CA1117041A - Complexe lipoproteique normalisant l'efficacite de la vitamine e et des antioxydants de synthese - Google Patents

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne un complexe lipoprotéique normalisant l'efficacité de la vitamine E et des antioxydants de synthèse. Le complexe conforme à l'invention est caractérisé
en ce qu'il renferme de la vitamine E ou antioxydant de synthèse, un composé du sélénium, au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affinité pour les interfaces lipides-eau, et des lipides polaires. Le complexe lipoprotéique de l'invention est applicable à la réalisation de médicaments à usage interne ou externe pour l'homme et les animaux, ainsi que de produits cosmétologiques.

Description

~L7~1 L'invention concerne un complexe lipoprotéique nor-malisant l'efficacité de la vitamine E et des antioxydants de synthese.
La présente invention propose un complexe lipopro-téique normalisant l'efficacité de la vitamine E, un dérivé
convenable de la vitamine E ou un composé antioxydant de synthese caractérisé en ce qu'il renferme les composants suivants;
- de la vitamine E, un dérivé convenable de la vitamine E ou un composé antioxydant de synthese, .
- un composé du selénium, -- au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affi- --nité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceuti~uement acceptable.
La présente invention propose aussi, un procédé
pour la realisation d'un complexe lipoproteique normalisant l'efficacite de la vitamine E, un derive convenable de la vitamine E ou un compose antiox~dant de synthese caractérise en ce qu'il renferme les composants suivants;
- de la vitamine E, un derive convenable .~ de la vitamine E ou un compose antioxydant de synthese, - un compose du selénium, : - au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affi-:: nité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe ét~nt pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggregation au niveau d'une interface lipides-eau structuree; de la vitamine E, un aerive convenable de la vitamine E ou un compose antioxy-,' ~i .
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~...
dant de synthe~se; du composé au sélénium; au moins une enzyme lipolytique ayant de l'afinite pour les interfaces llpides-eau, et au moins un lipide polaire.
On a ~onde, depuis une dizaine d'annees, de grands espoirs sur l'utilisation thérapeutique de la vitamine E et des tocophérols dérivés, notamment dans la prévention et le traite~4 ment de la senescence, des maladies cardio-vasculaires et du cancer.
Ces espoirs ont ete déçus, en partie du fait que la vitamine E peut etre ou mal absorbée au niveau de l'intestin, ou sa destruction acceléree par ox~dation. Dans ce dernier cas, non seulement elle perd ses proprietes ant~oxydântes,_ mais elle peut produire des efets inverses. Or, ce risque est actuellement accru, du ait de la vogue de la prescription dans la dietetique des hyperlipemies, de corps gras alimentai-res contenant un pourcentage eleve d'a ides gras polyinsatures.
Il est bien connu que les acldes gras polyinsatures à longues chaInes ~AGPLC) sont des constituants majeurs des phospholipides et sterides des membranes cellulaires, ainsi que des lipoprotéines seriques.
Les mieux etudies des AGPLC sont: l'acide linoleique d'une part~ et l'acide arachidonique d'autre part~ ~organisme peut réaliser la synth~se de ce dernier a partir d'acide linolei~ue, dont la presence dans l'alimentation est obligatoire, d'o~ son ancienne denomination de " vitamine F" et sa denomina-~17~4~L

