WO2015025936A1 - 新規キノリン置換化合物 - Google Patents

新規キノリン置換化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2015025936A1
WO2015025936A1 PCT/JP2014/071951 JP2014071951W WO2015025936A1 WO 2015025936 A1 WO2015025936 A1 WO 2015025936A1 JP 2014071951 W JP2014071951 W JP 2014071951W WO 2015025936 A1 WO2015025936 A1 WO 2015025936A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
quinolin
compound
group
methylene
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/071951
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
貴夫 宇野
克昌 野々下
整 島村
Original Assignee
大鵬薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US14/911,093 priority Critical patent/US9650386B2/en
Priority to KR1020167007071A priority patent/KR101906688B1/ko
Application filed by 大鵬薬品工業株式会社 filed Critical 大鵬薬品工業株式会社
Priority to SG11201600759XA priority patent/SG11201600759XA/en
Priority to EP14837210.5A priority patent/EP3037424B1/en
Priority to MX2016002125A priority patent/MX370808B/es
Priority to CA2922077A priority patent/CA2922077C/en
Priority to ES14837210.5T priority patent/ES2656712T3/es
Priority to BR112016003247-0A priority patent/BR112016003247B1/pt
Priority to JP2015532903A priority patent/JP6161705B2/ja
Priority to DK14837210.5T priority patent/DK3037424T3/en
Priority to AU2014309788A priority patent/AU2014309788B2/en
Priority to NO14837210A priority patent/NO3037424T3/no
Priority to CN201480058192.XA priority patent/CN105683195B/zh
Priority to RU2016110096A priority patent/RU2689158C2/ru
Priority to MYPI2016700465A priority patent/MY182891A/en
Priority to PL14837210T priority patent/PL3037424T3/pl
Publication of WO2015025936A1 publication Critical patent/WO2015025936A1/ja
Priority to PH12016500225A priority patent/PH12016500225A1/en
Priority to HK16110581.6A priority patent/HK1222393A1/zh
Priority to US15/382,883 priority patent/US9758526B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a quinoline-substituted compound having an inhibitory action on epidermal growth factor receptor (EGFR Growth Factor Receptor; EGFR) and a pharmaceutical composition containing these as active ingredients.
  • EGFR Growth Factor Receptor EGFR
  • a pharmaceutical composition containing these as active ingredients EGFR Growth Factor Receptor
  • EGFR is a receptor tyrosine kinase that binds to epidermal growth factor (EGF), which is a ligand in normal tissues, exerts physiological functions, and contributes to proliferation and inhibition of apoptosis in epithelial tissues ( Non-patent document 1).
  • EGF epidermal growth factor
  • EGFR is also one of oncogenes, and EGFR gene amplification and protein high expression and mutation are various cancer types such as head and neck cancer, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, It is known for renal cancer, bladder cancer, skin cancer, brain tumor and the like (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 In Japan and Western countries, approximately 170 to 375 people per 100,000 population die from cancer every year, accounting for the top cause of death (Non-patent Document 3). Among them, the number of deaths due to lung cancer reaches about 1.4 million people a year worldwide, and non-small cell lung cancer accounts for more than 80% of lung cancers, so the development of an effective treatment method is desired (Non-Patent Document 4). ).
  • active mutant EGFR proteins include those in which amino acids 746-750 are deleted (EGFR (d746-750)), amino acids 858 are mutated from leucine to arginine (EGFR (L858R)), etc.
  • active mutant EGFR proteins include those in which amino acids 746-750 are deleted (EGFR (d746-750)), amino acids 858 are mutated from leucine to arginine (EGFR (L858R)), etc.
  • EGFR d746-750
  • amino acids 858 are mutated from leucine to arginine
  • Non-small cell lung cancer having these mutations is highly sensitive to gefitinib (trade name Iressa (registered trademark)) and erlotinib (trade name Tarceva (registered trademark)), which are agents that inhibit the kinase activity of EGFR (EGFR inhibitor). These drugs are used as therapeutic drugs in Japan, Europe and America. However, 6-12 months after the start of use, resistance to gefitinib and erlotinib is acquired and the therapeutic effect is weakened. This acquired resistance is a serious problem in the treatment of non-small cell lung cancer having highly sensitive mutant EGFR. It has become.
  • Non-patent Document 5 EGFR (d746-750 / T790M) or EGFR (T790M / L858R) in which amino acid 790 is changed from threonine to methionine as a result of the second mutation in the EGFR gene. )
  • the drug is administered at a dose at which side effects in the skin or digestive tract do not appear strongly. It is expected to be able to suppress the growth of non-small cell lung cancer cells having resistant mutant EGFR, and is expected to contribute to cancer treatment, prolonging patient life and improving QOL.
  • EGFR drug-resistant mutant EGFR
  • highly sensitive mutant EGFR such as EGFR (d746-750) and EGFR (L858R) which are highly sensitive to gefitinib and erlotinib and weak against wild-type EGFR.
  • EGFR non-small cell lung cancer cells expressing high-sensitivity mutant or drug-resistant mutant EGFR
  • the expression of a highly sensitive mutant type or a drug resistant mutant type EGFR can be applied as a stratification index at the treatment site, the patient can be selected, and the ethical contribution is high.
  • Patent Document 1 N- (3- (4-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5,4-b] indolizin-5-yl) phenyl Benzamide derivatives are known (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 describes the use of the amide compound for the treatment of diseases characterized by B-RAF kinase, but the document discloses specific tests supporting the kinase inhibitory activity and the results thereof. The activity has not been confirmed.
  • an EGFR inhibitor is expected to have an effect in cancer treatment, but the clinical effect is not sufficient.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof that strongly inhibits EGFR. Furthermore, novel compounds that inhibit mutant EGFR, such as EGFR (d746-750) and EGFR (L858R), EGFR (d746-750 / T790M) and EGFR (T790M / L858R), but do not inhibit EGFR (WT) or It is to provide the salt.
  • mutant EGFR such as EGFR (d746-750) and EGFR (L858R), EGFR (d746-750 / T790M) and EGFR (T790M / L858R)
  • WT EGFR
  • the inventors of the present invention have a quinoline-substituted compound group according to the present invention having excellent inhibitory activity against EGFR and cancer cell proliferation suppressing action, and treat cancer.
  • the present invention has been found to be useful as a pharmaceutical for the purpose of the present invention.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R 2 is
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C6-C12 aryl group, a C4-C9 heteroaryl group or a C1-C6 alkyl group An aminomethyl group or a 1-piperidinomethyl group which may be substituted.)
  • R 6 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. It is group represented by these.
  • a group represented by: R 7 and R 8 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; m is 0 or 1; and n is 1 or 2.
  • R 9 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 9 is a group represented by (3) general formula A3
  • R 10 is a C1-C6 alkyl group. ) It is group represented by these. ] Or a salt thereof.
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are optionally substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyl group or 1-piperidinomethyl. Group.
  • Item 2 A compound or a salt thereof according to Item 1, which is a group represented by:
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or an aminomethyl group which may be substituted with a methyl group or a 1-piperidinomethyl group.
  • Item 3 The compound according to Item 1 or 2, or a salt thereof, which is a group represented by:
  • R 1 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R 2 is
  • R 7 and R 8 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; m is 0 or 1; and n is 1.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; m is 0 or 1; and n is 1.
  • Item 4 The compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 3, which is a group represented by:
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is
  • R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms. It is group represented by these.
  • a group represented by: R 7 and R 8 are both hydrogen atoms; m is 0; and n is 1.
  • R 7 and R 8 are both hydrogen atoms; m is 0; and n is 1.
  • A2 is a group represented by (2) general formula A2
  • Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a salt thereof, wherein the compound is selected from the following compound group.
  • Compound 2 (S) -N- (4-amino-6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -7,8-dihydro-6H-pyrimido [5,4-b] pyrrolidin-7-yl) buta-2 -Enamide (mixture of E and Z) (compound 3)
  • Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a salt thereof, wherein the compound is selected from the following compound group.
  • Item 10 An EGFR inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 9 or a salt thereof as an active ingredient.
  • Item 11 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 9 or a salt thereof.
  • Item 12. An antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of items 1 to 9 as an active ingredient.
  • Item 13 A method for preventing or treating cancer, comprising a step of administering an effective or preventive or therapeutic amount of the compound or salt thereof according to any one of items 1 to 9 to a mammal.
  • Item 14 Use of the compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 9 for producing an antitumor agent.
  • Item 15 The compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 9 for use in the prevention or treatment of cancer.
  • a novel compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof useful as an EGFR inhibitor is provided.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent EGFR inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cell lines. Moreover, it has the advantage that there are few side effects from the outstanding selectivity with respect to EGFR. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention is a quinoline substituted compound having a quinoline structure and an ⁇ , ⁇ -unsaturated amide structure, and is not described in any of the above prior art documents. Compound.
  • the compound specifically disclosed in Patent Document 1 is N- (3- (4-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5,4-b] indolizine. Although it is a -5-yl) phenyl) benzamide derivative, it differs in that the compound of the present invention has a quinoline structure and an ⁇ , ⁇ -unsaturated amide structure.
  • halogen atom specifically includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
  • C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group. N-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • C6-C12 aryl group means an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • the “C4-C9 heteroaryl group” means a monocyclic or bicyclic carbon number of 4 containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the “aminomethyl group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group” is a linear or branched group in which at least one of the hydrogen atoms of the amino moiety has 1 to 6 carbon atoms.
  • An aminomethyl group which may be substituted with an alkyl group is shown, specifically, aminomethyl, N-methylaminomethyl, N, N-dimethylaminomethyl, N-ethylaminomethyl, N, N-diethylaminomethyl N-methyl N-ethylaminomethyl, N-methyl N-isopropylaminomethyl, N-propylaminomethyl, N-butylaminomethyl, N-pentylaminomethyl, N-hexylaminomethyl and the like.
  • M in the general formula (I) is preferably 0.
  • N in the general formula (I) is preferably 1.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 in the general formula (I) is preferably
  • R 3 , R 4 and R 5 in the general formula (I) are preferably the same or different, and aminomethyl optionally substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkyl group Or a 1-piperidinomethyl group, more preferably the same or different, an aminomethyl group or a 1-piperidinomethyl group which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, and more preferably the same Or, differently, they are a hydrogen atom or a halogen atom, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 7 and R 8 in the general formula (I) are preferably the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group (preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group), and more preferably , At least one is a hydrogen atom, and particularly preferably both are hydrogen atoms.
  • R 9 in the general formula (I) is preferably a C1-C6 alkyl group, more preferably a C1-C3 alkyl group, and still more preferably a methyl group.
  • the compound of the present invention or a salt thereof preferably has a strong enzyme inhibitory activity against EGFR (T790M / L858R), and more preferably has a compound concentration that suppresses 50% of 2 nM or less. Further, those having strong enzyme inhibitory activity against EGFR (d746-750 / T790M) are preferred, and those having 2 nM or less are also more preferred. Further, those having a strong growth inhibitory effect on tumor cells having EGFR (T790M / L858R) are preferred, those having a 50% inhibitory concentration of 200 nM or less are more preferred, those having 100 nM or less are more preferred, and those having 40 nM or less are more preferred. Are particularly preferred.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in the examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples. Manufacturing method 1
  • P 1 represents an amino-protecting group
  • L 1 represents a leaving group
  • R 2 , R 7 , R 8 , m and n are as defined above.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (IV) by Mitsunobu reaction using the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III).
  • the leaving group represented by L 1 includes a bromine atom or an iodine atom.
  • the compound represented by the general formula (II) is a commercially available product, or can be produced according to a known method.
  • examples of the protecting group for the amino group represented by P 1 include a tert-butoxycarbonyl group and a benzoyl group.
  • the compound represented by the general formula (III) is a commercially available product, or can be produced according to a known method.
  • the compound represented by the general formula (III) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the Mitsunobu reaction method it can be carried out by a method described in a generally known method (for example, Synthesis, p. 1, 1981) or a method analogous thereto.
  • azodicarboxylic acid ester diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or the like is used.
  • the amount of the azodicarboxylic acid ester used is 1 to 10 with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the molar amount can be used, preferably 1 to 5 mol.
  • phosphine compound triphenylphosphine, tributylphosphine and the like are used, and the amount of the phosphine compound used can be 1 to 10 moles relative to 1 mole of the compound represented by the general formula (II). 1 to 5 mol can be used.
  • Solvents include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc. Or it can be mixed and used.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (IV) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (V) by reacting a compound represented by the general formula (IV) with ammonia or a salt thereof.
  • the amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar to excess molar with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (V) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (VI) by coupling the compound represented by the general formula (V) with 3-quinolineboronic acid or 3-quinolineboronic acid ester. It is.
  • This step can be performed according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), and is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base. can do.
  • the amount of 3-quinolineboronic acid or 3-quinolineboronic acid ester used can be 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V). .
  • transition metal catalyst examples include palladium catalysts (for example, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, tris (dibenzylidene)). Acetone) dipalladium (0), etc.), nickel catalyst (eg, nickel chloride, etc.) and the like are used.
  • palladium catalysts for example, palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, tris (dibenzylidene)
  • Acetone dipalladium (0), etc.
  • nickel catalyst eg, nickel chloride, etc.
  • ligands eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, etc.
  • a metal oxide eg, copper oxide, silver oxide, etc.
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (V),
  • the amount of the ligand used is usually 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V)
  • the amount of the cocatalyst used is the general formula (V ) Is usually 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, relative to 1 mol of the compound represented by).
  • Examples of the base include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
  • organic amines for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
  • alkali metal salts for example, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • metal hydrides for example, Potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • alkali metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • alkali metal disilazide eg, lithium disilazide, Thorium disilazide, potassium disilazide and the like
  • alkali metal salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, etc.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles eg acetonitrile
  • ethers eg 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane etc.
  • alcohols eg methanol, ethanol etc.
  • aprotic polar solvents eg N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorylamide, etc. Water or a mixed solvent thereof, etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the temperature is from 0 ° C to the boiling temperature of the solvent, preferably from 20 ° C to 15 ° C. °C it is.
  • the compound represented by the general formula (VI) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (VII) by bromination by reacting the compound represented by the general formula (VI) with N-bromosuccinimide.
  • halogenation method it can be produced by the method described in the pamphlet of International Publication No. WO2006 / 102079 or a method according to these methods.
  • the amount of N-bromosuccinimide used in this step can be 0.5 to 2.0 mol, preferably 0.9 to 1. mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VI). 2 moles.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and mixed solvents thereof. Is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (VI) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (VIII) by carrying out an intramolecular cyclization reaction of the compound represented by the general formula (VII).
  • This step can be performed according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 103, p. 2945, 2003).
  • transition metal catalyst examples include divalent palladium catalysts (eg, palladium acetate, palladium chloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride), zerovalent palladium catalysts (eg, tetrakis).
  • divalent palladium catalysts eg, palladium acetate, palladium chloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride
  • zerovalent palladium catalysts eg, tetrakis.
  • Triphenylphosphine palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, etc.
  • a ligand for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and other inorganic bases.
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers eg, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane) Etc.
  • aprotic polar solvents for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorylamide, etc.
  • water or a mixed solvent thereof for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorylamide, etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (VIII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (IX) by deprotecting the amino group of the compound represented by the general formula (VIII).
  • a generally known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, T.A. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • examples of the deprotecting reagent include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the amount of the reagent to be used is preferably 1 to 100 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water, methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 50 ° C.
  • the compound represented by the general formula (IX) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is represented by the general formula (I-1) by an amidation reaction between the compound represented by the general formula (IX) and an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid or ⁇ , ⁇ -unsaturated acid chloride or bromide. This is a method for producing the compound of the present invention.
  • carboxylic acid When carboxylic acid is used as an amidating reagent, 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, of carboxylic acid is used in the presence of a suitable condensing agent with respect to 1 mol of the compound represented by formula (IX). Done with.
  • the said carboxylic acid can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N— Methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • condensing agent examples include diphenyl phosphate azide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine- 2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, O- (7-azabenzotriazo-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethylhexauronium hexafluorophosphate, etc. Can be mentioned.
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, butyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride Is mentioned.
  • the addition amount is 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IX).
  • the amidating reagent When acid chloride or acid bromide is used as the amidating reagent, 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol of acid halide is used with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (IX). Done.
  • the said acid halide can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N— Methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the said reaction can add a base as needed.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, butyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride Is mentioned.
  • the addition amount it can be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IX).
  • the compound represented by the general formula (I-1) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. Can do. Manufacturing method 2
  • P 1 represents an amino-protecting group
  • R 2 , R 7 , R 8 , R 9 and n are as defined above.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XI) by deprotecting the amino group of the compound represented by the general formula (X).
  • a generally known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, T.A. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • examples of the deprotecting reagent include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the amount of the reagent to be used is preferably 1 to 100 mol per 1 mol of compound (X).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water, methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 50 ° C. to the boiling temperature of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (XI) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • P 1 represents an amino-protecting group
  • L 1 and L 2 represent a leaving group
  • R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , m and n are as defined above.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XIII) by an alkyl reaction in the presence of a base using the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (XII). It is.
  • examples of the leaving group represented by L 2 include bromine atom, iodine atom, methanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester and the like.
  • the compound represented by the general formula (XII) is a commercially available product, or can be produced according to a known method.
  • the compound represented by the general formula (XII) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
  • Examples of the base include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
  • organic amines for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
  • alkali metal salts for example, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • metal hydrides for example, Potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • alkali metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • alkali metal disilazides eg, lithium disilazide, sodium Umujishirajido, potassium disilazide and the like
  • alkali metal salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V).
  • Solvents include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc. Can be used.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 20 ° C. to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (XIII) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • P 1 represents an amino-protecting group
  • R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 10 , m and n are as defined above.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XX) by hydrogenating the compound represented by the general formula (XVII) in the presence of a catalyst.
  • the catalyst can be used in an amount of 0.01 mol to excess, preferably 0.1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XVII).
  • Hydrogenation can be performed at 1 to 100 atmospheres, preferably 1 to 10 atmospheres.
  • Solvents include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, water Etc. can be used singly or in combination.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling temperature of the solvent, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (XX) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • P 1 represents an amino-protecting group
  • R 2 and n are as defined above.
  • This step can be performed according to a generally known method (for example, International Publication WO2006 / 102079).
  • organic borane reagent examples include 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] -nonane), 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] -nonane) dimer, dicyamilborane (bis (1,2- Dimethylpropyl) borane), texylborane ((1,1,2-trimethylpropyl) borane) and the like.
  • 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] -nonane) or 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] -nonane) dimer
  • 9-BBN (9 -Borabicyclo [3.3.1] -nonane) examples include 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] -nonane), 9-BBN (9-borabicyclo [3.3.1] -nonane) dimer, dicyamilborane (bis (1,2- Dimethylpropyl) borane), texylborane ((
  • the amount of the organic borane reagent used is not particularly limited as long as an alkylborane intermediate is formed, but it can be used in an amount of 1 to 20 mol, preferably a reaction, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XXII). From the viewpoint of the ease of progress, the amount is 6 to 10 mol.
  • transition metal catalyst for example, a divalent palladium catalyst (for example, palladium acetate, palladium chloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, etc.) can be used.
  • Ligands eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • the amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (XXII),
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XXII).
  • a zero-valent palladium catalyst for example, a zero-valent palladium catalyst can be used.
  • the zero-valent palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium carbon, and the like can be used. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium is preferable, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium is particularly preferable.
