KR20070034146A - 항간독성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 셀레늄, 디메칠-4,4,-디메톡시-5,6,5,6,-디메칠렌디옥시비페닐-2,2,-디카르복실레이트(이하“DDB”라 한다), 글루타치온을 유효성분으로 함유하는 항간독성 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 셀레늄, DDB, 글루타치온의 복합제제 조성물은 사염화탄소에 의해 유발된 간독성 완하에 유효한 효과를 나타내었다.
DDB, 글루타치온, 셀레늄, 간독성
Description
오래전부터 민간요법으로서 간질환에 사용되어온 오미자로부터 독성약물에 의한 간기능 장애에 효과를 나타내는 시잔드린 C를 발견하였고, 이의 합성물질인 DDB를 주성분으로 한 제제가 간질환치료제로 널리 사용되어지고 있다.[Wang, X.L., New Drugs Clinic., 3, 13-15(1894); Liu, Z., Liu, G., Zhang. S., Chung Hua Ⅰ Hsucb Tsa Chih ., 75, 696-678(1996)]
글루타치온은 글루타믹산, 시스테인 및 그라이신을 기질로 사용하여 감마-글루타밀시스테인 합성효소에 의해서 합성된 황 함유 분자를 가진 대표적인 생체 항산화물질로서 단백질의 분해나 합성, DNA의 합성 및 치올기의 저장 등에 직접 관여하며[Anderson, M.E., Adv . Pharmacol ., 38, 65-78(1997); Anderson, M.E., Chem . Biol . Interact., 24, 1-1491998)], 생리적으로 중요한 여러 가지 해독반응에 직간접으로 작용하는데, 글루타치온 퍼옥시다제에 의한 반응이나, 비효소적으로 직접 유리기 소거 반응에 관여하기 때문에 유리기에 의한 세포손상의 방어에 글루타치온의 역할은 대단히 중요한 것으로 알려져 있다.[Perira, B., Rosa, L.F., Sato, D.A., Bechara, E.J., Curi, R., Bio. Chem . Pharmacol ., 50, 2093-2098(1995); Imura, T., Ameshima, S., Miyabo, S., Nippon Rinshoy ., 53, 428-431(1995)]
사람과 동물의 적혈구 안에 있는 글루타치온 퍼옥시다제의 구성성분인 셀레늄은 자연계에 유황과 함께 존재하는데, 간과 신장에 가장 많은 양이 존재하며, 혈액, 근육, 뼈에 소량 함유되어 있다. 셀레늄의 기능은 효소의 구성성분으로 작용하며, 결핍시 효소의 활성도가 급격히 감소하는 현상이 나타나며, 이 효소는 적혈구의 막과 세포막을 과산화물로부터 보호해주는 항산화제로서 임상에 널리 사용하고 있다.[Sakurai, H., Tsuchya, K., Environm Phys. Biochem ., 5, 107-118(1975); Harrison, I., Little John, D., Fell, G.S., Amalyct, 121, 189-194(1996)]
한국특허 공고번호 제 0135351호(1998.4.23)에서 DDB와 글루타치온 복합제가 제시되어 있으며, DDB와 글루타치온 병용투여로 항간독성 효과가 상승함을 제시하고 있다.
본 발명자는 셀레늄이 과산화물을 제거하는 과정을 촉매하는 글루타치온 퍼옥시다제의 필수적 구성성분으로 지질과산화를 방어하는데 중요한 역할을 하는 것에 착안하고, 서로 다른 작용기전을 가진 유효성분들을 복합하여 기존의 복합제제 보다 항간독성 효과가 우수한 복합제제를 제공하고자 하였다.
즉, 본 발명은 셀레늄을 현재 임상적으로 사용하고 있는 DDB 및 글루타치온과의 병용투여함으로써 항간독성에 대한 상승효과를 추구한 것이다.
본 발명의 연구결과 셀레늄을 DDB 및 글루타치온과 병용투여하면, DDB와 글 루타치온만을 투여했을 경우 보다 항간독성 효과가 상승하였으며 독성시험결과 안전하게 사용할 수 있다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 유효성분으로 셀레늄 1 ~ 200㎍ 에 대하여 DDB 10 ~ 1000㎎, 글루타치온 10 ~ 1000㎎을 함유하는 항간독성 조성물을 제공 한다.
본 발명의 조성물은 사염화탄소에 의해 유발된 간독성 완화에 유효하였으며, 셀레늄을 DDB 및 글루타치온과의 병용투여 함으로써 항간독성 효과가 상승적으로 증가하였다.
본 발명에서 셀레늄은 셀레늄의 생체이용율과 중독성을 고려할 때 무기셀레늄 형태보다 유기셀레늄이 바람직하며 효모셀레늄, 브라질너트셀레늄, 마늘셀레늄 등 다양한 형태로 이용이 가능하다.
다음에 시험예 및 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예
1.
