WO2014102435A2 - Polímero de poliariletercetona modificado (paek) y procedimiento para obtenerlo - Google Patents

Polímero de poliariletercetona modificado (paek) y procedimiento para obtenerlo Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a modified polyaryl ether ketone (PAEK) polymer with chemically modified surfaces with azides, alkynes, thiols, maleimides, sulfonylazides or thioacids, suitable for "click” reactions and a process for obtaining it.
  • PAEK polyaryl ether ketone
  • These materials are particularly useful for manufacturing medical devices or cell culture matrices or tissue engineering.
  • the present invention also relates to a fluorescent PAEK material. BACKGROUND OF THE TECHNIQUE
  • PAEK is a thermoplastic with acceptable biocompatibility that can be processed in fibers, films, coatings, matrices or porous materials and has been used in the manufacture of implants and prosthetic devices.
  • PAEK shows poor tissue integration properties (eg osseointegration)
  • more advanced medical applications require an active biomaterial role to promote adhesion, proliferation and / or differentiation of specific cells.
  • Polyetheretherketone commonly called PEEK, is a member of the PAEK family of polymers.
  • polyether ether ketone is produced by addition and condensation reactions to carbonyl group of the ketone under quite stringent reaction conditions. These modifications, followed by formation of conventional carbodiimide or N-hydroxysuccinimide activated amide bonds, can be used to bind peptides to PEEK films (Devine JN et al. WO 2002000763 A1 "Bio-compatible surface functionalized polyetherketone materials, their manufacture and use "). On the other hand, carbonyl modification reactions of PEEK polymers are highly dependent on crystallinity.
  • PEEK polymers have been reacted with hydroxylamine to form the corresponding PEEK-oxime and this material has been derivatized with the highly reactive benzenesulfonyl isocyanate to provide the corresponding phenylsulfonyl carbamate
  • Chemical transformations on the surface of PEEK polymers can preferably be monitored by contact angle, X-ray photoelectronic spectroscopy (XPS), determination of fluorescence after derivatization with suitable light sensitive agents (for example dansyl group) or assays Enzyme-linked immunoabsorbents (ELISA).
  • XPS X-ray photoelectronic spectroscopy
  • suitable light sensitive agents for example dansyl group
  • ELISA Enzyme-linked immunoabsorbents
  • Porous or very rough PEEK are unacceptable for medical applications. Copper-free methods for performing azide-alkyl cycloaddition under mild conditions are known in the art (Lutz, JF Angew Chem Int Ed 2008 47: 2182-2184 "Copper-free azide-alkyne cycloadditions: new insights and perspectives"). No method is known in the art to achieve grafting of bioortogonal peptides on the surface of PEEK type polymers. The adhesion of osteoblast cells to prosthetic devices has been improved using Arg-Gly-Asp (RGD) peptidomimetics (Kessler H et al.
  • RGD Arg-Gly-Asp
  • OGP osteogenic growth peptide
  • a naturally occurring short 14-meter growth factor peptide found in the serum As a soluble peptide, OGP regulates the proliferation, differentiation and mineralization of the matrix in osteoblast lineage cells. Studies have shown sensitivity of osteoblastic lineage cells to changes in exogenous concentrations of OGP and the efficacy of immobilized OGP incorporated into biomaterials is also known in the art, (Moore et al. Biomaterials 2010, 31: 1604-161 1).
  • RGD and OGP peptides or their cyclic substitutes are sensitive to rapid deactivation by proteolytic cleavage, leading to decreased serum concentrations in systemic applications or inactive surfaces when grafted onto biomaterials.
  • PAEK-type materials that have good mechanical properties that can be integrated with bone tissue.
  • Particularly suitable are implantable PEEK-type materials, either compact or with controlled pore sizes, chemically functionalized on their surface with bioortogonal groups such as azide, terminal alkyne, cyclooctin, maleimide, thiol, suitable for conjugation with peptides, proteins, saccharides , etc. not protected in mild and selective conditions.
  • PEEK with several mimetics at the same time in variable proportions is Especially suitable for the manufacture of medical implants for therapy of animals and humans.
  • Polyaryl ether ketone (PAEK) polymers are characterized by aryl rings that are linked by oxygen bridges (ethers) and carbonyl groups (ketones).
  • the inventors have developed a modified polyaryl ether ketone polymer (PAEK) with a linker endowed with latent conjugate reactivity ("click").
  • PEEK polyaryl ether ketone polymer
  • This linker with latent conjugate reactivity (“click") is advantageous, since it is possible that it incorporates biologically active components, marking components or other compounds on the surface of the material with a "click” reaction. In addition, they provide the possibility of maintaining sustained functionality over time.
  • a first aspect of the invention relates to a modified polyaryletherketone polymer (PAEK) comprising aromatic rings with ether bonds and ketones in the main structure, wherein the aromatic ring is a substituted or unsubstituted phenylene as it is represents by formula (I);
  • PAEK modified polyaryletherketone polymer
  • G is independently in each occurrence hydrogen, an alkyl CI_ 4 or a halogen; more preferably G is: hydrogen, methyl, ethyl, chlorine, bromine, or fluorine; p is an integer between 0 and 4 included;
  • X is a group selected from: N-maleimide, N-maleimide-furan cycloduct, thiol, thioacid, azide, sulfonylazide, ethynyl, iodoethynyl or an activated cyclooctinyl group represented by the formulas:
  • Q is selected from: methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 2- nitrobenzenesulfonyloxy-, 4-nitrobenzenesulfonyloxy-, trifluoromethanesulfonyloxy, C0 2 H, OH, I, Br, Cl or a good leaving group for nucleophilic substitution reactions and R 1 and X are as defined in the first aspect of the invention.
  • the third aspect of the invention relates to the use of modified PAEK as defined in the first aspect of the invention to prepare PAEK-type derivatives with surfaces containing saccharides, proteins, peptides, polymers or covalently bonded fluorescent molecules.
  • Fully processed PAEK elements including medical devices, may undergo the surface modification procedure of the invention and be stored for long periods, before using them in additional "click” conjugation reactions to incorporate biologically active components, marking components or other compounds on the surface of the material.
  • a fourth aspect of the invention relates to a medical device, the PAEK medical device being made as defined in the first aspect of the invention.
  • modified PAEK polymers are treated as defined in the first aspect of the invention with RGD peptidomimetic and / or osteogenic OGP1 0 -14 peptidomimetic comprising complementary latent "click" groups, the osseointegration properties of PAEK are improved modified.
  • the fifth aspect of the invention is a conjugated PAEK polymer in which the group X of the modified PAEK polymer according to the first aspect of the invention is replaced by a RGD peptidomimetic and / or attached OGP1 0 -14 peptidomimetic.
  • Y is a group selected from: N-maleimide, N-maleimide-furan cycloduct, thiol, thio acid, azide, sulfonylazide, ethynyl and iodoethynyl.
  • a sixth aspect of the invention is a process for producing a conjugated PAEK polymer according to the fifth aspect of the invention which comprises reacting a PAEK polymer of the first aspect of the invention with an RGD peptidomimetic and / or OGP1 0 - peptidomimetic. 14 linked to a Y group in which Y is a group selected from: N-maleimide, N-maleimide-furan cycloduct, thiol, thioacid, azide, sulfonylazide, ethynyl and iodoethyl.
  • biomaterials treatises in the RGD peptidomimetic gift surface and OGP1 0 -14 show enhanced osteoblast adhesion properties and enhanced osteoinduction. These peptidomimetics have been shown to be active in promoting cell growth or adhesion.
  • the seventh aspect of the invention relates to a medical device or a tissue engineering matrix or cell culture matrix comprising a PAEK polymer with a surface modified with a RGD peptidomimetic and / or OGP1 0 - peptidomimetic. 14.
  • PAEK fluorescent conjugate is a stable fluorescent conjugate polymer by incorporating a dansyl group into a PAEK polymer according to the first aspect of the invention.
  • the eighth aspect of the invention relates to a fluorescent conjugated PAEK polymer in which the group X of the modified PAEK polymer according to the first aspect of the invention is replaced by the group with the formula:
  • W is a birradical group selected from the groups represented by the formulas:
  • An aspect of the present invention is also a process for producing a conjugated PAEK polymer according to the eighth aspect of the invention which comprises reacting a PAEK polymer according to the first aspect of the invention with a dansyl group attached to a Y group defined by the formula:
  • Y is a group selected from: N-maleimide, N-maleimide-furan cycloduct, thiol, thio acid, azido, sulfonylazide, ethynyl and iodoethynyl.
  • Figure 1 shows the spectrum of polished PEEK X-ray photoelectronic spectroscopy (XPS) with the modified surface with a mixture of RGD and OGP1 peptidomimetics 0 -14 (example 16.
  • Figures 2, 3 and 4 show three extensions of the peak spectra of C1 s, N1 s and 01 s).
  • polyaryletherketone polymer refers to a polyaryletherketone polymer (PAEK) comprising aromatic rings with ether bonds and ketones in the main structure, wherein the aromatic ring is a substituted or unsubstituted phenylene as represents by formula (I);
  • G is independently in each occurrence hydrogen, an alkyl CI_ 4 or a halogen; more preferably G is: hydrogen, methyl, ethyl, chlorine, bromine, or fluorine; p is an integer between 0 and 4 included.
  • alkyl includes both branched and saturated straight chain hydrocarbon substituents.
  • C1-20 alkyl groups more preferably alkyl groups CI_ 6 -
  • Particularly preferred alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tere-butyl, pentyl and hexyl.
  • alkylene includes branched chains and saturated bi-radical hydrocarbon linear chains that simultaneously bind to two molecular fragments or functional groups.
  • C1-20 alkylene groups more preferably alkylene groups CI_ 6 -
  • Particularly preferred alkylene groups include, for example, methylene, ethylene, propylene and butylene.
  • aryl includes substituted or unsubstituted single ring aromatic groups in which each ring atom is carbon.
  • the ring is a 5 to 7 member ring, more preferably a 6 member ring.
  • medical device means any instrument, apparatus, mechanism, material or other item, whether used alone or in combination, intended to be used for the purpose of:
  • diagnosis, prevention, monitoring, treatment or relief of a disease diagnosis, monitoring, treatment, relief of or compensation for an injury or disability;
  • the term “medical device” includes stents, stents, catheters, guide wires, balloons, filters (eg, vena cava filters), vascular grafts, intraluminal lining systems, pacemakers, electrodes , cables, defibrillators, bone and joint implants, spinal implants, access ports, intra-aortic balloon pumps, heart valves, sutures, artificial hearts, neurological stimulators, cochlear implants, retinal implants and other devices that can be used in conjunction with therapeutic coatings, prosthetic bone implants, endogenous implants, bone tissue regeneration framework.
  • filters eg, vena cava filters
  • vascular grafts vascular grafts
  • intraluminal lining systems e.g., pacemakers, electrodes , cables, defibrillators, bone and joint implants
  • spinal implants e.g, access ports, intra-aortic balloon pumps, heart valves, sutures, artificial hearts, neurological stimulators, cochlear implants, retinal implants and other devices that can be used in conjunction
  • Such medical devices are implanted or otherwise used in body structures, cavities or lights such as the vasculature, the digestive tract, the abdomen, the peritoneum, the respiratory tract, the esophagus, the trachea, the colon, the rectum, the bile duct, urinary tract, prostate, brain, spinal cord, lung, liver, heart, skeletal muscle, kidney, bladder, intestines, stomach, pancreas, ovary, uterus , cartilage, eye, bone, joints and the like.
  • endogenous implant, framework for the regeneration of bone tissue Preferably, endogenous implant, framework for the regeneration of bone tissue.
  • a first aspect of the invention relates to a modified polyaryletherketone polymer (PAEK) comprising aromatic rings with ether and ketone bonds in the main structure, wherein the aromatic ring is a substituted or unsubstituted phenylene.
  • PAEK modified polyaryletherketone polymer
  • G is independently in each occurrence hydrogen, an alkyl CI_ 4 or a halogen; more preferably G is: hydrogen, methyl, ethyl, chlorine, bromine, or fluorine; p is an integer between 0 and 4 included;
  • X is a group selected from: N-maleimide, N-maleimide-furan cycloduct, thiol, thioacid, azide, sulfonylazide, ethynyl, iodoethynyl or an activated cyclooctinyl group represented by the formulas:
  • the PAEK polymer is selected from the group: poly (ether ketone) (PEK), poly (ether ether ketone) (PEEK), poly (ether ether ketone) (PEEKK), poly (ether ketone ketone ketone) (PEKEKK), poly (oxyte p-phenylenecarbonyl-p-phenylene) and mixtures thereof.
  • PAEK is PEEK.
  • PEEK is compact PEEK or porous PEEK.