tion ac~uell~ d'acide gras essentiel (AGE).
Il est également connu que les AGPLC peuvent donnerlieu, in vitro comme in vivo, a la formation d'hydroperoxydes et de substances toxiques (malonaldéhyde, par exemple), ces reactions pouvant être initiees et auto-entretenues par des radicaux libres instables et on admet que le rôle antioxydant de la vitamine E consisterait en un " piegeage" desdits radicaux libres.
L'association vitamine E - selenium est egalement connue en prophylaxie et therapeutique veterinaires pour être plus efficace que la vitamine E seule. Le selenium, qui est un oligoelement essentiel, agirait en tant que coenzy~e de la peroxydase du glutathion (forme reduite), ce dernier pouvant être un accepteur de l'oxygène peroxydique.
La bonne absorption intes~inale des AGPLC (acides linoleique et arachidonique) revêt donc une importance majeure, ainsi que celle de la vitamine E. Cette absorption se fait en même temps que celle des graisses alimentaires et necessite, par consequent, la presence dans l'intestin de sels biliaires et de lipase pancreatique en quantites suffisantes. Or, une carence en selenium entraine un tarissement de la secretion de lipase pancreatique, donc une malabsorption des ~GPLC et de la vitamine E. Il en resulte des troubles graves au niveau des structures lipidiques membranaires, se traduisant, notamment, par une surcharge lipidique et une necrose du foie, des hyper-et dyslipemies et des degenerescences cireuses des muscles squelettiques ou du myocarde.
Certaines modifications de la composition en acides gras des differentes fractions lipidiques du plasma sanguin et des tissus, ainsi que du turnover des acides gras, accompagnent les affections sus-visees. C'est principalement le cas pour l'acide arachidonique. Or, les fractions lipidiques plasmatiques , ~. .

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ou tissulaires les plus riches ep cet acide, le sont egale~ent en vitamine E et seleniu~.
C'est en 1957, pour la premiè~e fois, que SCHWARZ
et FOLZ (J. Am. Chem. Soc., 79, 3292-3293) mirent en evidence le rôle du selénium dans la prevention de ia degenerescence nécrotique du foie des rats. Depuis lors, des affections mus-culaires et hépatiques consécutives à une carence en sélenium, ont eté constatées chez d'autres especes animales, exemples :
porcs, veaux, poulets, agneaux. La prévention et la therapeu-tique desdites affections consistent en l'ad~inistration auxanimaux de sélenium, soit sous forme minerale : selenite ou selénate de sodium, soit sous forme organique : selenoamino-acides libres ou inclus dans des structures polypeptidiques.
Sous cette derniere forme organique, le taux d'incorporation du ; sélénium dans les lipopro-téines plasmatiques est plus élevé, de même que son taux de rétention tissulaire (muscles, foie, rein, pancréas).
Cependant, en plus de ces composes de nature hydrosolubles du sélénium, on peut mettre facilement en é~idence des composés lipidosolubles du sélénium, ~otamment dans les mem-branes cellulaires et subcellulaires (membranes du reticulum endoplasmique et des organelles cellulaires). Or, le selenium, de même que la vitamine E, étant fortement liés à ces structures membranaires, il se pose le problème de la stabilité de la vita-mine E et donc des AGPLC, au niveau d'interfaces plus ou moins hydrophobes. En effet, la haute affinité des enzymes lipoly-tiques pour de telles interfaces, fait ~u'elles peuvent être encore active dans des milieux peu hydratés et y libérer des AGPLC. particulierement menaces de peroxydation par des radicaux libres dans de tels milieux.
L'invention consiste dans la découverte que ~es ~GPL~ et la vitamine E ne sont pas le siège de re~ctions ~17~4~

radicalaires destructives, pour eux-mêmes et d'autres structures cellulaires, notamment au niveau des interfaces lipides-eau, a condition qu'ils soient proteges par un compose de selenium (selenite, selenate, amino-acides selenies, notamment) et une ou des enzymes lipolytiques ayant de l'affinite pour ces inter~
faces.
Rappelons, à ce sujet, que les enzymes lipolytiques non specifiques sont des hydrolases qui peuvent se classer sui-vant un ordre hierarchique allant de la lysophospholipase du cerveau qui attaque en phase aqueuse un substrat monomoleculaire (= " esterase vraie" ~, à la lipase pancreatique qui agit a la surface de gouttelettes huileuses totalement insolubles dans l'eau (= " lipase vraie" ). Les hydrolases " intermediaires"
agissant a des interfaces relativement hydratees comme celles que constituent les micelles. Parmi ces hydrolases on peut citer : la cholesterol, esterase, les monoglycerides hydrolases, certaines phospholipases et galactolipases, ainsi que la lipo-proteine lipase.
Les hydrolases contractant les liaisons les plus fortes avec les lipides polaires et plus specialement revendi-quées, sont :
- les enzymes lipolytiques des glandes digestives ; glycérol-ester hydrolase (EC 3.I.I.3) ; phosphoglyceride 2 et I-acyl-hydrolase (EC 3.I.I.4)-e~ sterol-ester hydrolase (EC 3.I.I.13).
- les glycerol-ester hydrolases des moisissures appratenant aux genres Mucor, Rhizopus, Penicillium, Aspergillus, Geotrichum, ainsi qu'aux vegétaux supérieurs : ~erme de ble, son de riz, ricin, olive.
~'agrégation de ces hy~rolases avec les lipides polaires se fait en phase aqueuse. Les températures a respecter sont données dans les exemples ci-apras illustrant l'invention.