  • the amount of the zero-valent palladium catalyst is not particularly limited as long as the intramolecular cyclization reaction proceeds, and varies depending on the type of the catalyst, but is 0.1% relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (XXII). 0001 to 1 mol can be used, and preferably 0.01 to 0.5 mol.
  • a ligand can be further added as necessary.
  • the ligand include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl.
  • triphenylphosphine can be added as a ligand.
  • the amount of the ligand used is not particularly limited as long as the intramolecular cyclization reaction proceeds, but 0.0001 to 4 mol can be used with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (XXII). Is 0.01 to 2 mol.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and alkali metal hydroxide.
  • Alkali metal hydroxide is preferred.
  • the alkali metal hydroxide include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, etc., preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or cesium hydroxide, particularly preferably. Is lithium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it can be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 2 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XXII). .
  • the alkali metal hydroxide can be used as an aqueous alkali metal hydroxide solution.
  • the combination of the organic borane reagent, alkali metal hydroxide, and zero-valent palladium catalyst is preferably a combination of a preferred organic borane reagent, alkali metal hydroxide, and zero-valent palladium catalyst, and particularly preferred organic borane reagent, alkali metal.
  • a combination of a hydroxide and a zero-valent palladium catalyst is particularly preferred.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers eg, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1 , 4-dioxane, etc.
  • aprotic polar solvents for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorylamide, etc.
  • water or a mixture thereof can be used.
  • 1,2-Dimethoxyethane or tetrahydrofuran is preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred from the viewpoint of the stability of the organic borane reagent and the produced alkylborane intermediate.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it can be used 1 to 300 times, preferably 10 to 96 times the weight of the compound represented by the general formula (XXII).
  • the reaction time is not particularly limited as long as the compound represented by the general formula (XXIII) is finally obtained.
  • the reaction time can be 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the compound represented by the general formula (XXIII) is finally obtained.
  • the reaction temperature can be ⁇ 20 ° C. to the boiling temperature of the solvent, and preferably 0 ° C. to 150 ° C. .
  • a side reaction is likely to occur if the reaction temperature is low, which may lead to a decrease in yield. Is preferred.
  • the compound represented by the general formula (XXIII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • an alkylborane intermediate is generated in the system.
  • it can confirm with a LCMS spectrum, for example.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XXIV) by reacting iodobenzene diacetate with a compound represented by the general formula (XXIII).
  • the amount of iodobenzene diacetate used in this step can be 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XXIII).
  • tetrabutylammonium iodide can be added as necessary.
  • the amount added may be 0.01 to 10 mol, preferably 0.1 to 1 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XXIII).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetic acid, etc., or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (XXIV) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XXV) by deprotecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XXIV).
  • a generally known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, T.A. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • examples of the deprotecting reagent include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of the reagent to be used is preferably 1 to 100 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (XXIV).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 50 ° C.
  • the compound represented by the general formula (XXV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XXVI) by subjecting the compound represented by the general formula (XXV) to elimination reaction.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid monohydrate or 10-camphorsulfonic acid is used.
  • the amount of the acid used can be 0.1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XXV).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, and toluene, xylene or the like or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling temperature of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (XXVI) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • amino groups, imino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, carbonyl groups and amide groups, and functional groups having active protons such as indole are protected at appropriate steps in each production method.
  • the protecting group can be removed after introducing a protecting group into the functional group using a conventional reagent or according to a conventional method.
  • the “protecting group for amino group or imino group” is not particularly limited as long as it has the function.
  • benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, Aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group and trichloroacetyl group;
  • Benzoyl group for example, arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group;
  • the “hydroxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; A lower alkylsilyl group such as a butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl Aralkyl groups such as a group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; for example, acyl groups such as formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc.
  • the “carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 1,2-trichloroethyl group; for example, lower alkenyl groups such as allyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, etc. And the like, and particularly preferred are methyl group, ethyl group, tert-butyl group, allyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trimethylsilylethoxymethyl group and the like.
  • the “carbonyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group and the stability of the target compound (I).
  • the compound of the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • any isomers and mixtures are included in the compound of the present invention unless otherwise specified.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention, unless otherwise specified, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the carbon atom to which the substituent B is bonded in the general formula (I) is an asymmetric carbon and therefore has an isomer.
  • the compounds of the present invention include each of enantiomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention is a mixture of R-form and S-form, wherein R-form is 90% or more, 95% or more, 99% or more, S-form is 90% or more, 95 % Or more, 99% or more, or the like.
  • optical resolution method examples include a diastereomer method in which an optical resolution agent is allowed to act on the compound of the present invention to form a salt, and one enantiomer is resolved using the solubility difference of the obtained salt; The preferential crystallization method in which one enantiomer is added as a crystal seed to the supersaturated solution; column chromatography such as HPLC using a chiral column.
  • optical resolving agent examples include acidic resolving agents such as tartaric acid, malic acid, lactic acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, and derivatives thereof; alkaloids such as brucine, strychnine, and quinine It can be suitably selected from basic resolving agents such as compounds, amino acid derivatives, cinchonidine, ⁇ -methylbenzylamine and the like.
  • the compound of the present invention after obtaining the compound of the present invention as a mixture of each enantiomer, by using not only the method of optical resolution as described above, but also using only one of the enantiomers optically resolved by the above method or the like as a synthesis raw material of the compound of the present invention. In addition, only one of the enantiomers of the compound of the present invention can be obtained. In addition, as a method for obtaining one of the enantiomers as the compound of the present invention or its starting compound, one of the enantiomers can be obtained preferentially by adjusting reaction conditions such as a catalyst in the reaction step in which asymmetric carbon is generated. The method of making is also mentioned.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3H, 14C, 35S, 125I, etc. are also encompassed in the compounds of the present invention or salts thereof.
  • the salt of the compound of the present invention or its production intermediate means a conventional salt used in the field of organic chemistry.
  • a base addition salt, amino group or basic complex in the carboxyl group examples thereof include salts of acid addition salts in the amino group or basic heterocyclic group in the case of having a cyclic group.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
  • Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenes
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent EGFR inhibitory activity and is useful as an antitumor agent. In addition, it has an excellent selectivity for EGFR, and has the advantage of fewer side effects from other kinases.
  • the types of malignant tumors to be targeted are not particularly limited, but for example, epithelial cancer (for example, respiratory cancer, digestive cancer, genital cancer, secretory cancer, etc.), sarcoma, hematopoietic cell. System tumors, central nervous system tumors, peripheral nerve tumors and the like, and epithelial cancer is preferable, and respiratory cancer is more preferable.
  • the type of tumor organ is not particularly limited, for example, head and neck cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, Ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma, etc. are preferable.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent inhibitory activity against mutant EGFR.
  • mutant EGFR include drug resistant mutant EGFR and hypersensitive mutant EGFR. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as an antitumor agent against the aforementioned malignant tumor having mutant EGFR.
  • a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binder examples include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
  • the buffer examples include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect.
  • examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. Can be manufactured.
  • Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc.
  • an interface such as Tween 80 (registered trademark) as necessary. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • Examples of the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or its dosage form, but generally 0 for oral dosage forms per dosage unit form. .05 to 1000 mg, 0.01 to 500 mg for injections, and 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • mammals to which the compound of the present invention is administered include humans, monkeys, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep and the like.
  • the LCMS spectrum was measured under the following conditions using a Waters ACQUITY SQD (quadrupole type).
  • Injection volume 1 ⁇ L
  • reverse phase preparative HPLC purification was carried out under the following conditions using a GILSON preparative system.
  • UV detection 254 nm
  • Column flow rate 40 mL / min
  • Mobile phase water / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid)
  • Injection volume 0.1-1 mL.
  • Step 6 Synthesis of Compound 1 (S) -tert-butyl (4-amino-6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -7,8-dihydro-6H-pyrimido [Step 5] obtained in Step 5
  • To a solution of 5,4-b] pyrrolidin-7-yl) carbamate (100 mg) in chloroform (1 ml) were added 4N dioxane hydrochloride solution (1 ml) and methanol (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 2 (S) -6-Methylene-5- (quinolin-3-yl) -7,8-dihydro-6H-pyrimido [5,4-b] pyrrolidine- obtained in Step 1
  • acetonitrile 2.0 ml
  • water 2.0 ml
  • diisopropylethylamine 0.0318 ml
  • methacrylic acid chloride 0.0148 ml
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 38.0 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 4 (E) -4- (Dimethylamino) but-2-enoic acid used in Example 4 was synthesized in the same manner as in Example 4 except that trans-3-chloroacrylic acid was used instead of the hydrochloride, and the title compound was synthesized. 49.2 mg was obtained as a yellow solid.
  • Example 4 (E) -4- (Dimethylamino) but-2-enoic acid used in Example 4 was synthesized in the same manner as in Example 4 except that cis-3-chloroacrylic acid was used instead of hydrochloride, and the title compound was synthesized. 74.7 mg was obtained as a yellow solid.
  • Example 4 (E) -4- (Dimethylamino) but-2-enoic acid used in Example 4 was synthesized in the same manner as in Example 4 except that propiolic acid was used instead of hydrochloride, and 30.0 mg of the title compound was colored yellow. Obtained as a solid.
  • Example 4 (E) -4- (Dimethylamino) but-2-enoic acid used in Example 4 was synthesized in the same manner as in Example 4 except that but-2-ynoic acid was used instead of hydrochloride, and the title compound 98 0.0 mg was obtained as a yellow solid.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with 0.5N aqueous potassium hydrogen sulfate solution, water, 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Left.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / ethyl acetate) to obtain 7.18 g of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium hypochlorite solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 2.50 g of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • reaction solution was cooled to room temperature, poured into water, extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentration was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 293 mg of the title compound as a yellow solid.
  • Step 10 Synthesis of Compound 13 (R) -6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5,4-b] obtained in Step 9
  • a solution of indolizine-4,7-diamine (215 mg) in chloroform (4 ml) was added a solution of diisopropylethylamine (0.129 ml) and acrylic acid chloride (56.1 mg) in chloroform (0.5 ml) under ice cooling, Stir for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated, the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 117 mg of the title compound as a yellow solid.
  • reaction solution was cooled to room temperature, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentration was purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform / methanol) to obtain 2.427 g of the title compound mixture as a yellow solid.
  • Step 7 Synthesis of Compound 14 (S) -6-Methyl-5- (quinolin-3-yl) -8,9-dihydropyrimido [5,4-b] indolizine-4 obtained in Step 6 , 8-diamine and (S) -6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5,4-b] indolizine-4,8-diamine To a solution of the mixture (1.407 g) in acetonitrile (10 ml) and water (10 ml), a solution of diisopropylethylamine (0.8452 ml) and acrylic acid chloride (0.35 ml) in acetonitrile (3.5 ml) was added sequentially at 0 degrees.
  • Step 2 Synthesis of Compound 16 (R) -tert-butyl (1- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) penta obtained in Step 1 Synthesis was performed in the same manner as in Steps 4 to 7 of Example 14 using -4-en-2-yl) carbamate to obtain 21.0 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 16 The mixed fraction obtained by silica gel column chromatography purification in Example 16 was purified in the same manner as in Example 15 to obtain 8.4 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • N-methylmorpholine (2.1 g) was added to a solution of (S) -3-((tert-butoxycarbonyl) amino) hexa-5-enoic acid (4.0 g) in THF (40 ml), and then ⁇ 10 Ethyl chloroformate (1.75 ml) was slowly added at a temperature. Thereafter, the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes, and the resulting insoluble material was filtered through celite. To the obtained filtrate, a solution of sodium tetrahydroboron (904 mg) in water (8 ml) was slowly added at ⁇ 10 degrees. After stirring for 30 minutes at the same temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added.
  • Step 2 Synthesis of Compound 18 Obtained in Step 1 instead of (R) -tert-butyl (5-hydroxypent-1-en-3-yl) carbamate used in Step 4 of Example 13
  • (S ) -Tert-Butyl (1-hydroxyhex-5-en-3-yl) carbamate was used in the same manner as in Steps 4 to 10 of Example 13 to obtain 147 mg of the title compound as a colorless solid.
  • Triethylamine (16) was added to a solution of (S) -tert-butyl 4- (2-hydroxyethyl) -2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (5.94 g) obtained in Step 3 in DMSO (59.4 ml). 0.9 ml) and sulfur trioxide pyridine complex (12.56 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 6.06 g of the title compound.
  • Step 7 Synthesis of Compound 19 Obtained in Step 6 instead of (R) -tert-butyl (5-hydroxypent-1-en-3-yl) carbamate used in Step 4 of Example 13
  • (S ) -Tert-butyl (1-hydroxyhex-4-en-2-yl) carbamate was synthesized in the same manner as in Steps 4 to 10 of Example 13 to obtain 327 mg of the title compound.
  • Step 4 Synthesis of Compound 22 ((R) -6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5] used in Step 10 of Example 13 4-b] (R) -N 8 -methyl-6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8, obtained in step 3 instead of indolizine-4,7-diamine, Synthesis was performed in the same manner as in Step 10 of Example 13 using 9-tetrahydropyrimido [5,4-b] indolizine-4,8-diamine to obtain 68.5 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 2 Synthesis of Compound 23 ((R) -6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5] used in Step 10 of Example 13 4-b] (R) -N 8 , 6-dimethyl-5- (quinolin-3-yl) -8,9-dihydropyrimido obtained in step 1 instead of indolizine-4,7-diamine [ 5,4-b] Indolizine-4,8-diamine was synthesized in the same manner as in Step 10 of Example 13 to obtain 150.9 mg of the title compound as a yellow solid.
  • Step 1 tert-butyl ((7S) -4-amino-6-methyl-5- (quinolin-3-yl) -7,8-dihydro-6H-pyrimido [5,4-b] pyrrolidine-7- Yl) carbamate synthesis
  • Step 2 Synthesis of Compound 24 (R) -tert-butyl (4-amino-6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9 used in Step 9 of Example 13 Tert-butyl ((7S) -4-amino-6-methyl-5- (quinoline-3) obtained in step 1 instead of tetrahydropyrimido [5,4-b] indolizine-7-yl) carbamate -Yl) -7,8-dihydro-6H-pyrimido [5,4-b] pyrrolidin-7-yl) carbamate was synthesized in the same manner as in Steps 9 to 10 of Example 13, and the title compound 3. 10 mg was obtained as a colorless solid.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (84.8 ml) was slowly added to the reaction solution at room temperature, then degassed under reduced pressure, and (tetrakistriphenylphosphine) palladium (0) (1.70 g) under a nitrogen atmosphere. And stirred at 66 degrees for 12 hours. After cooling the reaction solution, the organic layer was separated, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution (60 ml), SH silica gel (6.0 g) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 14 hours under a nitrogen atmosphere. And filtered.
  • Step 2 (8S) -4-amino-8-((tert-butoxycarbonyl) amino) -5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5,4- b] Synthesis of indolizine-6-yl acetate
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 216 mg of the title compound as a light brown solid.
  • Step 5 Synthesis of Compound 27 (R) -6-methylene-5- (quinolin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [5,4] used in Step 10 of Example 13 -B]
  • S -5- (quinolin-3-yl) -8,9-dihydropyrimido [5,4-b] indolizine obtained in step 4 instead of indolizine-4,7-diamine
  • Synthesis was performed using -4,8-diamine in the same manner as in Step 10 of Example 13 to obtain 44.1 mg of the title compound as a yellow solid.
  • Step 5 Synthesis of Compound 29A and Compound 29B
  • Test Examples The compounds according to the invention were evaluated using the following test methods: Test Example 1 Various EGFR kinase activity inhibition test (in vitro) 1) Measurement of EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity The inhibitory activity of the compound of the present invention on EGFR (T790M / L858R) kinase activity was measured.
  • substrate peptides and kinase proteins were obtained as follows.
  • a peptide (biotin-EEPLYWSFPAKKK) in which the N-terminus was biotinylated was synthesized with reference to PerChip Elmer LabChip (registered trademark) series reagent FL-Peptide 22.
  • PerChip Elmer LabChip registered trademark
  • reagent FL-Peptide 22 for the kinase protein, purchased purified recombinant human EGFR (T790M / L858R) protein from Carna Biosciences.
  • Inhibitory activity measurement method is as follows. First, each compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and then serial dilution was prepared with DMSO. Next, the substrate is diluted in a serial dilution solution of the compound (final concentration of DMSO at the time of kinase reaction is 2.5%) or DMSO (final concentration is 2.5%) and a buffer for kinase reaction (Carna Biosciences). A solution containing peptide (final concentration is 250 nM), magnesium chloride (final concentration is 10 mM), manganese chloride (final concentration is 10 mM) and ATP (final concentration is 1 ⁇ M) is mixed, and EGFR (T790M / L858R) protein is added.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EDTA was added to a final concentration of 24 mM to stop the reaction, and a phosphorylated tyrosine detection solution containing Europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody PT66 (PerkinElmer) and SureLight APC-SA (PerkinElmer) was added. The mixture was added and allowed to stand at room temperature for 2 hours or more.
  • DMSO was used instead of the DMSO solution of the compound, and a sample to which EDTA was added before the addition of the EGFR (T790M / L858R) protein was incubated at 25 ° C. for 120 minutes.
  • the detection solution was also added thereto and allowed to stand for 2 hours or more. Finally, the fluorescence amount at the time of excitation light irradiation with a wavelength of 337 nm was measured at two wavelengths of 620 nm and 665 nm with PHERAstar FS (BMG LABTECH) for all the test samples, and the ratio of the fluorescence amount of the two wavelengths was obtained as data. .
  • the fluorescence amount ratio data in the sample subjected to the kinase reaction by adding DMSO to a final concentration of 2.5% was set to 0% phosphorylation reaction inhibition rate, and the fluorescence amount ratio data in the background was phosphorylated. The inhibition rate was 100%. Based on this, the phosphorylation inhibition rate (%) of the sample to which compound solutions of various concentrations were added was calculated. Finally, the reaction inhibition rate at each concentration is plotted for each compound, and the compound concentration IC50 value (nM) that suppresses phosphorylation reaction by EGFR (T790M / L858R) by 50% using curve fitting software XLfit (IDBS). Asked.
  • the materials, measurement methods, and data analysis methods used are almost the same as those shown in the section of measuring EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
  • the purified recombinant human EGFR (d746-750 / T790M) protein purchased from Carna Biosciences was used as the kinase protein, and the final concentration of ATP in the measurement method was 1.5 ⁇ M.
  • an IC50 value (nM) for EGFR (d746-750 / T790M) of each compound was determined by data analysis.
  • the materials, measurement methods, and data analysis methods used are almost the same as those shown in the section of measuring EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
  • the purified recombinant human EGFR (L858R) protein purchased from Carna Biosciences was used as the kinase protein, and the final concentration of ATP in the measurement method was 4 ⁇ M.
  • an IC50 value (nM) for EGFR (L858R) of each compound was determined by data analysis.
  • the materials, measurement methods, and data analysis methods used are almost the same as those shown in the section of measuring EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
  • a kinase protein among the materials the cytoplasmic domain of human EGFR (WT) having a FLAG tag fused to the N-terminus is expressed in insect cells Sf9 by a baculovirus expression system, and anti-FLAG antibody agarose (Sigma-Aldrich) ) was used.
  • the final concentration of the substrate peptide was 500 nM
  • the final concentration of ATP was 4.7 ⁇ M.
  • an IC50 value (nM) for EGFR (WT) of each compound was determined by data analysis.
  • Table 1 shows the results of tests conducted using these various EGFRs.
  • the compound of the present invention was confirmed to have potent inhibitory activity not only against EGFR (L858R) and EGFR (d746-750), but also against EGFR (T790M / L858R) and EGFR (d746-750 / T790M). Moreover, compared with these, it was confirmed that inhibitory activity is weak with respect to EGFR (WT).
  • Comparative Example 1 which is a compound having a structure similar to that of the compound according to the present invention, has almost no inhibitory activity against various EGFR kinases.
  • Test Example 2 Growth-inhibitory activity test against wild-type and mutant EGFR-expressing cell lines (in vitro) (1) NCI-H1975 cell which is a human small cell lung cancer cell line expressing EGFR (T790M / L858R), (2) HCC827 which is a human small cell lung cancer cell line expressing EGFR (d746-750) Cells, (3) A431 cells, which are human epidermoid carcinoma cell lines expressing EGFR (WT), were suspended in each ATCC recommended complete growth medium. The cell suspension was seeded in each well of a 384 well flat bottom microplate or a 96 well flat bottom plate, and cultured at 37 ° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide gas.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO, and a serial dilution of the test compound was prepared using DMSO (500 times the final concentration).
  • a DMSO solution of the test compound or DMSO is diluted with complete growth medium of each cell, and this is added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO is 0.2%.
  • the cells were cultured for 3 days at 37 ° C. in a vessel.
  • the number of cells before and after addition of the test compound DMSO solution was measured using CellTiter-Glo (registered trademark) (Promega) based on the protocol recommended by Promega.
  • the cell growth inhibition rate of the well to which the test compound was added at various concentrations was calculated from the following formula. Then, the inhibition rate at each concentration was plotted for each test compound, and the concentration GI50 (nM) of the test compound that inhibits cell proliferation by 50% was determined by curve fitting software XLfit (IDBS).
  • Cell growth inhibition rate (%) (C ⁇ T) / (C ⁇ C0) X 100 T: Luminescence intensity of wells cultured for 3 days with addition of test compound solution
  • C Luminescence intensity of wells cultured with addition of DMSO for 3 days
  • C0 Luminescence intensity of wells before addition of test compound solution It shows in Table 2.
  • the compound of the present invention was confirmed to have a strong growth inhibitory effect not only on EGFR (d746-750) -expressing cells but also on EGFR (T790M / L858R) -expressing cells. Moreover, compared with these, it was confirmed that the growth inhibitory effect is weak with respect to the EGFR (WT) expression cell.

