이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 1HNMR데이터는 Varian Instrument(배리안)사의 NMR 400 Spectrometer 를 사용하여 측정하였다.
<실시예 1> 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 (화학식 5)의 제조
단계 1. 1-아지도-3-클로로프로판의 제조 (화학식 8)
반응부에 디메틸설폭사이드 126L를 투입한 후 상온에서 3-브로모-1-클로로프로판올 14kg를 가하였다. 소디움아자이드 5.8kg을 가하고 디메틸설폭사이드 14L로 반응부를 세척한 후 3시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액에 물 560L를 가한 후 디클로로메탄 420L로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (25kg)을 이용하여 탈수시키고 감압 농축하여 연노란색 오일로서 11.04kg의 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,400MHz)δ3.62(t,2H),3.49(t,2H),2.05(m,2H)
단계 2. 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 (화학식 5)의 제조
반응기에 아세토니트릴 96L와 상수 53.L를 투입하였다. 상온에서 1-아지도-3-클로로프로판 10.6kg를 가하였다. 요오드화구리 8.52kg과 소디움 아스코베이트 8.8kg을 가한 후 2시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 0~10℃로 냉각 시킨 후 칼슘카바이드 9.7kg를 내부온도가 20 ℃가 넘지 않도록 천천히 투입하고 규조토로 여과한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 물 266L와 charcoal 4.3kg을 투입 후 4시간 교반하여 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 규조토로 여과한 후 티클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연노란색의 오일로서 8.86kg의 표제화합물 (수율 69%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.38 (quintet, 2H)
<실시예 2> 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필 메탄술포네이트 (화학식 5) 의 제조
단계 1. 3-아지도프로판-1-올의 제조 (화학식 8)
반응부에 디메틸설폭사이드 1.3L를 투입한 후 상온에서 3-브로모-1-프로판올 0.14kg를 가하였다. 소디움아자이드 58g을 가하고 디메틸설폭사이드 0.2L로 반응부를 세척한 후 3시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액에 물 5.6L를 가한 후 디클로로메탄 4.2L로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (0.5kg)을 이용하여 탈수시키고 감압 농축하여 오일로서 0.11kg의 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.72 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)
단계2. 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 (화학식5)의 제조
반응부에 아세토니트릴 303mL와 상수 190mL를 투입하였다. 상온에서 1-아지도-3-클로로프로판 38g를 가하였다. 요오드화구리 35.7g과 소디움 아스코베이트 37.1g을 가한 후 2시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 0~10℃로 냉각 시킨 후 칼슘카바이드 48g를 내부온도가 20 ℃가 넘지 않도록 천천히 투입하고 반응액을 규조토로 여과한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 물 950mL와 charcoal 15g을 투입 후 4시간 교반하여 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 규조토로 여과한 후 티클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연노란색의 오일로서 10g의 표제화합물 (수율 21%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO d6, 400MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 1.91 (quintet, 2H)
단계 3. 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필 메탄술포네이트 (화학식 5) 의 제조
반응부에 디클로로메탄 51mL을 투입한 후 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 5.1g을 가하였다. 반응액을 0~10oC로 냉각한 후 트리에틸아민 11.3mL을 투입한 다음 염화메탄술폰산 4.7mL을 서서히 가하였다. 상온으로 승온 후 2시간 교반하였다. 반응액에 상수 102mL를 투입한 후 디클로로메탄 255mL로 추출한 다음 감압농축하였다. 농축 잔사에 상수 75mL, charcoal 2.0g을 투입후 2시간 교반하였다. 혼합액을 규조토로 여과하고 티클로로메탄 102mL로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 연노란색의 오일로서 4.06g의 표제화합물 (수율 50%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.36 (quintet, 2H)
<실시예 3> 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (화학식 5)의 제조
반응부에 디클로로메탄 49mL을 투입한 후 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 4.9g을 가하였다. 반응액을 0~10oC로 냉각한 후 트리에틸아민 10.8mL을 투입한 다음 염화 4-메틸벤젠술폰산 11.0g을 서서히 가하였다. 상온으로 승온 후 2시간 교반하였다. 반응액에 상수 98mL를 투입한 후 디클로로메탄 146mL로 추출한 다음 감압농축하였다. 농축 잔사에 상수 75mL, charcoal 2.0g을 투입후 2시간 교반하여 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 규조토로 여과하고 티클로로메탄 200mL로 추출하였다. 유기층을 5% NaCl 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 오일로서 0.97g의 표제화합물 (수율 9%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.77 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (quintet, 2H)
<실시예 4> tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트로 부터 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 및 그의 염산염 (화학식 2) 의 제조
단계 1. tert-부틸[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트의 제조 (화학식 6)
2L 플라스크에 아세토니트릴 1L를 가하고 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트 35.2g을 가하였다. 요오드화칼륨 19.1g, 탄산칼슘 227.1g, 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 35.9g을 차례로 가한 후 7시간 환류 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물 1.4L, 5% 티오황산나트륨 용액으로 차례로 가하였다.
