 0.162 mmol) was dissolved in methanol (1 mL) -tetrahydrofuran (1 mL), aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 0.162 mL, 0.324 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Step 1 Synthesis of Compound 40 6-Chloronicotinic acid chloride (Compound 35, 10 g, 56.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and potassium tert-butoxide (7.01 g, 62.5 mmol) was added at 0 ° C. After stirring for 70 minutes at the same temperature, the temperature was raised to room temperature and stirring was performed for 50 minutes. Tetrahydrofuran (50 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.694 g, 5.68 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound 43
  • Compound 42 (3.26 g, 10.4 mmol) was dissolved in 4 mol / L hydrogen chloride (1,4-dioxane solution) (33 mL) and stirred at room temperature for 90 minutes.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was suspended in diethyl ether and collected by filtration to obtain Compound 43 (2.32 g, yield 89.3%).
  • Step 4 (Synthesis of Compound I-20)
  • Compound 6 (4.69 g, 13.2 mmol), Compound 40 (3.1 g, 14.5 mmol), sodium carbonate (2.10 g, 19.8 mmol), Xantphos (1.15 g, 1.98 mmol) and bis (di Benzylideneacetone) palladium (0.759 g, 1.32 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (47 mL) and degassed under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the mixture was refluxed for 9.5 hours under a nitrogen atmosphere. After standing at room temperature overnight, the mixture was refluxed for 12 hours. After standing at room temperature overnight, the mixture was refluxed for 4.5 hours.
  • Step 5 (Synthesis of Compound I-21)
  • Compound I-20 (5.12 g, 9.61 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL), trifluoroacetic acid (7.40 ml, 96 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Dichloromethane (15 mL) and trifluoroacetic acid (7.40 ml, 96 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate.
  • the insoluble material was filtered off, and the mother liquor was extracted with ethyl acetate.
  • Step 7 Synthesis of Compound I-23
  • Compound I-22 (1 g, 1.49 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), methanol (0.151 mL, 3.72 mmol), lithium borohydride (81 mg, 3.72 mmol) was added at 0 ° C., stirred at the same temperature for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 110 minutes.
  • Ethyl acetate and 0.2 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 8 Synthesis of Compound I-26
  • compound I-23 583 mg, 0.925 mmol
  • carbon tetrabromide 368 mg, 1.11 mmol
  • dichloromethane 11 mL
  • triphenylphosphine 291 mg, 1.11 mmol
  • room temperature room temperature was added.
  • Carbon tetrabromide 368 mg, 1.11 mmol
  • triphenylphosphine (291 mg, 1.11 mmol
  • the aqueous layer was basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol). The obtained residue was suspended in isopropyl ether-chloroform and collected by filtration to give compound I-27 (36.3 mg, yield 47.9%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 45) N- (tert-butoxycarbonyl) nortropinone (compound 44, 1.5 g, 6.66 mmol) was dissolved in ethanol (13 mL) -water (13 mL), and cerium chloride heptahydrate (3.13 g, 8.39 mmol). Was added at room temperature, sodium borohydride (0.302 g, 7.9 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Sodium borohydride (0.101 g, 2.66 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Step 4 Synthesis of Compound I-29
  • the TBS group was deprotected using the following compound I-34 as a starting material, and the resulting residue was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain an ethyl group.
  • Deprotection gave compound I-28.
  • Compound I-28 (59 mg, 0.163 mmol) and compound 47 (40.6 mg, 0.195 mmol) were suspended in DMF (1 mL), triethylamine (0.054 mL, 0.391 mmol), COMU (84 mg, 0.195 mmol).
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-96) Under a nitrogen atmosphere, compound 45 (300 mg, 1.32 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), sodium hydride (60% oil suspension, 58.1 mg, 1.45 mmol) was added at 0 ° C., and 15 ° C. at the same temperature. Stir for minutes. Methyl 4-methylbenzenesulfonate (0.240 mL, 1.58 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature and then stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 51)
  • Compound 50 (2 g, 9.34 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), benzaldehyde (1.04 mL, 10.3 mmol), sodium triacetoxyborohydride (2.71 g, 12.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-30)
  • Compound 6 200 mg, 0.562 mmol
  • Compound 51 188 mg, 0.619 mmol
  • potassium carbonate 117 mg, 0.844 mmol
  • 2- (di-tert-butylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6 ′ -Triisopropyl-3,6-dimethyloxy-1,1'-biphenyl (27.3 mg, 0.056 mmol) and bis (dibenzylideneacetone) palladium (16.2 mg, 0.028 mmol) in tert-butanol (4 mL) And deaerated under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the mixture was refluxed for 9 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-31
  • Compound I-30 (191 mg, 0.330 mmol) was dissolved in 2 mol / L hydrogen chloride (methanol solution) (1.65 mL) and stirred at room temperature for 2.5 hours. After standing at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain Compound I-31 (115 mg, yield 75.3%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 53) 6-chloronicotinaldehyde (Compound 26, 1.37 g, 9.68 mmol), 2-amino-3, 3, 3, methyl trifluoropropanoate (1.67 g, 10.7 mmol), potassium acetate (1.14 g, 11.6 mmol) was suspended in methanol (13 mL), acetic acid (0.664 mL, 11.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Sodium cyanoborohydride (0.608 g, 9.68 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 54
  • tetrahydrofuran 15 mL
  • methanol 0.51 mL, 6.19 mmol
  • lithium borohydride 135 mg, 6.19 mmol
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 54 (588 mg, yield 93.2%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 55
  • Compound 54 (19.8 mg, 0.078 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL), carbonyldiimidazole (13.9 mg, 0.086 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Carbonyldiimidazole (27.7 mg, 0.171 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 20 minutes, and then allowed to stand overnight.
  • reaction solution 1 Compound 54 (573.9 mg, 2.25 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL), carbonyldiimidazole (439 mg, 2.70 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr, and allowed to stand overnight. The reaction liquid 1 was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) gave Compound 55 (504.4 mg, yield 79.7%).
  • Step 4 Synthesis of Compound I-32
  • Compound 4 200 mg, 0.706 mmol
  • Compound 55 (238 mg, 0.847 mmol)
  • sodium carbonate (112 mg, 1.059 mmol)
  • Xantphos (61.3 g, 0.106 mmol)
  • bis (dibenzylideneacetone) palladium 40 .6 g, 0.071 mmol
  • 1,4-dioxane 2 mL
  • the mixture was refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After standing at room temperature overnight, the mixture was refluxed for 10.5 hours. After standing overnight at room temperature, the mixture was refluxed for 4 hours.
  • Step 5 (Synthesis of Compound I-33)
  • Compound I-32 (198 mg, 0.375 mmol) was dissolved in methanol (2 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.375 mL, 0.750 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 min. 2 mol / L hydrochloric acid (0.375 mL, 0.750 mmol) and water were added to the reaction solution. The precipitated solid was collected by filtration to give compound I-33 (169 mg, yield 92.6%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 57) 5-Amino-2-chloropyrimidine (Compound 56, 1 g, 7.72 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (94 mg, 0.772 mmol) were suspended in tetrahydrofuran (10 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (2. 15 mL, 9.26 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then allowed to stand overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Compound I-35 (6.1 g) was dissolved in tetrahydrofuran (120 mL), methanol (1.21 mL, 29.7 mmol) and lithium borohydride (0.648 g, 29.7 mmol) were added at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 3 hours. After standing at room temperature overnight, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-37
  • dichloromethane 35 mL
  • triethylamine 0.661 mL, 4.77 mmol
  • methanesulfonyl chloride 0.297 mL, 3.82 mmol
  • the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse layer HPLC (0.1% aqueous formic acid-0.1% acetonitrile formic acid). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water were added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain I-39 (1.1 mg, yield 0.697%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 58) Under a nitrogen atmosphere, compound 26 (5.00 g, 35.3 mmol) is dissolved in a mixture of dichloromethane (25 mL) and acetic acid (25 mL), and 4-chloro-2-fluoroaniline (5.66 g, 38.9 mmol) is added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, sodium triacetoxyborohydride (11.23 g, 53.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. An aqueous sodium hydroxide solution was added, extracted with dichloromethane, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 61
  • Compound 60 was synthesized according to Reference Example 1 described in PCT / JP2013 / 058722. Under a nitrogen atmosphere, compound 60 (760 mg, 3.25 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (7.6 mL), Boc guanidine (1.55 g, 9.74 mmol) was added, and 50 ° C. For 1.5 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound 63
  • Compound 62 350 mg, 2.52 mmol
  • chloroform 3.5 mL
  • pyridinium tribromide (1.25 g, 3.53 mmol) was added under ice cooling, followed by refluxing for 2.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol (5.3 mL) and thiourea (191 mg, 2.52 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After standing to cool, saturated multistory water was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 65)
  • Compound 64 (6.48 g, 40.0 mmol) was dissolved in DMF (32.4 mL), 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (67.20 g, 400 mmol) and carbonic acid.
  • Potassium (16.58 g, 120 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 8 hours. After allowing to cool, water was added, extracted with diethyl ether, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 65 (5.12 g, yield 44%).
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-44)
  • Compound 4 100 mg, 0.35 mmol
  • compound 65 124 mg, 0.42 mmol
  • sodium carbonate 56 mg, 0.0.53 mmol
  • bis (dibenzylideneacetone) Palladium 30 mg, 0.05 mmol
  • Xantphos 41 mg, 0.07 mmol
  • Step 1 Synthesis of Compound I-466
  • N- (3-morpholinopropyl) aniline 133 mg, 0.602 mmol
  • HATU 343 mg, 0.903 mmol
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-46 (78.7 mg, yield 49%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 66) 2-Chloro-5-formylpyridine (Compound 26, 1 g, 7.06 mmol) in a solution of 2-amino-1,1,1-trifluoro-3-methylbutane (1.10 g, 7.77 mol) in methanol (10 mL) , Acetic acid (0.485 mL, 8.48 mmol) and sodium cyanoborohydride (0.666 g, 10.6 mmol) were added and stirred at room temperature for 12 hours. Saturated aqueous ammonium chloride-water (2: 5) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 58) To a solution of 4-chloro-2-fluoroaniline (3.70 g, 25.4 mmol) in ethanol (60 mL) was added 2-chloro-5-formylpyridine (compound 26, 3 g, 21.2 mmol), acetic acid (1.46 mL) in a water bath. 25.4 mmol) and sodium cyanoborohydride (2.00 g, 31.8 mmol) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added and stirred for a while, and then the organic solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 68)
  • Compound 58 150 mg, 0.553 mmol
  • pyridine 3 mL
  • acetic anhydride (0.105 mL, 1.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • acetyl chloride 0.079 mL, 1.11 mmol was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was removed under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 69) To a solution of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropylamine (2 g, 12.0 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added 2-chloro-5-formylpyridine (compound 26, 1.61 g, 11.4 mmol). ) Were dissolved, and trifluoroacetic acid (10.5 mL, 137 mmol) and sodium cyanoborohydride (1.08 g, 17.1 mmol) were added under ice cooling, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride-water (1: 1) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 71) Under a nitrogen atmosphere, 2-amino-5-bromopyridine (Compound 70, 1.63 g, 9.45 mmol), 1-chloro-4-ethynylbenzene (1.08 g, 7.87 mmol), copper iodide (300 mg, 1 .57 mmol) and PdCl 2 (dppf) (643 mg, 0.787 mmol) were suspended in DMF (25 mL), triethylamine (5 mL, 36.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 12 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 72
  • Compound 71 (126 mg, 0.541 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.5 mL), benzoyl isothiocyanate (0.087 mL, 0.650 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 72 (144 mg, 67% yield).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 74) 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride (compound 37, 1 g, 4.72 mmol) and 4-chloroaniline (547 mg, 4.29 mmol) were suspended in dichloromethane (10 mL) and pyridine (0.693 mL, 8.57 mmol). ) And stirred at room temperature for 12 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 77) Under a nitrogen atmosphere, 2-chloro-5-iodopyridine (Compound 75, 0.5 g, 2.09 mmol), trans-4-chlorostyrylboronic acid (Compound 76, 457 mg, 2.51 mmol), cesium carbonate (1.36 g) 4.18 mmol) and PdCl 2 (dppf) (171 mg, 0.209 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (5 mL) and heated to reflux for 8 hours.
  • 2-chloro-5-iodopyridine Compound 75, 0.5 g, 2.09 mmol
  • trans-4-chlorostyrylboronic acid Compound 76, 457 mg, 2.51 mmol
  • cesium carbonate (1.36 g) 4.18 mmol
  • PdCl 2 (dppf) 17.1 mg, 0.209 mmol
  • Step 1 (Synthesis of Compound 79) 2-Chloro-5- (chloromethyl) pyridine (Compound 64, 1 g, 6.17 mmol) and sodium 4-chlorosulfinate (Compound 78, 1.47 g, 7.41 mmol) were suspended in DMF (10 mL). Stir at 80 ° C. for 5 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in ethyl acetate and collected by filtration to obtain Compound 79 (642 mg, yield 34%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-56) Under a nitrogen atmosphere, ethyl 6-chloropyridazine-3-carboxylate (compound 80, 530 mg, 2.84 mmol), 2 ′, 4′-dimethyl-4,5′-bithiazol-2-amine (compound 16, 500 mg, 2 .37 mmol), sodium carbonate (376 mg, 3.55 mmol), Xantphos (205 mg, 0.355 mmol) and bis (dibenzylideneacetone) palladium (136 mg, 0.237 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (10 mL). , And stirred at 130 ° C. for 20 hours.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 81) 2-Chloro-4-formylpyridine (Compound 26, 1 g, 7.06 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and piperidine (0.839 mL, 8.48 mmol), acetic acid (0.485 mL, 8.06 mmol) was added under ice cooling. 48 mmol) and 1,1,1-trifluoroacetone (1.264 mL, 14.1 mmol) were added and stirred at room temperature for 12 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound 83) 2-chloro-5-formylpyrazine (compound 82, 200 mg, 1.40 mmol), 4-chloro-2-fluoroaniline (225 mg, 1.54 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (26.7 mg, 0 .14 mmol) was suspended in toluene (4 mL) and heated to reflux for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL), acetic acid (0.4 mL, 6.99 mmol) and sodium borohydride (63.7 mg, 1.684 mmol) were added under ice cooling, Stir at room temperature for 1 hour.
  • Step 1 Synthesis of Compound 84
  • Compound 16 500 mg, 2.37 mmol was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml), and 2-chloro-5-nitropyridine (375 mg, 2.37 mmol), sodium carbonate (376 mg, 3 ml) was dissolved. .55 mmol) was added and degassed under a nitrogen atmosphere. Thereafter, Xantphos (205 mg, 0.355 mmol) and bis (dibenzylideneacetone) palladium (136 mg, 0.237 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the temperature was raised to 100 ° C. and further stirred for 1.5 hours.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-61) The crude product (700 mg) of compound 84 obtained in step 1 was dissolved in ethanol (56 ml) and water (14 ml), and ammonium chloride (674 mg, 12.6 mmol) and iron powder (1173 mg, 21.0 mmol) were added. Heated to reflux for 2 hours.
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-64) In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 15 and Compound 59 were used as starting materials to obtain Compound I-63.
  • Compound I-63 (2.12 g, 2.83 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (7.1 ml), 30% Boc 2 O-toluene solution (4.12 g, 5.66 mmol), DMAP (69 mg, 0.566 mmol) And stirred at room temperature overnight. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of Compound I-70
  • dichloromethane 3.2 ml
  • Thionyl chloride 105 ⁇ l, 1.45 mmol
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-73)
  • Compound I-67 (30.7 mg, 0.038 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (0.5 ml) and tetrahydrofuran (0.5 ml), 10% palladium carbon powder (6.5 mg) was added, and hydrogen atmosphere was added. And stirred at room temperature for 4 hours. After filtration through Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound I-73 (26.4 mg, yield 86%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-75)
  • Compound I-63 (3.33 g, 4.45 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) under a nitrogen atmosphere, and lithium borohydride (291 mg, 13.4 mmol) and methanol (542 ⁇ l, 13.4 mmol) were cooled with ice. And stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Trimethylsilyl chloride (1.30 ml, 10.1 mmol) and methanol (2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound I-78 (44.6 mg, yield 4.1%).
  • Step 3 (Synthesis of Compound I-79)
  • Compound I-78 (44.6 mg, 0.084 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.8 ml), and lithium borohydride (9.1 mg, 0.418 mmol) and methanol (17 ⁇ l, 0.418 mmol) were added. And stirred overnight. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-79 (21.9 mg, 52% yield).
  • Step 1 (Synthesis of Compound 85)
  • Compound 13 (3.39 g, 6.60 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (17 ml) under a nitrogen atmosphere, and lithium borohydride (432 mg, 19.8 mmol) and methanol (804 ⁇ l, 19.8 mmol) were added under ice cooling. And stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was directly used in the next reaction.
  • Step 2 Synthesis of Compound 86
  • dichloromethane 13 ml
  • thionyl chloride 723 ⁇ l, 9.90 mmol
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 (Synthesis of Compound 89)
  • Compound 88 (614 mg, 2.05 mmol) was dissolved in DMF (5.1 ml), imidazole (279 mg, 4.10 mmol) and t-butyldimethylsilyl chloride (340 mg, 2.26 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. . Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-86)
  • Compound 15 was used in the same manner as Step 1, Example 1, Step 2, Example 2 and Step 3 of Example 1 using Compound 15 as a starting material, to give Compound I-85.
  • Compound I-85 (200 mg, 0.31 mmol) was dissolved in toluene (2 mL), and ethylene glycol (21 ⁇ l, 0.37 mmol) and paratoluenesulfonic acid hydrate (5.9 mg, 0.03 mmol) were added. The mixture was refluxed for 24 hours while dehydrating using Dean-Stark.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-88 and Compound I-89
  • Compound I-87 (83 mg, 0.16 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) and cooled to 0 ° C.
  • Thionyl chloride (13 ⁇ l, 0.17 mmol) was added and stirred at 0 degrees for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain compound I-88 (58 mg, yield 68%) and compound I-89 (11 mg, yield 12%).
  • Step 1 (Synthesis of Compound I-93)
  • Compound I-2 and a commercially available product, (1R, 3r, 5S) -tert-3-amino-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-carboxylate were used.
  • Compound I-92 was synthesized.
  • Compound I-92 (782 mg, 1.45 mmol) was dissolved in 2 mol / L hydrochloric acid methanol solution (8 mL) and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 (Synthesis of Compound I-94)
  • Compound I-93 (50 mg, 0.11 mmol) was dissolved in DMF (0.5 mL), 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (20 ⁇ l, 0.14 mmol), diisopropylethylamine (79 ⁇ l, 0.45 mmol). ) And stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Saturated multistory water was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11. The precipitated solid was filtered to obtain Compound I-94 (12 mg, yield 20%).
  • Step 1 Synthesis of Compound I-95
  • Compound I-93 (50 mg, 0.11 mmol) was dissolved in pyridine (0.5 mL), acetyl chloride (16 ⁇ l, 0.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-95 (20 mg, yield 37%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 91 Under a nitrogen atmosphere, Compound 90 (4.78 g, 18.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), and DIEA (4.93 mL, 28.2 mmol) was added. To the resulting solution was added 6-chloronicotinoyl chloride (935 mg, 2.18 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) over 35 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Saturated multistory water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 92 To Compound I-406 (370 mg, 0.650 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (8 mL) was added to the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration to give compound 92 (419 mg) as a crude product.
  • Step 4 Synthesis of Compound I-407
  • Compound 92 (219 mg) was dissolved in water, and saturated multistory water was added. The resulting solid was collected by filtration to obtain Compound I-407 (122.6 mg, yield 77.1%).
  • Step 5 Synthesis of Compound I-408
  • Compound I-407 (100 mg, 0.213 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), DIEA (0.041 mL, 0.235 mmol) and methyl paratoluenesulfonate (0.035 mL, 0 235 mmol) and stirred at room temperature for 5 to 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, ethyl acetate-methanol) to obtain Compound I-408 (75.7 mg, yield 73.5%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 93
  • Compound 91 (100 mg, 0.254 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (1 mL), 2 mol / L dimethyl sulfide borane in tetrahydrofuran (0.381 mL, 0.762 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. Then, it stirred for 90 minutes at 60 degreeC.
  • reaction solution 1 Compound 91 (185 mg, 0.469 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (2 mL), 2 mol / L dimethyl sulfide borane in tetrahydrofuran (0.469 mL, 0.939 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 75 minutes. A 2 mol / L dimethyl sulfide borane tetrahydrofuran solution (0.117 mL, 0.235 mmol) was added at 60 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. It stood to cool to room temperature, the said reaction liquid 1 was added, and methanol was added.
