WO2014108629A1 - Nouveaux dérivés de l'acide sinapinique - Google Patents

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WO2014108629A1
WO2014108629A1 PCT/FR2014/050017 FR2014050017W WO2014108629A1 WO 2014108629 A1 WO2014108629 A1 WO 2014108629A1 FR 2014050017 W FR2014050017 W FR 2014050017W WO 2014108629 A1 WO2014108629 A1 WO 2014108629A1
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alkylcarbonyloxy
phenyl
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PCT/FR2014/050017
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Pierre-Yves Le Roy
Yves Le Guen
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Pharmasynthese
Inabata France
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to novel derivatives of sinapinic acid and the use of these derivatives for cosmetic or pharmaceutical applications.
  • Oxidation is part of a redox reaction that transfers electrons from a substance to an oxidizing agent. This reaction can produce free radicals that cause chain reactions. Although oxidation reactions are necessary for life, they can also be destructive.
  • Oxidative stress has been implicated in the pathogenesis of many human diseases. Thus, oxidative stress can damage or even kill cells and can be a partial cause of the development of several chronic degenerative diseases including cancer, cardiac dysfunction and neuronal degeneration. It is also known that oxidative molecules can damage biological molecules such as proteins, lipids or DNA. Although the human body has developed tools to fight against free radicals, the elimination process is not 100% effective.
  • Antioxidants are able to stop these chain reactions by reducing with free radicals, thus annihilating their action.
  • plants and animals use and produce many antioxidants, that is to say molecules that can reduce or prevent the oxidation of other chemicals.
  • Elastin is a protein of the structural fibrous protein family. Elastin is synthesized and secreted into the extracellular space by the fibroblasts first into proelastin, then into tropoelastin.
  • Elastin is the major component of elastic fibers.
  • Elastin is found in the dermis of the skin, which acts as a support.
  • the proper functioning of the skin in particular is closely related to the characteristics of elastin which can stretch up to 150% of its length at rest before breaking.
  • CoUagene is a family of proteins, most often present in fibrillar form. It is present in the extracellular matrix of organisms. These proteins have the function of giving the tissues a mechanical resistance to stretching.
  • coUagene is inextensible and resists traction.
  • type I coUagene (representing 90% of the coUagene of a vertebrate) constitutes the frame of the bone (compared to reinforcements of reinforced concrete), and more generally, ordinary connective tissues. It is found in bones, skin, tendons, cornea and internal organs.
  • Consequences of slowing collagen production and its alterations skin retains less water, becomes less flexible, thins and wrinkles.
  • progerin In the context of the cosmetic treatment of skin aging, it is therefore useful to identify compounds that promote the neosynthesis of type I collagen (pro- collagen I). progerin
  • Skin aging can also be attributed to some well-known diseases, including progeria or Hutchinson-Gilford syndrome.
  • the symptoms of this disease are characterized by accelerated aging leading to the death of the patient.
  • lamine-A a protein involved in nuclear lamina formation and involved in core stability of chromatin structure and gene expression, is present in a truncated form called progerin.
  • Glycerol Adipose tissue is a special connective tissue whose constitution resembles that of a connective tissue, with a fundamental substance, fibers and its cells. It is actually a connective tissue containing lipid-storing fat cells, called "fat cells". These lipid reserves consist of triglycerides. These triglycerides are synthesized inside the adipocyte but endocytosis, that is to say the diffusion of these triglycerides through the cytoplasmic membrane, is not facilitated.
  • the adipocyte will excrete into the blood a lipase to cleave the triglycerides into fatty acid and glycerol that are easily assimilated by the adipocyte.
  • the reverse mechanism is performed during the excretion of lipid reserves via an enzyme, lecithin.
  • the epidermis, the hair and the hair are colored by pigments, melanins, produced by large specialized cells: melanocytes. They are located in the deepest layer of the epidermis. These melanin pigments serve to protect the epidermis and the deep layers of the skin from external aggressions, especially ultraviolet rays. Melanins play an important photoprotective role.
  • the melanin biosynthesis is carried out according to a complex series of enzymatic reactions called melanogenesis.
  • Sinapinic acid also called sinapic acid or 3,5-dimethoxy-4-hydroxycinnamic acid, is a phenolic acid of chemical formula:
  • Sinapinic acid is found in a wide variety of plants, particularly in oilseed plants, especially in rapeseeds.
  • Patent application EP-A-1967175 describes the use of derivatives of sinapinic acid as a whitening agent for the skin. An anti-aging activity is also suggested. Nevertheless, no experimental results confirming such activity are provided.
  • R 2 is selected as -OR 4 or - (N) R 5 R 6 ;
  • R 3 is selected as C1-C6-alkyl
  • R 4 is selected from C 12 -C 16 alkyl, C 12 -C 16 alkenyl, C 12 -C 16 alkynyl, 4-pyranone, C 1 -C 16 alkylphenyl, C 2 -C 16 alkenylphenyl, C 2 -C 16 - alkynylphényle, Cs-alkyl-cycloalkyl, Ci-CI6-alkyl-C3-C6-cycloalkyl, C 2 -C 16 - alkenyl-Cs-alkyl-cycloalkyl and C 2 -Ci6-alkynyl-C3-C6cycloalkyl; each of these groups being optionally substituted by one or more substituents independently selected from each other as hydroxy, amino, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C1-C6
  • the compounds according to the present invention have never been described before. These compounds exhibit an antioxidant activity, are capable of inducing a significant increase in neosynthesis of elastin and / or promote the neosynthesis of type I collagen (pro-collagen I), thus enabling their use in the context of the cosmetic treatment of skin aging.
  • Hutchinson-Gilford or in the cosmetic treatment of skin aging.
  • the compounds of the invention make it possible to reduce the level of glycerol in adipose tissue, and are therefore useful in the context of a cosmetic slimming treatment. Finally, the compounds of the invention make it possible to regulate (reduce) melanin synthesis and can therefore be used in the context of a cosmetic skin bleaching treatment.
  • C x -C y -alkyl means a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, and comprising from x to y carbon atoms;
  • C x -C y -alkenyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon-based chain containing at least one double bond and containing from x to y carbon atoms;
  • C x -C y -alkynyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon-based chain containing at least one triple bond and containing from x to y carbon atoms;
  • C x -C y -alkoxy means a group -O- (C x -C y -alkyl);
  • C x -C y -alkylalkyl means a saturated hydrocarbon group which may be mono- or polycyclic and containing from x to y carbon atoms;
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkynyl
  • cylcoalkyl as defined above retain the same definition when they include the name of a group such as for example alkylthio, hydroxyalkyl, alkylphenyl, alkylcarbonyloxy etc. .
  • heterocycle means any ring of 5 or 6 atoms, at least one of which is a nitrogen, sulfur or oxygen atom;
  • skin aging treatment is intended to mean any cosmetic or therapeutic treatment comprising the topical application of one or more active ingredients with a view to rendering less visible and / or reducing the external signs of skin aging such as wrinkles;
  • cosmetic slimming treatment is intended to mean any cosmetic treatment comprising the topical application of one or more active ingredients with a view to obtaining a reduction in the volume of the hypodermic adipose tissue and / or a reduction in stretch marks or the appearance of orange peel "skin tissue;
  • cosmetic skin-whitening treatment is intended to mean any cosmetic treatment comprising the topical application of one or more active ingredients with a view to obtaining a reduction in melanin synthesis, in particular the cosmetic treatment of ephelides (freckles) ), chloasma (brown spots of the face), and pigmentations due to senescence.
  • the subject of the present invention is a compound of general formula (I) as defined above in which the following characteristics are chosen alone or in combination:
  • R 3 is chosen to be a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl group. More preferably, R 3 is selected as a methyl group;
  • R 4 is chosen as being a group C 2 -C 6 -alkyl, phenyl, 4-pyranone, Ci-Ci 6 - alkylphenyl, C 2 -C 6 -alkénylphényle and Cs-C O -cycloalkyl, each of these groups being optionally substituted with one or more substituents independently selected from hydroxy, amine, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, Ci-C O alkylcarbonyloxy, piperidine, morpholine, phenyl, Ci-C -alkoxyphényle O, or C 2 -C 6 -alkénylphényle optionally substituted by one or more Ci-C O alkylcarbonyloxy.
  • R 4 is selected as a C 1 -C 6 alkyl group; 4-pyranone optionally substituted by one or more substituents selected independently of each other as being a Ci-C 6 - hydroxyalkyl; phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from each other as C1- C6- alkyl or C1-C6-hydroxyalkyl; The IC6-alkylphenyl optionally substituted by one or more substituents selected independently of one another as Ci-C 6 - alkoxy, Ci-alkyl-alkylthio, Ci-Co-alkylcarbonyloxy, Ci-C 6 -alkoxyphényle or C2-C6- alkenylphenyl itself optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkylcarbonyloxy; C2-C16-alkenylphenyl; and Cs-C6-cycloalkyl.
  • R 4 is selected as 4-pyranone, 3,4,5
  • R 5 and R 6 are chosen independently of each other as being a hydrogen atom or a group selected from C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, phenyl, piperidine, morpholine, Ci-C 16 -alkylphenyl, C1-C16-alkoxyindole and C3-C6-cycloalkyl, each of these groups being optionally substituted by one or more substituents chosen independently of each other as hydroxy, amino, C1-C6-alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, Ci-Co-alkoxy, Ci-alkyl-thioalkyl, Ci-Co-alkylcarbonyloxy, phenyl, Ci-alkyl-alkoxyphenyl, or C 2 -C 6 -alkénylphényle optionally substituted by one or more substituents selected independently of one another as being a Ci-Co-alkyl, Ci-Co-hydroxyalkyl, Ci-C
  • R 5 and R 6 are independently selected from each other as hydrogen or a group selected from C 1-6 alkyl; C2-C16-alkenyl; phenyl; piperidine; morpholine optionally substituted with one or more substituents independently selected from each other as hydroxy or C1-C6-alkyl;
  • the IC6-alkylphenyl optionally substituted by one or more substituents selected independently of each other as being a hydroxy or Ci-C 6 alkoxy; C1-C16-alkoxyindole; and Cs-C6-cycloalkyl.
