ES2742850T3 - Mezcla de polímero supramolecular - Google Patents

Abstract

Una mezcla de polímero supramolecular que comprende un elastómero termoplástico funcionalizado con al menos un resto de bisurea y un componente funcional que está funcionalizado con al menos un resto de bisurea que está presente en una cantidad de 0,5-40 % en peso basado en la masa total de la mezcla de polímero y en donde el componente funcional se selecciona de un grupo que consiste en polialquilenglicol, betaína, polisacárido, zwitterión, poliol o taurina y derivados de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Mezcla de polímero supramolecular

La presente invención se refiere a una mezcla de polímero supramolecular que comprende un elastómero termoplástico funcionalizado con al menos un resto de bis-urea y un componente funcional que también está funcionalizado con al menos el resto de bis-urea y en el que el componente funcional está presente en una cantidad de 0,5-40 % basado en la masa total de la mezcla de polímero, a implantes que comprenden dicha mezcla de polímero supramolecular, y a un proceso para fabricar implantes a partir de dicha mezcla de polímero supramolecular.

Se han ensayado polímeros convencionales, como, por ejemplo, politetrafluoroetileno, y elastómeros termoplásticos supramoleculares - algunas veces en combinación con diversas moléculas funcionales - para su uso en prótesis e injertos.

Los dispositivos actualmente usados tienen algunas desventajas. Por ejemplo, se pueden usar injertos AV para el acceso vascular necesario para la hemodiálisis solamente varias semanas después del implante. Un injerto arteriovenoso (AV) se crea conectando una vena a una arteria usando un tubo de plástico blando. Después de que el injerto haya cicatrizado, se puede realizar hemodiálisis. Los injertos AV actualmente usados están principalmente compuestos de politetrafluoretileno no degradable (PTFE).

También se conoce el uso de materiales de policarbonato uretano electrohilado para derivaciones (“shunts”) AV que se pueden usar para el acceso vascular en 48 horas. Sin embargo, el modo principal de rechazo de estos injertos era la ocurrencia de trombosis (Karatepe et al., J. Vasc. Access. 1 de octubre de 2013; 14(3):273-80).

Por lo tanto, hay una necesidad de biomateriales que superen las desventajas de la técnica anterior y que se puedan usar para injertos AV pero también para otros usos in vivo en donde los implantes, tales como injertos vasculares, válvulas del corazón y válvulas vasculares, están en contacto con los fluidos corporales, más específicamente con la sangre.

Los elastómeros termoplásticos supramoleculares y las mezclas o compuestos que comprenden estos polímeros se conocen y se han descrito para diversas aplicaciones, incluyendo, aplicaciones biomédicas, más específicamente medicina regenerativa.

Los polímeros supramoleculares son polímeros que son normalmente de masa molecular inferior y de (auto-)ensamblaje en polímeros de una mayor masa molecular virtual y muestran el comportamiento de tales polímeros de mayor masa molecular. Los polímeros supramoleculares normalmente se ensamblan por enlace no covalente, por ejemplo, por puentes de hidrógeno. Por enlace no covalente también se pueden incorporar otros compuestos o cargas funcionales dentro del ensamblaje.

Wisse et al. (Macromolecules 2006, 39, 7.425-7.432) describen cómo las cargas supramoleculares están incorporadas en un polímero supramolecular basado en policaprolactona funcionalizado con bisurea y cómo se pueden afinar las propiedades mecánicas del polímero basado en policaprolactona (el polímero base). Wisse no describe cómo la carga puede influir en las propiedades biofuncionales del polímero base y qué mezclas son adecuadas para su uso en las prótesis y los injertos.

El documento US2008/0262618 A1 se refiere a dispositivos protésicos para su uso en el espacio de la articulación entre huesos formados a partir de polímeros supramoleculares que comprenden un elastómero termoplástico que puede comprender unidades de bis-urea y un componente funcional. El componente funcional también puede incluir unidades de bis-urea y se puede seleccionar entre un colorante o péptido y se añade al polímero base para estimular la adhesión celular, inducir la diferenciación de condrocito y mejorar las propiedades mecánicas del nuevo cartílago.

El documento WO2014/007631 A1 describe un implante que comprende un material matriz que incluye al menos un compuesto supramolecular, por ejemplo, policaprolactona modificada con bis-urea (PCL-bisurea). El material matriz puede comprender además compuestos biológicamente activos o agentes de contraste. Los compuestos biológicamente activos no se han especificado más.

Dankers et al. (Nature Materials, Vol. 4, julio de 2005, p. 568-574) describe las mezclas de oligocaprolactonas modificadas con ureido-pirimidinona (UPy) y péptidos modificados con UPy. Los elastómeros termoplásticos modificados con bis-urea no están descritos y las mezclas no tienen propiedades antiincrustantes.

Wisse et al (Biomacromolecules, 7, 2006, p. 3.385-3.395) describe las mezclas de oligocaprolactonas modificadas con bisurea y un péptido GRGDS modificado con bisurea. Esta mezcla tampoco tiene propiedades antiincrustantes. Aunque se conocen biomateriales que comprenden polímeros base supramoleculares modificados con bis-urea, no se han descrito biomateriales que comprenden polímeros base supramoleculares con propiedades antiincrustantes, antitrombogénicas y/o no adhesivas a célula.

Tales mezclas de polímero supramolecular son especialmente adecuadas para su uso in vivo en dispositivos que se ponen en contacto con la sangre, incluyendo, por ejemplo, dispositivos cardiovasculares como injertos vasculares, parches cardiacos, derivaciones AV (arteriovenosas) o válvulas cardiacas.

Además, hay una necesidad general de biomateriales alternativos y mejorados.

La presente invención proporciona tales materiales.

La mezcla de polímero de la presente invención es un biomaterial con propiedades antiincrustantes y no adhesivas a célula mejoradas. En una realización también puede tener propiedades antitrombogénicas.