L'association moléculaire des protéines douées d'activité lipo-.

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lytique est realisee par agitation me~anique avec deux a dixfois leur poids de lipides polaires. Ces derniers sont représen-tés par des phospholipides (phosphatidylcholine, phosphatidylé-thanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine) ou des esters d'acides gras (à 16-20 atomes de carbone) et de glycérol (monoglycérides) ou de sorbitol (tweens) ou de saccharose (sucroglycérides) ou d'autres sucres (glucolipides).
L'alpha-tocophérol (vitamine E) ou ses dérivés ren-trant dans la composition médicamenteuse, gagnent à être incor-porés dans un premier temps a la phase lipidique, de meme que les composés du sélénium (sels minéraux ou amino-acides séléniés) gagnent a e~re incorporés dans un premier temps à la phase aqueuse sus-visée.
Les quantités de vitamine E et de sélénium à
incorporer sont calculées sur le poids de la composition médica-menteuse terminée prête à l'utilisation clinique. La quantité
de vitamine E ainsi calculée est comprise entre 20 et 30 mg (22 et 23 UI) par gramme et celle de sélénium ~Se = 78,96 g) est de 0,40 mg par gramme de medicament pxet à l'emploi.
Il resulte des associations intermoléculaires entre lipides polaires et enæymes lipolytiques, la formation de com-plexes moléculaires lipoprotéiques suffisamment stables pour etre déshydratés par cryodessication.
Apres pulvérisation, le produit cryodesseché est -- réparti en gélules, celles-ci peuvent etre gastroresistantes.
Un second mode de préparation du medicament consiste a incorporer le complexe lipoprotéique obtenu ci-dessus (vita-mine E, composé sélénié, lipides polaires et enzymes lipolytiques) à des lipides apolaires pour le proté~er de réactions d'oxyda-tion radicalaires qui peuvent se produire lors d'une déshydra-tation poussée. On en-tend par i' lipides apolairesl' : les triglycérides neutres ; le cholestérol et ses esters d'acides ,~ _ 5 _ gras de C16 à C20 ; les acides yras libres a longues chaines lorsqu'ils ne sont pas ionisables. Le poids des lipides apolaires pouvant être émulsionnés avec le complexe lipoproteique sus-vise est egal a 0,5 - une fois le poids de ce complexe.
Un troisième mode de preparation du medicament consiste à y incorporer, en plus des lipides apolaires, ou encore à leur substituer ; la globine (cha~ne laterale des hemo-globines) et/ou le phytol (chalne laterale des chlorophylles) ou des dérivés a chalne phytyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention :
Exemple I
Le composé selenie est du selenate de sodium (Na2SeO4 IO ~20) ; la vitamine E est du succinate d'alphatoco-pherol titrant 250 U.I./g ; le lipide polaire est une phospha-tidylcholine (alpha, dimyristoyl-lécithine) ; le lipide apolaire est un triglycéride (trimyristine) et l'hydrolase est la glycérol-ester-hydrolase (EC 3.I.I.3) apportee par un extrait pancreatique purifie de porc contenant la co-lipase et titrant 150.000 U.I./g.
Mode operatoire : On opère dans un reacteur thermos-taté muni d'un agitateur. Le selenate (2 g) est dissous dans2.100 ml d'eau distillee, on introduit la lecithine (350 g) sous agitation moderée mais constante et la temperature est portee à
70 - 80C en vue de la formation d'un gel homogene.
La vitamine E (100 g) est dissoute à part dans le trigl~ceride (350 g) qui est chau~fe à 70 80C et introduit dans le réacteur pour realiser une emulsion homogène avec la lécithine. On laisse alors refroidir jusqu'à 30C.
Parallèlement, on a introduit dans un mixer 900 ml d'eaudistillée re~roidie a -~ 2C dans laquelle on dissout l'équi-valent de 10 mg de calcium sous forme de chlorure de calciumet 5 g d'un mélange tampon equimolaire de phosphates (PO4H2K, PO4HNa2) de pH 7,5. On ajoute dans le mixer l'extrait pancrea-tique (150 g) sous ayitation, puis la suspension obtenue est introduite dans le réacteur également sous agitation.
Lorsque l'émulsion obtenue est homogene, on vérifie le pH qui ne doit pas être inférieur a 6.5, sinon il est ajusté
entre 6.5 et 7.0 avec le tampon à base de phosphates.
Entre 10 et 20 minutes depuis le moment de l'intro-duction de l'extrait pancréatique dans le réacteur, le contenu de celui-ci est refroidi jusqu'à une température de + 2C et il est conservé à cette température durant 24 heures environ pour obtenir la structuration de l'interface lipides-eau.
Le comple~e lipoprotéique obtenu est homogénéisé a nouveau, puis congelé et déshydrate par cryodessication jusqu'à
une teneur en eau résiduelle comprise entre 3 et 5 pour 100.
Après pulvérisation et tamisage, la poudre obtenue est répartie en gélules renfermant 500 mg de complexe lipopro-téique deshydraté.
Dans cet exemple I, les constituants de la phase lipidique ont été choisis compte tenu, d'une part, de ce que l'on sait de l'effet freinateur des triglycérides à chalnes moyennes (trimyristine notamment) sur le développement de cer-; tains cancers, d'autre part, des résultats d'une enquête établis-sant une relation négative entre le taux sanguin de sélénium et la mortalité humaine due au cancer (Nutrition ~e~iews, 1970, 28, 3, 75) et plus généralement du rôle protecteur dévolu aux antioxydants vis-à-vis des agents cocarcinogénésiques (Canad. Med.
Ass. J. 1969, 100, 682).
Exemple II
Les seules différences par rapport à l'exemple I
po~tent sur les points suivants :
- la phase lipidique est constituée, d'une part, de L-alpha-lécithine de jaune d'oeuf de grade I (350 g) et, d'autre part, de monostéarate-palmitate de glycérol (200 g).
, ,f ~,........... .