  • R 5 is hydrogen and R 6 is selected as C 1-6 alkyl or 4-hydroxyphenylethyl; and or
  • R 5 and R 6 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle selected from piperidine, morpholine, hexamethyleneimine or pyrrolidine, optionally substituted with one or more C1-C6-alkyl.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by any method known and conventionally used by those skilled in the art, especially by analogy with the processes described in Chemische Berichte, 1952, 12, 1181.
  • certain compounds of formula (I) according to the present invention for which R4 is a -O-R6 group may be prepared:
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • mixed anhydride that is to say, by reaction of the acetate of the sinapinic acid in acetone (or other neutral solvents) with a tertiary amine such as triethylamine and a chloroformate alkyl such as ethyl chloroformate, or isobutyl chloroformate, followed by the reaction of a primary or secondary amine;
  • a tertiary amine such as triethylamine
  • a chloroformate alkyl such as ethyl chloroformate, or isobutyl chloroformate
  • the compounds of formula (I) according to the present invention can therefore be used in cosmetics for the treatment of skin aging, for a slimming treatment and / or for the bleaching of the skin.
  • the present invention therefore also relates to the cosmetic use of one or more compounds of formula (I) as defined previously as an anti-aging agent, as a slimming agent and / or as a bleaching agent for the skin.
  • the subject of the present invention is also a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising (as active principle) one or more compounds of formula (I) as defined above, as well as its use for the cosmetic treatment of cutaneous aging, for a cosmetic slimming treatment and / or for a cosmetic skin whitening treatment.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention may also be used as part of the therapeutic treatment of cutaneous aging, in particular in the context of the treatment of Hutchinson-Gilford disease.
  • the present invention therefore also relates to a pharmaceutical composition comprising (as active ingredient) one or more compounds of formula (I) as defined above.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition comprising, as active principle, one or more compounds of formula (I) as defined above, for the treatment of cutaneous aging.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition comprising (as active principle) one or more compounds of formula (I) as defined above, for its use in the context of the treatment of Parkinson's disease. Hutchinson-Gilford.
  • compositions according to the present invention may be formulated in any galenic form suitable for their administration.
  • the compositions according to the present invention can thus be formulated in the form of cream, gel, lotion, milk, oil-in-water emulsion or water-in-oil, solution, ointment, spray, body oil, aftershave, soap, lip protection stick. , stick and pencil for makeup.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions according to the present invention contain one or more compounds of formula (I) according to the present invention in contents ranging from 0.005% to 75% by total weight of the composition, preferably from 0.01% to 25% by weight. in total weight of the composition, more preferably from 0.05% to 5% by total weight of the composition.
  • one or more compounds of formula (I) according to the present invention or one or more of their pharmaceutically acceptable salts are mixed with the excipients conventionally used in the cosmetics field.
  • compositions according to the present invention may take the form of a cream in which one or more compounds of formula (I) according to the present invention or one or more of their pharmaceutically acceptable salts are associated with excipients commonly used in cosmetology.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions according to the present invention may take the form of gels in suitable excipients such as cellulose esters or other gelling agents, such as carbopol, sepinov (polyacrylate), guar gum, etc.
  • suitable excipients such as cellulose esters or other gelling agents, such as carbopol, sepinov (polyacrylate), guar gum, etc.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions according to the present invention may also take the form of a lotion or a solution in which one or more compounds of formula (I) according to the present invention or one or more of their pharmaceutically acceptable salts are in the form of encapsulated.
  • microspheres according to the invention may for example consist of fatty substance, agar and water.
  • One or more compounds of formula (I) according to the present invention or one or more of their pharmaceutically acceptable salts can be incorporated in liposomes, glycospheres, cyclodextrins, in chylomicrons, macro-, micro-, nano-particles as well as macro-, micro- and nanocapsules and also be absorbed on powdery organic polymers, talcs, bentonites and other mineral carriers.
  • emulsions have good stability and can be stored for the time necessary for use at temperatures between 0 and 50 ° C without sedimentation of the constituents or phase separation.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions according to the present invention may also contain additives or adjuvants customary in cosmetologies, such as, for example, antimicrobial agents or perfumes, but also extraction or synthetic lipids, gelling and viscosifying polymers, tensio- active agents and emulsifiers, hydrosoluble active principles, plant extracts, tissue extracts, marine extracts, synthetic actives.
  • additives or adjuvants customary in cosmetologies such as, for example, antimicrobial agents or perfumes, but also extraction or synthetic lipids, gelling and viscosifying polymers, tensio- active agents and emulsifiers, hydrosoluble active principles, plant extracts, tissue extracts, marine extracts, synthetic actives.
  • compositions according to the present invention may also comprise other complementary active principles chosen for their action.
  • complementary active ingredients these are generally present in the composition at a sufficiently high concentration so that they can exercise their activity.
  • the cosmetic or pharmaceutical compositions according to the present invention are preferably used daily and applied one or more times per day.
  • the present invention is illustrated in a nonlimiting manner by the following examples.
  • the sinapinic acid acetate chloride (mp 140-144 ° C) is obtained as a crystallized, yellow product.
  • Example 4 Preparation of n-hexadecyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxy cinnamate (compound 4) 7.5 g of sinapinic acid acetate chloride obtained according to Example 2.1 are dissolved in 60 ml of dichloromethane. 8 g of diethylisopropylamine and 7 g of n-hexadecanol are added.
  • the mixture is stirred at 20 ° C for about 20 hours.
  • the evolution of the reaction is monitored by TLC (chloroform / methanol 9/1, UV revelation).
  • the mixture is washed three times with 100 g of water.
  • the organic phase is concentrated under vacuum to dryness. The residue obtained is recrystallized from isopropanol.
  • Example 4.1 Preparation of n-hexadecyl 3,5-dimethoxy cinnamate
  • 11.2 g of sinapinic acid (I) are suspended in 100 ml of toluene.
  • 20 g of n-hexadecanol and 1 g of sulfuric acid are added.
  • the whole is refluxed for 5 hours, the water is drawn off.
  • the medium is cooled to 50 ° C. and concentrated in vacuo. 120 ml of ethyl acetate are added to the residue. The solution obtained is washed twice with 100 g of water and the solvent is then concentrated under vacuum at 50.degree. 120 ml of heptane are added to the residue and the whole is heated to reflux (solubilization) and then cooled to 20 ° C. The beige crystals are dewatered and dried at 60 ° C. 20 g (89% yield) of n-hexadecyl 3,5-dimethoxy cinnamate are isolated (mp: 62 ° C / FTIR: compliant / LCHP: 98.8% / NMR compliant)
  • Example 8 Preparation of 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N- (piperidino) cinnamamide (compound 21) 5 g of the acetate of the sinapinic acid are suspended in 50 ml of acetone. 1.9 g of triethylamine are added. A solution is then obtained.
  • the mixture is cooled to -10 ° C. and 2.6 g of isobutyl chloroformate are added dropwise at a temperature below -5 ° C.
  • the mixture is stirred for one hour at -5 ° to -10 ° C. and then 1.7 g of piperidine are added, the temperature not exceeding 5 ° C.
  • the medium is stirred at 20 ° C. for 20 hours. 200 g of water are then added and the precipitate formed is filtered and then dried in a ventilated oven at 60 ° C.
  • the mixture is cooled to -10 ° C. and 2.9 g of isobutyl chloroformate are added dropwise at a temperature below -5 ° C.
  • the mixture is stirred for one hour at -5 ° to -10 ° C. and 3.6 g of 5-methoxytryptamine are then added, the temperature not exceeding 0 ° C.
  • the medium is stirred at 25 ° C. for 48 hours. 300 g of water are added. After stirring for two hours, the precipitate formed is filtered and then recrystallized from isopropanol.
  • Example 11 Preparation of 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N- (4'-hydroxyphenylethyl) cinnamamide (Compound 36) 5 g of the acetate of the sinapinic acid are suspended in 80 ml of acetone. 2 g of diisopropylethylamine are added.
  • the ORAC antioxidant activity of any molecule is measured with respect to a recognized reference which is an analogue of vitamin E, trolox (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid) , the antioxidant capacity of 1 ⁇ (micro mol) of trolox corresponds by definition to 1 ORAC unit.
  • the ORAC values are usually reported ⁇ TE / g (in micro mol of trolox Equivalent per gram of product to be tested).
  • trolox has an ORAC index of about 3995 units.
  • the activity of the compounds of the invention on adipocytes was evaluated. To do this, tests were performed on explants of adipose tissue maintained in survival according to the following experimental protocol.
  • the products to be tested are introduced into the culture medium. After 9 days of treatment, the activity is evaluated by an assay of glycerol released into the culture medium.
  • caffeine Sigma ref C-0750 batch 127F0396
  • adipocytes Student M. Z Ernahrungswiss, 1973 Jun; 12 (2): 109-20, " The effect of caffeine on the metabolism of lipids and carbohydrates "
  • the explants are prepared from an abdominoplasty (P921-AB-40) of a female donor of 40.
  • Compounds 5 and 22 thus have an improved slimming activity compared to that of caffeine, recognized as being the reference in the field.
  • the molecule 22 shows a slimming action 24% higher than that of caffeine.
  • Insulin at 10 nM was used as a reference product in this study.