La mezcla de polímero supramolecular comprende un elastómero termoplástico funcionalizado con al menos un resto de bis-urea y un componente funcional, el cual está funcionalizado con al menos un resto de bis-urea que está presente en una cantidad de 0,5-40 % en peso basado en la masa total de la mezcla de polímero, en donde el componente funcional se selecciona de un grupo que consiste en polialquilenglicol, betaína, polisacárido, polioles, un zwitterión o una taurina o derivados de los mismos.

El componente funcional (también denominado aditivo) es una molécula funcionalizada con bis-urea, es decir, molécula modificada con bis urea, un oligómero o polímero de bajo peso molecular, el cual interactúa con el elastómero termoplástico.

En una realización, en donde el componente funcional (también referido como aditivo) es un polialquilenglicol, es un poli- u oligoetilenglicol funcionalizado con bisurea (PEG, OEG).

El polietilenglicol se refiere a un compuesto de etilenglicol con un peso molecular medio de por encima de 20.000 g/mol, mientras que el oligoetilenglicol se refiere a un compuesto de etilenglicol con un peso molecular medio de por debajo de 20.000 g/mol.

En una realización el componente funcional es una molécula que comprende un resto de bis-urea en donde los grupos urea están espaciados por un conector de alcanodiilo y dicho resto de bis-urea está flanqueado a cada lado por grupos alcanodiilo y un grupo de oligoetilenglicol o polietilenglicol. Tal molécula es un bola-anfífilo, que significa un núcleo de hidrocarburo hidrófobo con grupos terminales hidrófilos.

Como componente funcional también se puede elegir una betaína, preferiblemente una carboxibetaína o sulfobetaína.

Los polisacáridos también se pueden usar como componente funcional, preferiblemente glicosaminoglicanos, por ejemplo, ácido hialurónico.

En otra realización el componente funcional es un poliol, preferiblemente un alcohol derivado de azúcar, como, por ejemplo, sorbitol. El alcohol derivado de azúcar puede estar modificado. Un componente adecuado comprende un grupo sorbitol permetilado.

En otra realización, taurina (ácido 2-aminoetanosulfónico) se usa como componente funcional.

En otra realización, el componente funcional es un zwitterión. Un zwitterión es una molécula neutra con una carga eléctrica positiva y una negativa, aunque cargas positivas y negativas múltiples pueden estar presentes.

La invención también incluye componentes funcionales que son derivados que comprenden una combinación de los grupos funcionales anteriormente mencionados, por ejemplo, componentes funcionales que comprenden un resto de OEG y un grupo zwitteriónico. El componente funcional puede comprender un resto de bis-urea o restos de bis-urea múltiples. Cada resto de bis-urea comprende dos grupos de urea (-NH-C(O)-NH-) conectados por un conector. El conector, también es referido como espaciador, puede ser cualquier grupo adecuado, como, por ejemplo, un grupo alcanodiilo de 1 a 12 átomos de carbono (-CH2-), por ejemplo, un conector de hexilo o butilo, pero también puede ser un grupo aromático.

El componente funcional (también denominado carga) interactúa y se ensambla con el elastómero termoplástico por enlaces no covalentes. Más específicamente, los restos de bis-urea del elastómero y del componente funcional interactúan uno con otro, por ejemplo, por puentes de hidrógeno. También el elastómero termoplástico se autoensamblará por los restos de bis-urea. En una realización de la mezcla, el conector entre los restos de bis-urea de un componente funcional y el conector entre los restos de bis-urea del elastómero termoplástico tiene la misma longitud. Esto mejora la interacción y el emparejamiento entre el componente funcional y el elastómero termoplástico que interactúa por los grupos urea de los restos de bis-urea (también si los restos de bis-urea múltiples están presentes). Eso significa que la distancia entre aquellos grupos y los restos en ambas moléculas deberían ser la misma. Preferiblemente, los restos de bis-urea del elastómero termoplástico y el componente funcional tienen el mismo grupo espaciador entre los grupos de urea, por ejemplo, un grupo alcanodiilo o aromático idéntico.

En otra realización, el conector entre el resto de bis-urea del componente funcional y el conector entre el resto de bis-urea del elastómero termoplástico son de diferente longitud.

La cantidad de aditivo en la mezcla varía entre 0,5-40 % en peso basado en la masa de la mezcla, preferiblemente 2-30 % en peso, más preferiblemente 3-20 % en peso, incluso más preferiblemente 1-15 % en peso o 5-10 % en peso.

En una realización se combinan diferentes componentes funcionales en una mezcla de polímero supramolecular. El componente funcional que se ensambla con el elastómero termoplástico supramolecular modifica las propiedades del elastómero termoplástico supramolecular. Sorprendentemente, la mezcla según la invención muestra propiedades antiincrustantes mejoradas y trombosis disminuida cuando se usa en un implante in vivo. Esto también significa que la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención tiene propiedades adhesivas a célula disminuidas. Cuando se usa como biomaterial, por ejemplo, en derivaciones, esto se espera que incremente o prolongue la permeabilidad de tales dispositivos. Sorprendentemente, la mezcla según la invención muestra propiedades antiincrustantes mejoradas en comparación con un elastómero termoplástico modificado con bis-urea sin ningún componente funcional, y también cuando se compara con la mezcla de un elastómero termoplástico modificado con bis-urea con un péptido GRGDS modificado con bis-urea conocido en la técnica.

El elastómero termoplástico es un polímero funcionalizado con bis-urea. El elastómero termoplástico es un polímero segmentado de estructura en bloque, incluyendo bloques blandos y duros. El elastómero termoplástico tiene el carácter de un material de elastómero, es decir, una goma, material plástico. El elastómero termoplástico usado en la invención es diferente de los geles o polímeros tipo gel.

Los bloques duros se cristalizan (al menos parcialmente) y comprenden el resto o restos de bis-urea. Por el(los) bloque(s) duro(s), el elastómero termoplástico se une reversiblemente al componente funcional y a otras moléculas del elastómero termoplástico, formando enlaces cruzados reversibles. Los bloques duros fortalecen el polímero y, por lo tanto, afectan a las propiedades mecánicas del polímero. Al cambiar la proporción entre la longitud de los bloques blandos y duros se pueden ajustar las propiedades del polímero. Preferiblemente, la cadena principal del polímero comprende bloques de poliéter, poliuretano, poliéster o policarbonato. La cadena principal es la cadena más importante del polímero y comprende una serie de átomos covalentemente enlazados, preparados de monómeros.