- la lipase EC 3.I.I.3 est d'o~igi~e fongique (150 g). Elle ti~re 200~000 U.I~/g et o~ ~'additio~e d'extrait pancreatique de boeuf (150 g) en tant que source de co-lipase.
Exemple III
Les seules differences par rapport à ~'exemple I
portent sur les points suiva~ts :
- la phase lipidique est constituee, d'une paxt, de lecithine fluide de soja (350 g) renfermant 80 pour cent de phospholipides et, d'autre part, de palmitate de cholesterol (350 g).
- les hydrolases sont les lipases, phospholipases et esterases, renfermees dans un melange (150 g) pa~ parties égales de pancréatines délipidees de porc et de boeuf.
- on substitue à la vitamine E du di~tertio~butyl-hydroxy-toluène, antioxydant de syn-thèse co~inu sous le ~om de BHT (100 g).
~" Dans cet exemple III, les cons-tituants de la formu~e ont ete choisis en vue d'une utilisation e~entuelle du complexe lipoproteique pour un usage extqrne en dermatologie et cosmeto-logie.
;:
Donnees toxicologi~ues Le selenium (Se!, sous les formes enoncees, est le seul compose rentrant dans la composition du medicament objet dP
- l'invention, pouvant être considere, isolement, comme susceptible d'etre toxique à certaines doses. C'est en effet par les into-xications aiguës et chroniques dues à cet oligo-élément, qu'ont débuté les études sur le 5e en biologie. Aujourd'hui le Se est considéré co~ne étant un oligo-élément parmi les plus importants (OMS, Publication offset, N 5, 1974). Or, des carences ou insuffisances d'apports alimentaires sont possibles, compte tenu de son inegale repartition dans les aliments, de ses taux variables et des besoins relatifs, fonction des deperditions et des apports en vitamine E et AGPLC. La carence en Se peut etre detec~ee par son dosage dans le sang, ou son taux est de l'ordre de 0,05 - 0,1 mcg/ml, ou par determination de l'activité de la peroxydase du glytathion dans les hématies ou le sang total, cette enzyme ayant le Se comme co-facteur.
Les besoins en Se, pour llhomme, sont encore assez imprécis. Par extrap~lation des clonnées connues en alimentation animale, on les estime à 0,1 - 0,2 ppm de la matiere seche de la ration alimentalre, soit à 2-3 mcg par kg corporel et par jour.
La limite de tolerance (dose toxique a long terme) serait de