디클로로메탄 1.5L로 추출한 후 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 탈수, 여과하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제화합물 88.0g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.82 (t, 2H),2.07 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.43 (s, 9H & m, 1H), 1.23 (m, 2H)
단계 2. 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 (화학식 2)의 제조
tert-부틸[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트 16.5g을 메탄올 83mL에 녹인 후 상온에서 7시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액에 2N 염산 디에틸에테르 124mL을 가한 후 30분간 교반하고 이를 여과, 감압 건조하여 표제화합물 14.9g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (br s, 4H), 7.76 (s, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.46 (d, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.84~1.92 (m, 3H), 1.58 (m, 2H)
단계 3. 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 5.0g을 물 50mL에 녹인 후 2N 수산화나트륨을 사용하여 반응액의 pH를 약 10으로 조절하였다. 반응액을 디클로로메탄/2-프로판올=4/1(부피비) 250mL으로 추출한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 탈수, 여과하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제화합물 3.1g (수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.17~1.30 (m, 3H)
<실시예 5> 벤질(피페리딘-4-일메틸)카바메이트로 부터 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 (화학식 2) 의 제조
단계 1. 벤질[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트의 제조 (화학식 6)
벤질(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 300g을 아세토니트릴 9L에 녹인 후 요오드화칼륨 201g, 탄산칼슘 1680g, 1-(3-클로로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸 264g을 차례로 가한 후 16시간 환류 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물 12L, 5% 티오황산나트륨 용액 9L를 차례로 가하였다. 디클로로메탄 15L로 추출한 후 유기층에 2N 염산 1.2L, 물 12L를 가한 후 층 분리를 하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 1.8L를 가한 후 디클로로메탄 12L로 추출하였다. 유기층을 차콜 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 농축 잔사를 헥산 6L를 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 16시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 285g (수율 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34~7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28 (d, 2H), 2.08~2.01 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.26~1.17 (m, 2H)
단계 2. 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 (화학식 2)의 제조
수소반응기에 벤질[[1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]카바메이트 270g를 투입한 후 메탄올 1.35L 에 녹였다. 10 중량% 팔라듐/탄소 (물 56 중량% 함유) 61g을 반응기에 투입하고 수소 압력을 10바(bar) 가한 후 50℃에서 18시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 규조토를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 표제화합물 168.7g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67(s,1H), 7.55(s,1H), 4.44(t,2H), 2.86(d,2H), 2.58(m,2H), 2.28(t,2H), 2.07(m,2H), 1.89(t,2H), 1.71(d,2H), 1.17~1.30(m,3H)
<실시예 6> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 아세톤 10mL에 녹인 용액에 아세톤 10mL에 옥산살 이수화물 0.57g을 첨가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.30g (수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (t, 2H), 1.98 (m, 2H),1.82 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.18~1.09 (m, 2H)
<실시예 7> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 20mL에 숙신산 0.53g을 첨가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 0℃ 부근으로 냉각시키고 디에틸에테르 60mL을 가하였다. 16시간 더 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.44g (수율 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (t, 2H), 1.98 (m, 2H),1.82 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.18~1.09 (m, 2H)
<실시예 8> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 아디프산염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 20mL에 아디프산 0.65g을 첨가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 0℃ 부근으로 냉각시키고 디에틸에테르 60mL을 가하였다. 16시간 더 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.39g (수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.52~2.49 (m, 2H), 2.20~2.12 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 1.13~1.05 (m, 2H)
<실시예 9> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염 (화학식 8)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 아세톤 10mL에 녹인 용액에 아세톤10mL에 시트르산 0.94g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.59g (수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.56~2.45 (m, 4H), 2.29~2.27 (m, 2H), 2.01~1.88 (m, 6H), 1.68 (d, 2H), 1.52~1.51 (m, 1H), 1.22~1.14 (m, 2H)
<실시예 10> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 L-타르타르산 0.67g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.64g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.00~1.85 (m, 4H), 1.68 (d, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.21~1.13 (m, 2H)
<실시예 11> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 D-타르타르산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 D-타르타르산 0.67g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.65g (수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.99~1.92 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.20~1.12 (m, 2H)
