WO2014127718A1

WO2014127718A1 - 一种药物洗脱球囊装置

Info

Publication number: WO2014127718A1
Application number: PCT/CN2014/072264
Authority: WO
Inventors: 郭芳; 张琳琳; 张鹏; 赵林立; 桂流峰
Original assignee: 上海微创医疗器械（集团）有限公司
Priority date: 2013-02-19
Filing date: 2014-02-19
Publication date: 2014-08-28
Also published as: CN103990221A; CN103990221B

Abstract

一种药物洗脱球囊装置，包括球囊表面（10）、包含药物或者药物与添加剂的聚合物层（14）以及一层或多层药物层或药物与添加剂层（16），当球囊（8）在靶病变处膨胀开时，所述聚合物层（14）与药物层或药物与添加剂层（16）一起从球囊表面（10）脱落并粘结在血管壁上。所述药物洗脱球囊装置的聚合物层（14）既能避免药物在球囊（8）推送过程中大量损失，又能保护粘结在血管壁上的药物不被血液冲刷掉，从而提高药物的利用率。

Description

一种药物洗脱球囊装置技术领域

本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种药物洗脱球囊装置。背景技术

自上世纪 70年代以来，通过将介入类医疗器械引入到人或脊椎动物患者的脉管系统或其它内腔内（例如食管、胆管、结肠或泌尿道等）来治疗各种疾病变得越来越常见。并先后经历了单纯球囊扩张

(PTCA) 、裸金属支架（BMS ) 、药物洗脱支架（DES ) 三个里程碑式的快速发展。尤其是药物涂层支架的出现，在治疗血管狭窄方面取得极大的成功，显示了 DES在治疗狭窄方面的潜力。但是，多年的临床结果分析发现，药物洗脱支架可能产生一些不良效果，如能够导致患者死亡的迟发性血栓和生物惰性聚合物产生的慢性炎症反应。药物洗脱球囊 (DEB)是近年来出现的用于腔内治疗的新兴手段，它避免了药物持续接触所造成的内皮化障碍，药物洗脱球囊或基于它的药物涂层球囊裸金属支架显示了良好的前景。然而，药物洗脱球囊面临一个主要技术难题，即：保证在球囊推送过程中，药物粘结在球囊表面不被冲刷或较少被冲刷，同时又需满足在靶病变处，短时间内把有效数量的药物传递到血管壁，且药物能被血管壁有效吸收。为此，现有技术通过添加聚合物、添加剂或保护层的方法来提高药物与球囊壁的粘结力，防止或减少球囊在推送过程中药物的损失，但此方法易造成粘结过牢，在球囊短暂的膨胀时间内不足以将药物释放出来；通过添加高溶解性的添加剂如碘普胺、多糖、表面活性剂等增加组织对药物的吸收，但通常在输送过程中就有 85% 左右的药物损失掉，真正被血管吸收的只占载药量的 2-10%;还通过增加载药量、改变药物的晶体状态、微粒大小等方式来增加或改善组织对药物的吸收，但效果都不太显著。中国专利申请 No.201 120233817.5涉及一种药物球囊扩张导管，该导管包括球囊、内管、外管、顶尖和药物涂层；其中球囊套设在内管上，球囊的一端和顶尖相连，球囊的另一端和外管相连，药物涂层分别设置于球囊和外管的外表面。该申请的药物可以抗内膜增生、抗炎症和抗血栓；球囊上携带的药物停留到病变部位，在扩张血管的同时保持畅通；采用亲脂性载体，彻底消除由于 DES表面的聚合物载体对内皮细胞修复和愈合过程中的抑制作用带来的安全隐患。中国专利申请 No.201 120139430.3 涉及一种带防滑脱功能的药物球囊导管，包括导管、球囊、多根筋线和药物涂层；导管设置于球囊的两端，药物涂层涂覆在球囊上，筋线分布于球囊的外表面且端部固定在球囊两端的导管上，球囊的外表卷绕形成多翼折翼，筋线位于折翼之下。该申请使用筋线均匀分布的结构，增加沟槽，增加载药量及减少输送中药物的损失，起到防滑脱功能，筋线在遇到硬化病变时可作为切割使用，增加通过性能，采用亲脂性载体，彻底消除在冠心病介入治疗中由于药物洗脱支架表面的药物载体聚合物对内皮细胞修复和愈合过程中的抑制作用带来的安全隐患。美国专利申请 2010/0063570 A1具体公开了一种球囊医疗装置上的药物涂层，该涂层包括一种药物和一种水解时 Tg<37°C的生物耐用性聚合物。当接触到生理环境后，大多数药物可以在 60秒内从涂层中突释出来。该申请还提供了形成和使用该涂层的方法，其中药物可以任意药物 /聚合物之比装载至聚合物基质中，或将药物直接喷雾至球囊上，然后涂上亲水性垸氧基丙烯酸酯聚合物薄层，或药物与不同吸水性能的聚合物溶液混合，然后将这些溶液以吸水率从低到高的顺序喷洒在球囊。该申请重点教导了聚合物需满足的特性，但没有有效地防止血液冲刷血管壁上的药物的措施。美国专利申请 US20080677050公开一种药物洗脱球囊，具体涉及药物洗脱球囊导管组件，该组件设有由非柔性材料的内球囊元件和柔性材料的外球囊元件形成的球囊，并且设有用于洗脱药物或其他流体的孔。使用中，外球囊元件通过收缩偏置至内球囊元件上，从而保持孔正常密封和关闭，并使装置的死空间最小化。由此可见，现有技术仍需要一种新的技术及思路去解决这一难题。发明内容