  • Step 1 Synthesis of Compound 96 1-Boc-3-oxopiperazine (1.02 g, 5.09 mmol) was suspended in DMF (15 mL) under a nitrogen atmosphere, and 60% sodium hydride (oil suspension, 0.222 g, 5.56 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., compound 95 (750 mg, 4.63 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 75 min. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of Compound I-411 tert-Butyl 3,8-diazabicyclo [3,2,1] octane-3-carboxylate (3.51 g, 16.6 mmol) and Compound I-2 (5 g, 15.0 mmol) was suspended in DMF (50 mL), triethylamine (3.13 mL, 22.6 mmol) and COMU (7.73 g, 18.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration.
  • Step 2 Synthesis of Compound 97
  • Compound 97 was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 46 using Compound I-411.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-412
  • Compound 97 (57.5 mg, 0.115 mmol) was suspended in dichloromethane (1.2 mL) and triethylamine (0.053 mL, 0.380 mmol) and methyl chlorocarbonate (0.0107 mL, 0 .138 mmol) and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Step 1 Synthesis of Compound 99 Using compound 98, compound 99 was obtained in the same manner as in step 3 of Example 46.
  • Step 2 Synthesis of Compound I-414 Compound I-414 was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 49, using Compound 99.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-415 Compound I-414 (3.48 g, 6.66 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (70 mL), methanol (35 mL) and water (35 mL), and potassium carbonate (2.20 g, 16.0 mmol) was dissolved. ) And stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform-methanol (9: 1).
  • Step 4 Synthesis of Compound I-416 Triphosgene (13.9 mg, 0.047 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.5 mL) and cooled to 0 ° C. DIEA (25 ⁇ L, 0.14 mmol) and piperidin-4-ol (14.2 mg, 0.14 mmol) were added and stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Step 1 Synthesis of Compound 101
  • Compound 100 (2 g, 8.80 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and rhodium (II) acetate dimer (0.117 g) was added.
  • ethyl diazoacetate (1.61 mL, 13.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain Compound 101 (2.71 g, yield 98.3%).
  • Step 4 Synthesis of Compound I-418
  • Compound I-417 (150 mg, 0.284 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) and cooled to ⁇ 78 ° C.
  • Lithium aluminum hydride (21.6 mg, 0.569 mmol) was added, and the mixture was stirred while gradually warming to room temperature.
  • Water (0.021 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.021 mL) and water (0.084 mL) were added in this order to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Insoluble matter was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-418 (120 mg, yield 86.6%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 103
  • Triphosgene (1.31 g, 4.40 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), pyridine (0.890 mL, 11.0 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the reaction solution was ice-cooled again, a dichloromethane solution (20 mL) of compound 100 (2.00 g, 8.80 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, and the insoluble material was filtered off.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 103 (2.61 g).
  • Step 1 Synthesis of Compound 12
  • Compound 100 500 mg, 2.20 mmol
  • 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine 602 mg, 3.30 mmol
  • DMF 5 mL
  • 60 wt% sodium hydride 106 mg, 2.64 mmol
  • Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of Compound 107
  • a 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (10 mL) was added to Compound 100 (1.00 g, 0.40 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL).
  • a 10% aqueous sodium carbonate solution (10 mL) and CbzCl (0.751 mL, 5.28 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of Compound 110
  • Compound 109 (90.0 mg, 0.257 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), palladium-carbon (160 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 110 (55.5 mg).
  • Step 5 Synthesis of Compound I-421 Compound I-421 was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 49, using Compound 110.
  • Step 1 Synthesis of Compound 114
  • commercially available compound 113 200 mg, 1.01 mmol
  • chloroform (2 mL) 1-chloroethyl chloroformate (0.166 mL, 1.521 mmol) was added at room temperature, The mixture was stirred at 80 ° C. for 24 and a half hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 114 (900 mg, 99%), which was directly used in the next reaction.
  • Step 2 Synthesis of Compound I-423
  • Compound I-423 was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 49, using Compound 114.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-424 Under a nitrogen atmosphere, Compound I-423 (120 mg, 0.241 mmol) was dissolved in ethanol (3.6 mL), heated to 100 ° C., and stirred for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with ether (3 mL) and filtered to give Compound I-424 (117 mg, 90%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 116 Methyltriphenylphosphonium bromide (1.12 g, 3.33 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (5 mL), potassium tert-butoxide (498 mg, 4.44 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. did. Compound 115 (500 mg, 2.22 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of Compound 118 Ethyl-2- (diethoxyphosphoryl) acetate (1.06 mL, 5.33 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), sodium hydride (213 mg, 5.33 mmol) was added, and Stir for minutes. Compound 115 (1 g, 4.44 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 118 (1.36 g,> 99%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 123 Diethyl cyanomethylphosphonate (472 mg, 2.66 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), sodium hydride (107 mg, 2.66 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Compound 115 (500 mg, 2.22 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The solvent was removed under reduced pressure to give compound 123 (551 mg,> 99%) as a crude product.
  • Step 1 Synthesis of Compound 126
  • Compound 115 500 mg, 2.22 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and a 2.6 mol / L n-BuLi-tetrahydrofuran solution (1.06 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 126 (500 mg, 74%).
  • Step 1 Synthesis of Compound 128
  • Compound 118 300 mg, 1.02 mmol was dissolved in ethanol (3 mL), hydrazine hydrate (254 mg, 5.08 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction was evaporated under reduced pressure to give compound 128 (286 mg,> 99%) as a crude product.
  • Step 2 Synthesis of Compound 129 Compound 128 (286 mg, 1.02 mmol) was dissolved in 1,1,1-triethoxyethane (3 mL) and stirred at 80 ° C. for 5 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound 131
  • Compound 115 300 mg, 1.33 mmol was dissolved in DMF (6 mL), and 2- (difluoromethylsulfonyl) pyridine (214 mg, 1.11 mmol) was added.
  • potassium tert-butoxide 224 mg, 1.99 mmol was dissolved in DMF (2 mL) at ⁇ 50 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and a 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine.
  • Step 1 Synthesis of Compound 133
  • Compound 123 (700 mg, 3.15 mmol) was dissolved in DMSO (1.5 mL) and ethanol (7 mL), and 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.15 mL, 6.30 mmol) was added. . 30% hydrogen peroxide (3.54 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes, warmed to room temperature, and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 133 (608 mg, 80%) as a crude product.
  • Step 1 Synthesis of Compound 136
  • Compound 135 (2 g, 18.3 mmol) was dissolved in DMF (7 mL), benzyl bromide (2.39 mL, 20.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours and returned to room temperature.
  • Ethanol 25 mL was added to the reaction mixture, NaBH 4 (832 mg, 22.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine.
  • Step 1 Synthesis of Compound 138
  • Compound 116 (1.52 g, 6.81 mmol), sodium bicarbonate (5.72 g, 68.1 mmol) and ethyl 2-chloro-2- (hydroxyimino) acetate (2.06 g, 13. 6 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (23 mL) and stirred at 100 ° C. for 4 hours.
  • 2-Chloro-2- (hydroxyimino) ethyl acetate (2.06 g, 13.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. Water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 140
  • Compound 139 and triethylamine (393 ⁇ L, 2.84 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (2.4 mL), and trifluoroacetic anhydride (200 ⁇ L, 1.42 mmol) was added under ice cooling. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 3 hours. Triethylamine (525 ⁇ L, 3.78 mmol) and trifluoroacetic anhydride (267 ⁇ L, 1.89 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 1 Synthesis of Compound 143
  • Compound 142 (0.811 g, 3.51 mmol) was dissolved in acetic acid (8 mL), palladium-carbon (160 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere. After filtering the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), 10% aqueous sodium carbonate solution (20 mL) and Boc 2 O (1.06 mL, 4.56 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of Compound 144 Lead acetate (IV) (2.26 g, 5.10 mmol) and calcium carbonate (1.12 g, 11.2 mmol) were suspended in benzene (25 mL), and stirred under reflux for 15 minutes. A benzene solution (20 mL) of compound 143 (0.473 g, 1.96 mmol) and iodine (0.945 g, 3.72 mmol) were added, and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. Insoluble matter was filtered off, the filtrate was washed with aqueous sodium thiosulfate solution and water, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • HCl in the chemical structural formula means that the compound forms an “HCl salt”.
  • HCl salts When a plurality of “HCl” is described, it means that a plurality of “HCl salts” are formed.
  • the wavy line in the structural formula indicates that any isomer of E or Z is included.
  • the N—O bond (dashed line) in the oxime indicates that any isomer of E or Z is included.
  • TRPV4 inhibitory activity (IC50 value) For each compound, TRPV4 inhibitory activity was measured using cells. (Method) The TRPV4 inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure. (1) Evaluation was performed using cells in which human TRPV4 was stably expressed in CHO-K1 cells. (2) The cryopreserved cells were thawed the day before the measurement, washed with assay medium (MEM- ⁇ , 10% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 20 mmol / L HEPES), and then resuspended. It became cloudy.
  • assay medium MEM- ⁇ , 10% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 20 mmol / L HEPES
  • Inhibition rate (1 ⁇ (inhibition by compound ⁇ 100% inhibition) / (0% inhibition ⁇ 100% inhibition)) ⁇ 100
  • Compound A is Compound I-186 described in PCT / JP2013 / 058722. (11) The inhibition rate was determined for 10 points from the compound concentration of 10 ⁇ mol / L to 0.5 nmol / L in a 3-fold dilution series, and the IC50 value (nmol / L) was calculated by the logistic approximation method.
  • TRPV4 inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure. (1) Evaluation was performed using cells in which human TRPV4 was stably expressed in CHO-K1 cells. (2) The cryopreserved cells were thawed the day before measurement, and assay medium (DMEM, 10% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 0.1 mmol / L Non-Essential Amino Acids, 25 mmol / L) After washing with HEPES), it was resuspended.
  • DMEM 10% FBS
  • 2 mmol / L GlutaMax 50 unit Penicillin
  • 50 ⁇ g / mL Streptomycin 0.1 mmol / L Non-Essential Amino Acids, 25 mmol / L
  • Inhibition rate (1 ⁇ (inhibition by compound ⁇ 100% inhibition) / (0% inhibition ⁇ 100% inhibition)) ⁇ 100 (11)
  • the inhibition rate was determined for 10 points from the compound concentration of 10 ⁇ mol / L to 0.5 nmol / L in a 3-fold dilution series, and the IC50 value (nmol / L) was calculated by the logistic approximation method.
  • TRPV4 inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure. (1) Evaluation was performed using cells in which human TRPV4 was stably expressed in CHO-K1 cells. (2) The cryopreserved cells were thawed the day before the measurement, and assay medium (DMEM, 3% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 0.1 mmol / L Non-Essential Amino Acids, 25 mmol / L) After washing with HEPES), it was resuspended.
  • assay medium DMEM, 3% FBS, 2 mmol / L GlutaMax, 50 unit Penicillin, 50 ⁇ g / mL Streptomycin, 0.1 mmol / L Non-Essential Amino Acids, 25 mmol / L
  • Inhibition rate (1 ⁇ (inhibition by compound ⁇ 100% inhibition) / (0% inhibition ⁇ 100% inhibition)) ⁇ 100 (11)
  • the inhibition rate was determined for 10 points from the compound concentration of 10 ⁇ mol / L to 0.5 nmol / L in a 3-fold dilution series, and the IC50 value (nmol / L) was calculated by the logistic approximation method.
  • Compound I-894 13 nmol / L
  • Compound I-897 2.8 nmol / L
  • Compound I-912 7.5 nmol / L
  • Compound I-936 2.3 nmol / L
  • Compound I-973 6.1 nmol / L
  • CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme (E. coli-expressed enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
  • CYP3A4 inhibition was evaluated using 7-HFC production reaction as an index.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); compound concentration of the present invention, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate.
  • a part of the solution was transferred so as to be diluted to 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction), and after a predetermined time reaction, acetonitrile / 0.5 mol / L
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction exists).
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
  • (result) Compound I-157: ( ⁇ )
  • Compound I-773 ( ⁇ )
  • Test Example 4-1 CYP Inhibition Test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-desorption of 7-ethyloxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) Indexes include ethylation (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4). The extent to which the amount of each metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethyloxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) ).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • a fluorescent multilabel counter or LC / MS / MS
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxylated The body (CYP2C19 metabolite), dextrorphan (CYP2D6 metabolite), and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate:
  • the cells are suspended in 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), and 120 mL of Exposure medium (biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL) To the MicroF buffer).
  • TA100 strain is added to 130 mL of Exposure medium with respect to 3.42 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Test Example 6-3 Solubility test The solubility of the compound of the present invention was determined under the condition of addition of 1% DMSO. Prepare a 10 mmol / L compound solution in DMSO, and add 2 ⁇ L of the compound solution of the present invention to pH 6.8 artificial intestinal fluid (3.40 g potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g anhydrous disodium hydrogen phosphate dissolved in water to make 1000 mL) 198 ⁇ L Added to.
  • Test Example 7 Metabolic Stability Test A commercially available pooled human liver microsome was reacted with the compound of the present invention for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. .
  • the compound of the present invention in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated with the compound amount at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was carried out in the absence of NADPH, and the glucuronic acid conjugation reaction was carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH. Thereafter, the same operation was carried out. (Results) The results at a compound concentration of 0.5 ⁇ mol / L are shown.
  • hERG Test Example 8 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, using CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channels, it is important for the ventricular repolarization process. The action of the compounds of the present invention on the delayed rectifier K + current (I Kr ) playing a role was investigated.
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by a whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, a depolarization stimulus of +20 mV for 2 seconds, and further records the I Kr induced repolarization stimulation of -50mV when given 2 seconds.
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Compound I-773 32%
  • Compound I-420 47%
  • Compound I-949 51%
  • Compound I-988 39%
  • Compound I-1038 49% Compound I-421: 30%
  • Test Example 10 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid is added to 1000 mL) and JP-2 solution are added to each container. (Add 500 mL of water to 500 mL of phosphate buffer solution at pH 6.8), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) 200 ⁇ L each Added. When the entire amount is dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention is appropriately added. After sealing at 37 ° C.
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Component in general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Compound shown 10 mg Lactose 700 mg Corn starch 274 mg HPC-L 16 mg Shown by general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Pass the compound and lactose through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 2 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Component in general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Compound shown 15 mg Lactose 90 mg Corn starch 42 mg HPC-L 3 mg Shown by general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Pass the compound, lactose, through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder to knead, granulate and dry. After sizing the obtained dry granules, 150 mg thereof is filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • Formulation Example 3 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • Component in general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Compound shown 10 mg Lactose 90 mg Microcrystalline cellulose 30 mg CMC-Na 15 mg Magnesium stearate 5 mg Shown by general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Pass the compound, lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) through a 60 mesh sieve and mix. The mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 A haptic agent containing the following components is produced.
  • Component in general formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) or general formula (III) Compound shown 50 mg Aqueous base (5% ethanol / 5% butylene glycol / 90% purified water) 950 mg Glycerin Kaolin Polyvinyl alcohol aqueous solution
  • General formula (I), general formula (I ′), general formula (I ′′), general formula (I ′ ′′), general formula (II), general formula (II ′) Or a compound represented by the general formula (III), and after irradiating with ultrasonic waves for about 15 minutes, the mixture is sufficiently stirred to obtain a solution.
  • the compound of the present invention has TRPV4 inhibitory activity, and diseases caused by TRPV4, such as inflammatory pain (cystitis pain, post-extraction pain, postoperative pain, low back pain, peri-arthritis, neck-shoulder arm syndrome, Tendonitis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis), neuropathic pain (sciatica, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy), cancer-related pain (cancer pain, cancer bone metastasis pain, anticancer drug administration Pain), IBS, inflammatory bowel disease, osteoporosis, cartilage degeneration, stroke, incontinence, overactive bladder, dysuria due to cystitis, asthma, dry skin, atopic dermatitis, cancer metastasis invasion, corneal ulcer, obesity It is useful for insulin resistance, diabetes and the like.
