JP2003505504A - 糞便による脂肪排泄を増加することによる、非ステロール性内因性疎水性物質の排泄を増加する方法 - Google Patents
糞便による脂肪排泄を増加することによる、非ステロール性内因性疎水性物質の排泄を増加する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、糞便による脂肪の排泄が増加されることを特徴とする、疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の糞便による排泄を増加することにより、非ステロールの、内因性の疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の排泄を増加するための方法に関する。発明の目的は、非ステロールの疎水性物質、例えば非抱合ビリルビン又はプロトポルフィリン、又はそれらの代謝誘導体の蓄積に関連する症状を予防又は処置することである。より具体的には、リプスタチン、オルリスタト、テトラヒドロリプスタチン、オレストラのようなポリオール脂肪酸、及び規制食ジェット（ｄｉｅｔａｒｙ ｊｅｔ）の非日常的投与量が、新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフィリン症を処置するために使用される。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の、糞便による排泄を増加するこ
とにより、非ステロール性内因性疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の排泄を増
加するための方法に関する。更に、本発明は、非ステロール性内因性疎水性物質
又はそれらの代謝誘導体の蓄積に関連する症状の予防又は処置のための方法に関
する。
とにより、非ステロール性内因性疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の排泄を増
加するための方法に関する。更に、本発明は、非ステロール性内因性疎水性物質
又はそれらの代謝誘導体の蓄積に関連する症状の予防又は処置のための方法に関
する。
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物、特にヒトにおける非ステロール性内因性疎水性化合物のホメオスタ
シスの混乱は、これらの化合物の有害な量の蓄積をもたらす可能性がある。
シスの混乱は、これらの化合物の有害な量の蓄積をもたらす可能性がある。
【０００３】
このような化合物の一例はビリルビンである。生理学的条件下では、ビリルビ
ンはＵＤＰグルクロナイドから誘導されるグルクロン酸との２種類の抱合反応を
受けて、ビリルビン・ジグルクロナイドの形成をもたらす。ビリルビン・ジグル
クロナイドは親化合物の非抱合ビリルビン（ＵＣＢ）よりも著しく水溶性であり
、胆汁を介して糞便中に容易に排泄されることができる。２種類の抱合反応は、
肝臓の酵素、ウリジン・ジホスホグルクロノシル・トランスフェラーゼ（ｈ−Ｕ
ＤＰＧＴｂｉｌ，ＥＣ ２．４．１．１７）により触媒される。クリグラー・ナ
ジャール病（Ｃｒｉｇｌｅｒ Ｎａｊｊａｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＮ）に
おいては、ｈ−ＵＤＰＧＴｂｉｌの活性が完全に欠損している（ＣＮのＩ型）か
又は著しく減少しており（ＣＮのII型）、ＵＣＢの血清濃度増加をもたらす。Ｕ
ＣＢの血清レベル増加はまた、新生児期、特にその前期（ｐｒｅｔｅｒｍ）、ヘ
モグロビン崩壊速度の増加期（例えば、鎌状赤血球発症、Ｇ６ＰＤ欠損個体、免
疫もしくは非免疫性溶血のＡＢＯ拮抗又はその他の形態、における貧血発症）、
あるいは、肝臓の抱合効率の損傷時（例えば、ウイルス感染、代謝疾患、等）（
概説としては、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｊ
ａｕｎｄｉｃｅ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎ：Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｂｅａｕｄｅｔ ＡＬ，Ｓ
ｌｙ ＷＳ，Ｖａｌｌｅ Ｄ，ｅｄｓ．Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ
．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．１９９５：２１６１−
２２０８、を参照されたい）において認められる。ＵＣＢの高い血清濃度は身体
のその他の器官、なかでも中枢神経系における蓄積、及び中枢神経系に対する毒
性効果と関連する。ＵＣＢの血清濃度を２５０μｍｏｌ／Ｌより低く維持するた
めには非抱合高ビリルビン血症は通常、毎日多数時間の光線治療で処置される。
しかし、光線治療（波長４００〜４６０ｎｍ）は、比較的遅い速度でのみ胆汁中
に分泌され得る、様々な光線反応生成物の形成をもたらす。胆汁への分泌後、立
体異性体は自然に、通常の構造に復帰され、腸管から吸収され得る。立体異性体
のこれらの特徴物は明らかに、光線治療の効果を減少させる。クリグラー−ナジ
ャール病患者（なかでもＩ型）は通常、家庭での光線治療により、生涯、処置さ
れるが、非抱合高ビリルビン血症をもつ新生児は一般に、光線治療処置のために
入院させられる。光線治療が臨床的に許容できる、ＵＣＢの血清濃度をもたらさ
ない場合は、著しい罹病率及び死亡率すらを伴う危険性の高い治療を含んでなる
、１回以上の交換輸血を受ける必要があるかも知れない。
ンはＵＤＰグルクロナイドから誘導されるグルクロン酸との２種類の抱合反応を
受けて、ビリルビン・ジグルクロナイドの形成をもたらす。ビリルビン・ジグル
クロナイドは親化合物の非抱合ビリルビン（ＵＣＢ）よりも著しく水溶性であり
、胆汁を介して糞便中に容易に排泄されることができる。２種類の抱合反応は、
肝臓の酵素、ウリジン・ジホスホグルクロノシル・トランスフェラーゼ（ｈ−Ｕ
ＤＰＧＴｂｉｌ，ＥＣ ２．４．１．１７）により触媒される。クリグラー・ナ
ジャール病（Ｃｒｉｇｌｅｒ Ｎａｊｊａｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＮ）に
おいては、ｈ−ＵＤＰＧＴｂｉｌの活性が完全に欠損している（ＣＮのＩ型）か
又は著しく減少しており（ＣＮのII型）、ＵＣＢの血清濃度増加をもたらす。Ｕ
ＣＢの血清レベル増加はまた、新生児期、特にその前期（ｐｒｅｔｅｒｍ）、ヘ
モグロビン崩壊速度の増加期（例えば、鎌状赤血球発症、Ｇ６ＰＤ欠損個体、免
疫もしくは非免疫性溶血のＡＢＯ拮抗又はその他の形態、における貧血発症）、
あるいは、肝臓の抱合効率の損傷時（例えば、ウイルス感染、代謝疾患、等）（
概説としては、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｊ
ａｕｎｄｉｃｅ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎ：Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｂｅａｕｄｅｔ ＡＬ，Ｓ
ｌｙ ＷＳ，Ｖａｌｌｅ Ｄ，ｅｄｓ．Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ
．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．１９９５：２１６１−
２２０８、を参照されたい）において認められる。ＵＣＢの高い血清濃度は身体
のその他の器官、なかでも中枢神経系における蓄積、及び中枢神経系に対する毒
性効果と関連する。ＵＣＢの血清濃度を２５０μｍｏｌ／Ｌより低く維持するた
めには非抱合高ビリルビン血症は通常、毎日多数時間の光線治療で処置される。
しかし、光線治療（波長４００〜４６０ｎｍ）は、比較的遅い速度でのみ胆汁中
に分泌され得る、様々な光線反応生成物の形成をもたらす。胆汁への分泌後、立
体異性体は自然に、通常の構造に復帰され、腸管から吸収され得る。立体異性体
のこれらの特徴物は明らかに、光線治療の効果を減少させる。クリグラー−ナジ
ャール病患者（なかでもＩ型）は通常、家庭での光線治療により、生涯、処置さ
れるが、非抱合高ビリルビン血症をもつ新生児は一般に、光線治療処置のために
入院させられる。光線治療が臨床的に許容できる、ＵＣＢの血清濃度をもたらさ
ない場合は、著しい罹病率及び死亡率すらを伴う危険性の高い治療を含んでなる
、１回以上の交換輸血を受ける必要があるかも知れない。
【０００４】
非抱合高ビリルビン血症の処置のための代替的方法は、腸管内でのＵＣＢ又は
その光線反応異性体を捕捉し、それによりそれらの腸内取り込み及び腸肝臓循環