Los bloques de la cadena principal dentro del elastómero termoplástico supramolecular actúan como bloques blandos. Preferiblemente, la cadena principal se basa en policaprolactona, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polihidroxibutiratos, carbonato de politrimetileno o un copolímero de cualquier de estos.

En una realización, el bloque o los bloques blandos del elastómero termoplástico comprende(n) más de uno de dichos bloques de poliéter, poliéster o policarbonato, por ejemplo, ligado por un bloque de poli- u oligoetilenglicol. Por ejemplo, los bloques de poliéster y policarbonato o los bloques de poliéster y poliéter se pueden combinar en un elastómero termoplástico.

Tales combinaciones de diferentes polímeros de bloque blando pueden, por ejemplo, dar como resultado elastómeros de poli(éster carbonato).

En una realización el elastómero termoplástico es una policaprolactona funcionalizada con bis-urea (PCL-bisurea), por ejemplo, un polímero como se representa en el esquema 5 de más adelante (indicado como “P”). Se conoce la síntesis de los elastómeros termoplásticos modificados con bis-urea usados en la presente invención. Por ejemplo, se puede encontrar un método para preparar PLC-bisurea en “Biomaterials by the supramolecular control of nanofibers”, E. Wisse, ISNB: 978-90-386-1094-8 (Tesis Doctoral, TU Eindhoven) en el capítulo 2.

El elastómero termoplástico comprende al menos un resto de bis-urea pero también puede comprender restos de bis-urea múltiples.

Preferiblemente, el elastómero termoplástico modificado con bis-urea usado en la presente invención no comprende ninguno de los restos de UPy.

En una realización se combinan diferentes elastómeros termoplásticos en la mezcla de polímero supramolecular, en combinación con uno o diferentes componentes funcionales.

En una realización preferida la mezcla de polímero supramolecular comprende un polímero de bis-urea basado en policaprolactona y un componente funcional funcionalizado con bis-urea que se selecciona entre PEG y OEG.

Por ejemplo, la mezcla de polímero supramolecular puede comprender los siguientes componentes:

Esquema 1

La fórmula estructural superior muestra un polímero de policaprolactona bis-urea (PCL-bisurea), las inferiores diferentes componentes funcionales basados en oligoetilenglicol (OEG-bisurea). Los grupos funcionales de cada molécula pueden estar acoplados por un enlace éster, pero también por un resto amida o de uretano.

Los componentes funcionales y el elastómero termoplástico de los ejemplos anteriores comprenden un resto de bisurea donde los grupos urea están separados por un espaciador de alquilo (longitud indicada con “i” o “j ”).

Para el polímero, “n” puede variar entre 5 y 50, “m” preferiblemente es al menos 2.

Como se ha explicado anteriormente, el espaciador entre los restos de bis-urea pueden ser un espaciador de oligómero de cualquier longitud adecuada, incluyendo espaciadores de alquilo -(CH²)x-, en donde “x” se elige entre 1-14. Con referencia a las fórmulas estructurales anteriores del esquema 1 en donde la longitud del espaciador del componente funcional está indicada con “i”, cuando i=2, está presente un espaciador de butilo, cuando i=4, está presente un espaciador de hexilo. Como se ha explicado anteriormente, en una realización se usa el mismo espaciador (también referido como conector) entre los restos de bis-urea en el polímero y en el componente funcional. En el caso del polímero de PCL-BU anteriormente representado (que tiene una longitud de espaciador de j=1) un espaciador de longitud i=2 del componente funcional daría como resultado buen emparejamiento de ambas moléculas. El número de restos de óxido de polietileno puede variar mucho, por ejemplo, “p” como se indica en las fórmulas anteriores puede ser 2-50, preferiblemente 5-20.

Por ejemplo, los bloques de policaprolactona de la PCL-bisurea puede tener un masa molar media en número (Mn) de 1.250 o 2.000 g/mol. En esta realización, el elastómero termoplástico comprende dos bloques de policaprolactona (bloques blandos) separados por un grupo de etilenglicol y una cadena que incluye el resto de bisurea (bloque duro). Los bloques de oligoetileno de la OEG-bisurea pueden tener una masa molar media en número (Mn) entre 200 y 800 g/mol, por ejemplo, teniendo una Mn de 350 o 550 g/mol, correspondiente a p=6 o 13.

El polímero y el componente funcional puede ser monodisperso o polidisperso, es decir, o bien bloques de polímero u oligómero de diferente longitud o la misma longitud pueden estar presentes en las moléculas.

Ejemplos adicionales de los componentes funcionales según la invención se muestran más adelante en el esquema 2:

Los componentes 1-3 son componentes funcionales de OEG modificados con bis-urea. Los componentes 4 y 5 del esquema 2 son componentes funcionales modificados con bis-urea zwitteriónicos.

Los componentes 4 y 5 se pueden modificar de modo que el grupo carboxiterminal esté reemplazado por un grupo terminal sulfoxi. Independientemente del grupo terminal, el número de átomos de carbono (indicado como “n” en el esquema 2) entre el nitrógeno y el grupo terminal puede variar entre 1 y 3 átomos de carbono, siendo preferido con 2 átomos de carbono.

Esquema 2

La síntesis de los componentes funcionales de la invención es conocida por el experto en la técnica. A modo de ejemplo, la síntesis de los componentes 4 y 5 se describe más adelante (indicado como compuesto 24 en el esquema 3 y como compuesto 19 en el esquema 5). La síntesis de los componentes 1-3 se describe en detalle en la sección ejemplo.

El componente 4 del esquema 2 (designado como C6-U4U-C12-PEG12-C2-tBU o componente 24 en el esquema 3) se puede sintetizar según el esquema 3:

Esquema 3

El compuesto de partida 20 (indicado como NH²-C12-PEG12-C2-tBU, 20) se sintetizó como se describe por de Feijter et al. (Synthetic Letters, 2015, 26, p 2.707-2.713).