  • diseases caused by TRPV4 such as inflammatory pain (cystitis pain, post-extraction pain, postoperative pain, low back pain, peri-arthritis, neck-

Abstract

　本発明は、式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基等；Ｘは－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－；Ｙは＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－；Ｚは－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－または－Ｓ－；Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル等、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ等、Ａ環は芳香族複素環等、Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ等、ａは、０、１、２または３）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

ＴＲＰＶ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
　本発明は、ＴＲＰＶ４の阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
　ＴＲＰＶ４は、陽イオンチャネルのＴＲＰ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）スーパーファミリーの一つである。低浸透圧で活性化される浸透圧感受性受容体として発見された。その後、体温付近の温度領域で活性化される温度感受性を持つこと、および熱、低ｐＨによっても活性化することが明らかになった。ＴＲＰＶ４の遺伝子やタンパク質は、脳、脊髄、末梢神経、皮膚、腎臓、気管、蝸牛、骨などに発現していることが報告されている。また、アラキドン酸やアラキドン酸代謝物、内因性カンナビノイド、フォルボールエステルなどの化合物によって活性化されることも報告されている。炎症関連メディエーターによって生じる炎症環境下において、低浸透圧刺激によりＣ繊維の活性が増大することが知られているが、この反応にＴＲＰＶ４が関与していることも報告されている。更に、ＴＲＰＶ４は、流圧や機械刺激によっても活性化され、機械刺激による痛覚過敏にも関与することが報告されている。また、パクリタキセルによる疼痛にも関与することが報告されている（非特許文献１～５）。従って、ＴＲＰＶ４は多くの生理的役割に関与していると予想され、ＴＲＰＶ４に高い親和性を示す化合物は、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防において有用な医薬になる可能性が高い。
　ＴＲＰＶ４阻害作用を有する化合物が、特許文献１～１１、特許文献２０～２５および非特許文献６～１２に開示されている。また、ＴＲＰＶ４との関連性を示唆する化合物が、特許文献１２～１９に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
　二つのチアゾール環が結合した誘導体が特許文献２６に開示されている。しかしながら、ＴＲＰＶ４阻害作用については記載も示唆もされていない。
　特許文献２７には、本発明と構造が類似した化合物が記載されており、ＴＲＰＶ４阻害作用を有することが記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明に化合物とは異なる構造を有するものである。
国際公開第２００９／１１１６８０号明細書 国際公開第２００９／１４６１７７号明細書 国際公開第２００９／１４６１８２号明細書 国際公開第２０１０／０１１９１２号明細書 国際公開第２０１０／０１１９１４号明細書 国際公開第２０１１／０９１４０７号明細書 国際公開第２０１１／０９１４１０号明細書 国際公開第２０１１／１１９６９３号明細書 国際公開第２０１１／１１９６９４号明細書 国際公開第２０１１／１１９７０１号明細書 国際公開第２０１１／１１９７０４号明細書 国際公開第２００６／０３８０７０号明細書 国際公開第２００７／０５９６０８号明細書 国際公開第２００７／０７１０５５号明細書 国際公開第２００７／１１５４０３号明細書 国際公開第２００７／１１５４０８号明細書 国際公開第２００７／１１５４０９号明細書 国際公開第２００７／１１５４１０号明細書 国際公開第２００８／１４４９３１号明細書 特開２００９－０８４２０９号公報 国際公開第２０１２／１４４６６１号明細書 国際公開第２０１２／１７４３４０号明細書 国際公開第２０１２／１７４３４２号明細書 国際公開第２０１３／０１２５００号明細書 国際公開第２０１２／１４４６６１号明細書 国際公開第２０１２／０６８２０９号明細書 国際公開第２０１３／１４６７５４号明細書
Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2010, 103, pp. 2-17 Cell Calcium, 2003, 33, pp.79-487 生化学, 第81巻, 第11号, pp.962-98, 2009 日薬理誌, 127, pp.128-132, 2006 生物物理, 45(5), pp.268-271, 2005 ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2009, 60, pp.3028-3037 Biochemical and Biophysical Research Communications, 2009, 389, pp.490-494 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107, pp.19084-19089 MedChemComm, 2013, 4, pp,244-251 Pflugers Arch., 463: 561, 2012 Pflugers Arch., 464: 261, 2012 Current Topics in Medicinal Chemistry, 2011, 11, 2216-2226
　本発明は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
　本発明は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
　本発明は、以下の項目１）～２２）、２２’）、２３）～２７）に関する。
１）一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
　－Ｘ－は、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
　＝Ｙ－は、＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－；
　－Ｚ－は、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
　Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　ａは、０、１、２または３；
　Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル；
ただし、
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
である場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
　Ｒ７’は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり、および
　ｂは、０、１または２）であり、
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
である場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ７は、置換カルバモイル、置換アルキル、置換アルキルオキシ、置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、またはシアノであり、
　Ｒ７’およびｂは、上記と同義であり、および
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル）であり、
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
である場合は、ａは１、２または３である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
２）Ｒ１が水素原子である上記項目１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
３）－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝Ｃ（Ｒ３）－であり、－Ｚ－が－Ｓ－である、上記項目１）または２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
４）Ｒ３が水素原子である、上記項目３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
５）Ｒ５が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１）～４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
６）Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルである、上記項目１）～５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、Ｒ７’、ａおよびｂは、上記項目１）と同義）
である、上記項目１）～６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
８）Ｒ７がハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである、上記項目１）～７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
９）一般式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ５は、置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ６は、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル；Ｒ７は、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル；Ｒ７’は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキル；ｂは、０、１または２である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
１０）Ｒ７が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、環Ｂは、非架橋の非芳香族複素環、または架橋した非芳香族複素環であり；
　Ｒ８は、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
　Ｒ８aは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
　ｃは、０、１、２、３、または４である）
で示される基である、上記項目１）～９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１１）Ｒ７が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、ｍは２であり；ｎは０、１または２であり；
　Ｒ８ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
　２つのＲ９基は一緒になって、（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
　該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
　Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
　Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
　Ｒ８は、上記項目１０）と同義である）
で示される基である、上記項目１）～１０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１２）２つのＲ９基が一緒になって、炭素原子のみからなる（Ｃ２－Ｃ３）架橋、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
を形成し、
　該架橋の炭素原子はそれぞれ独立してＲａ１から選択される置換基で置換されており；
　Ｒａ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
　Ｒｂ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、上記項目１１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１３）Ｒ７が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、ｐは０または１であり；
　Ｒ８ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
　Ｒ１０は、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
　Ｒ８は、上記項目１０）と同義である）
で示される基である、上記項目１）～１０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１４）Ｒ１０が、置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１５）Ｒ８ｃが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１３）または１４）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１６）Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである、上記項目１０）～１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１７）Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１０）～１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１８）Ｒ８が、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基である、上記項目１０）～１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１９）Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリダジニル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイミダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、または置換若しくは非置換のオキサゾリルである、上記項目１０）～１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２０）Ｒ８が、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１０）～１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２１）Ｒ８aが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、上記項目１０）、１６）～２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２２）一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、－Ｘ－および＝Ｙ－は、請求項１と同義であり、
　Ｒ７は、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換（ただし、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基および芳香族複素環式基は除く）若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
　Ｒ７’は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり、
　ｂは、０、１または２であり、
　Ｄは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
　Ｒ５’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル）で示される基である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２２’）－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝ＣＨ－であり、Ｒ７が置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシで置換された非芳香族複素環カルボニルである、上記項目２２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２３）上記項目１）～２２）および２２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
２４）ＴＲＰＶ４阻害作用を有する上記項目２３）記載の医薬組成物。
２５）上記項目１）～２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
２６）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１）～２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
２７）ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１）～２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明は、ＴＲＰＶ４依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴＲＰＶ４阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、炎症性疼痛（膀胱炎痛、抜歯後痛、術後疼痛、腰痛、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、変形性関節症、関節リウマチ）、神経障害性疼痛（坐骨神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）、癌に関連した痛み（癌性疼痛，癌骨転移痛，抗ガン剤投与による痛み）、ＩＢＳ、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、軟骨変性、脳卒中、失禁、過活動膀胱、膀胱炎による排尿障害、喘息、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、癌の転移浸潤、角膜潰瘍、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を包含する。例えば、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１０の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の一つの態様として、Ｃ２－Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ２－Ｃ４アルケニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
　「アルキニル」の一つの態様として、Ｃ２－Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ２－Ｃ４アルキニルが挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」の一つの態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
　「シアノアルキル」とは、１以上のシアノ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シアノメチル、１－シアノエチル、２－シアノエチル、１－シアノプロピル、２－シアノプロピル、１，２－ジシアノエチル等が挙げられる。
　「シアノアルキル」の一つの態様として、シアノメチルが挙げられる。
　「アミノアルキル」とは、１以上のアミノ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。
　「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－エチルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルアミノアルキル」とは、上記「アルキルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等が挙げられる。
　「アルキルオキシアルキル」とは、下記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。
　「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシメチルオキシ、メチルオキシエチルオキシ、エチルオキシメチルオキシ、エチルオキシエチルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。
さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
　「ヒドロキシアルキルオキシ」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキルオキシ」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルオキシ、１－ヒドロキシエチルオキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、１－ヒドロキシプロピルオキシ、２－ヒドロキシプロピルオキシ、１，２－ジヒドロキシエチルオキシ等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキルオキシ」の一つの態様として、ヒドロキシメチルオキシが挙げられる。
　「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、２－ヘプテニルオキシ、２－オクテニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、２－ヘプチニルオキシ、２－オクチニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられる。
　「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニルなどが挙げられる。
　「アルキルスルホニル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
　「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシが挙げられる。
　「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」の一つの態様として、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。異なる態様として、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシカルボニルが挙げられる。さらに異なる態様として、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
　「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が挙げられる。
　「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル、ブテニルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
　「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル等が挙げられる。
　「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。また２個のアルキル基を有する場合、２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル等が挙げられる。
　「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。また２個のアルキル基を有する場合、２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキルカルバモイル」とは、上記「ヒドロキシアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。また２個のヒドロキシアルキル基を有する場合、２個のヒドロキシアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ヒドロキシエチルカルバモイル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。アルキルカルボニル基が２個結合する場合は、２個のアルキルカルボニル基は同一でも異なっていてもよい。好ましくは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基である。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
　「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。アルキルスルホニル基が２個結合する場合は、２個のアルキルスルホニル基は同一でも異なっていてもよい。好ましくは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基である。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
　「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、１，２－ジブロモエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル等が挙げられる。
　「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」の一つの態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
　「ハロアルキルアミノ」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキルアミノ」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチルアミノ、モノフルオロエチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、トリクロロメチルアミノ、トリフルオロエチルアミノ、トリクロロエチルアミノ等が挙げられる。
　「ハロアルキルアミノ」の一つの態様として、トリフルオロメチルアミノ、トリクロロメチルアミノが挙げられる。
　「ハロアルキルスルホニル」とは、上記「ハロアルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルスルホニル、モノフルオロエチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニルなどが挙げられる。
　「ハロアルキルスルホニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルが挙げられる。
　「ハロアルキルスルファニル」とは、上記「ハロアルキル」がスルファニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルスルファニル、モノフルオロエチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、ジフルオロエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリクロロメチルスルファニルなどが挙げられる。
　「ハロアルキルスルファニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、ジフルオロエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニルが挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニル」とは、上記「ハロアルキル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、モノフルオロエチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジフルオロエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル等が挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジフルオロエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシカルボニル」とは、上記「ハロアルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルオキシカルボニル、モノフルオロエチルオキシカルボニル、ジフルオロメチルオキシカルボニル、ジフルオロエチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニル、トリクロロメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「ハロアルキルオキシカルボニル」の一つの態様として、モノフルオロメチルオキシカルボニル、ジフルオロメチルオキシカルボニル、ジフルオロエチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニルが挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「ハロアルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、モノフルオロメチルカルボニルアミノ、モノフルオロエチルカルボニルアミノ、ジフルオロメチルカルボニルアミノ、ジフルオロエチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリクロロメチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「ハロアルキルカルボニルアミノ」の一つの態様として、モノフルオロメチルカルボニルアミノ、ジフルオロメチルカルボニルアミノ、ジフルオロエチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノが挙げられる。
「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「ハロアルケニルスルホニル」、「ハロアルキニルスルホニル」、「ハロアルケニルカルボニル」、「ハロアルキニルカルボニル」、「ハロアルキルオキシアルキル」、および「ハロアルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルケニル」、上記「アルキニル」、上記「アルケニルオキシ」、上記「アルキニルオキシ」、上記「アルケニルスルホニル」、上記「アルキニルスルホニル」、上記「アルケニルカルボニル」、上記「アルキニルカルボニル」、上記「アルキルオキシアルキル」および「アルキルカルバモイル」の「アルキル」部分に結合した基を意味する。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、またはスピロ環を形成する環式基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　単環の非芳香族炭素環式基の一つの態様としては、Ｃ３－Ｃ１６、異なる態様としてＣ３－Ｃ１２、さらに異なる態様としてＣ３－Ｃ８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を包含する。
　２環以上の「芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環式基の一つの態様としては、５～８員、異なる態様として５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
　２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
　２環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　単環の非芳香族複素環式基の一つの態様としては、３～８員、異なる態様として５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
　２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　非架橋の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、４～８員がより好ましく、さらに好ましくは５員または６員である。
　架橋した非芳香族複素環としては、６～１０員が好ましく、より好ましくは８員または９員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
　単環の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、ならびに「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
　「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキル」の一つの態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
　「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
　「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
　「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
　「ＲＡおよびＲＢが、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族複素環」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
　「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’における「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、および「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ホルミル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、置換基群Ａで置換されていてもよいシリルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよいヒドラジノ、置換基群Ａで置換されてもよいウレイド、置換基群Ａで置換されてもよいアミジノ、置換基群Ａで置換されてもよいグアニジノ、置換基群Ｂで置換されてもよいアミノ、置換基群Ｄで置換されてもよいイミノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルケニルスルファニル、ハロアルキニルスルファニル、置換基群Ｆで置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｆで置換されてもよいスルファモイル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　置換基群Ａは、アルキル、およびハロアルキル。
　置換基群Ｂは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アミノカルボニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アミノカルボニル。
　置換基群Ｃは、ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルボニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ；アルキルまたはハロアルキルで置換されてもよいアミノ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルホニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルファニル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルカルバモイル；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ；
ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいアルキルスルファモイル；
非芳香族炭素環式基および非芳香族複素環式基。
　置換基群Ｄは、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基。
　置換基群Ｅは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換基群Ｂで置換されてもよいアミノ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル。
　置換基群Ｆは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
　置換基群Ｇは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
　置換基群Ｈは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、イミノ、スルホ、シアノ、ニトロ、ヒドラジノ、ヒドラジド、ウレイド、グアニジノ、ヒドロキシで置換されてもよいアミジノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、およびハロアルキルカルボニルアミノ。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’における「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、および「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」の置換基の一態様としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ホルミル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、置換基群Ａ’で置換されていてもよいシリルオキシ、置換基群Ｂ’で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａ’で置換されてもよいヒドラジノ、置換基群Ａ’で置換されてもよいウレイド、置換基群Ａ’で置換されてもよいアミジノ、置換基群Ａ’で置換されてもよいグアニジノ、置換基群Ｂ’で置換されてもよいアミノ、置換基群Ｄ’で置換されてもよいイミノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、置換基群Ｅ’で置換されてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｅ’で置換されてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ｅ’で置換されてもよいアルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルケニルスルファニル、ハロアルキニルスルファニル、置換基群Ｆ’で置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｆ’で置換されてもよいスルファモイル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　置換基群Ａ’は、アルキル、およびハロアルキル。
　置換基群Ｂ’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、置換基群Ａ’で置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アミノカルボニル、および置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アミノカルボニル。
　置換基群Ｃ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルまたはハロアルキルで置換されてもよいアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルファニル、およびハロアルキルスルファニル。
　置換基群Ｄ’は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環式基。
　置換基群Ｅ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、置換基群Ｂ’で置換されてもよいアミノ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、および置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル。
　置換基群Ｆ’は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
　「置換基群Ａで置換されてもよい」とは、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１以上置換されていてもよいことを包含する。一つの態様として、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１～６箇所置換されていてもよいことを包含する。別の態様として、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１～３箇所置換されていてもよいことを包含する。
　「置換基群Ａ’で置換されてもよい」、「置換基群Ｂで置換されてもよい」、「置換基群Ｂ’で置換されてもよい」、「置換基群Ｃで置換されてもよい」、「置換基群Ｃ’で置換されてもよい」、「置換基群Ｄで置換されてもよい」、「置換基群Ｄ’で置換されてもよい」、「置換基群Ｅで置換されてもよい」、「置換基群Ｅ’で置換されてもよい」、「置換基群Ｆで置換されてもよい」、「置換基群Ｆ’で置換されてもよい」、「置換基群Ｇで置換されてもよい」、および「置換基群Ｈで置換されてもよい」についても、上記と同意義である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ホルミル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、置換基群Ａで置換されてもよいヒドラジノ、置換基群Ａで置換されてもよいウレイド、置換基群Ａで置換されてもよいアミジノ、置換基群Ａで置換されてもよいグアニジノ、置換基群Ｂで置換されてもよいアミノ、置換基群Ｄで置換されてもよいイミノ、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキル、置換基群Ｈで置換されてもよいアルケニル、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキニル、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｈで置換されてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ｈで置換されてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよいアルキニルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルケニルスルファニル、ハロアルキニルスルファニル、置換基群Ｆで置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｇで置換されてもよいアミノカルボニルオキシ、置換基群Ｆで置換されてもよいスルファモイル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｃで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７’における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基の一態様としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ホルミル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、置換基群Ａ’で置換されてもよいヒドラジノ、置換基群Ａ’で置換されてもよいウレイド、置換基群Ａ’で置換されてもよいアミジノ、置換基群Ａ’で置換されてもよいグアニジノ、置換基群Ｂ’で置換されてもよいアミノ、置換基群Ｄ’で置換されてもよいイミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、置換基群Ｅ’で置換されてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ｅ’で置換されてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ｅ’で置換されてもよいアルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルケニルスルファニル、ハロアルキニルスルファニル、置換基群Ｆ’で置換されてもよいカルバモイル、置換基群Ｆ’で置換されてもよいファモイル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｃ’で置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｃ’で置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　Ｒ８における、「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。カルバモイルの窒素原子が置換基群Ｇによって、１または２個所置換されていてもよい。
　Ｒ８における、「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」および「置換若しくは非置換のアルキニル」の置換基としては、置換基群Ｈが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｈから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　Ｒ８における、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」および「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」の置換基としては、置換基群Ｅが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｅから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　Ｒ８における、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換のピリジル」、「置換若しくは非置換のピラジニル」、「置換若しくは非置換のピリミジニル」、「置換若しくは非置換のピリダジニル」、「置換若しくは非置換のピロリル」、「置換若しくは非置換のイミダゾリル」、「置換若しくは非置換のピラゾリル」、「置換若しくは非置換のイソオキサゾリル」、「置換若しくは非置換のオキサジアゾリル」、「または置換若しくは非置換のオキサゾリル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」の置換基としては、置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　Ｒ８a、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、およびＲ１０における、「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、置換基群Ｈが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｈから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　Ｒ８a、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、およびＲ１０における、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」の置換基としては、置換基群Ｅが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｅから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　Ｒ８a、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、およびＲ１０における、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」の置換基としては、置換基群Ｅが挙げられる。
　Ｒ８a、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、およびＲ１０における「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」の置換基としては、置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように同一の炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
　「置換若しくは非置換のアミノ」とは、上記置換基群Ｂで１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。
　「置換若しくは非置換のアミノ」の一つの態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノなどが挙げられる。異なる態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノなどが挙げられる。