本发明旨在提供一种新的药物涂层技术，构建一种独特的涂层结构，提高药物由球囊表面到血管壁上的有效传递效率。相对于现有技术中药物易在输送过程中损失，以及吸收率比较低的情况，本发明将药物与由生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物组成的聚合物层粘结在一起，在球囊推送过程中免受损失，到达靶病变后，球囊膨胀时，药物随聚合物层一起从球囊表面脱落并粘结于血管壁上，且聚合物层在降解或溶解或被吸收期间，药物不会被血流冲刷走，因此保证了药物的高效率利用。具体而言，本发明涉及一种药物洗脱球囊装置，该装置包括：

( 1 ) 球囊表面；

(2 ) 聚合物层，其任选含有药物或药物与添加剂；以及

( 3 ) 一层或多层药物层或药物与添加剂层，

其中聚合物层作为药物层与球囊表面的粘结层，当球囊在靶病变处膨胀开时，该聚合物层与药物层一起从球囊表面脱落，并粘结在血管壁上。本发明还涉及一种药物洗脱球囊装置，该装置包括：

( 1 ) 球囊表面；以及

(2 ) 聚合物层，含有药物或药物与添加剂；

其中当球囊在靶病变处膨胀开时，药物随该聚合物层从球囊表面脱落，并粘结在血管壁上。根据本发明，聚合物层由生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物或两者的混合物组成。优选的，生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物对血管壁的粘结性大于其对球囊表面的粘结性。优选的，生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物含有较长的分子链及较多的羧基、氨基、羟基等官能团，可以与血管壁组织较牢固地口。优选的，生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物为天然的、合成的或改性的，同时又有合适的降解或溶解速率。优选的，生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物的分子量在 2000g/mol到 50000g/mol; 更优选的，分子量在 2000-10000g/mol。优选的，生物可降解聚合物包含但不限于：聚酯、聚酰胺、聚氨基酸、酯醚共聚物、草酸盐、含磷氮链聚合物、三亚甲基碳酸酯、聚乙烯醇、聚癸二酸酐、 PHA、 PL A. PDLA、 PGA. PLGA等。优选的，生物可降解聚合物为离子交联型的，离子交联型聚合物形成的载体薄膜层强度较大，同时与球囊表面之间的粘结力较小（相对于非交联聚合物），当球囊膨胀时，薄膜容易从球囊表面脱落。诸如，含有酸性官能团的聚多糖，藻朊酸盐等、葡萄糖胺聚糖类，如透明质酸、生物胶、卡拉胶、黄芪胶、结冷胶等。更优选的，这些离子交联型聚合物带有生物相容性的多价阳离子，如 Ca²⁺，Mg²⁺等。优选的，生物可降解聚合物为水解多糖的交联物，例如天然或合成的水解多糖经化学交联（如与戊二醛或含有两个醛基的化合物反应) 形成的聚合物。优选的，生物可吸收聚合物包括但不限于聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟基丁酯、聚乙醇酸等共聚物或混合物。优选的，生物可降解聚合物接触到血管壁时有合适的降解或溶解速率，如几分钟、几小时、几天，且在聚合物降解或溶解期间，药物不会被血流冲走。