WO2014042448A1 - 포스파티딜콜린 및 바이페닐—디메틸-디카르복실레이트를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

포스파티딜콜린 및 바이페닐—디메틸-디카르복실레이트를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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dicarboxylate
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이기택
정지훈
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(주)아미팜
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • compositions for the prevention or treatment of liver disease including phosphatidylcholine and biphenyl—dimethyl-dicarboxylate, and uses thereof
  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of liver disease, including phosphatidylcholine and biphenyl-dimethyl ⁇ dicarboxylate, more specifically phosphatidylcholine (Phosphatidyl choline, PPC) and biphenyl- dimethylt-dicarboxylate (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 and relates to compositions and uses.
  • phosphatidylcholine and biphenyl-dimethyl ⁇ dicarboxylate more specifically phosphatidylcholine (Phosphatidyl choline, PPC) and biphenyl- dimethylt-dicarboxylate (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 and relates to compositions and uses.
  • PPC phosphatidylcholine
  • DDB biphenyl- dimethylt
  • Bile has components such as bile acid, phospholipids, bilirubin, GSH and electrolytes, and is not only a pathway for the excretion of toxic substances and lipolytic products, but also performs various physiological functions by participating in the digestion and absorption of fat, and bilirubin It releases endogenous wastes and drugs and various toxic substances, increases normal fat absorption in the intestine, and plays a pivotal role in balancing human cholesterol metabolism (Ballatori N et al.). , Am. J. Physiol, 263, pp. G617-G624, 1992).
  • the liver is an important organ that defends the whole body from toxic substances from the outside and metabolizes ex vivo substances, converts various ingested nutrients into forms necessary for living bodies, and synthesizes various substances necessary for life support such as albumin.
  • the foreign body may be converted into a state that is easy to excrete in vitro. Since the ex vivo material entering the living body once passes through the liver, the liver is at higher risk of being exposed to many toxic substances besides nutrients and is more likely to be damaged than other organs.
  • the liver is an organ with excellent regenerative capacity and is fully recovered from some damage.
  • liver disease is a disease that does not appear in the early stages of pain or consciousness, and is found only at the end, so that it is impossible to treat at an appropriate time and the mortality rate is high.
  • treatments for liver disease but compared to the seriousness of the disease, there are not many types of treatments and side effects have been reported.
  • an object of the present invention is to prevent or treat liver disease in which phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) are mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1. It is to provide a composition and its use.
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl dimethyl dicarboxylate
  • Another object of the present invention is biphenyl ⁇ dimethyl-dicar in which phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) are mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1. It provides a composition for reducing toxicity (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) toxicity and use thereof.
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl dimethyl dicarboxylate
  • the present invention prevents liver disease in which phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) are mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1. Or provide a therapeutic composition.
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl dimethyl dicarboxylate
  • the present invention is a phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) is mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1
  • a composition for reducing toxicity of Biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) is provided in order to achieve another object of the present invention.
  • the present invention is a phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 It provides a use for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for liver disease.
  • the present invention is a phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 It provides a use for the production of a biphenyl dimethyl dicarboxyl te (DDB) toxicity reducing agent.
  • the present invention is a phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 It provides a method for preventing or treating liver disease, characterized in that to administer to a subject in need thereof an effective amount.
  • the present invention is a phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 It provides a method for reducing the toxicity of biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB), characterized in that it is administered to an individual in need thereof in an effective amount.
  • DDB biphenyl dimethyl dicarboxylate
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating liver disease in which phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) are mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1. to provide.
  • the weight ratio may be 1: 1 to 10: 1.
  • Phosphatidylcholine phosphatidylcholine
  • phosphatidylcholine is a phospholipid that is widely found in animals, plants, yeasts, and fungi, also called lecithin, and corresponds to 1,2-diacyl-L-3-glycerylphosphoryl choline.
  • Phosphadudylcholine of the present invention has the same basic structure as in ⁇ Formula 1>.
  • Phosphatidylcholine of the present invention has the same structure as in ⁇ Formula 1>, R1 is a saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms, R2 may be a saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms.
  • the phosphatidylcholine of the present invention may be a single compound, or may be a combination of various compounds having different carbon numbers of the R1 and R2 acyl groups.
  • the phosphatidylcholine of the present invention may be a mixture containing a compound having a structure such as ⁇ Formula 2> in a ratio of 94.0% by weight or more.
  • the phosphatidylcholine of the present invention can be extracted and used from any one selected from the group consisting of various copper, plants, for example, soybean, sunflower seeds, wheat germ and egg yolk.
  • Phosphatidylcholine of the invention is preferably isolated from soybeans or eggs Can be.
  • the phosphatidylcholine of the present invention can be used commercially available.
  • Biphenyl-Dimethyl ⁇ dicarboxylate (chemical name: Dimethyl-4 ', 4' ⁇ dimethoxy-5,6,5 ', 6'-dimethylenedioxybiphenyl-2,2'-dicarboxylate, DDB ) Is a synthetic compound similar to Schizandrin C, an active ingredient of Schisandra chinensis, which has long been used in folk medicine, and may be a compound having a basic structure as shown in ⁇ Formula 3>.
  • R is a lower alkyl group.
  • the 4,4'-dimethoxy homologue was first synthesized by Xie et al. And introduced in Acta Pharm. Sinica, 16,306 (1981) and Yaoxue Xuebao 17,23 (1982). Racemic mixtures can be analyzed as reported by Zhan et al. And their contents are introduced in Kexue Tonqbao 32 (1), 72 (1987).
  • DDB can be synthesized in the following way.
  • DDB is synthesized from the molten product continuously by esterification reaction, monomethylation reaction, formation of methylenedioxy derivatives, bromination reaction, and Ullmann reaction.
  • Isomer dimethyl-6,6 ' ⁇ dimethoxy-4,5,4', 5'-dimethylenedioxybiphenyl- by using a mixed bromine compound separated from the mother liquor as starting material for the reaction 2,2'-dicarboxylate (1) 08) is obtained, which is separated by column chromatography using silica gel.
  • the DDB may exist in two crystal forms having melting points 158 to 160 and melting points 179 to 181. Alternatively, DDB may use a commercially available one.
  • the composition of the present invention has the effect of preventing or treating liver disease.
  • AST Aspartate aminotransferase
  • ALT Alanine aminotransferase
  • LDH Dehydrogenase
  • lipid peroxide in liver tissue were quantified and confirmed.
  • compositions comprising phosphatidylcholine (PPC) and biphenyl-dimethyl-dicarboxylate (DDB) of the present invention as active ingredients were tested for AST, ALT, LDH levels in serum of toxically damaged liver experimental models by PPC or DDB alone. Significantly reduced than one of the experimental groups (G3, G4) (see Examples ⁇ 3-1>, [FIG. 2] and [FIG. 3]).