　「置換若しくは非置換のアミジノ」および「置換若しくは非置換のグアニジノ」とは、上記置換基群Ｂで１または２個所置換されていてもよいアミジノおよびグアニジノを包含する。
　「置換若しくは非置換のイミノ」とは、上記置換基群Ｄで置換されていてもよいイミノを包含する。
　「置換若しくは非置換のイミノ」の一つの態様として、イミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロヘキシルイミノ、アセチルイミノ、テトラヒドロピラニルイミノ、テトラヒドロフラニルイミノ、モルホリノイミノ、モルホリニルイミノ、ピペリジニルイミノ、ピペラジニルイミノなどが挙げられる。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における「置換若しくは非置換のカルバモイル」とは、上記置換基群Ｆで１または２個所置換されていてもよいアミノカルボニルを包含する。
　「置換若しくは非置換のカルバモイル」の一つの態様として、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルバモイル、Ｎ－イソプロピルカルバモイル、Ｎ－モルホリノカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ－ピペリジルカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルバモイル、Ｎ－イソプロピルカルバモイル、Ｎ－モルホリノカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ－ピペリジルカルバモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。
　「置換若しくは非置換のスルファモイル」とは、上記置換基群Ｆで置換されていてもよいアミノスルホニルを包含する。
　「置換若しくは非置換のスルファモイル」の一つの態様として、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－モルホリノスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ－ピペリジルスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル、Ｎ－メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。異なる態様として、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－モルホリノスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ－ピペリジルスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ－メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。
　Ｒ５における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、シアノ、非芳香族複素環式基、ハロゲン、カルバモイルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の基が挙げられる。
　Ｒ５における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１以上の基が挙げられる。
　Ｒ６における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシから選択される１以上の基が挙げられる。
　Ｒ６における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１以上の基が挙げられる。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ；
ハロゲン：
置換（置換基としてはハロゲン、アルキルスルホニル、シアノ等）若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ；
置換（置換基としてはハロアルキル等）若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ；
置換（置換基としてはハロゲン、シアノ等）若しくは非置換の芳香族複素環アミノ；
置換（置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基等）若しくは非置換のアルキルアミノ；
置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ；
置換（置換基としてはハロアルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ等）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換（置換基としてはハロゲン、非芳香族炭素環式基等）若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ；
置換（置換基としてはニトロ等）若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルアミノ；および
置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、例えば、
置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル；
置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル；および
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のアルケニル」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ；ハロゲン；置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、
ハロゲン：置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」および「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては、例えば、
置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル；アルキルオキシ；
置換（置換基としてはアルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、非芳香族炭素環カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル等）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換（置換基としてはハロゲン、ハロアルキル、シアノ、置換（置換基としてはハロゲン）若しくは非置換の芳香族炭素環式基等）若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換（置換基としてはハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、芳香族炭素環オキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基；および
置換（置換基としてはシアノ、置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環式基等）若しくは非置換のアルキル等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」の置換基としては、例えば、ハロゲン；置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、例えば、置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の芳香族炭素環式基等が挙げられる。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」の非芳香族複素環上の置換基としては、例えば、
オキソ；
シアノ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシイミノ；
カルボキシ；
置換（置換基としてはアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、オキソ、ハロアルキルオキシカルボニル、アルキル等）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換（置換基としてはアルキル、置換（置換基としてはハロゲン、非芳香族炭素環式基、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、置換（置換基としてはアルキル等）若しくは非置換の芳香族複素環式基、ハロアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ等）若しくは非置換のアルキルカルボニル；
アルキルスルホニル；
置換（置換基としてはアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、置換（置換基としてはハロゲン、芳香族炭素環式基等）若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換（置換基としてはハロアルキル等）若しくは非置換の芳香族複素環式基）若しくは非置換のアミノ；
置換（置換基としてはカルバモイル、非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロゲン、非芳香族炭素環式基等）若しくは非置換のアルキルオキシイミノ；
置換（置換基としてはヒドロキシ等）若しくは非置換のアルキルカルボニル；
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシイミノ；
置換（置換基としてはヒドロキシ、カルボキシ、置換（置換基としてはアルキルカルボニル等）若しくは非置換のアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル等）若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換（置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シアノ、アルキルオキシ、置換（置換基としてはアルキル等）若しくは非置換のカルバモイル、アルキルオキシカルボニル等）若しくは非置換のアルキル；
置換（置換基としてはヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環アルキル、ハロアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン等）若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
置換（置換基としてはアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等）非芳香族複素環オキシカルボニル；
置換（置換基としてはヒドロキシ、置換（置換基としてはハロアルキル等）若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換（置換基としてはアルキル、アルキルオキシ等）若しくは非置換のカルバモイル）若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換のカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えば、置換（置換基としてはアルキル等）若しくは非置換の芳香族複素環式基；置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；ハロアルキル；アルキルオキシアルキル等が挙げられる。
　Ｒ７における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」の非芳香族複素環上の置換基としては、例えば、
置換（置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、置換（置換基としてはヒドロキシ等）若しくは非置換のアミジノ、アルキルオキシカルボニル等）若しくは非置換のアルキルオキシ；
アルキルカルボニルオキシ；
置換（置換基としてはアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノ、置換（置換基としてはヒドロキシ等）若しくは非置換の非芳香族炭素環式基等）若しくは非置換のアミノカルボニルオキシ；
置換（置換基としてはアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキルカルバモイル、置換（置換基としてはハロゲン等）若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル等）若しくは非置換の芳香族複素環オキシ；
置換（置換基としてはアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ）若しくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ；
置換（置換基としてはヒドロキシ等）若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８における「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアミノ、置換（置換基としてはヒドロキシ等）若しくは非置換の非芳香族炭素環式基等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、置換（置換基としてはヒドロキシ等）若しくは非置換のアミジノ、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換のピリジル」、「置換若しくは非置換のピラジニル」、「置換若しくは非置換のピリミジニル」、「置換若しくは非置換のピリダジニル」、「置換若しくは非置換のピロリル」、「置換若しくは非置換のイミダゾリル」、「置換若しくは非置換のピラゾリル」、「置換若しくは非置換のイソオキサゾリル」、「置換若しくは非置換のオキサジアゾリル」、および「置換若しくは非置換のオキサゾリル」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８における「置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
　一般式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’およびｂの具体例を示す。式（Ｉ’）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ａ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ａ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、シアノ、非芳香族複素環式基、ハロゲン、カルバモイルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよいメチルである。（以下、Ａ－３とする）
　Ｒ５としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、Ａ－４とする）
　Ｒ６としては、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。（以下、Ｂ－１とする）
　Ｒ６としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｂ－２とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。（以下、Ｂ－３とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－２アルキルである。（以下、Ｂ－４とする）
　Ｒ６としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、Ｂ－５とする）
　Ｒ７としては、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、Ｃ－１とする）
　Ｒ７としては、例えば、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－２とする）
　Ｒ７としては、例えば、
非置換アルキル；
ヒドロキシで置換されたアルキル；
ハロゲンで置換されたアルキル；
非置換芳香族炭素環アミノで置換されたアルキル；若しくは、
ハロゲン、アルキルスルホニル若しくはシアノで置換された芳香族炭素環アミノで置換されたアルキル；
非置換非芳香族炭素環アミノで置換されたアルキル；若しくは、
ハロアルキルで置換された非芳香族炭素環アミノで置換されたアルキル；
非置換芳香族複素環アミノで置換されたアルキル；若しくは、
ハロゲン若しくはシアノで置換された芳香族複素環アミノで置換されたアルキル；
非置換アルキルアミノで置換されたアルキル；若しくは、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基若しくは非芳香族複素環式基で置換されたアルキルアミノで置換されたアルキル；
非置換芳香族炭素環オキシで置換されたアルキル；若しくは、
ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシで置換されたアルキル；
非置換非芳香族複素環式基で置換されたアルキル；若しくは、
ハロアルキル、オキソ、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換された非芳香族複素環式基で置換されたアルキル；
非置換アルキルオキシで置換されたアルキル；若しくは、
ハロゲン若しくは非芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシで置換されたアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキル；
非置換芳香族炭素環スルホニルアミノで置換されたアルキル；若しくは、
ニトロで置換された芳香族炭素環スルホニルアミノで置換されたアルキル；
または、非置換芳香族炭素環スルホニルで置換されたアルキル；若しくは、
ハロゲンで置換された芳香族炭素環スルホニルで置換されたアルキルである。（以下、Ｃ－３とする）
　Ｒ７としては、例えば、
非置換カルバモイル；
非置換非芳香族複素環式基で置換されたカルバモイル；若しくは、
アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、非芳香族炭素環カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル若しくはアルキルで置換された非芳香族複素環式基で置換されたカルバモイル；
非置換非芳香族炭素環式基で置換されたカルバモイル；若しくは、
ハロゲン、
ハロアルキル、
シアノ、
ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、
非置換芳香族炭素環式基、
若しくは非置換芳香族炭素環式基で置換された非芳香族炭素環式基で置換されたカルバモイル；
非置換芳香族複素環式基で置換されたカルバモイル；若しくは、
ハロゲンで置換された芳香族複素環式基で置換されたカルバモイル；
非置換芳香族炭素環式基で置換されたカルバモイル；若しくは、
ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、芳香族炭素環オキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ若しくはアルキルアミノで置換された芳香族炭素環式基で置換されたカルバモイル；
または非置換アルキルで置換されたカルバモイル；若しくは、
シアノ、
ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、
非置換芳香族炭素環式基、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
アルキルオキシカルボニル、
若しくは非芳香族複素環式基で置換されたアルキルで置換されたカルバモイルである。（以下、Ｃ－４とする）
　Ｒ７としては、例えば、
非置換非芳香族複素環カルボニル；
オキソで置換された非芳香族複素環カルボニル；
シアノで置換された非芳香族複素環カルボニル；
ヒドロキシで置換された非芳香族複素環カルボニル；
ヒドロキシイミノで置換された非芳香族複素環カルボニル；
非芳香族複素環式基で置換された非芳香族複素環カルボニル；
非置換アミノで置換された非芳香族複素環カルボニル；若しくは、
アルキル、
ハロゲン、非芳香族炭素環式基若しくはヒドロキシで置換されたアルキルカルボニル、
非置換アルキルカルボニル、
アルキルスルホニル、
ハロゲン若しくは芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシカルボニル、
若しくは非置換アルキルオキシカルボニル
で置換されたアミノで置換された非芳香族複素環カルボニル；
非置換アルキルオキシイミノで置換された非芳香族複素環カルボニル；若しくは、
カルバモイル、非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロゲン若しくは非芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシイミノで置換された非芳香族複素環カルボニル；
非置換アルキルカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル；若しくは、
ヒドロキシで置換されたアルキルカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル；
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシイミノで置換された非芳香族複素環カルボニル；
非置換アルキルオキシで置換された非芳香族複素環カルボニル；若しくは、
ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルで置換されたアミノ、非置換アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ若しくはカルバモイルで置換されたアルキルオキシで置換された非芳香族複素環カルボニル；
または非置換アルキルで置換された非芳香族複素環カルボニル；若しくは、
ヒドロキシ若しくはハロゲンで置換されたアルキルで置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－５とする）
　Ｒ７としては、例えば、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－６とする）
　Ｒ７としては、例えば、
置換基群Ｈで置換されていてもよいアルキルオキシ；
置換基群Ｅで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ；
置換基群Ｇで置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；
置換基群Ｃで置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ；
置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ；
置換基群Ｃで置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ；
置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ；または
置換基群Ｃで置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ；
で置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－７とする）
　Ｒ７としては、例えば、
置換基群Ｈで置換されていてもよいアルキルオキシ；
置換基群Ｅで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ；
置換基群Ｇで置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；
置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ；
置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ；または
置換基群Ｃで置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ；
で置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－８とする）
　Ｒ７としては、例えば、
置換基群Ｈで置換されていてもよいアルキルオキシ；
置換基群Ｇで置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；または
置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ； 
で置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－９とする）
　Ｒ７としては、例えば、
非置換のアルキルオキシ；
非置換のアミジノ、ヒドロキシで置換されたアミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキルオキシ；
非置換のアルキルカルボニルオキシ；
非置換の非芳香族炭素環式基、ヒドロキシで置換された非芳香族炭素環式基、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、若しくはアルキルカルボニルアミノで置換されたアミノカルボニルオキシ；
非置換の芳香族複素環オキシ；
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環オキシ；
非置換の芳香族複素環アルキルオキシ；
アルキル、ハロアルキル若しくはアルキルオキシで置換された芳香族複素環アルキルオキシ；
非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ；または
ヒドロキシで置換された非芳香族複素環カルボニルオキシ；
で置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－１０とする）
　Ｒ７としては、例えば、
非置換のアルキルオキシ；
非置換のアミジノ、ヒドロキシで置換されたアミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキルオキシ；
非置換の非芳香族炭素環式基、ヒドロキシで置換された非芳香族炭素環式基、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、若しくはアルキルカルボニルアミノで置換されたアミノカルボニルオキシ；
非置換の芳香族複素環オキシ；または
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環オキシ；
で置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｃ－１１とする）
　ｂとしては、０、１または２が挙げられる。（以下、Ｄ－１とする）
　ｂとしては、例えば０が挙げられる。（以下、Ｄ－２とする）
　Ｒ７’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｅ－１とする）
　一般式（Ｉ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’およびｂの具体例を示す。式（Ｉ’’）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｆ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｆ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、シアノ、非芳香族複素環式基、ハロゲン、カルバモイルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよいメチルである。（以下、Ｆ－３とする）
　Ｒ６としては、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。（以下、Ｇ－１とする）
　Ｒ６としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｇ－２とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。（以下、Ｇ－３とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－２アルキルである。（以下、Ｇ－４とする）
　Ｒ７としては、置換カルバモイル、置換アルキル、置換アルキルオキシ、置換アルキルアミノ 、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノまたはシアノが挙げられる。（以下、Ｈ－１とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロアルキルで置換されたカルバモイル；
ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基で置換されたカルバモイルである。（以下、Ｈ－２とする）
　Ｒ７としては、例えば、
芳香族炭素環式基で置換されたアルキルアミノで置換されたアルキル；
非置換アルキルアミノで置換されたアルキル；
またはハロゲンで置換されたアルキルである。（以下、Ｈ－３とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシである。（以下、Ｈ－４とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基で置換されたアルキルアミノである。（以下、Ｈ－５とする）
　Ｒ７としては、例えば、非置換非芳香族複素環カルボニル；若しくは、
アルキルオキシイミノ若しくはオキソで置換された非芳香族複素環カルボニルである。（以下、Ｈ－６とする）
　Ｒ７としては、例えば、非置換芳香族炭素環カルボニルアミノ；若しくは、
ハロゲンで置換された芳香族炭素環カルボニルアミノである。（以下、Ｈ－７とする）
　ｂとしては、０、１または２が挙げられる。（以下、Ｊ－１とする）
　ｂとしては、例えば０が挙げられる。（以下、Ｊ－２とする）
　Ｒ７’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｋ－１とする）
　一般式（Ｉ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’およびｂの具体例を示す。式（Ｉ’’’）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｌ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｌ－２とする）
　Ｒ６としては、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。（以下、Ｍ－１とする）
　Ｒ６としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｍ－２とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。（以下、Ｍ－３とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－２アルキルである。（以下、Ｍ－４とする）
　Ｒ７としては、例えば、置換アルキルが挙げられる。（以下、Ｎ－１とする）
　Ｒ７としては、例えば、ハロアルキル、非置換アルキル及びハロゲンで置換された芳香族炭素環式基で置換されたアミノアルキルが挙げられる。（以下、Ｎ－２とする）
　ｂとしては、０、１または２が挙げられる。（以下、Ｏ－１とする）
　ｂとしては、例えば０が挙げられる。（以下、Ｏ－２とする）
　Ｒ７’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｐ－１とする）
　一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂ基は一緒になって、（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、ｂおよびｎは前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、ｂおよびｎの具体例を示す。式（ＩＩ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｑ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｑ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、Ｑ－３とする）
　Ｒ６としては、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。（以下、Ｒ－１とする）
　Ｒ６としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、Ｒ－２とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。（以下、Ｒ－３とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－２アルキルである。（以下、Ｒ－４とする）
　Ｒ６としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、Ｒ－５とする）
　Ｒ７’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｓ－１とする）
　Ｒ８としては、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、Ｔ－１とする）
　Ｒ８としては、例えば、
非置換のアルキル；
非置換のアミジノ、ヒドロキシで置換されたアミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキル；
非置換のアルキルカルボニル；
非置換の非芳香族炭素環式基、ヒドロキシで置換された非芳香族炭素環式基、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、若しくはアルキルカルボニルアミノで置換されたカルバモイル；
非置換の芳香族複素環式基；
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基；
非置換の芳香族複素環アルキル；
アルキル、ハロアルキル若しくはアルキルオキシで置換された芳香族複素環アルキル；
非置換の非芳香族複素環カルボニル；または
ヒドロキシで置換された非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、Ｔ－２とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｔ－３とする）
　Ｒ８としては、例えば、
非置換のアルキル；
非置換のアミジノ、ヒドロキシで置換されたアミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキル；または
非置換の非芳香族炭素環式基、ヒドロキシで置換された非芳香族炭素環式基、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、若しくはアルキルカルボニルアミノで置換されたカルバモイルが挙げられる。（以下、Ｔ－４とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、Ｔ－５とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、Ｔ－６とする）
　Ｒ８としては、例えば、
非置換の芳香族複素環式基；
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基；
非置換の芳香族複素環アルキル；
アルキル、ハロアルキル若しくはアルキルオキシで置換された芳香族複素環アルキル；
非置換の非芳香族複素環カルボニル；または
ヒドロキシで置換された非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、Ｔ－７とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｔ－８とする）
　Ｒ８としては、例えば、非置換の芳香族複素環式基；または
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｔ－９とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｔ－１０とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリダジニル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイミダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、または置換若しくは非置換のオキサゾリルが挙げられる。（以下、Ｔ－１１とする）
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂ基は一緒になって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）
を形成する。（以下、Ｕ－１とする）
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂ基は一緒になって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）
を形成する。（以下、Ｕ－２とする）
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂ基は一緒になって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）
を形成する。（以下、Ｕ－３とする）
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂ基は一緒になって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、ＲａおよびＲｂは前記と同義である）
を形成する。（以下、Ｕ－４とする）
　Ｒ８ｂとしては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｖ－１とする）
　Ｒ８ｂとしては、例えば、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｖ－２とする）
　Ｒ８ｂとしては、例えば、それぞれ独立して、非置換のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルが挙げられる。（以下、Ｖ－３とする）
　Ｒａとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｗ－１とする）
　Ｒａとしては、例えば、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはヒドロキシが挙げられる。（以下、Ｗ－２とする）
　Ｒｂとしては、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。（以下、Ｘ－１とする）
　Ｒｂとしては、例えば、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。（以下、Ｘ－２とする）
　Ｒｂとしては、例えば、それぞれ独立して、水素；非置換のアルキルカルボニル；
ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたアルキルオキシカルボニル；または
非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。（以下、Ｘ－３とする）
　Ｒｂとしては、例えば、それぞれ独立して、アルキルオキシカルボニルが挙げられる。（以下、Ｘ－４とする）
　ｂとしては、０、１または２が挙げられる。（以下、Ｙ－１とする）
　ｂとしては、例えば０が挙げられる。（以下、Ｙ－２とする）
　ｎとしては、０、１または２が挙げられる。（以下、Ｚ－１とする）
　ｎとしては、例えば０または１が挙げられる。（以下、Ｚ－２とする）
　ｎとしては、例えば０が挙げられる。（以下、Ｚ－３とする）
　一般式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ８ｃ、ｂおよびｎの具体例を示す。式（ＩＩ’）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
　Ｒ５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＡＡ－１とする）
　Ｒ５としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、ＡＡ－２とする）
　Ｒ５としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、ＡＡ－３とする）
　Ｒ６としては、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。（以下、ＡＢ－１とする）
　Ｒ６としては、例えば、置換若しくは非置換のメチルである。（以下、ＡＢ－２とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。（以下、ＡＢ－３とする）
　Ｒ６としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１－２アルキルである。（以下、ＡＢ－４とする）
　Ｒ６としては、例えば、非置換のメチルである。（以下、ＡＢ－５とする）
　Ｒ７’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＡＣ－１とする）
　Ｒ８としては、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＤ－１とする）
　Ｒ８としては、例えば、
非置換のアルキル；
非置換のアミジノ、ヒドロキシで置換されたアミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキル；
非置換のアルキルカルボニル；
非置換の非芳香族炭素環式基、ヒドロキシで置換された非芳香族炭素環式基、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、若しくはアルキルカルボニルアミノで置換されたカルバモイル；
非置換の芳香族複素環式基；
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基；
非置換の芳香族複素環アルキル；
アルキル、ハロアルキル若しくはアルキルオキシで置換された芳香族複素環アルキル；
非置換の非芳香族複素環カルボニル；または
ヒドロキシで置換された非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＤ－２とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換のカルバモイル、または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＡＤ－３とする）
　Ｒ８としては、例えば、
非置換のアルキル；
非置換のアミジノ、ヒドロキシで置換されたアミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドラジド、シアノ、カルバモイル、若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキル；または
非置換の非芳香族炭素環式基、ヒドロキシで置換された非芳香族炭素環式基、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、若しくはアルキルカルボニルアミノで置換されたカルバモイルが挙げられる。（以下、ＡＤ－４とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＤ－５とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＤ－６とする）
　Ｒ８としては、例えば、
非置換の芳香族複素環式基；
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基；
非置換の芳香族複素環アルキル；
アルキル、ハロアルキル若しくはアルキルオキシで置換された芳香族複素環アルキル；
非置換の非芳香族複素環カルボニル；または
ヒドロキシで置換された非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＤ－７とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＡＤ－８とする）
　Ｒ８としては、例えば、非置換の芳香族複素環式基；または
アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、若しくは非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＡＤ－９とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＡＤ－１０とする）
　Ｒ８としては、例えば、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリダジニル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイミダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、または置換若しくは非置換のオキサゾリルが挙げられる。（以下、ＡＤ－１１とする）
　Ｒ８ｃとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＥ－１とする）
　Ｒ１０としては、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。（以下、ＡＦ－１とする）
　Ｒ１０としては、例えば、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＡＦ－２とする）
　Ｒ１０としては、例えば、アルキルまたはハロアルキルが挙げられる。（以下、ＡＦ－２とする）
　ｂとしては、０、１または２が挙げられる。（以下、ＡＧ－１とする）
　ｂとしては、例えば０が挙げられる。（以下、ＡＧ－２とする）
　ｐとしては、０または１が挙げられる。（以下、ＡＨ－１とする）
　ｐとしては、例えば０が挙げられる。（以下、ＡＨ－２とする）
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で示される基において、Ｒ７は、それぞれ独立して置換可能な環構成原子にａ個結合しうる。縮合環である場合においても、Ｒ７は、２つの環の置換可能な環構成原子にａ個結合しうる。
　同様に、本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
で示される基において、Ｒ８ａは、それぞれ独立して置換可能な環構成原子にｃ個結合しうる。縮合環、架橋している環、およびスピロ環を形成している環である場合においても、Ｒ８ａは、２つの環の置換可能な環構成原子にｃ個結合しうる。
　同様に、本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
で示される基において、Ｒ９は、それぞれ独立して置換可能な環構成原子にｍ個結合しうる。また、Ｒ８ｂは、置換可能な環構成原子にｎ個結合しうる。
　同様に、本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
で示される基において、Ｒ８ｃは、それぞれ独立して置換可能な環構成原子にｐ個結合しうる。
　同様に、本明細書中、２つのＲ９基が一緒になって形成する（Ｃ２－Ｃ４）架橋およびＲ９ａおよびＲ９ｂ基が一緒になって形成する（Ｃ２－Ｃ４）架橋は、ピペラジン環の平面に対して、２種類の立体構造（Ｕｐ／Ｄｏｗｎ）を包含する。
　例えば、以下のような立体構造（Ｕｐ）を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　例えば、以下のような立体構造（Ｄｏｗｎ）を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　本明細書中、立体構造（Ｕｐ／Ｄｏｗｎ）を特に明記していない場合は、ＵｐとＤｏｗｎの混合物、または、立体構造を特定していないことを意味する。
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　本発明の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
　下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene(John　Wiley　&　Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
　本発明の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ａ法）
工程１
　市販または既知の方法で合成できる化合物ａ１に対して臭素化剤を反応させることで、化合物ａ２を得ることができる。
　反応温度は、－２０℃～還流温度、好ましくは２５℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～８時間である。
　臭素化剤としては、ピリジニウムトリブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド、臭素等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１～２モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程２
　化合物ａ２に対して化合物ａ３を反応させることで、化合物ａ４を得ることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは１０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　化合物ａ３は、化合物ａ２に対して、１～２モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ａ’法）
　上記Ａ法と同様にして、化合物ａ’３およびａ’’３を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｂ法）
工程１
　化合物ｂ１に対して、縮合剤および塩基の存在下、化合物ｂ２を反応させることで、アミド化合物を得ることができる。
　化合物ｂ２は化合物ｂ１に対して１～３モル当量用いることができる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４，６－ジメチルオキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ｂ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ｂ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　得られたアミド化合物に対して、ヒドラジンを反応させることで、化合物ｂ３を得ることができる。
　ヒドラジンは、化合物ｂ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｃ法）
工程１
