WO2014187316A1

WO2014187316A1 - 一种α-1,4-葡聚糖及其制备方法和用途

Info

Publication number: WO2014187316A1
Application number: PCT/CN2014/077978
Authority: WO
Inventors: 丁侃; 王培培
Original assignee: 中国科学院上海药物研究所
Priority date: 2013-05-21
Filing date: 2014-05-21
Publication date: 2014-11-27
Also published as: CN104177510A

Abstract

本发明涉及一种从金银花中提取的多糖、其制备方法和在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。具体而言，本申请涉及一种从金银花中提取的α-1,4-葡聚糖，所述制备方法包括：首先从金银花中提取粗多糖，再醇沉、脱蛋白、多种柱层析纯化得所述α-1,4-葡聚糖。经体外实验证明，所述α-1,4-葡聚糖可显著抑制阿尔兹海默症的关键发病因子Aβ₄₂的聚集并能抑制Aβ₄₂的聚集诱导的神经细胞毒性，有望成为治疗阿尔兹海默症的潜在多糖药物。

Description

一种 α-1,4-葡聚糖及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及中草药提取多糖，更具体地说，涉及一种从金银花 (；¾w o«/ce_rae) 中提取得到的 α-1,4-葡聚糖、其制备方法以及其在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的应用。背景技术

随着糖化学与糖生物学的深入发展，植物多糖作为一类重要的生物活性物质，通过大量研究已被证实具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化及抗感染等多种生物活性，且对机体的毒副作用小。因此，具有生物活性的多糖已日益受到重视。

目前，以糖类为基础的药物研究和开发已逐渐成为国内外医药界的前沿课题。而糖类物质，尤其是中草药来源的多糖物质基于生物功能广泛，毒副作用小、资源丰富等诸多优势，也受到各国研发人员的极大重视，具有潜在广泛的应用前景。

金银花作为一种重要的传统中药，为藤蔓植物忍冬的干燥花蕾，据《神农本草经》记载，其性寒，味甘，有清热解毒、疏风散热之功效，临床上主要用于治疗风热感冒、痈肿疖毒、热毒血痢、痔漏便血等。金银花富含多种活性成分且组成复杂，药理研究表明这些化合物具有广谱抗菌、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫及解热抗炎、保肝利胆、抗溃疡等多种生物活性。

多糖物质作为金银花药效的重要组成部分，目前研究较少。现有的几项对于金银花多糖的研究仅限于对其粗多糖的提取^[1—^3]及抑菌抗氧化生物活性等的初步筛选 ^[4— ^6]。金银花多糖在治疗神经系统疾病中的作用，尚无报道。阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD ) 亦称为早老性痴呆，是一种慢性进行性的神经退行性疾病，主要表现为渐进性的记忆能力下降，认知功能障碍以及失去生活独立自理能力。随着人口老龄化的不断加剧， AD的发病率也逐年升高，已成为最重要的公众关注的健康问题之一^[7]。

β淀粉样蛋白 (； β-amyloid protein, Αβ)在脑内的异常表达和沉积是目前认为引发 AD的核心环节 ^[8]。在 AD患者中，由于 AD相关基因突变、金属离子浓度增加及 pH改变等因素，导致脑内微环境改变，从而引发淀粉样蛋白的构象发生变化，即由 α-螺旋转变为易于聚集成纤维状的 β-折叠，从而可干扰 Ca²⁺稳态、引发氧化应激、线粒体功能障碍、炎症反应、诱导 Tau蛋白过度磷酸化和导致神经元丢失等级联神经毒性，而最终导致痴呆^[9]。因此，基于 Αβ的神经毒性，以 Αβ为作用靶点，寻找减少 Αβ形成、抑制 Αβ聚集和加速 Αβ降解的药物是目前治疗 AD药物的研究热点 ^[1Q]。

我们实验发现，中药金银花来源的多糖可在体外显著抑制 Αβ₄₂聚集，并在人神经瘤母细胞水平上抑制 Αβ₄₂聚集诱导的细胞毒性，具有潜在的治疗阿尔兹海默症的作用。

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本发明利用一种简单有效的多糖提取工艺和方法，以金银花为原料获得了一种 α-1,4-葡聚糖，药理实验表明，所述 α-1,4-葡聚糖在 100 g/ml的浓度下，在体外可完全抑制 Αβ₄₂的聚集，并在细胞水平上抑制 Αβ₄₂聚集引发的细胞毒性，因此，所述 α-1,4-葡聚糖有望开发成为一种治疗阿尔兹海默症的糖类药物。