优选的，通过控制聚合物层的厚度来调节降解或溶解或吸收的速率，优选的涂层厚度<1(^01，更优选的<5 111，最优选的< ^111。根据本发明，所述聚合物层与球囊表面之间还可有一可溶解释放的底层。优选的，该底层可以在聚合物层涂覆之后""萃取"出来，而不影响聚合物。如低分子量 PVP ( Mw<50000, 或 Mw<20000，或 Mw<5000-1000 ) 形成的底层，可在水中浸泡数分钟至几小时，即可完全"萃取"出来。根据本发明，药物层可以一种药物或多种药物的混合体，采用不同方式涂覆于球囊上。优选的，药物层通过喷涂或者浸渍的方式涂覆到球囊表面上。在一个实施方案中，一种或多种药物混合在一起涂覆到聚合物层的内部或外部；或者一种药物涂覆于聚合物层的内部，另一种药物涂覆在聚合物层的外部；其中所述药物涂覆于聚合物层的内部，是指药物分子与聚合物分子结合在一起形成一个混合层。在另一实施方案中，一种药物涂覆于聚合物外部形成一药物层，再涂覆另一种药物形成新的药物层。根据本发明，药物层可以包括一种或多种添加剂，用于增加药物溶解性，加快药物的组织吸收。优选的，所述添加剂主要是亲水性有机物。优选的，所述添加剂是指含有羟基 -OH、氨基 -NH₂、酰胺基 -CONH -、磺酸基 -SO₃H、羧酸基 -COOH羧酸类的一种或多种官能团的易溶于水的有机物，如柠檬酸、葡聚糖、果胶、维生素等。根据本发明，所述药物为脂溶性药物。优选的，所述脂溶性药物为抗癌药物、抗凝血剂和微生物免疫抑制剂中的一种或多种，包括但不限于紫杉醇、雷帕霉素或其衍生物等。优选的，所述药物溶解在有机溶剂中形成溶液，所述有机瘠剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯等的一种或多种与水的混合物。根据本发明，聚合物层中一种或多种药物与聚合物形成 "核壳 "结构，一起涂覆于球囊表面。其中，所述"核壳"结构，即为聚合物包裹住药物，当球囊扩张释放时，聚合物粘结于血管壁，在聚合物降解或被吸收的过程中，药物缓慢释放出，被组织吸收。根据本发明，聚合物层形成孔状结构，药物镶嵌或包含在聚合物的孔状结构中。与现有技术侧重于通过设计球囊的双层结构、球囊折叠、球囊中均匀分布筋线、增加沟槽、增加载药量等措施来减少药物输送过程中的损失不同，本申请通过生物可降解聚合或生物可吸收聚合物形成的聚合物层来达到上述目的。附图说明

为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。图 1-2为本发明所述的药物洗脱球囊的两种整体剖视图，其中：图 1为本发明所述的药物洗脱球囊的整体剖视图，主要包括如下部分：球囊 8，球囊表面 10，可溶解释放的底层 12，聚合物层 14，药物层 16; 在某些情况下，图 1中可溶解释放的底层 12是不需要的；在某些情况下，可先涂覆药物层 16，再将可溶解释放的底层 12除去；在某些情况下药物层 16与聚合物层 14是融合在一起的；在某些情况下，不止有一层药物层 16; 以及

图 2为本发明所述的另一种药物洗脱球囊的整体剖视图，主要包括如下部分：球囊 8，球囊表面 10，聚合物 20，药物 22，药物包含在聚合物中形成"核壳"结构；在某些情况下，图 2中有可溶解释放的底层 12。

图 3-7 为图 1所示的药物洗脱球囊传递药物到血管壁的局部剖视的结构示意图，其中：

图 3为图 1所示的药物洗脱球囊局部剖视图，包括底层 12，聚合物层 14 ;