　化合物ｃ１に対して、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させることで、化合物ｃ２を得ることができる。
　ヒドロキシルアミンまたはその塩は、化合物ｃ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｃ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　化合物ｃ２に対して、塩基の存在下、トリクロロ酢酸無水物を反応させることで、化合物ｃ３を得ることができる。
　トリクロロ酢酸無水物は、化合物ｃ２に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ２に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～還流温度、好ましくは０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられる。
工程３
　化合物ｃ３に対して、化合物ｃ４を反応させることで、化合物ｃ５を得ることができる。
　化合物ｃ４は、化合物ｃ３に対して１～１００モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～還流温度、好ましくは０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＺは上記と同義であり、Ｒは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキルである）
（Ｄ法）
工程１
　化合物ｄ１に対して、化合物ｄ２を反応させることで、化合物ｄ３を得ることができる。
　化合物ｄ２は、化合物ｄ１に対して１～２モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、水等が挙げられ単独または混合して用いることができる。
工程２
　金属触媒および塩基存在下、化合物ｄ３とボロン酸またはボロン酸エステルｄ４を反応させることにより、化合物ｄ５を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物などが挙げられ、化合物ｄ３に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、フッ化セシウム等が挙げられ、化合物ｄ３に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　ボロン酸またはボロン酸エステルｄ４は、化合物ｄ３に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同義であり、Ｌは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）であり、Ｐｒｏ１はヒドロキシル基の保護基（Ａｃ、ＴＢＳ等）である）
（Ｅ法）
工程１
　化合物ｅ１と化合物ｅ２を反応させることにより、化合物ｅ３を得ることができる。
　化合物ｅ２は、化合物ｅ１に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは５０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、水等が挙げられ単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同義であり、Ｐｒｏ２はカルボキシル基の保護基（Ｃ１～４アルキル、ベンジル等）である）
（Ｅ’法）
　上記Ｅ法と同様にして、化合物ｅ’１および化合物ｅ’２を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａおよびａは上記と同義であり、Ｌは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である）
（Ｆ法）
　金属触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物ｆ１と化合物ｆ２を反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物などが挙げられ、化合物ｆ１に対して、１～５モル当量用いることができる。
　ホスフィン配位子としては、Ｘ－Ｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ等が挙げられ、化合物ｆ１に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、フッ化セシウム等が挙げられ、化合物ｆ１に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、環Ａおよびａは上記と同義であり、ＸはＯまたはＳであり、Ｐｒｏ３はアミノ基の保護基（Ｂｚ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等）である）
（Ｇ法）
工程１
　化合物ｇ１に化合物ｇ２を反応させることで、化合物ｇ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは１０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　化合物ｇ２は、化合物ｇ１に対して、１～２モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられる。
工程２
　化合物ｇ３のアミノ保護基を脱保護することで、化合物ｇ４を得ることができる。例えば文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
工程３
　化合物ｇ４と化合物ａ２を反応させることで、化合物（ＩＡ）を得ることができる。上記Ａ法工程２と同様に行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは上記と同義であり、Ｐｒｏ４はカルボキシル基の保護基（Ｃ１～４アルキル、ベンジル等）であり、ＲＡおよびＲＢは各々独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、およびＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
（Ｈ法）
工程１
　金属触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物ｈ１と化合物ｈ２を反応させることにより、化合物（ＩＢ）を得ることができる。上記Ｆ法と同様に行うことができる。
工程２
　化合物ＩＢのカルボキシル基の保護基を脱保護することで、化合物（ＩＣ）を得ることができる。例えば文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
工程３
　縮合剤および塩基存在下、化合物（ＩＣ）と化合物ｈ２を反応させることで、化合物（ＩＤ）を得ることができる。
　縮合剤としては、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（ＩＣ）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物（ＩＣ）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは５０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは上記と同義であり、Ｒ８、Ｒ８aおよびｃは（１０）と同義であり、環Ｂ’は非架橋の非芳香族複素環、または架橋した非芳香族複素環であり、Ｐｒｏ５はアミノ基の保護基（カルボキシル基、ベンジル基等）である）
（Ｉ法）
工程１
　市販または既知の方法で合成できる化合物ｉ１に対して化合物ｉ２を塩基存在下で反応させることで、化合物ｉ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは１０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～８時間である。
　化合物ｉ２は、化合物ｉ１に対して、１～２モル当量用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
工程２
　化合物ｉ３のカルボキシル基やベンジル基等の保護基を脱保護することで、化合物ｉ４を得ることができる。例えば文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
工程３
　縮合剤および塩基存在下、化合物（ＩＣ）と化合物ｉ４を反応させることで、化合物（１Ｅ）を得ることができる。上記Ｈ法工程３と同様に行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、Ｒ８a、ｃ、環Ｂ’およびＰｒｏ５は上記と同義であり、ＲＡ１およびＲＢ１は各々独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、およびＲＡ1およびＲＢ1は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
（Ｊ法）
工程１
　市販または既知の方法で合成できる化合物ｊ１に対して化合物ｊ２を塩基存在下で反応させることで、化合物ｊ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～室温である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～５時間である。
　化合物ａ８は、化合物ａ１に対して、０．５～１モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程２
　塩基存在下、化合物ｊ３を化合物ｊ４と反応させる事で化合物ｊ５を得ることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは１０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～５時間である。
　化合物ｊ４は、化合物ｊ３に対して、１～２モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられる。
工程３
　化合物ｊ５のカルボキシル基やベンジル基等の保護基を脱保護することで、化合物ｊ６を得ることができる。例えば文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
工程４
　縮合剤および塩基存在下、化合物（ＩＣ）と化合物ｊ６を反応させることで、化合物（１Ｅ）を得ることができる。上記Ｈ法工程３と同様に行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、Ｒ８a、ｃ、環Ｂ’およびＰｒｏ５は上記と同義であり、ＲＤ１は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル等である）
（ｋ法）
工程１
　市販または既知の方法で合成できる化合物ｋ１に対してジアゾ酢酸エステル類（化合物ｋ２）を反応させることで、化合物ｋ３を得ることができる。
　反応温度は、－２０℃～還流温度、好ましくは２５℃～還流温度である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～８時間である。
　ジアゾ酢酸エステル類としては、ジアゾ酢酸メチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル等が挙げられ、化合物ｋ１に対して、１～２モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程２
　化合物ｋ３のカルボキシル基やベンジル基等の保護基を脱保護することで、化合物ｋ４を得ることができる。例えば文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することができる。
工程３
　縮合剤および塩基存在下、化合物（ＩＣ）と化合物ｋ４を反応させることで、化合物（１Ｅ）を得ることができる。上記Ｈ法工程３と同様に行うことができる。
　上記一般合成法により、得られた一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
　さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
　本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。
　本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。
　上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤形、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。
　本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。
　本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は１日に１回または複数回に分けて投与することができる。
　以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本参考例および本実施例において、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。なお、本明細書中、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ－：ノルマル
ｔ－Ｂｕ：tert-ブチル
ｉ－Ｐｒ：イソプロピル
ＣＦ３：トリフルオロメチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エチルオキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＣＤＩ：１－１’－カルボニルジイミダゾール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｙ：ピリジン
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール１－イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｘ－Ｐｈｏｓ：２，４，６‐トリイソプロピル‐２′‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン
ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ:２－(ジーｔｅｒｔ―ブチルーブチルホスフィノ)－２’－４’－６’－トリイソプロピル－３、６―ジメチルオキシ－１、１’－ビナフチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフラート
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
　なお、構造式中の「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。
（化合物の同定方法）
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の１０つの条件（メソッド１～１０）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
（メソッド　１）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　２）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　３）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ　（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　４）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：１．０　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　５）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　６）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（3.５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２．０　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．９分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　７）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：８分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　８）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　９）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２．０　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％トリプルオロ酢酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：１．６分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジェントを行い、１．４分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド　１０）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２．０　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（化合物４の合成）
　市販品（Ｓ）－１－アミノ－１－チオオキソプロパン－２－イルアセテート（５ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、６０℃にて２－エチルオキシラン（２．９４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて1時間撹拌し、３－クロロペンタン－２、４－ジオン（５．４８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を同温にて５分かけて滴下した。８０℃にて２時間撹拌した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２（５．８６ｇ、収率７５％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = １．４５, [M+H]+ = ２２８．０５
　化合物２をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン（６．７９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及び氷冷下においてＴＭＳＯＴｆ（９．３２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。２０分、同温にて撹拌後、室温にて１時間半撹拌した。その混合液にＮＢＳ（５．０５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、同温にて１時間半撹拌した。硫酸水素ナトリウム（２．６８ｇ）を水（２００ｍＬ）に溶かした溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣３をテトラヒドロフラン７５ｍＬに溶解させ、チオウレア（３．９３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、８０℃にて１時間撹拌した。室温にて冷却後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物４（４．０７ｇ、収率５５％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = １．４８, [M+H]+ = ２８４．００
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（化合物５の合成）
　上記参考例１と同様に、市販品、エチル－３－アミノ－２－メチル３－チオオキソプロパノエートを出発物質として用い、化合物５を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．３４、[Ｍ＋１]+ ＝２９６．９５
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（化合物６の合成）
　上記参考例１と同様に、市販品、２－（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンチオアミドを出発物質として用い、化合物６を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．４８、[Ｍ＋１]+ ＝３５６．１０
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（化合物７の合成）
　上記参考例１と同様に、市販品エチル－２－アミノ－２－チオオキソアセテート及び市販品エチル－３－クロロ－２、４－ジオキソペンタノエイトを出発物質として用い、化合物７を合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
工程１　（化合物９の合成）
　化合物７（４．６９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４７ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムトリブロミド（７．９９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣８をエタノール（４７ｍＬ）に溶解し、Ｎ－Ｂｏｃ－チオウレア（３．３５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物９（３．５６ｇ、収率４８．２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 4.43-4.53 (m, 4H), 8.11 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H).
工程２　（化合物１０の合成）
　化合物９（７０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４２０ｍＬ）－エタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４．９６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて１５分間撹拌した。室温に昇温して７５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物１０（５２．５ｇ、収率８３．２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 3.48 (br s, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
工程３　（化合物１１の合成）
　化合物１０（４７．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４７０ｍＬ）に溶解し、二酢酸ヨードソベンゼン（３９．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、２、２、６、６－テトラメチルピペリジン１－オキシル　フリーラジカル（０．９６１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１、５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル－ヘキサンに懸濁してろ取することにより、化合物１１（３４．１ｇ、収率７２．３％）を得た。
工程４　（化合物１２の合成）
　化合物１１（３７，５ｇ、９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、６８．４ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同温にて５分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、６．５１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同温にて５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に昇温した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル－ヘキサンに懸濁してろ取することにより、化合物１２（２２．７ｇ、収率５８．１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.87 (br s, 1H), 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.13-5.21 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H).
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　下記実施例４２の工程５と同様に、化合物１２を出発物質として用い、化合物１３を合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.57 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.11-5.21 (m, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H).
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　化合物１３を酸で処理した後、化合物１４を出発物質として用い、下記実施例４２の工程５と同様にして、化合物１５を合成した。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.57, [M+H]+ = 414.10
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０５８７２２に記載の参考例１に従い、化合物１６を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
工程１　（化合物Ｉ－１の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１６（５ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、エチル－６－クロロニコチナート（４３９２ｍｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３６１ｍｍｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０５４ｍｇ、３．５５ｍｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０１０ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残差を酢酸エチルとエーテルの混合液（酢酸エチル：エーテル＝１：１）で洗浄し、得られた固体をろ取することにより化合物Ｉ－１（４０１０ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．１１、[Ｍ＋１]+ ＝３６１．０
工程２　（化合物Ｉ－２の合成）
　化合物Ｉ－１（４０１０ｍｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に懸濁させ、２規定の水酸化ナトリウム溶液（１６．６９ｍＬ、１６．６９ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。８０℃に加温し、5時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し残差に氷水（２０ｍＬ）を加え、２規定の塩酸水溶液をｐＨ４－５付近になるまで加えた。得られた固体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥させる事で化合物Ｉ－２（３６００ｍｇ、９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４５、[Ｍ＋１]+ ＝３３３．０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
工程１　（化合物１８の合成）
　窒素雰囲気下、市販化合物１７（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５６ｍｇ、４．２６ｍｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５２４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を順次室温下加え、同温で３時間半撹拌した。溶媒を減圧留去後、水（１０ｍＬ）を加えクロロホルム（７０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事で化合物１８（９００ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９９、[Ｍ＋１]+ ＝２５５．２
工程２　（化合物１９の合成）
　化合物１８（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を４規定の塩酸１、４－ジオキサン溶液（１．８ｍＬ）に溶解させ、室温下２時間撹拌した。得られた白色固体をろ過し、化合物１９（６３７ｍｇ、９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．３７、[Ｍ＋１]+ ＝１５５．１５
工程３　（化合物Ｉ－３の合成）
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－２（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、化合物１９（６８．８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２３２ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加温し、１６時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し１０％炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－３（７６ｍｇ、５３．９％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
工程１　（化合物２１の合成）
　窒素雰囲気下、市販化合物２０（１０００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（１．５４３ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロフォーメート（０．６９１ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温下で２時間撹拌後、水（１０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物２１（１５１５ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）、ＲＴ＝２．２４ [Ｍ＋１]+ ＝３６１．２
工程２　（化合物２２の合成）
　実施例２の工程２と同様に行い、化合物２２（１２４０ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．８５、[Ｍ＋１]+ ＝２６１．１５
工程３　（化合物Ｉ－４の合成）
　実施例２の工程３と同様に行い、化合物Ｉ－４（１８２ｍｇ、８７．７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
工程１　（化合物２４の合成）
　窒素雰囲気下、市販化合物２３（２５００ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、２規定のボランジメチルスルフィド混合液（１１．６６ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温で１６時間撹拌した。氷冷下、メタノール（１６ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物２４（２０８０ｍｇ、９０．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．８８、[Ｍ＋１]+ ＝１５８．００
工程２　化合物２５の合成
　窒素雰囲気下、化合物２４（３００ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１４９８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－フルオロフェノール（４１８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、反応液にジエチルアゾジカルボキサレート（２．６０ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧乾燥後、残差に水（３ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を２規定水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で２回洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物２５（４５９ｍｇ、８４．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３２、[Ｍ＋１]+ ＝２８７．９５
工程３　（化合物Ｉ－５の合成）
　化合物６を用いて、実施例１の工程１と同様に行い、化合物Ｉ－５（２０４ｍｇ、８０．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝３．３７、[Ｍ＋１]+ ＝６０５．１５
工程４　（化合物Ｉ－６の合成）
　化合物Ｉ－５（２０４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、室温下で２規定の塩酸水溶液（１．６８５ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残差に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた白色固体を濾過後、水洗し加熱減圧乾燥して化合物Ｉ－６（１６０ｍｇ、９６．７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
工程１　（化合物２７の合成）
　窒素雰囲気下、市販化合物２６（５０００ｍｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（１７．６６ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、同温で３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物２７（４１００ｍｇ、７３．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．９６、[Ｍ＋１]+ ＝１５８．０５
工程２　（化合物２８の合成）
　実施例４の工程２と同様に行い、化合物２８（７２６６ｍｇ、９７．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３８、[Ｍ＋１]+ ＝２８６．００
工程３　（化合物Ｉ－７の合成）
　実施例１の工程１と同様に行い、化合物Ｉ－７（５５ｍｇ、２８．４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
工程１　（化合物２９の合成）
　窒素雰囲気下、市販化合物２４（８２２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（４３８２ｍｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間室温にて撹拌後、０．３規定デスマーチン試薬（２６．１ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を室温にて加えた後、３０分撹拌した。その反応液にさらに飽和水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（８０ｍＬ）にて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾過後、その濾液を減圧留去し、化合物２９（８００ｍｇ、９８．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．８６、[Ｍ＋１]+ ＝１５５．９５
工程２　（化合物３０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物２９（８００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、室温下、４－クロロ－２－フルオロアニリン（８２３ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６３５ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（９０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエーテルを加え、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物３０（４６２ｍｇ、３１．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３１、[Ｍ＋１]+ ＝２８５．００
工程３　（化合物Ｉ－８の合成）
　実施例１の工程１と同様に行い、化合物Ｉ－８（５６ｍｇ、８５．２％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
工程１　（化合物３２の合成）
　実施例６の工程２と同様に行い、市販試薬３１を用い、化合物３２（４０ｍｇ、７．８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．５７、[Ｍ＋１]+ ＝３１１．００
工程２　（化合物Ｉ－９の合成）
　化合物４を用いて実施例１の工程１と同様に行い、化合物Ｉ－９（５０ｍｇ、６９．７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．９８、[Ｍ＋１]+ ＝５５８．１０
工程３　（化合物Ｉ－１０の合成）
　化合物Ｉ－９（４８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）懸濁液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液（０．０８６ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を室温下滴下し、２時間撹拌した。溶媒を減圧乾燥後、１０％塩酸水溶液で中和し白色固体を得た。濾過後、水（３ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥し化合物Ｉ－１０（３９ｍｇ、８７．９％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
工程１　（化合物３４の合成）
　実施例６の工程２と同様に行い、化合物３４（９２０ｍｇ、５０．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３９、[Ｍ＋１]+ ＝２８６．０５
工程２　（化合物Ｉ－１１の合成）
　化合物４を用いて実施例１の工程１と同様に行い、化合物Ｉ－１１（２２０ｍｇ、９８．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．６６、[Ｍ＋１]+ ＝５３３．１０
工程３　（化合物Ｉ－１２の合成）
　実施例７の工程３と同様に行い、化合物Ｉ－１２（２０３ｍｇ、１００％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
工程１　（化合物３６の合成）
　窒素雰囲気下、６－クロロニコチン酸クロリド（化合物３５、５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、４－クロロベンジルクロロ亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、６．８２ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、同温にて４０分間撹拌した。反応液に、２ｍｏＬ／Ｌ塩酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物３６（３３２ｍｇ、収率４３．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.25 (s, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H).
工程２　（化合物Ｉ－１３の合成）
　化合物１６（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、化合物３６（７６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７．６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後、窒素雰囲気下１００℃で９０分間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－酢酸エチル）により精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルに懸濁し、ろ取することにより化合物Ｉ－１３（５９．５ｍｇ、収率５７．０％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物Ｉ－１３（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．０２８ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびオルトチタン酸テトライソプロピル（０．１３３ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液を終夜静置後、トリアセトキシホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６．５時間撹拌した。トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を終夜静置後、水と酢酸エチルを加えた。不溶物をろ過により分離し、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸水－０．１％ギ酸アセトニトリル、）により精製した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物Ｉ－１４（１８．４ｍｇ、収率１６．４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物Ｉ－１３（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ、０．５７３ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．９９ｍｏｌ／Ｌ、０．１１５ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物Ｉ－１５（３７ｍｇ、収率３５．７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　化合物Ｉ－１３（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、エタノール（０．１ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。５０℃に昇温して、１時間撹拌した。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４０分間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、飽和重曹水を加えて塩基性にした。反応液を酢酸エチルで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解して３時間静置した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル－メタノールに懸濁し、ろ取することにより化合物Ｉ－１６（２６．８ｍｇ、収率２６．７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
工程１　（化合物３９の合成）
　６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（化合物３７、１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（０．８０２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を終夜静置後、水を加え均一な溶液とした。テトラヒドロフランを減圧留去した後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取することにより化合物３８を得た。
LC/MS (メソッド５) RT = 0.75, [M+H]+ = 207.9
　得られた化合物３８に４－クロロベンジルブロミド（２．９１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．９０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）を加え、１．５時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製して、化合物３９（６５５．８ｍｇ、収率４６．０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 4.88 (s, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H).
工程２　（化合物Ｉ－１７の合成）
　化合物１６（１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、化合物３９（１７２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４１．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後、窒素雰囲気下１００℃で２時間１５分間撹拌した。化合物３９（２８．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を１００℃にて加え、７０分間撹拌した。室温で終夜静置した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムに懸濁し、ろ取することにより化合物Ｉ－１７（１９．５ｍｇ、収率８．６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　上記実施例２の工程３と同様に、下記化合物Ｉ－２８及び上記実施例３の工程１、２と同様にして合成できるＮ－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ[３，２，１]オクタン－３－イル）－２，２，２，－トリフルオロアセタミドを出発物質として用い、化合物Ｉ－１８ を合成した。
　化合物Ｉ－１８（９１．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）－テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１６２ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１６２ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１６２ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、飽和重曹水を加えて塩基性にした。反応液を酢酸エチル－メタノールで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテル－メタノールを加え固化し、ろ取することにより化合物Ｉ－１９（５０．２ｍｇ、収率６５．８％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
工程１　化合物４０の合成
　６－クロロニコチン酸クロリド（化合物３５、１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７．０１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて７０分間撹拌した後、室温に昇温して、５０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍL）と４－ジメチルアミノピリジン（０．６９４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３．１９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－ヘキサン）により精製して、化合物４０（４．９ｇ、収率４０．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.60 (s, 9H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
工程２　化合物４２の合成
　化合物４１（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．２０４ｇ）を加えた。この反応液にジアゾ酢酸エチル（２．０５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解したものを加え、室温で３０分間撹拌した。ジアゾ酢酸エチル（０．４１１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。不溶物をろ過し、母液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物４２（３．２６ｇ、収率７８．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.82-2.18 (m, 8H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
工程３　（化合物４３の合成）
　化合物４２（３．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（１、４－ジオキサン溶液）（３３ｍＬ）に溶解し、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取することにより化合物４３（２．３２ｇ、収率８９．３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-2.10 (m, 6H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 4H), 8.75 (br s, 1H).