  • the cells were incubated for 96 hours in the absence (control) or in the presence of the reference product or increasing concentrations of the active ingredient under test (0.01 ⁇ g / ml, 0.1 ⁇ g / ml, 1 ⁇ g / ml).
  • the test compound is solubilized in 1 mg / ml DMSO, and then diluted in the incubation medium of the cells, with a constant concentration of 0.1% (v / v) in DMSO.
  • progerin was quantified in cell lysates (obtained by ultrasound) using a sensitive and specific ELISA assay and on the other hand the proteins contained in the cell lysates were quantified by a spectrocolometry method (Bradford method - Bradford M. (1976) Anal Biochem., 72, 248-254).
  • the statistical significance of the differences observed between the "control” and “reference product” conditions was evaluated by a Student t test.
  • the statistical significance of the observed differences between the control conditions and the test products was evaluated by a one-way analysis of variance (One Way ANOVA) followed by a Holm-Sidak test (*: p ⁇ 0.05).
  • the test system consists of normal adult human dermal fibroblast monolayers obtained by culturing cells from abdominal reconstruction performed in a 54-year-old woman.
  • the reference activator used is Transforming Growth Factor ⁇ (TGF- ⁇ ) at 1 ng / ml.
  • the cells were incubated for 48 hours in the absence (control) or in the presence of the reference product or increasing concentrations of the active ingredient under test (10 ng / ml, 100 ng / ml, 500 ng / ml or 1000 ng / ml).
  • test compound is solubilized in 1 mg / ml DMSO, and then diluted in the incubation medium of the cells, with a constant concentration of 0.1% (v / v) in DMSO.
  • the type I pro-collagen contained in the fibroblast incubation media was quantified using a sensitive and specific EIA kit.
  • the proteins contained in the cell lysates were quantified by a spectrocolometry method (Bradford method - Bradford M. (1976) Anal., Biochem., 72, 248-254).
  • the statistical significance of the differences observed between the "control” and "reference product” conditions was evaluated by a Student t test.
  • the statistical significance of the observed differences between the control conditions and the test products was evaluated by a one-way analysis of variance (One Way ANOVA) followed by a Holm-Sidak test (*: p ⁇ 0.05).
  • EXAMPLE 16 Effect on the Neosynthesis of Elastin in Normal Human Dermal Fibroblast Monolayer Cultures from a Mature Subject
  • the test system consists of adult normal human dermal fibroblast monolayers obtained by culturing cells from a plasty in a woman aged 54 years.
  • the reference activator used is ascorbic acid at 100 ⁇ g / ml.
  • the cells were incubated for 96 hours in the absence (control) or in the presence of the reference product or increasing concentrations of the test active (10 ng / ml, 100 ng / ml, 500 ng / ml).
  • test compound is solubilized in 1 mg / ml DMSO, and then diluted in the incubation medium of the cells, with a constant concentration of 0.1% (v / v) in DMSO.
  • the elastin contained in the explant incubation medium was quantified by a spectrocolorimetric method.
  • the proteins contained in the cell lysate were quantified by a spectrocolometry method (Bradford method - Bradford M. (1976) Anal., Biochem., 72, 248-254).
  • Normal human dermal fibroblast monolayers were obtained by culturing cells from a tummy tuck in a 54-year-old woman. For carrying out the tests, these cells were cultured until confluent monolayers were obtained.
  • Monolayers of normal human melanocytes were obtained by culturing cells from an abdominoplasty performed in a 41-year-old woman. For carrying out the tests, these cells were cultured until non-confluent monolayers were obtained.
  • the fibroblasts were incubated for 48 hours at 37 ° C, under a humid atmosphere and 5% CO2, in the absence (culture medium alone) or increasing concentrations (10, 50 ng / ml) of compound 5.
  • the melanocytes were then incubated for 72 hours at 37 ° C., under a humid atmosphere and 5% CO 2, in the absence (culture medium alone), or in the presence of 250 ⁇ kojic acid or conditioned fibroblastic media (see below). above) diluted 1: 10 in the melanocyte culture medium.
  • the active ingredient was solubilized in DMSO (Dimethyl Sulfoxide).
  • the proteins contained in the cell lysates were quantified by a spectrocolorimetric method (Bradford method).

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Abstract

La présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) ainsi que son sel pharmaceutiquement acceptable, et l'utilisation de ce composé pour des applications cosmétiques ou pharmaceutiques.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE L'ACIDE SINAPINIOUE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide sinapinique et l'utilisation de ces dérivés pour des applications cosmétiques ou pharmaceutiques.
Antioxydants
L'oxydation fait partie d'une réaction d'oxydoréduction qui transfère des électrons d'une substance vers un agent oxydant. Cette réaction peut produire des radicaux libres qui entraînent des réactions en chaîne. Bien que les réactions d'oxydation soient nécessaires à la vie, elles peuvent aussi être destructrices.
Le stress oxydatif a été mis en cause dans la pathogénèse de nombreuses maladies humaines. Ainsi, le stress oxydatif peut endommager, voire tuer les cellules et peut être une cause partielle du développement de plusieurs maladies dégénératives chroniques incluant cancer, dysfonctionnement cardiaque et dégénération neuronale. Il est également connu que des molécules oxydantes peuvent endommager des molécules biologiques telles que les protéines, les lipides ou l'ADN. Bien que le corps humain ait développé des outils de lutte contre les radicaux libres, le processus d'élimination n'est pas efficace à 100%.
Il est aujourd'hui largement accepté que le stress oxydatif est impliqué dans le processus de vieillissement de cellule la peau (Ames, B. N., Shigenaga, M. K. and Hagen, T. M. (1993), « Oxidants, Antioxidants, and the Degenerative Diseases of Aging », Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 7915-7922). Les antioxydants sont donc susceptibles de retarder le vieillissement cutané.
Les antioxydants sont capables de stopper ces réactions en chaîne en se réduisant avec les radicaux libres, annihilant ainsi leur action. Ainsi, les plantes et les animaux utilisent et produisent de nombreux antioxydants, c'est-à-dire des molécules susceptibles de diminuer ou empêcher l'oxydation d'autres substances chimiques.
Dans le cadre du traitement cosmétique du vieillissement cutané, il est donc utile d'identifier des composés ayant une activité antioxydante. Elastine
L'élastine est une protéine de la famille des protéines fibreuses de type structural. L'élastine est synthétisée et sécrétée dans l'espace extracellulaire par les fïbroblastes d'abord en proélastine, puis en tropoélastine.
L'élastine est la composante majeure des fibres élastiques.
L'élastine se retrouve dans le derme de la peau, celui-ci agissant en tant que soutien. Le bon fonctionnement de la peau en particulier est étroitement lié aux caractéristiques de l'élastine qui peut s'étirer jusqu'à 150% de sa longueur au repos avant de se briser.
Ainsi, elle permet aux tissus de s'étirer et de retrouver leur état initial après l'étirement, ce qui leur donne de la souplesse.
Par ailleurs, la production totale d'élastine s'arrête autour de la puberté, après quoi, la quantité d'élastine disponible diminuera avec le temps ce qui entraînera, par exemple, au cours du vieillissement, une perte d'élasticité et de tonicité du derme qui ne peut plus s'opposer aux effets de contraction des muscles sous-jacents donne lieu à l'apparition des rides.
Dans le cadre du traitement cosmétique du vieillissement cutané, il est donc utile d'identifier des composés capables d'induire une augmentation significative de la néosynthèse d'élastine.
CoUagène
Le coUagène est une famille de protéines, le plus souvent présente sous forme fîbrillaire. Elle est présente dans la matrice extra-cellulaire des organismes. Ces protéines ont pour fonction de conférer aux tissus une résistance mécanique à l'étirement.
Contrairement à l'élastine présente aussi dans les tissus conjonctifs, le coUagène est inextensible et résiste bien à la traction. Il existe différents types de coUagène selon l'organe considéré. Par exemple, le coUagène de type I (représentant 90 % du coUagène d'un vertébré) constitue la trame de l'os (à comparer aux armatures du béton armé), et plus généralement des tissus conjonctifs banals. Il se trouve dans les os, la peau, les tendons, la cornée et les organes internes.
La production de collagène dans la peau commence à diminuer dès l'âge de 25 ans, mais ce ralentissement s'accélère à la quarantaine, avec une perte collagénique qui pourrait tourner autour de 1% par an.
Conséquences du ralentissement de la production de collagène et de ses altérations, la peau retient moins d'eau, devient moins souple, s'amincit et se ride.
Dans le cadre du traitement cosmétique du vieillissement cutané, il est donc utile d'identifier des composés favorisants la néosynthèse de collagène de type I (pro- collagène I). Progérine
Le vieillissement cutané peut également être attribué à certaines maladies bien connues, parmi lesquelles la progéria ou syndrome de Hutchinson-Gilford. Les symptômes de cette maladie se caractérisent par un vieillissement accéléré conduisant à la mort du patient.
Dans cette pathologie, la lamine- A, une protéine participant à la formation de la lamina nucléaire et impliquée dans la stabilité du noyau de la structure de la chromatine et de l'expression des gênes, est présente sous une forme tronquée appelée progérine.
D'autre part, il a été récemment démontré (C. Verdy, J.-E. Branka et N. Mekideche, « Quantitative assessment of lactate and progérine production in normal human cutaneous cells during normal ageing : effect of an alaria esculenta extract », Int. J. Cosmetic Science, 2011, 1-5) que des extraits de l'algue Aleria esculenta, induisant une diminution significative de la néo synthèse de progérine, montraient également un effet notable sur une activité anti-âge de la peau.