  • the porous PEEK structure has a trimodal pore distribution as follows:
  • A pores with an average diameter of approximately 50 ⁇ to 500 ⁇ , which are interconnected throughout the structure
  • R 1 is a poly (ethylene oxide) group selected from - (CH 2 CH 2 0) t where t is an integer between 1 and 8 - and - (CH 2 CH 2 0) rCH 2 CH 2 -; in which r is an integer between 0 and 8.
  • the process is carried out in the presence of a base and in the presence of a dehydration reagent.
  • a fifth aspect of the invention is a conjugated PAEK polymer in which the X group of the modified PAEK polymer according to the first aspect of the invention is replaced by an RGD peptidomimetic and / or an OGP peptidomimetic. 10 -14 bound to a group Y wherein Y is a group selected from: N-maleimide, N-maleimide-furan cycloduct, thiol, thio acid, azide, sulfonylazide, ethynyl and iodoethynyl.
  • the X group of the PAEK polymer takes part in an addition reaction with the Y group of the peptidomimetic, to give a W group.
  • the X group of the modified PAEK polymer according to the first aspect of the invention is replaced by a RGD peptidomimetic, the RGD peptidomimetic being defined by the formula (II):
  • R 2 is a biradical selected from alkylene d-2 0 ; in which 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 groups -CH 2 - are optionally replaced by groups selected from: -O-, - S-, -C (0) 0-, -C (0) NH-, -C (0) N (alkyl d. 4 ) -, -NHC (0) NH-, -NHC (0) 0-; and R 3 is a birradical selected from alkylene d.
  • R 4 is a birradical selected from alkylene d. 6 ; wherein 0, 1, 2 or 3 groups - CH 2 - are optionally replaced by groups selected from -O- and -S-; optionally substituted with one or more groups selected from Ci alkyl. 4 , phenyl, C 6 -io aryl; Y
  • W is a birradical group selected from the groups represented by the formulas:
  • polymer PAEK conjugate according to the fifth aspect of the invention the X group of the polymer PAEK modified according to the first aspect of the invention is replaced by a peptidomimetic OGP1 0-14, defining the peptidomimetic OGP1 0 - 14 by formula (II I):
  • the X group of the modified PAEK polymer is replaced by the group of formula (II) and by the group of formula (I II).
  • the procedure to produce a conjugated PAEK according to the fifth aspect of the invention comprises reacting a PAEK polymer according to the first aspect of the invention with a compound or mixtures of compounds of the formulas:
  • R 2 , R 3 , R 4 and W are as above, and
  • N-maleimide N-maleimide-furan cycloduct
  • thiol thioacid
  • azido sulfonylazide
  • ethynyl ethynyl and iodoethynyl.
  • the process is carried out in the absence of bases and copper salts.
  • Boc tert-butoxycarbonylamino group
  • DIPEA Diisopropylethylamine
  • OGP Osteogenic growth peptide
  • PEEK Polyether ether ketone
  • RGD Arginine-glycine-aspartic acid.
  • PEEK-P porous PEEK materials
  • PEEK samples untreated or with the modified surface, were subjected to XPS analysis at room temperature under ultra-high vacuum conditions ( ⁇ 10 "7 mbar) using a Thermo Fisher Microlab 300A instrument equipped with monochromatic Ka magnesium radiation at 1253.6 eV anode Measurements were made in a constant analyzer energy (CAE) mode with a step energy of 200 eV per inspection spectrum. The results are shown in Table 4 and Figures 1- 4 .
  • EXAMPLE 1 Compact PEEK, porous PEEK and PEEK with the surface modified as oxime.
  • Unprocessed compact PEEK-A had a contact angle of
  • Porous PEEK samples (PEEK-P) were prepared with a trimodal pore distribution with an average pore diameter of 120-180 ⁇ , interconnected by gaps of approximately 5-70 ⁇ between adjacent pores and a surface that had a distribution of fine pores with an average diameter of 5-10 ⁇ or less.
  • a contact angle value of 117.8 ° ⁇ 1.0 (table 2) was measured for this PEEK-P material and a fluorescence of 129.2 (table 3).
  • Both porous and compact PEEK samples were cleaned by immersion in an ultrasonic bath with methanol for 30 min. and subsequently dried at room temperature under reduced pressure overnight.
  • Each set of 10 samples of porous and compact PEEK, 3.0 g of hydroxylamine hydrochloride, 10 ml of ethanol and 2 ml of water was placed in a round bottom flask.
  • Sodium hydroxide (5.5 g) was added in five portions, stirring after each addition.
  • the balloon flask was purged with nitrogen, then heated at 40 ° C for 24 h and finally refluxed for 24 h. After cooling the suspension, the samples were extracted, rinsed successively with 10% aqueous HCI (5 x 30 mL) and ethanol (3 x 30 mL) and dried at room temperature.
  • Porous PEEK-P modified as oxime had a contact angle value of 42.3 ° ⁇ 1.0 (table 2) and a fluorescence of less than 100 measured under conditions identical to the original PEEK-P sample (table 2).
  • PEEK-A modified as oxime had a contact angle value of 70.7 ° ⁇ 3.7 (table 2).
  • N- (2-p-toluenesulfonyloxyethyl) maleimide-furan cycloduct N- (2-hydroxyethyl) maleimide-furan cycloduct (0.5 g, 2.4 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (0.72) were introduced g, 3.8 mmol) in a balloon flask under a nitrogen atmosphere and dissolved in dichloromethane (40 ml). Then pyridine (1.5 mL, 18 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 24 h.
  • CH CH
  • EXAMPLE 4 PEEK with the modified surface as alkyne.
  • EXAMPLE 5 PEEK with the modified surface as cycloalkine.
  • EXAMPLE 6 Fluorescent PEEK from polymer functionalized with azide.
  • 1 H-NMR 500 MHz, CDCI 3 ): ⁇ 8.61 (sa, 1 H, NH), 8.55
  • N-Dansylcysteine ethyl ester Diethyl ester of ⁇ , ⁇ '-bisdansylcystine (90 mg, 0.12 mmol) was dissolved in a mixture of dry THF (5 mL) and MeOH (0.5 mL) under a nitrogen atmosphere. The solution was cooled to 0 ° C, NaBH 4 (45 mg, 0.63 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. After completion, (TLC, 1: 1 EtOAc / hexanes), the solvent was removed under reduced pressure and EtOAc (50 mL) was added to the residue.
  • EXAMPLE 8 Fluorescent PEEK from polymer functionalized with alkyne.
  • EXAMPLE 9 Fluorescent PEEK from polymer functionalized with cycloalkine.
  • EXAMPLE 1 1 Compact PEEK-M with the modified surface as RGD mimetic.
  • EXAMPLE 12 Compact PEEK-M with the modified surface as RGD mimetic.
  • EXAMPLE 13 Estimation of the surface concentration of RGD in a compact PEEK-M modified with RGD mimetic.
  • the RGD-modified PEEK-M sample was prepared as described in Example 1 1.
  • EXAMPLE 14 Compact PEEK-M with the surface modified as OGP mimetic.
  • EXAMPLE 15 Compact PEEK-M with the surface modified with OGP peptidomimetics.
  • EXAMPLE 16 PEEK-M compact with the modified surface with a combination of RGD and OGP peptidomimetics.
  • R 1 -CH ? CH ? OCH ? CH ? Q-:
  • R 2 -rCH ? CH ? Ok ? CH ? HN (CO) OCH ? CH ? -;
  • the suspension was stirred at 40 ° C for 24 h.
  • EXAMPLE 17 PEEK-M compact with the modified surface with a combination of RGD and OGP peptidomimetics.
  • R 1 -CH ? CH ? OCH ? CH ? Q-:
  • R 2 -rCH ? CH ? Ok ? CH ? HN (CO) OCH ? CH ? -:
  • EXAMPLE 18 PEEK-M compact with the modified surface with a combination of groups containing Cl and Br.
  • Table 1 shows the modifications of PEEK in the examples
  • Table 2 shows the contact angle values for selected PEEK samples modified on the surface. Measurements were made by computerized image analysis (DIGIDROP system) in a range from 2 to 160 ° with an error of ⁇ 0.5 °.
  • Table 4 shows the percentage values of surface atoms measured by X-ray photoelectronic spectroscopy (XPS) for selected modified surface PEEK samples. Measurements were made under ultra-high vacuum conditions ( ⁇ 10-7 mbar) using a Thermo Fisher Microlab 300A instrument equipped with monochromatic Ka magnesium radiation at 1253.6 eV anode. Measurements were made in a constant analyzer energy (CAE) mode with a step energy of 200 eV per inspection spectrum.
  • CAE constant analyzer energy

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Abstract

La presente invención se refiere a un polímero de poliariletercetona modificado (PAEK) con superficies químicamente modificadas con azidas, alquinos, tioles, maleimidas, sulfonilazidas o tioácidos, adecuado para reacciones "click" y a un procedimiento para obtenerlo. También se refiere a los biomateriales conjugados derivados del mismo, materiales de tipo PAEK con superficies modificadas con un peptidomimético de RGD (Arg-Gly-Asp) y/u OGP 10-14 (Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly) y a un procedimiento para obtenerlo. Estos materiales son particularmente útiles para fabricar dispositivos médicos. Finalmente, la presente invención también se refiere a un material de PAEK fluorescente.

Description

POLÍMERO DE POLIARILETERCETONA MODIFICADO (PAEK) Y
PROCEDIMIENTO PARA OBTENERLO
DESCRIPCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un polímero de poliariletercetona modificado (PAEK) con superficies químicamente modificadas con azidas, alquinos, tioles, maleimidas, sulfonilazidas o tioácidos, adecuado para reacciones "click" y a un procedimiento para obtenerlo.
También se refiere a los biomateriales conjugados derivados del mismo, materiales de tipo PAEK con superficies modificadas con un peptidomimético de RGD (Arg-Gly-Asp) y/u OGP10-14 (Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly) y a un procedimiento para obtenerlo.
Estos materiales son particularmente útiles para fabricar dispositivos médicos o matrices de cultivo celular o ingeniería de tejidos.
Finalmente, la presente invención también se refiere a un material PAEK fluorescente. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
PAEK es un termoplástico con biocompatibilidad aceptable que puede procesarse en fibras, películas, recubrimientos, matrices o materiales porosos y se ha usado en la fabricación de implantes y dispositivos protésicos.
Sin embargo, puesto que PAEK muestra malas propiedades de integración tisular (por ejemplo osteointegración), aplicaciones médicas más avanzadas requieren un papel activo del biomaterial para promover la adhesión, proliferación y/o diferenciación de células específicas.
Por tanto, es altamente deseable desarrollar un nuevo PAEK modificado y los métodos para modificar la superficie de implante de PAEK. De este modo, se conservan las excelentes propiedades mecánicas, químicas y estructurales del polímero de PAEK en el material a granel, mientras que se confieren diferentes propiedades físicas y biológicas por los componentes injertados en la superficie.
Polieteretercetona, denominado comúnmente PEEK, es un miembro de la familia de polímeros de PAEK.
Se sabe que la modificación química de la superficie de PEEK
(polietertetercetona) se produce mediante reacciones de adición y condensación al grupo carbonilo de la cetona en condiciones de reacción bastante rigurosas. Estas modificaciones, seguidas por formación de enlaces amida activados por carbodiimida o N-hidroxisuccinimida convencionales, pueden usarse para unir péptidos a películas de PEEK (Devine JN et al. documento WO 2002000763 A1 "Bio-compatible surface functionalized polyetherketone materials, their manufacture and use"). Por otro lado, las reacciones de modificación con carbonilo de polímeros de PEEK dependen enormemente de la cristalinidad. Se han hecho reaccionar polímeros de PEEK con hidroxilamina para formar la PEEK-oxima correspondiente y este material se ha derivatizado con el isocianato de bencenosulfonilo muy reactivo para proporcionar el carbamato de fenilsulfonilo correspondiente
(Franchina NL et al. Macromolecules, 1991 , 24: 3045-3049 "Surface modifications of poli (ether ether ketone").
Las transformaciones químicas en la superficie de polímeros de PEEK pueden monitorizarse preferiblemente mediante el ángulo de contacto, espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS), determinación de la fluorescencia tras la derivatización con agentes sensibles a la luz adecuados (por ejemplo grupo dansilo) o ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA).