工程４　（化合物Ｉ－２０の合成）
　化合物６（４．６９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、化合物４０（３．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．７５９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（４７ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後、窒素雰囲気下で９．５時間還流した。室温で終夜静置した後、１２時間還流した。室温で終夜静置した後、４．５時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物Ｉ－２０（５．１２ｇ、収率７２．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 5.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
工程５　（化合物Ｉ－２１の合成）
　化合物Ｉ－２０（５．１２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．４０ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（７．４０ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水および炭酸カリウムで塩基性にした。不溶物をろ過した後、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサンに懸濁し、ろ取することにより化合物Ｉ－２１（３．９２ｇ、収率８５．６％）を得た。
工程６　（化合物Ｉ－２２の合成）
　化合物Ｉ－２１（３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、化合物４３（１．８９ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（３．２３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して化合物Ｉ－２２（３．３２ｇ、収率７８．６％）を得た。
工程７　化合物Ｉ－２３の合成
　化合物Ｉ－２２（１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．１５１ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（８１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて３０分間撹拌した後、室温で１１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製した。得られた残渣をメタノールに溶解して終夜静置した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物Ｉ－２３（９３２ｍｇ、収率９９．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.87-2.26 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 3.47-3.59 (br, 2H), 3.70-3.78 (m, 3H), 4.08-4.28 (br, 1H), 4.70-4.85 (br, 1H), 5.08 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
工程８　（化合物Ｉ－２６の合成）
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－２３（５８３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。四臭化炭素（３６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。四臭化炭素（３１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去することにより化合物Ｉ－２４（１．９０ｇ）を粗生成物として得た。
　化合物Ｉ－２４（１．５ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１４１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物Ｉ－２５（１．１１ｇ）を粗生成物として得た。
LC/MS (メソッド５) RT = 3.44, [M+H]+ = 655.4
　化合物Ｉ－２５（１．１１ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）－水（１ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて１時間撹拌した後、室温で４５分間撹拌した。室温で終夜静置した後、６０℃で４．５時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８４５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、同温にて３０分間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．６９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温にて２．５時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、水で抽出した。水層をエーテルで洗浄後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２．５３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）、酢酸エチルを加えた。生じた固体をろ取することにより化合物Ｉ－２６（２１９ｍｇ、収率５８．１％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　化合物Ｉ－２６（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、無水酢酸（０．０１３ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。水層を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテル－クロロホルムに懸濁し、ろ取することにより化合物Ｉ－２７（３６．３ｍｇ、収率４７．９％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
工程１　（化合物４５の合成）
　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ノルトロピノン（化合物４４、１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍＬ）－水（１３ｍＬ）に溶解し、セリウムクロリド７水和物（３．１３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて１．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物４５（１．１３ｇ、収率７５．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.68 (m, 3H), 1.91-2.00 (m, 4H), 4.04-4.36 (m, 3H).
工程２　（化合物４６の合成）
　窒素雰囲気下、化合物４５（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンジョン、５８．１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。（２－ブロモエチルオキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（０．３４０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。室温で終夜静置した後、反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物４６（６１．２ｍｇ、収率１２．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.67 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 4.11-4.36 (m, 2H).
工程３　（化合物４７の合成）
　化合物４６（８８．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（１、４－ジオキサン溶液）（２ｍＬ）に溶解し、室温で７．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取することにより化合物４７（４０．９ｍｇ、収率８５．３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.50-1.66 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.48-4.71 (m, 1H), 8.54-8.83 (br m, 2H).
工程４　（化合物Ｉ－２９の合成）
　下記実施例１９の工程３と同様に、下記化合物Ｉ－３４を出発物質として用いてＴＢＳ基を脱保護し、得られた残渣を上記実施例１の工程２と同様に実施してエチル基を脱保護し、化合物Ｉ－２８を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．３１、[Ｍ＋１]+ ＝３６３．２
　化合物Ｉ－２８（５９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、化合物４７（４０．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（８４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製して、化合物Ｉ－２９（５０．１ｍｇ、収率５９．７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
工程１　（化合物Ｉ－９６の合成）
　窒素雰囲気下、化合物４５（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンジョン、５８．１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温にて１５分間撹拌した。４－メチルベンゼンスルホン酸メチル（０．２４０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。室温で終夜静置した後、室温で５時間撹拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物４８（４６７ｍｇ）を粗生成物として得た。
　化合物４８（３１９ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－ジオキサン溶液（６ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固化した。生じた固体をろ取することにより化合物４９（２１２ｍｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.55-1.67 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 8.98 (s, 2H).
　化合物Ｉ－２８（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、化合物４９（９８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（２３６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより化合物Ｉ－９６（８３ｍｇ、収率６１．９％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
工程１　（化合物５１の合成）
　化合物５０（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（１．０４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物５１（２．０９ｇ、収率７３．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.27 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
工程２　（化合物Ｉ－３０の合成）
　化合物６（２００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、化合物５１（１８８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’、４’、６’－トリイソプロピル－３、６－ジメチルオキシ－１、１’－ビフェニル（２７．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（４ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後、窒素雰囲気下で９時間還流した。室温で終夜静置した後、１２時間還流した。室温で終夜静置した後、１１時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物Ｉ－３０（１９３ｍｇ、収率５９．２％）を得た。
工程３　（化合物Ｉ－３１の合成）
　化合物Ｉ－３０（１９１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（メタノール溶液）（１．６５ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。室温で終夜静置後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、化合物Ｉ－３１（１１５ｍｇ、収率７５．３％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
工程１　（化合物５３の合成）
　６－クロロニコチンアルデヒド（化合物２６、１．３７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３、３、３、トリフルオロプロパン酸メチル（１．６７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に懸濁し、酢酸（０．６６４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物５３（１．５３ｇ、収率５６．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.35-2.45 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程２　（化合物５４の合成）
　窒素雰囲気下、化合物５３（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．２５１ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（１３５ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物５４（５８８ｍｇ、収率９３．２％）を得た。
工程３　化合物５５の合成
　化合物５４（１９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１３．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。カルボニルジイミダゾール（２７．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間２０分間撹拌した後、終夜静置した。（反応液１）
　化合物５４（５７３．９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（４３９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後、終夜静置した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に反応液１を加えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物５５（５０４．４ｍｇ、収率７９．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.97-4.07 (m, 1H), 4.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程４　（化合物Ｉ－３２の合成）
　化合物４（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、化合物５５（２３８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６１．３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４０．６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後、窒素雰囲気下で４時間還流した。室温で終夜静置した後、１０．５時間還流した。室温で終夜静置した後、４時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物Ｉ－３２（２２３ｍｇ、収率６０．０％）を得た。
工程５　（化合物Ｉ－３３の合成）
　化合物Ｉ－３２（１９８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３７５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）、水を加えた。析出した固体をろ取することにより、化合物Ｉ－３３（１６９ｍｇ、収率９２．６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
工程１　（化合物５７の合成）
　５－アミノ－２－クロロピリミジン（化合物５６、１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９４ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１５ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後、終夜静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物５７（１．００ｇ、収率５６．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (s, 9H), 6.52 (s, 1H), 8.73 (s, 2H).
工程２　（化合物Ｉ－３６の合成）
　上記実施例１の工程１と同様に、化合物６を出発物質として用い、化合物Ｉ－３４を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝３．４８、[Ｍ＋１]+ ＝５０５．２７
　化合物Ｉ－３４（５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、４－ジメチルアミノピリジン（０．１２１ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｉ－３５（６．１ｇ）を粗生成物として得た。
　化合物Ｉ－３５（６．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１．２１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（０．６４８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。室温で終夜静置した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物Ｉ－３６（２．７９ｇ、収率５０．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.05 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.42-1.52 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 4.82 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.99 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
工程３　（化合物Ｉ－３７の合成）
窒素雰囲気下、化合物Ｉ－３６（１．７９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６６１ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２９７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｉ－３７（１．７７ｇ）を粗生成物として得た。
LC/MS (メソッド５) RT = 3.14, [M+H]+ = 641.2
　窒素雰囲気下、化合物５７（１０８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンジョン、１８．７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。化合物Ｉ－３７（２００ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンジョン、１８．７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、化合物Ｉ－３８（６１．２ｍｇ）を粗生成物として得た。
LC/MS (メソッド５) RT = 3.56, [M+H]+ = 774.2
　化合物Ｉ－３８（５２ｍｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（メタノール溶液）（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆層ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸水－０．１％ギ酸アセトニトリル、）により精製した。得られた残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによりＩ－３９（１．１ｍｇ、収率０．６９７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
工程１　（化合物５８の合成）
　窒素雰囲気下、化合物２６（５．００ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）と酢酸（２５ｍＬ）の混合物に溶解し、4－クロロ－２－フルオロアニリン（５．６６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．２３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５８（８．６３ｇ、収率９０％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.25, [M+H]+ = 271.0
工程２　（化合物５９の合成）
　窒素雰囲気下、化合物５８（８．６０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．３８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．３９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５９（１１．７１ｇ、収率９９％）を得た。
工程３　（化合物６１の合成）
　ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０５８７２２に記載の参考例１に従い、化合物６０を合成した。
　窒素雰囲気下、化合物６０（７６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃグアニジン（１．５５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃
で１．５時間撹拌した。放冷後、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物６１（１２０ｍｇ、収率１３％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.28, [M+H]+ = 295.1
工程４　（化合物Ｉ－４０の合成）
　化合物６１（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解し、化合物５９（１７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え２２時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－４０（１４５ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.80, [M+H]+ = 529.2
工程５　（化合物Ｉ－４１の合成）
　化合物Ｉ－４０（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸－メタノール溶液（１．４ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え、析出している固体をろ取することにより化合物Ｉ－４１（１１０ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6+CD3OD) δ: 2.40 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
LC/MS (メソッド１) RT = 1.76, [M+H]+ = 429.1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
工程１　（化合物６３の合成）
　窒素雰囲気下、化合物６２（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジニウムトリブロミド（１．２５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間還流した。溶媒を減圧留去しエタノール（５．３ｍＬ）とチオウレア（１９１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。放冷後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物６３（３８０ｍｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 0.81, [M+H]+ = 196.0
工程２　（化合物Ｉ－４２の合成）
　化合物６３（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１．８ｍＬ）に溶解し、化合物５９（２２８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え１９時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－４２（７０ｍｇ、収率２６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.65, [M+H]+ = 530.2
工程３　（化合物Ｉ－４３の合成）
　化合物Ｉ－４２（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸－メタノール溶液（０．７ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え、析出している固体をろ取することにより化合物Ｉ－４３（５６ｍｇ、収率９６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.40, [M+H]+ = 430.1
1H-NMR (DMSO-D6+CD3OD) δ: 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.68 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
工程1　（化合物６５の合成）
　化合物６４（６．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３２．４ｍＬ）に溶解し、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（６７．２０ｇ、４００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．５８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物６５（５．１２ｇ、収率４４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.11, [M+H]+ = 294.0
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.10-4.19 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
工程２　（化合物Ｉ－４４の合成）
　化合物４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、化合物６５（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．０．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え２０時間還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ－４４（５７ｍｇ、収率３０％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.51, [M+H]+ = 541.1
工程３　（化合物Ｉ－４５の合成）
　化合物Ｉ－４４（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。ヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物Ｉ－４５（２８ｍｇ、収率５４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
工程１　（化合物Ｉ－４６の合成）
　Ｎ－（３－モルホリノプロピル）アニリン（１３３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に化合物Ｉ－２（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間、７０℃で２時間及び９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－４６（７８．７ｍｇ、収率４９％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程１　（化合物６６の合成）
　２－アミノ－１、１、１－トリフルオロ－３－メチルブタン（１．１０ｇ、７．７７ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２－クロロ－５－ホルミルピリジン（化合物２６、１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４８５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液－水（２：５）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物６６（１．５１ｇ、収率８０％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.25, [M+H]+ = 267.05
工程２　（化合物６７の合成）
　化合物６６（１５０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．１９７ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン（９０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間及び６０℃で１時間撹拌した。再度、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．１９７ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン（９０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水曜液を加え、暫く撹拌し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物６７（１０４ｍｇ、収率５８％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.84, [M+H]+ = 321.05
工程３　（化合物Ｉ－４７の合成）
　窒素雰囲気下、化合物６７（１０３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、５６．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１５時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチル－テトラヒドロフラン（１：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－４７（９８．６ｍｇ、収率７４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
工程１　（化合物５８の合成）
　４－クロロ－２－フルオロアニリン（３．７０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に２－クロロ－５－ホルミルピリジン（化合物２６、３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、水浴下酢酸（１．４６ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、暫く撹拌したのちに、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５８（１．４６ｇ、収率２５％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.19, [M+H]+ = 270.95
工程２　（化合物Ｉ－４８の合成）
　窒素雰囲気下、化合物５８（２３１ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、１５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９０．０ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６１．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４０．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１５時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた固体をクロロホルム－ジエチルエーテル（２：１）に懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－４８（４６．９ｍｇ、収率１５％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
工程１　（化合物６８の合成）
　化合物５８（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．１０５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。そののち、塩化アセチル（０．０７９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物６８（１６６ｍｇ、収率９６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.89, [M+H]+ = 312.95
工程２　（化合物Ｉ－４９の合成）
　窒素雰囲気下、化合物６８（１６６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、９４．０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３８．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２５．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１５時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ－４９（１６１ｍｇ、収率７４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程１　（化合物６９の合成）
　１、１、１、３、３、３－ヘキサフルオロイソプロピルアミン（２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－ホルミルピリジン（化合物２６、１．６１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液－水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に、１５％炭酸カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物６９（２．１６ｇ、収率６５％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.03, [M+H]+ = 292.95
工程２　（化合物Ｉ－５０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物６９（８９．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ)、２－アミノ－４’－メチル－４、５’－ビチアゾール－２’－カルボン酸エチル（化合物５、７４．９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５．４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１２時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５０（１２３ｍｇ、収率８４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.48, [M+H]+ = 526.15
工程３　（化合物Ｉ－５１の合成）
　化合物Ｉ－５０（１２３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、２８％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５１（９７．０ｍｇ、収率８４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
工程１　（化合物７１の合成）
　窒素雰囲気下、２－アミノ－５－ブロモピリジン（化合物７０、１．６３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、１－クロロ－４－エチニルベンゼン（１．０８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６４３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。２８％アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、２８％アンモニア水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を除去した。得られた固体をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１０ｗ／ｗ％炭素担持パラジウム（１ｇ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。セライトでろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物７１（１２６ｍｇ、収率６．９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.75 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.30 (brs, 2H), 6.43 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0z, 2H), 7.18 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).
工程２　（化合物７２の合成）
　化合物７１（１２６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアナート（０．０８７ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物７２（１４４ｍｇ、収率６７％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.67, [M+H]+ = 396.05
工程３　化合物７３の合成
　化合物７２（１４４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン－メタノール（２：１）（３ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６４ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサン（１：４）に懸濁させ、濾取することにより化合物７３（６２．６ｍｇ、収５９％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.02, [M+H]+ = 292.00
工程４　（化合物Ｉ－５２の合成）
　化合物７３（６２．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍＬ）に懸濁させ、０．２ｍｏｌ／Ｌ　５－（ブロモアセチル）－２、４－ジメチルチアゾール／エタノール溶液（１．２８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLCにより精製した。得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５２（５０．５ｍｇ、収率５６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
工程１　（化合物７４の合成）
　６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（化合物３７、１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び４－クロロアニリン（５４７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（０．６９３ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアセトニトリルに懸濁させ、濾取することにより化合物７４（６９５ｍｇ、収率５４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.96, [M+H]+ = 302.90
工程２　（化合物Ｉ－５３の合成）
　窒素雰囲気下、化合物７４(１７２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４１．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で２時間及び１２０℃で５時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチル－テトラヒドロフラン（１：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５３（１０７．２ｍｇ、収率４７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程１　（化合物７７の合成）
　窒素雰囲気下、２－クロロ－５－ヨードピリジン（化合物７５、０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、トランス－４－クロロスチリルボロン酸（化合物７６、４５７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、８時間加熱還流した。水－酢酸エチルを加えたのちに、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物７７（３１９ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 7.00 (d, J = 16.3Hz, 1H), 7.09 (d, J = 16.2Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
工程２　（化合物Ｉ－５４の合成）
　窒素雰囲気下、化合物７７(１４２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４１．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で６時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：４）を加え、２０％メタノール／クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサン（１：１）に懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５４（１４８ｍｇ、収率７３％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
工程１　（化合物７９の合成）
　２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（化合物６４、１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及び４－クロロスルフィン酸ナトリウム（化合物７８、１．４７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することにより化合物７９（６４２ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：4.86 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 4H), 8.14 (s, 1H).
