WO2014142298A1 - 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩 - Google Patents

新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2014142298A1
WO2014142298A1 PCT/JP2014/056864 JP2014056864W WO2014142298A1 WO 2014142298 A1 WO2014142298 A1 WO 2014142298A1 JP 2014056864 W JP2014056864 W JP 2014056864W WO 2014142298 A1 WO2014142298 A1 WO 2014142298A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
methyl
added
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/056864
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
宗生 庄司
直未 菅谷
直子 八十歩
Original Assignee
富山化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201480015562.1A priority Critical patent/CN105073710B/zh
Priority to US14/777,156 priority patent/US9862676B2/en
Priority to JP2015505594A priority patent/JP6259814B2/ja
Priority to ES14763168T priority patent/ES2728336T3/es
Priority to LTEP14763168.3T priority patent/LT2975022T/lt
Priority to PL14763168T priority patent/PL2975022T3/pl
Priority to RS20190827A priority patent/RS58930B1/sr
Priority to DK14763168.3T priority patent/DK2975022T3/da
Application filed by 富山化学工業株式会社 filed Critical 富山化学工業株式会社
Priority to SI201431227T priority patent/SI2975022T1/sl
Priority to CA2905248A priority patent/CA2905248A1/en
Priority to EP14763168.3A priority patent/EP2975022B1/en
Publication of WO2014142298A1 publication Critical patent/WO2014142298A1/ja
Priority to CY20191100509T priority patent/CY1121626T1/el
Priority to HRP20191026TT priority patent/HRP20191026T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydroxamic acid derivative or a salt thereof having inhibitory activity against uridyl diphospho (UDP) -3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC), and an antibacterial agent containing them.
  • UDP uridyl diphospho
  • LpxC uridyl diphospho
  • Gram-negative bacteria have an outer membrane composed of a lipid bilayer that is not present in Gram-positive bacteria, and therefore, drug resistance tends to be stronger than Gram-positive bacteria due to drug permeability problems. Moreover, it is known that Gram-negative bacteria have a plurality of drug efflux proteins, which are also known to be involved in drug resistance (Non-patent Document 1). Furthermore, lipopolysaccharide (LPS), one of the main components of the outer membrane, is greatly involved in toxicity as an endotoxin. Among gram-negative bacteria, Pseudomonas aeruginosa is known to have a strong tendency to exhibit natural resistance to various antibacterial drugs.
  • Pseudomonas aeruginosa is an attenuated bacterium that is widely resident in the natural environment and living environment, but does not usually show pathogenicity in healthy individuals.
  • patients who are said to be so-called "complied hosts” that use immunosuppressants by transplantation, etc., and patients who are performing medical practices such as medical catheters, tracheal intubation, and surgery In the past, Pseudomonas aeruginosa is one of the important causative bacteria of opportunistic infections and nosocomial infections because it becomes a pathogen causing severe acute infections such as sepsis.
  • UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase is an enzyme responsible for the synthesis of lipid A (a hydrophobic anchor of LPS that is a constituent of the outer membrane).
  • Lipid A biosynthesis consists of 10 steps of reaction, but LpxC catalyzes the second step of the biosynthesis reaction to release the acetyl group of UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine (Non-Patent Document). 4).
  • Lipid A is an essential component for outer membrane formation, and as a result is essential for the survival of Gram-negative bacteria (Non-patent Document 5).
  • LpxC is one of the important rate-limiting enzymes in the lipid A biosynthesis process, and is an essential enzyme for lipid A biosynthesis. Therefore, a drug that inhibits the activity of LpxC can be an effective antibacterial agent against Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, particularly against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, since it has a different mechanism of action from conventional drugs. Be expected. So far, compounds having LpxC inhibitory activity are known (Patent Documents 1 to 7). However, the novel hydroxamic acid derivatives or salts thereof of the present invention having LpxC inhibitory activity and antibacterial agents containing them have never been known so far.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that exhibits strong antibacterial activity against gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and its drug-resistant bacteria by inhibiting LpxC and is useful as a pharmaceutical product.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, substituted An optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • X 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted C 2-6 al
  • An optionally substituted C 2-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 1-6 alkynyl group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, a substituted It means a group represented by an oxygen-containing heterocyclic group, a hydroxyl protecting group or a thiol protecting group which may be substituted.
  • the substituent group ⁇ is a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally substituted carbamoyl group; an optionally substituted C 2-6 alkenyl group; A C 2-6 alkynyl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group; an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; an optionally substituted aromatic hydrocarbon group; Optionally substituted aryloxy group; optionally substituted arylthio group; optionally substituted heterocyclic group; optionally substituted heterocyclic oxy group; optionally protected hydroxyl group; protected It consists of an optionally carboxyl group.
  • the compound represented by the above or a salt thereof has a strong LpxC inhibitory action and has a strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa, thereby completing the present invention.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is useful as an antibacterial agent because it has a strong LpxC inhibitory action and a strong antibacterial activity against gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is excellent in safety and kinetics and is useful as an antibacterial agent.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means, for example, linear or branched C 1 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • -6 means an alkyl group.
  • the C 2-6 alkyl group is, for example, a linear or branched C 1-6 such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group is meant.
  • C 2-6 alkenyl group means, for example, linear or branched C 2-6 alkenyl such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups Means a group.
  • C 2-6 alkynyl group for example, ethynyl, propynyl, butynyl, straight or branched C 2-6 alkynyl group such as pentynyl and hexynyl groups.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.
  • the aromatic hydrocarbon group means, for example, a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, benzocycloheptyl, dihydro-5H-benzocycloheptenyl or 5H-benzocycloheptenyl group.
  • the Al C 1-6 alkyl group for example, refers to a benzyl, diphenylmethyl, trityl, Al C 1-6 alkyl groups such as phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • the C 1-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene and hexylene groups.
  • the C 1-5 alkylene group means a linear or branched C 1-5 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene and pentylene.
  • the C 2-6 alkenylene group means a linear or branched C 2-6 alkenylene group such as vinylene, propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene and 1-hexenylene.
  • the C 2-6 alkynylene group means a linear or branched C 2-6 alkynylene group such as ethynylene, propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 1-pentynylene and 1-hexynylene.
  • Examples of the C 3-8 cycloalkylene group include 1,1-cyclopropylene, 1,2-cyclopropylene, 1,1-cyclobutylene, 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene, 1,2 Means a C 3-8 cycloalkylene group such as cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,1-cyclohexylene, 1,2-cyclohexylene and 1,4-cyclohexylene;
  • C 1-6 alkoxy group means, for example, linear or branched C groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups Means a 1-6 alkyloxy group;
  • the al C 1-6 alkoxy group means an al C 1-6 alkyloxy group such as benzyloxy, phenethyloxy and naphthylmethyloxy groups.
  • An aryloxy group means, for example, a phenoxy or naphthyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means, for example, a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the ar C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an ar C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl groups.
  • the C 2-12 alkanoyl group for example, means acetyl, propionyl, valeryl, a linear or branched C 2-12 alkanoyl group such as isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means, for example, a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means, for example, nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is, for example, an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine. , Phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline and the like.)
  • the N-terminus derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group may be protected.
  • Acyl group means, for example, formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-12 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • Acyl C 1-6 alkyl group for example, means an acyl C 1-6 alkyl group such as acetyl, methyl, benzoyl methyl and 1-benzoyl ethyl.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group for example, means acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a benzoyloxy methyl and 1- acyloxy C 1-6 alkyl group such as (benzoyloxy) ethyl.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means, for example, linear or branched C 1-6 such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl groups.
  • the al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
  • An aryloxycarbonyl group means, for example, a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylamino group is, for example, a linear or branched group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups. It means a branched C 1-6 alkylamino group.
  • di (C 1-6 alkyl) amino group examples include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl)
  • linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino groups such as amino and (methyl) (propyl) amino groups are meant.
  • the C 1-6 alkylthio group means, for example, a C 1-6 alkylthio group such as methylthio, ethylthio and propylthio groups.
  • An arylthio group means, for example, a phenylthio or naphthylthio group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means, for example, a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • An arylsulfonyl group means, for example, a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy groups.
  • the arylsulfonyloxy group means, for example, benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • a silyl group means, for example, a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, It means a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as pyrazolyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazinyl, triazolyl and tetrazolyl groups.
  • the monocyclic oxygen-containing heterocyclic group is, for example, a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl and pyranyl groups.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means, for example, a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is, for example, a monocyclic nitrogen-containing / oxygen containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as hetero atoms forming the ring, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and morpholinyl groups.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group forms the ring such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups
  • the monocyclic heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, a monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group. It means a group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, Means a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups To do.
  • bicyclic oxygen-containing heterocyclic group examples include 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3- It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as benzodioxanyl and 1,4-benzodioxanyl groups.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is, for example, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic ring containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups include, for example, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl and dihydropyridyl.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as the hetero atoms forming the ring, such as a dooxazinyl group.
  • Bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic groups include, for example, bicyclic rings containing only nitrogen and sulfur atoms as the hetero atoms forming the ring, such as benzothiazolyl, benzoisothiazolyl and benzothiadiazolyl groups. This means a nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group of the formula.
  • a bicyclic heterocyclic group is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a bicyclic nitrogen-containing group. -An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • the oxygen-containing heterocyclic group means a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group or a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group.
  • the divalent aromatic hydrocarbon group includes, for example, a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, benzocycloheptyl, dihydro-5H-benzocycloheptenyl or 5H-benzocycloheptenyl group, and It means a divalent group formed by removing any one hydrogen atom.
  • Heterocyclic oxy group means pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy, pyridyl Means a group such as oxy or pyrimidinyloxy;
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • the imino protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary imino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-868, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specific examples include linear or branched C 2-12 alkanoyl groups such as acetyl, propionyl and isovaleryl.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-299, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • a C 1-6 alkyl group a C 2-6 alkenyl group, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkoxy C 1- 1 6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, al C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group .
  • thiol protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary thiol groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 647-695, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, and a silyl group. .
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, aromatic hydrocarbon group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, al C 1-6 Examples include an alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl C 1-6 alkyl group, an acyloxy C 1-6 alkyl group, and a silyl group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane, cyclohexane, and decahydronaphthalene.
  • Examples of halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, and 2-methyl-2-propanol.
  • Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • ketones include acetone, 2-butanone, and 4-methyl-2-pentanone.
  • esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
  • amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, and xylene.
  • Substituent group A halogen atom, cyano group, nitro group, oxo group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-6 An alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylamino group, an optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, a substituted Aryloxy group which may be substituted, arylthio group which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted, heterocyclic oxy group which may be substituted, amino group which may be protected, protected An optionally imino group, an optionally protected hydroxyl group and an optionally protected carboxyl group
  • Substituent group B halogen atom, cyano group, nitro group, oxo group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 2-6 alkenyl A group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1 -6 alkylamino group, optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group, optionally substituted aromatic hydrocarbon group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted Good arylthio group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic oxy group, optionally protected amino group, optionally protected imino group, protected Yo Hydroxyl groups and optionally protected carboxyl groups
  • Substituent group C Halogen atom, cyano group, nitro group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkoxy group, acyl group, C 1-6 alkylamino group, di ( C 1-6 alkyl) amino group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, C 3-8 cycloalkyl group, aromatic hydrocarbon group, heterocyclic group, carbamoyl group, Amino group, carboxyl group and hydroxyl group
  • Substituent group ⁇ A halogen atom, a cyano group, a nitro group, an oxo group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a substituted An optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted aryloxy group, a substituted Arylthio group which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted, heterocyclic oxy group which may be substituted, hydroxyl group which may be protected and carboxyl group which may be protected
  • the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group of R 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
  • the C 3-8 cycloalkyl group of R 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B.
  • the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group of R 2 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
  • the C 3-8 cycloalkyl group represented by R 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B.
  • the C 1-6 alkyl group of R 3 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A.
  • the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group of R 4 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
  • the C 3-8 cycloalkyl group of R 4 may be substituted with one or more groups selected from substituent group B.
  • the aromatic hydrocarbon group and heterocyclic group of R 4 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B.
  • the C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene and C 2-6 alkynylene groups of X 1 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B.
  • the C 2-6 alkenylene group, C 2-6 alkynylene group, C 3-8 cycloalkylene group and divalent aromatic hydrocarbon group of A are substituted with one or more groups selected from the substituent group B. Also good.
  • the C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene and C 2-6 alkynylene groups of X 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B.
  • the C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group, and the C 2-6 alkynyl group of R 5 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
  • the aromatic hydrocarbon group and oxygen-containing heterocyclic group represented by R 5 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B.
  • Substituent group A carbamoyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylamino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, aromatic hydrocarbon group, aryloxy
  • the group, arylthio group, heterocyclic group and heterocyclic oxy group may be substituted with one or more groups selected from the substituent group C.
  • Carbamoyl group C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkenyl group, C 1-6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylamino group of substituent group B Group, di (C 1-6 alkyl) amino group, aromatic hydrocarbon group, aryloxy group, arylthio group, heterocyclic group and heterocyclic oxy group are one or more groups selected from substituent group C May be substituted.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • the compound represented by the general formula [1] of the present invention has an asymmetric carbon.
  • the compound of the present invention may be a racemate or a specific enantiomer.
  • a specific enantiomer the following general formula [2] A compound represented by “wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , Y 1 and A have the same meanings as described above” is preferable.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group is preferable.
  • a compound in which R 3 is a hydrogen atom is preferred.
  • a compound in which R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group is preferable.
  • a compound in which R 4 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group is more preferable. More preferred is a compound wherein R 4 is a methyl group.
  • a compound in which X 1 is an optionally substituted C 2-6 alkynylene group is preferable.
  • a compound in which X 1 is an ethynylene group is more preferable.
  • a compound in which A is an optionally substituted divalent C 3-8 cycloalkyl group or an optionally substituted divalent aromatic hydrocarbon group is preferable.
  • a compound in which A is an optionally substituted divalent aromatic hydrocarbon group is more preferable. More preferred is a compound wherein A is a phenylene group.
  • a compound in which X 2 is an optionally substituted C 1-6 alkylene group is preferable.
  • X 2 represents the general formula [3] "Wherein, X 2a represents an optionally C 1-5 alkylene group which may be substituted (provided that the X 2a and those that bind to Y 1).” Is more preferably a compound which is a group represented by , X 2 is represented by the general formula [4] The compound represented by “wherein X 2a has the same meaning as described above” is more preferable. More preferred is a compound in which X 2a is an optionally substituted methylene group, an optionally substituted ethylene group or an optionally substituted propylene group.
  • the C 1-5 alkylene group for X 2a may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B.
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a hydroxyl protecting group or Compounds that are thiol protecting groups are preferred.
  • X 2 is CH (R 6 ), wherein R 6 represents a hydrogen atom or a methoxy group
  • R 5 is substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ . which may be C 2-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a hydroxyl protecting group or a thiol protecting group.
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or an optionally protected hydroxyl group, or More preferred are compounds that are hydroxyl protecting groups.
  • X 2 is CH (R 6 ), wherein R 6 has the same meaning as described above, R 5 is A C 2-6 alkyl group or a hydroxyl protecting group optionally substituted with one or more groups selected from an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or an optionally protected hydroxyl group.
  • Examples of preferred compounds in the present invention include (2S) -2-((4-((4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N-hydroxy-N ′, 2-dimethylmalonamide, (2S) -N-hydroxy-2-((4-((4- (3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N ', 2-dimethylmalonamide, ( 2S) -2-((4-((4-((1R) -1,2-dihydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N-hydroxy-N ′, 2-dimethylmalonamide, (2S) -2-((4-((4-((1S) -1,2-dihydroxyethyl) phenyl) e
  • Examples of preferred compounds in the present invention include (2S) -2-((4-((4-((1R) -1,4-dihydroxybutyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino)- N-hydroxy-N ′, 2-dimethylmalonamide may be mentioned.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof exhibits excellent safety.
  • Safety is evaluated by various tests, for example, cytotoxicity test, hERG test, repeated dose toxicity test, cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test, metabolism-dependent inhibition test, in vivo mouse micronucleus It can be evaluated by various safety tests selected from a test and an in vivo rat liver UDS test.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a salt of a commonly known basic group such as amino group or acidic group such as hydroxyl or carboxyl group.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid , Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Is mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • formic acid acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid
  • Salts with organic carboxylic acids
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethy
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist, the present invention includes those isomers, It includes solvates, hydrates and crystals of various shapes.
  • the compound of the present invention is produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [5]. This reaction is described, for example, in Protective Groups ⁇ Organic Synthesis 4th edition, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC.).
  • X 1a represents an optionally substituted C 2-6 alkynylene group
  • L 1 represents a bromine atom or an iodine atom
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 2 , Y 1 and A have the same meaning as above.
  • the compound of the general formula [1] is a compound of the general formula [6] in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a copper catalyst, in the presence or absence of a ligand, in the presence of a palladium catalyst. It can be produced by reacting the compound with a compound of the general formula [7]. This reaction may be performed by a method described in International Publication No. 11/132712 pamphlet or the like or a method according thereto.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons, dimethyl sulfoxide and water, which may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers.
  • the base used as desired includes, for example, organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide And inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • examples of the copper catalyst used as desired include copper bromide and copper iodide.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • the ligand used as desired includes, for example, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tolylphosphine, tributylphosphite, tricyclohexylphosphite, triphenylphosphite, 1 , 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphos Fino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 2- (di-t-butylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl and 2- (di-t-butylphos