本发明的一个目的在于提供一种 α-1,4-葡聚糖，其结构式如下：

-D-GJ cp-( I [™* 4 )- -D-G1c -( ί χ

- { [— 4)-α -D-GIc ~( I ]y ~*4-α- D-Glc ?-( 1 a- 其中， χ和 y为整数且 x + y = 14;

n为正整数；

重均分子量范围为：约 10-100 kDa。

所述 α-1,4-葡聚糖的重均分子量优选为约 15-80 kDa，更优选为 20-50 kDa。本发明的另一目的是提供一种以金银花为原料制备所述 α-1,4-葡聚糖的方法。所述方法包括以下步骤：

a. 多糖提取：干燥的金银花经乙醇脱脂、水提、过滤，将所得滤液浓缩，再经 15%三氯乙酸脱蛋白，中和、透析、浓缩、醇沉、离心、真空干燥，得水提金银花粗多糖；

b. 多糖纯化：将所述水提金银花粗多糖先用 DEAE纤维素阴离子柱进行初步分级，水洗脱得中性多糖组分，进而用凝胶色谱柱纯化，得 α-1,4-葡聚糖。

优选地，所述方法包括以下步骤：

a. 多糖提取：干燥的金银花经 75%-95%乙醇脱脂，干燥，加入去离子水，加热条件下提取，过滤，残渣再次用去离子水提取，如此反复提取 2-6 次，滤液合并，加热浓缩，浓缩液经终浓度为 15%的三氯乙酸在 4 °C下脱蛋白，离心，上清液经中和，透析，再浓缩，加入 3倍于浓缩液体积的 75%-95%乙醇，离心得沉淀，沉淀经真空干燥得水提金银花粗多糖； b. 多糖纯化：取所述金银花粗多糖，水溶解，离心，上清液通过 DEAE纤维素阴离子柱进行分离，以蒸馏水洗脱，硫酸 -苯酚检测，收取合并洗脱液，浓缩冷冻干燥得水洗脱组分，进而采用 G150凝胶色谱柱分离，纯化得 α-1,4-葡聚糖。

更优选地，所述方法包括以下步骤：

a. 多糖提取：干燥的金银花经 95%乙醇脱脂 7-10 天，室温自然干燥，干燥后的金银花加入 20倍重量的去离子水， 100 °C下提取 2-6次，每次 5-7 h，滤液合并，加热浓缩，浓缩液经终浓度为 15%的三氯乙酸在 0-4 °C下脱蛋白，离心，上清液经中和，透析，再浓缩，加入 3倍于浓缩液体积的 95%乙醇，离心得沉淀，沉淀经真空干燥得水提金银花粗多糖；

b. 多糖纯化：取所述金银花粗多糖，加入 10倍重量的水中溶解，离心，上清液通过 DEAE纤维素阴离子柱进行分离，以蒸馏水洗脱，硫酸 -苯酚检测，收取合并洗脱液，浓缩冷冻干燥得水洗脱组分，将该水洗脱组分溶于 0-0.2 mol/L NaCl，离心后通过 G150凝胶色谱柱分离，纯化得 α-1,4-葡聚糖。

多糖结构鉴定：

经高效凝胶渗透色谱法 (HPGPC)测定，根据本发明的 α-1,4-葡聚糖的重均分子量范围约为 10-100 kDa。将其进行糖组成分析，即将多糖完全水解、还原、乙酰化、萃取、浓缩后送入气相色谱仪分析。糖组成分析结果显示，根据本发明的 α-1,4- 葡聚糖只含葡萄糖单元。然后用碘甲烷进行反应至多糖完全甲基化，再完全酸水解、还原、乙酰化、萃取、浓缩后用气相色谱仪和质谱仪分析。结合红外和核磁共振分析 (参见图 2和 3)和甲基化结果，确定根据本发明的 α-1,4-葡聚糖是以 α-1,4 连接的葡萄糖为主链，并在 C6位伴有少量 α-1,4连接的葡聚糖分支结构，平均每 16个葡萄糖残基含有 1个支链。

本发明的又一目的是提供根据本发明的 α-1,4-葡聚糖在制备治疗由 β-淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤的药物中的用途。优选地，本发明提供根据本发明的 α-1,4-葡聚糖在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。

