WO2014038882A1 - 신규 화합물 및 이의 인터루킨-1베타 또는 인터루킨-6 저해 용도 - Google Patents

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WO2014038882A1
WO2014038882A1 PCT/KR2013/008053 KR2013008053W WO2014038882A1 WO 2014038882 A1 WO2014038882 A1 WO 2014038882A1 KR 2013008053 W KR2013008053 W KR 2013008053W WO 2014038882 A1 WO2014038882 A1 WO 2014038882A1
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WO
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interleukin
diseases
composition
benzo
pharmaceutically acceptable
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PCT/KR2013/008053
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김영국
남주연
박혜영
김형진
강종순
윤원기
문옥성
이창우
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한국생명공학연구원
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    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof, and more particularly, to an interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) or interleukin-6 (IL-6).
  • the present invention relates to a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition comprising the same as an active ingredient, the pharmaceutical composition for preventing or treating a STAT3-mediated disease, for preventing or improving inflammation, acne or edema.
  • Joints consist of articular cartilage and bones around it and the synovial membrane that surrounds the ligaments and joints.
  • Inflammatory diseases in the joints are soluble due to chronic joint rheumatism, which is believed to be caused by autoimmunity, infectious arthritis caused by bacterial infection, deformed arthritis that causes degeneration or destruction of joint cartilage or bone due to various causes, and degenerative changes of connective tissue.
  • Metabolites can be broadly classified into crystalline arthritis, which is deposited as crystals in connective tissue around joints.
  • Degenerative arthritis, or osteoarthritis is an inevitable disease in general aging, and the most common arthritis or its cause is not yet clearly identified. It is estimated that the common causes of arthritis are combined and some specific causes are considered. .
  • Rheumatoid arthritis is a chronic systemic inflammatory disease that causes symmetry and multiple arthritis, resulting in joint damage and deformation. If not treated for rheumatoid arthritis, it indicates a disorder of the joint function, and if it persists, it will interfere with daily life due to the disorder of the joint function. In Korea, about 1% of all populations (3% of women and 1% of men) are suffering from rheumatoid arthritis. The incidence of rheumatoid arthritis is three times higher in women than in men, mainly in their 20s and 40s. It is known. Major causes of rheumatoid arthritis have been gradually revealed, genetic factors, infections, hormone abnormalities, etc. are thought to be the causative factors.
  • Autoimmunity is a phenomenon in which chronic inflammation occurs in various parts of the body continuously and continuously due to abnormal immune control function of our body.
  • rheumatoid arthritis is mainly caused by the inflammatory reactions in the joint tissues, but in fact, it can be seen that these inflammatory reactions are occurring throughout the body.
  • Degenerative arthritis In general, degenerative arthritis that is commonly observed in older people is the result of long-term exposure to pathophysiological processes in childhood. Degenerative arthritis is a type of disease in which the wear of articular cartilage is a major factor. It is not a disease that occurs suddenly. Degenerative arthritis usually affects the joints of the joints, which often occur in the legs, knees, hips, spines, and finger joints. Articular cartilage consists of cartilage cells and a matrix buried between them, which contains proteins such as collagen and proteoglycans.
  • Degenerative arthritis is accompanied by strong pain caused by degeneration or damage of articular cartilage, and in middle age, the balance of cartilage composition and decomposition system is broken, the synthetic ability is deteriorated, and degenerative arthritis is caused by obesity and excessive mechanical stress. Onset.
  • periodontal disease which is one of the representative inflammatory diseases, is often referred to as flavor, and is divided into gingivitis and periodontitis according to the degree of the disease.
  • Relatively mild and fast-recovering form of periodontal disease limited to soft tissue is called gingivitis, and progression to alveolar bone is called periodontitis.
  • gingivitis Relatively mild and fast-recovering form of periodontal disease, limited to soft tissue
  • periodontitis progression to alveolar bone
  • the gums and teeth are periodontal diseases that damage the gums by attacking bacteria in the valley-shaped gaps below. As the periodontal inflammation progresses and more tissue is damaged, the groove develops into a periodontal pocket, and the more severe periodontitis, the deeper the periodontal pocket becomes and the periodontal ligament becomes inflamed and bone loss occurs.
  • cytokine inflammatory neural joint disease
  • factors affecting such diseases have been identified one by one.