Dans le cadre du traitement cosmétique du vieillissement cutané ou du traitement thérapeutique du vieillissement cutané, notamment de la maladie de Hutchinson- Gilford, il est donc utile d'identifier des composés permettant de diminuer la néosynthèse de progérine. Glycerol Le tissu adipeux (masse grasse) est un tissu conjonctif spécial dont la constitution ressemble à celle d'un tissu conjonctif, avec une substance fondamentale, des fibres et ses cellules. C'est en fait un tissu conjonctif contenant des cellules graisseuses stockant les lipides, appelées « adipocytes ». Ces réserves de lipides sont constituées de triglycérides. Ces triglycérides sont synthétisés à l'intérieur de l'adipocyte mais l'endocytose, c'est-à-dire la diffusion de ces triglycérides à travers la membrane cytoplasmique, n'est pas facilitée. L'adipocyte va donc excréter dans le sang une lipase pour cliver les triglycérides en acide gras et glycérol qui sont facilement assimilables par l'adipocyte. Le mécanisme inverse est effectué lors de l'excrétion des réserves lipiques par l'intermédiaire d'une enzyme, la lécithine.
Dans le cadre d'un traitement cosmétique amincissant, il est donc utile d'identifier des composés permettant de diminuer le taux de glycérol dans les tissus adipeux.
Mélano-modulateurs
L'épiderme, les cheveux et les poils sont colorés par des pigments, les mélanines, produites par des cellules spécialisées de grande taille : les mélanocytes. Ils sont situés dans la couche la plus profonde de l'épiderme. Ces pigments mélaniques servent à protéger l'épiderme et les couches profondes de la peau des agressions externes, en particulier des rayons ultraviolets. Les mélanines jouent ainsi un rôle photoprotecteur important. La biosynthèse de mélanine s'effectue selon une série complexe de réactions enzymatiques nommée mélanogénèse.
Dans le cadre d'un traitement cosmétique de blanchiment de la peau ou d'éclaircissement de la peau, il est donc utile d'identifier des composés permettant de réguler (diminuer) la synthèse de mélanine. L'acide sinapinique, également appelé acide sinapique ou acide 3,5-diméthoxy-4- hydroxycinnamique, est un acide phénolique de formule chimique :
Figure imgf000006_0001
L'acide sinapinique se trouve dans une large variété de plantes, notamment dans les plantes oléagineuses, en particulier dans les graines de colza.
L'utilisation de l'acide sinapinique et de ses proches dérivés dans le domaine cosmétique est connue de l'art antérieur. Ainsi, la demande de brevet EP-A-1437117 décrit l'utilisation de l'acide sinapinique et de ses proches dérivés pour la préparation de compositions cosmétiques susceptibles d'être utilisées dans le cadre de traitement anti-âge ou anti-rides.
La demande de brevet EP-A- 1967175 décrit quant à elle l'utilisation de dérivés de l'acide sinapinique comme agent blanchissant de la peau. Une activité anti-âge est également suggérée. Néanmoins, aucun résultat expérimental permettant de confirmer une telle activité n'est fourni.
Néanmoins, aucune de ces demandes de brevet ne décrit les composés selon la présente invention.
Or, il a maintenant été trouvé de nouveaux dérivés de l'acide sinapinique qui, de façon tout à fait surprenante, sont efficaces dans le cadre du traitement cosmétique du vieillissement cutané ; dans la cadre du traitement thérapeutique du vieillissement cutané, notamment dans le cadre du traitement de la maladie de Hutchinson-Gilford ; et/ou dans le cadre d'un traitement cosmétique amincissant. La présente invention a le générale (I)
Figure imgf000007_0001
R1 est choisi comme étant un groupe C2-C6-alkyle ou un groupe -(C=0)-R3; R2 est choisi comme étant un groupe -O-R4 ou -(N)R5R6 ;
R3 est choisi comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle ;
R4 est choisi comme étant un groupe Ci2-Ci6-alkyle, Ci2-Ci6-alkényle, C12-C16- alkynyle, 4-pyranone, Ci-Ci6-alkylphényle, C2-Ci6-alkénylphényle, C2-C16- alkynylphényle, Cs-Cô-cycloalkyle, Ci-Ci6-alkyl-C3-C6-cycloalkyle, C2-C16- alkényle-Cs-Cô-cycloalkyle et C2-Ci6-alkynyle-C3-C6-cycloalkyle ; chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-C6-hydroxyalkyle, Ci -C6-alkoxy, Ci-Cô-alkylthio, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, phényle, Ci-Cô-alkoxyphényle, ou C2-C6- alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle, Ci- Cô-hydroxyalkyle, Ci-Cô-alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle ou Ci-Cô-alkylcarbonyloxy ; R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre comme étant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Ci-Ci6-alkyle, C2-Ci6-alkényle, C2-C16- alkynyle, phényle, Ci-Ci6-alkylphényle, C2-Ci6-alkénylphényle, C2-C16- alkynylphényle, Ci-Ci6-alkoxyindole, Cs-Cô-cycloalkyle, Ci-Ci6-alkyl-C3-C6- cycloalkyle, C2-Ci6-alkényle-C3-C6-cycloalkyle et C2-Ci6-alkynyle-C3-C6- cycloalkyle ; chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-C6-hydroxyalkyle, Ci-C6- alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, phényle, Ci-C6- alkoxyphényle, ou C2-C6-alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle, Ci-Cô-hydroxyalkyle, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle ou Ci-Cô-alkylcarbonyloxy ; ou R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle choisi parmi la pipéridine, la morpholine, l'hexamethyleneimine ou la pyrrolidine, éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-Cô-alkyle ;
à l'exception des composés suivants :
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-morpholino-cinnamamide;
4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-(2-methylmorpholino)-cinnamamide; et
4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-cinnamamide.
Les composés selon la présente invention n'ont jamais été décrits auparavant. Ces composés présentent une activité antioxydante, sont capables d'induire une augmentation significative de la néosynthèse d'élastine et/ou favorisent la néosynthèse de collagène de type I (pro-collagène I), permettant ainsi leur utilisation dans le cadre du traitement cosmétique du vieillissement cutané.
Ces composés permettent également de diminuer signifîcativement la néo-synthèse de progérine et peuvent dont être utilisés dans la cadre du traitement thérapeutique du vieillissement cutané, notamment dans le cadre du traitement de la maladie de
Hutchinson-Gilford, ou dans le traitement cosmétique du vieillissement cutané.
Les composés de l'invention permettent de diminuer le taux de glycérol dans les tissus adipeux, et sont donc utiles dans le cadre d'un traitement cosmétique amincissant. Enfin, les composés de l'invention permettent de réguler (diminuer) la synthèse de mélanine et peuvent donc être utilisés dans le cadre d'un traitement cosmétique de blanchiment de la peau.
Dans le cadre de la présente invention :
- on entend par « Cx-Cy-alkyle », une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, et comportant de x à y atomes de carbone ;
- on entend par « Cx-Cy-alkényle », une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, contenant au moins une double liaison, et comportant de x à y atomes de carbone ;
- on entend par « Cx-Cy-alkynyle », une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, contenant au moins une triple liaison, et comportant de x à y atomes de carbone ;
- on entend par « Cx-Cy-alkoxy », un groupe -0-(Cx-Cy-alkyle) ;
- on entend par « Cx-Cy-cylcoalkyle », un groupe hydrocarboné saturé qui peut être mono- ou polycyclique, et comportant de x à y atomes de carbone ; - les termes « alkyle », « alkényle », « alkynyle », « cylcoalkyle » tels que définis ci- dessus conservent la même définition quand ils intègrent le nom d'un groupe tel que par exemple alkylthio, hydroxy alkyle, alkylphényle, alkylcarbonyloxy etc .;
- on entend par « hétérocycle » tout cycle de 5 ou 6 atomes dont un au moins est un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ;
- on entend par « traitement du vieillissement cutanée » tout traitement cosmétique ou thérapeutique comprenant l'application topique d'un ou plusieurs principes actifs en vue de rendre moins visibles et/ou de diminuer les signes extérieurs du vieillissement cutané tels que les rides ;
- on entend par « traitement cosmétique amincissant » tout traitement cosmétique comprenant l'application topique d'un ou plusieurs principes actifs en vue d'obtenir une réduction du volume du tissu adipeux hypodermique et/ou une réduction des vergetures ou de l'aspect « peau d'orange » du tissu cutané ;
- on entend par « traitement cosmétique de blanchiment de la peau » tout traitement cosmétique comprenant l'application topique d'un ou plusieurs principes actifs en vue d'obtenir une réduction de synthèse de mélanine, notamment le traitement cosmétique des éphélides (taches de rousseur), du chloasma (taches brunes du visage), et des pigmentations dues à la sénescence. De préférence, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) tel que défini précédemment dans lequel les caractéristiques suivantes sont choisies seules ou en combinaison :
- R1 est choisi corne étant un groupe -(C=0)-R3 ;
- R3 est choisi comme étant un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle ou hexyle. De préférence encore, R3 est choisi comme étant un groupe méthyle;
- R4 est choisi comme étant un groupe Ci2-Ci6-alkyle, phényle, 4-pyranone, Ci-Ci6- alkylphényle, C2-Ci6-alkénylphényle et Cs-Cô-cycloalkyle, chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-C6- hydroxy alkyle, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cô-alkylthio, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, pipéridine, morpholine, phényle, Ci-Cô-alkoxyphényle, ou C2-C6-alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-Cô-alkylcarbonyloxy. De préférence encore, R4 est choisi comme étant un groupe Ci2-Ci6-alkyle ; 4-pyranone éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-C6- hydroxyalkyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant Ci-Cô-alkyle ou Ci-Cô-hydroxyalkyle ; Ci-Ci6-alkylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant Ci-C6- alkoxy, Ci-Cô-alkylthio, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, Ci-C6-alkoxyphényle ou C2-C6- alkénylphényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-C6- alkylcarbonyloxy ; C2-Ci6-alkénylphényle ; et Cs-Cô-cycloalkyle. De façon tout à fait préférée, R4 est choisi comme étant la 4-pyranone, le 3,4,5-trimethoxy benzyle ou un Ci6-alkyle;
- R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre comme étant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Ci-Ci6-alkyle, C2-Ci6-alkényle, phényle, pipéridine, morpholine, Ci-Ci6-alkylphényle, Ci-Ci6-alkoxyindole et C3-C6- cycloalkyle, chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-Cô-hydroxyalkyle, Ci-Cô-alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, phényle, Ci-Cô-alkoxyphényle, ou C2-C6-alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle, Ci-Cô-hydroxyalkyle, Ci-C6- alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle ou Ci-Cô-alkylcarbonyloxy. De préférence encore, R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre comme étant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Ci-Ci6-alkyle ; C2-Ci6-alkényle ; phényle ; pipéridine ; morpholine éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy ou Ci-Cô-alkyle; Ci-Ci6-alkylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy ou Ci-C6-alkoxy; Ci-Ci6-alkoxyindole ; et Cs-Cô-cycloalkyle. De façon tout à fait préférée, R5 est un atome d'hydrogène et R6 est choisi comme étant un Ci6-alkyle ou le 4- hydroxyphenylethyl ; et/ou
- R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle choisi parmi la pipéridine, la morpholine, l'hexamethyleneimine ou la pyrrolidine, éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-Cô-alkyle.