  • the amount of the ligand used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • the palladium catalyst used in this reaction include palladium metal such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salts such as palladium chloride and sodium palladium (II) chloride trihydrate; and organic palladium salts such as palladium acetate.
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • the amount of the compound of the general formula [7] to be used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C. for 10 minutes to 48 hours. This reaction is preferably carried out under an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • Examples of the compound of the general formula [8] include (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide It has been known.
  • the compound of general formula [5] can be produced from the compound of general formula [8] and the compound of general formula [7] according to production method 2.
  • Known compounds of general formula [9] include 1- (4-iodophenyl) ethane-1,2-diol and 1- (4-bromophenyl) -2-methoxyethanol.
  • compounds of general formula [10] trimethylsilylacetylene, triisopropylsilylacetylene and the like are known.
  • the compound of general formula [11] can be produced from the compound of general formula [9] and the compound of general formula [10] according to production method 2. The compound of the general formula [11] may be used for the next reaction without isolation.
  • the compound of the general formula [7] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [11]. This reaction is described, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pages 927-933, 2007, John Wiley & Sons, INC.).
  • the compound of the general formula [6] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [8] according to the production method 1.
  • a compound having a substituent that can be protected such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, is previously protected with a normal protecting group.
  • these protecting groups can be removed by a method known per se.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg / kg daily may be divided into 1 to several doses. Good.
  • Test Example 1 Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme inhibitory activity evaluation test Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme activity was obtained by reacting LpxC and its substrate UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine. The amount of the reaction product was measured by quantifying the amino groups present in the product. This measurement was performed according to a method described in International Publication No. 11/132712 pamphlet or the like or a method according thereto.
  • Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme chromosomal DNA was prepared from Pseudomonas aeruginosa, and the Pseudomonas aeruginosa LpxC gene was obtained by the PCR method (polymerase chain reaction method) using LpxC-specific primers. 20 ⁇ mol / L UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to 1) at 25 ° C. Incubated for hours.
  • This reaction was carried out in 40 mmol / L-Hepes buffer (pH 8.0) containing 0.02% bridge 35 and 80 ⁇ mol / L-dithiothreitol. After completion of the reaction by adding 20% acetic acid (final concentration: 0.95%) to the reaction solution, fluorescamine dissolved in anhydrous dioxane (final concentration: 1.6 mg / mL) is added, and the amount of the reaction product is determined at the excitation wavelength / Detection was performed at a fluorescence wavelength of 390 nm / 495 nm. Inhibition curves were obtained by allowing various concentrations of test compounds to coexist during the reaction.
  • the concentration of the test compound (IC 50 value) when the amount of the reaction product was suppressed by 50% was determined and used as an index of Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme inhibitory activity.
  • the IC 50 values of the test compounds of Examples 1, 3, 16, 17, 19, 20, 23, 24, 25, 33, 35, 36, 39 and 40 were less than 50 nM.
  • Test Example 2 Antibacterial Activity Evaluation Test
  • the minimum growth inhibitory concentration (MIC) was measured according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) standard method using the following micro liquid dilution method.
  • CLSI Cosmetic and Laboratory Standards Institute
  • bacteria Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 strain, E. coli ATCC 25922 strain and K. pneumoniae ATCC 13883 strain were used.
  • the test cells cultured overnight on the Mueller Hinton agar medium were scraped off and suspended in McFarland 0.5 equivalent, which was diluted 10 times to obtain an inoculum.
  • 0.005 mL of the inoculum was inoculated into a cation-adjusted Mueller Hinton medium containing the test compound and cultured at 35 ° C. for 16-20 hours.
  • MIC was defined as the minimum drug concentration at which no bacterial growth was observed. The results are shown in Tables 1 to 3.
  • Test Example 3 Mouse Systemic Infection Protection Test Using Pseudomonas aeruginosa ICR male SPF mice (4 weeks old: 5 mice per group) were used. The inoculum was cultured on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C. overnight at 37 ° C. and cultured for 4 hours in a cation-adjusted Mueller Hinton medium. Prepared by diluting 10-fold with 10% mucin / phosphate buffer. Infection was induced by inoculating 0.5 mL (about 10 4 CFU / mouse) of the inoculum into the abdominal cavity of mice.
  • test compound was dissolved in 10% hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin / 2.5% mannitol aqueous solution, and 12.5 mg / kg was subcutaneously administered once 1 hour after infection. The number of surviving animals was recorded 3 days after infection. As a result, all the control groups that did not receive the test compound died, but the group that received the test compound of Example 3, 6, 17, 19, 20, 24, 25, 32, 33, 35, or 39 Three days after the inoculation, over 80% of the mice survived and in vivo anti-Pseudomonas aeruginosa activity was observed.
  • mice survived 3 days after the bacterial inoculation, and excellent anti-Pseudomonas aeruginosa activity in vivo. Admitted.
  • Test Example 4 Mouse Systemic Infection Protection Test Using Multidrug Resistant Pseudomonas aeruginosa ICR male SPF mice (4 weeks old: 5 mice per group) were used. The inoculum was cultured on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C overnight on a multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (S-2838) for 5 hours in cation-adjusted Mueller Hinton medium. Thereafter, the mixture was diluted 10-fold with 10% mucin / phosphate buffer and prepared. Infection was caused by inoculating 0.5 mL (about 10 6 CFU / mouse) of the inoculum into the abdominal cavity of mice.
  • test compound was dissolved in 10% hydroxypropylated ⁇ cyclodextrin / 2.5% mannitol aqueous solution, and 50 mg / kg was administered once via the tail vein 1 hour after infection. The number of surviving animals was recorded 3 days after infection. As a result, all the control groups that did not receive the test compound died, but the group that received the test compound of Example 19, 20, 23, or 39 had 100% survival of the mice 3 days after the bacterial inoculation. In vivo, anti-multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa activity was observed.
  • mice survived 3 days after the inoculation of the bacteria, and excellent anti-multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa activity in vivo. Admitted.
  • Test Example 5 Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa urinary tract infection model test in mice ICR female SPF mice (5 weeks old: 5 mice per group) were used.
  • the inoculum was prepared by suspending a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (S-2838 strain) cultured overnight on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C. in sterile physiological saline. Infection was caused by inoculating 0.2 mL (about 10 3 CFU / mouse) of the inoculum into the urethra of mice.
  • test compound was dissolved in 10% hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin / 2.5% mannitol aqueous solution, and 25 mg / kg was administered into the tail vein once 2 hours after infection. The number of viable kidney bacteria on the day after infection was recorded and the average value was calculated. As a result, the group to which the test compound of Example 19, 20, 23, 24 or 39 was administered showed a decrease in the number of endophytic bacteria of 2 log CFU / kidney or more compared to the control group to which the test compound was not administered, Anti-Pseudomonas aeruginosa activity was observed in a urinary tract infection model.
  • the group administered with test compound 12.5 mg / kg of Example 20 showed a decrease in the number of endophytic bacteria of 2 log CFU / kidney or more compared to the control group not administered with the test compound, and urinary tract infection. Excellent anti-Pseudomonas aeruginosa activity in the model was observed.
  • mice Multidrug Resistant Pseudomonas aeruginosa Lung Infection Model Test
  • ICR male SPF mice 4.5 weeks old at the time of infection: 5 mice per group
  • Cyclophosphamide 200 mg / kg was intraperitoneally administered 4 days before infection.
  • the inoculum was prepared by suspending a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (S-2838 strain) cultured overnight on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C. in sterile physiological saline. Infection was caused by inoculating 0.05 mL (about 10 5 CFU / mouse) of the inoculum into the nasal cavity of the mouse.
  • test compound was dissolved in 10% hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin / 2.5% mannitol aqueous solution, and 50 mg / kg was administered into the tail vein twice at 2 and 8 hours after infection. The number of viable bacteria in the lung the day after infection was recorded and the average value was calculated. As a result, the group administered with the test compound of Example 19, 20, 23, 24, 39 or 40 showed a decrease in the number of viable bacteria in the lung of 2 log CFU / lung or more as compared with the control group not administered with the test compound. Anti-Pseudomonas aeruginosa activity in a pulmonary infection model.
  • the group administered with 25 mg / kg of the test compound of Example 20 showed a decrease in the number of viable bacteria of 2 log CFU / lung or more in comparison with the control group not administered with the test compound. Excellent anti-Pseudomonas aeruginosa activity was observed.
  • Test Example 7 Vero Cell Growth Inhibition Test A test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, adjusted to various concentrations using E'MEM, and then dispensed in 0.1 mL to each well of a 96-well microplate.
  • the Vero cell suspension was prepared to 3 ⁇ 10 4 cells / mL with E′MEM supplemented with 20% FBS, 0.1 mL was seeded in each well, and cultured at 5% CO 2 and 37 ° C. for 3 days.
  • HEK 293 cells human embryo kidney 293 cell, CYTOMYX
  • hERG gene human ether-a-go-go related gene
  • the culture solution used was a MEM medium containing 10% fetal bovine serum and 1% non-essential amino acids with Geneticin added to a concentration of 400 ⁇ g / mL.
  • the cells were cultured in a carbon dioxide incubator (37.0 ° C., 5% CO 2 ).
  • the hERG current was measured by the whole cell clamp method.
  • the temperature in the perfusion tank was maintained at 25 ° C.
  • Cells are brought into contact with a glass electrode (2.0 to 8.0 M ⁇ ) filled with internal solution (composition (mmol / L): KCl 130, MgCl 2 1, EGTA 5, HEPES 10, MgATP 5, pH 7.2) to break the patch membrane.
  • the hERG current was measured by a patch clamp amplifier (EPC-7 Plus, HEKA) via patch clamp software pClamp 10 (Molecular Devices Corporation).
  • the pulse protocol was a holding potential of ⁇ 80 mV, a depolarization pulse of +20 mV for 1.5 seconds, and a repolarization pulse of ⁇ 50 mV for 1.5 seconds.
  • the test compound was applied.
  • the peak value of tail current in the hERG current waveform before application and 10 minutes after application was analyzed, and the ratio (relative value,%) after application 10 minutes after application was calculated.
  • the test compounds of Examples 20 and 23 did not show hERG inhibitory activity up to 300 ⁇ mol / L.
  • Test Example 9 In vitro micronucleus test for examining the presence or absence of genotoxicity An in vitro micronucleus test was carried out to examine the presence or absence of chromosomal aberration inducing in cultured cells of test compounds. The test was performed using Chinese hamster lung fibroblasts (CHL / IU cells) in a short-time treatment method (with and without metabolic activation system) and a 30-hour treatment method. The maximum concentration of the test compound was set to 1.00 mmol / L with reference to “Guidance on genotoxicity test and interpretation of pharmaceuticals”. Sample observations were performed for doses of 0.25, 0.50 and 1.00 mmol / L.
  • PBS ⁇
  • trypsin-EDTA solution Sigma-Aldrich Co.
  • test compound of Example 20 was negative at a dose of 1 mmol / L or less.
  • Test Example 11 Inhibitory Effect of Liver Drug Metabolizing Enzyme in Human Human pooled liver microsomes were used.
  • the substrate and its final addition concentration, the positive control and its final addition concentration are as shown in Tables 4 and 5.
  • the reaction is carried out in phosphate buffer (100 mmol / L, pH 7.4).
  • the final concentration of the reaction system is human liver microsomal protein 0.5 mg / mL, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form (NADP +) 1.55 mmol / L, glucose 6-phosphate 3.3 mmol / L, magnesium chloride 3.3 mmol / L, glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) 0.4 Units / mL.
  • the final concentration of each compound in the reaction solution was 100 ⁇ M. These reaction solutions were preincubated at 37 ° C. for 30 minutes, and then a substrate was added and reacted at 37 ° C. for 10 minutes. After stopping the reaction with a 1.5-fold volume of an internal standard solution (0.25 mmol / L dextrorphan, 2% formic acid acetonitrile solution), the mixture was centrifuged, and the metabolite concentration in the supernatant was quantified by LC-MS / MS. The inhibitory activity rate when the inhibitor was added was determined using the following calculation formula.
  • Inhibitory activity rate (%) (1 ⁇ (CYP metabolite concentration in the presence of test compound) / (CYP metabolite concentration in the absence of test compound)) ⁇ 100
  • the inhibitory activity rates of the test compounds of Examples 3, 9, 13, 17, 20, 23, and 24 were all 30% or less.
  • silica gel column chromatography is flash column chromatography, and the carrier thereof is Fuji Silysia Chemical Ltd., B.I. W. Silica gel, BW-300; the carrier in basic silica gel column chromatography is Fuji Silysia Chemical Ltd., silica gel, DNH.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • each abbreviation has the following meaning.
  • ESI electrospray ionization method
  • Et ethyl IPE: diisopropyl ether Me: methyl
  • THP tetrahydro-2H-pyran-2-yl
  • TBS t-butyldimethylsilyl s: singlet brs: broad singlet d: doublet dd: double doublet dt: Double triplet
  • m Multiplet t: Triplet
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, 15 mL of methanol and 104 mg of potassium carbonate were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
  • Water was added to the reaction mixture, neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, ethyl acetate and cerpure were added, and insolubles were removed by filtration.
  • the organic layer of the filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Reference example 2 146 mg of 1- (4-ethynylphenyl) ethane-1,2-diol, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H—
  • pyran-2-yloxy) malonamide 21 mg
  • bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride 11 mg of copper (I) iodide and 1.5 mL of tetrahydrofuran was added 0.25 mL of triethylamine under ice-cooling in a nitrogen atmosphere. Stir at temperature for 2 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 6.4 with 1 mol / L hydrochloric acid, and insoluble materials were removed by filtration.
  • the organic layer of the filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer and the extract were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.4 with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 4.0 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.70 g of a brown oily substance.
  • 28 mL of dichloromethane and 439 mg of pyridinium p-toluenesulfonate were added, and 2.4 mL of 3,4-dihydro-2H-pyran was added with ice cooling, followed by stirring at room temperature for 5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.0 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Toluene and saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.0 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.2 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 54 (4-Bromo-2-fluorophenyl) ethane-1,2-diol 1.56 g, tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate 19 mg, copper (I) iodide 13 mg, palladium (II) sodium chloride Hydrate 12 mg, tetramethylethylenediamine 7.5 mL and triisopropylsilylacetylene 1.78 mL were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour 50 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was separated and washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 65 1- (4-bromophenyl) butane-1,4-diol (757 mg), tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate (9 mg), copper (I) iodide (6 mg), palladium (II) chloride trihydrate (5 mg), Tetramethylethylenediamine (3.7 mL) and triisopropylsilylacetylene (0.81 mL) were added, and the mixture was stirred at 87 ° C. for 3 hours and 30 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.4 with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction mixture was cooled, ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution were added, neutralized with 3 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the obtained residue were added 3.5 mL of tetrahydrofuran and 1.6 mL of a 1 mol / L tetra-n-butylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • reaction mixture was diluted with diethyl ether, saturated aqueous Rochelle salt solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, and then allowed to stand overnight.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 4 2-((4-((4-((methyl ((1S) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxo-1-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) amino) To 144 mg of carbonyl) ethyl) amino) carbonyl) phenyl) ethynyl) benzyl) oxy) ethyl acetate were added 1.5 mL of 1,4-dioxane and 0.75 mL of 1 mol / L sulfuric acid aqueous solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the solid was collected by filtration.
  • Example 6 158 mg of 2- (4-ethynylphenyl) propane-1,3-diol, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H—
  • pyran-2-yloxy) malonamide 150 mg
  • 2-methyl-N ′-(tetrahydro-2H— 150 mg
  • pyran-2-yloxy) malonamide 1.5 mL of tetrahydrofuran
  • 21 mg of bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride and 11 mg of copper (I) iodide 0.25 mL of triethylamine was added under ice-cooling in a nitrogen atmosphere. Stir at temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6 with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 15 3- (4-Ethynylphenyl) propane-1,2-diol 155 mg, tetrahydrofuran 2.0 mL, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-( Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide (200 mg), bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride (28 mg) and copper (I) iodide (15 mg) were mixed with ice-cooled triethylamine (0.4 mL) at the same temperature. Stir for minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.4 with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2.9 mL of methanol and 21 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to 292 mg of the obtained brown solid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 17 155 mg of 1- (4-ethynylphenyl) propane-1,3-diol, 2.0 mL of tetrahydrofuran, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(
  • 2S -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(
  • Example 18 180 mg of 2- (4-ethynylbenzyl) propane-1,3-diol, ((2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H
  • Example 19 (2S) -2-((4-((4-((1R) -1,2-dihydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) malonamide 797 mg and methanol 6.3 mL were mixed with 46 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate under ice cooling, stirred at the same temperature for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 45 minutes. did. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 20 (2S) -2-((4-((4-((1S) -1,2-dihydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) malonamide (767 mg) and methanol (6.0 mL) were added with ice-cooled p-toluenesulfonic acid monohydrate (46 mg) and stirred at the same temperature for 40 minutes, then at room temperature for 1 hour. Stir. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic layer was separated, ethyl acetate and sodium chloride were added to the aqueous layer, and the solid was collected by filtration.
  • the organic layer of the filtrate was separated, ethyl acetate and sodium chloride were added to the aqueous layer, and the solid was collected by filtration.
  • the organic layer of the filtrate was separated, the organic layer and the solid obtained so far were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 25 (2S) -2-((4-((4-((1R) -1,3-dihydroxypropyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) malonamide (254 mg) was added with 2.5 mL of methanol and 17 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and stirred at room temperature for 45 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 26 (2S) -2-((4-((4- (1,2-dihydroxyethyl) -3-fluorophenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy) malonamide (198 mg) was added with 2.0 mL of methanol and 14 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred at room temperature for 20 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then sodium chloride was added.
  • Example 28 2- (3-((2S) -2- (4-ethynylphenyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy) propoxy) tetrahydro-2H-pyran 532 mg, (2S) -2- ( (4-Iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide 250 mg, bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride 36 mg and copper iodide (I ) To 19 mg of the mixture, 3.0 mL of tetrahydrofuran was added under a nitrogen atmosphere, and 0.36 mL of triethylamine was added with ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour.
  • Example 30 2- (3-((2R) -2- (4-ethynylphenyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy) propoxy) tetrahydro-2H-pyran 710 mg, tetrahydrofuran 3.0 mL, (2S) -2-((4-Iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide 300 mg, bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride 43 mg and iodine To a mixture of 23 mg of copper (I), 0.51 mL of triethylamine was added with ice cooling under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.4 with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 31 2-((1R) -1- (4-ethynylphenyl) -2-methoxyethoxy) tetrahydro-2H-pyran 478 mg, tetrahydrofuran 3.0 mL, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino)
  • (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) To a mixture of —N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide 300 mg, bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride 43 mg and copper (I) iodide 23 mg under a nitrogen atmosphere, ice In the cold, 0.51 mL of triethylamine was added and stirred at the same temperature for 3 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.1 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 33 181 mg of (1S, 2S) -1- (4-ethynylphenyl) propane-1,2-diol, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′
  • Example 34 (1S, 2R) -1- (4-ethynylphenyl) propane-1,2-diol 122 mg, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′
  • Example 36 (2S) -2-((4-((4-((1R) -3-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino)-
  • 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide was added 4.5 mL of methanol and 27 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 37 (2S) -2-((4-((4-((1R) -1-hydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl was prepared in the same manner as in Example 16.
  • -N '-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide 220 mg to (2S) -N-hydroxy-2-((4-((4-((1R) -1-hydroxyethyl) phenyl) ethynyl) 139 mg of benzoyl) (methyl) amino) -N ′, 2-dimethylmalonamide were obtained as a pale yellow solid.
  • Example 38 (2S) -2-((4-((4-((1S) -1-hydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl was prepared in the same manner as in Example 16.
  • 2-dimethylmalonamide 118 mg was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 39 267 mg of (1R) -1- (4-ethynylphenyl) butane-1,4-diol was added to (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-( Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) malonamide 312 mg, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 45 mg, copper (I) iodide 24 mg, and tetrahydrofuran 3.1 mL were sequentially added. Under ice cooling, 0.71 mL of triethylamine was added to the reaction mixture and stirred for 2 hours.
  • Example 40 (1R, 2E) -1- (4-ethynylphenyl) but-2-ene-1,4-diol (267 mg) and (2S) -N-hydroxy-2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N ', 2-dimethylmalonamide (274 mg), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (48 mg), copper (I) iodide (26 mg) and tetrahydrofuran (6.0 mL) were sequentially added, and then triethylamine (0.47 mL) was added. Stir for hours.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is useful as an antibacterial agent because it has a strong LpxC inhibitory action and a strong antibacterial activity against gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is excellent in safety and kinetics and is useful as an antibacterial agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