本发明的再一目的在于提供包含本发明的 α-1,4-葡聚糖和药学上可接受的载体的药物组合物，其中，所述组合物中含有重量比为 0.01%-99.95%的 α-1,4-葡聚糖作为活性成分。该药物组合物优选含有重量比为 0.1%-99.9%的 α-1,4-葡聚糖作为活性成分，较佳地，含有重量比为 0.1%-99.5%的 α-1,4-葡聚糖作为活性成分，更优选含有重量比为 0.5%-95%的活性成分。

该药物组合物，含有治疗有效量的本发明 α-1,4-葡聚糖，具有显著的治疗由 β- 淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤的功效。本发明的药物组合物可用于制备治疗由 β -淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤的药物。较佳地，所述由 β -淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤为阿尔兹海默症。

可将 α-1,4-葡聚糖与可药用赋形剂、稀释剂等药学上可接受的载体的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药学上可接受的载体的例子包括赋形剂 (；例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等；)、粘合剂 (例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；)、崩解剂 (例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；)、润滑剂 (例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂 (对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等；)、矫味剂 (例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等；)、稀释剂和注射液用溶剂 (例如水、乙醇和甘油等；)。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明 α-1,4-葡聚糖施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约 1微克 /天，而且在大多数情况下不超过约 10毫克 / 千克体重。较佳地，该剂量是约 1微克 /天-约 3毫克 /千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。

此外，本发明 α-1,4-葡聚糖可以单药使用，也可以与其它药物联合使用。优选的联合使用包括：与外科手术联合使用，与一种或多种西药联合使用，与中草药联合使用，与放射性治疗联合使用。本发明的药物组合物的给药途径没有特别限制，其中包括但并不限于：口服给药，注射给药，瘤内给药，植入给药，腔内给药，肛门给药，透皮给药，内外敷；优选的注射给药包括：静脉注射，肌肉注射，皮下注射，腔内注射。

本发明通过以下附图和实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的内容。附图说明

图 1为实施例 1的 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2的纯度鉴定图；

图 2为实施例 1的 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2的红外光谱图 (infrared spectrogram,

IR)_;

图 3为实施例 1的 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2的 ¹³C NMR谱图；

图 4为实施例 1的 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2抑制 Αβ₄₂聚集活性测定结果； (图 4Α 为硫磺素荧光检测结果；图 4Β为 Αβ₄₂单独孵育 7天后原子力显微镜检测结果；且图 4C为 LJW0F2与 Αβ₄₂共孵育 7天后原子力显微镜检测结果）

图 5为实施例 1的 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2抑制 Αβ₄₂聚集诱导的神经元细胞毒性结果。具体实施方式

实施例 1 : α-1,4-葡聚糖 LJW0F2的制备

a. 多糖提取：

干燥的金银花（产地为山东省平邑县，购自上海养和堂药业连锁经营有限公司），用 95%的乙醇脱脂一周，然后室温自然干燥。干燥后的金银花 1000 g用沸水 20 L提取 5次，每次 6 h。硫酸 -苯酚检测至无明显反应，过滤，将每次的提取液合并后加热浓缩至 3 L，冷却后加入约 500 g三氯乙酸使其最终浓度为 15%，在 4 °C下脱蛋白，后经离心，上清液经 I mol/L NaOH中和至 pH值为 7.0，然后对流动水透析 72 h，透析袋内液浓缩至 2 L体积，在搅拌下加入三倍体积的 95%乙醇，静置过夜，倾去上清液，离心分离，所得沉淀用 2倍体积的无水乙醇洗涤，离心分离，沉淀置 40°C下真空干燥，得水提金银花粗多糖 LJW 75 g。

b. 多糖纯化：取上述制备的金银花粗多糖 LJW IO g, 100 mL水溶解，离心除去不溶物，上清液通过 C1—型 DEAE-纤维素柱（GE Lifescience公司）进行初步分离。以蒸馏水洗脱，硫酸-苯酚法绘制洗脱曲线，根据洗脱曲线收取合并洗脱液。洗脱液经浓缩以及冷冻干燥后得多糖 LJW0 2.4 g。取 LJW0 200 mg加入 2 mL 0.2 M NaCl溶解并离心，上清液通过 G150凝胶色谱柱（GE Lifescience公司）进行纯化，流速为 0.3 mL/min, 硫酸-苯酚法绘制洗脱曲线，根据洗脱曲线分别收取合并洗脱液，如此反复纯化得到多糖组分 LJW0F2 100 mg。