を阻止すること、を伴う。腸のＵＣＢ捕捉アプローチの最初の結果は１９８３年
にさかのぼる。寒天の腸内投与が非抱合高ビリルビン血症をもつ新生児における
光線治療に対する補助体として役立つ可能性があることが示された（Ｏｄｅｌｌ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８３；１７：８１０−８１４）
。更に、Ｇｕｎｎラットに対する活性炭の経口投与が血清ビリルビン濃度の減少
に関連した（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８３；
１７：２０８−２０９）。腸管中でのビリルビンの捕捉はまた、コレスチルアミ
ンでも試みられたが、ごく僅かな効果が得られただけであった（Ｎｉｃｏｌｏｐ
ｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９７８；９３：６８４−６
８８，Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８４；１０４：２８４
−２８６）。Ｎａｇｙｖａｒｙは、腸内のビリルビンの腸管内結合に基づいて、
高ビリルビン血症を処置するために、キトサン（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコース
アミン・ユニットのポリマー）の使用につき記載し、特許を得た（米国特許第４
，３６３，８０１号）。これらの親水性樹脂又は樹脂様物質の使用の不都合は、
これらが、その後に排泄されるであろう、多数の、その他の有用な成分と結合す
るであろうことである。高ビリルビン血症状態を処置するためのＵＣＢ吸着の適
用に対するその他の特許は、ビリルビン転化酵素が使用されている米国特許第５
，２００，１８１号、アミノ酸含有ポリマーが使用されている、米国特許第４，
５９３，０７３号、亜鉛の塩が使用されている、米国特許第５，８０４，２１８
号を含む。これらの代替的方法はどれも、実用的な治療法をもたらさなかった。
その光線反応異性体を捕捉し、それによりそれらの腸内取り込み及び腸肝臓循環
を阻止すること、を伴う。腸のＵＣＢ捕捉アプローチの最初の結果は１９８３年
にさかのぼる。寒天の腸内投与が非抱合高ビリルビン血症をもつ新生児における
光線治療に対する補助体として役立つ可能性があることが示された（Ｏｄｅｌｌ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８３；１７：８１０−８１４）
。更に、Ｇｕｎｎラットに対する活性炭の経口投与が血清ビリルビン濃度の減少
に関連した（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８３；
１７：２０８−２０９）。腸管中でのビリルビンの捕捉はまた、コレスチルアミ
ンでも試みられたが、ごく僅かな効果が得られただけであった（Ｎｉｃｏｌｏｐ
ｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９７８；９３：６８４−６
８８，Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８４；１０４：２８４
−２８６）。Ｎａｇｙｖａｒｙは、腸内のビリルビンの腸管内結合に基づいて、
高ビリルビン血症を処置するために、キトサン（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコース
アミン・ユニットのポリマー）の使用につき記載し、特許を得た（米国特許第４
，３６３，８０１号）。これらの親水性樹脂又は樹脂様物質の使用の不都合は、
これらが、その後に排泄されるであろう、多数の、その他の有用な成分と結合す
るであろうことである。高ビリルビン血症状態を処置するためのＵＣＢ吸着の適
用に対するその他の特許は、ビリルビン転化酵素が使用されている米国特許第５
，２００，１８１号、アミノ酸含有ポリマーが使用されている、米国特許第４，
５９３，０７３号、亜鉛の塩が使用されている、米国特許第５，８０４，２１８
号を含む。これらの代替的方法はどれも、実用的な治療法をもたらさなかった。
【０００５】
その蓄積が有害な結果をもたらす可能性がある、哺乳動物における非ステロー
ル性、内因性疎水性化合物のもう一つの例は、プロトポルフィリンである。プロ
トポルフィリン（ＰＰ）はヘムの生合成における疎水性中間体である。ヘムは多
数の蛋白質中の鉄含有の補欠分子族であり、例えば、酸素の電子輸送、Ｈ2Ｏ2生
成及び変性並びに酸化窒素合成において役立つ。酵素フェロケラターゼ（ＥＣ
４．９９．１．１）により触媒されて、ＰＰはＦｅ2+原子の付加によりヘムに転
化される。すべての哺乳動物細胞がヘムを合成するが、主要な部位は骨髄であり
、そこでは、身体のヘムの約８５％がヘモグロビンの形成のために製造される。
哺乳動物におけるヘム合成の第２の主要な部位は、肝臓である（概要として、Ｋ
ａｐｐａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉａｓ．Ｉｎ：Ｓｃｒｉｖ
ｅｒ ＣＲ，Ｂｅａｕｄｅｔ ＡＬ，Ｓｌｙ ＷＳ，Ｖａｌｌｅ Ｄ，ｅｄｓ．
Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ，Ｉｎｃ．１９９５：２１０３−２１５９を参照されたい）。例えば、赤
芽球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）における幾つかの病理生理学的状態
下では、ＰＰが身体中に蓄積する。ＥＰＰは、フェロケラターゼ酵素の著しく減
少した活性を特徴としてもつ、常染色体優性の遺伝疾患である。ＰＰ蓄積の病理
生理学的状態下では、特に赤血球、肝臓及び糞便中に、増加したＰＰ濃度が認め
られる（Ｒｏｍｓｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９８２
；１１８：６６８−６７１，Ｂｅｕｋｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃ
ｈｅｍ １９８７；３３：２１６４−２１７０）。身体中のＰＰの増加した濃度
の臨床的結果は、ＥＰＰの症状により例示されることができる。若年においては
、ＥＰＰ患者は、光線露出部分に皮膚の光線過敏性を有する。光線過敏性の機序
は光線の影響下（波長４００〜４１０ｎｍ）で、皮膚に蓄積されたＰＰからのフ
リーラジカル酸素の発生を伴う。反応性酸素ラジカルは主としてミトコンドリア
及び細胞膜を損傷し、著しく不快な皮膚病巣（やけど様病巣、痒み、浮腫、瘢痕
）をもたらす。ＰＰの身体からの排泄は胆汁分泌及びその後の糞便による喪失を
伴う。著しく疎水性の親分子ＰＰが腸粘膜により再吸収されることができて、腸
肝臓循環に入るかどうかは知られていない。この可能性の、強力な、間接的な支
持説は、ＥＰＰにおけるＰＰ蓄積に対するコレスチルアミンの、観察された有効
な効果から類推することができる。コレスチルアミンの投与は、高ビリルビン血
症におけるその使用と類似して、光線過敏性を改善し、肝臓のＰＰ含量を減少さ
せたように見えた（Ｔｉｓｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ
Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８５；７：４８５−４９１，Ｍ
ｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９
８８；９４：１７７−１８１）。
ル性、内因性疎水性化合物のもう一つの例は、プロトポルフィリンである。プロ
トポルフィリン（ＰＰ）はヘムの生合成における疎水性中間体である。ヘムは多
数の蛋白質中の鉄含有の補欠分子族であり、例えば、酸素の電子輸送、Ｈ2Ｏ2生
成及び変性並びに酸化窒素合成において役立つ。酵素フェロケラターゼ（ＥＣ
４．９９．１．１）により触媒されて、ＰＰはＦｅ2+原子の付加によりヘムに転
化される。すべての哺乳動物細胞がヘムを合成するが、主要な部位は骨髄であり
、そこでは、身体のヘムの約８５％がヘモグロビンの形成のために製造される。
哺乳動物におけるヘム合成の第２の主要な部位は、肝臓である（概要として、Ｋ
ａｐｐａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉａｓ．Ｉｎ：Ｓｃｒｉｖ
ｅｒ ＣＲ，Ｂｅａｕｄｅｔ ＡＬ，Ｓｌｙ ＷＳ，Ｖａｌｌｅ Ｄ，ｅｄｓ．
Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ，Ｉｎｃ．１９９５：２１０３−２１５９を参照されたい）。例えば、赤
芽球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）における幾つかの病理生理学的状態