La conjugación de mezclas de moléculas bioactivas multifuncionales a polímeros de PEEK usando química de amida convencional es una tarea no obvia cuando se aplica el enfoque de grupo protector. Alternativamente, la química bioortogonal catalizada por cobre ("click") proporciona otra ruta para la modificación de la superficie de materiales de polímero con biomoléculas adecuadamente modificadas (Ofir, Y. et al. documento US 2009264317 A1 "Functionalized nanostructure, methods of manufacture thereof and articles comprising the same", véase también: Nebhani, L. et al. Adv. Mater. 2009, 21 : 3442-3468 "Orthogonal transformations on solid sustrates: efficient avenues to surface modification"), pero la superficie porosa o rugosa de algunos materiales poliméricos o péptidos injertados puede adsorber cantidades significativas de sales de cobre tóxicas, lo que a menudo es necesario para promover la conjugación ortogonal. Esto podría hacer que los materiales de polímero funcionalizados resultantes (por ejemplo
PEEK poroso o muy rugoso) sean inaceptables para aplicaciones en medicina. Se conocen en la técnica métodos libres de cobre para realizar la cicloadición azida- alquilo en condiciones suaves (Lutz, J-F Angew Chem Int Ed 2008 47: 2182-2184 "Copper-free azida-alkyne cycloadditions: new insights and perspectives"). No se conoce en la técnica ningún método para lograr el injerto de péptidos bioortogonal en la superficie de polímeros de tipo PEEK. La adhesión de células de osteoblastos a dispositivos protésicos se ha mejorado usando peptidomiméticos de Arg-Gly-Asp (RGD) (Kessler H et al. Biomaterials 2003 24: 4385-4415 "RGD modified polimers: biomaterials for stimulated cell adhesión and beyond"). Este tripéptido o algunos sustitutos de peptidomimético relacionados se han usado para regular la interacción con la matriz extracelular de membranas celulares y para mejorar la función celular alrededor de implantes óseos o endoóseos, tal como se muestra por ejemplo en Kantlehner M et al. ChemBioChem 2000 1 : 107-114 "Surface coating with cyclic RGD peptides stimulates osteoblast adhesión and proliferation as well as bone formation"; véase también: Biltresse S. et al. Biomaterials 2005 26: 4576-4587 "Cell adhesive PET membranes by surface grafting of RGD peptidomimetics".
Otro péptido que se ha mostrado que promueve la proliferación celular es el péptido de crecimiento osteogénico (OGP), un péptido de factor de crecimiento de 14 meros corto que se produce de manera natural que se encuentra en el suero. Como péptido soluble, OGP regula la proliferación, diferenciación y mineralización de la matriz en células de linaje osteoblástico. Estudios han demostrado sensibilidad de células de linaje osteoblástico a cambios en las concentraciones exógenas de OGP y la eficacia de OGP inmovilizado incorporado en biomateriales también se conoce en la técnica, (Moore et al. Biomaterials 2010, 31 : 1604-161 1).
Sin embargo, los péptidos RGD y OGP o sus sustitutos cíclicos son sensibles a una rápida desactivación por escisión proteolítica, conduciendo a concentraciones séricas disminuidas en aplicaciones sistémicas o superficies inactivas cuando se injertan sobre biomateriales.
En vista del estado de la técnica, persiste todavía la necesidad de materiales de tipo PAEK que tengan buenas propiedades mecánicas que puedan integrarse con el tejido óseo. Particularmente adecuados son materiales implantables de tipo PEEK, o bien compactos o bien con tamaños de poro controlados, químicamente funcionalizados en su superficie con grupos bioortogonales como azida, alquino terminal, ciclooctino, maleimida, tiol, adecuados para la conjugación con péptidos, proteínas, sacáridos, etc. no protegidos en condiciones suaves y selectivas.
También son muy adecuados los materiales de tipo PEEK anteriores covalentemente funcionalizados en su superficie con peptidomiméticos de RGD y/u OGP10-14 no hidrolizables para dotar de propiedades osteoinductoras a largo plazo al polímero. Finalmente, un método libre de metales que permita la polifuncionalización química en una etapa en la superficie de materiales de tipo
PEEK con varios miméticos al mismo tiempo en proporciones variables es especialmente adecuado para la fabricación de implantes médicos para terapia de animales y seres humanos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los polímeros de poliariletercetona (PAEK) se caracterizan por anillos de arilo que están unidos mediante puentes de oxígeno (éteres) y grupos carbonilo (cetonas).
Los inventores han desarrollado un polímero de poliariletercetona modificado (PAEK) con un ligador dotado de reactividad de conjugación latente ("click"). Este ligador con reactividad de conjugación latente ("click") es ventajoso, puesto que es posible que incorpore componentes biológicamente activos, componentes de mareaje u otros compuestos en la superficie del material con una reacción "click". Además, proporcionan la posibilidad de mantener una funcionalidad sostenida a lo largo del tiempo.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a un polímero de poliariletercetona modificado (PAEK) que comprende anillos aromáticos con enlaces éter y cetonas en la estructura principal, en el que el anillo aromático es un fenileno sustituido o no sustituido tal como se representa mediante la fórmula (I);
Figure imgf000005_0001
Fórmula (I)
en la que G es independientemente en cada caso: hidrógeno, un alquilo Ci_4 o un halógeno; más preferiblemente G es: hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, o flúor; p es un número entero entre 0 y 4 incluidos;
caracterizado porque en dicho polímero de PAEK al menos un grupo cetona se reemplaza por C=N-0-(R1)-X en el que:
R1 es un birradical constituido por alquileno C1-20; sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci_4; que contiene opcionalmente enlaces -C=C-; que contiene opcionalmente enlaces -C≡C-; en el que 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de: -O-, -S-, -N(H)-, - N(alquil d.4)-, -CO-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -C(0)N(alquil d.4)-, -NHC(0)NH- o - NHC(0)0- y;
X es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo, yodoetinilo o un grupo ciclooctinilo activado representado por las fórmulas:
Figure imgf000006_0001
El segundo aspecto de la presente invención es un procedimiento para producir polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención, que comprende: hacer reaccionar una oxima derivada de un PAEK tal como se define en la invención, [PAEK]=N-OH, con un compuesto de fórmula Q-(R1)-X, en la que
Q se selecciona de: metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo, 2- nitrobencenosulfoniloxi-, 4-nitrobencenosulfoniloxi-, trifluorometanosulfoniloxilo, C02H, OH, I, Br, Cl o un buen grupo saliente para reacciones de sustitución nucleofílica y R1 y X son tal como se definen en el primer aspecto de la invención.
El tercer aspecto de la invención se refiere al uso del PAEK modificado tal como se define en el primer aspecto de la invención para preparar derivados de tipo PAEK con superficies que contienen sacáridos, proteínas, péptidos, polímeros o moléculas fluorescentes unidos covalentemente.
Los elementos de PAEK completamente procesados, incluyendo dispositivos médicos, pueden someterse al procedimiento de modificación de la superficie de la invención y almacenarse durante largos periodos, antes de usarlos en reacciones de conjugación "click" adicionales para incorporar componentes biológicamente activos, componentes de mareaje u otros compuestos en la superficie del material.
Por tanto, un cuarto aspecto de la invención se refiere a un dispositivo médico, estando hecho el dispositivo médico del PAEK tal como se define en el primer aspecto de la invención.
Cuando se tratan polímeros de PAEK modificados tal como se definen en el primer aspecto de la invención con peptidomimético de RGD y/o peptidomimético de OGP10-14 osteogénico que comprende los grupos "click" latentes complementarios, se mejoran las propiedades de osteointegración del PAEK modificado.
Por tanto, el quinto aspecto de la invención es un polímero de PAEK conjugado en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención se reemplaza por un peptidomimético de RGD y/o peptidomimético de OGP10-14 unido a un grupo Y en el que el Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo y yodoetinilo. Un sexto aspecto de la invención es un procedimiento para producir un polímero de PAEK conjugado según el quinto aspecto de la invención que comprende hacer reaccionar un polímero de PAEK del primer aspecto de la invención con un peptidomimético de RGD y/o peptidomimético de OGP10-14 unido a un grupo Y en el que el Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo y yodoetinilo.
Tal como se mencionó anteriormente, los biomateriales tratados en la superficie don peptidomimético de RGD y lo OGP10-14 muestran adhesión de osteoblastos potenciada y propiedades de osteoinducción mejoradas. Se ha mostrado que estos peptidomiméticos son activos en la promoción del crecimiento o adhesión celular.
Por tanto, el séptimo aspecto de la invención se refiere a un dispositivo médico o una matriz de ingeniería de tejidos o matriz de cultivo celular que comprende un polímero de PAEK con una superficie modificada con un peptidomimético de RGD y/o peptidomimético de OGP10-14.
La fluorescencia es un método de transducción de señales principal para la formación de dispositivos quimiosensoriales. PAEK conjugado fluorescente es un polímero conjugado fluorescente estable mediante la incorporación de un grupo dansilo a un polímero de PAEK según el primer aspecto de la invención.
Por tanto, el octavo aspecto de la invención se refiere a un polímero de PAEK conjugado fluorescente en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención se reemplaza por el grupo con la fórmula:
Figure imgf000007_0001
W es un grupo birradical seleccionado de los grupos representados por las fórmulas:
Figure imgf000008_0001
También es un aspecto de la presente invención un procedimiento para producir un polímero de PAEK conjugado según el octavo aspecto de la invención que comprende hacer reaccionar un polímero de PAEK según el primer aspecto de la invención con un grupo dansilo unido a un grupo Y definido por la fórmula:
Figure imgf000008_0002
en la que Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N- maleimida-furano, tiol, tioácido, azido, sulfonilazido, etinilo y yodoetinilo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra el espectro de espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS) de PEEK pulido con la superficie modificada con una mezcla de peptidomiméticos de RGD y OGP10-14 (ejemplo 16. Las figuras 2, 3 y 4 muestran tres ampliaciones de los espectros de los picos de C1 s, N1 s y 01 s).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "polímero de poliariletercetona (PAEK)" tal como se usa en el presente documento se refiere a un polímero de poliariletercetona (PAEK) que comprende anillos aromáticos con enlaces éter y cetonas en la estructura principal, en el que el anillo aromático es un fenileno sustituido o no sustituido tal como se representa mediante la fórmula (I);
Figure imgf000009_0001
Fórmula (I)
en la que G es independientemente en cada caso: hidrógeno, un alquilo Ci_4 o un halógeno; más preferiblemente G es: hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, o flúor; p es un número entero entre 0 y 4 incluidos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye sustituyentes hidrocarbonados tanto ramificados como de cadena lineal saturados. Preferiblemente, grupos alquilo C1-20, más preferiblemente grupos alquilo Ci_6- Los grupos alquilo particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo y hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" incluye cadenas ramificadas y cadenas lineales saturadas hidrocarbonadas birradicales que se unen simultáneamente a dos fragmentos moleculares o grupos funcionales. Preferiblemente, grupos alquileno C1-20, más preferiblemente grupos alquileno Ci_6-
Los grupos alquileno particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, metileno, etileno, propileno y butileno.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" incluye grupos aromáticos de anillo único sustituidos o no sustituidos en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros.
Tal como se usa en el presente documento, el término "dispositivo médico" significa cualquier instrumento, aparato, mecanismo, material u otro artículo, ya se use solo o en combinación, destinado a usarse para el fin de:
diagnóstico, prevención, monitorización, tratamiento o alivio de una enfermedad; diagnóstico, monitorización, tratamiento, alivio de o compensación de una lesión o minusvalía;
investigación, reemplazamiento o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico.
Tal como se usa en el presente documento, el término "dispositivo médico" incluye endoprótesis, endoprótesis cubiertas, catéteres, hilos guía, balones, filtros (por ejemplo, filtros de vena cava), injertos vasculares, sistemas de revestimiento intraluminal, marcapasos, electrodos, cables, desfibriladores, implantes óseos y articulares, implantes medulares, puertos de acceso, bombas de balón intraaórtico, válvulas cardiacas, suturas, corazones artificiales, estimuladores neurológicos, implantes cocleares, implantes retiñíanos y otros dispositivos que pueden usarse conjuntamente con recubrimientos terapéuticos, implante óseo protésico, implante endoóseo, armazón para la regeneración del tejido óseo. Tales dispositivos médicos se implantan o se usan de otra forma en estructuras corporales, cavidades o luces tales como la vasculatura, el tubo digestivo, el abdomen, el peritoneo, las vías respiratorias, el esófago, la tráquea, el colon, el recto, el conducto biliar, las vías urinarias, la próstata, el cerebro, la médula espinal, el pulmón, el hígado, el corazón, el músculo esquelético, el riñon, la vejiga, los intestinos, el estómago, el páncreas, el ovario, el útero, el cartílago, el ojo, el hueso, las articulaciones y similares. Preferiblemente, implante endoóseo, armazón para la regeneración del tejido óseo.