2 à 5 ppm de la matière sèche de la ration et le niveau toxique de 7 à 15 ppm. La toxicologie aiguë du sélénite et du sélénate de sodium a été déterminée par voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, chez une dizaine d'especes animales. Il existe de grandes différences entre les especes. ~insi, la dose minimale léthale par voie orale ~arie de 2,2 a 15 mg/kg corporel et la dose léthale-50 de 3 a 5 mg/kg corporel pour le rat.
L'elimination du Se s'effectue par les urines, les feces et l'air expiré. C'est ainsi que le cycle, tres toxique pour l'homme, du méthylmercure, peut être détoxifie par les sels de Se car il se forme du diméthylsélénium qui est exhale.
Sur la base de son contenu en Se (0,40 mg/~ de médi-cament prêt à l'emploi), l'index therapeutique pour l'homme du - ~édicament objet de l'invention, c'est-à-dire le rapport :
dose effi~ace/dose toxique, peut être estimé etre de l à 100.
Données pharmacologiques De très nombreux travaux effectués depuis 20 ans sur la pharmacologie des AGPLC, vitamine E et Se et de leurs inter-relations, on peut retenir, pour l'essentiel, que le couple synergique vitanine E ~ Se, joue un rôle capital dans la régu-lation du métabolisme glucido-lipidique, le contrôle de l'oxy-dation des AGPLC et les flux ioniques membranalres, nota~nent _ g _ ,~ , des ions calcium. I,a pextu~batio~ ~e ces ~1UY~ peut a~outir l'asthenie, voie même à la dystrophie, musculaires. L'apport d'acides gras essen-t els (qui ne sont bien assimilés qu'en presence de vitamine E, lipase pancreatique et sels biliaires ou autres émulsifiants), ne suffit pas à restaurer le tonus musculaire. L'apport de Se est egalement indispensable. L'im-pact musculaire et hepatique des carences en vitamine E et/ou Se, a été tout specialement etudié sur le rat, le poulet, l'agneau, le veau et le porc. La carence en Se aboutit à des dystrophies musculaires avec elevation dans le sang des enzymes caractéristiques de la physiologie du muscle, comme conséquence probable de la rupture des membranes des lysosomes et autres membranes cellulaires. Ces enzymes sont : la transaminase glutamique-oxaloacetique ~SGOT) : la transaminase glutamique-pyruvique (SGPT) et la creatine-phosphokinase (CP).
La notion de carence relative ressort d'essais sur - l'animal qui ont demontre que 0,1 ppm de Se tbase seche de la ration) suffisait en presence de 100 ppm de vitamine E, tandis qu'il fallait 0.2 ppm de Se en presence de 10 ppm de ~itamine E~ De cette carence relative en Se, il peut aussi résulter une accélération du catalobisme du glucose avec élévation du rapport lactate/pyruvate dans le muscle et le sérum sanguin. En cas de glycogénolyse tres rapide, telle qu'elle peut survenir chez le porc, il peut y avoix élévation de la température musculaire et corporelle. C'est le syndrome dit i hyperthermie maligne"
reproductible expérimentalement chez les animaux prédisposés - -^ par simple narcose a l'halothane (fluothane). Plus précisément, cet anesthesique favorise la libération des ions calcium dans le muscle, en même temps qu'il y active l'ATPase et éle~e la CP sérique. Or, l'halothane est egalement connu pour provoquer des lesions hépatiques lorsqu'il se trouve être déshalogéné par les enzymes qui detoxifient les drogues et dont on peur e~aluer o~