  • PPC phosphatidylcholine
  • DDB biphenyl-dimethyl-dicarboxylate
  • Toxic inducer used in the present invention is galactosamine, galactosamine (galactosamine, GalN) Allocated once in rats causes hepatic disease similar to hepatitis in humans.
  • UDP uridine disphosphate
  • galactosamine causes hepatocellular necrosis and inflammation of parenchymal cells and portal veins.
  • Hepatotoxicity is caused by a decrease in the concentration of uridine phosphates due to the formation of UDP sugar derivatives, which inhibits the biosynthesis of RNA and glycoproteins and increases cell membrane damage and intracellular calcium ion concentration.
  • UDP sugar derivatives which inhibits the biosynthesis of RNA and glycoproteins and increases cell membrane damage and intracellular calcium ion concentration.
  • metabolic disorders to maintain glucose homeostasis occur, resulting in liver necrosis, and cirrhosis and cellular tumors during chronic poisoning.
  • Aminotransferase exists as aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) and is an enzyme that catalyzes the amino group transfer reaction between amino acids and alpha-keto acids.
  • AST and ALT are known to be indicative of hepatic impairment because they appear hyperactive when the parenchymal cells of the liver are damaged by alcohol, organic solvents and other toxins.
  • AST and ALT are present in all organs, but AST is present in heart, liver and skeletal muscle, and ALT is widely used as an indicator of liver toxicity.
  • AST and ALT are present in all organs, but AST is present in the heart, liver and skeletal muscle, and ALT is widely used as an indicator of liver toxicity.
  • Increasing the enzyme activity of AST, ALT and the like increases the activity of amino-transferase into the blood as necrosis of liver cells and destruction of liver tissues are caused by liver damage.
  • LDH in acute hepatitis catalyzes the reaction of converting pyruvic acid to lactic acid from carbohydrate metabolism.
  • This LDH is an enzyme mainly present in the cytoplasm and increases the blood concentration of lactic acid with the help of NADH, which is produced when ethane is oxidized in vivo.
  • NADH NADH
  • LDH's hepatic membrane permeability increases, and LDH leaves the cell and is released into the blood. It is known that it is released into the blood to increase the LDH activity.
  • composition comprising the PPC and DDB of the present invention as a active ingredient significantly reduces the serum total bilirubin content of the toxic damaged liver experimental model than the experimental groups (G3, G4) tested with PPC or DDB alone ( See Examples ⁇ 3-2> and [Fig. 4].
  • Bilirubin is a waste product with no physiological function decomposed from heme, about 80-85% of which is produced from heme in the hemoglobin which is released when the red blood cells are destroyed. This bilirubin binds to albumin in the blood and is transported to the liver, which is then converted from the liver to water-soluble bilirubin and transferred to the gallbladder. In the gallbladder, bilirubin is concentrated and descends into the duodenum in the form of bile, some of which is excreted into the stool, and some of it is absorbed by the blood and exits into the urine.
  • composition of the present invention significantly reduces the content of lipid peroxides in toxic damaged liver tissues compared to experimental groups (G3, G4) tested with PPC or DDB alone (see ⁇ Example 4> and [FIG. 5]). .
  • Lipid peroxide is increased due to the increase of intracellular oxidative stress, ie, the production of free radicals and the reduction of antioxidant defenses. This reaction is recognized as one of the most important mechanisms of liver damage caused by various toxic compounds or drugs. have. Lipid peroxide is caused by the exposure of oxygenated saturated fatty acids to oxygen, and especially in vivo peroxidation occurs easily in cell membranes rich in unsaturated fatty acids and phospholipids such as mitochondria, microsomes, erythrocytes and platelets.
  • the present invention relates to a biphenyl-dimethyl-dicarboxylate in which phosphatidylcholine (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) are mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1.
  • Biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) to provide a composition for reducing toxicity.
  • the composition of the present invention is characterized by mitigating bile secretion disorders (more than bile secretion), which are toxic (side effects) of biphenyl ⁇ dimethyl-dicarboxylate (DDB), with a mixing ratio of 1: 1 to 10:10. It is characterized by one.
  • ALP alkaline phosphatase
  • Alkaline phosphatase is an enzyme that is involved in the hepatobiliary system and is present in the bile duct of hepatic cells and shows higher activity in normal children and children.
  • An increase in hematosis ALP activity occurs mainly in the presence of biliary diseases.
  • the activity of ALP increases, which is why ALP is used as a representative indicator of biliary tract diseases.
  • G3, G4 administered with PPC and DDB alone the serum ALP level was higher than that of the galactosamine induction group (G2), but the experimental group (G5) administered the PPC and DDB combination composition of the present invention was G2.
  • the ALP level was lower than that of the induction group (see Examples ⁇ 3-2> and [FIG. 5]).
  • Total bilirubin data (see Example ⁇ 3-2> and [Fig. 4]) also show that the composite composition of the present invention alleviates bile secretion disorder, a side effect of DDB.
  • Bilirubin is divided into indirect and direct forms.
  • the indirect form of bilirubinol produced by the destruction of red blood cells and bilirubin metabolized in the liver and converted into water-soluble is called 'direct'. Therefore, if there is an abnormality in hepatocytes, indirect bilirubin increases, but there are no abnormalities in hepatocytes, but if there is an abnormality in secretion of bile, direct bilirubin increases.
  • the PPC and DDB combination composition of the present invention reduces the bilirubin content more than the effect that can be inferred from the data of the PPC or DDB alone composition, which alleviates bile secretion disorders and thus direct bilirubin. We believe this is due to the decline.
  • MDA lipid peroxide
  • bile acid When bile secretion disorders occur, bile acid, one of the bile components, is stored in liver cells. The bile acid prevents the production of reactive oxygen species and reactive nitrogen species, which cause oxidative stress in liver cells. (Carol Bernstein et al., US Gastroenterology & Hepatology Review, 4 (2): 68-72, 2008). Therefore, DDB alone.
  • the composition which oxidative stress by treating liver damage cells which DDB alone is not effective because bile acid stays in liver cells and imparts oxidative stress due to bile secretion disorder, which is alleviated to some extent, but the PPC and DDB combination composition of the present invention alleviates bile secretion disorder. It is believed that oxidative stress is significantly reduced than DDB alone without being disturbed.
  • the present invention provides a composition for reducing DDB toxicity in which PPC is mixed with PPC 1 to 50 times, more preferably 1 to 10 times the DDB weight.
  • the DDB toxicity is characterized by a bile secretion disorder, the bile secretion disorders cause jaundice.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a pharmaceutically effective amount of phosphatidylcholine (PPC) and biphenyl-dimethyl-dicarboxyleat (DDB) alone or in addition to one or more pharmaceutically acceptable carriers. It may include.
  • PPC phosphatidylcholine
  • DDB biphenyl-dimethyl-dicarboxyleat
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose, and may be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered for a long time.