下では、ＰＰが身体中に蓄積する。ＥＰＰは、フェロケラターゼ酵素の著しく減
少した活性を特徴としてもつ、常染色体優性の遺伝疾患である。ＰＰ蓄積の病理
生理学的状態下では、特に赤血球、肝臓及び糞便中に、増加したＰＰ濃度が認め
られる（Ｒｏｍｓｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９８２
；１１８：６６８−６７１，Ｂｅｕｋｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃ
ｈｅｍ １９８７；３３：２１６４−２１７０）。身体中のＰＰの増加した濃度
の臨床的結果は、ＥＰＰの症状により例示されることができる。若年においては
、ＥＰＰ患者は、光線露出部分に皮膚の光線過敏性を有する。光線過敏性の機序
は光線の影響下（波長４００〜４１０ｎｍ）で、皮膚に蓄積されたＰＰからのフ
リーラジカル酸素の発生を伴う。反応性酸素ラジカルは主としてミトコンドリア
及び細胞膜を損傷し、著しく不快な皮膚病巣（やけど様病巣、痒み、浮腫、瘢痕
）をもたらす。ＰＰの身体からの排泄は胆汁分泌及びその後の糞便による喪失を
伴う。著しく疎水性の親分子ＰＰが腸粘膜により再吸収されることができて、腸
肝臓循環に入るかどうかは知られていない。この可能性の、強力な、間接的な支
持説は、ＥＰＰにおけるＰＰ蓄積に対するコレスチルアミンの、観察された有効
な効果から類推することができる。コレスチルアミンの投与は、高ビリルビン血
症におけるその使用と類似して、光線過敏性を改善し、肝臓のＰＰ含量を減少さ
せたように見えた（Ｔｉｓｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ
Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８５；７：４８５−４９１，Ｍ
ｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９
８８；９４：１７７−１８１）。
【０００６】
（発明の説明）
本発明は非ステロール性内因性疎水性化合物の腸の捕捉、特に糞便による増加
した脂肪排泄（脂肪便）の導入の新規な機序に関する。
した脂肪排泄（脂肪便）の導入の新規な機序に関する。
【０００７】
腸管脂肪による非ステロール性内因性疎水性化合物の捕捉は以前のアプローチ
と異なる。リン酸カルシウム及び活性炭は吸着過程により例えばＵＣＢ又はその
光線反応異性体と結合すると暗示されている。ＵＣＢ、ＰＰ及び植物ステロール
が増加された状態で適用されたコレスチルアミンは樹脂として適用され、それが
それぞれの分子と結合する。繊維性物質のキトサンについても同様なことが言え
る。
と異なる。リン酸カルシウム及び活性炭は吸着過程により例えばＵＣＢ又はその
光線反応異性体と結合すると暗示されている。ＵＣＢ、ＰＰ及び植物ステロール
が増加された状態で適用されたコレスチルアミンは樹脂として適用され、それが
それぞれの分子と結合する。繊維性物質のキトサンについても同様なことが言え
る。
【０００８】
発明に従って開示されたように、腸管内の親油性相、又は脂肪の量を増加する
ことにより、疎水性化合物は生成された非極性相中に溶解又は拡散するであろう
。非極性の親油性相は消化管全体を通して継続し、疎水性化合物を腸管に沿って
引っ張り、それが最終的には排泄されるであろう。疎水性相は胆汁塩のような極
性の洗剤に対して実質的に非浸透性である。ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミン
Ｅ、及びビタミンＫのような脂溶性ビタミンのような脂溶性化合物の吸収もまた
阻害されるであろうことを期待することができる。これを代償するために、天然
又は水溶性形態の増加した既定食摂取が正当化され得る。何らかの方法による、
増加した糞便による脂肪排泄の誘導は、少なくともそれらの以前の蓄積状態下に
おいては、身体からのＵＣＢ及びＰＰのような内因性疎水性物質の排泄を増加さ
せる。従って、本発明は、新生児黄疸、溶血性黄疸及び赤芽球増殖性プロトポル
フィリン症のような症状を予防又は処置する方法を提供する。
ことにより、疎水性化合物は生成された非極性相中に溶解又は拡散するであろう
。非極性の親油性相は消化管全体を通して継続し、疎水性化合物を腸管に沿って
引っ張り、それが最終的には排泄されるであろう。疎水性相は胆汁塩のような極
性の洗剤に対して実質的に非浸透性である。ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミン
Ｅ、及びビタミンＫのような脂溶性ビタミンのような脂溶性化合物の吸収もまた
阻害されるであろうことを期待することができる。これを代償するために、天然
又は水溶性形態の増加した既定食摂取が正当化され得る。何らかの方法による、
増加した糞便による脂肪排泄の誘導は、少なくともそれらの以前の蓄積状態下に
おいては、身体からのＵＣＢ及びＰＰのような内因性疎水性物質の排泄を増加さ
せる。従って、本発明は、新生児黄疸、溶血性黄疸及び赤芽球増殖性プロトポル
フィリン症のような症状を予防又は処置する方法を提供する。
【０００９】
実施例において、Ｇｕｎｎラットにおける脂肪の吸収異常、及び従って増加し
た糞便による脂肪の排泄、の誘導は血漿ＵＣＢ濃度減少と用量依存性に関連した
ことが記載されている。研究されたラットにおいて、生成された糞便の量と血漿
ＵＣＢ濃度の間に強度の逆相関関係が認められた。効果の本質、すなわち疎水性
の拡散に基づくと、同様な方法が、病理生理学的環境下の、それらの蓄積下のそ
の他の疎水性化合物の、身体からの排泄の増加を許すであろうことが予期できる
。
た糞便による脂肪の排泄、の誘導は血漿ＵＣＢ濃度減少と用量依存性に関連した
ことが記載されている。研究されたラットにおいて、生成された糞便の量と血漿
ＵＣＢ濃度の間に強度の逆相関関係が認められた。効果の本質、すなわち疎水性
の拡散に基づくと、同様な方法が、病理生理学的環境下の、それらの蓄積下のそ
の他の疎水性化合物の、身体からの排泄の増加を許すであろうことが予期できる
。
【００１０】
明らかに、現在提唱された考えの一部は、その他の問題に取り組んだ時に、か
なり以前に認識されていた。なかでも、コレステロールの血漿レベルを減少させ
る方法につき言及されている。血漿コレステロール濃度は食餌又は胆汁のどちら
かに由来するコレステロールの腸内吸収に関連する。スクロース脂肪酸ポリエス
テルを使用する研究により示されるように、コレステロールの腸内吸収又は再吸
収の減少は、血漿脂質及びリポ蛋白のプロファイルの改善と関連する（Ｊａｎｄ
ａｃｅｋ，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ １９８４；８ Ｓｕｐｐｌ：１３−２１，Ｊ
ａｎｄａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９０：３９：８４
８−８５２、米国特許第３，９５４，９７６号、同第４，００５，１９５号、同
第４，００５，１９６号）。殺虫剤（例えば、ＤＤＴ、ケポン）、除草剤（例え
ば、ＰＣＰ）又は産業化学薬品（例えば、ポリ塩化ビフェニル（ＰＣＢ類）、ポ
リ臭化ビフェノール（ＰＢＢ類））のような親油性毒素の、事故による又は慢性
の摂取後に、ヒト及び下等動物を解毒させるための、スクロースポリエステルの
特定の使用もまた、特許を与えられた（米国特許第４，２４１，０５４号）。
なり以前に認識されていた。なかでも、コレステロールの血漿レベルを減少させ
る方法につき言及されている。血漿コレステロール濃度は食餌又は胆汁のどちら
かに由来するコレステロールの腸内吸収に関連する。スクロース脂肪酸ポリエス
テルを使用する研究により示されるように、コレステロールの腸内吸収又は再吸
収の減少は、血漿脂質及びリポ蛋白のプロファイルの改善と関連する（Ｊａｎｄ
ａｃｅｋ，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ １９８４；８ Ｓｕｐｐｌ：１３−２１，Ｊ
ａｎｄａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９０：３９：８４
８−８５２、米国特許第３，９５４，９７６号、同第４，００５，１９５号、同
第４，００５，１９６号）。殺虫剤（例えば、ＤＤＴ、ケポン）、除草剤（例え
ば、ＰＣＰ）又は産業化学薬品（例えば、ポリ塩化ビフェニル（ＰＣＢ類）、ポ
リ臭化ビフェノール（ＰＢＢ類））のような親油性毒素の、事故による又は慢性
の摂取後に、ヒト及び下等動物を解毒させるための、スクロースポリエステルの
特定の使用もまた、特許を与えられた（米国特許第４，２４１，０５４号）。
【００１１】
しかし、本発明は、ＵＣＢ及びＰＰのような非ステロール性内因性疎水性化合
物の、身体からの排泄を増加させる、すなわち、どんな機序によってでも、疎水