Tal como se mencionó anteriormente, un primer aspecto de la invención se refiere a un polímero de poliariletercetona modificado (PAEK) que comprende anillos aromáticos con enlaces éter y cetona en la estructura principal, en el que el anillo aromático es un fenileno sustituido o no sustituido tal como se representa mediante la fórmula (I);
Figure imgf000010_0001
Fórmula (I)
en la que G es independientemente en cada caso: hidrógeno, un alquilo Ci_4 o un halógeno; más preferiblemente G es: hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, o flúor; p es un número entero entre 0 y 4 incluidos;
caracterizado porque en dicho polímero de PAEK al menos un grupo cetona se reemplaza por C=N-0-(R1)-X en el que:
R1 es un birradical constituido por alquileno C1-20; sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci_4; que contiene opcionalmente enlaces -C=C-; que contiene opcionalmente enlaces -C≡C-; en el que 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de: -O-, -S-, -N(H)-, - N(alquil d.4)-, -CO-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -C(0)N(alqu¡l d.4)-, -NHC(0)NH- o - NHC(0)0- y;
X es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo, yodoetinilo o un grupo ciclooctinilo activado representado por las fórmulas:
Figure imgf000011_0001
En una realización preferida, el polímero de PAEK se selecciona del grupo: poli(etercetona) (PEK), poli(eteretercetona) (PEEK), poli(eteretercetonacetona) (PEEKK), poli(etercetonaetercetonacetona) (PEKEKK), poli(oxi-p-fenilencarbonil-p- fenileno) y mezclas de los mismos. En la realización más preferida, PAEK es PEEK.
En una realización particularmente preferida, PEEK es PEEK compacto o PEEK poroso. En una realización más preferida, la estructura de PEEK poroso presenta una distribución de poros trimodal tal como sigue:
A: poros de un diámetro promedio de aproximadamente 50 μηι a 500 μηι, que están interconectados por toda la estructura,
B: huecos entre poros adyacentes A de un diámetro promedio de aproximadamente 5 μηι a 70 μηι, y
C: poros de un diámetro promedio de aproximadamente 5 μηι ο menos, que están ubicados en las paredes de los poros A y B.
En otra realización preferida, R1 es un grupo poli(óxido de etileno) seleccionado de -(CH2CH20)t donde t es un número entero entre 1 y 8- y - (CH2CH20)rCH2CH2-; en los que r es un número entero entre 0 y 8.
Tal como se mencionó anteriormente, el segundo aspecto de la presente invención es un procedimiento para producir polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención, que comprende: hacer reaccionar una oxima derivada de un PAEK tal como se definió en el primer aspecto de la invención, [PAEK]=N-OH, con un compuesto de fórmula Q-(R1)-X, en la que Q se selecciona de: metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo, 2-nitrobencenosulfoniloxi-, 4- nitrobencenosulfoniloxi-, trifluorometanosulfoniloxilo, C02H, OH, I, Br, Cl o un buen grupo saliente para reacciones de sustitución nucleofílica y R1 y X son tal como se definieron en el primer aspecto de la invención.
En una realización preferida del segundo aspecto de la invención, el procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base y en presencia de un reactivo de deshidratación.
Tal como se mencionó anteriormente, un quinto aspecto de la invención es un polímero de PAEK conjugado en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención se reemplaza por un peptidomimético de RGD y/o un peptidomimético de OGP10-14 unido a un grupo Y en el que el Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N- maleimida-furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo y yodoetinilo.
El grupo X del polímero de PAEK toma parte en una reacción de adición con el grupo Y del peptidomimético, para dar un grupo W.
Por tanto, en una realización preferida en el polímero de PAEK conjugado según el quinto aspecto de la invención, el grupo X del polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención se reemplaza por un peptidomimético de RGD, definiéndose el peptidomimético de RGD mediante la fórmula (II):
Figure imgf000012_0001
C02H
fórmula (II)
en la que:
R2 es un birradical seleccionado de alquileno d-20; en el que 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos -CH2-se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de: -O-, - S-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -C(0)N(alquil d.4)-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0-; y R3 es un birradical seleccionado de alquileno d.6; que contiene opcionalmente uno o más enlaces -C=C— ; que contiene opcionalmente enlaces -C≡C-; en el que 0, 1 , 2 ó 3 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de -O- y -S-; sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo Ci_ 4, fenilo, -F, -Cl, -OH, -0(alquilo d.4), -S(alquilo d.4), -S02Ph, -CN, -N02, - CO(alquilo d.4), -C02H, -C02(alquilo d.4), -CONH2, -CONH(alquilo d.4), - CON(alquilo d.4)2; y
R4 es un birradical seleccionado de alquileno d.6; en el que 0, 1 , 2 ó 3 grupos - CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de -O- y -S-; sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo Ci.4, fenilo, arilo C6-io; y
W es un grupo birradical seleccionado de los grupos representados por las fórmulas:
Figure imgf000013_0001
Más preferiblemente, R2 es -(CH2CH20)rCH2CH2-; en el que r es un número entero entre 0 y 8; R3 es CH2CH2- o -CH=CH-, y R4 es -CH2OCH2CH2- o - CH2OCH2-.
En una realización preferida en polímero de PAEK conjugado según el quinto aspecto de la invención, el grupo X del polímero de PAEK modificado según el primer aspecto de la invención se reemplaza por un peptidomimético de OGP10- 14, definiéndose el peptidomimético de OGP10-14 mediante la fórmula (II I):
Figure imgf000013_0002
fórmula (III)
en la que:
R2, R3, R4 y W son tal como se definieron anteriormente. Más preferiblemente, R2 es -(CH2CH20)rCH2CH2-; en el que r es un número entero entre 0 y 8; R3 es CH2CH2- o -CH=CH-, y R4 es -CH2OCH2CH2- o -CH2OCH2-.
En una realización más preferida, en el polímero de PAEK conjugado según el quinto aspecto de la invención, el grupo X del polímero de PAEK modificado se reemplaza por el grupo de fórmula (II) y por el grupo de fórmula (I II).
El procedimiento para producir un PAEK conjugado según el quinto aspecto de la invención comprende hacer reaccionar un polímero de PAEK según el primer aspecto de la invención con un compuesto o mezclas de compuestos de las fórmulas:
Figure imgf000014_0001
Fórmula (IV) fórmula (V)
en las que:
R2, R3, R4 y W son tal como anteriormente, e
Y es un grupo seleccionado de N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azido, sulfonilazido, etinilo y yodoetinilo.
En una realización preferida, el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de bases y sales de cobre.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos, y no pretenden ser limitativos de la presente invención.
Se definen acrónimos de reactivos, disolventes o técnicas usados tal como sigue:
Boc: Grupo terc-butoxicarbonilamino
Dansilo: Grupo 5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonilo
DIPEA: Diisopropiletilamina
DMF: N,N-Dimetilformamida
NBS: N-Bromosuccinimida
RMN: Resonancia magnética nuclear
OGP: Péptido de crecimiento osteogénico.
PEEK: Poli-eteretercetona
RGD: Arginina-glicina-ácido aspártico.
THF: Tetrahidrofurano
CCF: Cromatografía en capa fina
Se llevaron a cabo reacciones que implicaban materiales compactos de PEEK en muestras cuadradas de tamaño de 20 x 20 x 5 mm semicristalinas de PEEK-1000 de Ketron (KETRON PEEK 1000, ref. 41300000, PoliFluor S.L) y muestras de disco compacto de PEEK CLASSIX LSG implantable de calidad médica de Invibio (PoliFluor S.L), denominados respectivamente en el texto PEEK- A (sin procesar) y PEEK-M (pulido mecánicamente).
Se llevaron a cabo reacciones que implicaban materiales porosos de PEEK, denominados PEEK-P, en muestras de disco (diámetro de 9 mm/3 mm de grosor), preparadas según la solicitud de patente ES2010/070867 (documento WO/2011/076971). (Artículo de PEEK poroso como implante) con polvo de VESTAKEEP® 2000 P (LATI Industria Termoplastici S. p. A.).
Se midieron los valores de ángulo de contacto de las muestras de PEEK, no tratado o con la superficie modificada (I), a temperatura ambiente usando un análisis de imágenes informatizado (sistema DIGIDROP). Los resultados se recogen en la tabla 2.
Se midió la flurorescencia de muestras de PEEK con la superficie modificada con grupos dansilo a temperatura ambiente usando un espectrofotometro UVIKON 922 que funcionaba a una longitud de onda de excitación de λβχ = 337 nm y una longitud de onda de emisión de λβηι = 492 nm. Se midió la fluorescencia en unidades relativas y los resultados se recogen en la tabla 3.
Se sometieron muestras de PEEK, no tratado o con la superficie modificada, a análisis por XPS a temperatura ambiente en condiciones de ultra-alto vacío (<10"7 mbar) usando un instrumento Microlab 300A de Thermo Fisher equipado con radiación monocromática de magnesio Ka en ánodo de 1253,6 eV. Se realizaron las mediciones en un modo de energía de analizador constante (CAE) con una energía de paso de 200 eV por espectro de inspección. Los resultados se recogen en la tabla 4 y las figuras 1- 4.
EJEMPLO 1 : PEEK compacto, PEEK poroso y PEEK con la superficie modificada como oxima.
PEEK-A compacto sin procesar presentaba un ángulo de contacto de
84, 1°±5,0 (tabla 2) y una fluorescencia de 192 (tabla 3). El análisis por XPS de la superficie registrado a temperatura ambiente fue C 86,4%, O 13,6% para PEEK-A compacto sin procesar y C 84,3%, O 15,7% para PEEK-M compacto pulido mecánicamente (tabla 4).
Se prepararon muestras de PEEK poroso (PEEK-P) con una distribución de poros trimodal con un diámetro de poro promedio de 120-180 μηι, interconectados por huecos de aproximadamente 5-70 μηι entre poros adyacentes y una superficie que presentaba una distribución de poros finos con un diámetro promedio de 5-10 μηι o menos. Se midió un valor de ángulo de contacto de 117,8°±1 ,0 (tabla 2) para este material de PEEK-P y una fluorescencia de 129,2 (tabla 3). Análisis por XPS de la superficie: C 78,2%, O 21 ,8% (tabla 4).
Se prepararon materiales de PEEK compacto y PEEK poroso con la superficie modificada como oxima siguiendo un procedimiento descrito en Macromolecules, 1991 , 24: 3045-3049.
Se limpiaron las muestras de PEEK tanto poroso como compacto mediante inmersión en un baño ultrasónico con metanol durante 30 min. y posteriormente se secaron a temperatura ambiente a presión reducida durante la noche. Se introdujo cada conjunto de 10 muestras de PEEK poroso y compacto, 3,0 g de clorhidrato de hidroxilamina, 10 mi de etanol y 2 mi agua en un matraz de fondo redondo. Se añadió hidróxido de sodio (5,5 g) en cinco porciones, agitando tras cada adición. Se purgó el matraz de balón con nitrógeno, entonces se calentó a 40°C durante 24 h y finalmente se sometió a reflujo durante 24 h. Tras enfriar la suspensión, se extrajeron las muestras, se enjuagaron sucesivamente con HCI acuoso al 10% (5 x 30 mi) y etanol (3 x 30 mi) y se secaron a temperatura ambiente.
PEEK-P poroso modificado como oxima presentaba un valor de ángulo de contacto de 42,3° ± 1 ,0 (tabla 2) y una fluorescencia inferior a 100 medidos en condiciones idénticas a la muestra de PEEK-P original (tabla 2).
PEEK-A modificado como oxima presentaba un valor de ángulo de contacto de 70,7° ± 3,7 (tabla 2). EJEMPLO 2: PEEK con la superficie modificada como azida. Material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?CH?-; X= N¾
2-(p-Toluenosulfoniloxi)etilazida: Se añadió 2-azidoetanol (2,5 g, 28,8 mmol) a una disolución de cloruro de tosilo (6,7 g, 21 ,6 mmol) en piridina (15 mi) enfriada hasta 0°C y se agitó la mezcla a tal temperatura durante 24 h. Entonces, se añadió CH2CI2 (30 mi) y se lavó la disolución con NH4CI y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04) y se evaporó proporcionando un aceite incoloro. (Rendimiento de 5,6 g, 78%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,80 (d, 2H, Ar), 7,40 (d, 2H, Ar), 4,25 (t, 2H, OCH2), 3,50 (t, 2H, NCH2), 2,50 (s, 3H, CH3).
Se introdujeron muestras de oxima de PEEK-A compacto y oxima de PEEK- P poroso (n=10 cada una) preparadas tal como se describió en el ejemplo 1 , bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz que contenía una mezcla de carbonato de potasio (1 ,38 g, 10 mmol), 2-(p-toluenosulfoniloxi)etilazida (1 g, 4 mmol) y acetona (10 mi). Se agitó la suspensión a 80°C durante 24 h., y se lavaron las muestras repetidamente con agua y metanol. Finalmente, se secaron las muestras a t.a. a vacío durante 5 h.
Análisis por XPS de la superficie para PEEK-A compacto modificado como azida: C 83, 1 %, O 14,3%, N 2,6% (tabla 4).