  • the pharmaceutically effective amount in the above means an amount that exhibits more reaction than the negative control group, and preferably an amount sufficient to treat or prevent liver disease.
  • An effective amount of the PPC and DDB complex according to the present invention is 0.001 to 1000 mg / day / kg body weight is not limited thereto. However, the pharmaceutically effective amount may be appropriately changed depending on various factors such as the disease and its severity, the patient's age, weight, health status, sex, route of administration and duration of treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be variously formulated according to the route of inoculation by the method known in the art together with the pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable is a non-toxic composition that is physiologically acceptable and, when administered to a human, does not inhibit the action of the active ingredient and typically does not cause allergic reactions such as gastrointestinal disorders, dizziness or similar reactions.
  • the composition of the present invention may be variously formulated according to the route of administration by a method known in the art together with the pharmaceutically acceptable carrier. Routes of administration may be administered orally or parenterally, but not limited to these.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in a powder, granule, tablet, pill, dragee, capsulant, liquid, gel form according to a method known in the art together with a suitable oral carrier.
  • suitable oral carriers include sugars and corn starch, wheat starch, including lactose, dextrose, sucrose, solbi, manny, xili, erysri, malty, etc.
  • Cellulose, gelatin, polyvinylpyridone, including starch, salose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and hydroxypropylmethyl-cellulose, including rice starch and potato starch Layering agents such as the like may be included.
  • crosslinked polyvinylpyridone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrating agent.
  • the pharmaceutical composition may further include an anticoagulant, a lubricant, a humectant, a perfume, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • compositions of the present invention when administered parenterally, may be formulated according to methods known in the art together with suitable parenteral carriers.
  • composition of the present invention can be administered in parallel with known compounds having the effect of preventing and treating liver disease.
  • Liver disease prevented or treated by the pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, characterized in that at least one selected from the group consisting of hepatitis, fatty liver, cirrhosis and liver fibrosis.
  • the present invention provides a preparation for preventing or treating liver disease of phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl di carboxy late (DDB), which are mixed at a weight ratio of 1: 1 to 50: 1.
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl dimethyl di carboxy late
  • the present invention is biphenyl-dimethyl-dicarboxylate of phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) Provides use for the manufacture of toxicity reducing agents.
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl dimethyl dicarboxylate
  • the present invention is administered in an effective amount of phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl-dimethyl-dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 to an individual in need thereof It provides a method for preventing or treating liver disease, characterized in that.
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl-dimethyl-dicarboxylate
  • the present invention is administered in an effective amount of phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl-dimethyl-dicarboxylate (DDB) mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1 to an individual in need thereof
  • Biphenyl-dimethyl-dicarboxylate characterized by dicarboxylate (DDB) provides a method for reducing toxicity.
  • Phosphhatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) of the invention can be administered in an effective amount via various routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or intramuscular. .
  • the term 'effective amount' refers to an amount that shows the effect of preventing or treating liver disease or reducing the toxicity of biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) when administered to a patient.
  • 'subject' may be an animal, preferably an animal including a mammal, especially a human, and may be a cell, tissue, organ or the like derived from the animal. The subject may be a patient in need of treatment.
  • the phosphatidyl choline of the present invention can be administered by itself or prepared in various formulations as described above, It may preferably be administered until the desired effect is achieved, e.g., to prevent or treat liver disease or to reduce the toxicity of Biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB).
  • Phosphhatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) of the present invention can be administered by various routes according to methods known in the art.
  • phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) of the present invention can be prepared by directly applying to the skin or injectable formulations, It can be administered by injecting a certain amount into the lower layer of skin with a thin needle or by lightly pricking the skin with the needle.
  • PPC phosphatidylcholine
  • DDB biphenyl-dimethyl-dicarboxylate
  • Phosphhatidyl choline (PPC) and biphenyl-dimethyl-dicarboxylate (DDB) of the present invention can be prepared by using a technique known in the art such as sterol (eg cholester), lipid (eg Cationic lipids, virosomes or liposomes) or target cell specific Binding agents (eg ligands recognized by target cell specific receptors).
  • Suitable coupling or crosslinking agents can include, for example, protein wells, carbodiimides, N-succinimidyl phenyl 3- (2-pyridyldithio) propiotate (SPDP) and the like.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating liver disease in which phosphatidyl choline (PPC) and biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) of the present invention are mixed in a weight ratio of 1: 1 to 50: 1
  • PPC phosphatidyl choline
  • DDB biphenyl dimethyl dicarboxylate
  • the treatment of damaged liver lowers blood AST, ALT, and LDH levels and alleviates the biliary secretion disorders that are toxic to DDB, which can be confirmed by blood bilirubin, ALP levels, and MDA levels in liver tissues. It is effective in the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating liver disease.
  • 1B shows the liver weight of each experimental group.
  • Figure 4 shows the total bilirubin content in blood for each experimental group.
  • Figure 6 shows the lipid peroxide (MDA) content in liver tissue for each experimental group.
  • Galactosamine D-galactosamine HC1
  • PPC Phosphatidylchoine
  • DDB BiphenyI dimethyl di car boxy late
  • Test drug administration and blood and liver collection times are shown in the figure below. They also fasted for 12 hours before sacrificing.
  • Body weights were measured every Oh, 18h, 24h, 42h before regeneration, and liver was weighed after extraction. Body weight and liver weight measurement? And are shown in [FIG. 1]. Body weight was similar in the control and galactosamine groups. Liver weight was significantly increased in the galactosamine-treated group compared to the control group, but there was no difference due to drug administration. It is judged that the number and duration of drug administration were short and did not obtain a significant result.
  • AST Aspartate aminotransf erase
  • ALT Alanine aminotransf erase
  • LDH Lactate dehydrogenase
  • ASKaspartate aminotransferase and ALKalanine aminotransferase were measured using a kit of Beckman Coulter manufactured according to the UV without P5P method, and the results are described in FIG. 2.
  • Figure 2 it can be seen that the AST and ALT values of the G5 group are better than expected effect.
  • Lactate dehydrogenase was measured by a kit of Beckman Coulter manufactured according to the Lactate to pyruvate method, and the results are shown in FIG. 3.
  • Bilirubin is a metabolite of heme of the hemoglobin component, which is contained and excreted in the liver, and stagnant and increased blood levels in liver disease (F.Mashige et al., Clinical Chemistry 27 (8), 1352). -6, 1981). Total bilirubin content in blood was measured with indirect bilirubin and direct bilirubin.
  • Bilirubin was measured using a kit (Total Bilirubin E-HR) manufactured by Wako (Japan) manufactured by Vanadate Oxidation Method, and the results are shown in FIG. 4. In Figure 5 it can be seen that the results of the G5 experimental group is superior to the effect predicted from the G3 and G4 data.