一般式 「式中、Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基などを；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基などを；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基などを；Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基などを；Ａは、置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基などを；Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基などを；Ｙ１は、酸素原子などを；Ｒ５は、水素原子などを意味する。」で表される化合物またはその塩は、抗菌剤として有用である。

Description

新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
　本発明は、ウリジルジホスホ（ＵＤＰ）－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して阻害活性を有する新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩、およびそれらを含有する抗菌剤に関する。
　グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は、複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている（非特許文献１）。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
　グラム陰性菌の中でも、特に緑膿菌は、各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は、自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、および医療用カテーテル、気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となるため、緑膿菌は、日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。近年は、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待されるカルバペネム系薬、キノロン系薬、またはアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されており（非特許文献２）、さらにこれら３系統の薬剤全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な治療剤が殆どないことから、難治性の感染症疾患として世界的に大きな問題となっており、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。
　ＵＤＰ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は、１０段階の反応からなるが、ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献４）。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献５）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
　これまでに、ＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物が知られている（特許文献１～７）。
　しかし、ＬｐｘＣ阻害活性を有する本発明の新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩、およびそれらを含有する抗菌剤は、これまでに一切知られていない。
国際公開第０４／０６２６０１号パンフレット 国際公開第０７／０６９０２０号パンフレット 国際公開第０８／１５４６４２号パンフレット 国際公開第１０／０３１７５０号パンフレット 国際公開第１０／０１７０６０号パンフレット 国際公開第１０／０３２１４７号パンフレット 国際公開第１１／１３２７１２号パンフレット
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ　１，３４，ｐ．６３４－６４０． Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ　１４，５１，ｐ．３４７－３５２． Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５－３６３． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ　２２，２７０，ｐ．３０３８４－３０３９１． Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８－５４１５
　本発明の課題は、ＬｐｘＣを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌およびその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 「式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；
Ａは、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキレン基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基を；
Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；
Ｙ１は、酸素原子または硫黄原子を；
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を示す。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基で表される基を意味する。ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。」で表される化合物またはその塩が、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。また、別の態様では、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安全性および動態に優れ、かつ抗菌剤として有用である。
　本発明について以下に詳述する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキル基とは、たとえば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　芳香族炭化水素基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル、ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニルまたは５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびペンチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－５アルキレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、１－ブテニレン、２－ブテニレン、１－ペンテニレンおよび１－ヘキセニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、１－ブチニレン、２－ブチニレン、１－ペンチニレンおよび１－ヘキシニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニレン基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキレン基とは、たとえば、１，１－シクロプロピレン、１，２－シクロプロピレン、１，１－シクロブチレン、１，２－シクロブチレン、１，３－シクロブチレン、１，２－シクロペンチレン、１，３－シクロペンチレン、１，１－シクロヘキシレン、１，２－シクロヘキシレンおよび１，４－シクロヘキシレンなどのＣ３－８シクロアルキレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシ基などのアルＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、たとえば、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、たとえば、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、たとえば、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－１２アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１－（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ－トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
　シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
　単環の含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
　単環の含硫黄複素環式基とは、たとえば、チエニル基を意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルおよび１，１－ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素複素環式基とは、たとえば、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、たとえば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環式基とは、たとえば、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、たとえば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
　含酸素複素環式基とは、単環の含酸素複素環式基または二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　２価の芳香族炭化水素基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル、ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニルまたは５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル基から、さらに任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
　複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、ピリジルオキシまたはピリミジニルオキシなどの基を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基などが挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　チオール保護基としては、通常のチオール基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第647～695頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基およびシリル基などが挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、芳香族炭化水素基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
　脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
　脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
　アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールが挙げられる。
　エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
　ケトン類としては、たとえば、アセトン、２－ブタノンまたは４－メチル－２－ペンタノンが挙げられる。
　エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
　アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
　本明細書において、各置換基群は、次の意味を有する。
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基
置換基群Ｃ：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、複素環式基、カルバモイル基、アミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基
置換基群α：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基
　Ｒ１のＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ１のＣ３－８シクロアルキル基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２のＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ２のＣ３－８シクロアルキル基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ３のＣ１－６アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４のＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４のＣ３－８シクロアルキル基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ４の芳香族炭化水素基および複素環式基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ１のＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンおよびＣ２－６アルキニレン基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　ＡのＣ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、Ｃ３－８シクロアルキレン基および２価の芳香族炭化水素基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ２のＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンおよびＣ２－６アルキニレン基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ５のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ５の芳香族炭化水素基および含酸素複素環式基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　置換基群Ａのカルバモイル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、芳香族炭化水素基、アリールオキシ基、アリールチオ基、複素環式基および複素環式オキシ基は、置換基群Ｃから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　置換基群Ｂのカルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、芳香族炭化水素基、アリールオキシ基、アリールチオ基、複素環式基および複素環式オキシ基は、置換基群Ｃから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　本発明の一般式[１]で表される化合物は不斉炭素を有している。本発明の化合物はラセミ体であっても良いし、特定のエナンチオマーであっても良い。ここで、特定のエナンチオマーとしては下記一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物が好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である化合物である化合物が好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、メチル基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ３が、水素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ４が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である化合物が好ましい。
　Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ４が、メチル基である化合物がさらに好ましい。
　Ｘ１が、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基である化合物が好ましい。
　Ｘ１が、エチニレン基である化合物がより好ましい。
　Ａが、置換されていてもよい２価のＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である化合物が好ましい。
　Ａが、置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である化合物がより好ましい。
　Ａが、フェニレン基である化合物がさらに好ましい。
　Ｘ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である化合物が好ましい。
　Ｘ２が、一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
「式中、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－５アルキレン基を示す（但し、Ｘ２ａはＹ１に結合するものとする）。」で表される基である化合物がより好ましく、Ｘ２が、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
「式中、Ｘ２ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物がさらに好ましい。
　Ｘ２ａが、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基または置換されていてもよいプロピレン基である化合物がよりさらに好ましい。
　Ｘ２ａのＣ１－５アルキレン基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｙ１が、酸素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基である化合物が好ましい。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基である。
　Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはヒドロキシル保護基である化合物がより好ましい。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、前記と同様の意味を示す。」の場合、Ｒ５は、
置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基またはヒドロキシル保護基である。
　本発明中の好ましい化合物の例として、
（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドが挙げられる。
　また、本発明中の好ましい化合物の例として、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドが挙げられる。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。
　一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ、Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
　次に、本発明化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
「式中、Ｒａは、ヒドロキシル保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［１］の化合物は、一般式［５］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
「式中、Ｘ１ａは、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；Ｌ１は、臭素原子またはヨウ素原子を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［７］の化合物として、１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオールおよび（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）ブタン－１，４－ジオールなどが知られている。
　一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、銅触媒存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［６］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応は、国際公開第１１／１３２７１２号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
　この反応において、所望により用いられる塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して1～50倍モルであればよく、好ましくは、1～10倍モルである。
　この反応において、所望により用いられる銅触媒としては、たとえば、臭化銅およびヨウ化銅などが挙げられる。
　銅触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.01～50倍モルであればよく、好ましくは、0.1～5倍モルである。
　この反応において、所望により用いられる配位子としては、たとえば、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルおよび２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　配位子の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.00001～1倍モルであればよく、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　この反応において、用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムおよび塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物などの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、およびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどの有機パラジウム錯体；並びにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.00001～1倍モルであればよく、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　一般式［７］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-10～50℃で10分間～48時間実施すればよい。
　この反応は、好ましくは不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、実施すればよい。
　次に本発明化合物の製造の原料である一般式［５］の化合物および一般式［６］の化合物の製造法について説明する。
［製造法Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ１ａ、Ｙ１、ＡおよびＬ１は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［８］の化合物として、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミドなどが知られている。
　一般式［５］の化合物は、一般式［８］の化合物および一般式［７］の化合物から製造法２に準じて製造することができる。
［製造法Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
（Ｂ－１）
「式中、３個のＲｂは、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル基または芳香族炭化水素基を；Ｌ２は、臭素原子またはヨウ素原子を；Ｒ５、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［９］の化合物として、１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオールおよび１－（４－ブロモフェニル）－２－メトキシエタノールなどが知られている。
　一般式［１０］の化合物として、トリメチルシリルアセチレンおよびトリイソプロピルシリルアセチレンなどが知られている。
　一般式［１１］の化合物は、一般式［９］の化合物および一般式［１０］の化合物から製造法２に準じて製造することができる。
　一般式［１１］の化合物は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
（Ｂ－２）
　一般式［７］の化合物は、一般式［１１］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第927～933頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
［製造法Ｃ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＬ１は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［６］の化合物は、一般式［８］の化合物を製造法１に準じて脱保護することによって、製造することができる。
　上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　また、上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
　本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
　試験例１　緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験
　緑膿菌ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－Ｎ－アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。この測定は、国際公開第１１／１３２７１２号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
　具体的には、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に20μmol/LのＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－Ｎ－アセチルグルコサミン（和光純薬）を加え、25℃で1時間インキュベートした。この反応は、0.02％ブリッジ３５および80μmol/L－ジチオトレイトールを含む40mmol/L－ヘペス緩衝液（pH8.0）中で実施した。反応液に20％酢酸（終濃度として0.95％）を添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解したフルオレサミン（終濃度として1.6mg/mL）を添加し、反応生成物の量を励起波長/蛍光波長＝390nm/495nmで検出した。様々な濃度の試験化合物を前記反応中に共存させることにより、阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50％抑制される際の試験化合物の濃度（IC50値）を求め、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。
　その結果、実施例１、３、１６、１７、１９、２０、２３、２４、２５、３３、３５、３６、３９および４０の試験化合物のIC50値は、50nM未満であった。
　試験例２　抗菌活性評価試験
　最小発育阻止濃度（MIC）測定は、ＣＬＳＩ（クリニカル　アンド　ラボラトリー　スタンダーズ　インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
　細菌として、緑膿菌ATCC27853株、大腸菌ATCC25922株および肺炎桿菌ATCC13883株を用いた。ミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を掻き取り、マクファーランド 0.5相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.005mLを、試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16～20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をMICとした。結果を表１～３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　試験例３　緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃で一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-3232株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で4時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL（約104CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、12.5mg/kgを感染1時間後に一回皮下投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
　その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例３、６、１７、１９、２０、２４、２５、３２、３３、３５または３９の試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において80％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの抗緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例１９および２０の試験化合物6.25mg/kgを投与した群は、菌接種3日後において80％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
　試験例４　多剤耐性緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した多剤耐性緑膿菌臨床分離株（S-2838株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で5時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL（約106CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、50mg/kgを感染1時間後に一回尾静脈内投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
　その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例１９、２０、２３または３９の試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において100％のマウスの生存が認められ、in vivoでの抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例２０の試験化合物25mg/kgを投与した群は、菌接種3日後において60％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの優れた抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。
　試験例５　マウスにおける多剤耐性緑膿菌尿路感染モデル試験
　マウスはＩＣＲ系雌性ＳＰＦマウス（5週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-2838株）を滅菌生理食塩液に懸濁し、調製した。感染は、接種菌液0.2mL（約103CFU/mouse）をマウスの尿道内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、25mg/kgを感染2時間後に一回尾静脈内投与した。感染翌日の腎内生菌数を記録して平均値を算出した。
　その結果、実施例１９、２０、２３、２４または３９の試験化合物を投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/kidney以上の腎内生菌数の低下が認められ、尿路感染モデルでの抗緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例２０の試験化合物12.5mg/kgを投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/kidney以上の腎内生菌数の低下が認められ、尿路感染モデルでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
　試験例６　マウスにおける多剤耐性緑膿菌肺感染モデル試験
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（感染時4.5週齢：1群5匹）を使用し、一過的な易感染状態にするため、感染4日前にシクロフォスファミド200mg/kgを腹腔内投与した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-2838株）を滅菌生理食塩液に懸濁し、調製した。感染は、接種菌液0.05mL（約105CFU/mouse）をマウスの鼻腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、50mg/kgを感染2および8時間後に二回尾静脈内投与した。感染翌日の肺内生菌数を記録して平均値を算出した。
　その結果、実施例１９、２０、２３、２４、３９または４０の試験化合物を投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/lung以上の肺内生菌数の低下が認められ、肺感染モデルでの抗緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例２０の試験化合物25mg/kgを投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/lung以上の肺内生菌数の低下が認められ、肺感染モデルでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
　試験例７　ベロ（Vero）細胞増殖抑制試験
　試験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、E’MEMを用いて各濃度に調製した後に96ウエルマイクロプレートの各ウエルに0.1mLずつ分注した。Vero細胞懸濁液は、20％FBS添加E’MEMで3×104cells/mLに調製し、0.1mLを各ウエルに播種し、5％CO2、37℃で3日間培養した。培養終了時に1mg/mL ２，３－ビス－（２－メトシキ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－（（フェニルアミノ）カルボニル）－２Ｈ－テトラゾリウム＝インナーソルト＝モノナトリウム塩（XTT）および25μM フェナジン＝メトサルフェート（PMS）添加PBSを作製し、各ウエルに50μL添加した。約2時間後にマイクロプレートリーダーを用いて、450nmの吸光度を測定した。
　試験化合物非添加コントロールおよび各々のウエルの吸光度比を計算し、細胞増殖を50％阻害する化合物の濃度（CC50；μg/mL）を計算した。
　その結果、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１３、１７、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３１、３３、３４、３５および３６の試験化合物のCC50は、全て100μg/mL以上であった。
　試験例８　hERG阻害活性の評価
　hERG遺伝子（human ether-a-go-go related gene）を導入したHEK 293細胞（human embryo kidney 293 cell，CYTOMYX社）を用いた。培養液は、10％牛胎児血清および1％非必須アミノ酸を含むMEM培地にGeneticinを400μg/mLの濃度になるよう加えたものを用いた。細胞は、炭酸ガス培養機中（37.0℃，5％CO2）で培養した。
　hERG電流の測定は、ホールセルクランプ法により行った。測定用細胞を接着させたカバーガラスをディッシュに入れ、灌流液（組成（mmol/L）：NaCl 137，KCl 4，HEPES 10，CaCl2 1.8，MgCl2 1，glucose 10，pH 7.4）を2mL/minの速度で灌流した。灌流槽内の温度は、25℃に維持した。内液（組成（mmol/L）：KCl 130，MgCl2 1，EGTA 5，HEPES 10，MgATP 5，pH 7.2）を充填したガラス電極（2.0～8.0MΩ）に細胞を接触させ、パッチ膜を破った後、パッチクランプソフトpClamp 10（Molecular Devices Corporation）を介してパッチクランプアンプ（EPC-7 Plus，HEKA）によりhERG電流を測定した。パルスプロトコールは、保持電位-80mV、脱分極パルス+20mVで1.5秒間、再分極パルス-50mVで1.5秒間とし、安定した電流波形が得られることを確認した後、試験化合物を適用した。
　適用前および適用10分後のhERG電流波形におけるTail電流のピーク値を解析し、適用前に対する適用10分後の比率（相対値，％）を算出した。
　その結果、実施例２０および２３の試験化合物は、300μmol/LまでhERG阻害活性を示さなかった。
　試験例９　遺伝毒性の有無を調べるためのin vitro小核試験
　試験化合物の培養細胞に対する染色体異常誘発性の有無を調べるため、in vitro小核試験を実施した。試験は、チャイニーズハムスター肺線維芽細胞（CHL/IU細胞）を用い、短時間処理法（代謝活性化系存在下および非存在下）および30時間処理法で実施した。なお、試験化合物の濃度は、「医薬品の遺伝毒性試験及び解釈に関するガイダンス」を参考に1.00mmol/Lを最高用量に設定した。標本観察は、0.25、0.50および1.00mmol/Lの用量について実施した。
　60mmディッシュ（IWAKI）に15×104の細胞を播種し、10％新生仔ウシ血清（Sigma-Aldrich Co.）および50U/mL・50μg/mLのPenicillin・Streptomycin（Sigma-Aldrich Co.）を含むＭＥＭ培地（Sigma-Aldrich Co.）を用いて37℃、5％CO2で24時間前培養した。前培養終了後に媒体（DMSO）または試験化合物を添加した。短時間処理法では、6時間培養後にPBS(-)（Sigma-Aldrich Co.）で細胞を洗浄した後、新しい培地と交換し、さらに24時間培養した。30時間処理法では、試験化合物を添加後、30時間培養した。培養終了後に0.05％トリプシン－EDTA溶液（Sigma-Aldrich Co.）で細胞を剥離した。遠心分離後に上清を除去し、0.075mol/L塩化カリウム水溶液を3mL加え、室温で5分間低張処理を行った後、氷冷した固定液（メタノール：酢酸＝19：1）で細胞を固定し、スライドグラス標本（ギムザ染色（Merck））を作製した。1用量当たり2000個の細胞を観察し、小核を有する細胞数を計測した。試験化合物群の小核出現頻度が、媒体対照群と比較して統計学的有意に増加した場合を陽性とし、媒体対照と同等な場合を陰性とした。
　その結果、いずれの処理方法においても実施例２０の試験化合物は、1mmol/L以下の用量で陰性であった。
　試験例１０　血漿中タンパク結合率測定
　ヒト血清に試験化合物を加えて、1μg/mLの化合物添加血清を調製し、室温で1時間以上静置した。遠心限外ろ過法（分画分子量10,000、1500×g、25℃、10分間）により、ろ液を20μL採取し、ヒト血清および内標準溶液（フロセミド－アセトニトリル溶液）を加えた。化合物添加血清には、PBSおよび内標準溶液を加えた。攪拌後、遠心分離し、上清中の濃度をLC-MS/MSにて定量した。
　下記の計算式を用いて蛋白結合率を求めた。
　蛋白結合率（％）＝（１－（ろ液の濃度）／（化合物添加血清の濃度））×１００
　その結果、実施例３、５、２０、２３、２４、２５、３３および３５の試験化合物のタンパク結合率は、いずれも80％以下であった。
　試験例１１　ヒトにおける肝薬物代謝酵素の阻害作用
　ヒトのプールド肝ミクロソームを用いた。基質およびその最終添加濃度、陽性対照およびその最終添加濃度は、表４および５の通りである。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、ヒト肝ミクロソームタンパク0.5mg/mL、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース６リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース６リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の最終濃度は100μMとした。これらの反応液を37℃で30分間プレインキュベーションした後、基質を添加して37℃で10分間反応させた。1.5倍容積の内標準物質溶液（0.25mmol/L dextrorphan, 2％ formic acidアセトニトリル溶液）で反応を停止後、遠心分離し、上清中の代謝物濃度をLC-MS/MSにて定量した。
　下記の計算式を用いて阻害剤添加時の阻害活性率を求めた。
　阻害活性率（％）＝（１－（試験化合物存在下でのCYP代謝物濃度）／（試験化合物非存在下でのCYP代謝物濃度））×１００
　その結果、実施例３、９、１３、１７、２０、２３および２４の試験化合物の阻害活性率は、いずれも30％以下であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムクロマトグラフィーであり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ－３００；塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、シリカゲル、ＤＮＨである。
　溶離液における混合比は、容量比である。
　分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた。セルピュアはＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｍｉｎｅｒａｌｓ社製のものを用いた。
　各参考例および実施例において各略号は、以下の意味を有する。
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ：エチル
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
Ｍｅ：メチル
ＴＨＰ：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル
ＴＢＳ：ｔ-ブチルジメチルシリル
ｓ：シングレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
　ＮＭＲスペクトルにおいて、たとえば、[1.81],1.82(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピークが、1.81および1.82にシングレットとして観測され、総プロトン数が3Hであることを示す。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール1.00g、テトラヒドロフラン10mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド132mg、ヨウ化銅（I）72mgおよびトリメチルシリルアセチレン1.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン2.6mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物にメタノール15mLおよび炭酸カリウム104mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルおよびセルピュアを加えた後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、淡褐色固体を得た。これにＩＰＥを加え固形物を濾取し、１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール369mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.01(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),2.54(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.59-3.69(1H,m),3.73-3.83(1H,m),4.80-4.89(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール146mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド150mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド21mg、ヨウ化銅（I）11mgおよびテトラヒドロフラン1.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.25mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50→60：40]で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド143mgを淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.45-1.70(3H,m),1.71-1.93(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.11-2.21(1H,m),2.66-2.76(1H,m),[2.85],2.86(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.54-3.70(2H,m),3.74-3.83(1H,m),[3.83-3.92],3.98-4.08(1H,m),4.79-4.89(1H,m),4.92-5.04(1H,m),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.45-7.59(6H,m),[6.94-7.05],7.60-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　参考例２と同様の手法により、２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）エタノール144mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド100mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド123mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.51-1.66(3H,m),1.71(1H,d,J=6.4Hz),1.75-1.91(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.82-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.52-3.70(3H,m),3.75-3.83(2H,m),3.83-4.06(1H,m),4.59(2H,s),4.94-5.03(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[7.00-7.09],7.61-7.71(1H,m),[10.16],10.56(1H,s)
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド157mgにピリジン1.5mLおよび無水酢酸82μLを加え、室温にて2時間攪拌した。同温度にて、反応混合物に無水酢酸27μLを加え、1時間30分間攪拌した。反応混合物にメタノール1.0mL、酢酸エチルおよび水を順次加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２－（（４－（（４－（（メチル（（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）エチニル）ベンジル）オキシ）エチル＝アセタート144mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.47-1.63(3H,m),1.75-1.90(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.10(3H,s),[2.86],2.87(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.62-3.67(1H,m),3.67-3.73(2H,m),3.92-4.08(1H,m),4.24-4.30(2H,m),4.59(2H,s),4.94-5.03(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz)[6.96-7.03],7.61-7.69(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　参考例１と同様の手法により、４－（（（４－ヨードベンジル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン550mgから４－（（（４－エチニルベンジル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン352mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.37(3H,s),1.42(3H,s),3.07(1H,s),3.48(1H,dd,J=9.8,5.4Hz),3.55(1H,dd,J=9.6,5.8Hz),3.74(1H,dd,J=8.3,6.4Hz),4.06(1H,dd,J=8.3,6.6Hz),4.25-4.36(1H,m),4.55(1H,d,J=12.5Hz),4.59(1H,d,J=12.5Hz),7.29(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz)