Análisis por XPS de la superficie para PEEK-P poroso modificado como azida: C 59,6%, O 36,9%, N 3,5% (tabla 4). EJEMPLO 3: PEEK con la superficie modificada como maleimida. Material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?CH?-; X= N-maleimida
Cicloaducto de N-(2-p-toluenosulfoniloxietil)maleimida-furano: Se introdujeron cicloaducto de N-(2-hidroxietil)maleimida-furano (0,5 g, 2,4 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,72 g, 3,8 mmol) en un matraz de balón bajo atmósfera de nitrógeno y se disolvieron en diclorometano (40 mi). Entonces se añadió piridina (1 ,5 mi, 18 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 24 h. Entonces, se eliminó el disolvente y se lavó el producto con una disolución saturada de NaHC03 (20 mi x 2) y con una solución de HCI 1 M (20 mi x 2). Después de eso, se disolvió el producto en diclorometano y se evaporó. Rendimiento: 587 mg, (67%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,79 (d, 2H, Ar-CH), 7,36 (d, 2H, Ar-CH), 6,54 (s, 2H,
CH=CH), 5,27 (s, 2H, CH), 4,22 (t, 2H, CH2), 3,77 (t, 2H, CH2), 2,88 (s, 2H, CH), 2,47 (s, 3H, CH3).
Se hicieron reaccionar muestras de oxima de PEEK poroso (PEEK-P) (n=2) preparadas tal como se describió en el ejemplo 1 con una mezcla de carbonato de potasio (0,23 g), cicloaducto de N-(2-p-toluenosulfoniloxietil)maleimida-furano (0, 10 g) y acetona (2 mi). Se agitó la suspensión a 70°C durante 16 h y se lavó la muestra repetidamente con agua y metanol. Entonces se sónico en MeOH/H20 (1 : 1) durante 45 min. Finalmente, se secó la muestra a 90°C a vacío durante 72 h.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-P poroso modificado como maleimida. Ángulo de contacto: 140,2° ± 8,0 (tabla 2). Análisis por XPS: C
73,9%, O 23,7%, N 2,4% (tabla 4).
EJEMPLO 4: PEEK con la superficie modificada como alquino. Material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?-; X= C≡CH
Se introdujeron muestras de oxima de PEEK poroso (n=2) preparadas tal como se describió en el ejemplo 1 bajo atmósfera de nitrógeno en un tubo de ensayo que contenía una mezcla de carbonato de potasio (0,41 g), bromuro de propargilo (0, 16 mi) y acetona (2 mi). Se agitó la suspensión a 80°C durante 24 h y se lavó la muestra repetidamente con agua y metanol. Finalmente, se secó la muestra a t.a. a vacío durante 5 h.
Análisis por XPS de la superficie para PEEK-P poroso modificado como alquino: C 78,9%, O 19,2%, N 1 ,9% (tabla 4).
EJEMPLO 5: PEEK con la superficie modificada como cicloalquino. Material según el primer aspecto de la invención en el que: R1= -CH?CH?OCH?CH?0-; X= ciclooctin-3-ilo
3-(6-Yodo-1 ,3-dioxahexil)-ciclooctino: A una disolución de 0-(ciclooctin-3-il)- dietilenglicol (100 mg, 0,47 mmol) en DMF anhidra (10 mi) se le añadió (PhO)3PMel (0,43 g, 0,94 mmol). Se agitó la disolución resultante a r. t. durante 30 min. Entonces, se añadió MeOH (1 mi) y se evaporó la mezcla a presión reducida. Se usó el producto bruto obtenido sin purificación adicional. Rendimiento: 103,2 mg,
(65%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,24 (t, 1 H, -CH-C≡C-), 3,77-3,67 (m, 5H, O- CH2), 3,53 (m, 1 H, -CH-O), 1 ,91 (t, 2H, CH2-I), 2,25-1 ,45 (m, 10H, -CH2-).
Se introdujeron muestras de oxima de PEEK poroso y compacto (n=2) preparadas tal como se describió en el ejemplo 1 , bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía una mezcla de carbonato de potasio (0,41 g), 3-(6- yodo-1 ,3-dioxahexil)-ciclooctino (0,20 g) y acetona (2 mi). Se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h y se lavaron las muestras repetidamente con agua y metanol. Finalmente, se secaron las muestras a t.a. a vacío durante 5 h.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-P poroso modificado como ciclocalquino.
Ángulo de contacto: 139,2° ±18,0 (figura 1). Análisis por XPS: C 81 ,8%, O 17,2%, N 1 ,0% (tabla 4).
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-M compacto modificado como cicloalquino. Análisis por XPS: C 83,3%, O 14,8%, 1 ,9% (tabla 4).
EJEMPLO 6: PEEK fluorescente a partir de polímero funcionalizado con azida. Material según el octavo aspecto de la invención en el que un material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?CH?- y X=N¾ se funcionaliza con N-propargildansilamida
N-Propargildansilamida: Se agitó una disolución de cloruro de dansilo (500 mg, 1 ,67 mmol), propargilamina (0, 14 mi, 2,00 mmol), trietilamina (0,27 mi, 2,00 mmol) y diclorometano (5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Entonces, se añadió una disolución de tampón fosfato acuosa para ajusfar el pH = 7,4 y se extrajo el producto con diclorometano (3 x 5 mi). Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó proporcionando el producto puro. Rendimiento: 551 mg (100%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,61 (sa, 1 H, NH), 8,55
(d, 1 H, Ar), 8,26 (t, 2H, Ar), 7,54 (m, 2H, Ar), 7, 19 (d, 1 H, Ar), 4,85 (t, 1 H, NH), 3,77 (dd, 2H, N-CH2), 2,90 (s, 6H, CH3), 1 ,92 (t, 1 H, CCH).
Se suspendieron muestras de PEEK-azida poroso (n=1) y PEEK-azida compacto (n=1) tal como se describió en el ejemplo 2 (R1= -CH2CH2-; X= N3) en un tubo de ensayo que contenía 1 mi de una disolución de CuS04 en THF/H20 1 :1 (2 mg/ml). Entonces, se añadieron sucesivamente a la disolución N- propargildansilamida (20 mg, 0,063 mmol), 1 mi de una disolución de ascorbato de sodio en THF/H20 1 :1 (8 mg/ mi) y 8 mi adicionales de THF/H20 1 :1 (purgado con N2) y se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Entonces, se lavaron las muestras repetidamente con agua y THF hasta que no pudo detectarse fluorescencia residual en el líquido de lavado y finalmente se secaron las muestras a vacío a temperatura ambiente durante 5 h.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-A compacto fluorescente a partir de polímero funcionalizado con azida. Fluorescencia: 188,6 (tabla 3). Análisis por XPS: C 94,0%, O 4,2%, N 1 ,6%, S 0,2% (tabla 4).
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-P poroso fluorescente a partir de polímero funcionalizado con azida. Fluorescencia: 959,2 (tabla 3). Análisis por XPS: C 70,8%, O 24, 1 %, N 3,7%, S 1 ,4% (tabla 4). EJEMPLO 7: PEEK fluorescente a partir de polímero funcionalizado con maleimida.
Material según el octavo aspecto de la invención en el que un material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?CH?- y X= N-maleimida se funcionaliza con éster dietílico de N,N'-bisdansilcistina
Ester etílico de Ν,Ν'-bisdansilcistina: Se añadió cloruro de dansilo (0,5 g, 1 ,85 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a una disolución de éster dietílico de cistina
(0,34 g, 1 ,35 mmol) y trietilamina (0,77 mi, 5,55 mmol) en diclorometano seco (20 mi) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Entonces, se añadió EtOAc (150 mi) y se lavó la fase orgánica sucesivamente con disoluciones saturadas acuosas de NH4CI (2 x 25 mi) y NaCI (1 x 30 mi). El secado (Na2S04) y la evaporación de los disolventes a vacío proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/hexanos 1 :1). Rendimiento: 464 mg (33%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,61-8,25 (3d, 6H, Ar-dansilo), 7,65 (2t, 2H, Ar-dansilo), 7,25 (d, 2H, Ar-dansilo), 5,75 (d, 2H, NH), 4,25 (m, 2H, NCHCO), 3,75 (m, 4H, OCH2), 3,25-3,00 (dd, 4H, -SCH2), 2,95 (s, 12H, (CH3)2), 1 ,00 (t, 6H, CH3).
Ester etílico de N-dansilcisteina: Se disolvió éster dietílico de Ν,Ν'- bisdansilcistina (90 mg, 0, 12 mmol) en una mezcla de THF seco (5 mi) y MeOH (0,5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la disolución a 0°C, se añadió NaBH4 (45 mg, 0,63 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 1 h a temperatura ambiente. Tras la finalización, (CCF, EtOAc/hexanos 1 :1), se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadió EtOAc (50 mi) al residuo. Se lavó la fase orgánica con NH4CI saturado acuoso (3 x 15 mi), se secó (Na2S04) y se eliminó el disolvente proporcionando el producto bruto. Rendimiento: 65 mg (100%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCIs): δ 8,61 (d, 1 H, Ar-dansilo), 8,40 (m, 2H, Ar-dansilo), 7,65 (m, 2H, Ar-dansilo), 7,25 (d, 1 H, Ar-dansilo), 5,75 (d, 1 H, NH), 4,95 (as, 1 H, SH), 4,25 (m, 1 H, NCHCO), 4,00 (m, 2H, OCH2), 3,60 (dd, 1 H, -SCH), 2,95 (s, 6H, (CH3)2), 2,50 (dd, 1 H, -SCH), 1 ,05 (t, 3H, CH3).
Se suspendió una muestra de PEEK-maleimida poroso (n=1) preparada tal como se describió en el ejemplo 3, (R1= -CH2CH2-; X= N-maleimida) en un tubo de ensayo que contenía THF seco (1 ,5 mi), Et3N (10 μΙ) y éster etílico de N- dansilcisteína (14 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Entonces, se lavó la muestra de PEEK repetidamente con THF y MeOH hasta que no pudo detectarse fluorescencia residual en el líquido de lavado y finalmente se secó la muestra a vacío a temperatura ambiente durante 3 h.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-P poroso fluorescente a partir de polímero funcionalizado con maleimida. Fluorescencia: 765,4 (tabla 3). Análisis por XPS: C 73,4%, O 23,6%, N 2,5%, S 0,5% (tabla 4).
EJEMPLO 8: PEEK fluorescente a partir de polímero funcionalizado con alquino. Material según el octavo aspecto de la invención en el que un material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?- y X= C≡CH se funcionaliza con dansilato de 2-azidoetilo
Dansilato de 2-azidoetilo: Se agitó una disolución de cloruro de dansilo (500 mg, 1 ,67 mmol), 2-azidoetanol (278 mg, 4 mmol), Et3N (0,54 mi, 4 mmol) y diclorometano (5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción con disolución de tampón fosfato acuosa (pH= 7,4) (2 x 3 mi) y se extrajo el producto con diclorometano (3 x 5 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se evaporaron proporcionando dansilato de 2-azidoetilo puro. Rendimiento: 0,55 g (99%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,66 (d, 1 H, Ar-dansilo), 8,32 (d, 2H, Ar-dansilo), 7,60 (m, 2H, Ar-dansilo), 7,26 (d, 1 H, Ar-dansilo), 4, 14 (t, 2H, -CH2), 3,47 (t, 2H, -CH2), 2,92 (s, 6H, (CH3)2).
Se suspendió una muestra de PEEK-alquino poroso (n=1) preparada tal como se describe en el ejemplo 4 (R1= -CH2-; X= C≡CH) en un tubo de ensayo que contenía 1 mi de una disolución de CuS04 en THF/H20 1 : 1 (2 mg/ml). Entonces, se añadieron sucesivamente a la disolución dansilato de 2-azidoetilo (20 mg, 0,05 mmol), 1 mi de una disolución de ascorbato de sodio en THF/ H20 1 : 1 (8 mg/ mi) y 8 mi adicionales de THF/H20 1 : 1 (purgado con N2) y se agitó la mezcla durante un día a temperatura ambiente. Entonces, se lavó la muestra repetidamente con agua y THF hasta que no pudo detectarse fluorescencia residual en el líquido de lavado y finalmente se secó la muestra a vacío a temperatura ambiente durante 3 h.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-P poroso fluorescente a partir de polímero funcionalizado con alquino. Fluorescencia: 1000 (tabla 3). Análisis por XPS: C 68,5%, O 25,6%, N 4,5%, S 1 ,4% (tabla 4).
EJEMPLO 9: PEEK fluorescente a partir de polímero funcionalizado con cicloalquino. Material según el octavo aspecto de la invención en el que un material según el primer aspecto de la invención en el que R1= -CH?CH?OCH?CH?0- y X= ciclooctin-3-ilo se funcionaliza con dansilato de 2-azidoetilo
Se introdujeron muestras de oxima de PEEK (n=2) funcionalizado como cicloalquino (R1= -CH2CH2OCH2CH20-; X= ciclooctin-3-ilo) preparadas tal como se describe en el ejemplo 5, bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía dansilato de 2-azidoetilo (50 mg, 0, 13 mmol), en 2 mi de una mezcla de THF/H20 1 :1 y se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h. Se lavó la muestra repetidamente con agua y THF hasta que no pudo detectarse fluorescencia residual en el líquido de lavado y finalmente se secó la muestra a vacío a temperatura ambiente durante 5 h.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK poroso fluorescente a partir de polímero funcionalizado con cicloalquino. Fluorescencia: > 1000 (tabla 3).