  • ALP alkaline phosphatase
  • Lipid Peroxidation Degradation products of lipid peroxides include many kinds of carbonyl compounds.
  • the representative substance is malondi aldehyde (MDA).
  • MDA quantification was performed using a MDA assay (Buege JA, Aust SD (1978) .Microsomal lipid peroxidation.Method Enzymol 52: 302 ⁇ 310), the quantitative results are described in FIG. In FIG. 6, it can be seen that the MDA content of the G5 experimental group is much smaller than predicted from the G3 and G4 data.
  • Biliary secretion disorders can be identified by treating the injured liver to lower blood AST, ALT and LDH levels and alleviate the biliary secretion disorders that are toxic to DDB.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of alleviated liver disease can be prepared, which is highly industrially applicable.

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Abstract

본 발명은 포스파티딜콜린 및 바이페닐-디메틸-디카르복실레이트를 포함하는 조성물에 관한 것으로， 더욱 상세하게는 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1: 1 내지 50 : 1로 혼합된 조성물 및 그 용도에 관한 것이다. 본 발명의 상기 조성물은 손상된 간을 치료하여 혈중 AST, ALT 및 LDH 수치를 낮추고， DDB 의 부작용인 담즙 분비 장애를 완화시킨다는 것을 혈중 총 빌리루빈， ALP 수치 및 간 조직의 MDA 수치를 통해 확인할 수 있으므로, 담즙 분비 장애가 완화된 간 질환 예방또는 치료용 조성물의 제조에 효과적이다.

Description

Γ명세서】
【발명의 명칭】
포스파티딜콜린 및 바이페닐—디메틸-디카르복실레이트를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도
【기술분야】
본 출원은 2012년 9월 14일에 출원된 대한민국 특허출원 계 10-2012-0101953 호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다. 본 발명은 포스파티딜콜린 및 바이페닐-디메틸ᅳ디카르복실레이트를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로， 더욱 상세하게는 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디쩨틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 조성물 및 용도 에 관한 것이다.
【배경기술]
담즙은 담즙산， 인지질, 빌리루빈, GSH 및 전해질 등의 성분을 가지며， 독성 물질 및 지방분해 산물의 배설을 위한 통로일 뿐만 아니라, 지방의 소화 및 흡수에 관여하여 다양한 생리 기능을 수행하며， 빌리루빈 (Bilirubin)과 같은 내인성 노폐 물 및 약물과 여러 가지 독성물질을 배출하고， 장에서 정상적 지방 흡수를 증가시 키며， 인체 콜레스테를 (cholesterol) 대사의 평형유지에 증추적 역할을 담당한다 (Ballatori N et al. , Am. J. Physiol, 263, pp. G617-G624, 1992). 간은 외부로부터 들어온 독성물질로부터 전신을 방어하고 생체외 물질의 대 사를 담당하는 중요한 장기로서， 섭취한 각종 영양소를 생체에 필요한 형태로 전환 시키고， 알부민 등과 같은 생명유지에 필요한 각종 물질을 합성하며, 생체이물질을 체외로 배설하기 쉬운 상태로 전환시키기도 한다. 생체 내로 들어온 생체외 물질은 일단 간을 통과하기 때문에， 간은 영양소 외에도 많은 독성물질에 노출될 위험이 높고 다른 장기보다 손상받을 가능성이 크다. 간은 재생능력이 우수한 장기로 약간 의 손상에는 층분히 회복된다. 그러나 과도한 스트레스， 흡연, 환경오염에 의한 화 학물질에의 노출， 음주 및 바이러스 감염， 담즙 분비정지 등에 의해 지속적 손상을 받게 돠면 기능이 저하될 뿐만 아니라 간 조직의 일부가 완전히 파괴되고, 손상부 분은 정상으로 회복되지 못하는 결과를 초래한다. 결국 간 섬유화를 거쳐 간 경화 로 발전하고, 간 경화는 간암으로 악화될 수 있다. 또한, 간 질환은 초기 단계에서 는 통증이나 자각증세가 나타나지 않고， 말기에 이르러서야 발견되기 때문에 적절 한 시기에 치료가 불가능하고 그에 따른 사망률도 높은 질환이다. 현재 임상적으로 쓰이는 간질환 치료제들이 있으나, 질환의 심각성에 비해.치료제의 종류가 많지 않 고， 부작용도 번번이 보고되고 있다.
[발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에 본 발명자들은 부작용이 완화된 간 질환 치료제를 찾던 중， 포스파티딜 콜린 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (DDB) 흔합 조성물이 간 질환을 효과적 으로 치료하고， DDB의 독성을 완화시키는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 따라서 본 발명의 목적은 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바 이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비 율 1:1 내지 50:1로 흔합된 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도를 제공 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이 페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 바이페닐ᅳ디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소용 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
[기술적 해결방법】
상기의 목적올 달성하기 위하여 본 발명은 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 간 질환 예방 또는 치료 용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 바이페닐 -디메 틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소용 조성물 을 제공한다. 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸-디 카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)의 간 질환 예방 또는 치료 제 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸-디 카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)의 바이페닐-디메틸-디카르 복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxyl te, DDB) 독성 감소제 제조를 위한 용도 를 제공한다. 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸-디 카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 이를 필요로 하는 개체 에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 간 질환 예방 또는 치료 방법을 제공 한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸-디 카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 이를 필요로 하는 개체 에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 바이페닐-디메틸ᅳ디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소 방법을 제공한다. 이하 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸- 디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 혼합된 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 중량비 율은 1:1 내지 10:1일 수 있다. 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine)은 동물， 식물, 효모, 곰팡이류에 널리 존재하는 인지질 (憐脂質)로 레시틴이라고도 하며 1,2-디아실 -L-3-글리세릴포스포릴 콜린에 해당한다. 포유동물의 막구성 인지질로서 주로 뇌수， 신경， 혈구, 난황 등 에 들어 있다. 식물에서는 대두， 해바라기씨, 밀배아 등에 함유되어 있으며 박테리 아에서는 거의 찾아볼 수 없다. 일반적으로 글리세롤의 1번 위치에는 포화지방산, 2번 위치에는 불포화지방산이 결합되어 있는 것이 많고 아실기는 C12 내지 C22(탄 소수 12개 내지 22개)가 대부분이다. 구성성분인 콜린의 pK가 약 13이므로 이 인지 질은 모든 ρΗ영역에서 양쪽성이온으로 존재하여 계면활성을 가진다.
본 발명의 포스파뒤딜콜린은〈화학식 1>과 같은 기본구조를 가진다.