Se disolvieron NH²-C12-PEG12-C2-ÍBU 20 (650 mg, 0,72 mmol) y 5 (en el esquema 3) (297 mg, 0,89 mmol) en 10 ml de DMF, seguido de la adición de DBU (0,44 ml, 2,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 50 °C bajo Argón. Se añadió cloroformo (50 ml), la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0,5 M (2x), solución salina (2x) y se secó sobre Na²SO⁴. El residuo se agitó en éter, se decantó y se secó. La elución sobre sílice con MeOH/CHCl^a 4/96 dio 0,52 g (63 %) del producto 21. ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

A una solución de C6-U4U-C12-PEG12-C2-tBU 21 (0,52 g, 0,46 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml, 65 mmol) y esta solución clara se agitó durante 1 hora bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. A continuación, se añadió éter (15 ml) y se sacó por decantación (2x). El residuo se disolvió en poco CHCl³/MeOH 90/10, se precipitó en éter, se centrifugó y se secó, dando el producto 22 (0,40 g, 91 %) como un sólido ceroso. ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura. Se disolvieron NH²-C3-tBU-betaína 17 (20,5 mg, 69 pmol), 22 (50,0 mg, 46 □mol) y N,N-diisopropiletilamina (24 □l, 0,138 mmol) en DMF/CHCh 5/1 (10 ml). Después de la adición de PyBOP (28,7 mg, 55 pmol), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. A continuación, se añadió éter (15 ml) y se sacó por decantación (2x). El residuo se disolvió en poco CHCl³/MeOH 90/10, se precipitó en éter, se centrifugó y se secó, dando el producto 23 (45 mg, 76 %) como un sólido blanco. ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

A una suspensión de C6-U4U-C12-PEG12-C2-A-C3-tBU-betaína 23 (60 mg, 47 □mol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml, 65 mmol) y esta solución clara se agitó durante la noche bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. Se añadió éter (15 ml) y se sacó por decantación (2x), se añadió acetonitrilo, se centrifugó y el residuo se secó. El producto 24 (40 mg, 70 %). ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

El componente 5 del esquema 2 (también designado como C6-U4U-C3-betaína, compuesto 19) se sintetiza según el esquema 4:

Esquema 4

Se añadió 3-(dimetilamino)-1-propilamina (indicado como 15 en el esquema 4), (2,79 ml, 22,2 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de Fmoc N-hidroxisuccinimida éster (5,0 g, 14,8 mmol) en dioxano (20 ml). La solución se agitó durante 3 horas a temperatura bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se agitó en éter (2x). El filtrado combinado se secó bajo presión reducida (2,40 g, 7,40 mmol), se disolvió en acetonitrilo (5 ml). Se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (1,58 g, 8,14 mmol). La solución turbia se aclaró después de aproximadamente 10 minutos y se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se agitó dos veces en éter, se sacó por decantación y se secó. La elución sobre sílice con MeOH/CHCl³2/98 incrementando la polaridad a 10/90 dio 3,81 g (49,6 % de rendimiento total) del producto 16 como sal de bromuro. ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

Se disolvió Fmoc-C3-betaína 16 (3,81 g, 7,33 mmol) en cloroformo, se añadió piperidina (1,13 ml, 0,11 mol). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se agitó dos veces en éter, se sacó por decantación y se secó, dando el 17 (2,17 g como sal de bromuro).

¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

Se disolvieron NH²-C3-tBU-betaína 17 (192 mg, 0,65 mmol) y 5 (260 mg, 0,78 mmol) en 3 ml de DMF, seguido por la adición de DBU (97 □l, 1,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 50 °C bajo Argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se agitó en éter, se decantó, se disolvió en poco cloroformo, se precipitó en éter y se decantó, dando 18 (268 mg, 77 %) como sal de bromuro. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

C6-U4U-C3-betaína (19): A una suspensión de C6-U4U-C3-tBU-betaína 18 (100 mg, 0,186 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml, 65 mmol) y esta solución clara se agitó durante la noche bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. Se añadió éter (15 ml) y se sacó por decantación (2x), y el residuo se secó, dando el 19 (64 mg, 85 %) como sólido blanco. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

La mezcla de polímero supramolecular de la invención es adecuada como biomaterial, por ejemplo, para su uso en la producción por ingeniería de tejido y prótesis y para implantes.

La presente invención también concierne a un implante que comprende la mezcla de polímero supramolecular según la invención.

Un implante es cualquier artículo que se inserta en o se fija a un cuerpo humano o animal. El implante se puede dar de diversas formas, por ejemplo, en forma tubular, como membrana, o como una malla, dependiendo de su uso final. En una realización el implante que comprende la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención es un dispositivo de contacto con sangre in vivo, preferiblemente un dispositivo cardiovascular o renal, preferiblemente un dispositivo cardioprotésico o nefroprotésico, más preferiblemente un injerto vascular, parche cardiaco, válvula cardiaca o una membrana de riñón. La mezcla de polímero supramolecular de la presente invención es especialmente adecuada para las derivaciones arteriovenosas.

Los implantes según la invención se fabrican mezclando el elastómero termoplástico funcionalizado con al menos un resto de bis-urea con 0,5-40 % en peso, preferiblemente 1-15 % en peso del componente funcional que se somete a funcionalización con al menos un resto de bis-urea y posteriormente procesando la mezcla. Las realizaciones anteriormente descritas del elastómero termoplástico modificado con bis-urea y el componente funcional modificado con bis-urea también se aplica al implante que comprende la mezcla de la presente invención. Están disponibles diferentes maneras de procesamiento, incluyendo hilado y moldeado. Por ejemplo, el elastómero termoplástico basado en bis-urea y el componente funcional se pueden disolver en un disolvente (por ejemplo, que comprende cloroformo y metanol), se mezclan a fondo (por ejemplo, mediante sonicación) y se someten a moldeado por goteo (“drop cast”). El procesamiento puede tener lugar a temperatura ambiente. Se pueden emplear diversos métodos de hilado conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo el electrohilado y el hilado en solución. El electrohilado es una forma preferida de procesamiento, por ejemplo, para la fabricación de implantes.