  • Mast cells act on inflammatory diseases and secrete various cytokines, including tumor necrosis factor- ⁇ (TNF- ⁇ ), interleukin-6 (IL-6), and interleukin-8.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor- ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-8 interleukin-8
  • interleukin-8 (IL-8) is associated with interleukin-1 ⁇ , interleukin-1 ⁇ , or tumor necrosis factor- ⁇ , as well as other tissues or cells such as mast cells, macrophages, fibroblasts, endothelial and envelope cells. It has been found that it is induced rapidly in response to pro-inflammatory agents such as low inflammatory chemokines or lipopolysaccharides. Another report showed that interleukin-8 (IL-8) neutralizing antibodies have beneficial effects in skin diseases, arthritis, and glomerulonephritis.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • Integrins are involved in the interaction between cells and cells, between cells and extracellular matrix, play an important role in cell proliferation, differentiation and migration, as well as in the cause of chronic inflammation and tumors. Integrins are also used directly or indirectly when various microorganisms bind to and infiltrate host cells. Cytokines are proteins that cause immune and inflammatory reactions and are secreted proteins produced by immune cells. Interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), a representative inflammatory cytokine, is produced by host cells to prevent microbial infection.
  • IL-1 ⁇ Interleukin-1 ⁇
  • Interleukin-1 ⁇ Interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) is first made inactive (proIL-1 ⁇ ) and then secreted out of cells only when it is changed to active form through proteolytic aging process. Excess secretion of -1 ⁇ ) is controlled. Inflammasomes are complex proteins present in the cytoplasm and are involved in converting interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) from inactive to active form. Since the surface protein of oral helix is involved in the secretion of interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) using integrin, it plays an important role in amplifying the inflammatory response of periodontal tissue and maintaining the chronic inflammatory state characteristic of periodontitis. Inhibition of inflammatory cytokines, which inhibit the growth of inflammatory cytokines, is expected to play an important role in inhibiting periodontitis.
  • TNF-R1 a receptor antagonist for interleukin-1 family proteins, including interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), interleukin-17 (IL-17), and interleukin-18 (IL-18) Antagonists of the tumor necrosis factor (TNF) receptor family, agonists for interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10) and interleukin-13 (IL-13) receptors, BMP-2, BMP- Agonists for TGF- ⁇ receptor superfamily including 4 and BMP-7, MAP kinase family inhibitors including p38 MAP kinase, matrix metalloproteinases including MMP-3 and MMP-9 (MMP ) Inhibitors of the family of proteins, inhibitors of the NF-kB family of proteins including the p50 / p65 dimer complex with IkB, inhibitors of the nitric oxide synthase (NOS) family including iNOS, such as integrin receptors including agonists of ⁇ V
  • IL-1 ⁇ inter
  • Agonists and antagonists of the protein kinase C (PKC) family of inhibitors for example the src family Including may be divided into an inhibitor of protein tyrosine kinase family inhibitors, protein modifiers and a protein src homology 2 (SH2) domain of the tyrosine phosphatase of.
  • Additional cartilage protectants include other growth factors, including insulin-like growth factors (eg IGF-1) and fibroblast growth factors (eg bFGF).
  • Cartilage protectors are cytokine or growth factor receptor activators that directly provide anti-inflammatory activity or enhance cartilage anabolic processes and are receptor antagonists or enzyme inhibitors that may inhibit the inflammatory process.
  • the cartilage protector can be divided into the first cartilage protector and the second cartilage protector.
  • the first cartilage protector is an anti-inflammatory cytokine that acts to functionally inhibit the role of pro-inflammatory cytokines in certain joints, enhance cartilage matrix synthesis, and inhibit matrix degradation.
  • cytokine e.g, interleukin (IL) agonists (eg, IL-4, IL-10, and IL-13), and transforming growth factor- ⁇ super-family (eg, TGF- ⁇ and BMP-7), insulin- Specific members of similar growth factors (eg IGF-1) and fibroblast growth factors (eg bFGF) are included.
  • the second cartilage protector is a class of cartilage inhibitors (eg, IL-1 receptor antagonists, TFN- ⁇ receptor antagonists), including receptor antagonists or enzyme inhibitors that act to inhibit and reduce the activity or expression of pro-inflammatory molecular targets. , Cyclooxygenase-2 inhibitors, MAP kinase inhibitors, nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, and nuclear factor kappa B (NFkB) inhibitors These second cartilage protectors are matrix metalloproteases that inhibit cartilage catabolism.