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　参考例２と同様の手法により、４－（（（４－エチニルベンジル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン350mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド154mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド236mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.38(3H,s),1.43(3H,s),1.48-1.68(3H,m),1.70-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),[2.85],2.87(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.50(1H,dd,J=9.8,5.4Hz),3.57(1H,dd,J=9.8,5.8Hz),[3.54-3.61],3.63-3.69(1H,m),3.76(1H,dd,J=8.3,6.6Hz),[3.84-3.92],3.98-4.06(1H,m),3.98-4.15(1H,m),4.28-4.37(1H,m),4.57(1H,d,J=12.4Hz),4.62(1H,d,J=12.2Hz),4.93-5.05(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.54(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),[6.96-7.04],7.61-7.71(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　５－（（４－ヨードベンジル）オキシ）－２－フェニル－１，３－ジオキサン1.71g、メタノール1.7mLおよびジクロロメタン15.3mLの混合物に、氷冷にて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物163mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物にメタノール13.6mLを加え、2時間攪拌した後、トリエチルアミン1.1mLを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝70：30→90：10]で精製し、ＩＰＥを加え固形物を濾取し、２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）プロパン－１，３－ジオール895mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.91-1.97(2H,m),3.56-3.64(1H,m),3.69-3.88(4H,m),4.61(2H,s),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.66-7.74(2H,m)
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　参考例１と同様の手法により、２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）プロパン－１，３－ジオール1.01gから２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）プロパン－１，３－ジオール243mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.93-1.96(2H,m),3.08(1H,s),3.58-3.63(1H,m),3.72-3.85(4H,m),4.67(2H,s),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz)
参考例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　参考例２と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド150mgおよび２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）プロパン－１，３－ジオール185mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド205mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.52-1.63(3H,m),1.75-1.87(3H,m),[1.81],1.83(3H,s),1.93-2.00(2H,m),2.84-2.88(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.59-3.66(2H,m),3.74-3.88(5H,m),4.69(2H,s),[4.96],5.00(1H,d,J=2.9Hz),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.61(6H,m),[7.00],7.63(1H,s),[10.10],10.51(1H,s)
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mLに、氷冷にて、60％鉱油懸濁水素化ナトリウム424mgを加え、同温度にて、２－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロパン－１－オール1.50gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mL溶液を加えた後、室温にて30分間攪拌した。氷冷にて、反応混合物に４－ヨードベンジルブロミド2.10gを加え、室温にて1時間30分間攪拌し、室温にて15時間静置した後、45分間攪拌した。反応混合物を氷冷にて冷却し、水および酢酸エチルを加え1mol/L塩酸で中和し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90］で精製し、２－（２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）－１，１－ジメチルエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン1.11gを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.26(6H,s),1.49-1.51(4H,m),1.62-1.68(1H,m),1.80-1.88(1H,m),3.34(1H,d,J=9.5Hz),3.39(1H,d,J=9.5Hz),3.41-3.45(1H,m),3.91-3.96(1H,m),4.50(2H,s),4.80-4.83(1H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.67(2H,dd,J=6.6,1.7Hz)
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　参考例１と同様の手法により、２－（２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）－１，１－ジメチルエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン1.11gから２－（２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）－１，１－ジメチルエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン612mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.27(6H,s),1.46-1.54(4H,m),1.63-1.68(1H,m),1.80-1.88(1H,m),3.06(1H,s),3.34-3.45(3H,m),3.92-3.97(1H,m),4.56(2H,s),4.81-4.83(1H,m),7.29(2H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz)
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　参考例２と同様の手法により、２－（２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）－１，１－ジメチルエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン346mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（２－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド264mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.28(6H,s),1.44-1.92(12H,m),[1.82],1.88(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.38-3.49(3H,m),[3.52-3.60],3.63-3.71(1H,m),3.83-4.06(2H,m),4.58(2H,s),4.81-4.87(1H,m),[4.94-4.98],4.98-5.02(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),[6.94-7.04],7.62-7.66(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
参考例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　４－ヨードベンジルブロミド742mgおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド8.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて60％鉱油懸濁水素化ナトリウム240mgを加えた後、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に（Ｒ）－（＋）－乳酸メチル520mgおよび60％鉱油懸濁水素化ナトリウム240mgを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝15：85］で精製し、無色油状物518mgを得た。
　得られた無色油状物518mgにジクロロメタン5.0mLを加え、窒素雰囲気下、-78℃にて、反応混合物に1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液6.5mLを加えた後、同温度にて20分間攪拌した。反応混合物にロッシェル塩水溶液1mLを加え、ジエチルエーテルおよびロッシェル塩水溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状物を得た。
　得られた無色油状物にエタノール5.0mLを加え、窒素雰囲気下、氷冷にて水素化ホウ素ナトリウム92mgを加えた後、同温度にて45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ）－２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）プロパン－１－オール456mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.94-2.02(1H,m),3.47-3.57(1H,m),3.57-3.78(2H,m),4.44(1H,d,J=12.0Hz),4.59(1H,d,J=12.0Hz),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=8.1Hz)
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　参考例１と同様の手法により、（２Ｒ）－２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）プロパン－１－オール456mgから（２Ｒ）－２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）プロパン－１－オール230mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.94-2.03(1H,m),3.07(1H,s),3.49-3.58(1H,m),3.58-3.74(2H,m),4.50(1H,d,J=12.0Hz),4.65(1H,d,J=12.0Hz),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
参考例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　参考例２と同様の手法により、（２Ｒ）－２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）プロパン－１－オール199mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド137mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.50-1.67(3H,m),1.76-1.91(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),1.96-2.03(1H,m),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.49-3.76(4H,m),3.84-4.08(1H,m),4.52(1H,d,J=11.7Hz),4.68(1H,d,J=12.0Hz),4.93-5.03(1H,m),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),[6.97-7.02],7.61-7.67(1H,m),[10.09],10.51(1H,s)
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　参考例１３と同様の手法により、（Ｓ）－（－）－乳酸エチル266mgから（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）プロパン－１－オール404mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.95(1H,s),3.45-3.56(1H,m),3.59-3.72(2H,m),4.44(1H,d,J=12.0Hz),4.59(1H,d,J=11.7Hz),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=8.3Hz)
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　参考例１と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンジル）オキシ）プロパン－１－オール404mgから（２Ｓ）－２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）プロパン－１－オール172mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.95(1H,s),3.07(1H,s),3.48-3.58(1H,m),3.58-3.74(2H,m),4.50(1H,d,J=12.0Hz),4.65(1H,d,J=12.2Hz),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz)
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　参考例２と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－エチニルベンジル）オキシ）プロパン－１－オール172mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド110mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド151mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.43-1.70(3H,m),1.71-1.95(3H,m),[1.81],1.83(3H,s),1.95-2.02(1H,m),2.80-2.93(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.48-3.76(4H,m),3.82-4.07(1H,m),4.52(1H,d,J=12.0Hz),4.67(1H,d,J=12.2Hz),4.93-5.04(1H,m),7.35(2H,d,J=7.8Hz),7.47-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.04],7.62-7.68(1H,m),[10.07],10.49(1H,s)
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　１－（４－ブロモフェニル）－２－メトキシエタノール200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド61mgおよびヨウ化銅（I）33mgの混合物に、窒素雰囲気下、酢酸ｎ－ブチル2.0mL、トリイソプロピルシリルアセチレン0.97mLおよびトリエチルアミン1.2mLを加えた後、還流下1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH5.1に調整した後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝15:85］で精製し、褐色油状物143mgを得た。
　得られた褐色油状物143mgにテトラヒドロフラン1.5mLを加え、氷冷にて、1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液0.65mLを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝35:65］で精製し、１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエタノール69mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.74-2.79(1H,m),3.07(1H,s),3.37-3.46(1H,m),3.43(3H,s),3.52-3.56(1H,m),4.86-4.94(1H,m),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz)
参考例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　参考例２と同様の手法により、１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエタノール69mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド100mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド114mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.75-1.91(3H,m),1.51-1.70(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.33(3H,s),3.54-3.72(3H,m),3.95-4.07(1H,m),4.33(1H,dd,J=7.7,4.3Hz),4.94-5.03(1H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.61(6H,m),[6.98-7.05],7.61-7.68(1H,m),[10.11],10.52(1H,s)
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　参考例１９と同様の手法により、２－（４－ブロモフェニル）－２－メトキシエタノール170mgから２－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエタノール80mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.08(1H,s),3.31(3H,s),3.56-3.68(2H,m),4.29-4.32(1H,m),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz)
参考例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　参考例２と同様の手法により、２－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエタノール72mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド100mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（２－ヒドロキシ－１－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド73mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.44-1.70(3H,m),1.74-1.93(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.78(1H,d,J=2.4Hz),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.38-3.49(1H,m),3.45(3H,s),3.54-3.72(1H,m),3.56(1H,dd,J=9.8,3.2Hz),3.84-4.08(1H,m),4.89-4.95(1H,m),4.95-5.04(1H,m),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.5Hz),[6.97-7.04],7.61-7.68(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　参考例１９と同様の手法により、１－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール223mgから１－（４－エチニルフェニル）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール87mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.08(3H,s),1.24(3H,s),2.61-2.66(1H,m),3.08(1H,s),4.53(1H,d,J=3.2Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.3Hz)
参考例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　参考例１９と同様の手法により、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，３－ジオール570mgから２－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール360mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.95-2.01(1H,m),3.07(1H,s),3.06-3.16(1H,m),3.90-4.05(4H,m),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz)
参考例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　参考例１９と同様の手法により、３－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，２－ジオール554mgから３－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，２－ジオール289mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.55(2H,s),2.70-2.80(2H,m),3.07(1H,s),3.45-3.49(1H,m),3.64(1H,dd,J=11.2,2.9Hz),3.87-3.91(1H,m),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz)
参考例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　参考例２と同様の手法により、１－（４－エチニルフェニル）エタノール877mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド1.47gから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド1.42gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.51(3H,d,J=6.6Hz),1.55-1.69(3H,m),1.74-1.92(4H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.54-3.61],3.61-3.70(1H,m),[3.84-3.91],3.98-4.07(1H,m),4.89-5.03(2H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.47-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.97-7.04],7.61-7.68(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
参考例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　参考例２と同様の手法により、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタノール90mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド250mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド210mgを淡黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.47-1.71(3H,m),1.51(3H,d,J=6.6Hz),1.74-1.93(4H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.82-2.91(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.51-3.72(1H,m),3.82-4.07(1H,m),4.89-5.03(2H,m),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.37-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.97-7.03],7.61-7.68(1H,m),[10.09],10.50(1H,s)
参考例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　参考例２と同様の手法により、（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタノール136mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド228mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド220mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.50(3H,d,J=6.4Hz),1.53-1.69(3H,m),1.69-1.90(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),1.93(1H,d,J=3.2Hz),2.82-2.89(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.71(1H,m),3.92-4.07(1H,m),4.86-5.04(2H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.1Hz),[6.95-7.05],7.60-7.68(1H,m),[10.11],10.52(1H,s)
参考例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　参考例１９と同様の手法により、１－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，３－ジオール1.40gから１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール628mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.89-2.02(2H,m),2.48(1H,s),3.07(1H,s),3.20(1H,s),3.84-3.86(2H,m),4.95-4.98(1H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz)
参考例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　ジエチル＝（４－ヨードベンジル）マロナート2.5gおよびジクロロメタン25mLの混合物に、窒素雰囲気下、-76℃にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液40mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよびロッシェル塩水溶液を順次加え、室温にて1時間攪拌した後、終夜静置した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝70：30→80：20]で精製し、２－（４－ヨードベンジル）プロパン－１，３－ジオール304mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.93-2.08(3H,m),2.60(2H,d,J=7.6Hz),3.63-3.72(2H,m),3.77-3.85(2H,m),6.96(2H,d,J=8.0Hz),7.61(2H,d,J=8.0Hz)
参考例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　参考例１と同様の手法により、２－（４－ヨードベンジル）プロパン－１，３－ジオール290mgから２－（４－エチニルベンジル）プロパン－１，３－ジオール185mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.97-2.15(3H,m),2.65(2H,d,J=7.6Hz),3.05(1H,s),3.60-3.75(2H,m),3.75-3.91(2H,m),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz)
参考例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１，２－ジオール1.08g、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド350mg、ヨウ化銅（I）190mgおよび酢酸ｎ－ブチル10mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシリルアセチレン7.8mLおよびトリエチルアミン7.0mLを加え、還流下1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え6mol/L塩酸でpH6.2に調整した後、セルピュアおよび酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝40：60→45：55］に付し、黄色油状物1.32gを得た。
　得られた黄色油状物1.32gおよびテトラヒドロフラン13mLの混合物に、氷冷にて、1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液6.2mLを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50→70：30］で精製し、淡褐色固体513mgを得た。これにヘキサンを加え、固形物を濾取し（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール466mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.97-2.07(1H,m),2.56(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.56-3.70(1H,m),3.71-3.82(1H,m),4.79-4.88(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
参考例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド587mg、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール253mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド84mg、ヨウ化銅（I）46mgおよびテトラヒドロフラン6.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.59mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド767mgを淡黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.50-1.68(3H,m),1.71-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.08-2.14(1H,m),2.63-2.68(1H,m),[2.86],2.87(3H,d,J=4.1Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.83(3H,m),3.83-4.07(1H,m),4.83-4.89(1H,m),4.93-5.03(1H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.61(6H,m),[6.97-7.04],7.61-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
参考例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　参考例３２と同様の手法により、（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１，２－ジオール1.09gから（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール558mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.00(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),2.54(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.60-3.68(1H,m),3.73-3.81(1H,m),4.80-4.88(1H,m),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
参考例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　参考例３３と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド587mgおよび（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール291mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド797mgを淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.69(3H,m),1.76-1.92(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.27-2.37(1H,m）,2.83-2.91(4H,m),[3.17],3.19(3H,s),3.53-3.83(3H,m),[3.83-3.92],3.98-4.08(1H,m),4.81-4.88(1H,m),4.94-5.04(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.45-7.59(6H,m),[6.96-7.06],7.59-7.68(1H,m),[10.14],10.56(1H,s)
参考例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　２－（４－ブロモフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール750mg、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド7.0mLおよび２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン724mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて60％鉱油懸濁水素化ナトリウム277mgを加え、同温度にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝30：70]で精製し、無色油状物940mgを得た。
　得られた無色油状物940mgにメタノール1mL、ジクロロメタン9mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物85mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40］で精製し、１－（４－ブロモフェニル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール422mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.11-2.19(1H,m),3.02(1H,s),3.47-3.52(1H,m),3.61-3.73(3H,m),3.76-3.82(2H,m),4.89(1H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
参考例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　参考例１９と同様の手法により、１－（４－ブロモフェニル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール422mgから１－（４－エチニルフェニル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール210mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.51(1H,brs),3.07(1H,s),3.32(1H,brs),3.48-3.53(1H,m),3.60-3.72(3H,m),3.76-3.82(2H,m),4.93(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
参考例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
　参考例２と同様の手法により、１－（４－エチニルフェニル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール210mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド340mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.69(3H,m),1.75-1.93(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.82-2.91(3H,m),3.06(1H,s),[3.17],3.20(3H,m),3.45-3.62(1H,m),3.72-3.75(4H,m),3.80(2H,s),3.84-4.07(1H,m),4.92-5.03(2H,m),7,39(2H,d,J=8.1Hz),7.49-7.55(2H,m),7.50(2H,d,J=8.1Hz),7.57(2H,d,J=8.0Hz),[6.98-7.05],7.62-7.69(1H,m),[10.11],10.52(1H,s)
参考例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　参考例１９と同様の手法で得た（１Ｓ）－１－（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール2.79g、ジクロロメタン28mL、トリエチルアミン2.7mLおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン213mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド1.45gを加え、室温にて2時間攪拌し、同温度にて終夜静置した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH4.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、褐色油状物3.70gを得た。
　得られた褐色油状物3.70gにジクロロメタン28mLおよびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム439mgを加え、氷冷にて、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン2.4mLを加えた後、室温にて5時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン3.0mLを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝10：90］で精製し、黄色油状物3.65gを得た。
　得られた黄色油状物3.65gにテトラヒドロフラン18mLを加え、氷冷下にて、1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液17mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝30：70→40：60］で精製し、（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール1.78gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.93(6H,m),2.11-2.20(1H,m),[3.06],3.07(1H,s),3.51-3.61(1H,m),3.62-3.76(2H,m),[3.25-3.34],3.92-4.07(1H,m),[4.48-4.53],4.79-4.86(1H,m),[4.70-4.75],4.87-4.93(1H,m),[7.29],7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.0Hz)
参考例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール800mg、ジメチルスルホキシド4.0mLおよびヨウ化メチル0.4mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて水酸化カリウム545mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90］で精製し、２－（（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン836mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.94(6H,m),[3.05],3.07(1H,s),[3.36],3.39(3H,s),3.45-3.56(2H,m),[3.56-3.62],3.62-3.69(1H,m),[3.28-3.35],3.97-4.06(1H,m),[4.80-4.85],4.91-4.97(1H,m),[4.41-4.46],4.97-5.01(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.44-7.51(2H,m)
参考例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　２－（（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン478mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90］で精製して、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド485mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.42-1.94(12H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.37],3.40(3H,s),3.47-3.72(4H,m),[3.29-3.36],3.83-3.91(1H,m),3.97-4.07(1H,m),[4.43-4.48],4.93-4.98(1H,m),[4.84],4.95(1H,dd,J=7.3,4.2Hz),4.98-5.03(1H,m),[7.34],7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.44-7.61(6H,m),[6.96-7.04],7.62-7.72(1H,m),[10.01],10.53(1H,s)
参考例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　参考例４０と同様の手法により、１－（４－エチニルフェニル）エタノール730mgおよび２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン1.1mLから２－（２－（１－（４－エチニルフェニル）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン826mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.48-1.64(4H,m),1.68-1.76(1H,m),1.79-1.91(1H,m),3.06(1H,s),3.47-3.51(3H,m),3.55-3.62(1H,m),3.80-3.89(2H,m),4.45-4.50(1H,m),4.60-4.65(1H,m),7.30(2H,dd,J=8.3,3.2Hz),7.46-7.48(2H,m)
参考例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　参考例２と同様の手法により、２－（２－（１－（４－エチニルフェニル）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン219mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mgから、（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド323mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.45(3H,d,J=6.4Hz),1.56-1.62(8H,m),1.80-1.86(4H,m),[1.81],1.83(3H,s),[2.85],2.87(3H,d,J=3.9Hz),[3.18],3.20(3H,s),3.50-3.53(3H,m),3.57-3.64(2H,m),3.81-3.87(3H,m),4.47-4.52(1H,m),4.61-4.66(1H,m),4.95-5.01(1H,m),7.34(2H,dd,J=8.3,2.9Hz),7.52(4H,dd,J=7.8,3.2Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz),[7.00],7.64(1H,s),[10.10],10.51(1H,s)
参考例４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１，２－ジオール410mg、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩6mg、ヨウ化銅（I）4mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物3mgおよびテトラメチルエチレンジアミン2.1mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシリルアセチレン0.5mLを加え、85℃にて1時間50分間攪拌した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムおよびシリカゲルＤＮＨを加え不溶物を濾去した。溶媒を減圧下留去し（１Ｒ）－１－（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール701mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.13(21H,s),2.53-2.60(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.71-3.80(1H,m),4.80-4.87(1H,m),7.31(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz)
参考例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　参考例３９と同様の手法により、（１Ｒ）－１－（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール9.35gから（２Ｒ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール8.97gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.41-1.93(6H,m),[2.13],3.02(1H,brs),[3.06],3.07(1H,s),3.50-3.61(1H,m),3.62-3.78(2H,m),[3.26-3.35],3.97-4.06(1H,m),[4.48-4.56],4.79-4.86(1H,m),[4.69-4.76],4.86-4.93(1H,m),[7.29],7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz)
参考例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　参考例４０と同様の手法により、（２Ｒ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール900mgから２－（（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン859mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.39-1.95(6H,m),[3.05],3.07(1H,s),[3.36],3.38(3H,s),3.44-3.71(3H,m),[3.26-3.35],3.97-4.07(1H,m),[4.79-4.86],4.90-4.96(1H,m),[4.41-4.46],4.97-5.01(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.3Hz),[7.46],7.47(2H,d,J=8.3Hz)
参考例４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール800mg、ジメチルスルホキシド4.0mLおよび２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.98mLの混合物に、水冷にて水酸化カリウム545mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.49mLおよび水酸化カリウム272mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸でpH6.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝20：80→25：75］で精製し、２－（（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン1.15gを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.95(12H,m),[3.05],3.06(1H,m),3.26-4.08(10H,m),4.56-4.69(1H,m),[4.81-4.89],4.89-4.98(1H,m),[4.43-4.52],4.98-5.06(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz)