Abstract

　本発明が解決しようとする課題は、ＥＧＦＲ阻害作用を有し、且つ細胞増殖抑制効果を有する新規な化合物を提供すること及びＥＧＦＲ阻害作用に基づき、癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することである。 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。

Description

新規キノリン置換化合物
　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１３年８月２２日に出願された、日本国特許出願第２０１３－１７２７４６号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
　本発明は、上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）阻害作用を有するキノリン置換化合物及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　ＥＧＦＲは受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織においてはリガンドである上皮成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）と結合して生理機能を発揮し、上皮組織において増殖やアポトーシス阻害等に寄与している（非特許文献１）。
　また、ＥＧＦＲは癌遺伝子の一つでもあり、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅や蛋白質の高発現や変異が様々な癌種、例えば頭頚部癌、乳癌、大腸癌、食道癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、脳腫瘍等で知られている（非特許文献２）。日本及び欧米各国では、人口１０万人あたり約１７０人から３７５人が毎年癌で死亡しており死因の上位を占めている（非特許文献３）。中でも肺癌による死亡者数は世界全体では年間約１４０万人にも達しており、非小細胞肺癌は肺癌の８０％以上を占めるため有効な治療法の開発が望まれている（非特許文献４）。
　近年これらの癌の原因遺伝子が特定されつつあり、ＥＧＦＲ遺伝子の変異もその一つで活性型変異ＥＧＦＲ蛋白質をもたらす。活性型変異ＥＧＦＲ蛋白質とは、例えば、７４６－７５０番アミノ酸が欠失したもの（ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０））や８５８番アミノ酸がロイシンからアルギニンへ変異したもの（ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ））等で、日本においては、例えば非小細胞肺癌の２０－４０％で、また、欧米においても非小細胞肺癌の１０－１５％でこの様な変異が報告されている。これらの変異を有する非小細胞肺癌はＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害する薬剤（ＥＧＦＲ阻害剤）のｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（商品名Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））及びｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（商品名Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））に対する感受性が高いので、これらの薬剤が日本や欧米で治療薬として用いられている。しかし、使用開始から６－１２ヶ月経つとｇｅｆｉｔｉｎｉｂ及びｅｒｌｏｔｉｎｉｂに対する耐性を獲得して治療効果が弱くなるため、この獲得耐性が高感受性変異型ＥＧＦＲを有する非小細胞肺癌の治療上で深刻な問題となっている。この獲得耐性の約５０％は、ＥＧＦＲ遺伝子に第２の変異が生じた結果７９０番アミノ酸がスレオニンからメチオニンへ変化した耐性型変異ＥＧＦＲ蛋白質（ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）やＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ））が出現することによることが判明し、この薬剤耐性変異型ＥＧＦＲを有する非小細胞肺癌にも有効な治療薬の開発が重要な課題となっている（非特許文献５）。
　一方、現在臨床で治療薬として使われているＥＧＦＲ阻害剤のｇｅｆｉｔｉｎｉｂ及びｅｒｌｏｔｉｎｉｂと臨床試験中のＥＧＦＲ阻害剤のＢＩＢＷ２９９２等で共通する副作用として、皮膚の異常と消化管障害が報告されている。これらの副作用は、ＥＧＦＲ阻害剤が、非小細胞肺癌で発現している変異型ＥＧＦＲだけでなく、皮膚あるいは消化管で発現している野生型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ（ＷＴ））の活性をも阻害してしまうことに起因すると広く考えられており（非特許文献１）、副作用低減の観点から、正常組織のＥＧＦＲ（ＷＴ）に対する阻害活性が弱いことが望ましいと考えられる。
　従って、７９０番アミノ酸がメチオニンに変異した薬剤耐性変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性に比べて野生型ＥＧＦＲに対する阻害活性が弱い薬剤を投与することにより、皮膚あるいは消化管における副作用が強く発現しない投与量において薬剤耐性変異型ＥＧＦＲを有する非小細胞肺癌細胞の増殖を抑制可能であることが期待され、癌の治療と患者の延命やＱＯＬの向上に貢献することが予想される。更に、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲだけでなくｇｅｆｉｔｉｎｉｂ及びｅｒｌｏｔｉｎｉｂに対する感受性が高いＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）やＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）等の高感受性変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性も強く野生型ＥＧＦＲに対する阻害活性が弱い薬剤であれば、皮膚あるいは消化管における副作用が強く発現しない投与量において高感受性変異型あるいは薬剤耐性変異型ＥＧＦＲを発現する非小細胞肺癌細胞の増殖を抑制可能であることが期待され、高感受性変異型ＥＧＦＲを発現する非小細胞肺癌から獲得耐性として出現する薬剤耐性変異型ＥＧＦＲの頻度を減少させる可能性が期待され、癌の治療と患者の延命やＱＯＬの向上に貢献することが予想される。またこれらは治療現場において高感受性変異型あるいは薬剤耐性変異型ＥＧＦＲの発現が層別化指標として適用できるため患者の選択が可能となり、倫理面での寄与も高い。
　本発明に係る化合物と類似の構造を有する化合物として、Ｎ－（３－（４－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド[５，４－ｂ]インドリジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド誘導体が知られている（特許文献１）。当該特許文献１には、Ｂ－ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置に当該アミド化合物を用いることが記載されているが、当該文献にはキナーゼ阻害活性を裏付ける具体的な試験及びその結果について開示されておらず、その活性は確認されていない。
国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレット
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．６，ｐｐ８０３－８１１（２００６） Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，ｖｏｌ．１９，３２ｓ－４０ｓ（２００１） 総務省　統計局ホームページ／統計データ／世界の統計　「世界の統計２０１１」第１４章　国民生活・社会保障　１４－１　死因別死亡率 Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．６９，ｐｐ１－１２（２０１０） Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．１０，ｐｐ７６０－７７４（２０１０）
　前記のように、ＥＧＦＲ阻害剤は、癌治療においての効果が期待されているが、臨床上の効果が十分でないのが現状である。
　従って、本発明の課題は、強力にＥＧＦＲを阻害する新規化合物又はその塩を提供することにある。更に、変異型ＥＧＦＲ、例えばＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）やＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、またＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）やＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を阻害するが、ＥＧＦＲ（ＷＴ）を阻害しない新規化合物又はその塩を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に係るキノリン置換化合物群が、ＥＧＦＲに対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の項を提供する
　項１．下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
は、（１）一般式Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（一般式Ａ１中、Ｂは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；かつ
Ｒ２は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基である。）
で表される基又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
で表される基である。）
で表される基であり；
Ｒ７、Ｒ８は同一又は相異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
ｍは０又は１であり；かつ
ｎは１又は２である。）
で表される基、
（２）一般式Ａ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（一般式Ａ２中、Ｂ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
Ｒ９は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
で表される基又は
（３）一般式Ａ３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（一般式Ａ３中、Ｂ、ｍ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
Ｒ１０はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
で表される基である。］
で表される化合物又はその塩。
　項２．Ｒ２が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５が同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基である。）
で表される基又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
で表される基である、項１記載の化合物又はその塩。
　項３．Ｒ２が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基である。）
で表される基である、項１又は２記載の化合物又はその塩。
　項４．基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
は、
（１）一般式Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（一般式Ａ１中、Ｂは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；かつ
Ｒ２は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一又は相異なって、水素原子又はハロゲン原子である。）で表される基である。）
で表される基であり；
Ｒ７、Ｒ８は同一又は相異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
ｍは０又は１であり；かつ
ｎは１である。）
で表される基、又は
（２）一般式Ａ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（一般式Ａ２中、Ｂ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
Ｒ９は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
で表される基である、項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
　項５．基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
は
（１）一般式Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（一般式Ａ１中、Ｂは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１は水素原子であり；かつ
Ｒ２は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はいずれも水素原子である。）
で表される基である。）
で表される基であり；
Ｒ７、Ｒ８はいずれも水素原子であり；
ｍは０であり；かつ
ｎは１である。）
で表される基、又は
（２）一般式Ａ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（一般式Ａ２中、Ｂ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
で表される基である、項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
　項６．化合物が、以下の化合物群から選択されるものである項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）メタクリルアミド（化合物２）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）ブタ－２－エンアミド(Ｅ、Ｚ混合物)（化合物３）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物４）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド（化合物５）
（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド（化合物６）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド（化合物７）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）プロピオルアミド（化合物８）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）ブタ－２－インアミド（化合物９）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物１０）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物１１）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物１２）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１３）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１４）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１５）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１６）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１７）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１８）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－エチリデン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１９）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２０Ａ）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－（プロパン－２－イリデン）－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２０Ｂ）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２１）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２２）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２３）
Ｎ－（（７Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物２４）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物２５）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２６）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２７）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物２８）
Ｎ－（（６Ｒ＊，８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２９Ａ）
Ｎ－（（６Ｓ＊，８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２９Ｂ）。
　項７．化合物が、以下の化合物群から選択されるものである項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド（化合物５）
（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド（化合物６）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１４）
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１５）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－エチリデン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１９）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２１）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２２）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２３）
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物２８）。
　項８．（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１）又はその塩。
　項９．（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１４）又はその塩。
　項１０．項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥＧＦＲ阻害剤。
　項１１．項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
　項１２．項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
　項１３．哺乳動物に対して項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する工程を含む、癌の予防又は治療方法。
　項１４．抗腫瘍剤を製造するための項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
　項１５．癌の予防又は治療に使用するための項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　本発明によれば、ＥＧＦＲ阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。また、ＥＧＦＲに対する優れた選択性から副作用が少ないという利点を有する。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、キノリン構造とα、β－不飽和アミド構造を持つキノリン置換化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　具体的には、特許文献１に具体的な開示がされている化合物は、Ｎ－（３－（４－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド[５，４－ｂ]インドリジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド誘導体であるが、本発明化合物がキノリン構造を有する点、α、β－不飽和アミド構造を有する点で相異なる。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ６－Ｃ１２アリール基」とは、炭素数６～１２のアリール基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種又は異種のヘテロ原子を１～３個含む、単環式又は二環式の炭素数４～９のヘテロアリール基を示し、好ましくは窒素原子を１～３個含む、単環式又は二環式の炭素数４～９のヘテロアリール基を示し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソベンゾフリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基等が挙げられる。
　本願明細書において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基」とは、アミノ部分の水素原子のうち少なくとも一方が、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されていてもよい、アミノメチル基を示し、具体的には、アミノメチル、Ｎ－メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル、Ｎ－エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノメチル、Ｎ－メチル　Ｎ－エチルアミノメチル、Ｎ－メチル　Ｎ－イソプロピルアミノメチル、Ｎ－プロピルアミノメチル、Ｎ－ブチルアミノメチル、Ｎ－ペンチルアミノメチル、Ｎ－ヘキシルアミノメチル等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
の部分は
（１）一般式Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［一般式Ａ１中、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ７及びＲ８は前記のとおり。］
で表される基、
（２）一般式Ａ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［一般式Ａ２中、Ｂ、ｎ及びＲ９は前記のとおり。］
で表される基及び
（３）一般式Ａ３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［一般式Ａ３中、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ７及びＲ８は前記のとおり。］
を示す。好ましくは、
（１）一般式Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［一般式中、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ７及びＲ８は前記のとおり。］
で表される基、又は
（２）一般式Ａ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、Ｂ、ｎ及びＲ９は前記のとおり。］
で表される基である。
　一般式（Ｉ）におけるｍは、好ましくは、０である。
　一般式（Ｉ）におけるｎは、好ましくは、１である。
　一般式（Ｉ）におけるＲ１は、好ましくは水素原子である。
　一般式（Ｉ）におけるＲ２は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は前記の通り。）
で表される基である。
　一般式（Ｉ）におけるＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されても良いアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基であり、より好ましくは、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基であり、更に好ましくは、同一又は相異なって、水素原子又はハロゲン原子であり、特に好ましくは、水素原子である。
　一般式（Ｉ）におけるＲ７及びＲ８は、好ましくは、同一又は相異なって水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、より好ましくはメチル基）であり、更に好ましくは、少なくとも一方が水素原子であり、特に好ましくは、共に水素原子である。
　一般式（Ｉ）におけるＲ９は、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、更に好ましくはメチル基）である。
　本発明の化合物又はその塩は、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）に対する酵素阻害活性が強いものが好ましく、５０％抑制する化合物濃度が２ｎＭ以下であるものがより好ましい。また、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）に対する酵素阻害活性が強いものが好ましく、同様に２ｎＭ以下であるものがより好ましい。また、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を持つ腫瘍細胞に対しての増殖抑制効果が強いものが好ましく、５０％抑制濃度が２００ｎＭ以下であるものがより好ましく、１００ｎＭ以下であるものが更に好ましく、４０ｎＭ以下であるものが特に好ましい。
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する：
　本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基、Ｌ１は脱離基を示し；Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、ｍ及びｎは、前記と同義である。］
（工程ａ）
　本工程は、一般式（ＩＩ）で表される化合物及び一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、光延反応により一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する方法である。
　一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｌ１で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。当該一般式（ＩＩ）で表される化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（ＩＩＩ）において、Ｐ１で示されるアミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。当該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　光延反応の方法としては、通常公知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１，１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が用いられ、アゾジカルボン酸エステルの使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が用いられ、ホスフィン化合物の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｂ）
　本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは室温～１５０℃である。反応時間は、通常、５分～７日間、好ましくは３０分～２４時間である。
　このようにして得られる一般式（Ｖ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｃ）
　本工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物を、３－キノリンボロン酸あるいは３－キノリンボロン酸エステルとカップリング反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができ、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。
　３－キノリンボロン酸あるいは３－キノリンボロン酸エステルの使用量は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～３モルである。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等）を添加し、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モル、リガンドの使用量は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モル、共触媒の使用量は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モル対して、通常０．１～１０モル、好ましくは１～５モルである。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、１，２－ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等、水あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは２０℃～１５０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｄ）
　本工程は一般式（ＶＩ）で表される化合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミドを反応させることによりブロモ化し、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　ハロゲン化の方法としては、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法、若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。
　本工程において用いられるＮ－ブロモスクシンイミドの量は、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、０．５～２．０モル用いることができ、好ましくは０．９～１．２モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～室温である。反応時間は、通常、１分～２日間、好ましくは５分～１２時間である。
　このようにして得られる一般式（ＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｅ）
　本工程は一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を分子内環化反応させることにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１０３，ｐ．２９４５，２００３）に準じて行うことができる。
　遷移金属触媒としては、例えば、２価パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）、０価パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等）が用いられ、必要に応じて、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加することができる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モル、リガンドの使用量は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モル用いることができ、好ましくは２～２０モルである。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例えば、１，２－ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等）、水あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては－２０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｆ）
　本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアミノ基の保護を脱保護して一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する方法である。
　脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を用いた場合、脱保護試薬には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。試薬の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～５０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＩＸ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｇ）
　本工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物とα、β－不飽和カルボン酸あるいはα、β－不飽和酸クロライドもしくはブロマイドとのアミド化反応により、一般式（Ｉ－１）で表される本発明化合物を製造する方法である。
　アミド化試薬としてカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは５分～１０時間である。
　縮合剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム　ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。
　アミド化試薬として酸クロライドもしくは酸ブロマイドを用いる場合、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５～５モル、好ましくは０．９～１．１モル用いて行われる。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、アセトニトリル、水等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは５分～１０時間である。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム　ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モル用いることができ、好ましくは１～２０モルである。このようにして得られる一般式（Ｉ－１）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
製造法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し；Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、前記と同義である。］
（工程ｈ）
　本工程は、一般式（Ｘ）で表される化合物のアミノ基の保護を脱保護して一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を用いた場合、脱保護試薬には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。試薬の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは５０℃～溶媒の沸騰する温度である。
　このようにして得られる一般式（ＸＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｉ）
　本工程は、工程ｇと同様の方法により行うことができる。
製造法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基、Ｌ１及びＬ２は脱離基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、ｍ及びｎは、前記と同義である。］
（工程ｊ）
　本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物及び一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を用いて、塩基存在下、アルキル反応により一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　一般式（ＸＩＩ）で表される化合物において、Ｌ２で表される脱離基としては、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等が挙げられる。当該一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。　塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、水素化ナトリウム等の金属水素化物、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が好適である。塩基の使用量は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モル対して、通常０．１～１０モル、好ましくは１～５モルである。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは２０℃～１５０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｋ）
　本工程は、工程ｂと同様の方法により行うことができる。
（工程ｌ）
　本工程は、工程ｃと同様の方法により行うことができる。
（工程ｍ）
　本工程は、工程ｄと同様の方法により行うことができる。
（工程ｎ）
　本工程は、工程ｅと同様の方法により行うことができる。
（工程ｏ）
　本工程は、工程ｆと同様の方法により行うことができる。
（工程ｐ）
　本工程は、工程ｇと同様の方法により行うことができる。
製造法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、前記と同義である。］
（工程ｑ）
　本工程は、工程ｈと同様の方法により行うことができる。
（工程ｒ）
　本工程は、工程ｇと同様の方法により行うことができる。
製造法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、ｍ及びｎは、前記と同義である。］
（工程ｓ）
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を触媒存在下、水素添加することにより一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造する方法である。
　触媒としては、パラジウム－炭素触媒、水酸化パラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル等を用いることができる。触媒は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１モル～過剰量用いることができ、好ましくは０．１～１０モル用いることができる。
　水素添加は、１気圧～１００気圧で行うことができ、好ましくは１気圧～１０気圧である。　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、水等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～４８時間である。反応温度としては室温～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは室温～１００℃である。
　このようにして得られる一般式（ＸＸ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｔ）
　本工程は、工程ｆと同様の方法により行うことができる。
（工程ｕ）
　本工程は、工程ｇと同様の方法により行うことができる。
　製造法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し；Ｒ２及びｎは、前記と同義である。］
（工程ｖ）
　本工程は、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物に有機ボラン試薬を作用させ系内でアルキルボラン中間体を調製した後、遷移金属触媒及び塩基存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常公知の方法（例えば国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号）に準じて行うことができる。
　有機ボラン試薬としては９－ＢＢＮ（９－ボラビシクロ[３．３．１]－ノナン）、９－ＢＢＮ（９－ボラビシクロ[３．３．１]－ノナン）ダイマー、ジシアミルボラン（ビス（１，２－ジメチルプロピル）ボラン）、テキシルボラン（（１，１，２－トリメチルプロピル）ボラン）等が挙げられる。好ましくは、９－ＢＢＮ（９－ボラビシクロ[３．３．１]－ノナン）又は９－ＢＢＮ（９－ボラビシクロ[３．３．１]－ノナン）ダイマーであり、特に好ましくは９－ＢＢＮ（９－ボラビシクロ[３．３．１]－ノナン）である。当該有機ボラン試薬の使用量は、アルキルボラン中間体が生成すれば特に限定されないが、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～２０モル用いることができ、好ましくは反応の進行しやすさの観点から６～１０モルである。
　遷移金属触媒としては、例えば、２価パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）を用いることができ、必要に応じて、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加することができる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モル、リガンドの使用量は、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　また、遷移金属触媒としては、例えば、０価のパラジウム触媒を用いることもできる。０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素等を用いることができる。好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、特に好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。０価のパラジウム触媒の使用量は、分子内環化反応が進行すれば特に限定されず、触媒の種類によっても異なるが、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０００１～１モル用いることができ、好ましくは０．０１～０．５モルである。
　０価のパラジウム触媒とともに、必要に応じてさらに配位子を添加することができる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－(Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ)ビフェニル、４，５’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９’－ジメチルキサンテン等が挙げられる。０価のパラジウム触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを用いた場合は、配位子としてトリフェニルホスフィンを添加することができる。配位子の使用量は、分子内環化反応が進行すれば特に限定されないが、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０００１～４モル用いることができ、好ましくは０．０１～２モルである。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、アルカリ金属水酸化物等の無機塩基類が挙げられる。好ましくはアルカリ金属水酸化物である。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウムであり、特に好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。塩基の使用量としては、反応が進行すれば特に限定されないが、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モル用いることができ、好ましくは２～２０モルである。また、アルカリ金属水酸化物は、アルカリ金属水酸化物水溶液として用いることができる。
　有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒の組合せは、好ましい有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒を組み合わせたものが好ましく、特に好ましい有機ボラン試薬、アルカリ金属水酸化物、０価のパラジウム触媒を組み合わせたものが特に好ましい。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例えば、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等を用いることができる。好ましくは１，２－ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランであり、特に好ましくは有機ボラン試薬および生成したアルキルボラン中間体の安定性の観点からテトラヒドロフランである。溶媒の使用量は反応が進行すれば特に限定されないが、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物の重量に対して１～３００倍用いることができ、好ましくは１０～９６倍である。
　反応時間としては最終的に一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物が得られれば特に限定されないが、０．１～１００時間行うことができ、好ましくは０．５～２４時間である。
　反応温度としては最終的に一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物が得られれば特に限定されないが、－２０℃～溶媒の沸騰する温度で行うことができ、好ましくは０℃～１５０℃である。アルキルボラン中間体に対する０価パラジウム触媒とアルカリ金属水酸化物水溶液を用いた分子内環化反応において、反応温度が低いと副反応が生じやすく収率低下を招くことがあることから、６１℃以上が好ましい。
　このようにして得られる一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　なお本工程では、系内でアルキルボラン中間体が生成していることを確認することもできる。確認方法としては、例えばＬＣＭＳスペクトルで確認できる。
（工程ｗ）
　本工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に、ヨードベンゼン　ジアセタートを反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程において用いられるヨードベンゼン　ジアセタートの量は、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～２モルである。