<화학식 1>
Figure imgf000005_0001
본 발명의 포스파티딜콜린은 상기 <화학식 1〉과 같은 구조를 가지며, R1은 탄소수 12 내지 22개의 포화 또는 불포화 지방산이며， R2는 탄소수 12 내지 22개의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 본 발명의 포스파티딜콜린은 단일 화합물일 수 있으며， 또는 상기 R1 및 R2 아실기의 탄소수가 다양한 여러 화합물의 흔합물일 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 포스파티딜콜린은 <화학식 2〉와 같은 구조를 가지는 화합물이 94.0중량 % 이상의 비율로 포함되어 있는 흔합물일 수 있다.
<화학식 2>
Figure imgf000005_0002
본 발명의 포스파티딜콜린은 각종 동， 식물, 예를 들어， 대두， 해바라기씨, 밀배아 및 난황으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로부터 추출하여 사용할 수 있다. 본 발명의 포스파티딜콜린은 바람직하게는 대두 또는 계란에서 분리된 것일 수 있다. 또는 본 발명의 포스파티딜콜린은 상업적으로 판매되는 것을 구업하여 사 용할 수 있다.
바이페닐—디메틸ᅳ디카르복실레이트 (화학명: 디메틸 -4'， 4'ᅳ디메톡시- 5,6,5'，6'-디메틸렌디옥시비페닐 -2，2'-디카복실레이트， DDB)는 오래 전부터 민간요 법으로 사용되어 오던 오미자의 유효성분인 쉬잔드린 (schizandrin) C 와 유사한 인 공합성물질로서 하기 <화학식 3〉과 같은기본 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
<화학식 3>
Figure imgf000006_0001
상기 <화학식 3>에서 R은 저급알킬기이다. 4， 4'-디메록시 동족체는 흐시 (Xie)등에 의하여 최초로 합성 되었으며， Acta Pharm.Sinica, 16,306(1981) 및 Yaoxue Xuebao 17,23(1982)등에 소개되어 있다. 라세미 흔합물은 잔 (Zhan)등에 의 해 보고된 바와 같이 분석되어 질 수 있으며 그 내용은 'Kexue Tonqbao 32(1) ,72(1987)'에 소개되어 있다.
DDB는 다음과 같은 방법으로 합성한 것일 수 있다. DDB는， 에스테르화 반웅, 모노메틸화반응， 메틸렌디옥시 유도체의 형성， 브름화반응, 그리고 을만 (Ullmann) 반응에 의해 연속적으로 몰식자산으로부터 합성되어 진다. 을만 반웅을 위한 출발 물질로서 모액으로부터 분리된， 흔합된 브롬 화합물을 사용함으로써, 이성질체 디 메틸 -6，6'ᅳ디메톡시-4，5，4',5'-디메틸렌디옥시비페닐-2，2'-디카르복실레이트(1)08) 가 얻어지고， 그것은 실리카겔을 사용한 관 크로마토그라피에 의해 분리 되어진다. DDB는 녹는점 158 내지 160과 녹는점 179 내지 181를 갖는 2개의 결정형태로 존재 할 수 있다. 또는 DDB는 상업용으로 시판되는 것을 사용할 수도 있다. 본 발명의 상기 조성물은 간 질환 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
본 발명의 상기 조성물이 손상된 간 세포를 회복시키는지 여부를 혈청 내 Aspartate aminotransferase(AST) , Alanine aminotransferase(ALT) , Lactate dehydrogenase(LDH) , 총 빌리루빈 함량 및 간 조직 내 지질과산화물을 정량하여 확 인해보았다.
본 발명의 포스파티딜콜린 (PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (DDB) 를 유효성분으로 포함하는 조성물은 독성으로 손상된 간 실험모델의 혈청 내 AST, ALT, LDH 수치를 PPC 또는 DDB 단독으로 실험한 실험군들 (G3, G4)보다 유의적으로 감소시킨다 (실시예 <3-1>， [도 2] 및 [도 3] 참조).
본 발명에서 사용한 독성 유발물질은 갈락토사민으로서， 갈락토사민 (galactosamine, GalN)올 흰쥐에게 일회 투여하면 인간에게서 나타나는 간염과 유 사한 간장질환을 유발한다. 간세포에 galactokinase와 galactose-1-Ρ -uridyl transferase ： uridine disphosphate(UDP)一 glucose가 많기 .때문에 갈락토사 민은 간에 특이성이 매우 높으며， 다른 기관에는 거의 영향을 주지 않는다. 갈락토 사민은 간세포괴사 및 실질세포와 문맥야의 염증을 유발한다. 간독성은 UDP 당 유 도체의 형성에 의한 uridine phosphates의 농도 감소로 RNA와 glycoprotein 의 생 합성이 저해되어 세포막의 손상과 세포내 칼슘 이온 농도가 증가되어 유발된다. 갈 락토사민 급성 중독 시 , glucose 항상성을 유지시키기 위한 대사 장애가 일어나 간 괴사가 일어나게 되며 만성중독 시 간 경변과 세포성 종양이 일어나게 된다.
아미노기 전이효소 (Aminotransferase)는 aspartate aminotransferase(AST)와 alanine aminotransferase(ALT)로 존재하며, 아미노산과 알파-케토산 사이에서 아 미노기 전이 반응을 촉매하는 효소이다. AST와 ALT는 알코올, 유기용매 및 기타 독 성물질에 의해 간의 실질 세포가 손상을 받았을 때, 항진되어 나타나므로 간 장해 의 지표가 되는 것을 알려져 있다.
AST와 ALT는 모든 장기에 존재하지만, AST는 심장， 간, 골격근에 많고， ALT 는 간에 많아 간독성의 지표로 널리 이용되고 있다. AST와 ALT는 모든 장기에 존재 하지만， AST는 심장， 간， 골격근에 많고， ALT는 간에 많아 간독성의 지표로 널리 이용되고 있다. AST, ALT 등의 효소 활성도의 상승은 간 손상으로 인한 간 세포의 괴사와 간 조직의 파괴가 진행됨에 따라 아미노기 전이효소가 혈중으로 유리되어 그 활성이 증가한다.
급성간염에서 현저하게 증가되는 LDH는 탄수화물 대사과정에서 얻어진 피루 브산을 젖산으로 전환시키는 반웅을 촉매한다. 이 LDH는 주로 세포질에 존재하는 효소로서 생체 내 에탄을이 산화될 때 생성되는 NADH의 도움을 받아 젖산의 혈중 농도를 증가시킨다. 또한 간 손상이 ^발되면 LDH의 간세포막 투과력이 증가되어， LDH가 세포를 빠져나가 혈중으로 방출되고， 심장과 신장 등의 세포 소기관에서도 혈중으로 방출되어 LDH활성이 높아진다고 알려져 있다. 본 발명의 PPC 및 DDB를 유효성분으로 포함하는 조성물은 독성으로 손상된 간 실험모델의 혈청 내 총 빌리루빈 함량 수치를 PPC또는 DDB단독으로 실험한 실 험군들 (G3, G4)보다유의적으로 감소시킨다 (실시예 <3-2>및 [도 4] 참조).