工程２　（化合物Ｉ－５５の合成）
　窒素雰囲気下、化合物７９(１７２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４１．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で２４時間撹拌した。水を加え、１０％メタノール／クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５５（９７．６ｍｇ、収率４３％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
工程１　（化合物Ｉ－５６の合成）
窒素雰囲気下、６－クロロピリダジン－３－カルボン酸エチル(化合物８０、５３０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で２０時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチル－メタノール（４：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水－水（１：１）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５６（６４５ｍｇ、収率７５％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.55, [M+H]+ = 362.00
工程２　（化合物Ｉ－５７の合成）
　化合物Ｉ－５６（６４５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン－エタノール（２：１）（２０ｍＬ）に懸濁させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７９ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７９ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）で中和し、有機溶媒を減圧留去し、得られた懸濁液にメタノール（８ｍＬ）を加え、濾取することにより化合物Ｉ－５７（５２４ｍｇ、収率８８％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.09, [M+H]+ = 333.95
工程３　（化合物Ｉ－５８の合成）
　化合物Ｉ－５７（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１２８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌させた後に、４－クロロアニリン（５７．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのちに、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５８（４４．０ｍｇ、収率６６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程１　（化合物８１の合成）
　２－クロロ－４－ホルミルピリジン（化合物２６、１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ピペリジン（０．８３９ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４８５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）及び１、１、１－トリフルオロアセトン（１．２６４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５３５ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液－水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物８１（６４４ｍｇ、収率３８％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 1.64, [M+H]+ = 237.75
工程２　（化合物Ｉ－５９の合成）
　窒素雰囲気下、化合物８１(２０２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、１５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９０ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６１．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４０．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１５時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－５９（１６１ｍｇ、収率５５％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
工程１　（化合物８３の合成）
　２－クロロ－５－ホルミルピラジン（化合物８２、２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロアニリン（２２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に懸濁させ、１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下酢酸（０．４ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（６３．７ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え暫く撹拌したのちに、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物８３（２９８ｍｇ、収率７８％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.22, [M+H]+ = 271.95
工程２　（化合物Ｉ－６０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物８３（１０６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ)、２’、４’－ジメチル－４，５’－ビチアゾール－２－アミン（化合物１６、７５．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５．１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２０．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で１２時間撹拌した。水－飽和食塩水（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することにより化合物Ｉ－６０（９６．１ｍｇ、収率６１％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
工程１　化合物８４の合成
　化合物１６（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を1、4－ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、２－クロロ－５－ニトロピリジン（３７５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で１５時間撹拌した。その後１００℃に昇温しさらに１．５時間撹拌した。放冷後水を加え、析出した固体をろ取し、一晩乾燥した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、目的物８４の粗生成物を７２２ｍｇ得た。これ以上の精製は行わず，工程２に進んだ。
工程２　（化合物Ｉ－６１の合成）
　工程１で得られた化合物８４の粗生成物（７００ｍｇ）をエタノール（５６ｍｌ）と水（１４ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム（６７４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と鉄粉末（１１７３ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過にて不溶物を除去したのち、水を加え酢酸エチル/テトラヒドロフラン1:1の混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し化合物４の租結晶を得たのち、酢酸エチル－ヘキサンにより再結晶を行い、化合物Ｉ－６１（４３３ｍｇ、二工程収率６０％）を白色固体として得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 0．95、 [M+H]+ = 304．0
工程３　（化合物Ｉ－６２の合成）
　工程２で得られた化合物Ｉ－６１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６５９ｍｍｏｌ）および４－クロロベンゼン－１－スルホニルクロリド（３４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間室温にて撹拌した。その後トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６５９ｍｍｏｌ）および４－クロロベンゼン－１－スルホニルクロリド（３４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１９時間室温にて撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、Ｉ－６２（３４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程１　（化合物Ｉ－６４の合成）
　実施例１の工程１と同様にして、化合物１５および化合物５９を出発物質として用い、化合物Ｉ－６３を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.41, [M+H]+ = 748.25
　化合物Ｉ－６３（２．１２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．１ｍｌ）に溶解し、３０％　Ｂｏｃ２Ｏ－トルエン溶液（４．１２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－６４（１．８３ｇ、収率７６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.45, [M+H]+ = 848.30
工程２　（化合物Ｉ－６５および化合物Ｉ－６６の合成）
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－６４（１．８３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、ドライアイス－アセトンで－７８℃に冷却した。１．０４ｍｏｌ／Ｌ　ＤＩＢＡＬ－ヘキサン溶液（６．２３ｍｌ、６。４８ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－６５（９５１ｍｇ、収率５５％）および化合物Ｉ－６６（７７７ｍｇ、収率４５％）を得た。
工程３　（化合物Ｉ－６７の合成）
　窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に懸濁し、氷水浴で０℃に冷却した。１ｍｏｌ／Ｌ　ｔ－ブトキシカリウム－テトラヒドロフラン溶液（０．２９９ｍｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１５分撹拌した。化合物Ｉ－６５（１６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解して加え、０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－６７（１４７ｍｇ、収率９１％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.56, [M+H]+ = 802.30
工程４　（化合物Ｉ－６８の合成）
　化合物Ｉ－６７（７１．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をアセトン（０．６ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、オスミウム酸カリウム二水和物（３．３ｍｇ、８．９μｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（３１．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－６８（５９．３ｍｇ、収率８０％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.28, [M+H]+ = 836.30
工程５　（化合物Ｉ－６９の合成）
　化合物Ｉ－６８（５９．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．７ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－メタノール溶液（０．３５４ｍｌ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより化合物Ｉ－６９（４２ｍｇ、収率１１４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
工程１　（化合物Ｉ－７０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－６６（７７７ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．２ｍｌ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。塩化チオニル（１０５μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７０（７４４ｍｇ、収率９４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.52, [M+H]+ = 824.25
工程２　（化合物Ｉ－７１の合成）
　化合物Ｉ－７０（５９．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．７ｍｌ）に溶解し、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（６７．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７１（５３．７ｍｇ、収率７６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.13, [M+H]+ = 974.40
工程３　（化合物Ｉ－７２の合成）
　化合物Ｉ－７１（５３．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５５ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－メタノール溶液（０．２７５ｍｌ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより化合物Ｉ－７２（８．１ｍｇ、収率２６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
工程１　（化合物Ｉ－７３の合成）
　化合物Ｉ－６７（３０．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１０％　パラジウムカーボン粉末（６．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７３（２６．４ｍｇ、収率８６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.56, [M+H]+ = 804.30
工程２　（化合物Ｉ－７４の合成）
　化合物Ｉ－７３（２６．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３３ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－メタノール溶液（０．１６４ｍｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で９時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、ヘキサンを加え、固体を濾取することにより化合物Ｉ－７４（５．７ｍｇ、収率３５％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
工程１　（化合物Ｉ－７５の合成）
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－６３（３．３３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（２９１ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とメタノール（５４２μｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応完結後、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７５（２．３８ｇ、収率７６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.35, [M+H]+ = 706.20
工程２　（化合物Ｉ－７６の合成）
　化合物Ｉ－７５（２．３８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（３７０μｌ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７６（１．８９ｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.46, [M+H]+ = 724.15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
工程１　（化合物Ｉ－７７の合成）
　化合物Ｉ－７６（１．８９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）と水（０．６ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、シアン化ナトリウム（２５６ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７７（１．７８ｇ、収率９５％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.39, [M+H]+ = 715.20
工程２　（化合物Ｉ－７８の合成）
　化合物Ｉ－７７（１．４５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．６ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド（１．３０ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。トリメチルシリルクロリド（１．３０ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）とメタノール（２ｍｌ）を追加し、室温で終夜撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－７８（４４．６ｍｇ、収率４．１％）を得た。
工程３　（化合物Ｉ－７９の合成）
　化合物Ｉ－７８（４４．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（９．１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）とメタノール（１７μｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物Ｉ－７９（２１．９ｍｇ、収率５２％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
工程１　（化合物８５の合成）
　窒素雰囲気下、化合物１３（３．３９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（４３２ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とメタノール（８０４μｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応完結後、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。
工程２　（化合物８６の合成）
　窒素雰囲気下、工程１で得られた残渣の全量をジクロロメタン（１３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（７２３μｌ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８６（２．４０ｇ、収率７４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.19, [M+H]+ = 490.15
工程３　（化合物８７の合成）
　化合物８６（２．４０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）と水（０．８ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、シアン化ナトリウム（４７９ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８７（１．５９ｇ、収率６８％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.08, [M+H]+ = 481.15
工程４　（化合物８８の合成）
　化合物８７（１．５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド（６．１０ｍｌ、４７．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。放冷後、氷水浴にて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８８（６１４ｍｇ、収率６５％）を得た。
工程５　（化合物８９の合成）
　化合物８８（６１４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２７９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８９（７１１ｍｇ、収率８４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.49, [M+H]+ = 414.10
工程６　（化合物Ｉ－８０の合成）
　窒素雰囲気下、化合物８９（７１１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、化合物５９（７０１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．６ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２７３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトンパラジウム（９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜撹拌した。原料が残存していたため、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトンパラジウム（９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を追加し、再び１２０℃で終夜撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－８０（１．２１ｇ、収率９４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.35, [M+H]+ = 748.25
工程７　（化合物Ｉ－８１の合成）
　化合物Ｉ－８０（１．２１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．１ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（７５３ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－８１（１．４３ｇ、収率１０４％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.41, [M+H]+ = 848.30
工程８　（化合物Ｉ－８２の合成）
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－８１（１．４３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．４ｍｌ）に溶解し、ドライアイス－アセトンで－７８℃に冷却した。１．０４ｍｏｌ／Ｌ　ＤＩＢＡＬ－ヘキサン溶液（２．４３ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。１．０４ｍｏｌ／Ｌ　ＤＩＢＡＬ－ヘキサン溶液（２．４３ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに－７８℃で２時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－８２（９７５ｍｇ、収率７１％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 3.43, [M+H]+ = 818.30
工程９　（化合物Ｉ－８３の合成）
　化合物Ｉ－８２（１４３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８８ｍｌ）に溶解し、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４８．８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ－８３（８０ｍｇ、収率４６％）を得た。
LC/MS (メソッド１) RT = 2.90, [M+H]+ = 988.40
工程１０　（化合物Ｉ－８４の合成）
　化合物Ｉ－８３（８０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．８ｍｌ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－メタノール溶液（８０９μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、ヘキサンを加え、固体を濾取することにより化合物Ｉ－８４（１９．５ｍｇ、収率４２％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
工程１　（化合物Ｉ－８６の合成）
　化合物１５を出発物質として用い、実施例１の工程１、実施例１の工程２、実施例２の工程３と同様に実施し、化合物Ｉ－８５を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝２．９３、[Ｍ＋１]+ ＝６４２．３４
　化合物Ｉ－８５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（２１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸水和物（５．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋを用いて脱水をしながら２４時間還流した。溶媒を減圧留去し、化合物Ｉ－８６（１７８ｍｇ、収率＞９９％）を得た。
LC/MS (メソッド４) RT = 2.03, [M+H]+ = 572
工程２　（化合物Ｉ－８７の合成）
　化合物Ｉ－８６（１７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、リチウムボロヒドライド（３０．４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、メタノール（３８μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物Ｉ－８７（８５．４ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.89-1.92 (m, 4H), 2.20 (s, 4H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.26 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 35.6, 13.5 Hz, 2H), 5.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
工程３　（化合物Ｉ－８８および化合物Ｉ－８９の合成）
　化合物Ｉ－８７（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し０度に冷却した。塩化チオニル（１３μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、０度で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により分離精製して化合物Ｉ－８８（５８ｍｇ、収率６８％）と化合物Ｉ－８９（１１ｍｇ、収率１２％）を得た。
化合物Ｉ－８８
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58 (s, 4H), 1.63-1.64 (m, 4H), 1.93 (d, J = 26.5 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 43.7, 11.3 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H). 
化合物Ｉ－８９
LC/MS (メソッド４) RT = 2.53, [M+H]+ = 566
工程４　（化合物Ｉ－９０の合成）
　化合物Ｉ－８８（５７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧留去し、化合物Ｉ－９０（５２ｍｇ、収率９９％）を得た。
（化合物Ｉ－９１の合成）
　実施例４３の工程４に従い、化合物Ｉ－８９（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）からＩ－９１（６ｍｇ、収率６０％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
工程１　（化合物Ｉ－９３の合成）
　実施例２の工程３と同様に、化合物Ｉ－２及び市販品、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－３－アミノ－８－アザビシクロ[３，２，１]オクタン－８－カルボキシレートを用い、化合物Ｉ－９２を合成した。
　化合物Ｉ－９２（７８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液（８ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１２に調整した。析出した固体をろ過し、化合物Ｉ－９３（５５０ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.71-1.75 (m, 5H), 1.94-1.97 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 
工程２　（化合物Ｉ－９４の合成）
　化合物Ｉ－９３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に飽和重層水を加えｐＨを１１に調整した。析出した固体をろ過し、化合物Ｉ－９４（１２ｍｇ、収率２０％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
工程１　（化合物Ｉ－９５の合成）
　化合物Ｉ－９３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、アセチルクロライド（１６μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により分離精製して化合物Ｉ－９５（２０ｍｇ、収率３７％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
工程１　化合物９１の合成
　窒素雰囲気下、化合物９０（４．７８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（４．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に６－クロロニコチノイルクロリド（９３５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を３５分間かけて加え、室温で５分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、濾取し、化合物９１（６．０５ｇ、収率８１．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 2.65-3.35 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.89-4.79 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
工程２　化合物Ｉ－４０６の合成
　化合物１６（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、化合物９１（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．９２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．６９６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（６０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、脱気を行った。その後、窒素雰囲気下、２０．５時間還流した。放冷し、不溶物を濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ－４０６（５９．５ｍｇ、収率５７．０％）を得た。
工程３　化合物９２の合成
　化合物Ｉ－４０６（３７０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）に、４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（８ｍＬ）を加えて、生じた固体を濾取し、化合物９２（４１９ｍｇ）を粗生成物として得た。
工程４　化合物Ｉ－４０７の合成
　化合物９２（２１９ｍｇ）を水に溶解させ、飽和重層水を加えた。生じた固体を濾取し、化合物Ｉ－４０７（１２２．６ｍｇ、収率７７．１％）を得た。
工程５　化合物Ｉ－４０８の合成
　化合物Ｉ－４０７（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸メチル（０．０３５ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５、５時間撹拌した。反応液に水を加えて生じた固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチル－メタノール）で精製し、化合物Ｉ－４０８（７５．７ｍｇ、収率７３．５％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
工程１　化合物９３の合成
　化合物９１（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ　ジメチルスルフィドボランのテトラヒドロフラン溶液（０．３８１ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、６０℃で９０分間撹拌した。（反応液１とする。）
　化合物９１（１８５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ　ジメチルスルフィドボランのテトラヒドロフラン溶液（０．４６９ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７５分間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ　ジメチルスルフィドボランのテトラヒドロフラン溶液（０．１１７ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、同温で１５分間撹拌した。室温に放冷し、上記反応液１を加え、メタノールを加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）で精製し、化合物９３（１１７ｍｇ、収率４２．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３６、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝３８０
工程２　化合物９４の合成
　化合物９３を用いて、実施例４６の工程２と同様の方法により、化合物９４を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.84-3.43 (m, 4H), 3.60-4.03 (m, 3H), 4.08-4.28 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
工程３　化合物Ｉ－４０９の合成
　化合物９４を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物Ｉ－４０９を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
工程１　化合物９６の合成
　窒素雰囲気下、１－Ｂｏｃ－３－オキソピペラジン（１．０２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、６０％水素化ナトリウム（オイル懸濁、０．２２２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、化合物９５（７５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７５分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンに懸濁し、濾取し、化合物９６（１．２４ｇ、収率８２．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
工程２　化合物Ｉ－４１０の合成
　化合物９６を用いて、実施例４６の工程２と同様の方法により、化合物Ｉ－４１０を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
工程１　化合物Ｉ－４１１の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン－３－カルボキシラート（３．５１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ－２（５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（７．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体にクロロホルム、メタノール、ＤＭＦおよび水を加えて濾取し、化合物Ｉ－４１１（５．６３ｇ、収率７１．１％）を得た。
工程２　化合物９７の合成
　化合物Ｉ－４１１を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物９７を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．９４、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝４２７
工程３　化合物Ｉ－４１２の合成
　化合物９７（５７．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸メチル（０．０１０７ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０．１１５ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸メチル（０．００４４６ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）で精製した。得られた残渣を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで固化し、生じた固体を濾取し、化合物Ｉ－４１２（２５．０ｍｇ、収率４４．８％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
工程１　化合物Ｉ－４１３の合成
　化合物９７（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）２－（トリフルオロメチル）オキシラン（２４．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮＭＰに懸濁し、８０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。酢酸エチルーヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、化合物Ｉ－４１３（１３ｍｇ、収率１２．１％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
工程１　化合物９９の合成
　化合物９８を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物９９を得た。
工程２　化合物Ｉ－４１４の合成
　化合物９９を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４１４を得た。
工程３　化合物Ｉ－４１５の合成
　化合物Ｉ－４１４（３．４８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、メタノール（３５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム－メタノール（９：１）で抽出した。有機溶媒を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル－ヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、化合物Ｉ－４１５（１．６０ｇ）を粗生成物として得た。
工程４　化合物Ｉ－４１６の合成
　トリホスゲン（１３．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－オール（１４．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ－４１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルム－メタノール（９：１）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて固化した。生じた固体を濾取し、化合物Ｉ－４１６（１１．２ｍｇ、１７．３％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
工程１　化合物１０１の合成
　化合物１００（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．１１７ｇ）を加えた。この反応液にジアゾ酢酸エチル（１．６１ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物１０１（２．７１ｇ、収率９８．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.82-2.18 (m, 8H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
工程２　化合物１０２の合成
　化合物１０１を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１０２を得た。
工程３　化合物Ｉ－４１７の合成
　化合物１０２を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４１７を得た。
工程４　化合物Ｉ－４１８の合成
　化合物Ｉ－４１７（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２１．６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温しながら撹拌した。反応液に水（０．０２１ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２１ｍＬ）、水（０．０８４ｍＬ）をこの順序で加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－４１８（１２０ｍｇ、収率８６．６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
工程１　化合物１０３の合成
　トリホスゲン（１．３１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（０．８９０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を再び氷冷し、化合物１００（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過した。溶媒を減圧留去し、化合物１０３（２．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 1.89-2.20 (m, 8H), 4.20-4.25 (m, 2H), 5.14-5.16 (m, 1H).
工程２　化合物１０４の合成
　化合物１０３（１５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（９４．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、化合物１０４（１０６ｍｇｇ、収率７５．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 1.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.95-2.15 (m, 6H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H).
工程３　化合物１０５の合成
　化合物１０４を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１０５を得た。
工程４　化合物Ｉ－４１９の合成
　化合物１０５を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４１９を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
工程１　化合物１２の合成
　化合物１００（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０ｗｔ％水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン）により精製し、化合物１０６（４３１ｍｇ、収率５２．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 1.95-2.05 (m, 4H), 2.18-2.21 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
工程２　化合物Ｉ－４２０の合成
　化合物１０６を用いて、実施例５３の工程３および４と同様の方法により、化合物Ｉ－４２０を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.03-2.26 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 4.64 (brs, 1H), 5.42 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 11.78 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
工程１　化合物１０７の合成
　化合物１００（１．００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびＣｂｚＣｌ（０．７５１ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン）により精製し、化合物１０７（１．０８ｇ、収率９３．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.73 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.94-2.19 (m, 6H), 4.14 (brs, 1H), 4.29 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H).
工程２　化合物１０８の合成
　化合物１０７を用いて、実施例５３の工程１と同様の方法により、化合物１０８を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.92-2.22 (m, 8H), 4.33 (brs, 2H), 5.14 (s, 3H), 7.31-7.39 (m, 5H).
工程３　化合物１０９の合成
　化合物１０８（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、２－フルオロエチルアミン塩酸塩（９２．０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２．６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン）により精製し、化合物１０９（９０．６ｍｇ、収率４１．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.81 (d, J =15.2 Hz, 2H), 2.00-2.19 (m, 6H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.50 (dt, JHF = 47.2 Hz, J =4.6 Hz, 2H), 4.99 (brs, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H).
工程４　化合物１１０の合成
　化合物１０９（９０．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム‐炭素（１６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去し、化合物１１０（５５．５ｍｇ）を得た。
工程５　化合物Ｉ－４２１の合成
　化合物１１０を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２１を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
工程１　化合物１１２の合成
　化合物１１１（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン）により精製し、化合物１１２（３３２ｍｇ、収率６７．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 1.77-2.34 (m, 8H), 4.22-4.30 (m, 3H), 5.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H).
工程２　化合物Ｉ－４２２の合成
　化合物１１２を用いて、実施例５３の工程３および４と同様の方法により、化合物Ｉ－４２２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
工程１　化合物１１４の合成
　窒素雰囲気下、市販化合物１１３（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させ、１－クロロエチルクロロフォメイト（０．１６６ｍＬ、１．５２１ｍｍｍｏｌ）を室温下加え、８０℃で２４時間半撹拌した。溶媒を減圧留去後、エタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で１時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物１１４（９００ｍｇ、９９％）を得、そのまま次の反応へ用いた。
工程２　化合物Ｉ－４２３の合成
　化合物１１４を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２３を得た。
工程３　化合物Ｉ－４２４の合成
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－４２３（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．６ｍＬ）に溶解させ、１００℃に加温し、２４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、化合物Ｉ－４２４（１１７ｍｇ、９０％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
工程１　化合物１１６の合成
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４９８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。化合物１１５（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１１６（５２７ｍｇ、＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.85 (s, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝２．４１、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２２４
工程２　化合物１１７の合成
　化合物１１６を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１１７を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20-2.24 (m, 4H), 2.98 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 9.78 (d, J = 39.0 Hz, 2H).
ＬＣ／ＭＳ （メソッド５） ＲＴ ＝０．３９ [Ｍ＋Ｈ]+ ＝ １２４
工程３　化合物Ｉ－４２５の合成
　化合物１１７を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
工程１　化合物１１８の合成
　エチル－２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．０６ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。化合物１１５（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１１８（１．３６ｇ、＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27-1.29 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.57-1.58 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 2.08 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H), 3.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.77 (s, 1H). 
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．２７、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２９６
工程２　化合物１１９の合成
　窒素雰囲気下、化合物１１８（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．５ｍＬ）に溶解し、１０％　パラジウム‐炭素（３６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、化合物１１９（２７０ｍｇ、５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝２．３２、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２９８
工程３　化合物１２０の合成
　化合物１１９（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（０．９１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、化合物１２０（２４５ｍｇ、＞９９％）を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.25-1.29 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.67-1.69 (m, 3H), 1.94-1.97 (br m, 2H), 2.21-2.24 (br m, 3H), 2.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．６８、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２７０
工程４　化合物１２１の合成
　化合物１２０および２，２，２－トリフルオロメタンアミン塩酸塩を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物１２１を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 1.66 (t, J = 12.9 Hz, 3H), 1.94 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 5.72-5.78 (br m, 1H). 
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．９０、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝３５１
工程５　化合物１２２の合成
　化合物１２１を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１２２を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．４８、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２５１
工程６　化合物Ｉ－４２６の合成
　化合物１２２を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
工程１　化合物１２３の合成
　ジエチルシアノメチルホスホネート（４７２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。化合物１１５（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、化合物１２３（５５１ｍｇ、＞９９％）を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 1.56 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 2.22 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.27 (s, 1H).  