　上記反応は必要に応じてテトラブチルアンモニウムヨージドを添加することができる。添加量としては、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１～１０モル用いることができ、好ましくは０．１～１モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は、０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。
　このようにして得られる一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｘ）
　本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の水酸基の保護を脱保護して一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する方法である。
　脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　アセチル基を脱保護する場合、脱保護試薬には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。試薬の使用量は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は、０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～５０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＸＸＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｙ）
　本工程は、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を脱離反応させることにより一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　脱離反応には、ｐ－トルエンスルホン酸　一水和物、１０－カンファースルホン酸等の酸が用いられる。酸の使用量は、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物１モルに対して、０．１～１００モル用いることができ、好ましくは１～１０モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、トルエン、キシレン等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は、０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては室温～溶媒の沸騰する温度である。
　このようにして得られる一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程ｚ）
　本工程は、工程ｇと同様の方法により行うことができる。
　上記製造法１～６において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
　「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。
　「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
　「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。
　「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
　保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モル～大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル～大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
　本発明の場合、一般式(Ｉ)において置換基Ｂが結合する炭素原子は不斉炭素となるため異性体を有することとなる。上述のように、特に明記しない限り、本発明化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、本発明化合物は、Ｒ体とＳ体との混合物であって、Ｒ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの、Ｓ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの等であってもよい。
　光学分割の方法としては、例えば、本発明化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法；ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法；キラルカラムを用いたＨＰＬＣ等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマー法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、10-カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤；ブルシン、ストリキニーネ、キニーネ等のアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、α-メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、本発明化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、本発明化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、本発明化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、上記本発明化合物又はその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその製造中間体の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。また、ＥＧＦＲに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。対象となる悪性腫瘍の種類は特に制限はされないが、例えば、上皮性癌（例えば、呼吸器系癌、消化器系癌、生殖器系癌、分泌系癌等が挙げられる。）、肉腫、造血細胞系腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経腫瘍等が挙げられ、好ましくは上皮系癌であり、更に好ましくは、呼吸器系癌である。また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、好ましくは頭頚部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌であり、特に好ましくは肺癌である。
更に、本発明の化合物又はその塩は、変異型ＥＧＦＲに対する優れた阻害活性を有している。そのような変異型ＥＧＦＲの例として、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲや高感受性変異型ＥＧＦＲがあげられる。そのため、本発明の化合物又はその塩は、変異型ＥＧＦＲを有する前述の悪性腫瘍に対しても、抗腫瘍剤として有用である。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
　矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、更に必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
　基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。
　保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。
　支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明化合物が投与される哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス製（昭光サイエンティフィック製）プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ製ＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、バイオタージ製ＨＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ製ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス製（昭光サイエンティフィック製）プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
　また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８，２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラジエント（ｔａｂｌｅ　１）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）Ｗａｔｅｒ　Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０　　　　　９５　　　５
０．１　　　９５　　　５
２．１　　　　５　　９５
３．０　　　ＳＴＯＰ。
　また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＧＩＬＳＯＮ製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ製ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　Ｐｒｏ　Ｃ１８，５０Ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．，Ｓ－５μｍを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
インジェクション量：０．１－１ｍＬ。
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒｓ：ブロード　シングレット
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート。
　実施例１
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（工程１）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４４ｍｌ）をゆっくり加えた。反応液を氷冷下にて１時間撹拌した後、非特許文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．５，ｐｐ８４７－８４９に記載の方法に準じて合成した（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（７．０ｇ）及び４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．９７ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。反応液を室温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２０．８４ｇを淡黄色油状物質として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４８，４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　工程１で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（２０．８４ｇ）に８Ｎアンモニア－メタノール溶液（８９．４ｍｌ）を加え、オートクレーブ中、１２０度で６時間撹拌した。反応液を氷冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量のメタノールで希釈後、得られた沈殿物を濾取し、冷メタノール（１１ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物８．２８ｇを乳白色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程３）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　工程２で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（８．２６ｇ）、３－キノリンボロン酸（４．９９ｇ）、炭酸セシウム（１２．５４ｇ）、１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７８５．６ｍｇ）、ＤＭＥ（６６ｍｌ）及び水（３３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００度で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物８．０ｇを淡橙色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程４）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　工程３で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（７．９８ｇ）のＤＭＦ（６４ｍｌ）溶液に、－１５度でＮ－ブロモスクシンイミド（３．６３ｇ）を加えた後、－１５度で１時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、室温で１０分間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物６．３０ｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５０９，５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程５）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　工程４で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（５．００ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２８．８ｍｌ）を加えた後、減圧下にて脱気処理を行い、引き続き窒素置換を行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１３ｇ）を加えた後、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物５．０１ｇを橙色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程６）化合物１の合成
　工程５で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）カルバマート（１００ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を加えた後、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－４，７－ジアミンの塩酸塩を得た。
　（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－４，７－ジアミンの塩酸塩のクロロホルム（４ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍｌ）を加えた後、１００ｍｇ／ｍｌアクリル酸クロリドのクロロホルム溶液（０．１９ｍｌ）を氷冷下にて加えた後、４０分間撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて懸濁洗浄した。得られた固体を濾取し、減圧下にて乾燥することにより表題化合物４９ｍｇを淡緑色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８８－３．９３（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．６３（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．５５－５．６２（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），６．１２－６．３８（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０４－８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）メタクリルアミド（化合物２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（工程１）（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－４，７－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例１の工程５で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）カルバマート（５．０１ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を加えた後、外温７０～８０度にて１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、クロロホルムにて洗浄した後、水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０付近に調整した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物２．１０ｇを黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）化合物２の合成　工程１で得られた（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－４，７－ジアミン（５０．０ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１８ｍｌ）及びメタクリル酸クロリド（０．０１４８ｍｌ）を０度にて順次加え、同温にて４５分間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物３８．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．９Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ），５．２０－５．２２（３Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７３－５．７５（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１－８．２５（２Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例３
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）ブタ－２－エンアミド（Ｅ、Ｚ混合物）（化合物３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例２の工程２で用いたメタクリル酸クロリドの代わりにクロトノイルクロリドを用い、実施例２の工程２と同様の方法で合成し、表題混合物８．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３－１．９０（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７５－５．７７（１Ｈ，ｍ），５．８７－５．９１（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８－８．２９（２Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例４
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例２の工程１で得られた（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－４，７－ジアミン（１００ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）懸濁液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩（６０．６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０６ｍｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を室温にて順次加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物１１４ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（６Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７３－５．７９（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．０Ｈｚ），７．６１－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５－８．２６（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例５
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド（化合物５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりにトランス－３－クロロアクリル酸を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物４９．２ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７２－５．７５（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７．６３－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７９－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５－８．２６（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１７，４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例６
（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド（化合物６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりにシス－３－クロロアクリル酸を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物７４．７ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７５－５．７８（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４－７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１７，４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例７
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド（化合物７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりに（Ｅ）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン酸　塩酸塩を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物１２２ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２－１．５９（５Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｓ），２．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．７３－５．７９（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．０Ｈｚ），７．６２－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２４－８．２５（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例８
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）プロピオルアミド（化合物８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりにプロピオール酸を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物３０．０ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（１Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．０Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．６８－５．６９（１Ｈ，ｍ），６．３４－６．３７（１Ｈ，ｍ），７．６５－７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８１－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例９
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）ブタ－２－インアミド（化合物９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりにブタ－２－イン酸を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物９８．０ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．７０－５．７２（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３－７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６－８．２８（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１０
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりに（Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物３８．２ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ），５．２２－５．２４（３Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７４－５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１２－８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１１
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりに（Ｅ）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物１３．５ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７５－５．７７（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．０Ｈｚ），７．６２－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１２
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（化合物１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例４で用いた（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩の代わりに（Ｅ）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸　塩酸塩を用い、実施例４と同様の方法で合成し、表題化合物２５．８ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５－２．３６（３Ｈ，ｍ），２．７９－２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．７３－５．７９（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ），７．６１－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３－８．２６（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（工程１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシ－５－（メチルチオ）ペンタン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（メチルチオ）ペンタン酸（７．９２ｇ）のＴＨＦ（７９．２ｍｌ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（３．６３ｍｌ）及びクロロギ酸エチル（３．０１ｍｌ）を－１０度にて加え、－１０度で１５分間撹拌した後、生成した不溶物を濾別した。濾液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を－１０度にて加え、－１０度で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物７．１８ｇを淡黄色油状物質として得た。
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　（（３Ｒ）－１－ヒドロキシ－５－（メチルスルフィニル）ペンタン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシ－５－（メチルチオ）ペンタン－３－イル）カルバマート（８．１６ｇ）のメタノール（９８ｍｌ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（７．０ｇ）の水（３２ｍｌ）懸濁液を１０度以下にて加え、室温にて２時間撹拌した。生成した不溶物を濾別し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を飽和食塩水に溶解し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物９．３８ｇを淡黄色固体として得た。
（工程３）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ヒドロキシペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（３Ｒ）－１－ヒドロキシ－５－（メチルスルフィニル）ペンタン－３－イル）カルバマート（９．３８ｇ）の１，２－ジクロロベンゼン（１４０ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（１３．４５ｇ）を室温にて加え、内温１６６度で１８時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、１，２－ジクロロベンゼンを減圧蒸留により留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２．５０ｇを淡黄色油状物質として得た。
（工程４）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　工程３で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ヒドロキシペンタ－１－エン－３－イル）カルバマート（２．５ｇ）及び４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．３１ｇ）のＤＭＥ（２３ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（３．２５ｇ）を加え溶解した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４４ｍｌ）をゆっくり加えた。反応液を氷冷下にて３０分間、室温にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物３．４９ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６３，４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程５）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　工程４で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマート（３．４９ｇ）のＤＭＥ（１７．５ｍｌ）溶液に２８％アンモニア水（１７．５ｍｌ）を加え、オートクレーブ中、内温１０５度で８時間撹拌した。反応液を冷却後、水（７０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより、表題化合物３．２０ｇを淡黄色固体として得た。
　　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程６）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　工程５で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマート（３．２ｇ）、３－キノリンボロン酸（１．３７ｇ）、炭酸ナトリウム（８４３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ）、ＤＭＥ（３２ｍｌ）及び水（３２ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００度で６時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾別後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物３．２１ｇを淡橙色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程７）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　工程６で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマート（３．２１ｇ）のＴＨＦ（２６ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３５ｇ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液を３０分間かけて加えた後、氷冷下３０分間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物３．１５ｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５２３，５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程８）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－７－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　工程７で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマート（４７５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５４ｍｌ）を加えた後、減圧下にて脱気処理を行い、引き続き窒素置換を行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．６ｍｇ）を加えた後、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物２９３ｍｇを黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程９）（Ｒ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，７－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　工程８で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－７－イル）カルバマート（２９０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加えた後、７０度にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０付近に調整した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物２１８ｍｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程１０）化合物１３の合成
　工程９で得られた（Ｒ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，７－ジアミン（２１５ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍｌ）及びアクリル酸クロリド（５６．１ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍｌ）溶液を氷冷下にて加え、３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物１１７ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８－２．４１（２Ｈ，ｍ），４．３２－４．５０（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．０５－５．１２（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ），５．７５－５．８５（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ），７．６１－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１４
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（工程１）（Ｓ）－メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エノアートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　（Ｓ）－２－アミノ－４－ペンテン酸（１．０１６ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（２．１２８ｍｌ）を室温にて加え、同温にて８時間撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（０．３０４ｍｌ）を室温にて加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に４－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（１．７９６ｇ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．８８２ｇ）を室温にて加え、同温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物２．０３１１ｇを淡黄色油状物質として得た。
（工程２）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　工程１で得られた（Ｓ）－メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エノアート（１．９８３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（６６８．２ｍｇ）を加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に室温にて硫酸ナトリウム１０水和物（１．１３７５ｇ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を加え、同温にて終夜撹拌した。不溶物を濾別し、ＴＨＦ及び酢酸エチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１．２６０１ｇを淡黄色油状物質として得た。
（工程３）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例１３の工程４で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ヒドロキシペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの代わりに工程２で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例１３の工程４と同様の方法で合成し、表題化合物２．７６７９ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６３，４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程４）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例１３の工程５で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの代わりに工程３で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例１３の工程５～７と同様の方法で合成し、表題化合物２．６６９ｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５２３，５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程５）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート　及び　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　工程４で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマート（２．６６９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．１ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３５．４ｍｇ）を加えた後、減圧下にて脱気処理を行い、引き続き窒素置換を行った。反応液を加熱還流下にて終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物の混合物２．４２７ｇを黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程６）（Ｓ）－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミン　及び　（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　工程５で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート　及び　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの混合物（２．４２７ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸（５．１ｍｌ）を加えた後、６０度にて終夜撹拌した。更に５Ｎ塩酸（５．１ｍｌ）を加えた後、加熱還流下、１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、クロロホルムで洗浄した。水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物の混合物１．４０９８ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程７）化合物１４の合成　工程６で得られた（Ｓ）－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミン　及び　（Ｓ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンの混合物（１．４０７ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４５２ｍｌ）及びアクリル酸クロリド（０．３５ｍｌ）のアセトニトリル（３．５ｍｌ）溶液を０度にて順次加え、同温にて４５分撹拌した。反応液を水で希釈後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物８９７．１ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５１（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），４．７３－４．８３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），５．６５－６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，１．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１５
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例１４の工程７のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製で得られた混ざりのフラクションを逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物３２．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５６－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８２（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３Ｈｚ），４．２５－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ），６．００－６．２０（３Ｈ，ｍ），６．２０－６．３１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，８．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２８－８．３９（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１６
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（工程１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例１４の工程１で用いた（Ｓ）－２－アミノ－４－ペンテン酸の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－４－ペンテン酸を用い、実施例１４の工程１～３と同様の方法で合成し、表題化合物１．４２１７ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６３，４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）化合物１６の合成
　工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例１４の工程４～７と同様の方法で合成し、表題化合物２１．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５１（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），４．７３－４．８３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），５．６５－６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１７