l'activite a travers le dosage du Cytochrome-P450. On s'explique ainsi qu'une carence relati~e en Se puisse fragiliser les membranes cellulaires du muscle et du foie et conduire à la dystrophie musculaire et/ou à la necrose hepatique. A titre d'exemple, l'etude pharmacologique du medicament o~jet de l'invention, a éte realisee sur des porcelets Landrace belge issus de mères supposees etre en e-tant de subcarence en vitamine E - Se.
Le pourcentage cumulé de mortalité par dystrophie musculaire et necrose hepatique atteignait 50 a 80 pour cent à l'âge de 2 mois. Le traitement classique consistant en une injection intramusculaire de 5 UI de vitamine E et 0.05 mg de Se, par kg corporel, ne reussissait pas a sauver plus de la moitié des porcelets. Par contre, le medicament objet de l'in- -vention, administre quotidiennement par voie orale a la dose de 0,05 pour cent de l'aliment ~base sache?, a reduit le taux cumule de mortalite sus-vise a moins de 2 pour cent.
Essais clini~_s chèz l'homme Le medicament objet de llinvention correspondant a l'exemple de preparation N I, a ete administre a 25 sujets - ( 8 hommes et 17 femmes) âges de 30 à 70 ans et plus. La posologie etait de 500 mgjjour (repartis en 5 gelules) et la duree du traitement de 8 jours pour 5 sujets ; de 2 series de 8 j, entrecoupees du même laps de temps pour 17 sujets ; de

- 3 series de 3 j entrecoupées d'intervalles de 5 j sans medica-ment pour 2 sujets, enfin de 5 series de 8 j entrecoupees de 8 j sans medicament pour un sujet qui a ainsi reçu le medicament pendant 2 mois et demi. Ce dernier sujet présentait de l'asthenie avec hypothyroide, hyperlipemie et arthrose douloureuse. Du point de vue clinique, on a noté un effet tonique général du medicament et analgesique sur les douleurs articulaires. Du point de vue biologique : le cholesterol serique est tombe de ~7~

3,80 m/l à Z,25 g/l et est resté à ce taux pendan-t les deux mois et demi de cure avec le ~édicament comme seul hypolipe-miant. Apres traitement, les taux des transaminases etaient particulièrement bas : 8 mU/ml pour la SGOY et 1 mU/ml pour la SGPT.
~ ucun des suje-ts ne presentait des transaminases sériques anormalement élevées au départ, mais a chque fois qu'elles ont éte dosees, on a constate des niveaux très bas en fin de traitement. Exemples pour 3 sujets chez qui, par ailleurs, les resultats du traitement ont ete bons sur le syndrome depressif : SGOT (mU/ml) Avant traitement Apres traitement Sujet N 14 l9 4 ;
Sujet N 20 4 2 Sujet N 24 16 6 CGPT (mU/ml Avant traitement Après traitement Sujet N 14 13 Sujet N 20 2 Sujet N 24 4 Les diagnostics pour les 25 sujets qui ont re~u le médicament etaient les suivants :
Essai de tolérance sur un sujet en bonne sante .. ~......... 1 sujet Dépression d'involution................................. ... 2 "
~ Syndrome astheno-depressif....................... ,......... 7 "
; - Syndrome astheno-depressif plus arthrose douloureuse....... 7 "
Hypothyrolde, asthenie et arthrose......................... 2 "
Diabète gras tardif.................... u.............................. 5 "
~nxiete et hyperlipemie................................. .............. 1 "
3~ Au total, on a enregistre, sur 21 patients revus :
Resultats très bons : 3 Resultats bons : 9