<실시예 12> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 퓨마르산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 퓨마르산 0.52g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.49g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.99~1.92 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.19~1.11 (m, 2H)
<실시예 13> 1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 말레산 염 (화학식 2)의 제조
1-[{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.0g을 에탄올 10mL에 녹인 용액에 에탄올 10mL에 말레산 0.52g을 가하여 수득된 용액을 천천히 가한 후, 디에틸에테르 40mL을 가하여 반응액을 제조하였다. 반응액을 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 0.96g (수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15(s,1H), 7.76(s,1H), 6.02(s,2H), 4.48(t,2H), 2.96(bs,2H), 2.74(bs,2H), 2.24(m,2H), 1.88~1.84(m,2H), 1.85(t,2H), 1.68(d,2H), 1.50(m,1H), 1.19~1.11(m,2H)
<실시예 14> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 1.0g을 디클로로메탄 50mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드 염산염 1.14g, 1-히드록시벤조트라이아졸 수화물 0.80g을 차례로 가한 후 3.5시간 교반시켰다. 디이소프로필에틸아민 3.21g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.33g을 차례로 가한 후 5분간 교반시켜 반응액을 제조하고 반응액을 상온으로 승온시켰다. 반응액을 14 시간 더 교반시킨 후 물 40mL 을 넣고 5분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 20mL 을 가한 후 유기층을 재추출하였다. 유기층을 모으고 물 30mL, 1N 염산 15mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 7.5mL을 가한 후 14시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 19~22℃에서 6시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 1.68g (수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 15> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 1.0g을 테트라하이드로퓨란 50mL에 녹인 후 0~5℃로 냉각시켰다. 용액에 디이소프로필에틸아민 0.76g, 에틸 클로로포름산 0.64g을 차례로 가한 후 1시간 교반시켰다. 디이소프로필에틸아민 2.56g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.33g을 차례로 가한 후 3.5시간 교반시켜 반응액을 제조한 후 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 반응액을 4시간 더 교반시킨 후 물 40mL 을 넣고 5분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 20mL 을 가한 후 유기층을 재추출하였다. 유기층을 모으고 물 30mL, 1N 염산 15mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 7.5mL을 가한 후 11시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 19~22℃에서 24시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 1.28g (수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 16> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 1.0g을 20℃에서 디클로로메탄 50mL에 용해시켰다. 용액에 카보닐디이미다졸 0.96g을 가한 후 동일 온도에서 2.5시간 교반시켰다. 이소프로필아민 2.56g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 1.33g을 차례로 가한 후 3.5시간 교반시켜 반응액을 제조하고 반응액을 40℃로 승온시켰다. 반응액을 7시간 더 교반시킨 후 20℃로 냉각하였다. 물 40mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 20mL을 가한 후 유기층을 재추출하였다. 유기층을 모으고 물 30mL, 1N 염산 15mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 7.5mL을 가한 후 15시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 19~22℃에서 24시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 1.90g (수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 17> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 0.27g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 20℃로 승온시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.41g (수율 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 18> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 0.31g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류교반시켰다. 4시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 19> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.2g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.2g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염 0.37g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 4시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.36g (수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 20> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염 0.49g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 고체를 수득하여 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.35g (수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 21> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 0.41g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.36g (수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 22> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 용액에 N-메틸 몰포린 0.12g, 이소부틸클로로포메이트 0.16g을 차례로 가한 후 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g 과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산염 0.44g을 차례로 가하여 반응액을 제조한 후, 반응액을 승온하여 환류 교반시켰다. 