Les composées de formule (I) peuvent être préparés par tout procédé connu et classiquement utilisé par l'homme du métier, notamment par analogie avec les procédés décrits dans Chemische Berichte, 1952, 12, 1181. A titre d'exemple, certains composés de formule (I) selon la présente invention pour lesquels R4 est un groupe -0-R6 peuvent être préparés :
- soit par condensation du chlorure de l'acide 4-acétoxy sinapinique (obtenu par exemple selon Monatsh, Chem 41, 271 (1920)) avec un groupe R6 tel que défini précédemment en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la diisopropyléthylamine, à une température variant de 20°C à 155°C, et de préférence à 25°C ;
- soit par estérifïcation de l'acide sinapinique au sein du toluène au reflux avec de l'acide sulfurique ou de l'acide méthane sulfo nique comme catalyseur puis acétylation de l'ester à température ambiante dans la pyridine avec l'anhydride acétique ;
selon les schémas réactionnels suivants.
Figure imgf000011_0001
Acide sinapinique
Figure imgf000011_0002
Acétylation
Figure imgf000011_0003
De même, certains composés de formule (I) selon la présente invention pour lesquels R4 est un groupe -(N)R7R8 peuvent être préparés :
- soit par condensation du chlorure de l'acide 4-acétoxy sinapinique (obtenu par exemple selon Spâth, Monatsh, chem 41, 271 (1920)) avec un groupe -(N)R7R8 tel que défini précédemment, la réaction s 'effectuant dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou de solvants aromatiques tels que le toluène ou le dichlorobenzene, en présence d'une aminé tertiaire ou d'un large excès de l'aminé réactionnelle, à une température variant de 20°C à 155°C, et de préférence à 25°C ;
- soit par réaction dans le diméthylformamide (DMF) ou le tétrahydrofurane (THF) de l'acétate de l'acide sinapinique sur une aminé en présence de EDC1 et d'HOBt et d'une aminé tertiaire ;
- soit par une méthode dite à l'anhydride mixte, c'est à dire, par réaction de l'acétate de l'acide sinapinique dans l'acétone (ou autres solvants neutres) avec une aminé tertiaire telle que la triéthylamine et un chloroformiate d'alkyle tels que le chloroformiate d'éthyle, ou le chloroformiate d'isobutyle, suivi de la réaction d'une aminé primaire ou secondaire ;
selon les schémas réactionnels suivants.
Figure imgf000013_0001
Acide sinapinique
Acétylation
Figure imgf000013_0002
Les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent donc être utilisés en cosmétique pour le traitement du vieillissement cutané, pour un traitement amincissant et/ou pour le blanchiment de la peau.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment comme agent anti- âge, comme agent amincissant et/ou comme agent de blanchiment de la peau.
La présente invention a également pour objet une composition cosmétique comprenant (à titre de principe actif) un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment, ainsi que son utilisation pour le traitement cosmétique du vieillissement cutané, pour un traitement cosmétique amincissant et/ou pour un traitement cosmétique de blanchiment de la peau. Les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent également être utilisés dans la cadre du traitement thérapeutique du vieillissement cutané, notamment dans le cadre du traitement de la maladie de Hutchinson-Gilford.
La présente invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant (à titre de principe actif) un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment. De préférence, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment, pour le traitement du vieillissement cutané. De façon tout à fait préférée, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant (à titre de principe actif) un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment, pour son utilisation dans le cadre du traitement de la maladie de Hutchinson-Gilford.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées sous toute forme galénique appropriée à leur administration. Les compositions selon la présente invention peuvent ainsi être formulées sous forme de crème, gel, lotion, lait, émulsion huile dans eau ou eau dans huile, solution, onguent, pulvérisateur, huile corporelle, lotion après-rasage, savon, bâton protecteur des lèvres, bâton et crayon pour maquillage.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention contiennent un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention dans des teneurs allant de 0,005% à 75% en poids total de la composition, préférentiellement de 0,01 ) à 25%o en poids total de la composition, préférentiellement encore de 0,05%> à 5%o en poids total de la composition.
Pour la préparation de ces compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont mélangés aux excipients classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention peuvent prendre la forme d'une crème dans laquelle un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont associés aux excipients couramment utilisés en cosmétologie.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention peuvent prendre la forme de gels dans les excipients appropriés tels que les esters de cellulose ou d'autres agents gélifiants, tels que le carbopol, le sepinov (polyacrylate), la gomme guar, etc.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention peuvent aussi prendre la forme d'une lotion ou d'une solution dans lesquelles un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont sous forme encapsulée.
Les microsphères suivant l'invention peuvent par exemple être constituées de corps gras, d'agar et d'eau. Un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des vecteurs de type liposomes, glycosphères, cyclodextrines, dans des chylomicrons, des macro-, micro-, nano-particules ainsi que les macro-, micro- et nanocapsules et aussi être absorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux.
Ces émulsions jouissent d'une bonne stabilité et peuvent être conservées pendant le temps nécessaire pour l'utilisation à des températures comprises entre 0 et 50°C sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou séparation des phases.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention peuvent aussi contenir des additifs ou des adjuvants usuels en cosmétologies, comme par exemple des agents antimicrobiens ou des parfums mais aussi des lipides d'extraction ou de synthèse, des polymères gélifiants et viscosifïants, des tensio-actifs et des émulsifïants, des principes actifs hydro- ou liposolubles, des extraits de plantes, des extraits tissulaires, des extraits marins, des actifs de synthèse.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention peuvent aussi comprendre d'autres principes actifs complémentaires choisis pour leur action. Lorsque les compositions selon la présente invention contiennent des principes actifs complémentaires, ceux-ci sont généralement présents dans la composition à une concentration suffisamment élevée pour qu'ils puissent exercer leur activité.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la présente invention sont de préférence utilisées quotidiennement et appliquées une ou plusieurs fois par jour. La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants.
Exemple 1 : Composés selon l'invention
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
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Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Exemple 2 : Préparation du 4-acétoxy-3.,5-diméthoxy cinnamate de 2-(4- acétoxyphenvD-éthyle (composé 1)
Exemple 2.1 - Préparation du chlorure d'acide de l'acétate de l'acide sinapinique
Figure imgf000022_0002
7 g de l'acétate d'acide sinapinique sont mis en suspension dans 60 ml de chloroforme. 0.5 g de dimethylformamide (DMF) sont ajoutés puis 9.4 g de chlorure de thionyle sont coulés. Le mélange est agité de 5 à 20 h à 20°C, puis chauffé à reflux pendant 3 h au moins à 8 heures au plus.
Le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés sous vide à 50-60°C.
Le chlorure de l'acétate de l'acide sinapinique (p.f. : 140-144°C) est obtenu sous forme d'un produit cristallisé, jaune.
Exemple 2.2 - Préparation du 4-acétoxy-3,5-diméthoxy cinnamate de 2- (4-
Figure imgf000022_0003
7.5 g du chlorure de l'acétate d'acide sinapinique obtenu précédemment sont mis en solution dans 60 ml de chloroforme ou de chlorure de méthylène ou de toluène. 6g de triéthylamine (ou autre aminé tertiaire) puis 7.2 g (1 mol eq) de 2-(4-hydroxyphenyl) éthyle acétate (obtenu selon Tetrahedron, 56, (2000), 5169-5175) sont ajoutés.
Le mélange est agité à 20°C pendant lOh. L'évolution de la réaction est suivie par CCM (chloroforme/méthanol 9/1, révélation UV). La solution est lavée trois fois avec 100 g d'eau, puis concentrée sous vide à sec. Les cristaux obtenus sont recristallisés trois fois dans 60 ml d'éthanol absolu.
Après fïltration et séchage, on obtient 2.4 g (43% de rendement) de 4-acétoxy-3,5- diméthoxy cinnamate de 2-(4-acétoxyphenyl)-éthyle (composé 1) sous forme d'une poudre blanc cassé sont isolés (p.f. : 132°C / GC/masse = 98%)
Exemple 3 : Préparation du 4-acétoxy-3.,5-diméthoxy cinnamate du 2-isopropyl-5- méthyl phényle (composé 8)
Figure imgf000023_0001
7.5 g de chlorure de l'acétate d'acide sinapinique obtenu selon l'exemple 2.1 sont mis en solution dans 60 ml de chloroforme. 8 g de pyridine et 4 g de thymol sont ajoutés.