EJEMPLO 10: PEEK-P poroso con la superficie modificada como mimético de
RGD. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (II) R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-, R2=R3= -CH?CH?-; R4= -CH?OCH?CH?-; W= 4,5- bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
4-(4-terc-Butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-1-(2-hidroxietil)-5-yodo-1 ,2,3- triazol: A una disolución agitada de Cul (218 mg, 1 , 15 mmol) en CH3CN secado, se le añadieron NBS (223 mg, 1 ,25 mmol), 2-(terc-butoxicarbonilamino)etil propargil éter (208 mg, 1 ,04 mmol), 2-azidoetanol (100 mg, 1 , 15 mmol) y DI PEA (200 μΙ, 1 , 15 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en CH2CI2, se lavó con Na2S203 acuoso al 10% y se secó la fase orgánica (MgS04) y se evaporó. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/hexanos 1 : 1). Rendimiento: 300 mg
(70%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 4,63 (s, 2H), 4,54 - 4,48 (t, J = 4,9 2H), 4, 18 (t, J = 5,0, 2H), 3,62 (t, J = 5, 1 , 2H), 3,34 (t, J = 5,0, 2H), 1 ,46 (s, 9H).
4-(4-terc-Butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-1-(2-hidroxietil)-5-(2- metoxicarbonil-etil)-1 ,2,3-triazol: Se preparó una suspensión de 4-(4-terc- butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-1-(2-hidroxietil)-5-yodo-1 ,2,3-triazol (500 mg, 1 ,21 mmol), Pd(OAc)2 (27,2 mg, 0, 121 mmol) y NaHC03 (254,7 mg, 3,03 mmol) en DMF anhidra (5 mi) en un matraz secado a la llama bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió acrilato de metilo (273, 1 μΙ, 3,03 mmol) y se agitó la mezcla a 85°C durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :1). Se disolvió este producto intermedio
(355 mg, 0,96 mmol) en MeOH seco y se añadieron formiato de amonio (302,2 mg, 4,8 mmol) y Pd al 10%-C (107,8 mg, 0,096 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla durante la noche. Se purificó el producto mediante filtración sobre celite. Rendimiento: 330 mg (74%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,55 (s, 2H), 4,40 (t, J = 4,7, 2H), 4,06 (t, J = 4,7, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5, 1 , 2H), 3,26 (s, 2H), 3,05 (t,
J = 7,3, 2H), 2,68 (t, J = 7,4, 2H), 1 ,41 (s, 9H).
1-(2-Azidoetil)-4-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-5-(2-carboxietil)- 1 ,2,3-triazol: A una disolución agitada de 4-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)- 1-(2-hidroxietil)-5-(2-metoxicarboniletil)-1 ,2,3-triazol (135 mg, 0,36 mmol), enfriada hasta 0°C en CH2CI2 secado se le añadió trifenilfosfina (190,2 mg, 0,73 mmol) y
NBS (129,0 mg, 0,73 mmol). Se agitó la mezcla a lo largo de una hora. Se evaporó el disolvente y se disolvió el producto bruto en DMF secada. Entonces, se añadieron NaN3 (94,3 mg, 1 ,45 mmol) y Nal (54,3 mg, 0,36 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente a lo largo de 48 horas. Tras la evaporación del disolvente, se disolvió el producto bruto en THF/H20 (1 : 1) y se añadió LiOH«H20
(151 ,9 mg, 3,62 mmol) y se agitó la mezcla durante 8 horas. Entonces, se evaporó el disolvente y se purificó el producto mediante extracción ácida y básica con CH2CI2. Rendimiento: 143,9 mg (70%). 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 4,64 (s, 2H), 4,57 (t, J = 5,5, 2H), 3,88 (t, J = 5,5, 2H), 3,54 (t, J = 5,5, 2H), 3,25 (t, J = 5,3, 2H), 3, 12 (t, J = 7,3, 2H), 2,73 (t, J = 7,2, 2H), 1 ,45 (s, 9H).
1-(2-Azidoetil)-5-(2-carboxietil)-4-(4-N-guanidil-2-oxa-butil)-1 ,2,3-triazol (compuesto de fórmula (IV); R2= R3= -CH2CH2-; R4= -CH2OCH2CH2-; Y= N3): Se añadió una disolución de HCI 6 M en dioxano (2 mi, 12 mmol) a 1-(2-azidoetil)-4-(4- terc-butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-5-(2-carboxietil)-1 ,2,3-triazol (80 mg, 0,21 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Entonces, se evaporó el disolvente, se disolvió el clorhidrato de amina bruto en metanol (5 mi) y se añadió bicarbonato de sodio hasta pH=7. Se añadió ácido amino(imino)metanosulfónico (31 ,0 mg, 0,25 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente a lo largo de 1 h y se evaporó hasta sequedad. Se extrajo el residuo con MeOH (3 x 5 mi) y se evaporó la disolución a presión reducida. Rendimiento (90%). 1 H-RMN (500 MHz, D20): δ 4,62 (s, 1 H), 4,46 (t, J = 5,0, 1 H), 3,97 (t, J = 5,0, 1 H), 3,68 (t, J = 4,8, 1 H), 3,38 - 3,33 (m, 1 H), 3,00 (t, J = 7,6, 1 H), 2,43 (t, J = 7,6, 1 H).
Se introdujeron muestras de oxima de PEEK poroso (n=2) funcionalizado como cicloalquino preparadas tal como se describe en el ejemplo 5 (R1= - CH2CH2OCH2CH20-; X= ciclooctin-3-ilo), bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía 2 mi de una mezcla de THF/H20 1 : 1. Entonces, se añadieron 0,2 mg de compuesto 1-(2-azidoetil)-5-(2-carboxietil)-4-(4-N-guanidil-2- oxa-butil)-1 ,2,3-triazol de fórmula (IV): (R2= R3= -CH2CH2-; R4= -CH2OCH2CH2-; Y= N3) y se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h. Se lavó la muestra repetidamente con una disolución de HCI 0, 1 M, una disolución acuosa de NH3 (pH=11), agua y metanol y se secó a temperatura ambiente a vacío durante 5 h.
Análisis por XPS de la superficie para PEEK-P poroso modificado con mimético de RGD: C 79,4%, O 18,7% N 1 ,9% (tabla 4).
EJEMPLO 1 1 : PEEK-M compacto con la superficie modificada como mimético de RGD. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (II) R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-; R2=R3= -CH?CH?-; R4= -CH?OCH?CH?-; W= 4,5- bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
Se hicieron reaccionar muestras de oxima de PEEK-M compacto (n=2) funcionalizado como cicloalquino preparadas tal como se describió en el ejemplo 5 (R1= -CH2CH2OCH2CH20-; X= ciclooctin-3-ilo) con 0,2 mg de mimético de RGD de fórmula (IV): (R2=R3= -CH2CH2-; R4= -CH2OCH2CH2-; Y= N3 preparado tal como se describió en el ejemplo 10). Las condiciones de reacción y la purificación fueron idénticas al ejemplo 10.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-M compacto pulido modificado con mimético de RGD. Análisis por XPS: C 84,4%, O 13,3%, N 2,3%
(tabla 3 y figura 4).
EJEMPLO 12: PEEK-M compacto con la superficie modificada como mimético de RGD. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (II) en la que R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-; R2= -rCH?CH?OkCH?CH?HN(CO)OCH?CH?-:
R3= -CH?CH?-: R4= -CH?OCH?CH?-; W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
1 -(16-Azido-5-aza-3,8, 1 1 , 14-tetraoxa-4-oxohexadecil)-4-(4-terc- butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-5-(2-metoxicarboniletil)-1 ,2,3-triazol: En un matraz secado a la llama, se disolvió 4-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)-1-(2- hidroxietil)-5-(2-metoxicarbonil-etil)-1 ,2,3-triazol (0,27 mmol, 100 mg), preparado tal como se describió en el ejemplo 10, en THF seco (2 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y tras la adición de DI PEA (0,54 mmol, 96 μΙ), se enfrió la mezcla hasta 0°C. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución de trifosgeno (0, 17 mmol, 49 mg) y entonces se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente durante 30 min. Se filtró la suspensión a través de un lecho de celite y se eliminó el disolvente a presión obteniendo el cloroformiato intermedio, que se disolvió inmediatamente en CH2CI2 seco (2 mi). Se añadieron DI PEA (0,54 mmol, 93 μΙ) y 8- azido-3,6-dioxaoctilamina (0,27 mmol, 60 mg) y se mantuvo la mezcla en agitación durante la noche. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOH 90/10 como eluyente. Rendimiento: 85 mg (51 %). IR (crrf1):
3339, 2869, 2102 (N3), 1704 (C=0), 1522 (tri). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 4,61 (s, 2H, OCH2C=Ctri), 4,56 (t, J = 5, 1 , 2H, N1triCH2CH2), 4,49 (t, J = 5,0, 2H, N1triCH2CH2), 3,67 (s, 3H, COOCH3), 3,67-3,51 (m, 14H, OCH2CH2NHBoc y OCH2CH20), 3,40 - 3,28 (m, 6H, OCH2CH2NHBoc, OCH2CH2NHCOO y OCH2CH2N3), 3,04 (t, J = 7,6, 2H, CH2CH2C02CH3), 2,70 (t, J = 7,2, 2H,
CH2CH2C02CH3), 1 ,43 (s, 9H, tBu).
1-(16-Azido-5-aza-3,8, 1 1 , 14-tetraoxa-4-oxohexadecil)-5-(2-carboxietil)-4-(4- N-guanidil-2-oxa-butil)-1 ,2,3-triazol (compuesto de fórmula (IV); R2= -[CH2CH20]3CH2CH2HN(CO)OCH2CH2-; R3= -CH2CH2-; R4= -CH2OCH2CH2-; Y= N3): Se añadió una disolución de HCI 4 M en dioxano (2 mi, 8 mmol) a 1-(16-azido-
5-aza-3,8, 11 ,14-tetraoxa-4-oxohexadecil)-4-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxa-butil)- 5-(2-metoxicarboniletil)-1 ,2,3-triazol (75 mg, 0, 14 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Entonces, se evaporó el disolvente, se disolvió el clorhidrato de amina bruto (45 mg, 0,08 mmol) en metanol (5 mi) y se añadió carbonato de potasio hasta pH ligeramente básico. Se añadió ácido amino(imino)metanosulfónico (1 1 mg, 0,09 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Se añadió hidróxido de litio (4,0 mg, 0,09 mmol) y se agitó la disolución durante 4 h. Tras la finalización, se eliminaron los sólidos por filtración con MeOH (3 x 5 mi), se evaporó la disolución a presión reducida y se purificó el producto bruto resultante mediante HPLC de fase inversa preparativa (columna C18, MeCN:H20 80:20). Rendimiento (75%). 1 H-RMN (500 MHz, D20) δ 4,63 (m, 4H, OCH2C=Ctri y N1triCH2CH2), 4,46 (m, 2H, N1triCH2CH2), 3,70-3,60 (m, 12H), 3,50 (m, 2H, OCH2CH2NHCOO), 3,44 (t, J = 4,2, 2H, OCH2CH2N3), 3,36 (t, J = 4,7, 2H, OCH2CH2NHCOO), 3, 18 (m, 2H, CH2CH2guanidina), 3,02 (t, J = 7,4, 2H, CH2CH2C02H), 2,45 (t, J = 7,5, 2H, CH2CH2C02H).
Se hicieron reaccionar muestras de oxima de PEEK-M compacto (n=2) funcionalizado como cicloalquino preparadas tal como se describió en el ejemplo 5 (R1= -CH2CH2OCH2CH20-; X= ciclooctin-3-il) con 0,2 mg de mimético de RGD de fórmula (IV): (R2= -[CH2CH20]3CH2CH2HN(CO)OCH2CH2-; R3= -CH2CH2-; R4= - CH2OCH2CH2-; Y= N3 preparado tal como se describió anteriormente). Las condiciones de reacción y la purificación fueron idénticas al ejemplo 10.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-M compacto pulido modificado con mimético de RGD. Análisis por XPS: C 82,2%, O 14,6%, N 3,2% (tabla 4).
EJEMPLO 13: Estimación de la concentración en superficie de RGD en un PEEK-M compacto modificado con mimético de RGD. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (II) en la que R1= -CH?CH?OCH?CH?0-; R2=R3= - CH?CH?-: R4= -CH?OCH?CH?-; W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
Se preparó la muestra de PEEK-M modificado con RGD tal como se describió en el ejemplo 1 1.