性（親油性）相の糞便への排泄を誘導／増加させることによる一般的なアプロー
チを目的としている。以前の開示は、異なる手段を使用する、発明に対して異な
るカテゴリーの化合物の排除を目的としている。以前の開示は、長期間先行技術
において使用可能であったが、例えば高ビリルビン血症又はプロトポルフィン症
の分野の専門家は全く異なる処置の考え方に専念していた。
物の、身体からの排泄を増加させる、すなわち、どんな機序によってでも、疎水
性（親油性）相の糞便への排泄を誘導／増加させることによる一般的なアプロー
チを目的としている。以前の開示は、異なる手段を使用する、発明に対して異な
るカテゴリーの化合物の排除を目的としている。以前の開示は、長期間先行技術
において使用可能であったが、例えば高ビリルビン血症又はプロトポルフィン症
の分野の専門家は全く異なる処置の考え方に専念していた。
【００１２】
発明に従う方法を実施するためには、糞便中への脂肪排泄の増加を誘導するた
めの幾つかの方法が期待され得る。脂肪吸収に関与する様々な生理学的過程が、
例えば次の方法において、影響を受ける可能性がある。 − 脂肪分解の阻害： 既定食の脂肪は、吸収されることができる前に脂肪分解
酵素により加水分解されなければならないトリアシルグリセロール９２〜９６％
からなる。脂肪分解の阻害は、例えばオルリスタット（Ｈｏｎｃｈｕｌｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ） １９８７；４０：１０８６−
１０９１，Ｗｅｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）
１９８７；４０：１０８１−１０８５）又は機能的にそして／又は構造的に関連
した化合物（Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏ
ｋｙｏ）１９９４；４７：１３７６−１３８４）（更に例えば、米国特許第４，
５９８，０８９号、欧州特許第１８５ ３５９号及び同第４４４ ４８２号を参
照されたい）により腸管中で作用性のリパーゼ酵素の阻害により得ることができ
る。脂肪分解の阻害はまた、オキセタノン群（米国特許第４，９３１，４６３号
）又はエステラスチン群（米国特許第４，２０２，８２４号）からの化合物を使
用することにより達成することができた。この原理により脂肪の吸収異常を誘導
する考えの有効性は先行技術（Ｈｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅ
ｓ １９８７；１１ Ｓｕｐｐｌ ３：３５−４２，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ａｎ
ｄ Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １９８
９；１００１：２４９−２５５及びＢｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ
１９８９；１００１：２４９−２５５，Ｈａｕｐｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９９２；５５：３０３Ｓ−３１３Ｓ，Ｒｅｉｔ
ｓｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９４；４３：２９３−２９
８，Ｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ １９９５；７３：８５１
−８６２）に記載されている。 − 脂肪酸及びモノアシルグリセロール可溶化の不活性化： 腸管内脂肪分解の
代謝生成物の長鎖の脂肪酸及びモノアシルグリセロールは小腸の水性環境内では
ほとんど可溶性でない。生理学的環境下では、胆汁の成分（胆汁の塩、リン脂質
）は、脂肪酸、モノアシルグリセロール、胆汁塩、リン脂質、コレステロールか
らなる複合凝集体（ミセル体、小胞）の形成によりそれらの水溶性を増加する（
可溶化としても知られている過程）。例えば、胆汁の腸内流入を阻止するか又は
、胆汁の塩の可溶性（「活性」）濃度を減少させることによる、この可溶化過程
の阻止は、糞便中への脂肪の排泄と関連し、そして従って腸の脂肪吸収を損なう
ことが示された（Ｐｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ １９７６；７１：３８−４４，Ｇｒａｈａｍ ａｎｄ Ｓａｃｋｍａｎ，Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８２；８３：６３８−６４４，ＤｅＶｉ
ｚｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８５；１９：８００−８
０６，Ｃｈａｐｐｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８６；１０
８：４３９−４４７，Ｐｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９
９０；６：３０９−３１２，Ｓａｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌ
ｉｎ Ｎｕｔｒ １９９４；６０：７５１−７５６，Ｃａｒｎｉｅｌｌｉ ｅｔ
ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９９５；６１：１０３７−１０４
２，Ｍａｂａｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ １９９５；３０：８３９−８
４５，Ｘｕ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉ １９９８；８１：２
１７３−７）。カルボキシメチルセルロースによるように腸管相の粘度を増加す
ることはまた、脂肪吸収を損い、従って糞便中脂肪排泄を増加するであろう（Ｓ
ｍｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｕｌｔ Ｓｃｉ １９９８；７７：１５３４−９
）。低カロリーの脂肪物質の緩下効果の排除におけるこれらの製品の記載された
使用がこのアプローチに関連している（欧州特許第２３６２８８号）。 − 腸内粘膜細胞の頂端膜上の脂質の転座の阻害： 担体に媒介された脂質の摂
取機序が仮定され、小腸粘膜のブラシ境界膜のレベルで一部確認されている（Ｃ
ｏｍｐａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５；３４：
１６４７３−１６４８２，Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎ
ｖｅｓｔ Ｍｅｄ １９９５；１８：３８０−３８８，Ｆｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １９９６；２１２：
１５−２３，Ｓｃｈｕｌｔｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ
１９９６；３７：２４０５−２４１９，Ｂｏｆｆｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７；３６：１０７８４−１０７９２）。これらの
過程に関与した候補の蛋白質が示され、この（これらの）１個又は複数の担体系
の特定の阻害剤が腸管脂質の吸収を阻害し、糞便中への脂肪排泄増加をもたらす
であろうと推定することは合理的である。この現象の一例は、ブラシ境界膜小胞
上の脂肪酸の転座が特定の抗体との培養により阻害されることができた、Ｓｔｒ
ｅｍｍｅｌ等（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９８５；７５：１０６８−１０
７６）による研究から引用することができる。 − 脂肪吸収、脂肪酸／モノアシルグリセロール再アシル化、キロミクロン集合 、及び／又は基底外側のキロミクロン分泌、の細胞内事象の阻害 ： 脂質が小腸
粘膜細胞に侵入後、それらは、再アシル化の前に（モノアシルグリセロール、脂
肪酸、リゾリン脂質、非エステル化ステロール）を伴っても、又は（非エステル
化ステロール、リン脂質の画分）を伴わずに、キロミクロンに再集合する。脂肪
の吸収及びキロミクロン集合における細胞内事象はごく一部が理解されているの
みである（概説として、Ｔｓｏ Ｐ． Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｌｉｐｉｄ ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｊｏｈｎｓｏｎ ＬＲ，ｅｄ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９４：１８６７−１９０７を参照され