빌리루빈은 heme으로부터 분해된 생리적 기능이 없는 노폐 산물로서 이 중 약 80-85%는 수명을 다한 적혈구가 파괴될 때 유리되는 혈색소 내의 heme으로부터 생성된다. 이 빌리루빈은 혈액 내의 알부민과 결합하여 간으로 옮겨진 후, 간에서 수용성 빌리루빈으로 바뀌어서 담낭으로 옮겨진다. 담낭 안에서 빌리루빈은 농축되 어 담즙의 형태로 십이지장으로 내려가고， 그 중 일부는 대변으로 배출되고 일부는 다시 혈액으로흡수되어 소변으로 나간다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 독성으로 손상된 간 조직 내 지질과산화물의 함량을 PPC 또는 DDB 단독으로 실험한 실험군들 (G3, G4)보다 현저하게 감소시킨다 (〈실시예 4>및 [도 5] 참조).
과산화지질은 세포 내 산화적 스트레스의 증가 즉， 유리기 생성의 증가 및 항산화적 방어력의 감소로 인하여 증가되는데, 이 반웅은 여러 가지 독성 화합물이 나 약물에 의해 간 손상 발생의 가장 중요한 기전의 하나로 인정되고 있다. 과산화 지질은 지질 성분인 블포화지방산이 산소에 노출됨으로써 발생하며， 특히 생체 내 과산화 현상은 미토콘드리아， 마이크로솜， 적혈구 및 혈소판 등의 불포화지방산과 인지질 함량이 풍부한 세포막에서 쉽게 일어난다.
본 발명은 포스파티딜콜린 (Phosphatidyr choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸- 디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소용 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 조성물은 바이페닐ᅳ디메틸 -디카르복실레이트 (DDB)의 독성 (부 작용)인 담즙 분비 장애 (담즙 분비 이상)를 완화시키는 것을 특징으로 하고, 흔합 비율이 1:1 내자 10:1인 것을 특징으로 한다.
DDB 의 부작용으로는 피진， 구역, 황달 등이 알려져 있다. 황달이 발생하는 것은 빌리루빈이 체내에서 필요이상으로 과다하게 생성되거나， 생성된 빌리투빈이 몸 밖으로 제대로 배출되지 못하기 때문이다. 본 발명의 총 빌리루빈 수치를 측정 한 데이터 ([도 4] 참조)를 보면， 빌리루빈 증가를 PPC와 DDB가 억제하고 있으므로， DDB의 부작용인 황달의 원인은 빌리루빈의 과다생성이 아니라 빌리루빈의 배출， 즉 담즙 분비 이상으로 인한 것임을 알 수 있다. 담즙 분비 이상은 담즙 정체 (Cholestasis)를 일으키는데， 담즙 정체 현상의 대표적인 지표가 ALP(alkaline phosphatase)이다 (임정선， 인하대 생물공학 석사논문， p.12, 2006) .
ALP(alkaline phosphatase)는 간담도계에 관여하는 효소로써， 간세포의 담즙 세관막에 존재하며， 소아와 임산부에서 정상인보다 높은 활성을 보인다. 혈액 증 ALP 활성의 증가는 담도질환이 있을 때 주로 나타난다. 담도폐쇄로 인한 담즙정체 장애가 있을 경우， ALP의 활성이 상승하는데, 이런 이유로 ALP는 담도질환의 대표 적인 지표로 사용되고 있다. PPC와 DDB를 단독으로 투여한 실험군 (G3, G4)은 오히 려 혈청 내 ALP 수치가 갈락도사민 유도군 (G2)보다도 높지만, 본 발명의 PPC 및 DDB흔합 조성물을 투여한 실험군 (G5)은 G2 유도군보다 낮은 ALP 수치를 보였다 (실 시예 <3-2>및 [도 5] 참조).
총 빌리루빈 데이터 (실시예 <3-2〉 및 [도 4] 참조)에서도 본 발명의 흔합 조 성물이 DDB부작용인 담즙 분비 장애를 완화시킨다는 것을 알 수 있다. 빌리루빈은 간접형， 직접형으로 나누는데， 적혈구 파괴에 의해 바로 만들어진 빌리루빈올 간접 형, 간에서 대사되어 수용성으로 바뀐 빌리루빈을 '직접형' 이라고 한다. 따라서 간세포에 이상이 있으면， 간접형 빌리루빈이 증가하고， 간세포에는 이상이 없으나， 담즙의 분비에 이상이 있으면 직접형 빌리루빈이 증가한다.
상기 [도 4]에서 본 발명의 PPC 및 DDB 흔합 조성물은 PPC 또는 DDB 단독 조성물의 데이터로부터 유추할 수 있는 효과보다 더 많은 빌리루빈 함량을 감소시 키는데, 이것은 담즙 분비 장애를 완화시킴으로서 직접형 빌리루빈까지도 감소시켰 기 때문이라 판단된다.
본 발명의 흔합 조성물이 DDB부작용인 담즙 분비 장애를 완화시킨다는 것은 지질과산화물 (MDA) 함량 측정 결과에서 더 확연히 드러난다. 본 발명의 PPC 및 DDB 흔합 조성물을 투여한 실험군 (G5)의 MDA 수치는 PPC 또는 DDB를 단독으로 투여한 실험군 (G3, G4)의 데이터로부터 유추할 수 있는 수치보다 월등히 낮은 것을 확인할 수 있다 (<실시예 4> 및 [도 6] 참조).
담즙 분비 장애가 오면， 담즙 성분 중의 하나인 담즙산이 간 세포에 저류하 게 되는데， 담즙산은 간 세포에서 산화 스트레스를 유발하는 활성산소종 (Reactive Oxygen species) 및 활성질소종 (Reactive Nitrogen species)의 생성을 유발한다 (Carol Bernstein et al . , US Gastroenterology & Hepatology Review, 4(2)： 68-72, 2008) . 따라서 DDB 단독.조성물은 간 손상 세포를 치료하여 산화 스트레스를 어느 정도 완화하지만 부작용인 담즙 분비 장애로 인해 담즙산이 간세포에 머물면서 산 화 스트레스를 부여하기 때문에 DDB 단독으로는 효과가 크지 않고， 본 발명의 PPC 및 DDB 흔합조성물은 담즙 분비 장애를 완화시키기 때문에 담즙산의 방해를 받지 않고 산화 스트레스를 DDB 단독보다도 훨씬 크게 줄인다고 판단된다.