DDB 31.1g
글루타치온 62.1g
셀레늄 효모 6.8g(셀레늄으로서 3.7㎎)
실험예
1. 셀레늄 효모의 병용투여로 인한
항간독성
효과
셀레늄, DDB, 글루타치온을 대우약품(주)에서 공급받아 실시예의 처방대로 혼합한 시료 (이하“DWP-04”라 한다)를 2% 트윈 80에 현탁(DWP-04의 투여량이 실험동물 kg 당 100(DWP-04(100), 200mg(DWP-04(200)이 되도록 조제)하여 실험동물에 게 2주동안 매일 경구투여하였으며 셀레늄의 병용효과를 확인하기 위한 비교군(DG(100), DG(200)에는 셀레늄 대신 동량의 미결정셀룰로오스를 혼합한 시료(이하 “DG”라 한다)를 사용하여 동일한 방법으로 실험하였다.
실험 동물은 대한 BioLink(충북 음성)로부터 분양 받아 일정한 조건(온도 : 22±1℃, 습도 : 55±3%, 명암 : 12시간 명암)으로 1주 동안 고형 사료로 적응시킨 체중 200±10g의 스프라그-돌리계(Sprague-Dawley) 웅성 흰쥐를 사용하였다.
한편 사염화탄소는 식물유에 50%(v/v)로 희석하여 DWP-04 투여 1 주후에 1㎖/kg을 단회 복강주사한 다음 2일 간격으로 0.5ml/kg으로 3회 복강주사하고 마지막 투여 24시간 후에 처치하였다.
| Treatment (mg/kg) | AST | ALT | ALP |
| (IU/L) | |||
| Vehicle | 103.7±25.6e | 70.7±13.5c | 217.9±37.8d |
| CCl4 | 1046.7±139.6a | 637.2±98.9a | 614.2±63.3a |
| +DG(100) | 730.8±106.9b,c | 389.2±180.5b | 400.7±65.4b |
| +DG(200) | 790.2±149.8b | 354.3±130.2b | 361.5±74.0b,c |
| +DWP-04(100) | 553.7±153.1c,d | 329.6±89.3b | 354.8±69.8b,c |
| +DWP-04(200) | 486.7±149.7d | 284.7±58.6b | 270.2±50.3c,d |
평균값 ± 표준편차(n=9). 표준편차의 문자(a,b,c--)의 값이 서로 틀리면 통계학적으로 유의성이 있음(p<0.05).
AST : 아스팔테이트 아미노트란스퍼라제(GOT)
ALT: 아라닌 아미노트란스퍼라제(GPT)
ALP : 알카린 포스파타제
표 1과 같이 사염화탄소를 투여하고 DG 및 DWP-04(100, 200mg/kg)를 처리한 결과, AST, ALT 및 ALP의 함량이 DG 또는 DWP-04 혼합제를 2주간 전처리하고 사염화탄소를 투여했을때 사염화탄소에 의하여 현저히 증가되던 각 효소의 활성이 DG 투여군 보다 DWP-04의 투여군에서 현저히 감소되는 경향을 나타내었다.
| Treatment (mg/kg) | TBARS | Lipofusin |
| MDAnmole/g of protein | (㎍/mg protein) | |
| Vehicle | 16.5±1.23d | 3.18±0.43b |
| CCl4 | 47.3±3.59a | 5.26±0.57a |
| +DG(100) | 43.6±2.47a | 5.03±0.51a |
| +DG(200) | 38.8±1.30b | 4.76±0.38a |
| +DWP-04(100) | 37.1±2.28b | 4.80±0.40a |
| +DWP-04(200) | 29.2±2.34c | 3.66±0.28b |
평균값 ± 표준편차(n=9). 표준편차의 문자(a,b,c--)의 값이 서로 틀리면 통계학적으로 유의성이 있음(p<0.05)
TBARS: thiobarbituric acid reactive substance: 지질과산화 함량
표 2에 의하면, 조직의 산화적 손상, 노화 및 기타 퇴행성 질환 유발의 요인이 되는 과산화 지질의 함량(TBARS) 변동에서 사염화탄소의 노출에 의하여 약 180% 상승하였다. 또한 생체 노화의 중요한 지표로 이용되는 리포푸신의 생성에서도 사염화탄소의 투여로서 현저히 증가되던 것이 DG 및 DWP-04의 투여에 의하여 억제되었으나 본 발명의 셀레늄이 함유된 DWP-04의 투여군에서 DG의 투여군 보다 용량의존적으로 억제되었다. 특히 100, 200mg/kg의 투여에서 유의성 있게 억제되었다.