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例１６のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製で得られた混ざりのフラクションを、実施例１５と同様の方法で精製し、表題化合物８．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５７－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．８２（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ），４．２５－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ），６．００－６．２０（３Ｈ，ｍ），６．２０－６．３１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１８
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（工程１）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシヘキサ－５－エン－３－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－５－エノイックアシッド（４．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液にＮ－メチルモルホリン（２．１ｇ）を加えた後、－１０度にてクロロギ酸エチル（１．７５ｍｌ）をゆっくり加えた。その後、同温にて２０分間撹拌し、生じた不溶物をセライトで濾過した。得られた濾液に、－１０度にてテトラヒドロホウ素ナトリウム（９０４ｍｇ）の水（８ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。同温にて、３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物３．５４ｇを油状物質として得た。
（工程２）化合物１８の合成
　実施例１３の工程４で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ヒドロキシペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシヘキサ－５－エン－３－イル）カルバマートを用い、実施例１３の工程４～１０と同様の方法で合成し、表題化合物１４７ｍｇを無色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６８－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８６－４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６４－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．０Ｈｚ），７．６０－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７３－７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９９－８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１９
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－エチリデン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（工程１）（Ｓ）－メチル　３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタノアートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブタン酸（２０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（９．７８ｍｌ）及びクロロギ酸エチル（８．０９ｍｌ）を氷冷下加え、氷冷下１時間撹拌した後、生成した不溶物を濾別した。濾液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．１４ｇ）の水（４１．４ｍｌ）溶液を氷冷下加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応液に０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物１０．８２ｇを得た。
（工程２）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　工程１で得られた（Ｓ）－メチル　３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタノアート（１０．８２ｇ）のアセトン（１０８．２ｍｌ）溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（２８．５２ｍｌ）及び三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（０．２９４ｍｌ）を室温にて加え、同温で４時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物８．７２ｇを得た。
（工程３）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　工程２で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシラート（８．７１ｇ）の塩化メチレン（８７．１ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム－トルエン溶液（６５．７ｍｌ）を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液に５％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物５．９４ｇを得た。
（工程４）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２，２－ジメチル－４－（２－オキソエチル）オキサゾリジン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　工程３で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシラート（５．９４ｇ）のＤＭＳＯ（５９．４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１６．９ｍｌ）及び三酸化いおうピリジン錯体（１２．５６ｇ）を室温で加え、同温で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物６．０６ｇを得た。
（工程５）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ブタ－２－エン－１－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．６０ｇ）のＴＨＦ（２５．２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、２．６９Ｍｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（７．０ｍｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応液に、工程４で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２，２－ジメチル－４－（２－オキソエチル）オキサゾリジン－３－カルボキシラート（３．０６ｇ）のＴＨＦ（３．０６ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温で１４時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、不溶物を濾別し、ＴＨＦ－ヘキサン＝２／１で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１．８１ｇを得た。
（工程６）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシヘキサ－４－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　工程５で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ブタ－２－エン－１－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシラート（１．８１ｇ）に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（１８．１ｍｌ）を室温で加え、７０度で２時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１８．１ｍｌ）に溶解し、飽和重曹水（１８．１ｍｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（１．５３ｇ）を室温で加え、同温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１．５７ｇを得た。
（工程７）化合物１９の合成
　実施例１３の工程４で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ヒドロキシペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの代わりに工程６で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシヘキサ－４－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例１３の工程４～１０と同様の方法で合成し、表題化合物３２７ｍｇを得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．８５（１Ｈ，ｍ），４．００－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．４３（２Ｈ，ｍ），５．４１－５．４６（１Ｈ，ｍ），５．６０－５．６３（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１１－６．１６（１Ｈ，ｍ），６．２１－６．３１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３５－８．３９（２Ｈ，ｍ），８．８７－８．９２（１Ｈ，ｍ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２０
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２０Ａ）　及び　（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－（プロパン－２－イリデン）－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２０Ｂ）の混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例１９の工程５で用いたエチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドを用い、実施例１９と同様の方法で合成し、表題化合物の混合物１８．９ｍｇを得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５－４．７１（１１Ｈ，ｍ），５．６３－５．６８（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１２－６．１９（１Ｈ，ｍ），６．２４－６．３１（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７２－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９６－７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０１－８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．２４－８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３９－８．４４（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２１
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（工程１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　実施例１の工程１で用いた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの代わりに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例１の工程１と同様の方法で合成し、表題化合物１．０８３ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４８，４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）（メチル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（２．２８ｇ）のＤＭＦ（１１．４ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（１．５８ｍｌ）及び流動パラフィンに分散させた水素化ナトリウム（２２４ｍｇ）を室温にて加え、同温にて１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２．４１ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６２，４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程３）化合物２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例１３の工程５で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの代わりに工程２で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）（メチル）カルバマートを用い、実施例１３の工程５～１０と同様の方法で合成し、表題化合物２５６ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７５ａｎｄ２．９４（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），４．０６－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２６－５．３５（１Ｈ，ｍ），５．７０－５．８０（１Ｈ，ｍ），５．９８－６．３７（４Ｈ，ｍ），６．７７－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１４－８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４１－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．９６－９．０１（１Ｈ，ｍ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２２
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（工程１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例２１の工程２で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの代わりに実施例１６及び１７の工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例２１の工程２と同様の方法で合成し、表題化合物２．７４３ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）（メチル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例１３の工程５で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートの代わりに工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバマートを用い、実施例１３の工程５～８と同様の方法で合成し、表題化合物１．３６６ｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程３）（Ｒ）－Ｎ８－メチル－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　工程２で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）（メチル）カルバマート（２２８ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を加え、５０度で４日間撹拌した。反応液を冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物１９７ｍｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程４）化合物２２の合成
　実施例１３の工程１０で用いた（（Ｒ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，７－ジアミンの代わりに工程３で得られた（Ｒ）－Ｎ８－メチル－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンを用い、実施例１３の工程１０と同様の方法で合成し、表題化合物６８．５ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５３－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．１１（４Ｈ，ｍ），４．０４－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．９６（４Ｈ，ｍ），５．５８－６．２１（４Ｈ，ｍ），６．７２－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３７－８．４４（１Ｈ，ｍ），８．８６－８．９０（１Ｈ，ｍ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２３
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（工程１）（Ｒ）－Ｎ８，６－ジメチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例２２の工程２で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）（メチル）カルバマート（２２８ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応液を冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物１９０．８ｍｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）化合物２３の合成
　実施例１３の工程１０で用いた（（Ｒ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，７－ジアミンの代わりに工程１で得られた（Ｒ）－Ｎ８，６－ジメチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンを用い、実施例１３の工程１０と同様の方法で合成し、表題化合物１５０．９ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５２（３Ｈ，ｓ），２．７４ａｎｄ２．８８（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒｓ），４．１４－４．４２（２Ｈ，ｍ），５．２１－５．９８（５Ｈ，ｍ），６．０９－６．２２（１Ｈ，ｍ），６．７１－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．６４－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７９－７．８５（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０８－８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．４３－８．４９（１Ｈ，ｍ），８．８９－８．９６（１Ｈ，ｍ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２４
Ｎ－（（７Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　（（７Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例１の工程５で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）カルバマート（１５．０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）－エタノール（１ｍｌ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５０％　ｗｅｔ、１５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物１０．０ｍｇを得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）化合物２４の合成
　実施例１３の工程９で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－７－イル）カルバマートの代わりに工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（７Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）カルバマートを用い、実施例１３の工程９～１０と同様の方法で合成し、表題化合物３．１０ｍｇを無色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（２．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４３－４．０２（２Ｈ，ｍ），４．３４－４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０８－５．１９（１Ｈ，ｍ），５．５９－５．６８（１Ｈ，ｍ），５．９９－６．１７（３Ｈ，ｍ），６．１８－６．３３（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．９９－８．０７（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２９－８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５３－８．７６（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２５
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド（化合物２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例１の工程２で用いた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの代わりに実施例２１の工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例１の工程２～６と同様の方法で合成し、表題化合物４４．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８８－３．９３（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．６３（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．５５－５．６２（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），６．１２－６．３８（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０４－８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２６
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例２１の工程２で用いた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの代わりに実施例１の工程１で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートを用い、実施例２１の工程２～３と同様の方法で合成し、表題化合物１４３ｍｇを淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７５ａｎｄ２．９４（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），４．０６－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２６－５．３５（１Ｈ，ｍ），５．７０－５．８０（１Ｈ，ｍ），５．９８－６．３７（４Ｈ，ｍ），６．７７－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１４－８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４１－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．９６－９．０１（１Ｈ，ｍ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２７
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（工程１）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの合成
　実施例１の工程４で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマート（６．０　ｇ）のテトラヒドロフラン（４２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温下で９－ボロビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（１４１．３ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８４．８ｍｌ）を室温にてゆっくり加えた後、減圧下に脱気して、窒素雰囲気下、（テトラキストリフェニルホススフィン）パラジウム（０）（１．７０ｇ）を加え、６６度で１２時間撹拌した。反応液を冷却後、有機層を分取し、２０％塩化アンモニウム水溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、有機層にＳＨシリカゲル（６．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０度で１４時間撹拌した後、濾過した。濾液に再びＳＨシリカゲル（富士シリシア社製、６．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０度で１４時間撹拌した後、濾過した。濾液から溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物４．４６ｇ（収率：８８％）を淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）（８Ｓ）－４－アミノ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－６－イル　アセタートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　工程１で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート（２１５ｍｇ）の酢酸（２ｍｌ）及び塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムヨージド（３７ｍｇ）及びヨードベンゼン　ジアセタート（２４１ｍｇ）を加え、氷冷下２時間、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和重曹水で塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物２１６ｍｇを淡褐色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　（（８Ｓ）－４－アミノ－６－ヒドロキシ－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　工程２で得られた（８Ｓ）－４－アミノ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－６－イル　アセタート（２１５ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物１６６．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程４）（Ｓ）－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（８Ｓ）－４－アミノ－６－ヒドロキシ－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート（４４．６ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸　一水和物（９５ｍｇ）及びトルエン（３ｍｌ）の混合物を１００度にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物３９ｍｇを淡褐色油状物質として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程５）化合物２７の合成
　実施例１３の工程１０で用いた（Ｒ）－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，７－ジアミンの代わりに工程４で得られた（Ｓ）－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンを用い、実施例１３の工程１０と同様の方法で合成し、表題化合物４４．１ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．１９－４．３０（２Ｈ，ｍ），４．８６－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），６．０８－６．３２（５Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．１Ｈｚ），７．６２－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７５－７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０４－８．０９（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２８
（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例２７の工程１で用いた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ブタ－３－エン－２－イル）カルバマートの代わりに実施例１３の工程７で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－１－エン－３－イル）カルバマートを用い、実施例２７と同様の方法で合成し、表題化合物１０１．８ｍｇを黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０１－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３３（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．９２（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ），６．０８－６．３１（５Ｈ，ｍ），７．６３－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２９
Ｎ－（（６Ｒ＊，８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２９Ａ）及びＮ－（（６Ｓ＊，８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド（化合物２９Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
（工程１）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　実施例１４の工程４で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバマート（１．２６３ｇ）を用い、実施例１４の工程５と同様に合成を行って得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート　及び　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物０．８０５ｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　（（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　工程１で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート（１００．０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５０％　ｗｅｔ、１００．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をグラスファイバーフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物１２２．１ｍｇを得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程３）（８Ｓ）－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）カルバマート（１２２．１ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をメタノールに溶解し、塩基性固相抽出カラム（ＶＡＲＩＡＮ　ＢｏｎｄＥｌｕｔ）で脱塩後、減圧濃縮して表題化合物５８．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程４）Ｎ－（（８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　工程３で得られた（８Ｓ）－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－４，８－ジアミン（５８．９ｍｇ）を実施例１４の工程７と同様の方法で合成し、表題化合物３０．３ｍｇを淡黄色固体として得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程５）化合物２９Ａおよび化合物２９Ｂの合成
　工程４で得られた（６Ｒ＊，８Ｓ）体および（６Ｓ＊，８Ｓ）体のジアステレオマー混合物を分取用キラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ社製　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍＸ５ｕｍ）、展開溶媒：ヘキサン／エタノール／トリエチルアミン＝６０／４０／０．０１）で分取し、化合物２９Ａを第１画分（１５．８ｍｇ）、化合物２９Ｂを第２画分（６．１ｍｇ）として、それぞれ無色固体を得た。
化合物２９Ａ
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．３９（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１０．２Ｈｚ），４．５６－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．２Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．２Ｈｚ），６．１５－６．２５（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１－８．２９（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９Ｂ
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８３－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ），４．７３－４．９３（３Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ），６．２６－６．４２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０－８．２７（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　比較例１
Ｎ－（３－（４－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（比較化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。　ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
　試験例　本発明に係る化合物を、以下の試験法を用いて評価した：
　試験例１　各種ＥＧＦＲキナーゼ活性阻害作用試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１）ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下の様に入手した。パーキンエルマー社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２を参考に、Ｎ末端をビオチン化したペプチド（ｂｉｏｔｉｎ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を合成した。キナーゼ蛋白質は、カルナバイオサイエンス社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を購入した。
　阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、本発明化合物それぞれをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解したのち、ＤＭＳＯで系列希釈を調製した。次に、化合物の系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は２．５％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は２．５％）と、キナーゼ反応用緩衝液（カルナバイオサイエンス社）中に基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１μＭ）を含む溶液を混合し、更にＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度２４ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させ、ユーロピウムラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（パーキンエルマー社）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ　ＡＰＣ－ＳＡ（パーキンエルマー社）を含むリン酸化チロシン検出液を添加し、室温で２時間以上静置した。バックグラウンドとしては、化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを用い、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質添加前にＥＤＴＡを添加したサンプルを２５℃で１２０分間インキュベーションした。これにも検出液を添加して２時間以上静置した。最後に、全ての当該試験サンプルについてＰＨＥＲＡｓｔａｒ　ＦＳ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社）で波長３３７ｎｍの励起光照射時の蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定し、二波長の蛍光量の比をデータとして得た。
　測定データの解析では、まずＤＭＳＯを終濃度２．５％添加してキナーゼ反応を行ったサンプルにおける蛍光量比データをリン酸化反応阻害率０％とし、バックグラウンドにおける蛍光量比データをリン酸化反応阻害率１００％とした。それに基づき、種々の濃度の化合物溶液が添加されたサンプルのリン酸化反応阻害率（％）を算出した。最後に、化合物毎に各濃度における反応阻害率をプロットし、カーブフィッティングソフトウエアＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いてＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）によるリン酸化反応を５０％抑制する化合物濃度ＩＣ５０値（ｎＭ）を求めた。
　２）ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　用いた材料、測定方法、データ解析方法は、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定のセクションに示したものとほぼ同様である。但し、材料のうちキナーゼ蛋白質はカルナバイオサイエンス社より購入した精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）蛋白質を用い、測定方法のうちＡＴＰの終濃度は１．５μＭとした。最終的に、データ解析により各化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）に対するＩＣ５０値（ｎＭ）を求めた。
　３）ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　用いた材料、測定方法、データ解析方法は、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定のセクションに示したものとほぼ同様である。但し、材料のうちキナーゼ蛋白質はカルナバイオサイエンス社より購入した精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を用い、測定方法のうちＡＴＰの終濃度は４μＭとした。最終的に、データ解析により各化合物のＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）に対するＩＣ５０値（ｎＭ）を求めた。
　４）ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　用いた材料、測定方法、データ解析方法は、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定のセクションに示したものとほぼ同様である。但し、材料のうちキナーゼ蛋白質はカルナバイオサイエンス社より購入した精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）蛋白質を用い、測定方法のうちＡＴＰの終濃度は５μＭ、キナーゼ反応のインキュベーションは９０分間とした。最終的に、データ解析により各化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）に対するＩＣ５０値（ｎＭ）を求めた。
５）ＥＧＦＲ（ＷＴ）キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＥＧＦＲ（ＷＴ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　用いた材料、測定方法、データ解析方法は、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定のセクションに示したものとほぼ同様である。但し、材料のうちキナーゼ蛋白質としては、Ｎ末端にＦＬＡＧタグを融合させたヒトＥＧＦＲ（ＷＴ）の細胞質内ドメインをバキュロウイルス発現系により昆虫細胞Ｓｆ９で発現させ、抗ＦＬＡＧ抗体アガロース（シグマ・アルドリッチ社）を用いて精製したものを使用した。そして、測定方法のうち基質ペプチドの終濃度は５００ｎＭ、ＡＴＰの終濃度は４．７μＭとした。最終的に、データ解析により各化合物のＥＧＦＲ（ＷＴ）に対するＩＣ５０値（ｎＭ）を求めた。
　これらの各種ＥＧＦＲを用いて行った試験の結果を表１に示す。
　本発明化合物は、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）のみならず、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）に対しても強力な阻害活性を持つことが確認された。また、これらと比較して、ＥＧＦＲ（ＷＴ）に対しては阻害活性が弱いことが確認された。
　一方で、本発明に係る化合物と類似の構造を有する化合物である比較例１は、各種ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性をほとんど有していないことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
　試験例２　野生型及び変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖抑制活性試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　（１）ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を発現しているヒト小細胞肺癌細胞株であるＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞、（２）ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）を発現しているヒト小細胞肺癌細胞株であるＨＣＣ８２７細胞、（３）ＥＧＦＲ（ＷＴ）を発現しているヒト類上皮癌細胞株であるＡ４３１細胞を、それぞれのＡＴＣＣ推奨のｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｍｅｄｉｕｍに懸濁させた。細胞懸濁液を３８４ウェル平底マイクロプレートもしくは９６ウェル平底プレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器で３７℃にて１日間培養した。本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物の系列希釈を調製した（終濃度の５００倍）。被検化合物のＤＭＳＯ溶液あるいはＤＭＳＯを各細胞のｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｍｅｄｉｕｍで希釈し、これを細胞培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。被検化合物ＤＭＳＯ溶液添加前及び添加培養後の細胞数の計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ社）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。
　各細胞において、以下の式より被検化合物を種々の濃度で添加したウェルの細胞増殖阻害率を算出した。そして、被検化合物毎に各濃度における阻害率をプロットし、カーブフィッティングソフトウエアＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）により細胞増殖を５０％阻害する被検化合物の濃度ＧＩ５０（ｎＭ）を求めた。
　細胞増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）　／　（Ｃ－Ｃ０）　Ｘ　１００
　　Ｔ：被検化合物溶液を添加して３日間培養したウェルの発光強度
　　Ｃ：ＤＭＳＯを添加して３日間培養したウェルの発光強度
　　Ｃ０：被検化合物溶液添加前のウェルの発光強度
　これらの結果を表２に示す。
　本発明化合物は、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）発現細胞のみならず、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）発現細胞に対しても、強力な増殖抑制効果を持つことが確認された。また、これらと比較して、ＥＧＦＲ（ＷＴ）発現細胞に対しては、増殖抑制効果が弱いことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132