따라서 본 발명은 DDB에 PPC를 DDB 중량의 1배 내지 50배 , 더욱 바람직하게 는 1배 내지 10배를 흔합한 DDB 독성 감소용 조성물을 제공한다. 상기 DDB 독성은 담즙 분비 장애인 것을 특징으로 하고， 상기 담즙 분비 장애는 황달을 유발한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 포스파티딜콜린 (PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레아트 (DDB) 흔합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 적 조성물은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며， 다중 투여 량 (multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 음성 대조 군에 비해 그 이상의 반웅을 나타내는 양을 말하며 바람직하게는 간 질환을 치료 또는 예방하기에 층분한 양을 말한다. 본 발명에 따른 PPC 및 DDB 흔합물의 유효한 양으로는 0.001 내지 1000mg/day/kg체중이며， 이에 한정되는 것은 아니다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도， 환자의 연령， 체중， 건강상 태， 성별, 투여 경로 및 치료기간 등과 같은 여러 인자에 따라 적절히 변화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투껴경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 상기에서 "약학적으 로 허용되는" 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때， 활성성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애， 현기증과 같은 알레르기 반웅 또는 이와 유사한 반웅을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양 하게 제형화될 수 있다. 투여 경로로는 이에 한정되지는 않으나 경구적 또는 비경 구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물올 경구 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 경구 투여용 담체와 함께 당 업계에 공지된 방법에 따라 분말， 과립， 정제, 환제, 당의정제, 캡술제， 액제, 겔제， 시럽제, 현탁액， 웨이퍼 등의 형태로 제형화 될 수 있다. 적합한 담체의 예로는 락토즈， 덱스트로즈, 수크로즈， 솔비를， 만니 를， 자일리를， 에리스리를 및 말티를 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분， 밀 전분， 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류， 샐를로즈， 메틸 셀를로즈, 나트륨 카 르복시메틸셀를로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀를로즈 등을 포함하는 셀를로즈 류, 젤라틴， 폴리비닐피를리돈 등과 같은 층전제가 포함될 수 있다. 또한， 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피를리돈， 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해 제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 약학적 조성물은 항웅집제， 윤활제, 습윤제， 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경 구용 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다 (Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 19th ed. , 1995, Mack Publishing Company, East on, PA) .
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 간 질환을 예방 및 치료하는 효과를 가 지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 예방 또는 치료하는 간 질환은 이에 한정하지는 않으나， 간염, 지방간, 간경변 및 간섬유증으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되 는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl di car boxy late, DDB)의 간 질환 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)의 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소제 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸—디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 이를 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것 을 특징으로 하는 간 질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸—디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 이를 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것 을 특징으로 하는 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소 방법을 제공한다. 본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸- 디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)는 유효량으로 경구， 경 피， 피하， 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서， '유효량'이란 환자에게 투여하였을 때， 간 질환 예방 또는 치료 효과 또는 바이페 닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소효 과를 나타내는 양을 말하며， 상기 '개체 (subject)'란 동물, 바람직하게는 포유동 물， 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으며, 동물에서 유래한 세포, 조직， 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 치료가 필요한 환자 (patient)일 수 있다. 상기 본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디 메틸ᅳ디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)는 그 자체를 그대 로 투여하거나 상술한 바와 같은 여러 제형으로 제조되어 투여될 수 있으며 , 바람 직하게는 원하는 효과 즉， 간 질환 예방 또는 치료 효과나 바이페닐-디메틸-디카르 복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소효과가 도출될 때까 지 투여될 수 있다. 본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바 이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)는 당업계 에 공지된 방법에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 즉, 경구 또는 비경구， 예 컨대 구강， 정맥내, 피내， 동맥내， 골수내， 경막내， 복강내， 비강내， 질내， 직장 내， 설하 또는 피하 투여되거나， 위장관， 점막 또는 호흡기로 투여될 수 있다. 예 컨대， 본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸- 디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 피부에 직접적으로 도 포하는 방법 또는 주사용 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부 아래층에 일정량을 주입하거나 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자 (prick)하는 방법으로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐—디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 표적 세포나 조직에 고친화성 결합을 유발하는 분자와 결합되거나 상기 분 자 내에 캡슐화된 형태로 투여될 수도 있다. 본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)는 당업계에 공지된 기술을 이용하여 스테를 (예: 콜 레스테를)， 지질 (예: 양이온 지질, 비로좀 또는 리포좀) 또는 표적 세포 특이적 결합제 (예: 표적세포 특이적 수용체에 의해 인지되는 리간드)와 결합될 수 있다. 적합한 커플링제 또는 가교제로는 예컨대 단백잘 , 카보디이미드, N-숙신이미딜ᅳ 3-(2-피리딜디티오)프로피오테이트 (SPDP) 등을 포함할 수 있다.
【유리한 효과】
본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸- 디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 손상된 간을 치료하여 혈중 AST, ALT 및 LDH수치를 낮추고, DDB 의 독성인 담즙 분비 장애를 완화시킨다 는 것을 혈중 총 빌리루빈， ALP 수치 및 간 조직의 MDA 수치를 통해 확인할 수 있 으므로, 담즙 분비 장애가 완화된 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 에 효과적이다.
【도면의 간단한 설명】
도 1의 A는 각 실험군별 체중을 나타낸다.
도 1의 B는 각 실험군별 간 무게를 나타낸다.
도 2의 A는 각 실험군별 혈중 AST활성을 나타낸다.
도 2의 B는 각 실험군별 혈중 ALT활성을 나타낸다.
도 3은 각 실험군별 혈중 LDH활성을 나타낸다.
도 4는 각실험군별 혈중 총 빌리루빈 함량을 나타낸다.
도 5는 각 실험군별 혈중 ALP활성을 나타낸다.
도 6은 각실험군별 간 조직내 지질과산화물 (MDA) 함량을 나타낸다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하본 발명을 상세히 설명한다.
단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
실험동물준비 특정병원체 부재 (SPF) SD 계통의 6주령 (180-200g) 수컷 (male) 랫 (rat)을 ( 주)나라바이오텍 (경기도 평택)에서 공급받아 실험에 사용하였다.ᅵ 동물 입수 수， 육 안 검사를 통해 건강한 동물만을 선택하였으며， 실험 전 1주일간 12시간 명암주기， 23， 상대습도 55%， 자유식이로 적웅시켰다.
실험군 구성은 아래 [표 1]에 기재하였다.
【표 1]
Figure imgf000014_0002
투여물질에서 갈락토사민 (D-galactosamine HC1)은 'Sigma 사의 G0500', PPC(Phosphatidylchoine)은 사제품, DDB(BiphenyI dimethyl di car boxy late)는 사 의 437905를 이용했고, 갈락토사민은 복강주사로 투여하였으며， 식염수， PPC, DDB 는 경구투여 하였다.
시험약물 투여 및 혈액, 간 채취 시기는 아래 그림에 표시하였다. 또한 희 생시키기 전 12시간 동안 절식시켰다.