Los implantes son normalmente multicapeados, comprendiendo al menos dos capas. La capa de superficie que está en contacto con los fluidos corporales, como por ejemplo sangre, o en contacto con el tejido circundante puede estar hecha de la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención. En el caso de un implante tubular, por ejemplo, un injerto o derivación, esta es la capa interna que está orientada hacia el lumen del implante, y/o la capa exterior que está en contacto con el tejido circundante. En el caso de una válvula cardiaca o válvula vascular las capas de superficie que están en contacto con la sangre o el tejido circundante pueden estar compuestas de este material.

La mezcla de polímero supramolecular de la invención da como resultado una capa que tiene propiedades noincrustantes de tal modo que se minimiza la adhesión celular a esta capa, la capa no crece demasiado y se previene la trombosis. Esto es especialmente ventajoso para los implantes vasculares. Se previene o reduce la hiperplasia neoíntima y se mejora y prolonga la permeabilidad del implante. La hiperplasia neoíntima se refiere a la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular principalmente en la capa íntima de la túnica de los vasos sanguíneos, dando como resultado el engrosamiento de las paredes arteriales y espacio del lumen arterial disminuido.

El(las) capa(s) exterior(es) o interior(es) del implante (por ejemplo, radialmente hacia afuera en un injerto tubular o entre las capas superficiales de una válvula) están preferiblemente hechas de una capa adhesiva a la célula y opcionalmente capa bioactiva para posibilitar la formación de tejido.

Cuando el implante es un parche, por ejemplo, un parche cardiaco o se usa como membrana de riñón la estructura sintética total puede estar hecha de la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención. Por ejemplo, en el caso de una membrana de riñón bioartificial, la estructura sintética total preferiblemente puede estar hecha de la mezcla de polímero de la presente invención para prevenir la obstrucción de la membrana con proteínas. La capa orientada hacia el volumen de (pre)orina debería además estar complementada con propiedades adhesivas a célula y bioactivas para fomentar la formación de una monocapa celular epitelial renal estrecha. La capa orientada hacia el volumen de sangre está, cuando no está cubierta con células endoteliales, en contacto con la sangre. Esto requiere propiedades no-incrustantes y antitrombogénicas como se muestra por la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención.

Se espera que los implantes cardiovasculares que emplean la mezcla de polímero supramolecular de la invención tengan propiedades mejoradas y, por lo tanto, incrementarán la calidad de vida de los pacientes, en particular, los pacientes de riñón que requieren hemodiálisis que llevan derivaciones AV o injertos que comprenden la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención.

La invención además se ilustrará en los siguientes ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención.

Ejemplos

Los siguientes compuestos se usaron para los experimentos, los números de referencia y las letras del esquema 5 de más adelante también se usan en las Figuras 1-4 para indicar qué componentes funcionales se usaron.

Esquema 5

1. Síntesis de los compuestos

a) síntesis de PCL-bisurea (con PCL de Mn=2.000, indicado como “P” en el esquema 5)

Se disolvieron poli(S-caprolactona) (Mn=2.000, 10 g, 5 mmol), ácido N-carbobenzoxi-6-aminohexanóico (2,8 g, 11 mmol), 4-toluenosulfonato de 4-(dimetilamino)piridinio (DPTS) (0,7 g, 2,5 mmol), y DCC (3 g, 15 mmol) (todo comprado de Acros) en CHCh, y la reacción se dejó agitar durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se evaporó.

El material sólido restante se disolvió en 100 ml de CHCh y se precipitó en hexano. Para retirar el DPTS restante, el producto se agitó en MeOH. Después de retirar el MeOH, se obtuvo PCL-bisurea como un polvo blanco en un rendimiento del 64 %. Una solución de PCL-bisurea (4 g, 1,6 mmol) en 100 ml de EtOAc/MeOH (v/v 2:1) y 400 mg de Pd al 10 % soportado sobre carbono activado se sometió a hidrogenación bajo un manto de H² a temperatura ambiente durante 4 h. Después de filtración sobre Celite, el producto se aisló mediante precipitación en hexano, dando como resultado el compuesto 2b, como un polvo blanco en un rendimiento del 95 %. Se disolvió PCL-bisurea (14 g, 6,35 mmol) en 100 ml de CHCh.

b) síntesis de componentes funcionales de OEG-bisurea (con OEG de Mn=350 o 550 y diferentes longitudes de espaciador, indicadas como “A”, “B”, “A'” o “B'” en el esquema 5)

Componente A: 350 g/ml de OEG e i=2, dando como resultado un espaciador de cuatro átomos de carbono, Componente B: 550 g/ml de OEG e i=2, dando como resultado un espaciador de cuatro átomos de carbono, Componente A': 350 g/ml de OEG e i=4, dando como resultado un espaciador de seis átomos de carbono, Componente B': 550 g/ml de OEG e i=4, dando como resultado un espaciador de seis átomos de carbono, En un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 ml se agitaron 3,44 g (11,4 mmol) de ácido N-(tercbutiloxicarbonil)-11 aminoundecanóico, 2,19 g (11,4 mmol) de clorohidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y 1,39 g (11,4 mmol) de dimetilaminopiridina en 5 ml de diclorometano seco bajo argón durante 20 min. A la solución resultante se añadió 2 g (5,7 mmol) de poli(etilenglicol)-monometil éter (Mn alrededor de 350 o 550) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La purificación del N-(terc-butiloxicarbonil)-11-aminoundecanoil-(poli(etilenglicol) monometiléter) éster usando cromatografía de columna (gel de sílice, CH²Cl²/Metanol 9:1 v/v) produjo 3,5 g (92 %) de aceite transparente.