たい）。適切なキロミクロン集合及び分泌のために極めて重要であると最近判明
したファクターの一つは、ミクロソームのトリグリセリド移送蛋白（Ｍｉｃｒｏ
ｓｏｍａｌ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ（
Ｗｅｔｔｅｒａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２；２５８：９９９
−１００１，Ｗｅｔｔｅｒａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ Ａｃｔａ １９９７；１３４５：１３６−１５０）である。この蛋白の阻害
は、キロミクロンの損傷された集合及び分泌、並びにそれに続く脂質負荷粘膜細
胞の腸管中への粉砕により、ネット脂肪（ｎｅｔ ｆａｔ）の吸収不全をもたら
すことが示された。
めの幾つかの方法が期待され得る。脂肪吸収に関与する様々な生理学的過程が、
例えば次の方法において、影響を受ける可能性がある。 − 脂肪分解の阻害： 既定食の脂肪は、吸収されることができる前に脂肪分解
酵素により加水分解されなければならないトリアシルグリセロール９２〜９６％
からなる。脂肪分解の阻害は、例えばオルリスタット（Ｈｏｎｃｈｕｌｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ） １９８７；４０：１０８６−
１０９１，Ｗｅｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）
１９８７；４０：１０８１−１０８５）又は機能的にそして／又は構造的に関連
した化合物（Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏ
ｋｙｏ）１９９４；４７：１３７６−１３８４）（更に例えば、米国特許第４，
５９８，０８９号、欧州特許第１８５ ３５９号及び同第４４４ ４８２号を参
照されたい）により腸管中で作用性のリパーゼ酵素の阻害により得ることができ
る。脂肪分解の阻害はまた、オキセタノン群（米国特許第４，９３１，４６３号
）又はエステラスチン群（米国特許第４，２０２，８２４号）からの化合物を使
用することにより達成することができた。この原理により脂肪の吸収異常を誘導
する考えの有効性は先行技術（Ｈｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅ
ｓ １９８７；１１ Ｓｕｐｐｌ ３：３５−４２，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ａｎ
ｄ Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １９８
９；１００１：２４９−２５５及びＢｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ
１９８９；１００１：２４９−２５５，Ｈａｕｐｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９９２；５５：３０３Ｓ−３１３Ｓ，Ｒｅｉｔ
ｓｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９４；４３：２９３−２９
８，Ｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ １９９５；７３：８５１
−８６２）に記載されている。 − 脂肪酸及びモノアシルグリセロール可溶化の不活性化： 腸管内脂肪分解の
代謝生成物の長鎖の脂肪酸及びモノアシルグリセロールは小腸の水性環境内では
ほとんど可溶性でない。生理学的環境下では、胆汁の成分（胆汁の塩、リン脂質
）は、脂肪酸、モノアシルグリセロール、胆汁塩、リン脂質、コレステロールか
らなる複合凝集体（ミセル体、小胞）の形成によりそれらの水溶性を増加する（
可溶化としても知られている過程）。例えば、胆汁の腸内流入を阻止するか又は
、胆汁の塩の可溶性（「活性」）濃度を減少させることによる、この可溶化過程
の阻止は、糞便中への脂肪の排泄と関連し、そして従って腸の脂肪吸収を損なう
ことが示された（Ｐｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ １９７６；７１：３８−４４，Ｇｒａｈａｍ ａｎｄ Ｓａｃｋｍａｎ，Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８２；８３：６３８−６４４，ＤｅＶｉ
ｚｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８５；１９：８００−８
０６，Ｃｈａｐｐｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８６；１０
８：４３９−４４７，Ｐｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９
９０；６：３０９−３１２，Ｓａｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌ
ｉｎ Ｎｕｔｒ １９９４；６０：７５１−７５６，Ｃａｒｎｉｅｌｌｉ ｅｔ
ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９９５；６１：１０３７−１０４
２，Ｍａｂａｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ １９９５；３０：８３９−８
４５，Ｘｕ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉ １９９８；８１：２
１７３−７）。カルボキシメチルセルロースによるように腸管相の粘度を増加す
ることはまた、脂肪吸収を損い、従って糞便中脂肪排泄を増加するであろう（Ｓ
ｍｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｕｌｔ Ｓｃｉ １９９８；７７：１５３４−９
）。低カロリーの脂肪物質の緩下効果の排除におけるこれらの製品の記載された
使用がこのアプローチに関連している（欧州特許第２３６２８８号）。 − 腸内粘膜細胞の頂端膜上の脂質の転座の阻害： 担体に媒介された脂質の摂
取機序が仮定され、小腸粘膜のブラシ境界膜のレベルで一部確認されている（Ｃ
ｏｍｐａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５；３４：
１６４７３−１６４８２，Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎ
ｖｅｓｔ Ｍｅｄ １９９５；１８：３８０−３８８，Ｆｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １９９６；２１２：
１５−２３，Ｓｃｈｕｌｔｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ
１９９６；３７：２４０５−２４１９，Ｂｏｆｆｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７；３６：１０７８４−１０７９２）。これらの
過程に関与した候補の蛋白質が示され、この（これらの）１個又は複数の担体系
の特定の阻害剤が腸管脂質の吸収を阻害し、糞便中への脂肪排泄増加をもたらす
であろうと推定することは合理的である。この現象の一例は、ブラシ境界膜小胞
上の脂肪酸の転座が特定の抗体との培養により阻害されることができた、Ｓｔｒ
ｅｍｍｅｌ等（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９８５；７５：１０６８−１０
７６）による研究から引用することができる。 − 脂肪吸収、脂肪酸／モノアシルグリセロール再アシル化、キロミクロン集合 、及び／又は基底外側のキロミクロン分泌、の細胞内事象の阻害 ： 脂質が小腸
粘膜細胞に侵入後、それらは、再アシル化の前に（モノアシルグリセロール、脂
肪酸、リゾリン脂質、非エステル化ステロール）を伴っても、又は（非エステル
化ステロール、リン脂質の画分）を伴わずに、キロミクロンに再集合する。脂肪
の吸収及びキロミクロン集合における細胞内事象はごく一部が理解されているの
みである（概説として、Ｔｓｏ Ｐ． Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｌｉｐｉｄ ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｊｏｈｎｓｏｎ ＬＲ，ｅｄ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９４：１８６７−１９０７を参照され