Figure imgf000014_0001
<실시예 2>
체증 및 간무게 측정 체중은 회생시키기 전， Oh, 18h, 24h, 42h 마다 측정했고, 간은 적출 후 무 게를 재었다. 체중 및 간 무게 측정 ΐ과는 [도 1]에 표시하였다. 체중은 대조군， 갈락토사민 투여군 모두 비슷하였다. 간 무게는 대조군에 비해 갈락토사민 투여군 모두 유의적으로 증가하였으나, 약물투여로 인한 차이는 없었다. 이는 약물투여 횟 수 및 기간이 짧아서 유의적인 결과를 얻지 못한 것으로 판단된다.
<실시예 3>
혈액 생화학적 검사 에테르로 실험동물들을 마취시킨 후， 개복하여 후대정맥으로부터 채혈하였 다. 채혈한 혈액을 상온에서 20분간 웅고시킨 뒤， 3000rpm에서 10분간 원심분리하 여 혈청을 분리했다. 분리한 혈청 1 ml을 이용하여 혈액 생화학적 지표들의 수치를 측정하였다.
간 세포 손상 여부를 알아보기 위하여， Aspartate aminotransf erase(AST) , Alanine aminotransf erase(ALT) 및 Lactate dehydrogenase ( LDH ) ¾■ 즉정하'였고， 담 즙분비장애로 인한 담즙정체 (Cholestasis)가 유발되었는지를 보기 위하여 Alkaline phosphatase(ALP)와 Total bilirubin을 측정하였다.
<3-1> AST, ALT, LDH측정
ASKaspartate aminotransferase)와 ALKalanine aminotransferase)는 UV without P5P 방법에 따라 제조된 Beckman Coulter 사의 키트로 측정하였고， 그 결 과는 [도 2]에 기재하였다. [도 2]에서 G5 그룹의 AST와 ALT 수치가 기대되는 효과 보다 좋은 것을 확인할 수 있다.
LDH( Lactate dehydrogenase)는 Lactate to pyruvate 방법에 따라 제조된 Beckman Coulter 사의 키트로 측정하였고， 그 결과는 [도 3]에 표시하였다.
G5 그룹의 LDH 수치가 G3, G4 그룹의 수치보다 훨씬 낮은 것을 [도 3]에서 확인할 수 있다.
<3-2>총빌리루빈， ALP측정
빌리루빈 (bilirubin)은 헤모글로빈 구성성분의 햄 (heme)의 대사산물로서 간 에서 포합， 배설되는데 간질환이 있으면 정체되어 혈중농도가 증가된다 (F.Mashige et al. , Clinical Chemistry 27(8)， 1352-6, 1981). 혈중 총 빌리루빈 함량은 간접 빌리루빈과 직접 빌리루빈을 함께 측정하였다.
빌리루빈은 Vanadate Oxidation 방법으로 제조된 Wako(Japan)사의 키트 (Total Bilirubin E-HR)를 이용하여 측정하였고， 결과는 [도 4]에 기재하였다. [도 5]에서 G5 실험군의 결과가 G3 및 G4 데이터로부터 예측되는 효과보다 우수하다는 것올 확인할 수 있다.
ALP(alkaline phosphatase)는 PNPP(p-nitrophenyl phosphate) 방법 (EAE 완층 액， pH 9.9)에 따라 제조된 Wako 사의 키트로 그 활성을 측정하였고, 결과는 [도 5]에 기재하였다. 상기 [도 5]에서 PPC, DDB 단독으로 넣은 실험군은 ALP 수치가 갈락토사민 유도군 (G2)보다도 높지만, PPC 와 DDB 병용 투여 실험군 (G5)은 G2 그룹 보다 낮은 것을 확인할 수 있다. 따라서 PPC 와 DDB 가 단독으로 쓰일 경우, 담즙 정체를 일으키지만， 같이 쓰면 그러한 부작용을 감소시킨다는 것을 알 수 있다.
<실시예 4>
지질과산화물 (Lipid peroxidation) 정량 지질과산화물의 분해산물은 많은 종류의 카르보닐 화합물을 포함하는데， 대 표적인 물질이 말론디알데하이드 (malondi aldehyde, MDA)이다. MDA 정량은 MDA assay(Buege JA, Aust SD (1978) . Microsomal lipid peroxidation. Methods Enzymol 52： 302ᅳ 310)를 이용하였고, 정량 결과는 [도 6]에 기재하였다. 상기 [도 6]에서 G5 실험군의 MDA 함량은 G3 및 G4 데이터로부터 예측되는 것보다 훨씬 적다 는 것을 알 수 있다.
【산업상 이용가능성】
본 발명의 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐 -디메틸- 디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 손상된 간을 치료하여 혈중 AST, ALT 및 LDH 수치를 낮추고， DDB 의 독성인 담즙 분비 장애를 완화시킨다 는 것을 혈중 총 빌리투빈， ALP 수치 및 간 조직의 MDA 수치를 통해 확인할 수 있 으므로， 담즙 분비 장애가 완화된 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제조 할 수 있는 바, 산업상 이용가능성이 높다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸—디카르복실 레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가증량비율 1:1 내지 50:1로 흔합 된 간 질환 예방또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 2】
포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실 레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)가 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합 된 바이페닐—디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독 성 감소용 조성물.
【청구항 3】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 포스파티딜콜린과 바이페닐-디메틸-디카르 복실레이트의 증량 비율이 1:1내지 10:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 4】
제 1항에 있어서， 상기 간 질환은 간염， 지방간, 간경변 및 간섬유증으로 이 루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 5】
중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)의 간 질환 예방또는 치료제 제조를 위한 용도.
【청구항 6】
중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)의 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소제 제조를 위한 용도.
【청구항 7] 중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 이를 필요로하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 간 질환 예방 또는 치료 방법 .
【청구항 8】
중량비율 1:1 내지 50:1로 흔합된 포스파티딜콜린 (Phosphatidyl choline, PPC) 및 바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB)를 아를 필요로하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는
바이페닐-디메틸 -디카르복실레이트 (Biphenyl dimethyl dicarboxylate, DDB) 독성 감소 방법 .
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KR890000115B1 (ko) * 1984-03-31 1989-03-08 가부시끼 가이샤 미도리쥬우지 수용성 약제 콤플렉스의 제조방법
KR20000012259A (ko) * 1999-11-08 2000-03-06 권철 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물
KR20070034146A (ko) * 2005-09-23 2007-03-28 대우약품공업주식회사 항간독성 조성물
KR20090116923A (ko) * 2008-05-08 2009-11-12 선종건 간염 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR890000115B1 (ko) * 1984-03-31 1989-03-08 가부시끼 가이샤 미도리쥬우지 수용성 약제 콤플렉스의 제조방법
KR20000012259A (ko) * 1999-11-08 2000-03-06 권철 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물
KR20070034146A (ko) * 2005-09-23 2007-03-28 대우약품공업주식회사 항간독성 조성물
KR20090116923A (ko) * 2008-05-08 2009-11-12 선종건 간염 치료용 약학적 조성물

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