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝２．０１、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２４９
工程２　化合物１２４の合成
　窒素雰囲気下、化合物１２３（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、１０％　パラジウム‐炭素（８６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、化合物１２４（２０２ｍｇ、＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33-1.35 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.59-1.61 (m, 3H), 2.00-2.02 (m, 3H), 2.22-2.25 (br m, 2H), 2.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20-4.22 (br m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．９０、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２５１
工程３　化合物１２５の合成
　化合物１２４を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１２５を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．３０、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝１５１
工程４　化合物Ｉ－４２７の合成
　化合物１２２を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
工程１　化合物１２６の合成
　化合物１１５（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で２．６ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ＢｕＬｉ－テトラヒドロフラン溶液（１．０６ｍＬ）を滴下した。室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１２６（５００ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝２．２７、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２８４
工程２　化合物１２７の合成
　化合物１２６を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１２７を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．４６、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝１８４
工程３　化合物Ｉ－４２８の合成
　化合物１２７を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
工程１　化合物１２８の合成
　化合物１１８（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２５４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、化合物１２８（２８６ｍｇ、＞９９％）を粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．２７、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２８２
工程２　化合物１２９の合成
　化合物１２８（２８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，１，１－トリエトキシエタン（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１２９（１１７ｍｇ、３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 2.24 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 4.29-4.31 (m, 2H), 6.22 (s, 1H).   
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．８６、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝３０６
工程３　化合物１３０の合成
　化合物１２９を用いて、実施例４６の工程３と同様の方法により、化合物１３０を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．４７、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２０６
工程４　化合物Ｉ－４２９の合成
　化合物１３０を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４２９を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
工程１　化合物１３１の合成
　化合物１１５（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、２－（ジフルオロメチルスルホニル）ピリジン（２１４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にＤＭＦ（２ｍＬ）で溶解したカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を－５０℃で加え、１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および２ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、化合物１３１（２８８ｍｇ、＞９９％）を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 2.71 (s, 1H), 4.26 (d, J = 35.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H). 
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝２．６８、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２６０
工程２　化合物１３２の合成
　化合物１３１（２８８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、化合物１３２（２１７ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．５５、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝１６０
工程３　化合物Ｉ－４３０の合成
　化合物１３２を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４３０を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
工程１　化合物１３３の合成
　化合物１２３（７００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（３．１５ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０％過酸化水素水（３．５４ｍＬ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、室温に昇温し、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、化合物１３３（６０８ｍｇ、８０％）を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.25 (s, 1H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 3H), 5.39 (s, 1H). 
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝１．３４、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２４１
工程２　化合物１３４の合成
　化合物１３３（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、化合物１３４（２２１ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．２５、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝１４１
工程３　化合物Ｉ－４３１の合成
　化合物１３４を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４３１を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 工程１　化合物１３６の合成
　化合物１３５（２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（２．３９ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌し、室温に戻した。反応液にエタノール（２５ｍＬ）を加え、ＮａＢＨ４（８３２ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、化合物１３６（２．２４ｇ、６０％）を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.17 (s, 2H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H). 
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．５５、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２０４
工程２　化合物１３７の合成
　化合物１３６（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃で１－クロロエチルクロロホルメート（０．５４ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。メタノール（４ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物１３７（１１１ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド５） ＲＴ＝０．３４、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝１１４
工程３　化合物Ｉ－４３２の合成
　化合物１３７を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４３２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
工程１　化合物１３８の合成
　化合物１１６（１．５２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．７２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２．０６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２３ｍＬ）に懸濁させ、１００℃にて４時間撹拌した。２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２．０６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１３８（１．３７ｇ、収率５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．０７、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝３３９
工程２　化合物１３９の合成
　化合物１３８（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と７ｍｏｌ／Ｌ　アンモニア－メタノール溶液（２．７０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物１３９を得、そのまま次の反応へ用いた。
工程３　化合物１４０の合成
　化合物１３９およびトリエチルアミン（３９３μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（２００μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分撹拌し、室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（５２５μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（２６７μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１４０（２４８ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．０５、[Ｍ＋Ｈ]+ ＝２９２
工程５　化合物１４１の合成
　窒素雰囲気下、化合物１４０（２４８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。氷冷下、トリフルオロ酢酸（３２７μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去し、化合物１４１を得、そのまま次の反応へ用いた。
工程６　化合物Ｉ－４３３の合成
　化合物１４１を用いて、実施例４９の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－４３３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
工程１　化合物１４３の合成
　化合物１４２（０．８１１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、パラジウム‐炭素（１６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン）により精製し、化合物１４３（４７４ｍｇ、収率５６．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31-1.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.68 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 4.36-4.51 (m, 2H).
工程２　化合物１４４の合成
　酢酸鉛（IV）（２．２６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）に懸濁し、還流下、１５分間撹拌した。化合物１４３（０．４７３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２０ｍＬ）、ヨウ素（０．９４５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、還流下、５時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン）により精製し、化合物１４４（３０１ｍｇ、収率６４．２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.52 (s, 1H).
工程３　化合物Ｉ－４３４の合成
　化合物１４４を用いて、実施例５３の工程３および４と同様の方法により、化合物Ｉ－４３４を得た。
　一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータまたはＮＭＲスペクトル）を以下の表に示す。
　以下の表において、化学構造式に「ＨＣｌ」とある場合は、該化合物が「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。複数の「ＨＣｌ」が記載されている場合は、複数の「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。また、構造式における波線は、ＥまたはＺのいずれの異性体も包含することを示す。特に、オキシムにおけるＮ－Ｏ結合（波線）は、ＥまたはＺのいずれの異性体も包含することを示す。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
　また、上記化合物についてのＮＭＲスペクトルを以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
　また、上記化合物についてのＮＭＲスペクトルを以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
　また、上記の方法と同様の反応を行うことにより、以下の化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
試験例１　ＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）
　各化合物について、細胞を用いたＴＲＰＶ４阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のＴＲＰＶ４阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）ＣＨＯ－Ｋ１細胞にヒトＴＲＰＶ４を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（ＭＥＭ－α、１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＧｌｕｔａＭａｘ、５０ｕｎｉｔ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞４０００個／　ｗｅｌｌを３８４　ｗｅｌｌのプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ７．４）にて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した。
（５）蛍光指示薬溶液（９μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ４－ＡＭ、０．０９％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７／アッセイバッファー）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて１時間静置した。（Ｆｌｕｏ４－ＡＭの最終濃度：３μｍｏｌ／Ｌ）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した後、室温にて１０分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）内蔵のピペッターにてアッセイプレートに２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。
（８）約５分後、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ内蔵のピペッターにてアッセイプレートに４α－ＰＤＤ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。（４α－ＰＤＤの最終濃度：１μｍｏｌ／Ｌ）
（９）化合物添加後から約５分間、励起波長：４７０－４９５ｎｍ／測定波長：５１５－５７５ｎｍにて蛍光を測定した。
　また、化合物のＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）は以下の手順で算出した。
（１０）化合物存在下において４α－ＰＤＤ溶液添加直前から添加５分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照である化合物Ａ　１μｍｏｌ／Ｌのサンプルを１００％阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
　抑制率＝（１－（化合物による阻害－１００％阻害）／（０％阻害－１００％阻害））ｘ１００
　なお、化合物Ａとは、ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０５８７２２に記載の化合物Ｉ－１８６である。
（１１）化合物濃度１０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列で０．５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
（結果）
化合物I-115：8.4 nmol/L
化合物I-118：9.1 nmol/L
化合物I-123：37 nmol/L
化合物I-79：27 nmol/L
化合物I-132：14 nmol/L
化合物I-134：6.8 nmol/L
化合物I-12：3.2 nmol/L
化合物I-10：14 nmol/L
化合物I-140：42 nmol/L
化合物I-39：88 nmol/L
化合物I-150：30 nmol/L
化合物I-153：3 nmol/L
化合物I-7：3.2 nmol/L
化合物I-6：52 nmol/L
化合物I-157：14 nmol/L
化合物I-41：42 nmol/L
化合物I-60：0.84 nmol/L
化合物I-170：4.4 nmol/L
化合物I-51：2.8 nmol/L
化合物I-43：39 nmol/L
化合物I-178：1.8894 nmol/L
化合物I-184：4 nmol/L
化合物I-188：6.4 nmol/L
化合物I-45：8.1 nmol/L
化合物I-193：8 nmol/L
化合物I-200：2.5 nmol/L
化合物I-48：1.2161 nmol/L
化合物I-14：14 nmol/L
化合物I-216：24 nmol/L
化合物I-217：16 nmol/L
化合物I-221：4.8 nmol/L
化合物I-228：1.7 nmol/L
化合物I-229：2.4 nmol/L
化合物I-15：20.976 nmol/L
化合物I-49：8.6 nmol/L
化合物I-16：41 nmol/L
化合物I-244：19 nmol/L
化合物I-17：37 nmol/L
化合物I-13：6.4 nmol/L
化合物I-257：14 nmol/L
化合物I-54：27 nmol/L
化合物I-270：26 nmol/L
化合物I-274：3.3 nmol/L
化合物I-287：3.1 nmol/L
化合物I-312：24 nmol/L
化合物I-650：0.52 nmol/L
化合物I-732：0.57 nmol/L
化合物I-761：0.96 nmol/L
化合物I-816：1.7 nmol/L
試験例２　ＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）
　各化合物について、細胞を用いたＴＲＰＶ４阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のＴＲＰＶ４阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）ＣＨＯ－Ｋ１細胞にヒトＴＲＰＶ４を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＧｌｕｔａＭａｘ、５０ｕｎｉｔ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞５０００個／　ｗｅｌｌを３８４　ｗｅｌｌのプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ７．４）にて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した。
（５）蛍光指示薬溶液（３μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ４－ＡＭ、０．０３％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７／アッセイバッファー）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて１時間静置した。（Ｆｌｕｏ４－ＡＭの最終濃度：１μｍｏｌ／Ｌ）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した後、室温にて１０分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）内蔵のピペッターにてアッセイプレートに２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。
（８）約５分後、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ内蔵のピペッターにてアッセイプレートに４α－ＰＤＤ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。（４α－ＰＤＤの最終濃度：０．１５μｍｏｌ／Ｌ）
（９）化合物添加後から約５分間、励起波長：４７０－４９５ｎｍ／測定波長：５１５－５７５ｎｍにて蛍光を測定した。
　また、化合物のＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）は以下の手順で算出した。
（１０）化合物存在下において４α－ＰＤＤ溶液添加直前から添加５分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照である上記化合物Ａ　１μｍｏｌ／Ｌのサンプルを１００％阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
　抑制率＝（１－（化合物による阻害－１００％阻害）／（０％阻害－１００％阻害））ｘ１００
（１１）化合物濃度１０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列で０．５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
（結果）
化合物I-98：4.3 nmol/L
化合物I-3：1.9 nmol/L
化合物I-103：6.8 nmol/L
化合物I-92：3.4 nmol/L
化合物I-105：9.1 nmol/L
化合物I-317：50 nmol/L
化合物I-325：80 nmol/L
化合物I-332：31 nmol/L
化合物I-337：19 nmol/L
化合物I-344：34 nmol/L
化合物I-409：9.4 nmol/L
化合物I-410：33 nmol/L
化合物I-412：2.1 nmol/L
化合物I-414：1.9 nmol/L
化合物I-419：4.8 nmol/L
化合物I-420：5.3 nmol/L
化合物I-422：10 nmol/L
化合物I-428：16 nmol/L
化合物I-434：35 nmol/L
化合物I-447：31 nmol/L
化合物I-451：2.9 nmol/L
化合物I-465：9.8 nmol/L
化合物I-468：4.9 nmol/L
化合物I-473：32 nmol/L
化合物I-478：4.5 nmol/L
化合物I-483：6.4 nmol/L
化合物I-487：650 nmol/L
化合物I-495：5.2 nmol/L
化合物I-531：2.2 nmol/L
化合物I-543：13 nmol/L
化合物I-558：19 nmol/L
化合物I-569：4.6 nmol/L
化合物I-582：46 nmol/L
化合物I-592：3.9 nmol/L
化合物I-614：26 nmol/L
化合物I-622：2.4 nmol/L
化合物I-646：5.6 nmol/L
化合物I-657：6.4 nmol/L
化合物I-662：6.7 nmol/L
化合物I-703：13 nmol/L
化合物I-719：1.6 nmol/L
化合物I-739：6 nmol/L
化合物I-744：4.2 nmol/L
化合物I-749：6.4 nmol/L
化合物I-771：38 nmol/L
化合物I-777：3.7 nmol/L
化合物I-799：6.3 nmol/L
化合物I-810：15 nmol/L
化合物I-828：4.2 nmol/L
化合物I-831：2.9 nmol/L
化合物I-843：2.6 nmol/L
化合物I-995：15 nmol/L
化合物I-1005：5.1 nmol/L
化合物I-1009：3.7 nmol/L
化合物I-1019：2.2 nmol/L
化合物I-1038：6.7 nmol/L
試験例２’　ＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）
　各化合物について、細胞を用いたＴＲＰＶ４阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のＴＲＰＶ４阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）ＣＨＯ－Ｋ１細胞にヒトＴＲＰＶ４を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（ＤＭＥＭ、３％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＧｌｕｔａＭａｘ、５０ｕｎｉｔ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞３０００個／　ｗｅｌｌを３８４　ｗｅｌｌのプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ７．４）にて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した。
（５）蛍光指示薬溶液（３μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ４－ＡＭ、０．０３％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７／アッセイバッファー）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて１時間静置した。（Ｆｌｕｏ４－ＡＭの最終濃度：１μｍｏｌ／Ｌ）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを２０μＬ／ｗｅｌｌ残した後、室温にて１０分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）内蔵のピペッターにてアッセイプレートに２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。
（８）約５分後、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ内蔵のピペッターにてアッセイプレートに４α－ＰＤＤ溶液を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、混合した。（４α－ＰＤＤの最終濃度：０．１５μｍｏｌ／Ｌ）
（９）化合物添加後から約５分間、励起波長：４７０－４９５ｎｍ／測定波長：５１５－５７５ｎｍにて蛍光を測定した。
　また、化合物のＴＲＰＶ４阻害活性（ＩＣ５０値）は以下の手順で算出した。
（１０）化合物存在下において４α－ＰＤＤ溶液添加直前から添加５分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照である上記化合物Ａ　１μｍｏｌ／Ｌのサンプルを１００％阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
　抑制率＝（１－（化合物による阻害－１００％阻害）／（０％阻害－１００％阻害））ｘ１００
（１１）化合物濃度１０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列で０．５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
（結果）
化合物I-894：13 nmol/L
化合物I-897：2.8 nmol/L
化合物I-912：7.5 nmol/L
化合物I-936：2.3 nmol/L
化合物I-973：6.1 nmol/L
試験例３　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７－ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７－ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＨＦＣ）が生じる。７－ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（－）とした。
（結果）
化合物I-157：(－)
化合物I-773：(－)
試験例４－１　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エチルオキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エチルオキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物I-27：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物I-123：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
試験例５　Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
試験例６－１　溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２　μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液　２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）１９８μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
（結果）
化合物I-3：12.7μmol/L
化合物I-27：15μmol/L
化合物I-123：>50μmol/L
化合物I-1038：＞50μmol/L
化合物I-421：10μmol/L
試験例６－２　溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２　μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液　２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）１９８μＬに添加する。室温で１時間振とうさせた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
試験例６－３　溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをｐＨ６．８人工腸液（リン酸二水素カリウム3.40g及び無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし、1000mLとした）１９８μＬに添加した。室温で1時間以上振とうした後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
（結果）
化合物I-949：9.8μmol/L
化合物I-988：＞50μmol/L
試験例７　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌにおける結果を示す。
化合物I-3：79.1%
化合物I-27：69.7%
化合物I-123：100%
化合物I-69：106%
化合物I-7：89.3%
化合物I-157：83.6%
化合物I-48：78.6%
化合物I-773：75％
化合物I-420：83％
化合物I-988：89％
化合物I-421：102％
試験例８　ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌにおける結果を示す。
化合物I-48：8.1%
試験例９　ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物I-773：32％
化合物I-420：47％
化合物I-949：51％
化合物I-988：39％
化合物I-1038：49％
化合物I-421：30％
試験例１０：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
　成分  一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物  10 mg
　　　  乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　  700 mg
　　　  コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　  274 mg
　　　  HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　  16 mg
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5～1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　成分  一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物  15 mg
　　　  乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　  90 mg
　　　  コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　  42 mg
　　　  HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 3 mg
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　成分  一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物  10 mg
　　　  乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　  90 mg
　　　  微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　  30 mg
　　　  CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　  　　    15 mg
　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　 　　  5 mg
　一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
　以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
　成分  一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物　 3 mg
　　　  非イオン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　　　　15 mg
　　　  注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1 ml
製剤例５
　以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
　成分  一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物　　 50 mg
　　　  水性基剤（5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水）950mg
　　　  グリセリン
　　　  カオリン
　　　  ポリビニルアルコール水溶液
　水性基剤に一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）、一般式（Ｉ’’）、一般式（Ｉ’’’）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
　本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患、例えば、炎症性疼痛（膀胱炎痛、抜歯後痛、術後疼痛、腰痛、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、変形性関節症、関節リウマチ）、神経障害性疼痛（坐骨神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）、癌に関連した痛み（癌性疼痛、癌骨転移痛、抗ガン剤投与による痛み）、ＩＢＳ、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、軟骨変性、脳卒中、失禁、過活動膀胱、膀胱炎による排尿障害、喘息、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、癌の転移浸潤、角膜潰瘍、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病などに対して有用である。

Claims (26)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
    　－Ｘ－は、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
    　＝Ｙ－は、＝Ｃ（Ｒ３）－または＝Ｎ－；
    　－Ｚ－は、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－または－Ｓ－；
    　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
    　Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    　ａは、０、１、２または３；
    　Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル；
    ただし、
    （１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    である場合は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
    　Ｒ７’は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり、および
    　ｂは、０、１または２）であり、
    （２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    である場合は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ７は、置換カルバモイル、置換アルキル、置換アルキルオキシ、置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族復素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族復素環カルボニルアミノ、またはシアノであり、
    　Ｒ７’およびｂは、上記と同義であり、および
    　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル）であり、
    （３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    である場合は、ａは１、２または３である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ１が水素原子である請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. 　－Ｘ－が－Ｓ－であり、＝Ｙ－が＝Ｃ（Ｒ３）－であり、－Ｚ－が－Ｓ－である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ３が水素原子である、請求項３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ５が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、Ｒ７’、ａおよびｂは、請求項１と同義）
    である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. 　Ｒ７がハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  9. 　一般式（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ５は、置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ６は、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル；Ｒ７は、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル；Ｒ７’は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキル；ｂは、０、１または２である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　Ｒ７が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、環Ｂは、非架橋の非芳香族複素環、または架橋した非芳香族複素環であり；
    　Ｒ８は、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
    　Ｒ８aは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
    　ｃは、０、１、２、３、または４である）
    で示される基である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  11. 　Ｒ７が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、ｍは２であり；ｎは０、１または２であり；
    　Ｒ８ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
    　２つのＲ９基は一緒になって、（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
    　該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してＲａから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はＲｂから選択される置換基で置換されており；
    　Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
    　Ｒｂは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
    　Ｒ８は、請求項１０と同義である）
    で示される基である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  12. 　２つのＲ９基が一緒になって、炭素原子のみからなる（Ｃ２－Ｃ３）架橋、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    を形成し、
    　該架橋の炭素原子はそれぞれ独立してＲａ１から選択される置換基で置換されており；
    　Ｒａ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
    　Ｒｂ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  13. 　Ｒ７が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、ｐは０または１であり；
    　Ｒ８ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
    　Ｒ１０は、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり；
    　Ｒ８は、請求項１０と同義である）
    で示される基である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  14. 　Ｒ１０が、置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  15. 　Ｒ８ｃが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  16. 　Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アルキル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  17. 　Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  18. 　Ｒ８が、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基である、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  19. 　Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリダジニル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイミダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、または置換若しくは非置換のオキサゾリルである、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  20. 　Ｒ８が、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  21. 　Ｒ８aが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  22. 　一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、－Ｘ－および＝Ｙ－は、請求項１と同義であり、
    　Ｒ７は、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換（ただし、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基および芳香族複素環式基は除く）若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
    　Ｒ７’は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、または置換若しくは非置換のアルキルであり、
    　ｂは、０、１または２であり、
    　Ｄは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （式中、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
    　Ｒ５’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル）で示される基である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    を除く）またはその製薬上許容される塩。
  23. 　請求項１～２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  24. 　ＴＲＰＶ４阻害作用を有する請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 　請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
  26. 　ＴＲＰＶ４受容体の関与する疾患を治療または予防するための、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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