参考例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　２－（（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン685mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.2に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝20：80］で精製して、（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド422mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.97(18H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.43-3.90(10H,m),[3.28-3.37],3.79-3.90(1H,m),3.97-4.08(1H,m),4.58-4.64(1H,m),[4.83-4.89],4.92-4.98(1H,m),[4.49],4.96(1H,s),4.98-5.06(1H,m),[7.34],7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.47-7.54(4H,m),7.57(2H,d,J=8.0Hz),[6.95-7.05],7.60-7.69(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
参考例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，３－ジオール915mgに酢酸ｎ－ブチル9.0mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド277mg、ヨウ化銅（I）150mg、トリイソプロピルシリルアセチレン4.4mLおよびトリエチルアミン5.5mLを加え、還流下1時間攪拌した。反応混合物にビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド277mg、ヨウ化銅（I）150mg、トリイソプロピルシリルアセチレン4.4mLおよびトリエチルアミン5.5mLを加え、還流下3時間45分間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸で中和した後、セルピュアを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50］で精製し、褐色油状物455mgを得た。
　得られた褐色油状物455mgおよびテトラヒドロフラン4.5mLの混合物に、室温にて1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液1.6mLを加え、同温度で50分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH4.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝5：95］で精製し、（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール215mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.93-2.00(2H,m),3.07(1H,s),3.86-3.88(2H,m),4.93(1H,dd,J=8.3,3.9Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
参考例５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール155mg、テトラヒドロフラン2.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド28mgおよびヨウ化銅（I）15mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.4mLを加え、同温度にて2時間20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.8に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→45：55］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド254mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.66(4H,m),1.76-1.89(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),1.93-2.02(1H,m),[2.85-2.86],2.86-2.87(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),[3.53-3.60],3.63-3.68(1H,m),3.89(2H,s),[3.84-3.93],3.97-4.07(1H,m),4.95-5.03(2H,m),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.57(6H,m),[6.98-7.04],7.62-7.66(1H,m),[10.13],10.53(1H,s)
参考例５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，３－ジオール1.03gにトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩13mg、ヨウ化銅（I）8mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物8mg、テトラメチルエチレンジアミン5.0mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.1mLを加え、85℃にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩13mg、ヨウ化銅（I）8mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物8mgおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.25mLを加え、同温度にて3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃塩酸で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、黄色油状789mgを得た。
　得られた黄色油状物789mgにテトラヒドロフラン7.8mLおよび1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液2.8mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH4.2に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝5：95］で精製し、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール370mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.90-2.00(2H,m),2.46(1H,s),3.07(1H,s),3.18(1H,s),3.84-3.86(2H,m),4.94-4.97(1H,m),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
参考例５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール232mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド42mgおよびヨウ化銅（I）22mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.67mLを加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.5に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→45：55］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド377mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.64(3H,m),1.75-1.89(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),1.92-2.05(2H,m),2.28(1H,s),2.82-2.89(3H,m),3.05(1H,s),[3.17],3.20(3H,s),[3.52-3.60],3.63-3.70(1H,m),3.84-3.94(2H,m),[3.84-3.94],3.97-4.09(1H,m),4.95-5.04(2H,m),7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.46-7.61(6H,m),[7.02],7.63(1H,s),[10.12],10.53(1H,s)
参考例５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　２－ブロモ－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタノン3.03gにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド30mLおよびギ酸ナトリウム2.04gを加え、45℃にて1時間攪拌した。反応溶混合物を冷却し、水を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して黄色固体2.16gを得た。
　得られた黄色固体およびメタノール20mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて水素化ホウ素ナトリウム1.25gを5分割して35分間かけて加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に氷冷にて、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを順次加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65］で精製し、１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジオール1.56gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.98-2.05(1H,m),2.55-2.71(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.78-3.93(1H,m),5.04-5.17(1H,m),7.20-7.25(1H,m),7.31-7.34(1H,m),7.41-7.42(1H,m)
参考例５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジオール1.56gにトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩19mg、ヨウ化銅（I）13mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物12mg、テトラメチルエチレンジアミン7.5mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.78mLを加え、85℃にて1時間50分間攪拌した。反応混合物を冷却し、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩19mg、ヨウ化銅（I）13mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物12mgおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.78mLを加え、90℃にて1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65］で精製し、１－（２－フルオロ－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール1.90gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.11-1.12(21H,m),2.60-2.63(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.82-3.85(1H,m),5.12-5.14(1H,m),7.14(1H,dd,J=10.8,1.2Hz),7.28(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,7.8Hz)
参考例５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　１－（２－フルオロ－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール337mgにテトラヒドロフラン3.0mLおよび1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液1.5mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30］で精製し、１－（４－エチニル－２－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジオール98mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.02(1H,brs),2.62(1H,brs),3.11(1H,s),3.63(1H,dd,J=11.0,7.8Hz),3.84-3.88(1H,m),5.12-5.15(1H,m),7.16(1H,dd,J=10.7,1.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.8,7.8Hz)
参考例５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　参考例２と同様の手法により、１－（４－エチニル－２－フルオロフェニル）エタン－１，２－ジオール98mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド180mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－フルオロフェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド198mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.47-1.68(3H,m),1.75-1.91(3H,m),[1.81],1.83(3H,s),2.11(1H,s),2.73-2.79(1H,m),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.19(3H,s),3.54-4.06(4H,m),4.94-5.02(1H,m),5.12-5.18(1H,m),7.16-7.23(1H,m),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.47-7.54(3H,m),7.57(2H,d,J=8.5Hz),[6.95-7.00],7.60-7.66(1H,m),[10.09],10.51(1H,s)
参考例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　１－（２－フルオロ－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール1.90gおよびジクロロメタン20mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド847mgおよびトリエチルアミン2.0mLを順次加え、室温にて8時間30分間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン206mgを加え、終夜静置した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド98mgを加え、室温にて1時間45分間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH7.9に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物2.69gを得た。
　得られた黄色油状物にジクロロメタン20mL、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン1.03mLおよびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム282mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にｐ－トルエンスルホン酸一水和物53mgを加え、1時間攪拌した。反応混合物にｐ－トルエンスルホン酸一水和物53mgを加え、50分間攪拌した。反応混合物に水を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝2：98→4：96］で精製した。得られた粗精製物にジクロロメタン20mL、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン1.03mLおよびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム282mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状物2.55gを得た。
　得られた無色油状物2.55gおよびテトラヒドロフラン25mLの混合物に、氷冷にて1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液11mLを加え、室温にて1時間45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝20：80］で精製し、無色油状物1.10gを得た。
　得られた無色油状物317mg、ジメチルスルホキシド3.0mLおよび２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.22mLの混合物に、窒素雰囲気下、水酸化カリウム337mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.22mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.11mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.11mLを加え、室温にて終夜静置した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物にメタノール0.3mL、ジクロロメタン3.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物46mgを順次加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝55：45］で精製し、１－（４－エチニル－２－フルオロフェニル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール169mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.11(1H,s),3.47-3.51(1H,m),3.57-3.62(1H,m),3.66-3.77(4H,m),4.41(1H,brs),5.23(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.12-7.15(1H,m),7.27-7.29(1H,m),7.49-7.53(1H,m)
参考例５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　参考例２と同様の手法により、１－（４－エチニル－２－フルオロフェニル）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール169mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（３－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド232mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.46-1.72(3H,m),1.76-1.94(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.98-3.05(1H,m),2.82-2.91(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.47-3.83(8H,m),3.83-4.08(1H,m),4.94-5.04(1H,m),5.22-5.29(1H,m),7.17-7.24(1H,m),7.35(2H,d,J=7.6Hz),7.48-7.60(4H,m),[6.95-7.05],7.61-7.67(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
参考例５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール411mgにジメチルスルホキシド4.0mL、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン745mgおよび水酸化カリウム469mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝15：85］で精製し、２－（３－（（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン532mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.95(14H,m),[3.05],3.06(1H,s),3.29-4.06(10H,m),[4.45-4.48],4.50-4.57(1H,m),[4.80-4.85],4.88-4.94(1H,m),[4.50-4.57],4.98-5.03(1H,m),[7.29],7.36(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz)
参考例６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　（２Ｒ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール900mg、ジメチルスルホキシド4.5mLおよび２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン1.54mLの混合物に、氷冷にて水酸化カリウム768mgを加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン0.15mLおよび水酸化カリウム77mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH6.6に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80］で精製し、２－（３－（（２Ｒ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン1.42gを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.39-1.94(14H,m),[3.05],3.06(1H,s),3.28-4.08(10H,m),[4.45-4.49],4.58-4.62(1H,m),[4.82-4.88],4.91-4.97(1H,m),[4.58-4.62],4.99-5.05(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz)
参考例６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール300mgにジメチルスルホキシド3.0mL、ヨウ化エチル0.2mLおよび水酸化カリウム205mgを順次加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝10：90］で精製し、白色固体259mgを得た。
　得られた白色固体259mgにメタノール0.2mL、ジクロロメタン2.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物36mgを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝15：85］で精製し、無色油状物194mgを得た。
　得られた無色油状物194mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mg、テトラヒドロフラン2.0mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド29mgおよびヨウ化銅（I）16mgの混合物に、窒素置換下、氷冷にて、トリエチルアミン0.22mLを加え、同温度にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝15：85］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－エトキシ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド259mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.21-1.30(3H,m),1.51-1.70(3H,m),1.74-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.82-2.91(4H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.38-3.46(1H,m),3.52-3.70(4H,m),3.83-4.08(1H,m),4.88-4.95(1H,m),4.95-5.03(1H,m),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,dd,J=7.8,2.7Hz),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.03],7.61-7.67(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
参考例６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール616mg、ジクロロメタン6.5mL、１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル0.41mg、臭化カリウム29mg、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド39mgおよび炭酸ナトリウム水溶液3.3mLの混合物に、氷冷にて、次亜塩素酸ナトリウム水溶液4.0mLおよび炭酸ナトリウム水溶液5.5mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。反応混合物に１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル1mgを加え、30分間攪拌した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液2.0mLおよび炭酸ナトリウム水溶液2.8mLを加え、1時間攪拌した。反応混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液2.0mLおよび炭酸ナトリウム水溶液2.8mLを加え、30分間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物476mgを得た。
　得られた黄色油状物476mgおよびテトラヒドロフラン5.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、-65℃にて1mol/L臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液3.3mLを加え、30分間攪拌した。反応混合物に臭化メチルマグネシウム1mol/Lジエチルエーテル溶液1.6mLを加え、1時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物にメタノール0.5mL、ジクロロメタン5.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物95mgを順次加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物460mgを得た。
　得られた黄色油状物460mgにジクロロメタン5.0mL、ジメトキシプロパン0.9mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物95mgを加え、室温にて15分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：へキサン＝0：100→4：96］で精製し、（４Ｓ，５Ｒ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン179mgを黄色油状物として、（４Ｓ，５Ｓ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン279mgを黄色油状物として得た。
（４Ｓ，５Ｒ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.29(3H,d,J=6.1Hz),1.52(3H,s),1.55(3H,s),3.08(1H,s),3.79-3.85(1H,m),4.46(1H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=7.3Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.46(3H,s),1.63(3H,s),3.07(1H,s),4.53-4.60(1H,m),5.18(1H,d,J=6.8Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.46-7.49(2H,m)
参考例６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン297mg、メタノール0.3mLおよびジクロロメタン3.0mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物78mgを加え、室温にて3時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝65：35］で精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，２－ジオール181mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.06(3H,d,J=6.6Hz),1.84(1H,d,J=1.8Hz),2.35-2.40(1H,m),3.08(1H,s),4.01-4.05(1H,m),4.71-4.73(1H,m),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
参考例６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　（４Ｓ，５Ｒ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン179mgにメタノール2.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝65：35］で精製し、（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，２－ジオール122mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.08(3H,d,J=6.1Hz),2.33(1H,d,J=3.6Hz),2.61(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.82-3.86(1H,m),4.39-4.41(1H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
参考例６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　１－（４－ブロモフェニル）ブタン－１，４－ジオール757mgにトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩9mg、ヨウ化銅（I）6mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物5mg、テトラメチルエチレンジアミン3.7mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.81mLを加え、87℃にて3時間30分間攪拌した。反応混合物にトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩4mg、ヨウ化銅（I）3mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物3mgおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.17mLを加え、85℃にて2時間15分間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃塩酸で中和した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝35：65→40：60］で精製し、黄色油状物715mgを得た。
　得られた黄色油状物715mgにテトラヒドロフラン7.1mLおよび1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液2.4mLを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH4.1に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝60：40→100：0］で精製し、１－（４－エチニルフェニル）ブタン－１，４－ジオール327mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.62-1.75(2H,m),1.83-1.88(2H,m),3.06(1H,s),3.66-3.75(2H,m),4.74-4.77(1H,m),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
参考例６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　１－（４－エチニルフェニル）ブタン－１，４－ジオール251mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド42mg、ヨウ化銅（I）22mgおよびテトラヒドロフラン3.0mLの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.67mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→45：55］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド394mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.45-1.61(3H,m),1.62-1.75(2H,m),1.78-1.92(5H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=3.8Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.52-3.61],3.63-3.72(1H,m),3.67-3.78(2H,m),[3.83-3.93],3.97-4.07(1H,m),4.73-4.83(1H,m),[4.94-4.98],4.98-5.04(1H,m),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.47-7.61(6H,m),[6.97-7.03],7.61-7.65(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
参考例６７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
　参考例３９と同様の手法により、（１Ｒ）－１－（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）プロパン－１，３－ジオール871mgから（３Ｒ）－３－（４－エチニルフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロパン－１－オール519mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.46-1.60(4H,m),1.66-1.73(1H,m),1.77-1.85(1H,m),1.90-2.00(2H,m),2.88(1H,s),[3.06],3.07(1H,s),3.48-3.57(1H,m),3.74-3.77(1H,m),[3.62-3.70],3.85-3.89(1H,m),[3.26-3.31],3.94-3.99(1H,m),[4.36-4.38],4.94-4.98(1H,m),4.82-4.87(1H,m),[7.28],7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.47(2H,dd,J=8.3,2.0Hz)
参考例６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　参考例４０と同様の手法により、（３Ｒ）－３－（４－エチニルフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロパン－１－オール519mgから２－（（（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）－３－メトキシプロピル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン322mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.38-1.94(7H,m),1.99-2.14(1H,m),[3.05],3.06(1H,s),3.22-3.57(6H,m),3.86-3.96(1H,m),[4.38-4.40],4.79-4.80(1H,m),[4.71-4.74],4.83-4.87(1H,m),7.25-7.37(2H,m),7.44-7.50(2H,m)
参考例６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　２－（（（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）－３－メトキシプロピル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン322mg、テトラヒドロフラン2.6mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド260mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド37mgおよびヨウ化銅（I）20mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.59mLを加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.8に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－３－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド453mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.39-1.75(9H,m),1.75-1.96(4H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.02-2.19(1H,m),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.23-3.41(1H,m),[3.31],3.33(3H,s),3.43-3.61(3H,m),[3.63-3.71],3.83-3.96(1H,m),[3.83-3.96],3.96-4.07(1H,m),[4.40-4.44],4.80-4.83(1H,m),[4.72-4.79],4.85-4.91(1H,m),[4.95-4.98],4.98-5.03(1H,m),[7.31],7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.54(4H,m),7.57(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.03],7.61-7.66(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
参考例７０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　オキセタン－３－オール111mg、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5mLおよび４－ヨードベンジルブロミド445mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて60％鉱油懸濁水素化ナトリウム120mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80］で精製し、３－（（４－ヨードベンジル）オキシ）オキセタン400mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：4.39(2H,s),4.59-4.66(3H,m),4.69-4.77(2H,m),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.69(2H,d,J=8.3Hz)
参考例７１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　参考例１と同様の手法により、３－（（４－ヨードベンジル）オキシ）オキセタン400mgから３－（（４－エチニルベンジル）オキシ）オキセタン199mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.08(1H,s),4.45(2H,s),4.60-4.69(3H,m),4.69-4.77(2H,m),7.29(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz)
参考例７２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　参考例２と同様の手法により、３－（（４－エチニルベンジル）オキシ）オキセタン199mgおよび（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド120mgから（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド140mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.51-1.72(3H,m),1.82-1.94(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.82-2.91(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.51-3.71(1H,m),3.82-4.08(1H,m),4.47(2H,s),4.61-4.71(3H,m),4.71-4.81(2H,m),4.91-5.06(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.03],7.61-7.69(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
参考例７３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　（２Ｅ）－３－（４－ブロモフェニル）－２－プロペン－１－オール6.02g、ジメチルスルホキシド27mLおよびヨウ化メチル3.1mLの混合物に、氷冷にて、水酸化カリウム4.14gを加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水酸化カリウム1.04gおよびヨウ化メチル0.8mLを加え、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH6.5に調整した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１－ブロモ－４－（（１Ｅ）－３－メトキシ－１－プロペン－１－イル）ベンゼン5.47gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.39(3H,s),4.04-4.13(2H,m),6.27(1H,dt,J=15.8,5.8Hz),6.55(1H,d,J=16.1Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz)
参考例７４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
　１－ブロモ－４－（（１Ｅ）－３－メトキシ－１－プロペン－１－イル）ベンゼン567mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド175mg、ヨウ化銅（I）95mg、酢酸ｎ－ブチル6.0mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.96mLの混合物に、窒素雰囲気下トリエチルアミン2.4mLを加え、還流下1時間30分間攪拌した。反応混合物にビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド87mg、ヨウ化銅（I）48mg、トリイソプロピルシリルアセチレン1.7mLおよびトリエチルアミン1.0mLを加え、還流下1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸でpH6.6に調整した後、セルピュアを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：へキサン＝4：96→6：94］で精製し、黄色油状物837mgを得た。
　得られた黄色油状物、テトラヒドロフラン4.0mLおよび酢酸0.23mLの混合物に、氷冷にて1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液3.8mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液2.0mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテルを加え、1mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物430mgを得た。
　得られた黄色油状物430mg、テトラヒドロフラン1.5mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド152mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド22mgおよびヨウ化銅（I）12mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてトリエチルアミン0.43mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90→20：80］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｅ）－３－メトキシ－１－プロペン－１－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド230mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.49-1.68(3H,m),1.74-1.90(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.0Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.41(3H,s),[3.53-3.60],3.63-3.72(1H,m),[3.84-3.92],3.98-4.06(1H,m),4.09-4.14(2H,m),4.94-5.02(1H,m),6.29-6.39(1H,m),6.61(1H,d,J=15.8Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.44-7.54(4H,m),7.57(2H,d,J=7.8Hz),[6.97-7.03],7.62-7.71(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
参考例７５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
　（Ｓ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン92mgをテトラヒドロフラン6.0mLに加えた後、氷冷下にて、４－（４－ブロモフェニル）－４－オキソブタン酸メチル0.9gのテトラヒドロフラン3.5mL溶液および0.95mol/Lボラン・テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液3.5mLを1時間かけて滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1mol/L炭酸カリウム水溶液8.0mLを加え、次いでジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50］で精製し、無色油状物580mgを得た。
　得られた無色油状物571mgにエタノール5.7mLを加え、氷冷下にて撹拌した。同一温度にて水素化ホウ素ナトリウム160mgを加えた後、室温で2時間30分間撹拌した。反応混合物を氷水20mLに注ぎ、3mol/L塩酸を加え中和した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50→75：25］で精製し、（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）ブタン－１，４－ジオール515mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.57-1.74(2H,m),1.78-1.87(2H,m),3.60-3.76(2H,m),4.66-4.73(1H,m),7.20-7.26(2H,m),7.43-7.49(2H,m)
参考例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