La prueba de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (n=3) proporcionó una concentración de 0, 169 ± 0,043 pmol x cm-2 para una concentración de mimético de RGD durante la funcionalización de 0, 1 mg x ml-1 frente a 0,082 ± 0,031 pmol x cm-2 en las muestras de superficies de PEEK modificadas como oxima preparadas tal como se describió en el ejemplo 1 , y 0,00 ± 0,00 pmol x cm-2 en las muestras de PEEK control sin tratar. EJEMPLO 14: PEEK-M compacto con la superficie modificada como mimético de OGP. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (III) en la que R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-; R2= -CH?CH?-; R3= -CH=CH-; R4= - CHpOCH?-; W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
1-(2-Hidroxietil)-5-yodo-4-[2-oxa-3-(4-triisopropilsililoxifenil)-propil]-1 ,2,3- triazol: A una disolución agitada de Cul (401 mg, 2, 11 mmol) en CH3CN secado, se añadieron NBS (409 mg, 2,30 mmol), 4-triisopropilsililoxi-bencil propargil éter (610 mg, 1 ,92 mmol), 2-azidoetanol (100 mg, 1 , 15 mmol) y DI PEA (367 μΙ, 2, 1 1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en CH2CI2, se lavó con Na2S203 acuoso al 10% y se secó la fase orgánica (MgS04) y se evaporó. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/hexanos 1 : 1). Rendimiento: 315 mg (31 %). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,26 (d, J = 8,0, 2H), 6,88 (d, J = 8, 1 , 2H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (t, J = 4,2, 2H), 4, 17 (d, J = 3,3, 2H), 1 ,33 - 1 ,23 (m, 3H), 1 , 12 (ds, 18H).
1-(2-Hidroxietil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-4-[2-oxa-3-(4-triisopropilsililoxifenil)- propil]-1 ,2,3-triazol: Se disolvió una suspensión de 1-(2-hidroxietil)-5-yodo-4-[2-oxa-
3- (4-triisopropilsililoxifenil)-propil]-1 ,2,3-triazol (270 mg, 0,52 mmol), ácido E-2- fenilvinilborónico (1 19,8 mg, 0,79 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (14,7 mg, 0,02 mmol) e hidróxido de potasio (58,8 mg, 1 ,05 mmol) en THF anhidro
(4 mi) y se mantuvo a 75°C durante 2 h. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 : 1). Rendimiento: 330 mg (92%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,49 (d, J = 7,2, 2H), 7,41 (t, J = 7,3, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 13,2, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4, 2H), 6,98 (d, J = 16,3, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,51 - 4,46 (m, 2H), 4, 18 (dd, J =
10,2, 5,4, 2H), 1 ,32 - 1 ,22 (m, 3H), 1 , 11 (d, J = 7,4, 18H).
1-(2-Azidoetil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-4-[2-oxa-3-(4-triisopropilsililoxifenil)-propil]- 1 ,2,3-triazol: Se calentaron cloruro cianúrico (55,93 mg, 0,30 mmol) y DMF (61 ,06 μΙ) a 25°C durante 10 min. en un matraz secado. Tras la formación de un sólido blanco, se añadió CH2CI2 (0,5 mi), seguido por 1-(2-hidroxietil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-
4- [2-oxa-3-(4-triisopropilsililoxifenil)-propil]-1 ,2,3-triazol (70 mg, 0, 14 mmol). Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se evaporó el disolvente. Se disolvió el producto bruto resultante de nuevo en acetona, se añadió azida de sodio (89,71 mg, 1 ,38 mmol) y se agitó la mezcla durante 24 horas. Entonces, se añadió fluoruro de cesio (300 mg, 2,0 mmol), y se evaporó el producto bruto resultante y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 : 1). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 7,2, 2H), 7,47 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 6,95 (d, J = 16,3, 1 H), 6,87 (d, J = 8,2, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,71 (t, J = 6,4, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,4, 2H).
Se hicieron reaccionar muestras de oxima de PEEK compacto (n=2) funcionalizado como cicloalquino preparadas tal como se describió en el ejemplo 5
(R1= -CH2CH2OCH2CH2O-; X= ciclooctiOn-3-ilo) con 0,2 mg de mimético de OGP de fórmula (V): (R2= -CH2CH2-; R3= -CH=CH-; R4= -CH2OCH2-; Y= N3, preparado tal como se describió anteriormente). Las condiciones de reacción y la purificación fueron idénticas al ejemplo 10.
Datos de caracterización de la superficie para PEEK-M compacto pulido modificado con mimético de OGP. Análisis por XPS: C 75,6%, O 21 ,2%, N 3,2% (tabla 4).
EJEMPLO 15: PEEK-M compacto con la superficie modificada con peptidomiméticos de OGP. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (III), R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-; R2= fCH?CH?OkCH?CH?HN(CO)OCH?CH?-: R3= -CH=CH-; R4= -CH?OCH?-; W= 4,5- bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
1-(16-Azido-5-aza-3,8, 1 1 , 14-tetraoxa-4-oxohexadecil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-4- [2-oxa-3-(4-triisopropilsililoxifenil)-propil]-1 ,2,3-triazol: En un matraz secado a la llama, se disolvió 1-(2-hidroxietil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-4-[2-oxa-3-(4- triisopropilsililoxifenil)-propil]-1 ,2,3-triazol (0,20 mmol, 100 mg) preparado tal como se mostró en el ejemplo 14 en THF seco(1 ,5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y tras la adición de DI PEA (0,39 mmol, 69 μΙ), se enfrió la mezcla hasta 0°C. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución de trifosgeno (0,12 mmol, 36 mg) y entonces se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la suspensión a través de un lecho de celite y se eliminó el disolvente a presión obteniendo el cloroformiato intermedio [1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 7,3, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,0, 2H), 6,92 (d, J = 16,4, 1 H), 6,86 (d, J = 7,9, 2H), 4,80-4,70 (m, 6H), 4,59 (s, 2H), 1 ,31 - 1 ,21 (m, 3H), 1 ,1 1 (d, J = 7,3, 18H)].
Se disolvió el producto en CH2CI2 seco (1 ,5 mi) y se añadieron secuencialmente DI PEA (0,39 mmol, 69 μΙ) y tetraetilenglicol (0,20 mmol, 43 mg) y se mantuvo la mezcla en agitación durante la noche. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOH 90/10 como eluyente. Rendimiento: 1 16 mg (78%). IR (crrf1): 2944, 2866, 2102 (N3), 1720 (C=0), 1509. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, J = 7,7, 2H), 7,42 - 7,21 (m, 6H), 6,92 (d, J = 16,3, 1 H), 6,85 (d, J = 8,0, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,64 (t, J = 4,8, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,69 - 3,49 (m, 11 H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,28 (t, J = 10,9, 2H), 1 ,30 - 1 , 19 (m, 3H), 1 ,09 (d, J = 7,4, 18H).
1-(16-Azido-5-aza-3,8, 1 1 , 14-tetraoxa-4-oxohexadecil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-4- [2-oxa-3-(4-hidroxifenil)-propil]-1 ,2,3-triazol: Se agitó una suspensión de 1-(16- azido-5-aza-3,8, 11 ,14-tetraoxa-4-oxohexadecil)-5-[(E)-(2-fenil)vinil]-4-[2-oxa-3-(4- triisopropilsililoxifenil)-propil]-1 ,2,3-triazol (0,14 mmol, 105 mg) y fluoruro de cesio (0,70 mmol, 106 mg) en metanol (1 ,5 mi) a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, se evaporó el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía en columna usando CH2CI2/MeOI-l 95:5 como eluyente. Rendimiento: 50 mg (60%). IR(crrf1): 3328, 2867, 2101 (N3), 1705 (C=0), 1517. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, J = 7,4, 2H), 7,44 - 7,25 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 17,2, 8,0, 2H), 6,86 (d, J = 16,6, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 , 2H), 4,75 (s, 2H), 4,64 (d, J = 4,8, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,58 (ddd, J = 35,4, 14,6, 6,2, 10H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,35 - 3,27 (m, 2H), 3,21 (d, J = 4,8, 2H).
Se introdujeron discos de oxima de PEEK-M (n=1) funcionalizado como cicloalquino preparados tal como se describió en el ejemplo 5 (R1= - CH2CH2OCH2CH2O-; X= ciclooctin-3-ilo), bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía 1 mi de mezcla de THF/H20 1 : 1 , 0,1 mg de mimético de OGP (V) (R2= -[CH2CH20]3CH2CH2HN(CO)OCH2CH2-; R3= -CH=CH-; R4= - CH2OCH2-; Y= N3) preparado como anteriormente. Se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h. Se lavaron los discos repetidamente con THF, agua y metanol y se secaron a temperatura ambiente a vacío durante 5 h.
Análisis por XPS de la superficie para el PEEK-M pulido modificado con mimético de OGP: C 79,8%, O 17,7% N 2,5% (tabla 4).
EJEMPLO 16: PEEK-M compacto con la superficie modificada con una combinación de peptidomiméticos de RGD y OGP. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (II): R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-; R2=R3= -
CH?CH?-: R4= -CH?OCH?CH?-: W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol y en la fórmula (III) R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-: R2= -rCH?CH?OkCH?CH?HN(CO)OCH?CH?-; R3= - CH=CH-: R4= -CH?OCH?-: W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol
Se introdujeron discos de oxima de PEEK-M (n=2) funcionalizado como cicloalquino preparados tal como se describió en el ejemplo 5 (R1= -
CH2CH2OCH2CHO2-; X= ciclooctin-3-ilo), bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía 2 ml de mezcla de THF/H20 1 : 1 , 0,1 mg de mimético de RGD de fórmula (IV) (R2= R3= -CH2CH2-; R4= -CH2OCH2CH2; Y= N3) preparado tal como se describió en el ejemplo 10 y 0,1 mg de mimético de OGP de fórmula (V) (R2= -CH2CH2-; R3= -CH=CH-; R4= -CH2OCH2-; Y= N3) preparado tal como se describió en el ejemplo 10. Se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h. Se lavaron los discos repetidamente con una disolución de HCI 0, 1 M, una disolución acuosa de NH3 (pH= 1 1), agua y metanol y se secaron a temperatura ambiente a vacío durante 5 h.
Análisis por XPS de la superficie para PEEK-M: C 84,3%, O 15,7% N 0%; para PEEK-M (I) funcionalizado como cicloalquino: C 83,3%, O 14,8% N 1 ,9%; para
PEEK-M (I) modificado con RGD y OGP: C 74,9%, O 21 ,6% N 3,59% (figuras 1-4).
EJEMPLO 17: PEEK-M compacto con la superficie modificada con una combinación de peptidomiméticos de RGD y OGP. Material según el quinto aspecto de la invención en el que en la fórmula (II): R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-: R2=R3= -
CHpCH?-; R4= -CH?OCH?CH?-: W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol y en la fórmula (III) R1= -CH?CH?OCH?CH?Q-: R2= -rCH?CH?OkCH?CH?HN(CO)OCH?CH?-: R3= - CH=CH-: R4= -CH?OCH?-: W= 4,5-bicicloocteno-1 ,2,3-triazol.
Se introdujeron discos de oxima de PEEK-M (n=2) funcionalizado como cicloalquino preparado tal como se describió en el ejemplo 5 (R1= -
CH2CH2OCH2CH20-; X= ciclooctin-3-ilo), bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía 2 ml de mezcla de THF/H20 1 :1 , 0,1 mg de mimético de RGD de fórmula (IV) (R2= -[CH2CH20]3CH2CH2HN(CO)OCH2CH2-; R3= -CH2CH2-; R4= -CH2OCH2CH2-; Y= N3) preparado tal como se describió en el ejemplo 1 1 y 0,1 mg de mimético de OGP (V) (R2= -[CH2CH20]3CH2CH2HN(CO)OCH2CH2-; R3= -
CH=CH-; R4= -CH2OCH2-; Y= N3) preparado siguiendo el método describo en el ejemplo 10. Se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h. Se lavaron los discos repetidamente con una disolución de HCI 0,1 M, una disolución acuosa de NH3 (pH=11), agua y metanol y se secaron a temperatura ambiente a vacío durante 5 h.
EJEMPLO 18: PEEK-M compacto con la superficie modificada con una combinación de grupos que contienen Cl y Br.