A 30 ml de una solución de HCl 4 M en dioxano se añadió 3 g (4,4 mmol) de N-(terc-butiloxicarbonil)-11-aminoundecanoil-(poli(etilenglicol)-monometiléter)-éster y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó para producir 2,7 g (100 %) del producto como su sal clorhídrica, la cual se usó sin purificación adicional.

A una solución de 0,70 g (0,43 mmol) de 1,4-diisocianatobutano (o 1,6-diisocianatohexano) en 2 ml de diclorometano, se añadió la solución de 11-aminoundecanoil-(poli(etilenglicol)-monometiléter)-éster (0,55 g, 0,86 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 2,5 mmol) en 2 ml de diclorometano y se agitó durante la noche. La solución se concentró y el producto se purificó usando cromatografía de columna (gel de sílice, CHCl³/Metanol 19:1 v/v). Por último, la precipitación a partir de dietil éter produjo 0,40 g (71 %) del producto como un sólido blanco.

c) Síntesis del componente funcional de OEG-bisurea (mPEG12-C12)2-U4U (indicado como componente 1 en el esquema 5)

Esquema 6

A una solución de 1,4-diisocianatobutano 7 (0,2 g, 1,43 mmol) y DiPEA (0,75 ml, 4,28 mmol) en CHCh (10 ml), se añadió terc-butil (12-aminododecil)carbamato 2 (0,86 g, 2,85 mmol) en 5 ml de CHCh. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo Argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y posteriormente, se agitó en acetonitrilo, se sometió a sonicación, y se centrifugó (3x). Dando como resultado un sólido blanquecino 8 (0,85 g, 80 %). ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y M^a L^d I-TOF MS eran conforme a la estructura. A una suspensión de (N-Boc-C12)2-U4U 8 (0,85 g, 1,15 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml, 65 mmol) y esta solución clara se agitó durante 1 hora bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. A continuación, se añadió éter (15 ml) y se sacó por decantación (2x). El producto 9 (0,80 g, 91 %) se aisló como sal de TFA. ¹H-RMN, 13C-Rm N, fT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

Se añadió gota a gota MPEG12 1 (1,04 g, 1,85 mmol) en cloroformo (10 ml) a una solución de CDI (0,32 g, 1,96 mmol) en 15 ml de cloroformo. Después de agitar durante 3 horas, se añadió (NH²-C12-)2-U4U 9 (0,71 g, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente bajo Argón. A continuación, durante la noche a 80 °C, después de lo cual el disolvente se retiró en vacío. El residuo se disolvió en poco CHCh/MeOH 90/10 y se precipitó en éter y se filtró (2x). La elución sobre sílice con MeOH/CHCh 10/90 dio 1,2 g (76 %) del producto puro 10. ¹H-RMN, ¹³C-RMN, FT-IR y MALDI-TOF MS eran conforme a la estructura.

d) Síntesis del componente funcional de OEG-bisurea C6-U4U-C12-mPEG12 (indicado como compuesto 2 en el esquema 5)

Esquema 7

Se añadió gota a gota MPEG12 1 (1,0 g, 1,78 mmol) en cloroformo (10 ml) a una solución de CDI (0,32 g, 1,96 mmol) en 15 ml de cloroformo. Después de agitar durante 3 horas, se añadió terc-butil (12-aminododecil)carbamato 2 (0,59 g, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, después de lo cual el disolvente se retiró en vacío. La elución sobre sílice con MeOH/monoglyme/EtOAc 1/5/20 dio 1,5 g (95 %) del producto 3 como sal de imidazol. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

A una solución de N-Boc-C12-mPEG12 3 (1,5 g, 1,69 mmol) en DCM (6 ml) se añadió TFA (6 ml, 78 mmol) y esta solución clara se agitó durante 1 hora bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. A continuación, se añadió éter (15 ml) y se sacó por decantación (2x), dando como resultado un aceite que solidificó tras reposar. El producto 4 (1,5 g, cuantitativo) se aisló como sal de TFA. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y lC-MS eran conforme a la estructura.

Se disolvieron 1,4-butanodiisocianato (2,0 g, 14,3 mmol) y fenol (1,34 g, 14,3 mmol) en DCM (40 ml) y se añadió DiPEA (5,0 ml, 28,5 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se añadió hexilamina (1,92 ml, mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, después de lo cual se retiró el disolvente en vacío. La elución sobre sílice con CHCh/MeOH 97/3 dio 1,6 g (33 %) del producto puro 5. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

Se disolvieron 12-aminododecil-mPEG12 4 (0,86 g, 0,95 mmol) y 5 (0,35 g, 1,04 mmol) en 10 ml de DMF, seguido de la adición de DBU (0,57 ml, 3,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 50 °C bajo Argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. El residuo se agitó en 15 ml de éter (2x) y 15 ml de acetonitrilo (2x), se disolvió en poco CHCl³/MeOH 90/10 y se precipitó en éter/ácido acético 95/5. El sólido se sacó por filtración y se secó en vacío, produciendo un sólido blanquecino 6 (0,5 g, 51 %).

1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y MALDI-TOF MS eran conforme a la estructura.

e) Síntesis del componente funcional de OEG-bisurea (C6-U4U-C12)2-PEG28 (indicado como compuesto 3 en el esquema 5)

Esquema 8

Se añadió gota a gota PEG28 11 (0,70 g, 0,56 mmol) en cloroformo (5 ml) a una solución de CDI (0,20 g, 1,23 mmol) en 10 ml de cloroformo. Después agitar durante 4 horas, se añadió terc-butil (12-aminododecil)carbamato 2 (0,44 g, 1,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente bajo Argón. A continuación, durante la noche a 80 °C, después de lo cual el disolvente se retiró en vacío. El residuo se disolvió en poco CHCh/MeOH 90/10 y se precipitó en éter y se filtró (2x). La elución sobre sílice con MeOH/CHCh 5/95 dio 0,89 g (84 %) del producto puro 12. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y MALDI-TOF MS eran conforme a la estructura.