Le mélange est agité à 20°C pendant lOh minimum. L'évolution de la réaction est suivie par CCM (chloroforme/méthanol 9/1, révélation UV). Le mélange est lavé trois fois avec 100 g d'eau. La phase organique est concentrée sous vide à sec. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol absolu.
Après fïltration et séchage, on obtient 4.8 g (46%> de rendement) de 4-acétoxy-3,5- diméthoxy cinnamate du 2-isopropyl-5 -méthyl phényle sous forme d'une poudre de couleur crème (p.f. 143°C / GC/masse = 98,5%) Exemple 4 : Préparation du 4-acétoxy-3.,5-diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle (composé 4)
Figure imgf000024_0001
7.5 g de chlorure de l'acétate d'acide sinapinique obtenu selon l'exemple 2.1 sont mis en solution dans 60 ml de dichlorométhane. 8 g de diéthylisopropylamine et 7 g de n- hexadécanol sont ajoutés.
Le mélange est agité à 20°C pendant 20h environ. L'évolution de la réaction est suivie par CCM (chloroforme/méthanol 9/1, révélation UV). Le mélange est lavé trois fois avec 100 g d'eau. La phase organique est concentrée sous vide à sec. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'isopropanol.
Après filtration et séchage (à 60°C), on obtient 6.0 g (44% de rendement) 4-acétoxy- 3,5-diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle sous forme d'une poudre blanc crème (p.f : 82°C / Analyses centésimales +/- 0.3% conforme / NMR conforme)
Exemple 5 : Préparation du 4-acetoxy-3.,5-dimethoxy cinnamate de n-hexadecyle (composé 4)
Exemple 4.1 - Préparation du 3,5-diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle
Figure imgf000024_0002
Dans un réacteur équipé d'un Dean Stark, 11.2 g d'acide sinapinique (I) sont mis en suspension dans 100 ml de toluène. 20 g de n-hexadécanol et 1 g d'acide sulfurique sont ajoutés. L'ensemble est porté à reflux pendant 5h, l'eau est soutirée.
Le milieu est refroidi vers 50°C et concentré sous vide. 120 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu. La solution obtenue est lavée deux fois par 100 g d'eau, puis le solvant est concentré sous vide à 50°C. 120 ml d'heptane sont ajoutés au résidu et l'ensemble est chauffé au reflux (solubilisation) puis refroidi vers 20°C. Les cristaux beiges sont essorés et séchés à 60°C. 20 g (rendement 89%) de 3,5- diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle sont isolés (p.f. : 62°C / FTIR : conforme / LCHP : 98.8% / NMR conforme)
Exemple 4.2 - Préparation du : 4-acétoxy-3,5-diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle (composé 4)
Figure imgf000025_0001
20 g de 3,5-diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle obtenu précédemment sont dissous dans 100 g de pyridine et 28 g d'anhydride acétique sont ajoutés. L'évolution de la réaction est suivie par CCM dans le mélange chloroforme/ méthanol (9/1).
Après environ 20 heures à 20°C la solution est concentrée sous vide à 55°C. 100 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés au résidu et la solution obtenue est lavée 2 fois par 100 g d'eau.
La phase organique est concentrée sous vide. 110 ml d'isopropanol sont ajoutés au résidu et l'ensemble est chauffé au reflux (solubilisation) puis refroidi vers 20°C.
Les cristaux formés sont essorés et séchés à 60° C. 12.8 g (rendement 57.3%) de 4- acétoxy-3,5-diméthoxy cinnamate de n-hexadecyle sous forme poudre blanche sont isolés (p.f. : 82°C / FTIR : conforme / NMR conforme). Exemple 6 : Préparation du 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-(phenyl)-cinnamamide (composé 19)
Figure imgf000026_0001
5 g de l'acétate de l'acide sinapinique sont mis en solution dans 30 ml de dimethylformamide (DMF).
4 g d'EDCI.HCl puis 2.8 g de HOBt.H20 sont ajoutés. Le milieu est agité à 20-25°C pendant une heure.
10 g de triethylamine puis 2 g d'aniline sont ajoutés successivement au milieu. Le mélange est agité à 20°C pendant 20h. 100 g d'eau et 100 ml de chloroforme sont ajoutés, le milieu est agité 30 minutes puis laissé décanter. La phase organique inférieure est soutirée puis lavée deux fois par 70 ml d'eau et est concentrée sous vide à sec. Le résidu huileux est repris dans 50 ml d'heptane. Le précipité formé est filtré et séché à l'étuve ventilée à 60°C.
3.2 g (rendement 50%) de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy -N-(phenyl)-cinnamamide sous forme d'une poudre blanc cassé sont isolés (p.f : 100°C / LCHP masse : 341 / FTIR : conforme)
Exemple 7 : Préparation de 4-acetoxy-3.,5-dimethoxy-N-(cis-2,6- dimethylmorpholino)-cinnamamide (composé 20)
Figure imgf000026_0002
7.5 g de l'acétate d'acide sinapinique obtenu selon l'exemple 2.1 sont mis en solution dans 60 ml de chloroforme puis le mélange est refroidi à -10°C 6 g de triéthylamine puis 3 g de cis-2,6-dimethylmorpholine sont ajoutés goutte à goutte à une température inférieure à 0°C. L'ensemble est agité à 20°C pendant 20h. Le milieu réactionnel est lavé 3 fois par 100 g d'eau. La phase organique inférieure est concentrée sous vide à sec. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'isopropyle. Le précipité formé est filtré et séché à l'étuve ventilée à 60°C.
5.2 g (rendement 54%) de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-(cis-2,6-dimethylmorpholino)- cinnamamide sous forme d'une poudre de couleur crème sont isolés (p.f : 183°C / LCHP masse : 363 / FTIR : conforme)
Exemple 8 : Préparation de 4-acétoxy-3.,5-diméthoxy -N-(piperidino)- cinnamamide (composé 21)
Figure imgf000027_0001
5 g de l'acétate de l'acide sinapinique sont mis en suspension dans 50 ml d'acétone. 1.9 g de triethylamine sont ajoutés. Une solution est alors obtenue.
L'ensemble est refroidi vers -10°C et 2.6 g de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutés goutte à goutte à une température inférieure à -5°C. L'ensemble est agité une heure entre -5 et -10°C puis 1.7 g de pipéridine sont ajoutés, la température ne dépassant pas 5°C. Le milieu est agité à 20°C pendant 20h. 200 g d'eau sont alors ajoutés et le précipité formé est filtré puis séché à l'étuve ventilée à 60°C.
Le solide obtenu est recristallisé dans un minimum de méthanol. Après fïltration et séchage, 3.5 g (rendement 55.5%) de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy -N-(piperidino)- cinnamamide sous forme d'une poudre blanche sont isolés (p.f. : 148°C / LCHP masse : 333 / FTIR : conforme). Exemple 9 : Préparation de 4-acétoxy-3.,5-diméthoxy -N-(3-phenylpropyl)- cinnamamide (composé 26)
Figure imgf000028_0001
5 g de l'acétate de l'acide sinapinique sont mis en suspension dans 50 ml d'acétone. 1.9 g de triethy lamine sont ajoutés.
L'ensemble est refroidi vers -10°C et 2.4 g de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte à une température inférieure à -5°C.
L'ensemble est agité une heure entre -5 et -10°C puis 2.55 g de phenyl-3-propylamine- 1 sont ajoutés, la température ne dépassant pas 0°C. Le milieu est agité à 20°C pendant 12h. 2 50 g d'eau sont alors ajoutés et le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un minimum d'éthanol à 96°. Après filtration et séchage, 4.6 g (rendement 62%) de 4- acétoxy-3,5-diméthoxy -N-(3-phenylpropyl)- cinnamamide sous forme d'une poudre blanche sont isolés (p.f : 132°C / LCHP masse : 383 / FTIR : conforme).
Exemple 10 : Préparation de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-( -methoxytryptamyl)- cinnamamide (composé 31)
Figure imgf000028_0002
5 g de l'acétate de l'acide sinapinique sont mis en suspension dans 100 ml d'acétone. 1.7 g de triethy lamine sont ajoutés.
L'ensemble est refroidi vers -10°C et 2.9 g de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutés goutte à goutte à une température inférieure à -5°C. L'ensemble est agité une heure entre -5 et -10°C et 3.6 g de 5-methoxytryptamine sont ensuite ajoutés, la température ne dépassant pas 0°C. Le milieu est agité à 25°C pendant 48h. 300 g d'eau sont ajoutés. Après deux heures d'agitation le précipité formé est filtré puis recristallisé dans l'isopropanol. Après fïltration et séchage, 4.2 g (rendement 51%) de sous forme d'une poudre de couleur crème sont isolés (p.f : 148°C / LCHP masse : 438 / LCHP : 98% s/s % / FTIR : conforme)
Exemple 11 : Préparation de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-N-(4'-hvdroxyphenylethyl)- cinnamamide (composé 36)
Figure imgf000029_0001
5 g de l'acétate de l'acide sinapinique sont mis en suspension dans 80 ml d'acétone. 2 g de diisopropylethy lamine sont ajoutés.
L'ensemble est refroidi vers -10°C et 2.9 g de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutés goutte à goutte à une température inférieure à -5°C. L'ensemble est agité une heure entre -5 et -10°C.