たい）。適切なキロミクロン集合及び分泌のために極めて重要であると最近判明
したファクターの一つは、ミクロソームのトリグリセリド移送蛋白（Ｍｉｃｒｏ
ｓｏｍａｌ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ（
Ｗｅｔｔｅｒａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２；２５８：９９９
−１００１，Ｗｅｔｔｅｒａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ Ａｃｔａ １９９７；１３４５：１３６−１５０）である。この蛋白の阻害
は、キロミクロンの損傷された集合及び分泌、並びにそれに続く脂質負荷粘膜細
胞の腸管中への粉砕により、ネット脂肪（ｎｅｔ ｆａｔ）の吸収不全をもたら
すことが示された。
【００１３】
脂肪吸収に関与した細胞内事象が阻害される、この形態の方法はまた、非抱合
ビリルビン又はプロトポルフィリンの排泄増加を目的として、糞便中への脂肪排
泄増加を誘導するために応用することができるであろう。身体から植物ステロー
ルを除去するためのＭＴＰ阻害剤の使用は例えば、国際公開第９８ ３１２２５
号に記載されている。
ビリルビン又はプロトポルフィリンの排泄増加を目的として、糞便中への脂肪排
泄増加を誘導するために応用することができるであろう。身体から植物ステロー
ルを除去するためのＭＴＰ阻害剤の使用は例えば、国際公開第９８ ３１２２５
号に記載されている。
【００１４】
糞便中への脂肪の排泄を増加させる目的は、脂肪の吸収に関与する生理学的過
程の阻害によってのみ達成することができるだけではない。その他のアプローチ
は吸収不能な疎水性化合物の投与又は吸収不能な量の疎水性化合物の投与である
。
程の阻害によってのみ達成することができるだけではない。その他のアプローチ
は吸収不能な疎水性化合物の投与又は吸収不能な量の疎水性化合物の投与である
。
【００１５】
吸収不能な疎水性化合物は例えば、脂肪酸及び糖又はアルコールのエステル又
はポリエステルを含む。スクロースポリエステルの一つの具体的な種類のオレス
トラの投与は、高コレステロール血症のヒトにおける疎水性ステロールのコレス
テロール（Ｍｅｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９
８３；３７：３３９−３４６，Ｊａｎｄａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ １９９０；３９：８４８−８５２）あるいは、アレチネズミにおける
疎水性の環境汚染物（Ｊａｎｄａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ
Ｒｅｖ １９８２；１３：６９５−７１４， Ｍｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８８；９２：４２８−４
３５）、の腸内吸収を減少させ、その身体からの排泄を減少させることが示され
た。毒性の親油性物質の、事故による又は慢性の摂取後に、ヒト及び下等動物を
解毒させるためのスクロースポリエステルの特定の使用もまた、特許を与えられ
た（米国特許第４，２４１，０５４号）。
はポリエステルを含む。スクロースポリエステルの一つの具体的な種類のオレス
トラの投与は、高コレステロール血症のヒトにおける疎水性ステロールのコレス
テロール（Ｍｅｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９
８３；３７：３３９−３４６，Ｊａｎｄａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ １９９０；３９：８４８−８５２）あるいは、アレチネズミにおける
疎水性の環境汚染物（Ｊａｎｄａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ
Ｒｅｖ １９８２；１３：６９５−７１４， Ｍｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８８；９２：４２８−４
３５）、の腸内吸収を減少させ、その身体からの排泄を減少させることが示され
た。毒性の親油性物質の、事故による又は慢性の摂取後に、ヒト及び下等動物を
解毒させるためのスクロースポリエステルの特定の使用もまた、特許を与えられ
た（米国特許第４，２４１，０５４号）。
【００１６】
脂肪の糞便中排泄増加を得るための代替的方法は、定量的には吸収されること
ができない、超生理学的量の通常の既定食餌の脂肪の投与を伴う（Ｆｏｍｏｎ
ｅｔ ａ ｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９７０；２３：１２９９−
１３１３）。内因性疎水性化合物は既定食餌の脂肪中に溶解し、それに付随して
排泄される。
ができない、超生理学的量の通常の既定食餌の脂肪の投与を伴う（Ｆｏｍｏｎ
ｅｔ ａ ｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９７０；２３：１２９９−
１３１３）。内因性疎水性化合物は既定食餌の脂肪中に溶解し、それに付随して
排泄される。
【００１７】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体と一緒の、非ステロールの内因性疎
水性物質又はそれらの代謝誘導体の蓄積と関連した症状の予防又は処置のための
前記の方法のいずれかに従って、有効量の、活性化合物として投与されることが
できる化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。発明に従う製薬学的組成物
は、新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフィリン症のような、
非抱合ビリルビン又はプロトポルフィリンの蓄積に関連した症状の予防又は処置
に関する。
水性物質又はそれらの代謝誘導体の蓄積と関連した症状の予防又は処置のための
前記の方法のいずれかに従って、有効量の、活性化合物として投与されることが
できる化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。発明に従う製薬学的組成物
は、新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフィリン症のような、
非抱合ビリルビン又はプロトポルフィリンの蓄積に関連した症状の予防又は処置
に関する。
【００１８】
本発明はまた、例えば新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフ
ィリン症に導く可能性がある、非抱合ビリルビン又はプロトポルフィリンの蓄積
のような、非ステロールの内因性疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の蓄積と関
連した症状の予防又は処置のための製薬学的組成物の製造のための前記の方法の
いずれかに従って、活性化合物として投与することができる化合物であるあらゆ
る化合物の使用、に関する。
ィリン症に導く可能性がある、非抱合ビリルビン又はプロトポルフィリンの蓄積
のような、非ステロールの内因性疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の蓄積と関
連した症状の予防又は処置のための製薬学的組成物の製造のための前記の方法の
いずれかに従って、活性化合物として投与することができる化合物であるあらゆ
る化合物の使用、に関する。
【００１９】
発明に従う活性化合物は、治療的に有効量で腸管内に配達されなければならな
い。発明に従う活性化合物又は、活性化合物を含む製薬学的組成物の投与形態は
、腸管内に治療的に活性な薬剤を投与するための当業者に知られたあらゆる適切
な形態、例えば経口、経腸、又は直腸投与することができる。用量の選択は、医
学分野のあらゆる専門家により、年令、性別、サイズ、脂肪質量／脂肪を含まな
い身体質量の比率及び薬剤非投与患者が経験している又は経験することを予防さ
れる症状を考慮して、実施される。
い。発明に従う活性化合物又は、活性化合物を含む製薬学的組成物の投与形態は
、腸管内に治療的に活性な薬剤を投与するための当業者に知られたあらゆる適切
な形態、例えば経口、経腸、又は直腸投与することができる。用量の選択は、医
学分野のあらゆる専門家により、年令、性別、サイズ、脂肪質量／脂肪を含まな
い身体質量の比率及び薬剤非投与患者が経験している又は経験することを予防さ
れる症状を考慮して、実施される。
【００２０】
次の実施例は主題発明の実行可能性を表し、発明の範囲を制約する意図はもた
れない。引用された参考文献は主題の説明中に引用により取り込まれている。