A una suspensión de (NH2-C12)2-PEG28 12 (0,89 g, 1,15 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (4 ml, 65 mmol) y esta solución clara se agitó durante 1 hora bajo argón. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se sometió a coevaporación dos veces con tolueno. A continuación, se añadió éter (15 ml) y se sometió a decantación (2x). El producto 13 (0.90 g, cuantitativo) se aisló como sal de TFA. 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y LC-MS eran conforme a la estructura.

Se disolvieron (NH2-C12)2-PEG28 13 (0,90 g, 0,53 mmol) y 5 (0,39 g, 1,16 mmol) en 10 ml de CHCh, seguido de la adición de DBU (0,63 ml, 4,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 50 °C bajo Argón. A continuación, se añadieron 50 ml de CHCh/MeOH 90/10, la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0,5 M y solución salina y se secó sobre Na²SO⁴. El residuo se agitó en 15 ml de éter (2x) y 15 ml de acetonitrilo (2x), se disolvió en poco CHCl³/MeOH 90/10 y se precipitó en éter/ácido acético 95/5. El sólido se sacó por filtración y se secó en vacío, produciendo un sólido blanquecino 14 (0,9 g, 78 %). 1H-RMN, 13C-RMN, FT-IR y MALDI-TOF MS eran conforme a la estructura.

f) Síntesis de GRGDS-bisurea (indicado como “I” en el esquema 5)

La síntesis de este compuesto se ha descrito en Wisse et al. (Biomacromolecules 2006, 7, p. 3.385-3.395).

2. Síntesis de mezclas de polímero supramolecular

Se prepararon las mezclas de polímero supramolecular según la invención que comprenden PCL-bisurea como elastómero termoplástico (indicado como P en el esquema 5) y una de las diversas OEG-bisurea (indicadas como 1, 2, 3, A, A', B, B' en el esquema 5) como componente funcional. Para comparación con las mezclas de polímero de la técnica anterior, también se preparó una mezcla que comprendía el mismo polímero P y un péptido GRGDS funcionalizado con bisurea (I). Se combinaron cantidades variantes de estos componentes (véase las Tablas 1 y 2). Para los experimentos mostrados en las Figura 1-3, las respectivas cantidades de los elastómeros termoplásticos y el componente funcional se disolvieron en un disolvente que comprendía una mezcla de cloroformo y metanol (9:1), se sometieron a sonicación durante 10 min, y se sometieron a moldeado por goteo a temperatura ambiente para obtener películas. Las películas se secaron a temperatura ambiente durante 4 horas, y se secaron más bajo vacío durante la noche.

Para los estudios de adhesión celular presentados en la Figura 4, también se prepararon superficies no adhesivas mediante procedimiento de moldeado por goteo. Para este fin, cada uno de los compuestos descritos se disolvió en hexa-fluoroisopropanol (HFIP) en presencia de polímero P, dando como resultado una solución de polímero viscosa. Posteriormente, se preparó una superficie de polímero por moldeado por goteo aplicando 50 pl sobre un portaobjetos de vidrio, seguido de incubación durante la noche en vacío para retirar las trazas de disolvente HFIP. Tabla 1: composición de películas que comprenden la mezcla de polímero supramolecular de películas usadas para los experimentos mostrados en las Figuras 1-3.

Tabla 2: composición de películas que comprenden la mezcla de polímero supramolecular de películas usadas para los experimentos mostrados en la Figura 4

3. Métodos de ensayo

a) Medida de ángulo de contacto de agua (ACA)

Las medidas del ángulo de contacto de agua se realizaron usando el sistema de ángulo de contacto OCA30 de DataPhysics, y el programa informático SCA20 se usó para el análisis. Se añadieron gota a gota gotitas de agua de 5 pl con una tasa de dosis de 1 pl/min sobre las películas. Los ángulos de contacto se midieron en la interfaz de polímero-aire-agua inmediatamente.

b) Ensayo con resazurina

Este ensayo mide la actividad mitocondrial total en un cultivo celular e indica la viabilidad celular.

Se añadió resazurina no fluorescente al medio de cultivo de células HK-2 (riñón humano), las cuales se cultivaron sobre diferentes películas que comprendían la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención o solamente el polímero base (00:100). Como mezcla de polímero se eligió una combinación de polímero P con el componente funcional A o B (como se muestra en la Tabla 1). La resazurina no fluorescente se absorbe y se metaboliza a resazurina fluorescente por las células viables. La resazurina fluorescente se excreta en los medios de cultivo. Posteriormente, se midió la intensidad de fluorescencia del medio de cultivo (en UA) después de 3, 24 y 72 horas para indicar el alcance de la viabilidad celular.

c) Adhesión celular sobre las mezclas de polímero supramolecular de la invención

Se sembraron células epiteliales de riñón tubulares proximales humanas inmortalizadas (HK-2) sobre diferentes películas que comprendían la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención. Las células se sembraron a una densidad de 1,5x104 de HK-2/cm2 y se mantuvieron bajo condiciones de cultivo estándar (DMEM complementado con 10 % en volumen de suero bovino fetal y 1 % en volumen de Penicilina/Estreptomicina; 5 % de CO² a 37 °C).

Las mezclas de polímero se prepararon como se ha descrito anteriormente con cantidades variantes de elastómero termoplástico (P) y componente funcional (como se muestra en las Tabla 1 y 2), Como control, las células también se sembraron sobre vidrio desnudo y sobre una película hecha del polímero base solo (00:100).

Se evaluaron las propiedades no adhesivas de las diferentes superficies para un conjunto de datos a 3 horas, 24 horas y 72 horas (Figura 3), y parar otro conjunto de datos a 24 y 72 horas (Figura 4) a través de la evaluación de la organización citoesquelética en células adheridas.

Para este fin, se realizó tinción con faloidina fluorescente para identificar los filamentos de actina del citoesqueleto, indicativo de la adhesión y la propagación de la célula HK-2 sobre las superficies ensayadas. Las superficies noincrustantes prevén que se manifieste la adhesión de las células mediante la ausencia o deterioro de la formación de filamento de actina maduro en las pocas células que retroceden.