  • Inhibitors of anase include cell adhesion molecules (including integrin agonists and integrin antagonists), intracellular signaling inhibitors (including protein kinase C inhibitors and protein tyrosine kinase inhibitors), and inhibitors of the SH2 domain.
  • IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ act at the specific receptors on chondrocytes to induce the production of MMPs that induce matrix degradation, whereas the degradation is anabolic cytokines such as , TGF- ⁇ , BMP-2 and IGF-1.
  • anabolic cytokines such as , TGF- ⁇ , BMP-2 and IGF-1.
  • the multiplicity of catabolic cytokines (IL-1, TNF, IL-17, IL-18, LIF) contributing to cartilage matrix destruction is that this will not be practical to block all catabolic cytokine activity. It suggests.
  • approaches that rely solely on the use of anabolic agents, such as IGF-1, BMP-2 or BMP-7 are also not optimal, which does not emphasize the reverse-regulatory role of catabolic cytokines.
  • TGF- ⁇ , BMP-2 and IGF-1 also play a role in inducing specific chondrocytes that produce matrix components and are inhibited by IL-1 ⁇ , TNF- ⁇ , IL-17 and LIF.
  • the optimal therapeutic combination for cartilage protection will consist of one or more anabolic agents and one cartilage catabolic inhibitor.
  • Interleukin-1 ⁇ is an important proinflammatory cytokine that originally has gastric acid secretion inhibitory effect
  • Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist is an anti-inflammatory cytokine and interleukin-1 (IL-1). It is known to bind to receptors and to compete competitively with interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ).
  • Interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), Interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), and Interleukin-1ra (IL-1ra) compared in pairs in each case have less than 25% identity, but interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) And X-ray crystals of interleukin-1ra (IL-1ra) show similar folds.
  • the protein consists of a single domain of 12 packed ⁇ -sheets, known as ⁇ -trefoil, and most of the packing interactions are characterized by backbone atoms, so that some constant amino acids Residues required for the generation of interleukin-1 (IL-1) folds.
  • IL-1 interleukin-1
  • the three proteins involved bind to only functional signaling swimmers for interleukin-1 (IL-1), type I interleukin-1 receptor (IL-1R1).
  • Interleukin-1 is a product of primarily stimulated monocytes, macrophages and keratinocytes and plays an important role in interleukin-1 (IL-1), which is released from smooth muscle and endothelial cells.
  • IL-1R1 interleukin-1 receptor
  • Signaling through the interleukin-1 receptor (IL-1R1) involves the cytoplasmic Toll-like domain of this receptor, and functional interleukin-1 (IL-1) receptors are widely distributed in various tissues of the human body.
  • interleukin-6 is known to be involved in inflammatory diseases, autoimmune diseases and metabolic diseases through the signaling system induced by it.
  • IL-6 interleukin-6
  • studies on the inhibition of IL-6-induced signaling system have been actively conducted.
  • anti-IL-6 R antibody Anti-IL-6 receptor antibody is most commonly known.
  • Synovial cell growth inhibitor for rheumatoid arthritis using the anti IL-6 R antibody International Patent Publication No.
  • 96/011020 plasmacytosis using anti IL-6 R antibody, hyperimmunoglobulinemia, anemia, nephritis,
  • diseases caused by IL-6 products such as cachexia, rheumatoid arthritis, herdsman's disease and vasculitis is known (International Patent Publication No. 96/012503).
  • anti-IL-6 R antibodies can be used to treat susceptible T cell-related diseases such as multiple sclerosis, uveitis, chronic thyroiditis, delayed hypersensitivity and atopic dermatitis (WO 98/042377), treatment of systemic erythematoses, Treatment of Crohn's disease (International Patent Publication No.