れない。引用された参考文献は主題の説明中に引用により取り込まれている。
【００２１】
（実施例１）
雄のＧｕｎｎラット（体重３００〜３５０ｇ）に２週間、高脂肪（１６重量％
）飼料を与えた。飼料の主要な長鎖脂肪酸組成：パルミチン酸３１．９％、ステ
アリン酸５．２％、オレイン酸３２．７％、リノール酸３０．２％（Ｈｏｐｅ
Ｆａｒｍｓ，Ｗｏｅｒｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。２週間後、
動物を３群（各ｎ＝５）に分割した。各群は更に６日間、リパーゼ阻害剤のオル
リスタト(orlistat)（Ｘｅｎｉｃａｌ(R)、２００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋ
ｇ）で強化されないか（対照）又は強化された、粉砕、乾燥高脂肪飼料を摂取し
た。６日目に尾の採血によりＥＤＴＡ含有のカップ中に得られた血液試料を採取
し、遠心分離（１０分間、２０００ｒｐ、４℃）により血漿が得られ、分析時ま
で（採血後数時間以内）光線遮蔽条件下で貯蔵された。血漿中のビリルビン濃度
を、ジアゾ法（Ｎｏｖｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ
２５：１８９１−９；１９７９）に基づいた自動分析により決定した。結果は図
１に示されている。オルリスタト含有飼料の結果として、非抱合ビリルビンの血
漿濃度の有意な減少が認められた。 （実施例２） 雄のＧｕｎｎラット（体重３００〜３５０ｇ）に、２週間、高脂肪（１６重量
％）飼料食餌を与えた。飼料の主要な長鎖脂肪酸組成：パルミチン酸３１．９％
、ステアリン酸５．２％、オレイン酸３２．７％、リノール酸３０．２％（Ｈｏ
ｐｅ Ｆａｒｍｓ，Ｗｏｅｒｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。２週
間後、動物を３群（各ｎ＝５）に分割した。各群は更に６日間、リパーゼ阻害剤
のオルリスタト（Ｘｅｎｉｃａｌ(R)、２００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）
で強化されないか（対照）又は強化された、粉砕、乾燥高脂肪飼料を摂取した。
４日目から６日目まで、糞便を定量的に収集して、秤量した。６日目に、個々の
動物につき、糞便生成量を血漿ビリルビン濃度（図１を参照されたい）と比較し
た。結果は図２に示されている。相関線は等式、Ｙ＝２９３．６−９．９Ｘ（こ
こで、Ｙ＝血漿中の非抱合ビリルビン濃度、そしてＸ＝総糞便生成量、Ｒ＝−０
．６７、Ｐ＝０．００６）を特徴としてもった。オルリスタト含有食餌の結果と
して、非抱合ビリルビンの血漿濃度は糞便生成量に逆相関したことが認められた
。
）飼料を与えた。飼料の主要な長鎖脂肪酸組成：パルミチン酸３１．９％、ステ
アリン酸５．２％、オレイン酸３２．７％、リノール酸３０．２％（Ｈｏｐｅ
Ｆａｒｍｓ，Ｗｏｅｒｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。２週間後、
動物を３群（各ｎ＝５）に分割した。各群は更に６日間、リパーゼ阻害剤のオル
リスタト(orlistat)（Ｘｅｎｉｃａｌ(R)、２００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋ
ｇ）で強化されないか（対照）又は強化された、粉砕、乾燥高脂肪飼料を摂取し
た。６日目に尾の採血によりＥＤＴＡ含有のカップ中に得られた血液試料を採取
し、遠心分離（１０分間、２０００ｒｐ、４℃）により血漿が得られ、分析時ま
で（採血後数時間以内）光線遮蔽条件下で貯蔵された。血漿中のビリルビン濃度
を、ジアゾ法（Ｎｏｖｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ
２５：１８９１−９；１９７９）に基づいた自動分析により決定した。結果は図
１に示されている。オルリスタト含有飼料の結果として、非抱合ビリルビンの血
漿濃度の有意な減少が認められた。 （実施例２） 雄のＧｕｎｎラット（体重３００〜３５０ｇ）に、２週間、高脂肪（１６重量
％）飼料食餌を与えた。飼料の主要な長鎖脂肪酸組成：パルミチン酸３１．９％
、ステアリン酸５．２％、オレイン酸３２．７％、リノール酸３０．２％（Ｈｏ
ｐｅ Ｆａｒｍｓ，Ｗｏｅｒｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。２週
間後、動物を３群（各ｎ＝５）に分割した。各群は更に６日間、リパーゼ阻害剤
のオルリスタト（Ｘｅｎｉｃａｌ(R)、２００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）
で強化されないか（対照）又は強化された、粉砕、乾燥高脂肪飼料を摂取した。
４日目から６日目まで、糞便を定量的に収集して、秤量した。６日目に、個々の
動物につき、糞便生成量を血漿ビリルビン濃度（図１を参照されたい）と比較し
た。結果は図２に示されている。相関線は等式、Ｙ＝２９３．６−９．９Ｘ（こ
こで、Ｙ＝血漿中の非抱合ビリルビン濃度、そしてＸ＝総糞便生成量、Ｒ＝−０
．６７、Ｐ＝０．００６）を特徴としてもった。オルリスタト含有食餌の結果と
して、非抱合ビリルビンの血漿濃度は糞便生成量に逆相関したことが認められた
。
【図１】
雄のＧｕｎｎラット（各群ｎ＝５）における非抱合ビリルビンの血漿濃度に対
する６日間のオルリスタトによる強化食餌の効果。
する６日間のオルリスタトによる強化食餌の効果。
【図２】
オルリスタト含有食餌を採ったＧｕｎｎラットにおける、非抱合ビリルビンの
血漿濃度と糞便生成量の逆相関関係。
血漿濃度と糞便生成量の逆相関関係。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｋ 45/06
Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16
7/00 7/00
39/00 39/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ
Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ
，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，
ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ
Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ
，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ
Ａ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 AA20 BA44
CA62 MA52 MA60 NA14 ZA512
ZA752 ZC202 ZC372 ZC412
4C086 AA01 AA02 BA09 BA17 BA18
MA01 MA02 MA04 MA06 MA52
MA60 NA14 ZA51 ZA75 ZC20
ZC37 ZC41
4C206 DB06 DB48 MA01 MA02 MA04
MA06 MA13 MA72 MA80 NA14
ZA51 ZA75 ZC20 ZC37 ZC41
Claims (15)
- 【請求項１】 糞便による脂肪の排泄が増加されることを特徴とする、疎水
性物質又はそれらの代謝誘導体の、糞便による排泄を増加することによる、非ス
テロール性内因性疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の排泄を増加させる方法。 - 【請求項２】 非ステロール性内因性疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の
蓄積と関連する症状の予防又は処置のための、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 非ステロール性内因性疎水性物質が非抱合ビリルビン又はプ
ロトポルフィリンであることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフィリ
ン症のような、予防又は処置される症状が、非抱合ビリルビン又はプロトポルフ
ィリンの蓄積と関連することを特徴とする、請求項２又は３記載の方法。 - 【請求項５】 オキセタノン誘導体、エステラスチン誘導体、リプスタチン
又はオルリスタト、テトラヒドロリプスタチン並びに機能的そして／又は構造的
に関連した化合物、のような脂肪分解阻害剤である化合物を投与することを含ん