　（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）ブタン－１，４－ジオール365mgにトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩4.3mg、ヨウ化銅（I）2.8mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物5.2mg、テトラメチルエチレンジアミン1.8mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.50mLを加え、110℃にて1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、3mol/L塩酸で中和後、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にテトラヒドロフラン3.5mLおよび1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液1.6mLを加え、室温にて30分間攪拌した。次いで、反応混合物に1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液0.2mLを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、3mol/L塩酸でpH4.5とし、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝67：33→100：0］で精製し、（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）ブタン－１，４－ジオール282mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.59-1.77(2H,m),1.80-1.90(2H,m),3.06(1H,s),3.63-3.78(2H,m),4.75(1H,dd,J=7.1,5.6Hz),7.29-7.35(2H,m),7.44-7.51(2H,m)
参考例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール800mgにジクロロメタン8.0mL、炭酸水素ナトリウム628mgおよびデス－マーチン＝ペルヨージナン1.79gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。次いで、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にジクロロメタン10mLおよび（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル2.17gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝14：86→20:80］で精製し、淡黄色油状物801mgを得た。
　得られた淡黄色油状物611mgにメタノール6.1mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物77mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝67：33→80：20］で精製して無色油状物450mgを得た。
　得られた黄色油状物450mgにジクロロメタン13.0mLを加え、窒素雰囲気下-60℃に冷却した。同一温度にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液6.5mLを滴下し、同一温度にて1時間攪拌した。反応混合物に、同一温度にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液0.41mLを滴下し、同一温度にて30分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で40分間攪拌した後、終夜静置した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝9：91→17：83］で精製し、（１Ｒ，２Ｅ）－１－（４－エチニルフェニル）ブタ－２－エン－１，４－ジオール290mgを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.42(1H,t,J=5.8Hz),2.02(1H,t,J=3.7Hz),3.07(1H,s),4.15-4.22(2H,m),5.22-5.27(1H,m),5.90-5.95(2H,m),7.30-7.37(2H,m),7.45-7.52(2H,m)
参考例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
　実施例１６と同様の手法により（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド700mgから（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド420mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値:1.79(3H,s),2.83(3H,d,J=4.9Hz),3.15(3H,s),6.84(1H,s),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),10.52(1H,s)
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド123mgに１，４－ジオキサン1.2mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.60mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色固体57mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド47mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.59(2H,m),3.70-3.72(2H,m),4.58(2H,s),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.51-7.62(6H,m)；MS(ESI）：476[M+Na]+,453[M-H]-
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド194mgに１，４－ジオキサン0.97mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.94mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に1mol/L硫酸水溶液0.32mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92→10：90］で精製し、黄色固体91mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド71mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.48-3.63(4H,m),3.77-3.83(1H,m),4.58(2H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド140mgに１，４－ジオキサン0.7mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.8mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。固形物、有機層および抽出液を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色固体113mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド75mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.56-3.67(2H,m),4.67-4.73(1H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
　２－（（４－（（４－（（メチル（（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）エチニル）ベンジル）オキシ）エチル＝アセタート144mgに１，４－ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.75mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物と濾取した固形物を併せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色固体90mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、２－（（４－（（４－（（（（１Ｓ）－２－（ヒドロキシアミノ）－１－メチル－１－（（メチルアミノ）カルボニル）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）カルボニル）フェニル）エチニル）ベンジル）オキシ）エチル＝アセタート76mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.68(3H,s),1.96(3H,s),2.70(3H,s),3.08(3H,s),3.60-3.64(2H,m),4.13-4.17(2H,m),4.47-4.51(2H,m),7.29(2H,d,J=8.5Hz),7.45-7.54(6H,m)；MS（ESI）：518[M+Na]+,494[M-H]-
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド205mgに１，４－ジオキサン1.0mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.0mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に1mol/L硫酸水溶液0.36mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝5：95］で精製し、２－プロパノールおよびＩＰＥを加え固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド51mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.61-3.72(5H,m),4.71(2H,s),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　２－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール158mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド150mg、テトラヒドロフラン1.5mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド21mgおよびヨウ化銅（I）11mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.25mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50］で精製し、淡黄色油状物206mgを得た。
　得られた淡黄色油状物206mgに１，４－ジオキサン1.0mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.2mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に1mol/L硫酸水溶液0.40mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色油状物61mgを得た。これに２－プロパノールおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド45mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),2.93-3.03(1H,m),3.17(3H,s),3.74-3.82(2H,m),3.82-3.90(2H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（２－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド264mgに１，４－ジオキサン1.3mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.8mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50→70：30］で精製し、黄色固体103mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド74mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.21(6H,s),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.56-4.62(2H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：504[M+Na]+,480[M-H]-
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド151mgに１，４－ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.78mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および塩化ナトリウムを加え固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物および濾取した固形物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取して、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド57mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.57(2H,m),3.58-3.66(1H,m),4.57-4.67(2H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.64(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（２－ヒドロキシ－１－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド73mgに１，４－ジオキサン1.0mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.52mLを加え、室温にて50分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92］で精製し、黄色油状物60mgを得た。これにＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（２－ヒドロキシ－１－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド34mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.53-3.68(2H,m),4.26-4.33(1H,m),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.63(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド138mgに１，４－ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.75mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝4：96→6：94］で精製し、黄色固体70mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド58mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.58(2H,m),3.58-3.66(1H,m),4.57-4.65(2H,m),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.53-7.64(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド140mgに１，４－ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.75mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝2：98→4：96］で精製し、黄色固体80mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）マロンアミド73mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.50(2H,s),4.55-4.61(2H,m),4.65-4.72(1H,m),4.74-4.78(2H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.53-7.65(6H,m)；MS（ESI）：464[M-H]-
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｅ）－３－メトキシ－１－プロペン－１－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド230mgに１，４－ジオキサン1.1mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.5mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾取した。得られた固形物にエタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取して、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｅ）－３－メトキシ－１－プロペン－１－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド117mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.47(3H,s),4.08-4.13(2H,m),6.34-6.43(1H,m),6.65(1H,d,J=15.9Hz),7.42-7.52(4H,m),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：472[M+Na]+,448[M-H]-
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド114mgにメタノール1.5mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物8mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色油状物93mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド63mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37(3H,s),3.47-3.52(2H,m),4.59(1H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.54-7.63(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
　（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド110mg、１－（４－エチニルフェニル）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール87mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド15mg、ヨウ化銅（I）8mgおよびテトラヒドロフラン1.5mLの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.31mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝30：70］で精製し、黄色固体104mgを得た。
　得られた黄色固体104mgにメタノール1.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物7mgを加え、室温にて1時間15分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色油状物を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド45mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.13(3H,s),1.14(3H,s),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.46(1H,s),7.40-7.52(4H,m),7.52-7.64(4H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　３－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，２－ジオール155mg、テトラヒドロフラン2.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド28mgおよびヨウ化銅（I）15mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.4mLを加え、同温度にて20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝2：98→5：95］で精製し、褐色固体292mgを得た。
　得られた褐色固体292mgにメタノール2.9mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物21mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90］で精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド59mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.65-2.73(1H,m),2.79(3H,s),2.84-2.92(1H,m),3.17(3H,s),3.43-3.54(2H,m),3.77-3.85(1H,m),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド507mgおよびメタノール5.0mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物38mgを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、固形物を濾取した。得られた固形物に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド301mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.54-7.61(4H,m)；MS（ESI）：446[M+Na]+,422[M-H]-
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，３－ジオール155mg、テトラヒドロフラン2.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド28mgおよびヨウ化銅（I）15mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.4mLを加え、同温度にて15分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝2：98→6：94］で精製し、褐色油状物265mgを得た。
　得られた褐色油状物265mgにメタノール2.6mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物19mgを加え、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝6：94→10：90］で精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド87mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.68(3H,s),1.73-1.90(2H,m),2.70(3H,s),3.08(3H,s),3.48-3.57(1H,m),3.57-3.67(1H,m),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.40-7.45(2H,m),7.45-7.54(4H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　２－（４－エチニルベンジル）プロパン－１，３－ジオール180mg、（（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド185mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド27mg、ヨウ化銅（I）14mgおよびテトラヒドロフラン1.8mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.26mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50］で精製し、褐色油状物230mgを得た。
　得られた褐色油状物230mgおよびメタノール2.3mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物16mgを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド135mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.68(2H,d,J=7.3Hz),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55(4H,d,J=5.6Hz),7.26(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド797mgおよびメタノール6.3mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層に塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液に塩化ナトリウムおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層、抽出液および固形物を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体556mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド458mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.78(3H,s),2.80(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.67(2H,m),4.68-4.74(1H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド767mgおよびメタノール6.0mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度にて40分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層および固形物を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体585mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド463mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55-3.68(2H,m),4.67-4.74(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
　（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド323mgにメタノール3.2mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物19mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50→90：10］で精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド157mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.42(3H,d,J=6.3Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37-3.44(2H,m),3.62-3.78(2H,m),4.47-4.55(1H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.66(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド340mgにメタノール3.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物22mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化ナトリウムを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで5回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92］で精製し、ＩＰＥを加え固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド141mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.51-3.74(6H,m),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.63(6H,m)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド485mgおよびメタノール4.8mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物23mgを加え、同温度にて10分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝4：96→6：94］で精製し、褐色固体288mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド240mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37(3H,s),3.50(2H,d,J=5.9Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
　（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－２－（メチル（４－（（４－（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド422mgおよびメタノール4.2mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物23mgを加え、同温度にて10分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した後、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合液（酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝4:1）で2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝15：85］で精製し、黄色泡状固体291mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド247mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.49-3.73(6H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.64(6H,m)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド254mgにメタノール2.5mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物17mgを加え、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝60：40→90：10］で精製し、黄色油状物111mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド81mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.83-1.99(2H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.56-3.67(1H,m),3.67-3.76(1H,m),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.49-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－フルオロフェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド198mgにメタノール2.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物14mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化ナトリウムを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－フルオロフェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド72mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.16(3H,s),3.60(1H,dd,J=11.5,7.1Hz),3.66-3.75(1H,m),4.98-5.07(1H,m),7.25(1H,dd,J=10.7,1.5Hz),7.34-7.41(1H,m),7.51-7.68(5H,m)；MS（ESI）：480[M+Na]+,456[M-H]-
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　（２Ｓ）－２－（（４－（（３－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド232mgにメタノール2.3mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて25分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92］で精製した。得られた粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー[展開液；メタノール：クロロホルム＝1：10、Rf＝0.1－0.2、溶出液；メタノール：クロロホルム＝20：80]で精製し、黄色油状物を得た。これにＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（３－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド91mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.16(3H,s),3.52-3.75(6H,m),5.12-5.22(1H,m),7.21-7.32(1H,m),7.32-7.43(1H,m),7.53-7.67(5H,m)；MS（ESI）：524[M+Na]+,500[M-H]-
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
　２－（３－（（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン532mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド250mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド36mgおよびヨウ化銅（I）19mgの混合物に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン3.0mLを加え、氷冷にて、トリエチルアミン0.36mLを加えた後、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した。有機層を分取し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝15：85］で精製して、褐色泡状固体409mgを得た。
　得られた褐色固体400mgにメタノール3.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝55：45］で精製して黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド133mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.73-1.83(5H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.66(6H,m),7.42(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.65(6H,m);MS（ESI）：520[M+Na]+,496[M-H]-
実施例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－エトキシ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド259mgにメタノール2.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝35：65］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－エトキシ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド134mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.49-3.59(4H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.64(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
　２－（３－（（２Ｒ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン710mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてトリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝15：85］で精製し、褐色固体485mgを得た。
　得られた褐色固体480mgにメタノール4.8mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物24mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝15：85］で精製し、黄色固体271mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピポキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド181mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77-1.79(5H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.50-3.66(6H,m),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.64(4H,m)；MS（ESI）：520[M+Na]+,496[M-H]-
実施例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
　２－（（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン478mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、褐色固体423mgを得た。
　得られた褐色固体423mgにメタノール4.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物25mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、褐色固体288mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド231mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.38(3H,s),3.50(2H,d,J=5.9Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.64(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド377mgにメタノール3.7mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物26mgを加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90］で精製し、黄色固体136mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド133mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.82-2.03(2H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.67(1H,m),3.67-3.77(1H,m),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.66(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，２－ジオール181mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド29mgおよびヨウ化銅（I）16mgの混合物に、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン2.0mLを加え、氷冷にて、トリエチルアミン0.29mLを加えた後、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝30：70］で精製し、黄色固217mgを得た。
　得られた黄色固体217mgにメタノール2.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝55：45］で精製し、黄色油状物を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド98mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.13(3H,d,J=5.3Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.82-3.91(1H,m),4.51(1H,d,J=5.1Hz),7.40(2H,d,J=7.8Hz),7.48-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
　（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）プロパン－１，２－ジオール122mg、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド170mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド24mgおよびヨウ化銅（I）13mgの混合物に、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン2.0mLを加え、氷冷にて、トリエチルアミン0.24mLを加えた後、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH5.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝30：70］で精製し、黄色固体133mgを得た。
　得られた黄色固体133mgにメタノール2.0mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物6mgを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド50mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：0.99(3H,d,J=6.4Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.78-3.86(1H,m),4.40(1H,d,J=6.6Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド394mgにメタノール3.9mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物27mgを加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝0：100→10：90］で精製し、黄色固体238mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド161mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.46-1.58(1H,m),1.58-1.69(1H,m),1.73-1.82(5H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.59(2H,m),4.63-4.69(1H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－３－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド453mgにメタノール4.5mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物27mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝3：97→6：94］で精製し、黄色固体174mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド172mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.89-1.99(2H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.33(3H,s),3.35-3.42(1H,m),3.49-3.58(1H,m),4.76-4.83(1H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.54-7.63(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
　実施例１６と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド220mgから（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド139mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：446[M+Na]+,422[M-H]-
実施例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
　実施例１６と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド118mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.43(3H,d,J=6.3Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：446[M+Na]+,422[M-H]-
実施例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
　（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）ブタン－１，４－ジオール267mgに（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド312mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド45mg、ヨウ化銅（I）24mgおよびテトラヒドロフラン3.1mLを順次加えた。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン0.71mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝25：75→60：40］で精製して、赤色油状物386mgを得た。
　得られた赤色油状物383mgにメタノール3.8mLおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物26mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝9：91→14：86］で精製し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド200mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.55-1.70(2H,m),1.70-1.84(2H,m),1.76(3H,s),2.79(3H,s),3.16(3H,s),3.56(2H,t,J=6.5Hz),4.66(1H,t,J=6.6Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.1Hz)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
実施例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
　（１Ｒ，２Ｅ）－１－（４－エチニルフェニル）ブタ－２－エン－１，４－ジオール267mgに、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド274mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド48mg、ヨウ化銅（I）26mgおよびテトラヒドロフラン6.0mLを順次加えた後、トリエチルアミン0.47mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→67：33］で精製して、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ，２Ｅ）－１，４－ジヒドロキシブタ－２－エン－１－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド110mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CD3OD)δ値:1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.02-4.14(2H,m),5.15-5.21(1H,m),5.84-5.90(2H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz)；MS（ESI）：488[M+Na]+,464[M-H]-
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。また、別の態様では、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安全性および動態に優れ、かつ抗菌剤として有用である。