  • interleukin-1 ⁇ IL-1 ⁇
  • interleukin-6 IL-6 plays an important role in the pathology of many autoimmune diseases and inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, and the like as described above.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) or interleukin-6 (IL-6)
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • An object of the present invention is to provide a novel compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a composition comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a STAT3 mediated disease, comprising administering the composition to an individual in need thereof.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention shows an excellent inhibitory effect on interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) or interleukin-6 (IL-6), and furthermore, the STAT3 induced by them. It has the effect of inhibiting the activation of the pathway.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • the compounds of the present invention are arthritis, peritonitis, multiple sclerosis, psoriasis, asthma, edema, rheumatoid arthritis, degenerative arthritis due to STAT3 pathway activation by interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) or interleukin-6 (IL-6) It can be useful for the prevention or treatment of bronchial spasms, allergies, inflammatory diseases, autoimmune diseases, destructive bone diseases, infectious diseases, degenerative diseases, necrotic diseases and inflammatory periodontal diseases.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • Figure 2 is a graph showing the interleukin-6 (IL-6) inhibitory activity on the treatment of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • IL-6 interleukin-6
  • Figure 3 is a graph showing the weight change of the experimental animal according to the concentration of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the degree of inflammation reduction of experimental animals according to the concentration of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, C 1-4 alkyl or —COR 3, wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 straight or branched alkyl or C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy,
  • R 2 is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen.
  • R 1 is hydrogen and R 2 is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen.
  • R 1 is C 1-4 alkyl or —COR 3, wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 straight or branched alkyl or C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy, R 2 is C 1-4 alkyl.
  • R 1 is hydrogen, methyl, acetyl, isobutanoyl or methoxyacetyl.
  • R 2 is also methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy or bromine.
  • Preferred compounds among the compounds represented by Formula 1 are as follows;
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and such a salt may be formed by an acid addition salt or base formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • a metal salt Inorganic acid and organic acid may be used as the glass, and hydrochloric acid, sulfuric acid, bromic acid, sulfurous acid or phosphoric acid may be used as the inorganic acid, and citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, etc. may be used as the organic acid.
  • the metal salts include alkali metal salts or alkaline earth metal salts, and sodium, potassium or calcium salts are useful.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by the formula (1).
  • the compound in which R 1 is hydrogen in Formula 1 may be prepared by the same method as in Scheme 1 below.
  • R 2 is as defined above.
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 4 by reacting the compound represented by Chemical Formula 2 with the compound represented by Chemical Formula 3.
  • the solvent may be methanol, but is not limited thereto.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 5 by cyclizing the compound represented by Chemical Formula 4.
  • the reaction is preferred that the reaction by the addition of KO 2.
  • the solvent may be acetonitrile, but is not limited thereto.
  • Step 3 is a step of preparing the Chemical Formula 1-1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 5 with H 2 . Preference is given to reacting under a Pd catalyst.
  • the solvent may be methanol, but is not limited thereto.
  • R 1 is not hydrogen in the compound represented by Formula 1, it may be prepared by the same method as in Scheme 2.
  • R 2 is as defined above.
  • R 1 is -COR 3
  • R 3 hydrogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy
  • the solvent may be acetic acid, but is not limited thereto.
  • R 1 is -COR 3
  • R 3 hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy
  • R 1 '' is hydrogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy substituted C 1 -4 alkyl
  • the solvent may be acetic acid, but is not limited thereto.
  • Step c is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1-4 wherein R 1 is C 1-4 alkyl, wherein the compound represented by Chemical Formula 1-1 and the compound represented by Chemical Formula 8 (wherein R 1 '''Is hydrogen or C 1-4 alkyl) to prepare a compound represented by Chemical Formula 1-4 by reacting sodium triacetoxyborohydride with triethylamine.
  • the solvent may be 1,2-dichloroethane, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a composition comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the composition is characterized by inhibiting the activation of the STAT3 pathway by inhibiting interleukin-1 ⁇ or interleukin-6, and thus may be a pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of STAT3-mediated diseases, but is not limited thereto. Do not.
  • the present invention also provides a prophylactic or therapeutic use of a STAT3-mediated disease of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a STAT3-mediated disease of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof since the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit interleukin-1 ⁇ or interleukin-6, STAT3 due to overexpression, hypersecretion or overactivity of interleukin-1 ⁇ or interleukin-6 It can be used for the prevention or treatment of STAT3-mediated diseases caused by pathway activation.
  • the term 'prevention' means any action that inhibits or delays a STAT3-mediated disease by administration of a composition containing the compound.
  • the term 'treatment' or 'improvement' as used in the present invention means all the actions that improve or cure the symptoms of STAT3-mediated disease by administration of the composition containing the compound.