| Treatment (mg/kg) | SOD | GSHPx | CAT |
| Unit/mg protein | nmole NADPH/mg protein/min | nmol/mg protein | |
| Vehicle | 4.16±0.53d | 31.6±4.02d | 7.43±0.64d |
| CCl4 | 4.83±0.47c,d | 40.7±3.80c | 9.59±1.03c |
| +DG(100) | 5.06±0.41c | 46.5±5.51b,c | 9.77±0.97c |
| +DG(200) | 5.23±0.34b,c | 53.2±4.43a,b | 10.06±0.83c |
| +DWP-04(100) | 5.98±0.50b | 48.9±3.49a,b | 14.43±0.92b |
| +DWP-04(200) | 6.83±0.42a | 53.9±2.47a | 16.35±0.78a |
평균값 ± 표준편차(n=9). 표준편차의 문자(a,b,c--)의 값이 서로 틀리면 통계학적으로 유의성이 있음(p<0.05)
SOD: 수퍼옥사이드 디스무타제
GSHPx: 글루타치온 퍼옥시다제
CAT: 카타라제
표 3에서는 항산화효소인 카타라제와 수퍼옥사이드 디스뮤타제 역시 사염화탄소의 투여로 다소 증가되었며, DG 및 DWP-04의 투여로 DG 투여군 보다 DWP-04의 투여군에서 현저히 증가되는 경향을 보였다. 한편 글루타치온 퍼옥시다제 활성은 DG 및 DWP-04의 투여군에서 증가되는 현상이 유사하였다.
실험예
2. 급성 경구투여 독성시험
DWP-04의 시료를 2% 트윈 80에 필요한 농도로 희석하여 실험동물에게 경구투여하였다.
실험 동물은 대한 BioLink(충북 음성)로부터 분양 받아 일정한 조건(온도 : 22±1℃, 습도 : 55±3%, 명암 : 12시간 명암)으로 1주 동안 고형 사료로 적응시킨 체중 200±10g의 스프라그-돌리계(Sprague-Dawley) 흰쥐를 사용하였다.
순화기간 중 건강하다고 판정된 동물에 대하여 체중 kg 당 2500, 1250, 625, 312.5mg씩을 각 군당 암 수 각 10마리씩 단회 경구투여한 결과 사망례가 없었으며, 독성병변도 관찰되지 않아 본 발명의 조성물은 안전역이 대단히 넓다는 것을 확인하였다.
실험예
3. 아급성 경구투여 독성시험
DWP-04의 시료를 2% 트윈 80에 필요한 농도로 희석하여 실험동물에게 경구 투여하였다.
실험 동물은 대한 BioLink(충북 음성)로부터 분양 받아 일정한 조건(온도 : 22±1℃, 습도 : 55±3%, 명암 : 12시간 명암)으로 1주 동안 고형 사료로 적응시킨 체중 200±10g의 스프라그-돌리계(Sprague-Dawley) 흰쥐를 사용하였다.
순화기간 중 건강하다고 판정된 동물에 대하여 체중 kg 당 2500, 1250, 625, 312.5mg씩을 각 군당 암 수 각 10마리씩 1일 1회 4주간 연속 경구투여한 결과 사망례가 없었으며 독성병변도 관찰되지 않아 본 발명의 조성물은 그 안전역이 대단히 넓다는 것을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 항간독성 효과를 위해 DDB 기준으로 1일 50mg 내지 150mg을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 셀레늄, DDB, 글루타치온을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은 간독성의 완화에 유효하였다.
Claims (3)
- 셀레늄, DDB(디메칠-4,4,-디메톡시-5,6,5,6,-디메칠렌디옥시비페닐-2,2,-디카르복실레이트), 글루타치온을 유효성분으로 함유하는 항간독성 조성물.
- 제 1항에 있어서, 셀레늄 1 ~ 200㎍ 에 대하여 DDB 10 ~ 1000㎎, 글루타치온 10 ~ 1000㎎을 함유하는 것을 특징으로 하는 항간독성 조성물.
- 제 2항에 있어서, 셀레늄 : DDB : 글루타치온의 배합비율이 0.0037 : 31.1 : 62.1 인 것을 특징으로 하는 항간독성 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020050088463A KR20070034146A (ko) | 2005-09-23 | 2005-09-23 | 항간독성 조성물 |
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| KR1020050088463A KR20070034146A (ko) | 2005-09-23 | 2005-09-23 | 항간독성 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070034146A true KR20070034146A (ko) | 2007-03-28 |
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Country Status (1)
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|---|---|
| KR (1) | KR20070034146A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082785A2 (ko) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | 한올제약주식회사 | 경구용 약학적 조성물 |
| WO2014042448A1 (ko) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | (주)아미팜 | 포스파티딜콜린 및 바이페닐—디메틸-디카르복실레이트를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 |
-
2005
- 2005-09-23 KR KR1020050088463A patent/KR20070034146A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082785A2 (ko) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | 한올제약주식회사 | 경구용 약학적 조성물 |
| WO2010082785A3 (ko) * | 2009-01-16 | 2010-11-25 | 한올바이오파마주식회사 | 경구용 약학적 조성물 |
| WO2014042448A1 (ko) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | (주)아미팜 | 포스파티딜콜린 및 바이페닐—디메틸-디카르복실레이트를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 |
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