Claims (26)

  1. 一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、
    Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を；
    Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を；
    Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基を；
    Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；
    Ａは、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキレン基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基を；
    Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；
    Ｙ１は、酸素原子または硫黄原子を；
    Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を示す。
    但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基で表される基を意味する。ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。」で表される化合物またはその塩。
  2. 一般式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     「式中、
    Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を；
    Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を；
    Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基を；
    Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；
    Ａは、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキレン基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基を；
    Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基を；
    Ｙ１は、酸素原子または硫黄原子を；
    Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を示す。
    但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基で表される基を意味する。ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。」で表される化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｘ１が、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基である請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ａが、置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｙ１が、酸素原子である請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基であり、但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５が、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基である請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。
  12. Ｘ２が、一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     「式中、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－５アルキレン基を示す（但し、Ｘ２ａは、Ｙ１に結合するものとする）。」で表される基である請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｘ２が、一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     「式中、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－５アルキレン基を示す（但し、Ｘ２ａはＹ１に結合するものとする）。」で表される基である請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  14. 化合物が、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドから選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  15. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  16. （２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  17. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  18. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  19. （２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  20. （２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  21. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，３－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  22. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  23. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（１，４－ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  24. （２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドまたはその塩。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有するＬｐｘＣ阻害剤。
  26. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
PCT/JP2014/056864 2013-03-15 2014-03-14 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩 WO2014142298A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RS20190827A RS58930B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Novi derivati hidroksaminske kiseline ili njihova so
JP2015505594A JP6259814B2 (ja) 2013-03-15 2014-03-14 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
ES14763168T ES2728336T3 (es) 2013-03-15 2014-03-14 Nuevo derivado de ácido hidroxámico o sal del mismo
LTEP14763168.3T LT2975022T (lt) 2013-03-15 2014-03-14 Naujas hidroksamo rūgšties darinys arba jo druska
PL14763168T PL2975022T3 (pl) 2013-03-15 2014-03-14 Nowa pochodna kwasu hydroksamowego lub jej sól
CN201480015562.1A CN105073710B (zh) 2013-03-15 2014-03-14 新异羟肟酸衍生物或其盐
DK14763168.3T DK2975022T3 (da) 2013-03-15 2014-03-14 Hidtil ukendt hydroxaminsyrederivat eller salt deraf
US14/777,156 US9862676B2 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Hydroxamic acid derivative or salt thereof
SI201431227T SI2975022T1 (sl) 2013-03-15 2014-03-14 Novi derivati hidroksamske kisline ali soli le-teh
CA2905248A CA2905248A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Novel hydroxamic acid derivative or salt thereof
EP14763168.3A EP2975022B1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Novel hydroxamic acid derivative or salt thereof
CY20191100509T CY1121626T1 (el) 2013-03-15 2019-05-10 Νεο παραγωγο υδροξαμικου οξεος ή αλας αυτου
HRP20191026TT HRP20191026T1 (hr) 2013-03-15 2019-06-07 Novi derivati hidroksamične kiseline ili njihove soli