图 4为图 1所示的药物洗脱球囊除去可溶解释放的底层后的局部剖视图。通过除去或部分除去底层 12，聚合物层 14与球囊表面 8直接接触，但 14与 8之间接触比较松弛，粘结力不大；

图 5为喷涂药物层后药物洗脱球囊的局部剖视图。药物层 16涂覆在聚合物层 14上。球囊进行干燥、折叠、包装、灭菌，制备完成；图 6为药物洗脱球囊与血管壁接触后的局部剖视图。球囊 8在血管中膨胀开后，聚合物层 14从球囊表面 10脱离后，与药物层 16—起粘结到血管壁 20上；以及

图 7为药物被血管壁吸收情况的局部剖视图。经过一段时间，聚合物层 14逐渐降解或溶解，于此同时药物层 16也逐渐被血管壁吸收。具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明药物洗脱球囊的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。实施例 1

取 5根 3.0*20的球囊（材料： Pebax) ，球囊即为示意图中的球囊 8，球囊表面为 10，用 75%的乙醇擦洗干净，备用；

将 20mg的 PVP(Wm=10000)溶解在异丙醇中配成 25wt%的溶液，将上述球囊浸泡于上述溶液 1 秒钟，取出，紫外固化干燥，形成可溶解释放的底层 12;

将 5mg的 PLGA溶解在 THF溶液中，形成浓度为 50wt%的溶液，将上述球囊浸泡于此溶液中 3 秒钟，取出，紫外固化干燥，形成聚合物层 14;

将上述球囊再次浸泡在 45Ό的纯水中半小时，直至底层 12完全溶解 "萃取" 出来；

将 80mg的紫杉醇溶解在 5: 1 (体积比）的丙酮与乙醇溶液中，配制浓度为

20mg/ml 的溶液，将此溶液喷涂在上述球囊表面，使其形成 l g/mm²的涂层，干燥、折叠、包装，所得球囊称为 DEB1。实施例 2

取 5根 3.0*20的球囊（材料：尼龙 12 ) ，球囊即为示意图中的球囊 8，球囊表面为 10，用 75%的乙醇擦洗干净，备用；

将 lg海藻酸钠溶解在水中，形成浓度为 1^^%的溶液，将上述球囊浸入上述溶液 1秒钟，取出，将球囊浸入 5wt%的 CaCl₂水溶液中，进行 Ca²⁺与 Na⁺的交换，将球囊取出，用去离子水冲洗，干燥，形成海藻酸钙层 14;

将 80mg的紫杉醇溶解在 5:1 (体积比）的丙酮与乙醇溶液中，配制浓度为

20mg/ml 的溶液，将此溶液喷涂在上述球囊表面，使其形成 l g/mm²的涂层，干燥、折叠、包装，所得球囊称为 DEB2。实施例 3

将 2mg的聚环氧已烷， 0.2mg的丙二醇溶解在 10ml异丙醇与水的混合溶液中，形成浓度为 10-80wt%的溶液；

将 8mg聚羟基丁酯溶解在上述溶液中，形成乳胶溶液；将 40mg的紫杉醇溶解于上述溶液中，形成"核壳"结构；将球囊浸泡于上述溶液，形成 3 g/mm²的涂层，干燥、折叠、包装，所得球囊称为 DEB3。为验证药物球囊在输送过程中的药物损失，将折叠压握好的上述球囊输送入 2.5公斤左右新西兰大白兔的动脉血管中冲刷，期间球囊不膨胀打开， 5分钟后取出球囊，测球嚢上剩余药物残留率，根据此残留率计算出药物在输送过程中的损失率。为验证药物被组织吸收情况，将上述球囊植入的新西兰大白兔的髂动脉中， 16atm打压 1分钟，取出球囊，血液冲刷 1小时后猝死大白兔，测组织中药物浓度及球囊上药物残留率。实施例 1-3所得结果如下 _:

本发明的药物洗脱球囊具有以下有益效果：

(1)聚合物层的存在保护了药物层，避免药物层在球囊的推送过程中大量损失；

(2)聚合物层与药物层一起粘结在血管壁上，保证药物高效率传递到血管壁；

(3)聚合物的降解或溶解或被吸收速率为组织对药物的吸收提供了时间的保证；

(4)相对于现有技术，本发明的药物洗脱球囊所需载药量小，降低生产成本，减少对系统的毒性；以及

(5)聚合物层由生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物组成，不会对人体产生任何毒副作用。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims

1. 一种药物洗脱球囊装置，该装置包括：

( 1 ) 球囊表面；

(2 ) 聚合物层，其任选含有药物或药物与添加剂；以及

( 3 ) 一层或多层药物层或药物与添加剂层，

其中所述聚合物层作为所述药物层或药物与添加剂层与所述球囊表面之间的粘结层，当所述药物洗脱球囊装置在靶病变处膨胀开时，所述聚合物层与药物层一起从所述球囊表面脱落，并粘结在血管壁上。

2. 一种药物洗脱球囊装置，该装置包括：

( 1 ) 球囊表面；以及

( 2 ) 聚合物层，含有药物或药物与添加剂；

其中当所述药物洗脱球囊装置在靶病变处膨胀开时，所述聚合物层从所述球囊表面脱落，并粘结在血管壁上。

3. 权利要求 1或 2的药物洗脱球囊装置，其中所述聚合物层由生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物或两者的混合物组成。

4. 权利要求 3的药物洗脱球囊装置，其中所述生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物对血管壁的粘结性大于其对所述球囊表面的粘结性。

5. 权利要求 3的药物洗脱球囊装置，其中所述生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物含有较长的分子链及较多的羧基、氨基、羟基官能团，与血管壁组织结合。

6. 权利要求 1或 2的药物洗脱球囊装置，其中所述聚合物层的厚度<10 111。

7. 权利要求 3的药物洗脱球囊装置，其中所述生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物的分子量在 2000g/mol到 50000g/mol。

8. 权利要求 7的药物洗脱球囊装置，其中所述生物可降解聚合物或生物可吸收聚合物的分子量在 2000g/mol-10000g/mol。

9. 权利要求 3的药物洗脱球囊装置，其中所述生物可降解聚合物选自聚酯、聚酰胺、聚氨基酸、酯醚共聚物、草酸盐、含磷氮链聚合物、三亚甲基碳酸酯、聚乙烯醇、聚癸二酸酐、 PHA、 PLA、 PDLA、

PGA或 PLGA，以及所述生物可吸收聚合物选自聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟基丁酯、聚乙醇酸共聚物或其多种共聚物的混合物。

10. 权利要求 1或 2任一项的药物洗脱球囊装置，其中所述药物层通过喷涂或者浸渍的方式涂覆到球囊表面上；一种或多种所述药物混合在一起涂覆到所述聚合物层的内部或外部；一种所述药物涂覆于所述聚合物层的内部，另一种所述药物涂覆在所述聚合物层的外部；或者一种所述药物涂覆于所述聚合物外部形成一药物层，再涂覆另一种所述药物形成新的药物层。

11. 权利要求 1或 2的药物洗脱球囊装置，其中所述药物为脂溶性药物。

12. 权利要求 11的药物洗脱球囊装置，其中所述脂溶性药物为抗癌药物、抗凝血剂或微生物免疫抑制剂中的一种或多种。

13. 权利要求 11的药物洗脱球囊装置，其中所述药物溶解在有机溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯中的一种或多种与水的混合物。

14. 权利要求 1或 2的药物洗脱球囊装置，其中所述添加剂选自含有羟基 -OH、氨基 -NH₂、酰胺基 -CONH -、磺酸基 -SO₃H、羧酸基 -COOH 羧酸类的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。

15. 权利要求 1或 2的药物洗脱球囊装置，其中所述聚合物层与所述球囊表面之间还有一可溶解释放的底层。

16. 权利要求 15的药物洗脱球囊装置，其中所述底层在聚合物层涂覆之后"萃取"出来。

17. 权利要求 1或 2的药物洗脱球囊装置，其中所述聚合物层中一种或多种药物与聚合物形成"核壳"结构，一起涂覆于球囊表面，或者聚合物层形成孔状结构，药物镶嵌或包含在聚合物的孔状结构中。