Claims (15)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、（１）一般式Ａ１
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （一般式Ａ１中、Ｂは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；かつ
    Ｒ２は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基である。）
    で表される基又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
    で表される基である。）
    で表される基であり；
    Ｒ７、Ｒ８は同一又は相異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    ｍは０又は１であり；かつ
    ｎは１又は２である。）
    で表される基、
    （２）一般式Ａ２
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （一般式Ａ２中、Ｂ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
    Ｒ９は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
    で表される基又は
    （３）一般式Ａ３
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （一般式Ａ３中、Ｂ、ｍ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
    Ｒ１０はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
    で表される基である。］
    で表される化合物又はその塩。
  2. Ｒ２が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５が同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基である。）
    で表される基又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ６は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
    で表される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ２が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピペリジノメチル基である。）
    で表される基である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     は、
    （１）一般式Ａ１
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （一般式Ａ１中、Ｂは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；かつ
    Ｒ２は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一又は相異なって、水素原子又はハロゲン原子である。）で表される基である。）
    で表される基であり；
    Ｒ７、Ｒ８は同一又は相異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    ｍは０又は１であり；かつ
    ｎは１である。）
    で表される基、又は
    （２）一般式Ａ２
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （一般式Ａ２中、Ｂ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
    Ｒ９は水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
    で表される基である、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. 基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     は
    （１）一般式Ａ１
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （一般式Ａ１中、Ｂは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ１は水素原子であり；かつ
    Ｒ２は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はいずれも水素原子である。）
    で表される基である。）
    で表される基であり；
    Ｒ７、Ｒ８はいずれも水素原子であり；
    ｍは０であり；かつ
    ｎは１である。）
    で表される基、又は
    （２）一般式Ａ２
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （一般式Ａ２中、Ｂ、ｎは上記一般式Ａ１中の定義に同じ。
    Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキル基である。）
    で表される基である、請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）メタクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）ブタ－２－エンアミド(Ｅ、Ｚ混合物)
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド
    （Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）プロピオルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）ブタ－２－インアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エンアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－７－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－エチリデン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－（プロパン－２－イリデン）－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    Ｎ－（（７Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド
    Ｎ－（（６Ｒ＊，８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    Ｎ－（（６Ｓ＊，８Ｓ）－４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド。
  7. 化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド
    （Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－３－クロロアクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－アミノ－６－エチリデン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
    （Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－９，１０－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－８－イル）アクリルアミド。
  8. （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチレン－５－（キノリン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロリジン－７－イル）アクリルアミド又はその塩。
  9. （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－８，９－ジヒドロピリミド［５，４－ｂ］インドリジン－８－イル）アクリルアミド又はその塩。
  10. 請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥＧＦＲ阻害剤。
  11. 請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  12. 請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  13. 哺乳動物に対して請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する工程を含む、癌の予防又は治療方法。
  14. 抗腫瘍剤を製造するための請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 癌の予防又は治療に使用するための請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
     