实验实施例 1 : 多糖结构解析：

经高效凝胶色谱法（； HPGPC)分析表明 LJW0F2 的相对重均分子量约为 37.1 kDa,其纯度测定图见图 1。糖组成分析表明 LJW0F2为一葡聚糖。红外图谱显示， 3403 cm— ¹为 O-H伸缩振动吸收峰， 2927 cm— ¹为 C-H伸缩振动吸收峰， 1000-1400 cm— ¹附近为 C-O和糖环振动信号， 1720 cm—¹附近没有吸收峰，表明该多糖不含有糖醛酸（图 2)。 ¹³C NMR谱中，位于 δ100.98的碳信号，为 α-葡聚糖的 C-1信号。其他碳信号依次为 C-2(572.97), C-3(574.60), C-4(578.08), C-5(572.61)和 C6(561.70) (图 3 )。

多糖 LJW0F2 中糖残基连接方式的种类及比例可用甲基化分析。结果表明， LJW0F2 的葡萄糖残基有三种连接方式，分别为 1,4-、 1,4,6-以及末端连接葡萄糖基，其比例为 14: 1: 1。从上述比例可以发现， LJW0F2的主链结构应为 1,4-连接的葡聚糖结构，并且在主链的部分 C6位带有 1,4-连接的葡聚糖分支结构。

以上结果表明 LJW0F2的结构为：

0, D-Gic/J ( 1 [一 4)- ft- D- Gicp~( I ]x

6

- {|~*4)»α 4)-Glcp ( Ϊ ] 4 «.-D - Glc/?»( I -*} n- 其中， x和 y为整数且 x + y = 14; 实验实施例 2

抑制 0₄₂聚集试验

1 ) 硫磺素荧光标记实验将 Αβ₄₂粉末（Rpeptide 公司）溶于 110 μL无水 DMSO中（浓度为 2 mM) , 配成母液。取 ΙμΙ^该溶液溶于 19 μL磷酸缓冲液 (50 mM 磷酸盐， pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.02% NaN₃)中，或 1 该溶液加入 10 不同浓度的 LJW0F2多糖溶液 (0.5 mg/mL, 1.0 mg/mL, 2.0 mg/mL ) 再加入 9 μL PBS缓冲液， 37 °C共孵育 30 min，加入硫磺素溶液（6.25 μΜ硫磺素溶于 50 mM甘氨酸 -NaOH, pH 8.5 ) 80 L, 37 °C共孵育，每隔 2 h用酶标仪检测 (Novostar, BMG labtech 公司），检测波长为 Ex=450/10 nm, Em=483/10■。

由图 4A可见， α-1,4-葡聚糖 LJW0F2在 100 g/mL的终浓度下，能完全抑制 Αβ₄₂的聚集。

2 ) 原子力显微镜检测实验

为进一步验证多糖 LJW0F2抑制 Αβ₄₂聚集的结果，采用原子力显微镜观察多糖 LJW0F2对 Αβ₄₂聚集形态的影响。将 1 浓度为 2 mM的 Αβ₄₂, 10 μL浓度为 1.0 mg/mL的 LJW0F2多糖溶液溶于 89 μ 双蒸水中， 37 °C共孵育 7天。将 1 浓度为 2 mM的 Αβ₄₂溶于 99 μL Millipore 水中，或将 10 μL浓度为 1.0 mg/mL的 LJW0F2多糖溶液溶于 90 L Millipore 水中， 37 °C孵育 7 天，作为对照。取 5 将样品溶液滴在干净的云母片上并小心吹干，在原子力显微镜下（Nanoscope Ilia, Veeco Instrucments 公司）的轻敲模式下进行测试。

由图 4B可观察到， Αβ₄₂在单独孵育 7天后，出现大量寡聚体，而与多糖 LJW0F2 共孵育 7天后（图 4C)，未发现明显的聚集。该结果与硫磺素荧光检测结果相吻合，证明多糖具有抑制 Αβ₄₂聚集的活性。

实验实施例 3 :