14시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL 을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 3mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 4mL을 가한 후, 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 10mL 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.40g (수율 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)8.08 δ (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 23> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 4시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 0.27g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시킨다. 21시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL 을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞춘다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.41g (수율 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 24> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 4시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 염산염 0.31g을 차례로 가한 후 승온하여 환류교반시켰다. 18 시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL 을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 25> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 4시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 옥살산염 0.37g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시킨다. 21시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞춘다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.25g (수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 26> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 시트르산염 0.49g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시켰다. 16시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 27> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 0.41g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시켰다. 16시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.39g (수율 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 28> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 아세토니트릴 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 L-타르타르산염 0.44g을 차례로 가한 후 승온하여 환류교반시켰다. 16시간 교반시킨 후, 물 10mL을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.35g (수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 2H)
<실시예 29> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (화학식 3)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 0.20g을 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹였다. 상기 용액에 카보닐디이미다졸 0.19g을 가한 후 19~22℃에서 3시간 교반시켰다. 트리에틸아민 0.20g과 [1-{3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메탄아민 숙신산염 0.41g을 차례로 가한 후 승온하여 환류 교반시켰다. 6시간 교반시킨 후, 물 10m을 넣고 5분간 교반시킨 후 층분리하였다. 수층에 디클로로메탄 10mL을 가한 후 유기층을 추출하였다. 모은 유기층에 물 10mL, 1N 염산 4mL을 가하여 수층을 추출하였다. 수층에 2N 수산화나트륨 약 4mL을 가하여 pH를 10정도로 맞추었다. 디클로로메탄 8ml과 2-프로판올 2ml의 혼합용매로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 디클로로메탄 10mL로 세척하였다. 여과된 유기용액을 감압하여 용매를 제거하고 수득된 고체를 19~22℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 0.37g (수율 92.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08(s,1H), 7.72(m,1H), 7.66(s,1H), 7.54(s,1H), 6.27(s,1H), 4.43(t,2H), 4.36(s,1H), 3.88(s,3H), 3.30(t,2H), 2.83(d,2H), 2.27(t,2H), 2.06(t,2H), 1.90(t,2H), 1.70(m,2H), 1.58(m,1H), 1.29(m,2H)
<실시예 30> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 2.7g을 에탄올 13.5ml과 메틸에틸 케톤 27ml에 녹인 후 2N-염산 디에틸에테르 용액 4.98ml을 천천히 가하였다. 상온에서 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하고 메틸에틸 케톤 13.5ml로 세척한 후 18시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 2.69g (수율 91%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 31> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 2.7g을 에탄올 13.5ml과 메틸에틸 케톤 27ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.83ml을 가하고 4시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 메틸에틸 케톤 13.5ml로 세척한 후 18시간 동안 감압 건조하였다. 건조된 고체에 2-프로판올 25ml을 넣은 후 4시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과한 후 2-프로판올 14ml로 씻어 준 후 17시간 감압 건조하여 표제화합물 2.49g (수율 84%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 32> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 2-프로판올 35ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.92ml을 가하고 4시간 교반시켜 반응액을 제조한 후 반응액을 0℃로 냉각시켰다. 1시간 더 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 2-프로판올 15ml로 세척한 후 16시간 감압 건조하여 표제화합물 3.08g (수율 94%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 33> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 에탄올 45ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.92ml을 가하고 4시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 에탄올 15ml로 세척한 후 15시간 감압 건조하여 표제화합물 2.02g (수율 62%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)
<실시예 34> N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 (화학식 3)의 제조
N-[[1-{3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필}피페리딘-4-일]메틸]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 메탄올 15ml에 녹인 후 진한 염산 (35%) 0.92ml을 가하고 1시간 교반시켰다. 반응액에 t-부틸 메틸 에테르 15ml을 가한 후 2.5시간 더 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 t-부틸 메틸 에테르 15ml로 세척하고 에탄올 30ml에 넣은 후 4시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과한 후 에탄올 15ml로 씻어 준 후 17시간 감압 건조하여 표제화합물 2.48g (수율 73%)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.19 and 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.52 (m, 2H)