4;~L

Resultats assez ~ons : 4 Resultats douteux : 2 Résultats nuls : 2 Intolerance majeure : 1 (erythème generalise et oedeme de Quincke).
Dans ce dernier cas, il s'agissait d'une Eemme obese, hyperlipemique et hypothyroldienne de 60 ans, dejà connue pour être alergique à l'aspirine, aux poussiëres et moisissures.
En ce qui concerne les resultats dans le diabete gras tardif, on peut citer le cas suivant (observation N 13).
Chute du cholesterol serique : de 3,70 g/l à 3,10 g Chute des lipides totaux : de 12,50 a 8,50 Chute des triglycerides : de 4,60 a 1,43 ~en un mois).
Sur un plan clinique general, on a pu noter l'effet tonique du medicament, ainsi que des effets anti-inflammatoires, anti-depresseurs et eutrophiques. On peut aussi compter sur des effets hepatotropes, anti~atheromateux et vasculotropes.
Le complexe lipoproteique de l'invention est applicable a la realisation de médicaments a usage interne ou externe pour l'homme et les animaux, ainsi que de produits cosmetologiques.

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Claims (34)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de prililège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Complexe lipoprotéique normalisant l'efficacité de la vitamine E, un dérivé convenable de la vitamine E ou un composé antioxydant de synthèse caractérisé en ce qu'il renferme les composants suivants;
- de la vitamine E, un dérivé convenable de la vitamine E ou un composé antioxydant de synthèse, - un composé du sélénium, - au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affi-nité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceutiquement acceptable.

2. Complexe selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il contient au moins un lipide apolaire.

3. Complexe selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il contient de la globine.

4. Complexe selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il contient au moins un dérivé à chaîne phytyle.

5. Complexe lipoprotéique normalisant l'efficacité de la vitamine E ou un dérivé convenable de la vitamine E carac-térisé en ce qu'il renferme les composants suivants;
- de la vitamine é ou un dérivé convenable de la vitamine E
- un composé de sélénium - au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affinité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceutiquement acceptable.

6. Complexe selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il contient au moins un lipide apolaire.

7. Complexe selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il contient de la globine.

8. Complexe selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il contient au moins un dérivé à chaîne phytyle.

9. Complexe selon la revendication 5 caractérisé en ce que ladite enzyme lipolytique est choisi dans le groupe constitué par glycérol-ester hydrolase; phosphoglycéride 2 et I-acyl-hydrolases et stérol-ester hydrolase.

10. Complexe selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il renferme de la vitamine E ou le succinate de la vita-mine E.

11. Complex selon la revendication 10 caractérisé en ce que ledite enzyme lipolytique est la glycérol-ester-hydrolase.

12. Complexe lipoprotique normalisent l'efficacité d'un composé antioxydant de synthèse caractérisé en ce qu'il renferme les composants suivants:
- d'un composé antioxydant de synthèse, - un composé du sélenium, - au moins une enzyme lipolytique ayant de 1' ffinité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceutiquement acceptable.

13. Complexe selon la revendication 12 caractérisé en ce qu'il contient au moins un lipide apolaire.

14. Complexe selon la revendication 12 caractérisé en ce qu'il contient de la globine.

15. Complexe selon la revendication 12 caractérisé en ce qu'il contient au moins un dérivé a chaîne phytyle.

16. Complexe selon la revendication 12 caractérisé en ce que ladite enzyme lipolytique est choisi dans le groupe constitué par glycérol-ester hydrolase; phosphoglycéride 2 et I-acyl-hydrolases et stérol-ester hydrolase.

17. Complexe selon la revendication 16 caractérisé en ce que ledit composé antioxydant de synthèse est le di-tertiobutyl hydroxy-toluène.