     
PCT/JP2014/071951 2013-08-22 2014-08-22 新規キノリン置換化合物 WO2015025936A1 (ja)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2014309788A AU2014309788B2 (en) 2013-08-22 2014-08-22 Novel quinoline-substituted compound
DK14837210.5T DK3037424T3 (en) 2013-08-22 2014-08-22 NEW QUINOLIN-SUBSTITUTED COMPOUND
NO14837210A NO3037424T3 (ja) 2013-08-22 2014-08-22
KR1020167007071A KR101906688B1 (ko) 2013-08-22 2014-08-22 신규 퀴놀린 치환 화합물
MX2016002125A MX370808B (es) 2013-08-22 2014-08-22 Compuesto novedoso sustituido con quinolina.
CA2922077A CA2922077C (en) 2013-08-22 2014-08-22 Quinoline-substituted compound
ES14837210.5T ES2656712T3 (es) 2013-08-22 2014-08-22 Novedoso compuesto sustituido con quinolina
BR112016003247-0A BR112016003247B1 (pt) 2013-08-22 2014-08-22 Composto substituído por quinolina, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e seu uso
JP2015532903A JP6161705B2 (ja) 2013-08-22 2014-08-22 新規キノリン置換化合物
US14/911,093 US9650386B2 (en) 2013-08-22 2014-08-22 Quinoline-substituted compound
EP14837210.5A EP3037424B1 (en) 2013-08-22 2014-08-22 Novel quinoline-substituted compound
SG11201600759XA SG11201600759XA (en) 2013-08-22 2014-08-22 Novel quinoline-substituted compound
CN201480058192.XA CN105683195B (zh) 2013-08-22 2014-08-22 喹啉取代的化合物
RU2016110096A RU2689158C2 (ru) 2013-08-22 2014-08-22 Новое хинолин-замещенное соединение
MYPI2016700465A MY182891A (en) 2013-08-22 2014-08-22 Novel quinoline-substituted compound
PL14837210T PL3037424T3 (pl) 2013-08-22 2014-08-22 Nowy związek podstawiony chinoliną
PH12016500225A PH12016500225A1 (en) 2013-08-22 2016-02-02 Novel quinoline-substituted compound
HK16110581.6A HK1222393A1 (zh) 2013-08-22 2016-09-06 新的喹啉取代的化合物
US15/382,883 US9758526B2 (en) 2013-08-22 2016-12-19 Quinoline-substituted compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013172746 2013-08-22
JP2013-172746 2013-08-22