でなる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 脂肪酸及びモノアシルグリセロール可溶化を不活性化する化
合物を投与することを含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 腸内粘膜細胞の頂端膜上における腸管からの脂肪酸の転座阻
害剤である化合物を投与することを含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項８】 脂肪酸のような脂肪の吸収及び／又はモノアシルグリセロー
ルの再アシル化及び／又は、腸内粘膜細胞からのカイロミクロンの集合及び／又
は分泌の、あらゆる細胞内事象の阻害剤である化合物、例えばＭＴＰ阻害剤、を
投与することを含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 ポリオール脂肪酸エステルのような消化不能な疎水性化合物
、例えば、少なくとも４個の脂肪酸エステルをもつスクロース脂肪酸エステル又
は、例えばオレストラ、である化合物を投与することを含んでなる、請求項１〜
４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 通常既定食餌に対する補助食品として、非日常的用量の、
既定食脂肪又は、既定食脂肪を含む食品を投与することを含んでなる、請求項１
〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 製薬学的に許容できる担体とともに、非ステロールの内因
性、疎水性物質又はそれらの代謝誘導体の蓄積と関連する症状の予防又は処置の
ための有効量の活性化合物として、請求項５〜１０のいずれかに従って投与され
る化合物を含んでなる、製薬学的組成物。 - 【請求項１２】 新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフィ
リン症のような、予防又は処置される症状が、非抱合ビリルビン又はプロトポル
フィリンの蓄積と関連する、請求項１１記載の製薬学的組成物。 - 【請求項１３】 ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ及びビタミンＫのよ
うな脂溶性ビタミンのような、脂肪に容易に溶解する添加剤で強化された、請求
項１１又は１２記載の製薬学的組成物。 - 【請求項１４】 非ステロールの内因性、疎水性物質又はそれらの代謝誘導
体の蓄積に関連する症状の予防又は処置のための製薬学的組成物の製造のための
活性化合物としての、請求項５〜１０のいずれかに従って投与される化合物であ
るいずれかの化合物の使用。 - 【請求項１５】 新生児黄疸、溶血性黄疸又は赤芽球増殖性プロトポルフィ
リン症のような、予防又は処置される症状が、非抱合ビリルビン又はプロトポル
フィリンの蓄積と関連する、請求項１４記載のいずれかの化合物の使用。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/NL1999/000492 WO2001008679A1 (en) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | A method to increase the excretion of non-sterol endogenous hydrophobic substances by increasing excretion of fat via the faeces |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003505504A true JP2003505504A (ja) | 2003-02-12 |
Family
ID=19866607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001513409A Pending JP2003505504A (ja) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | 糞便による脂肪排泄を増加することによる、非ステロール性内因性疎水性物質の排泄を増加する方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1117396A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003505504A (ja) |
| AU (1) | AU5200299A (ja) |
| CA (1) | CA2345753A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001008679A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1216625A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-26 | The Procter & Gamble Company | The use of a non-absorbable, non-digestible lipid for the treatment of hyperbilirubinemia |
| WO2005087234A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| WO2013070856A1 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Denovo Inc. | Toxin decontaminant food product and method of treating disorders of the gastrointestinal tract |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4363801A (en) * | 1981-02-09 | 1982-12-14 | The Texas A&M University System | Method for treating hyperbilirubinemia |
| AU570143B2 (en) * | 1985-01-14 | 1988-03-03 | Rockefeller University, The | Method of increasing heme excretion from a mammal using tin protoporphyrin |
| WO1989006137A1 (en) * | 1988-01-11 | 1989-07-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Oral bilirubin therapy |
| US5665775A (en) * | 1995-07-28 | 1997-09-09 | Arab Pharmaceutical Manufacturing Co., Ltd. | Different way of management of neonatal hyperbilirubinemia |
| JPH10330265A (ja) * | 1997-06-02 | 1998-12-15 | Lederle Japan Ltd | 肝疾患治療剤 |
-
1999
- 1999-07-30 CA CA002345753A patent/CA2345753A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 WO PCT/NL1999/000492 patent/WO2001008679A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 AU AU52002/99A patent/AU5200299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 JP JP2001513409A patent/JP2003505504A/ja active Pending
- 1999-07-30 EP EP99937113A patent/EP1117396A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1117396A1 (en) | 2001-07-25 |
| AU5200299A (en) | 2001-02-19 |
| WO2001008679A1 (en) | 2001-02-08 |
| CA2345753A1 (en) | 2001-02-08 |
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