13-Azido-1-(4-clorofenil)-2,5,8, 11-tetraoxatridecano: Se secó a la llama hidróxido de potasio (26 mg, 0,46 mmol) en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, se añadió una disolución de 1-azido-11-hidroxi-
3,6,9-trioxaundecanol (50 mg, 0,23 mmol) en THF seco (1 ,20 ml) y yoduro de sodio (catalítico). Se sónico la suspensión durante 5 minutos y finalmente se añadió cloruro de 4-clorobencilo (73 mg, 0,46 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 40°C. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :1). Rendimiento: 67 mg (85%). IR (crrf1): 2864, 2097 (N3), 1087. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,35 - 7,25
(m, 4H), 4,54 (s, 2H), 3,70 - 3,66 (m, 14H), 3,64 (td, J = 4, 1 , 1 ,0, 3H), 3,38 (t, J =
5.1 , 2H).
13-Azido-1-(4-bromofenil)-2,5,8,1 1-tetraoxatridecano: Se secó a la llama hidróxido de potasio (26 mg, 0,46 mmol) en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, se añadió una disolución de 1-azido-11-hidroxi-
3,6,9-trioxaundecanol (50 mg, 0,23 mmol) en THF seco (1 ,20 ml) y yoduro de sodio (catalítico). Se sónico la suspensión durante 5 minutos y finalmente se añadió cloruro de 4-bromobencilo (94 mg, 0,46 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 40°C. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :4). Rendimiento: 88 mg
(90%). IR (crrf1): 2864, 2096 (N3), 1094. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, J =
8.2, 1 H), 7,23 (d, J = 8,3, 1 H), 4,52 (s, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 14H), 3,38 (t, J = 4,8, 2H).
Se introdujeron discos de oxima de PEEK-M (n=2) funcionalizado como cicloalquino de fórmula (I) (R1= -CH2CH2OCH2CH2O-; X= ciclooctin-3-ilo) preparados tal como se describió en el ejemplo 5, bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo de ensayo que contenía 2 ml de mezcla de THF/H20 1 : 1 , 0,3 mg de 13- azido-1-(4-clorofenil)-2,5,8, 11-tetraoxatridecano y 0,3 mg de 13-azido-1-(4- bromofenil)-2,5,8, 11-tetraoxatridecano preparado tal como se describió anteriormente. Se agitó la suspensión a 40°C durante 24 h. Se lavaron los discos repetidamente con THF, agua y metanol y se secaron a temperatura ambiente a vacío durante 5 h.
Análisis por XPS de la superficie para PEEK-M funcionalizado con una combinación 1 :1 de azidas que contienen Cl y Br: C 82,7%, Cl 0,2%, Br 0,3%, O 14,4%, N 2,4% (tabla 4).
Tabla 1. La tabla 1 muestra las modificaciones de PEEK en los ejemplos
Ejemplo n° PEEK
(tipo de PEEK) (Modificación)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Tabla 2. La tabla 2 muestra los valores de ángulo de contacto para muestras de PEEK seleccionadas modificadas en la superficie. Se realizaron las mediciones mediante análisis de imágenes informatizado (sistema DIGIDROP) en un intervalo de desde 2 hasta 160° con un error de ± 0,5°.
Ejemplo n° PEEK
Ángulo de contacto (tipo de PEEK) (Modificación)
PEEK-P
1 17,8 ± 1 ,0
(poroso) o
II
PEEK
PEEK-A
84, 1 ± 5,0
(compacto sin procesar)
1 42,3 ± 1 ,0
(PEEK-P) ||
PEEK
(PEEK-A) 70,7 ± 3,7
O
3
140,2 ± 8,0
(PEEK-P) II °
PEEK
Figure imgf000034_0001
Tabla 3. La tabla 3 muestra los valores de fluorescencia relativa para muestras de PEEK seleccionadas modificadas en la superficie con grupos dansilo. Se realizaron las mediciones usando un espectrofotometro UVIKON 922 que funcionaba a una longitud de onda de excitación de λθχ = 337 nm y una longitud de onda de emisión de λθΓΤ) = 492 nm.
Figure imgf000034_0002
Tabla 4. La tabla 4 muestra los valores de porcentaje de átomos de superficie medidos mediante espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS) para muestras de PEEK seleccionadas modificadas en la superficie. Se realizaron las mediciones en condiciones de ultra-alto vacío (<10-7 mbar) usando un instrumento Microlab 300A de Thermo Fisher equipado con radiación monocromática de magnesio Ka en ánodo de 1253,6 eV. Se realizaron las mediciones en un modo de energía de analizador constante (CAE) con una energía de paso de 200 eV por espectro de inspección.
Ejemplo n° XPS (% de átomo)
(tipo de PEEK) C O N S
(PEEK-P) 78,2 21 ,8 — —
(PEEK-A) 86,4 13,6 — —
(PEEK-M) 84,3 15,7 — —
2
59,6 36,9 3,5 —
(PEEK-P)
2
83, 1 14,3 2,6 —
(PEEK-A)
3
73,9 23,7 2,4 —
(PEEK-P)
4
78,9 19,2 1 ,9 —
(PEEK-P)
5
81 ,8 17,2 1 ,0 —
(PEEK-P)
5 / 12
83,3 14,8 1 ,9 —
(PEEK-M)
6
70,8 24, 1 3,7 1 ,4
(PEEK-P)
6
94,0 4,2 1 ,6 0,2
(PEEK-A)
7
73,4 23,6 2,5 0,5
(PEEK-P) 8
68,5 25,6 4,5 1 ,4
(PEEK-P)
10
79,4 18,7 1 ,9 —
(PEEK-P)
11
84,4 13,3 2,3 —
(PEEK-M)
12
82,2 14,6 3,2 —
(PEEK-M)
14
75,6 21 ,2 3,2 —
(PEEK-M)
15
79,8 17,7 2,5 —
(PEEK-M)
16
74,9 21 ,6 3,5 —
(PEEK-M)
17
— — — —
(PEEK-M)
Cl
18 0,2
82,7 14,4 2,4
(PEEK-M)
Br
0,3

Claims

REIVINDICACIONES
Un polímero de poliariletercetona modificado (PAEK) que comprende anillos aromáticos con enlaces éter y cetona en la estructura principal, en el que el anillo aromático es un fenileno sustituido o no sustituido tal como se representa mediante la fórm
Figure imgf000037_0001
fórmula (I)
en la que G es independientemente en cada caso: hidrógeno, un alquilo Ci_4, o un halógeno; más preferiblemente G es: hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, o flúor; p es un número entero entre 0 y 4 incluidos;
caracterizado porque en dicho polímero de PAEK al menos un grupo cetona se reemplaza por
Figure imgf000037_0002
en el que:
R1 es un birradical constituido por alquileno Ci_20; sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo Ci_4; que contiene opcionalmente enlaces - C=C-; que contiene opcionalmente enlaces -C≡C-; en el que 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de:-0-, -S-, -N(H)-, -N(alquil d.4)-, -CO-, -C(0)0-, -C(0)NH-, - C(0)N(alquil Ci.4)- -NHC(0)NH- o -NHC(0)0- y;
X es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida- furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo, yodoetinilo o un grupo ciclooctinilo activado representado por las fórmulas:
Figure imgf000037_0003
El PAEK modificado según la reivindicación 1 , en el que el polímero de PAEK se selecciona del grupo: poli(etercetona) (PEK), poli(eteretercetona) (PEEK), poli(eteretercetonacetona) (PEEKK), poli(etercetonaetercetonacetona) (PEKEKK) y mezclas de los mismos.
El PAEK modificado según las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es un grupo poli(óxido de etileno) seleccionado de -(CH2CH20)t donde t es un número entero entre 1 y 8- y -(CH2CH20)rCH2CH2-; en los que r es un número entero entre 0 y 8.
El PAEK modificado según las reivindicaciones 1-3, presentando el PAEK una estructura porosa. El PAEK modificado según la reivindicación 4, presentando el PAEK una estructura porosa con distribución de poros trimodal tal como sigue:
A: poros de un diámetro promedio de aproximadamente 50 μηι a 500 μηι, que están interconectados por toda la estructura,
B: huecos entre los poros adyacentes A de un diámetro promedio de aproximadamente 5 μηι a 70 μηι, y
C: poros de un diámetro promedio de aproximadamente 5 μηι ο menos, que están ubicados en las paredes de los poros A y B.
Un procedimiento para producir polímero de PAEK modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende:
hacer reaccionar una oxima derivada de un PAEK según la reivindicación 1 , [PAEK]=N-OH, con un compuesto de fórmula Q-(R1)-X, en la que Q se selecciona de: metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo, 2- nitrobencenosulfoniloxi-, 4-nitrobencenosulfoniloxi-, trifluorometanosulfoniloxilo, C02H, OH, I, Br, Cl, o un buen grupo saliente para reacciones de sustitución nucleofílica y R1 y X son tal como se definieron según la reivindicación 1.
El procedimiento según la reivindicación 6, llevándose a cabo el procedimiento en presencia de una base; y en presencia de un reactivo de deshidratación.
Un polímero de PAEK conjugado, en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 se reemplaza por un peptidomimético de RGD y/o peptidomimético de OGP10-14 unido a un grupo Y en el que el Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azida, sulfonilazida, etinilo y yodoetinilo.
El polímero de PAEK conjugado según la reivindicación 8, en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 se reemplaza por un peptidomimético de RGD y el peptidomimético de RGD se define mediante la fórmula (II):
Figure imgf000038_0001
C02H
fórmula (II) en la que:
R2 es un birradical seleccionado de alquileno d-20; en el que 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de: -O-, -S-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -C(0)N(alquil d.4)-, -NHC(0)NH-, - NHC(0)0-; y
R3 es un birradical seleccionado de alquileno d.6; que contiene opcionalmente uno o más enlaces -C=C— ; que contiene opcionalmente enlaces -C≡C-; en el que 0, 1 , 2 ó 3 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de -O- y -S-; sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo Ci_4, fenilo, - F, -Cl, -OH, -0(alquilo d.4), -S(alquilo d.4), -S02Ph, -CN, -N02, - CO(alquilo d.4), -C02H, -C02(alquilo d.4), -CONH2, -CONH(alquilo d.4), - CON(alquilo d.4)2; y
R4 es un birradical seleccionado de alquileno d.6; en el que 0, 1 , 2 ó 3 grupos -CH2- se reemplazan opcionalmente por grupos seleccionados de - O- y -S-; sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo Ci.4, fenilo, arilo C6-io; y
W es un grupo birradical seleccionado de los grupos representados por las fórmulas:
Figure imgf000039_0001
10. El PAEK conjugado según la reivindicación 9, en el que R2 es - (CH2CH20)rCH2CH2-; en el que r es un número entero entre 0 y 8; R3 es CH2CH2- o -CH=CH-, y R4 es -CH2OCH2CH2- o -CH2OCH2-.
1. El polímero de PAEK conjugado según la reivindicación 8, en el que el grupo
X del polímero de PAEK modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 se reemplaza por un peptidomimético de OGP10-14 y el peptidomimético de OGP10-14 se define mediante la fórmula (III):
Figure imgf000040_0001
fórmula (III)
en la que:
R2, R3, R4 y W son tal como se definen en la reivindicación 9.
El polímero de PAEK conjugado según la reivindicación 9, en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 se reemplaza por el grupo de fórmula (III) tal como se define en la reivindicación 11.
Un procedimiento para producir un polímero de PAEK conjugado según la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un polímero de PAEK según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 con un peptidomimético de RGD y/o peptidomimético de OGP10-14 unido a un grupo Y en el que Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida-furano, tiol, tioácido, azido, sulfonilazido, etinilo y yodoetinilo.
Un procedimiento para producir un polímero de PAEK conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, que comprende hacer reaccionar un polímero de PAEK según las reivindicaciones 1-5 con un compuesto o mezclas de compuestos de las fórmulas:
Figure imgf000040_0002
Fórmula (IV) fórmula (V)
en las que:
R2, R3, R4 y W son tal como se definen en la reivindicación 9, e
Y es un grupo seleccionado de N-maleimida, cicloaducto de N-maleimida- furano, tiol, tioácido, azido, sulfonilazido, etinilo y yodoetinilo.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, llevándose a cabo el procedimiento en ausencia de una base y una sal de cobre.
16. Un dispositivo médico hecho del PAEK modificado según las reivindicaciones 1-5.
17. Un polímero de PAEK conjugado fluorescente en el que el grupo X del polímero de PAEK modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 se reemplaza por el grupo con la fórmula
Figure imgf000041_0001
en la que W es tal como se define en la reivindicación 9.
18. Un procedimiento para producir un polímero de PAEK conjugado según la reivindicación 17, que comprende hacer reaccionar un polímero de PAEK según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 con un grupo dansilo unido a un grupo Y definido mediante la fórmula:
Figure imgf000041_0002
en la que Y es un grupo seleccionado de: N-maleimida, cicloaducto de N- maleimida-furano, tiol, tioácido, azido, sulfonilazido, etinilo y yodoetinilo. Un dispositivo médico o una matriz de ingeniería de tejidos o matriz de cultivo celular que comprende el polímero definido según cualquiera de las reivindicaciones 8-12 ó 17.
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