  • Interleukin-1 beta (IL-1 ⁇ ) used in the present invention is used in humans.
  • IL1B It is a cytokine protein, also known as catabolin, encoded by the gene.
  • Interleukin-1 ⁇ precursors are cleaved by caspase 1, an interleukin 1 beta convertase, and the product is cleaved by cytosolic thiol protease to mature mature interleukin-1 ⁇ .
  • Interleukin-1 ⁇ is It is a member of the interleukin 1 family, produced by macrophage activated as a proprotein, and proteolytically proceeds by caspase 1.
  • the interleukin-1 ⁇ is an important mediator of the inflammatory response and is involved in various cellular activities including cell proliferation, differentiation and apoptosis.
  • interleukin-6 used in the present invention is an interleukin that acts as a pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine, and in humans by the IL6 gene Is encoded.
  • IL-6 is secreted by T-cells and macrophages to stimulate post-traumatic immune responses, such as during injury and other tissue damage that causes burns or inflammation. It also plays a role in fighting infection.
  • IL-6 secreted from osteoblasts promotes the formation of osteoclasts. Smooth muscle cells also produce IL-6 as proinflammatory cytokines in the tunica media of many blood vessels.
  • STAT3-mediated disease refers to a disease caused by activation of the STAT3 pathway. It is known in the art that overexpression, hypersecretion or overactivity of interleukin-1 ⁇ and / or interleukin-6 is known to induce activation of the STAT3 pathway. Furthermore, interleukin-1 ⁇ and / or interleukin-6 are known to increase in expression, secretion or activity due to inflammatory diseases, autoimmune diseases, destructive bone diseases, infectious diseases, degenerative diseases and necrotic diseases, and these diseases are interleukin. It is known to be due to STAT3 pathway activation induced by -1 ⁇ and / or interleukin-6.
  • STAT3-mediated diseases that can be prevented or treated by the compositions of the present invention include arthritis, peritonitis, multiple sclerosis, psoriasis, asthma, edema, rheumatoid arthritis, degenerative arthritis, bronchial spasms, allergies, inflammatory diseases, Autoimmune diseases, destructive bone diseases, infectious diseases, degenerative diseases, necrotic diseases and inflammatory periodontal diseases.
  • the compound of the present invention was confirmed to have an inflammatory alleviation effect by using an animal model induced by inflammation of Zymosan, wherein the positive control group was peritonitis, multiple sclerosis, psoriasis, asthma, edema.
  • Dexamethasone used as a therapeutic agent for arthritis, allergy, inflammation, and from this it was confirmed that the compound of the present invention exhibits an excellent inflammatory relief effect than dexamethasone.
  • these diseases are known to be diseases that can be produced by Zymosan. Therefore, it is apparent that the compound according to the present invention has a prophylactic or therapeutic effect on the above symptoms.
  • composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent in addition to the above-described active ingredient for administration.
  • the carrier, prosthetic agent and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose And polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium, stearate and mineral oil.
  • compositions of the present invention can be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, or the like, oral preparations, suppositories, or sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • oral preparations suppositories, or sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • it may be prepared by using diluents or excipients such as fillers, weighting agents, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants which are commonly used.
  • Solid preparations for oral administration include, but are not limited to, tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like.
  • Such solid preparations may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin and the like in the compound.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin and the like in the compound.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc can also be used.
  • It may be prepared by adding various excipients such as humectants, sweeteners, fragrances, preservatives and the like in addition to liquid oral liquids or liquid paraffin for oral use.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations and tasks.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • base of the suppository utopsol, macrosol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment and that does not cause side effects.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered in single or multiple doses. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the compound in the composition of the present invention may vary depending on the age, sex and weight of the patient, and generally 1 to 100 mg, preferably 3 to 30 mg per kg body weight is administered daily or every other day or 1 It can be administered in 1 to 3 times a day.
  • the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • the present invention also provides a method of preventing or treating a STAT3-mediated disease in a subject, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.
  • the term "individual” means monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, mice, rabbits, or guineas, including humans, who may have invented or develop STAT3-mediated diseases. Means all animals, including pigs, can be effectively prevented or treated by administering to the subject a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in parallel with existing therapeutic agents.