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/911,093 A-371-Of-International US9650386B2 (en) 2013-08-22 2014-08-22 Quinoline-substituted compound
US15/382,883 Division US9758526B2 (en) 2013-08-22 2016-12-19 Quinoline-substituted compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015025936A1 true WO2015025936A1 (ja) 2015-02-26

Family

ID=52483707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/071951 WO2015025936A1 (ja) 2013-08-22 2014-08-22 新規キノリン置換化合物

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9650386B2 (ja)
EP (1) EP3037424B1 (ja)
JP (1) JP6161705B2 (ja)
KR (1) KR101906688B1 (ja)
CN (1) CN105683195B (ja)
AU (1) AU2014309788B2 (ja)
BR (1) BR112016003247B1 (ja)
CA (1) CA2922077C (ja)
DK (1) DK3037424T3 (ja)
ES (1) ES2656712T3 (ja)
HK (1) HK1222393A1 (ja)
HU (1) HUE034807T2 (ja)
MX (1) MX370808B (ja)
MY (1) MY182891A (ja)
NO (1) NO3037424T3 (ja)
PH (1) PH12016500225A1 (ja)
PL (1) PL3037424T3 (ja)
PT (1) PT3037424T (ja)
RU (1) RU2689158C2 (ja)
SG (1) SG11201600759XA (ja)
TW (1) TWI603971B (ja)
WO (1) WO2015025936A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018079310A1 (ja) 2016-10-31 2018-05-03 大鵬薬品工業株式会社 エクソン２０挿入変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
WO2019045036A1 (ja) 2017-09-01 2019-03-07 大鵬薬品工業株式会社 エクソン１８及び／又はエクソン２１変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
JP2020503266A (ja) * 2016-11-24 2020-01-30 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ピリミド［５，４−ｂ］インドリジン又はピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン化合物、その製造方法及び用途
WO2020138400A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. L718 and/or l792 mutant treatment-resistant egfr inhibitor
WO2021127456A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins
CN113861195A (zh) * 2020-06-30 2021-12-31 上海和誉生物医药科技有限公司 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用
RU2774629C2 (ru) * 2016-10-31 2022-06-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Селективный ингибитор мутанта egfr со вставкой в экзоне 20
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
WO2022265950A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Genentech, Inc. Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE034807T2 (en) * 2013-08-22 2018-02-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd New quinoline-substituted compound
AU2017363199B2 (en) * 2016-11-17 2023-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing EGFR or HER2 exon 20 mutations
FR3068971B1 (fr) * 2017-07-12 2019-08-30 Protneteomix Acides 5-{4-allyl-5-[2-(4-alcoxyphenyl)quinolein-4-yl]-4h-1,2,4-triazole-3-ylsulphanylmethyl}furan-2-carboxyliques dans le traitement du cancer
CN115181104A (zh) * 2019-09-29 2022-10-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的稠合三环衍生物及其组合物及用途
WO2022007841A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 上海和誉生物医药科技有限公司 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
WO2022055895A1 (en) * 2020-09-08 2022-03-17 Cullinan Pearl Corp. Treatment regimens for exon-20 insertion mutant egfr cancers
WO2022121967A1 (zh) * 2020-12-09 2022-06-16 南京药石科技股份有限公司 Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN115707704A (zh) * 2021-08-20 2023-02-21 中山医诺维申新药研发有限公司 氘代稠合三环类化合物及其组合物和用途
CN115785107A (zh) * 2022-12-15 2023-03-14 南京雷正医药科技有限公司 一种取代8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪类化合物、药物组合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006102079A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Novartis Ag N- [3- (1-amin0-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 , 4, 4b-triazafluoren-9-yl)-phenyl] benzamides as tyrosine/threonine kinase inhibitors, in particular b-raf kinase
WO2011046964A2 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013118817A1 (ja) * 2012-02-07 2013-08-15 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩
WO2013125709A1 (ja) * 2012-02-23 2013-08-29 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩
WO2014129596A1 (ja) * 2013-02-22 2014-08-28 大鵬薬品工業株式会社 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW440562B (en) 1994-05-20 2001-06-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Condensed-indan derivative and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2011004610A1 (ja) 2009-07-10 2011-01-13 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物又はその塩
MX2013007938A (es) 2011-01-07 2013-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto biciclico novedoso o sal del mismo.
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
TWI594986B (zh) 2011-12-28 2017-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastic agent effect enhancer
HUE034807T2 (en) * 2013-08-22 2018-02-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd New quinoline-substituted compound

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006102079A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Novartis Ag N- [3- (1-amin0-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 , 4, 4b-triazafluoren-9-yl)-phenyl] benzamides as tyrosine/threonine kinase inhibitors, in particular b-raf kinase
JP2008533172A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チロシン／スレオニンキナーゼ阻害剤、特にＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤としての、Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド
WO2011046964A2 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013118817A1 (ja) * 2012-02-07 2013-08-15 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩
WO2013125709A1 (ja) * 2012-02-23 2013-08-29 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩
WO2014129596A1 (ja) * 2013-02-22 2014-08-28 大鵬薬品工業株式会社 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"World Statistics 2011", MINISTRY OF INTERNAL AFFAIRS AND COMMUNICATIONS STATISTICS BUREAU, 2011
CHEMICAL REVIEWS, vol. 103, 2003, pages 2945
J. CLIN. ONCOL., vol. 19, 2001, pages 32S - 40S
LUNG CANCER, vol. 69, 2010, pages 1 - 12
NATURE REV. CANCER, vol. 10, 2010, pages 760 - 774
NATURE REV. CANCER, vol. 6, 2006, pages 803 - 811
NPD ORG. LETT., vol. 7, no. 5, 2005, pages 847 - 849
See also references of EP3037424A4
T.W. GREEN: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS
T.W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, JOHN WILEY & SONS

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11857513B2 (en) 2016-10-31 2024-01-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitor of exon 20 insertion mutant EGFR
WO2018079310A1 (ja) 2016-10-31 2018-05-03 大鵬薬品工業株式会社 エクソン２０挿入変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
KR20190080901A (ko) 2016-10-31 2019-07-08 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 엑손 20 삽입 변이형 egfr 선택적 저해제
JPWO2018079310A1 (ja) * 2016-10-31 2019-09-12 大鵬薬品工業株式会社 エクソン２０挿入変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
TWI774699B (zh) * 2016-10-31 2022-08-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 外顯子20插入突變型egfr之選擇性抑制劑
RU2774629C2 (ru) * 2016-10-31 2022-06-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Селективный ингибитор мутанта egfr со вставкой в экзоне 20
IL266239B1 (en) * 2016-10-31 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Selective inhibitor of egfr with exon 20 insertion mutation
AU2017350440B2 (en) * 2016-10-31 2023-01-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitor of exon 20 insertion mutant EGFR
JP2020503266A (ja) * 2016-11-24 2020-01-30 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ピリミド［５，４−ｂ］インドリジン又はピリミド［５，４−ｂ］ピロリジン化合物、その製造方法及び用途
WO2019045036A1 (ja) 2017-09-01 2019-03-07 大鵬薬品工業株式会社 エクソン１８及び／又はエクソン２１変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
US11701359B2 (en) 2017-09-01 2023-07-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Exon 18 and/or exon 21 mutant EGFR selective inhibitor
JP7065103B2 (ja) 2017-09-01 2022-05-11 大鵬薬品工業株式会社 エクソン１８及び／又はエクソン２１変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
KR20200044918A (ko) 2017-09-01 2020-04-29 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 엑손18 및/또는 엑손21 변이형 egfr 선택적 저해제
JPWO2019045036A1 (ja) * 2017-09-01 2020-10-15 大鵬薬品工業株式会社 エクソン１８及び／又はエクソン２１変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤
JP2022522573A (ja) * 2018-12-28 2022-04-20 大鵬薬品工業株式会社 Ｌ７１８及び／又はｌ７９２変異型治療抵抗性ｅｇｆｒ阻害剤
JP7303303B2 (ja) 2018-12-28 2023-07-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｌ７１８及び／又はｌ７９２変異型治療抵抗性ｅｇｆｒ阻害剤
WO2020138400A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. L718 and/or l792 mutant treatment-resistant egfr inhibitor
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
WO2021127456A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins
CN113861195A (zh) * 2020-06-30 2021-12-31 上海和誉生物医药科技有限公司 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2022265950A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Genentech, Inc. Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
RU2689158C2 (ru) 2019-05-24
RU2016110096A (ru) 2017-09-27
EP3037424A1 (en) 2016-06-29
AU2014309788A1 (en) 2016-03-10
PH12016500225B1 (en) 2016-05-02
CA2922077C (en) 2018-06-26
US9650386B2 (en) 2017-05-16
PT3037424T (pt) 2017-12-18
DK3037424T3 (en) 2017-12-11
TW201542547A (zh) 2015-11-16
CA2922077A1 (en) 2015-02-26
KR20160043114A (ko) 2016-04-20
SG11201600759XA (en) 2016-03-30
KR101906688B1 (ko) 2018-10-10
PH12016500225A1 (en) 2016-05-02
US20160194332A1 (en) 2016-07-07
MX370808B (es) 2020-01-07
JP6161705B2 (ja) 2017-07-12
EP3037424A4 (en) 2017-01-25
RU2016110096A3 (ja) 2018-06-18
ES2656712T3 (es) 2018-02-28
NO3037424T3 (ja) 2018-04-07
MY182891A (en) 2021-02-05
RU2019114688A (ru) 2020-07-29
US9758526B2 (en) 2017-09-12
US20170101414A1 (en) 2017-04-13
HUE034807T2 (en) 2018-02-28
MX2016002125A (es) 2016-06-28
JPWO2015025936A1 (ja) 2017-03-02
PL3037424T3 (pl) 2018-03-30
EP3037424B1 (en) 2017-11-08
HK1222393A1 (zh) 2017-06-30
AU2014309788B2 (en) 2017-02-16
CN105683195A (zh) 2016-06-15
BR112016003247B1 (pt) 2022-05-10
TWI603971B (zh) 2017-11-01
CN105683195B (zh) 2017-11-10
BR112016003247A2 (ja) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6161705B2 (ja) 新規キノリン置換化合物
JP5557963B2 (ja) キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
TW201619150A (zh) 用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物
WO2013118817A1 (ja) キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩
WO2020166680A1 (ja) ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体
RU2797117C2 (ru) Новое хинолин-замещенное соединение

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14837210

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015532903

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12016500225

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14911093

Country of ref document: US

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014837210

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014837210

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2016/002125

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2922077

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016003247

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014309788

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140822

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167007071

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IDP00201601856

Country of ref document: ID

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016110096

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016003247

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160216