2 g de diisopropylethy lamine et 3.3 g de chlorhydrate de tyramine sont ensuite ajoutés. Le milieu est agité à 20°C pendant 24h. 300 g d'eau sont ajoutés. Après deux heures d'agitation le précipité formé est filtré puis recristallisé dans l'éthanol à 96°. Après fïltration et séchage, 6.1 g (rendement 84%) de 4-acétoxy-3,5- diméthoxy-N-(4'-hydroxyphenylethyl)- cinnamamide sous forme d'une poudre légèrement colorée sont isolés (p.f. : 99°C / LCHP masse : 385 / LCHP : 98.1% s/s % FTIR : conforme). Exemple 12 - Activité antioxydante
La méthode ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity) décrite dans Cao, G., Alessio, H. M., Cutler, R. G. Free radical Biology & Médecine 1993, 14 : 303-311 « Oxygen-Radical Absorbance Capacity assay for antioxydants » et Benderitter, M., Vincent-Genid, L., Pouget, J. P ., Voisin, P. Radiation Research 2003 ; 159 (4) : 471- 483 « The cell membrane as a bioosensor of oxydative stress induced by radiation exposure : multiparameter investigation » a été utilisée pour mesurer la capacité antioxydante des composés de l'invention.
Par convention, l'activité antioxydante ORAC de toute molécule est mesurée par rapport à une référence reconnue qui est un analogue de la vitamine E, le trolox (6- hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid), la capacité anti oxydante d' 1 μΜ (micro mole) de trolox correspondant par définition à 1 unité ORAC.
Les valeurs ORAC sont usuellement rapportées μιηοΐ TE/g (en micro mole de trolox Equivalent par gramme de produit à tester).
Le trolox possède, compte tenu de ces définitions, un indice ORAC d'environ 3995 unités.
Les valeurs ORAC des composés 26 et 34 ont été mesurées (moyenne de 3 mesures). Les résultats sont rapportés dans le Tableau 1 suivant.
Figure imgf000030_0001
Tableau 1 Ainsi, on observe que le composé 26 possède une activité antioxydante légèrement supérieure à celle du trolox, alors que le composé 34 possède une activité antioxydante 5 fois plus importante que celle du trolox. Exemple 13 - Effets amincissants
L'activité des composés de l'invention sur les adipocytes a été évaluée. Pour ce faire, des tests ont été réalisés sur des explants de tissus adipeux maintenus en survie selon le protocole expérimental suivant.
Les produits à tester sont introduits dans le milieu de culture. Après 9 jours de traitement, l'activité est évaluée par un dosage du glycérol libéré dans le milieu de culture. Afin de pouvoir comparer l'activité potentielle des molécules, la caféine (Sigma réf C- 0750 lot 127F0396), connue pour son activité sur les adipocytes (Studlar M. Z Ernahrungswiss. 1973 Jun; 12(2): 109-20, « The effect of caffeine on the metabolism of lipids and carbohydrates"), est utilisée comme actif de référence. Les explants sont préparés à partir d'une plastie abdominale (P921-AB-40) d'un donneur féminin de 40 ans. 54 explants de tissus ont été préparés et mis en survie en milieu supplémenté en antibiotiques pénicilline/streptomicyne (Gibco réf 15140 lot 918578) à 37°C et à 5% de C02. Le traitement a été réalisé, sur 3 explants, par incorporation de 100 μΐ de produit (lui- même à 2 % de concentration dans le solvant adéquat, DMSO) dans 2 ml de milieu de culture aux jours J0, J2, J3, J5 et J7. La caféine a été diluée à la concentration voulue dans le milieu de culture pour ces mêmes jours. Les explants témoins n'ont reçu aucun traitement.
A J0, les 3 explants ont été prélevés et congelés à -80°C. A J9, les explants restants ont été prélevés et conservés dans les mêmes conditions. L'extraction des lipides du milieu de culture a été réalisée selon un mode opératoire éprouvé. Le dosage du glycérol du milieu de culture a été réalisé à l'aide du kit de dosage du glycérol (Megazyme, K- GROL) en microplaque de 96 puits et la lecture a été faite à 340 nm avec un lecteur de microplaques Tecam Infinité M200 associé au logiciel Magellan. Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 2 suivant.
% par rapport à la
Glycerol (mg/ml) Moyenne Écart-type
caféine
Milieu de culture 0,022 0,005 4%
Caféine (référence) 0,096 0,022 100%
Composé 5 0,083 0,037 82%
Composé 22 0,114 0,047 124%
Tableau 2
Les composés 5 et 22 possèdent donc une activité amincissante améliorée comparée à celle de la caféine, reconnue comme étant la référence en la matière. En particulier, la molécule 22 montre une action amincissante 24% supérieure à celle de la caféine.
Exemple 14 : Effet sur la production de progérine dans des cultures monocouches de fibroblastes dermiques humains normaux issus d'un sujet mature
Afin d'étudier l'influence des composés de l'invention sur la concentration de progérine dans les cellules, la méthode de dosage décrite par C. Verdy, J.-E. Branka et N. Mekideche dans « Quantitative assessment of lactate and progérine production in normal human cutaneous cells during normal ageing : effect of an alaria esculenta extract », Int. J. Cosmetic Science, 201 1, 1-5, a été utilisée. Le système d'essai consiste en des monocouches de fibroblastes dermiques humains normaux adultes obtenues en cultivant des cellules issues d'une plastie abdominales réalisée chez une femme âgée de 54 ans.
L'insuline à 10 nM a été utilisée comme produit de référence dans cette étude.
Les cellules ont été incubées pendant 96 heures en absence (témoin) ou en présence du produit de référence ou de concentrations croissantes de l'actif à l'essai (0.01 μg/ml ; 0.1 μg/ml ; 1 μg/ml). Le composé à tester est solubilisé dans 1 mg/ml en DMSO, puis dilué dans le milieu d'incubation des cellules, avec une concentration constante de 0.1%(v/v) en DMSO. A la fin de la période d'incubation, d'une part, la progérine a été quantifiée dans les lysats cellulaires (obtenus par action des ultrasons) à l'aide d'un dosage ELISA, sensible et spécifique et d'autre part, les protéines contenues dans le lysats cellulaires ont été quantifiées par une méthode de spectrocolométrie (méthode de Bradford - Bradford M. (1976) Anal. Biochem., 72, 248-254).
La signifïcativité statistique des différences observées entre les conditions « témoin » et « produit de référence » a été évaluée par un test de Student (Student t test). La signifïcativité statistique des différences observées entre les conditions « Contrôle » et les « produits à l'essai » a été évalué par une analyse de la variance à un facteur (One Way ANOVA) suivie d'un test de Holm-Sidak (* : p<0,05).
Les résultats obtenus sont rapportés dans les Tableaux 3 et 4 suivants.
Figure imgf000033_0001
Moyenne signifïcativement indifférente de celle du groupe DMSO (p<0,05)
Tableau 3 Composé 22 Composé 36
(ng/ml) (ng/ml)
10 100 500 50 500 5000
Progérine 880,7 711,0 967,8 1552,2 249,8 215,8 (ng/mg de 801,5 548,8 727,4 690,1 288,8 200,8 protéine) 830,7 500,9 562,4 555,6 252,1 207,9
Moyenne 837,7 586,9* 752,5 932,6 263,6* 208,2*
S.D. 40,1 110,1 203,9 540,8 21,8 7,5
% DMSO 75,4 52,9 67,8 84,0 23,7 18,8
Différence (%) -24,6 -47,1 -32,2 -16,0 -76,3 -81,2
Moyenne signifïcativement indifférente de celle du groupe DMSO (p<0,05)
Tableau 4
Dans les conditions expérimentales retenues les composés 2, 5, 10, 22 et 36 diminuent signifïcativement la néosynthèse de progérine et contrebalancent ainsi le déséquilibre dans la production de progérine observée pendant le vieillissement.
Exemple 15 : Effet sur la production de Pro-Collagène de type I dans des cultures monocouches de fibroblastes dermiques humains normaux issus d'un sujet mature
Le système d'essai consiste en des monocouches de fibroblastes dermiques humains normaux adultes obtenues en cultivant des cellules issues d'une plastie abdominales réalisée chez une femme âgée de 54 ans.
L'activateur de référence utilisé est le Transforming Growth Factor β (TGF- β) à 1 ng/ml.
Les cellules ont été incubées pendant 48 heures en absence (témoin) ou en présence du produit de référence ou de concentrations croissantes de l'actif à l'essai (10 ng/ml ; 100 ng/ml ; 500 ng/ml ou 1000 ng/ml).
Le composé à tester est solubilisé dans 1 mg/ml en DMSO, puis dilué dans le milieu d'incubation des cellules, avec une concentration constante de 0.1%(v/v) en DMSO. A la fin de la période d'incubation, le pro-collagène de type I contenu dans les milieux d'incubation des fïbroblastes a été quantifié à l'aide d'un kit E.I.A. sensible et spécifique.
A la fin de la période d'incubation, les protéines contenues dans le lysats cellulaires ont été quantifiées par une méthode de spectrocolométrie (méthode de Bradford - Bradford M. (1976) Anal. Biochem., 72, 248-254). La signifïcativité statistique des différences observées entre les conditions « témoin » et « produit de référence » a été évaluée par un test de Student (Student t test). La signifïcativité statistique des différences observées entre les conditions « Contrôle » et les « produits à l'essai » a été évalué par une analyse de la variance à un facteur (One Way ANOVA) suivie d'un test de Holm-Sidak (* : p<0,05).
Les résultats sont donnés sous la forme de μg de pro-collagène de type I par mg de protéine (moyenne +/- la déviation standard, S.D.) et sont rapportés dans le Tableau 5 suivant.
Figure imgf000035_0001
(*) Moyenne signifïcativement indifférente de celle du groupe DMSO (p<0,05)
Tableau 5 Les composés donnés en exemple induisent une augmentation significative de la néosynthèse de pro-collagène de type I, leurs conférant une activité restructurante de la matrice extracellulaire, et donc un effet anti âge de la peau.