α-1,4-葡聚糖 LJW0F2抑制 Αβ₄₂聚集导致的神经元细胞毒性实验

1 ) 细胞培养

人神经母细胞瘤细胞 SH-SY5Y (购自中国科学院细胞库）用体积比 1: 1 的 MEM和 Ham's F12 培养基（含 10%胎牛血清）于 5% CO₂培养箱 37 °C培养， 2-3 天换液 1次。细胞贴壁长满后，用 0.25%胰蛋白酶（Invitrogen公司）消化后，以 35000个细胞 /孔接种到 96孔细胞培养板，每孔体积 100 37 °C培养 16 h，使细胞贴壁。不同浓度的 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2溶液（0， 1000， 100， 10 g/mL ) 同 Αβ₄₂ (200 μΜ)或者等体积的 DMSO, 37 °C水浴孵育 4天后，吸去培养过夜细胞上清，加入用培养基稀释的上述孵育 4天的溶液，每孔 100 L，使 Αβ₄₂终浓度为 2 μΜ， α-1,4-葡聚糖 LJW0F2终浓度为（0， 10 g/mL， 1 g/mL， 0.1 g/mL)。 37 °C继续培养 48 h， CCK-8测定细胞存活率。

2 ) 细胞计数试剂盒 (Cell Counting Kit-8， CCK-8)测定

每孔加 CCK-8溶液 10 继续孵育 4 h，选择 450 nm波长，在酶联免疫监测仪上 (； Novostar, BMG labtech 公司;)测定各孔光吸收值，记录结果，计算细胞存活率。

如图 5所示， 1 ) Αβ₄₂单独孵育 4天，加入 SH-SY5Y细胞后，该细胞存活率较正常组下降 10%左右，说明 Αβ₄₂寡聚体对 SH-SY5Y细胞产生了细胞毒性。 2) 当 Αβ₄₂与不同浓度 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2共孵育 4天，加入 SH-SY5Y细胞后，该细胞的存活率恢复到正常水平，说明 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2可抑制 Αβ₄₂聚集诱导的神经细胞毒性。而 α-1,4-葡聚糖 LJW0F2单独加入 SH-SY5Y细胞，对该细胞的成活无明显影响。这些结果表明， α-1,4-葡聚糖 LJW0F2能够通过抑制 Αβ₄₂的寡聚化进而保护其对神经元细胞 SH-SY5Y的损伤。

Claims

权利要求

1、一种 α-1,4-葡聚糖，其结构式如下：

α-D-GIc j-f 1— - 4)-ft Gk >-( I x

β 其中， x和 y为整数且 x + y = 14;

n为正整数；

所述 α-1,4-葡聚糖的重均分子量范围为： 10-100 kDa。

2、根据权利要求 1所述的 α-1,4-葡聚糖，其重均分子量范围为 15至 80 kDa。

3、一种以金银花为原料制备根据权利要求 1所述的 α-1,4-葡聚糖的方法，所述方法包括以下步骤：

4、根据权利要求 3所述的方法，所述方法包括以下步骤：

a. 多糖提取：干燥的金银花经 75%-95%乙醇脱脂，干燥，加入去离子水，加热条件下提取，过滤，残渣再次用去离子水提取，如此反复提取 2-6 次，滤液合并，加热浓缩，浓缩液经终浓度为 15%的三氯乙酸在 4 °C下脱蛋白，离心，上清液经中和，透析，再浓缩，加入 3倍于浓缩液体积的 75%-95%乙醇，离心得沉淀，沉淀经真空干燥得水提金银花粗多糖；

b. 多糖纯化：取金银花粗多糖，水溶解，离心，上清液通过 DEAE纤维素阴离子柱进行分离，以蒸馏水洗脱，硫酸 -苯酚检测，收取合并洗脱液，浓缩冷冻干燥得水洗脱组分，进而采用 G150凝胶色谱柱分离，纯化得 α-1,4-葡聚糖。

5、根据权利要求 4所述的方法，所述方法包括以下步骤：

b. 多糖纯化：取金银花粗多糖，加入 10倍重量的水中溶解，离心，上清液通过 DEAE纤维素阴离子柱进行分离，以蒸馏水洗脱，硫酸 -苯酚检测，收取合并洗脱液，浓缩冷冻干燥得水洗脱组分，将水洗脱组分溶于 0-0.2 mol/L NaCl 溶液，离心后通过 G150凝胶色谱柱分离，纯化得 α-1,4-葡聚糖。

6、根据权利要求 1所述的 α-1,4-葡聚糖在制备治疗由 β-淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤的药物中的用途。

7、根据权利要求 6所述的用途，其中，所述由 β-淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤为阿尔兹海默症。

8、一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求 1所述的 α-1,4-葡聚糖以及药学上可接受的载体。

9、如权利要求 8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗由 β- 淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤的药物。

10、根据权利要求 9所述的用途，其中，所述由 β-淀粉样蛋白诱导的神经系统损伤为阿尔兹海默症。