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-052798 2013-03-15
JP2013052798 2013-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014142298A1 true WO2014142298A1 (ja) 2014-09-18

Family

ID=51536946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/056864 WO2014142298A1 (ja) 2013-03-15 2014-03-14 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9862676B2 (ja)
EP (1) EP2975022B1 (ja)
JP (1) JP6259814B2 (ja)
CN (1) CN105073710B (ja)
CA (1) CA2905248A1 (ja)
CY (1) CY1121626T1 (ja)
DK (1) DK2975022T3 (ja)
ES (1) ES2728336T3 (ja)
HR (1) HRP20191026T1 (ja)
HU (1) HUE043922T2 (ja)
LT (1) LT2975022T (ja)
PL (1) PL2975022T3 (ja)
PT (1) PT2975022T (ja)
RS (1) RS58930B1 (ja)
SI (1) SI2975022T1 (ja)
TR (1) TR201911245T4 (ja)
WO (1) WO2014142298A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016039432A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体および抗菌性物質を組み合わせて使用する方法
WO2016039433A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
WO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
WO2017170884A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
WO2018143162A1 (ja) 2017-01-31 2018-08-09 富山化学工業株式会社 ヒドロキサム酸のプロドラッグである化合物またはその塩、凍結乾燥製剤、ＬｐｘＣ阻害剤および抗菌剤
JP2019077688A (ja) * 2013-08-16 2019-05-23 デューク ユニバーシティ 置換されたヒドロキサム酸化合物
WO2023011574A1 (zh) 2021-08-05 2023-02-09 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110963907B (zh) * 2019-12-05 2023-12-19 中国农业科学院植物保护研究所 一种2,2-二烷氧基苯乙酮衍生物的绿色合成

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062601A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Antibacterial agents
WO2007069020A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Vicuron Pharmaceuticals Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2008154642A2 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2010017060A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Schering Corporation Urea derivatives as antibacterial agents
WO2010031750A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Novartis Ag Organic compounds for applications in bacterial infections treatment
WO2010032147A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011132712A1 (ja) 2010-04-20 2011-10-27 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2013170165A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9738604B2 (en) * 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
JP2016210683A (ja) 2013-10-18 2016-12-15 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
JP2016210682A (ja) 2013-10-18 2016-12-15 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062601A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Antibacterial agents
WO2007069020A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Vicuron Pharmaceuticals Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2008154642A2 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2010017060A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Schering Corporation Urea derivatives as antibacterial agents
WO2010031750A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Novartis Ag Organic compounds for applications in bacterial infections treatment
WO2010032147A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011132712A1 (ja) 2010-04-20 2011-10-27 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2013170165A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 16 - 299
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 927 - 933
ANTIMICROBIAL RESISTANCE, vol. 34, 1 March 2002 (2002-03-01), pages 634 - 640
J. ANTIMICROB. CHEMOTHER., vol. 14, no. 51, January 2003 (2003-01-01), pages 347 - 352
J. BACTERIOL., vol. 169, 1987, pages 5408 - 5415
J. BIOL. CHEM., vol. 22, no. 270, December 1995 (1995-12-01), pages 30384 - 30391
JPN. J. ANTIBIOTICS, vol. 59, no. 5, 2006, pages 355 - 363
See also references of EP2975022A4
W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 16 - 299
W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 533 - 643
W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 647 - 695
W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 696 - 868
W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 696 - 926

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019077688A (ja) * 2013-08-16 2019-05-23 デューク ユニバーシティ 置換されたヒドロキサム酸化合物
WO2016039432A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体および抗菌性物質を組み合わせて使用する方法
WO2016039433A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
US10123990B2 (en) 2014-09-12 2018-11-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Method for using novel hydroxamic acid derivative and antibacterial substance in combination
US10149911B2 (en) 2014-09-12 2018-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
WO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
WO2017170884A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
JPWO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2019-01-31 富士フイルム富山化学株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
JPWO2017170884A1 (ja) * 2016-03-31 2019-02-14 富士フイルム富山化学株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
WO2018143162A1 (ja) 2017-01-31 2018-08-09 富山化学工業株式会社 ヒドロキサム酸のプロドラッグである化合物またはその塩、凍結乾燥製剤、ＬｐｘＣ阻害剤および抗菌剤
WO2023011574A1 (zh) 2021-08-05 2023-02-09 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2014142298A1 (ja) 2017-02-16
DK2975022T3 (da) 2019-07-15
HUE043922T2 (hu) 2019-09-30
US20160039751A1 (en) 2016-02-11
RS58930B1 (sr) 2019-08-30
EP2975022B1 (en) 2019-05-08
CN105073710B (zh) 2018-02-16
EP2975022A4 (en) 2016-10-12
LT2975022T (lt) 2019-07-25
SI2975022T1 (sl) 2019-08-30
CN105073710A (zh) 2015-11-18
US9862676B2 (en) 2018-01-09
CA2905248A1 (en) 2014-09-18
EP2975022A1 (en) 2016-01-20
CY1121626T1 (el) 2020-07-31
HRP20191026T1 (hr) 2019-10-18
ES2728336T3 (es) 2019-10-23
PT2975022T (pt) 2019-06-11
TR201911245T4 (tr) 2019-08-21
JP6259814B2 (ja) 2018-01-10
PL2975022T3 (pl) 2019-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6259814B2 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
US9499477B2 (en) Hydroxamic acid derivative
TW202200554A (zh) 作為ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之聯芳基衍生物
JP6389463B2 (ja) 新規の抗菌性化合物およびその生物医学的用途
JP2002069057A (ja) ピペリジン誘導体
JP6514716B2 (ja) ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体
CN112996505A (zh) 新型咪唑衍生物
CN114269737A (zh) 2-羟环烷-1-胺甲酰基衍生物
JP6006609B2 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬
WO2024043334A1 (ja) 新規なピペラジン誘導体又はその塩及び医薬組成物
TWI798268B (zh) 新穎的2-羧基青黴烷化合物或其鹽、含有該等的醫藥組成物及其用途
RU2575129C2 (ru) Новое производное гидроксамовой кислоты
CN116806219A (zh) 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物
CN116888113A (zh) 经三唑基-甲基取代的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物
KR20230104190A (ko) 갈렉틴-3 억제 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480015562.1

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14763168

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015505594

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2905248

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14777156

Country of ref document: US

Ref document number: 2014763168

Country of ref document: EP