Exemple 16 : Effet sur la néosynthèse d'élastine dans des cultures monocouches de fibroblastes dermiques humains normaux issus d'un sujet mature Le système d'essai consiste en des monocouches de fibroblastes dermiques humains normaux adultes obtenues en cultivant des cellules issues d'une plastie abdominales réalisée chez une femme âgée de 54 ans.
L'activateur de référence utilisé est l'acide ascorbique à 100 μg/ml.
Les cellules ont été incubées pendant 96 heures en absence (témoin) ou en présence du produit de référence ou de concentrations croissantes de l'actif à l'essai (10 ng/ml ; 100 ng/ml ; 500 ng/ml).
Le composé à tester est solubilisé dans 1 mg/ml en DMSO, puis dilué dans le milieu d'incubation des cellules, avec une concentration constante de 0.1%(v/v) en DMSO.
A la fin de la période d'incubation, l'élastine contenue dans le milieu d'incubation des explants a été quantifiée par une méthode spectrocolorimétrique. A la fin de la période d'incubation, les protéines contenues dans le lysat cellulaire ont été quantifiées par une méthode de spectrocolométrie (méthode de Bradford - Bradford M. (1976) Anal. Biochem., 72, 248-254).
Les résultats sont donnés sous la forme de μg d'élastine par mg de protéine (moyenne +/- la déviation standard, S.D.).
A une concentration de 10 ng/ml, les composés 22 et 36 donnaient respectivement une augmentation de la néosynthèse d'élastine de +16,7% et de +63.7%. Exemple 17 : Effet sur la synthèse de mélanine
Ces expériences ont permis de démontrer la capacité des composés de l'invention à moduler la production de mélanine de mélanocytes humains normaux cultivés en monocouches fîbroblastiques de DK .
Système d'essai
Des monocouches de fïbroblastes dermiques humains normaux ont été obtenues en cultivant des cellules issues d'une plastie abdominale réalisée chez une femme de 54 ans. Pour la réalisation des essais, ces cellules ont été cultivées jusqu'à l'obtention de monocouches confluentes.
Des monocouches de mélanocytes humains normaux ont été obtenues en cultivant des cellules issues d'une plastie abdominale réalisée chez une femme de 41 ans. Pour la réalisation des essais, ces cellules ont été cultivées jusqu'à l'obtention de monocouches non confluentes.
Incubation des produits
Les fïbroblastes ont été incubés 48 heures à 37 °C, sous atmosphère humide et 5 % de C02, en absence (milieu de culture seul) ou de concentrations croissantes (10; 50 ng/ml) en composé 5.
Puis les mélanocytes ont été incubés 72 heures à 37 °C, sous atmosphère humide et 5 % de C02, en absence (milieu de culture seul), ou en présence d'acide kojique à 250 μΜ ou des milieux fîbroblastiques conditionnés (voir ci-dessus) dilués au l/10ème dans le milieu de culture des mélanocytes.
Préparation de l'actif composé 5 :
L'actif a été solubilisé dans du DMSO (Diméthyl Sulfoxide).
Les dilutions ont ensuite été réalisées dans le milieu d'incubation des cellules avec une concentration constante de 0,01% (v/v) de DMSO.
Evaluation des effets Dosage de la mélanine
A la fin de la période d'incubation, le contenu intracellulaire en mélanine a été quantifié dans les lysats mélanocytaires par une mesure spectrophotométrique à 405 nm. Dosage des protéines
A la fin de la période d'incubation, les protéines contenues dans les lysats cellulaires ont été quantifiées par une méthode spectrocolorimétrique (méthode de Bradford).
Résultats & Statistiques
Les résultats sont donnés sous la forme de μg de mélanine intracellulaire par mg de protéines totales du tapis cellulaire (moyennes +/- la déviation standard, S.D.).
La significativité statistique des différences observées entre la condition «Témoin» et « produit à l'essai », a été évaluée, par une analyse de la variance à un facteur (One Way ANOVA) suivie d'un test de Holm-Sidak (* : p<0.05).
Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux 6 et 7 suivants.
Figure imgf000038_0001
(*) Moyenne significativement indifférente de celle du DMSO 0.1% (p<0,05)
Tableau 6
Composé 5
DMSO 0,01%
10 ng/ml 50 ng/ml 100 ng/ml
14,2 14,3 15,8 16,1
Mélanine / Protéines
11,7 14,7 16,7 17,3
13,7 14,7 16,0 18,4
Moyenne 14,3* 14,4* 16,2 17,3
S.D. 1,3 0,2 0,5 1,1
% DMSO 83,0 83,6 93,7 100,0
Différence (%) -17,0 -16,4 -6,3
(*) Moyenne signifïcativement indifférente de celle du DMSO 0.1% (p<0,05)
Tableau 7
Ces résultats démontrent que le composé 5 diminue la synthèse de mélanine dans les mélanocytes de façon significative, ce qui lui confère une activité blanchissante.

Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule générale (I)
Figure imgf000040_0001
dans laquelle :
R1 est choisi comme étant un groupe C2-C6-alkyle ou un groupe -(C=0)-R3; R2 est choisi comme étant un groupe -O-R4 ou -(N)R5R6 ;
- R3 est choisi comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle ;
R4 est choisi comme étant un groupe Ci2-Ci6-alkyle, Ci2-Ci6-alkényle, C12-C16- alkynyle, 4-pyranone, Ci-Ci6-alkylphényle, C2-Ci6-alkénylphényle, C2-C16- alkynylphényle, Cs-Cô-cycloalkyle, Ci-Ci6-alkyl-C3-C6-cycloalkyle, C2-C16- alkényle-Cs-Cô-cycloalkyle et C2-Ci6-alkynyle-C3-C6-cycloalkyle ; chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-C6-hydroxyalkyle, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cô-alkylthio, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, phényle, Ci-Cô-alkoxyphényle, ou C2-C6- alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle, Ci-
Cô-hydroxyalkyle, Ci-Cô-alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle ou Ci-Cô-alkylcarbonyloxy ; R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre comme étant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Ci-Ci6-alkyle, C2-Ci6-alkényle, C2-C16- alkynyle, phényle, Ci-Ci6-alkylphényle, C2-Ci6-alkénylphényle, C2-C16- alkynylphényle, Ci-Ci6-alkoxyindole, Cs-Cô-cycloalkyle, Ci-Ci6-alkyl-C3-C6- cycloalkyle, C2-Ci6-alkényle-C3-C6-cycloalkyle et C2-Ci6-alkynyle-C3-C6- cycloalkyle ; chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-C6-hydroxyalkyle, Ci-C6- alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, phényle, Ci-C6- alkoxyphényle, ou C2-C6-alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle, Ci-Cô-hydroxyalkyle, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle ou Ci-Cô-alkylcarbonyloxy ;
ou R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocyclechoisi parmi la pipéridine, la morpholine, l'hexamethyleneimine ou la pyrrolidine, éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-Cô-alkyle ;
à l'exception des composés suivants :
4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-morpholino-cinnamamide;
4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-(2-methylmorpholino)-cinnamamide; et
4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-cinnamamide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi corne étant un groupe -(C=0)-R5.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 est choisi comme étant un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle ou hexyle.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R4 est choisi comme étant un groupe Ci2-Ci6-alkyle, phényle, 4-pyranone, Ci-Ci6- alkylphényle, C2-Ci6-alkénylphényle et Cs-Cô-cycloalkyle, chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-C6- hydroxyalkyle, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cô-alkylthio, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, pipéridine, morpholine, phényle, Ci-Cô-alkoxyphényle, ou C2-C6-alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-Cô-alkylcarbonyloxy..
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R4 est choisi comme étant un groupe Ci2-Ci6-alkyle ; 4-pyranone éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-C6- hydroxyalkyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant Ci-Cô-alkyle ou Ci-Cô-hydroxyalkyle ; Ci-Ci6-alkylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant Ci-C6- alkoxy, Ci-Cô-alkylthio, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, Ci-C6-alkoxyphényle ou C2-C6- alkénylphényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs Ci-C6- alkylcarbonyloxy ; C2-Ci6-alkénylphényle ; et Cs-Cô-cycloalkyle.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R4 est choisi comme étant la 4-pyranone, le 3,4,5-trimethoxy benzyle ou un Ci6-alkyle.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre comme étant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Ci-Ci6-alkyle, C2-Ci6-alkényle, phényle, pipéridine, morpholine, Ci-Ci6-alkylphényle, Ci-Ci6-alkoxyindole et C3-C6- cycloalkyle, chacun de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy, aminé, Ci-Cô-alkyle, Ci-Cô-hydroxyalkyle, Ci-Cô-alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle, Ci-Cô-alkylcarbonyloxy, phényle, Ci-Cô-alkoxyphényle, ou C2-C6-alkénylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Ci-Cô-alkyle, Ci-Cô-hydroxyalkyle, Ci-C6- alkoxy, Ci-Cô-thioalkyle ou Ci-Cô-alkylcarbonyloxy.
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre comme étant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Ci-Ci6-alkyle ; C2-Ci6-alkényle ; phényle ; pipéridine ; morpholine éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy ou Ci-Cô-alkyle; Ci-Ci6-alkylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe hydroxy ou Ci-C6-alkoxy; Ci-Ci6-alkoxyindole ; et Cs-Cô-cycloalkyle.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R5 est un atome d'hydrogène et R6 est choisi comme étant comme étant un groupe Ci6-alkyle ou le 4- hydroxyphenylethyl
10. Composition cosmétique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
11. Composition selon la revendication 10 pour le traitement cosmétique du vieillissement cutané, pour un traitement cosmétique amincissant et/ou pour un traitement cosmétique de blanchiment de la peau.
12. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
13. Composition selon la revendication 12 pour son utilisation dans le cadre du traitement de la maladie de Hutchinson-Gilford.
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