18. Procédé pour la réalisation d'un complexe lipoprotéique normalisant l'efficacité de la vitamine E, un dérivé con-venable de la vitamine E ou un composé antioxydant de synthèse caractérisé en ce qu'il renferme les composants suitants;
- de la vitamine E, un dérivé convenable de la vitamine E ou un composé antioxydant de synthèse, - un composé du sélénium, - au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affi-nité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation au niveau d'une interface lipides-eau structurée; de la vitamine E, un dérivé convenable de la vitamine E ou un compose antioxy-dant de synthèse; du composé du sélénium; au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affinité pour les interfaces lipides-eau, et au moins un lipide polaire.

19. Procédé selon la revendication 18 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 18 qui contient au moins un lipide apolaire caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation d'au moins un lipide apolaire en outre des autres composants.

20. Procédé selon la revendication 18 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 18 qui contient de la globine caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation de la globine en outre des autres compo-sants.

21. Procédé selon la revendication 18 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 18 qui contient au moins un dérivé à chaîne phytyle caractérisé
en ce qu'il est obtenu par aggrégation d'au moins un dérivé
à chaîne phytyle en outre des autres composants.

22. Procédé pour la réalisation d'un complexe lipoprotéique normalisant l'efficacité de la vitamine E ou un dérivé
convenable de la vitamine E caractérisé en ce qu'il renferme les composants suivants;
- de la vitamine E ou un dérivé convenable de la vitamine E
- un composé de sélénium - au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affinité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation au niveau d'une interface lipides-eau structurée; de la vitamine E
ou un dérivé convenable de la vitamine E; du composé du sélénium; au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affinité
pour les interfaces lipides-eau et au moins un lipide polaire.

23. Procédé selon la revendication 22 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 22 qui contient au moins un lipide apolaire caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation d'au moins un lipide apolaire en outre des autres composants.

24. Procédé selon la revendication 22 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 22 qui contient de la globine caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation de la globine en outre des autres compo-sants.

25. Procédé selon la revendication 22 pour la réalisation.
d'un complexe tel que défini dans la revendication 22 qui contient au moins un dérivé à chaîne phytyle caractérisé
en ce qu'il est obtenu par aggrégation d'au moins un dérivé
à chaîne phytyle en outre des autres composants.

26. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que ladite enzyme lipolytique est choisie dans le groupe consti-tue par glycérol-ester-hydrolase; phosphoglycéride 2 et I-acyl-hydrolases et stérol ester hydrolase.

27. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que ledit complexe renferme de la vitamine E ou le succinate de la vitamine E.

28. Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que ledite enzyme lipolytique est la glycérol-ester-hydrolase.

29. Procédé pour la réalisation d'un complexe lipoprotique normalisent l'efficacité d'un compose antioxydant de synthèse caractérisé en ce qu'il renferme les composants suivants:
- d'un composé antioxydant de synthèse, - un composé de sélenium, - au moins une enzyme lipolytique ayant de l'offinité pour les interfaces lipides-eau, et - au moins un lipide polaire ledit complexe étant pharmaceutiquement acceptable caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation au niveau d'une interface structurée; d'un composé antioxylant de synthèse, du composé du sélénium; au moins une enzyme lipolytique ayant de l'affinité pour les interfaces lipides-eau et au moins un lipide polaire.

30. Procédé selon la revendication 29 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 29 qui contient au moins un lipide apolaire caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation d'au moins un lipide apolaire en outre des autres composants.

31. Procédé selon la revendication 29 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 29 qui contient de la globine caractérisé en ce qu'il est obtenu par aggrégation de la globine en outre des autres compo-sants.

32. Procédé selon la revendication 29 pour la réalisation d'un complexe tel que défini dans la revendication 29 qui contient au moins un dérivé a chaîne phytyle caractérisé
en ce qu'il est obtenu par aggrégation d'au moins un dérivé
à chaîne phytyle en outre des autres composants.

33. Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que ladite enzyme lipolytique est choisie dans le groupe consti-tué par glycérol-ester-hydrolase; phosphoglycéride 2 et I-acyl-hydrolases et stérol ester hydrolase.

34. Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que ledit composé antioxydant de synthèse est le di-tertio-butyl hydroxy-toluène.