  • administration means providing the patient with the desired substance in any suitable way, and the route of administration of the composition of the present invention may be administered via any general route as long as it can reach the desired tissue.
  • Intraperitoneal administration intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, topical administration, nasal administration, pulmonary administration, rectal administration, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered by any device in which the active substance may migrate to target cells. Preferred modes of administration and preparations are intravenous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, injectable and the like.
  • Injections include non-aqueous solvents such as aqueous solvents such as physiological saline solution and ring gel solution, vegetable oils, higher fatty acid esters (e.g., oleic acid, etc.), and alcohols (e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.).
  • aqueous solvents such as physiological saline solution and ring gel solution
  • vegetable oils e.g., oleic acid, etc.
  • alcohols e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.
  • Stabilizers e.g.
  • Preservatives eg, mercury nitrate, chimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc. may be included.
  • the term "therapeutically effective amount" used in combination with an active ingredient means an amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof effective for preventing or treating a target disease.
  • the present invention is a cosmetic composition for the prevention or improvement of inflammation, acne or edema comprising the compound represented by the formula (1) or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient and preventing or improving acne or edema using the cosmetic composition Provide a way to.
  • the composition of the present invention has an effect of reducing inflammation and has an effect of suppressing edema, and thus may be usefully used for preventing or improving inflammation, acne or edema.
  • the cosmetic composition of the present invention can be prepared in the form of general emulsion formulations and solubilized formulations.
  • the emulsified formulations include nutrient cosmetics, creams, essences, etc.
  • the solubilized formulations include soft cosmetics.
  • Suitable formulations include, but are not limited to, solutions, gels, solid or pasty anhydrous products, emulsions, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranules or ionics (liposomes) obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, for example
  • a vesicle dispersant may be in the form of a cream, skin, lotion, powder, ointment, spray or cone stick. It may also be in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • the cosmetic composition additionally contains fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickening and gelling agents, emollients, antioxidants, suspending agents, stabilizers, blowing agents, fragrances, surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metals Commonly used adjuvants such as ion blockers, chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, lipid vesicles or any other ingredients commonly used in cosmetic compositions It may contain.
  • the present invention provides a quasi-drug composition for preventing or ameliorating a STAT3-mediated disease comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a method for preventing or treating a STAT3-mediated disease using the quasi-drug composition.
  • a quasi-drug composition for preventing or ameliorating a STAT3-mediated disease comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a method for preventing or treating a STAT3-mediated disease using the quasi-drug composition.
  • the composition of the present invention can inhibit interleukin-1 ⁇ or interleukin-6, it is useful for the prevention or amelioration of STAT3 mediated diseases caused by STAT3 pathway activation by overexpression, hypersecretion or overactivity of interleukin-1 ⁇ or interleukin-6. Can be used.
  • the term "quasi drug” refers to a fiber, a rubber product or the like used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing a disease of a human or animal, has a weak action on the human body or does not directly act on the human body, Or non-machinery and the like, or any of the agents used for sterilization, insecticide and similar purposes for the purpose of preventing infection, for the purpose of diagnosing, treating, reducing, treating or preventing human or animal diseases.
  • Means the goods used are not instruments, machines or devices, and the items used for the purpose of pharmacologically affecting the structure and function of humans or animals except those which are not devices, machines or devices.
  • the compound of the present invention may be added as it is, or may be used together with other quasi-drugs or quasi-drug components, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the intended use.
  • the quasi-drug composition of the present invention is not limited thereto, but may preferably be a disinfectant cleaner, a shower foam, a gagreen, a wet tissue, a detergent soap, a hand wash, a humidifier filler, a mask, an ointment, a patch, or a filter filler.
  • the present invention provides a composition for inhibiting interleukin-1 ⁇ comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient or a method for inhibiting interleukin-1 ⁇ using the composition.
  • the present invention also provides a composition for inhibiting interleukin-6 comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient or a method for inhibiting interleukin-6 using the composition.
  • interleukin-1 ⁇ or interleukin-6 was inhibited by treating the compound represented by Formula 1 (Table 2 and FIG. 1 and Table 4 and FIG. 2, respectively). Such inhibition includes all of the phenomena of decreasing expression, secretion or activity.
  • the "interleukin-1 ⁇ inhibition” includes a phenomenon in which the expression of interleukin-1 ⁇ is decreased, a phenomenon in which secretion is decreased, a phenomenon in which activity is decreased, or a combination thereof.