4. Propiedades de las mezclas de polímero supramolecular

La Figura 1 muestra el ángulo de contacto de agua de diferentes mezclas de polímero supramolecular según la invención, comprendiendo diferentes cantidades del componente funcional de diferente peso molecular (A o B, como se indica en el esquema 5 y en la Figura 1) en comparación con el polímero base supramolecular (P) sin ningún componente funcional (00:100).

Con cantidades crecientes del componente funcional se disminuye el ángulo de contacto de agua de las superficies, indicando una superficie más hidrófila de las mezclas de polímero según la invención.

La Figura 2 muestra los resultados de los ensayos con resazurina.

Especialmente después de 72 horas de cultivo celular sobre las diferentes mezclas y las superficies de control (polímero P sin componente funcional, indicado como 00:100) el efecto es visible: se mide una señal de fluorescencia mucho menor para las mezclas de la invención que para las superficies control, reflejando el número reducido de células adheridas sobre estas mezclas. Esto evitará el crecimiento celular sobre la superficie de materiales que comprenden la mezcla de polímero supramolecular de la presente invención y, por lo tanto, reducirá la incrustación de tales superficies.

La Figura 3 muestra el comportamiento de la adhesión celular de las células HK2 en diferentes momentos después de la siembra sobre diferentes superficies.

El panel A muestra la adhesión celular 3 horas después de la siembra, panel B 24 horas después de la siembra y el panel C después de 72 horas.

Los paneles se separaron en dos partes. Los paneles A1, B1 y C1 muestran películas de mezclas de polímero que comprenden polímero base P y A como componente funcional, mientras que los paneles A2, B2 y C2 muestran los mismos resultados para una mezcla de polímero incluyendo el componente funcional B. Los paneles incluyen hasta 4 mezclas de polímero diferentes según la invención con diferentes relaciones de componentes funcionales A o B y polímero base (2:98, 5:95, 10:90 y 15:85). También se incluyen dos controles: células sembradas sobre una superficie de vidrio desnudo y células sembradas sobre una película hecha del polímero base sin ninguna carga (00:100).

Los datos experimentales indican que menos adhesión celular se da sobre las mezclas de polímero según la invención en comparación con un polímero base sin una carga funcional.

La Figura 4 también muestra el comportamiento de la adhesión celular de las células HK2 a 24 y 72 horas después de la siembra sobre diferentes superficies. Las mezclas de polímero se prepararon a dos relaciones en peso diferentes del componente funcional y el polímero base P (2:98 y 10:90). El panel A de la Figura 4 muestra la adhesión celular después de 24 horas sobre superficies que comprenden el polímero base P mezclado con uno de los componentes funcionales descritos 1, 2, 3, A, A', B o B'. El panel B de la Figura 4 muestra la adhesión celular después de 72 horas sobre las mismas superficies de mezcla de polímero como se muestra en el panel A. El comportamiento no adhesivo de las superficies de polímero mezcladas con los componentes funcionales descritos se compararon con una superficie de vidrio, se compararon con el polímero base P de pristina, y se compararon con la mezcla de polímero de la técnica anterior que comprende polímero P y el componente funcional I. Todas la mezclas según la invención en todos los momentos después de la siembra muestran menos adhesión celular (es decir, menos células unidas) en comparación con una superficie de vidrio, en comparación con la superficie del polímero P sin componente funcional y en comparación con la mezcla de polímero de la técnica anterior que comprende péptido GRGDS funcionalizado con bisurea (componente funcional I). Por lo tanto, los datos muestran que la adición de los componentes funcionales descritos que comprenden un resto de bis-urea o restos de bisurea múltiples a un polímero base de bisurea elastomérico previene la adhesión celular a estas superficies de mezcla de polímero. Por tanto, los componentes funcionales descritos en la invención añaden propiedades de superficie antiincrustantes al polímero base de bis-urea, mientras que el péptido GRGDS funcionalizado con bisurea (componente funcional I) que se indica como la técnica anterior no prosee estas propiedades no adhesivas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una mezcla de polímero supramolecular que comprende un elastómero termoplástico funcionalizado con al menos un resto de bisurea y un componente funcional que está funcionalizado con al menos un resto de bisurea que está presente en una cantidad de 0,5-40 % en peso basado en la masa total de la mezcla de polímero y en donde el componente funcional se selecciona de un grupo que consiste en polialquilenglicol, betaína, polisacárido, zwitterión, poliol o taurina y derivados de los mismos.

2. La mezcla de polímero supramolecular según la reivindicación 1 en donde el polialquilenglicol es un oligoetilenglicol o un polietilenglicol.

3. La mezcla de polímero supramolecular según la reivindicación 1 o 2 en donde la betaína es una carboxibetaína o sulfobetaína.

4. La mezcla de polímero supramolecular de una cualquier de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el polisacárido es un glicosaminoglicano, preferiblemente ácido hialurónico.

5. La mezcla de polímero supramolecular de una cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el poliol es un alcohol derivado de azúcar, preferiblemente sorbitol, más preferiblemente sorbitol permetilado.

6. La mezcla de polímero supramolecular de una cualquier de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el elastómero termoplástico funcionalizado con al menos un resto de bisurea tiene una cadena principal que comprende un poliéter, poliéster o policarbonato, preferiblemente poli(carbonato de trimetileno), ácido poliglicólico, polihidroxibutiratos, policaprolactona, ácido poliláctico o un copolímero de cualquiera de estos.

7. Un implante que comprende la mezcla de polímero supramolecular según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. El implante según la reivindicación 7 que es un dispositivo de contacto con sangre, preferiblemente elegido entre dispositivos cardiovasculares y renales, más preferiblemente dispositivos cardioprotésicos y nefroprotésicos, incluso más preferiblemente injertos vasculares, parches cardiacos, válvulas cardiacas, válvulas vasculares, y membranas de riñón.

9. Un proceso para fabricar un implante que comprende la mezcla de polímero supramolecular de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de:

- mezclar 0,5-40 % en peso del componente funcional con el elastómero termoplástico

- procesar la mezcla mediante hilado, moldeado, preferiblemente por electrohilado.