  • the "interleukin-6 inhibition” includes all of a phenomenon in which the expression of interleukin-6 is reduced, a phenomenon in which secretion is decreased, a phenomenon in which activity is decreased, or a combination thereof.
  • the compounds of the present invention can be used in vivo or in vitro to inhibit interleukin-1 ⁇ or interleukin-6 in vivo or in vitro.
  • in vivo administration or in vitro treatment of a compound of the invention can be used as a method of inhibiting interleukin-1 ⁇ or interleukin-6.
  • Sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 sodium tricacetoxyborohydride, 0.55 mmol
  • triethylamine (0.39 mmol, 1eq
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • 50 ⁇ l of Biotinylated Antibody Reagent was added to each well, and 50 ⁇ l of standard diluent or sample (compounds of Examples 1 to 10) was added to each well, and the plate was mixed.
  • 50 ⁇ l of standard dilutions were added to each well that did not contain standard dilutions or samples (compounds of Examples 1 to 10). Cover the adhesive plate cover and incubated at room temperature (20 ⁇ 25 °C) for 2 hours, then carefully remove the adhesive plate cover, was prepared by washing three times with wash buffer.
  • the Streptavidin-HRP concentrate was centrifuged at low speed to allow the contents to sink and then used as a Streptavidin-HRP solution.
  • Each strip was mixed with 2.5 ml of Streptavidin-HRP concentrate in 1 ml of Streptavidin-HRP dilution buffer and maintained at 2-8 ° C.
  • 12 ml of Streptavidin-HRP dilution buffer was added to 30 ⁇ l of Streptavidin-HRP concentrate, and the mixed Streptavidin-HRP solution was used. 100 ⁇ l of the solution was added to each well, and then well covered with a new adhesive plate cover, incubated at room temperature for 30 minutes, the adhesive plate cover was removed, the contents discarded, and washed three times.
  • a TMB substrate solution and a stop solution were prepared by placing 100 ⁇ l of each well in a disposable bottle.
  • 100 ⁇ l was added to each well using a plastic pipette and reacted at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ l of the stop solution to each well.
  • the reaction was stopped when the color of the liquid changed from blue to yellow.
  • the absorbance was measured in an ELISA plate reader set at 450 nm and 550 nm, and the activity was calculated by subtracting the measured value at 550 nm from the absorbance value measured at 450 nm for correction of the reaction. Standard curves were used to determine mouse IL-1 ⁇ levels in unknown samples.
  • IL-1 ⁇ Interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) inhibitory activity test results by the treatment of the samples (compounds of Examples 1 to 10) are shown in Table 2 and FIG. 1.
  • Example 1 50 0.450 0.003 152.95 13.74
  • Example 2 0.258 0.013 54.98 75.35
  • Example 3 0.261 0.021 56.43 74.44
  • Example 4 0.255 0.006 53.16 76.50
  • Example 5 0.311 0.012 88.14 54.50
  • Example 6 0.223 0.019 35.51 88.23
  • Example 7 0.224 0.006 34.78 88.06
  • Example 8 0.376 0.002 132.54 26.58
  • Example 9 0.213 0.013 28.39 92.08
  • Example 10 0.247 0.004 47.93 79.80
  • the cultured liver cancer cells were treated with standard dilutions and samples (compounds of Examples 1 to 10). .
  • Human liver cancer cell line HepG2 was cultured in MEM (Minimal Essential Medium, WelGENE Inc, Daegu, Korea) medium under 37 ° C., 5% CO 2, water-saturated conditions. 10% (v / v) fetal bovine serum, streptomycin (100 U / ml) and penicillin (100 U / ml) were added to the medium. After the cells were grown to 80% of the 6 well cell culture dish, the samples were treated for 1 hour in advance. Thereafter, 50 ⁇ l of serum-free medium is exchanged and the 0.1 ⁇ g pSTAT3-TA-Luc6 construct is transfected.
  • MEM Minimum Essential Medium, WelGENE Inc, Daegu, Korea
  • penicillin 100 U / ml
  • Transfected cells were serum starvated with 1% BSA / DMEM (serum restriction) and the samples were treated for 1 hour and then incubated for 3 hours with the addition of interleukin-6 (IL-6). Wash with PBS, add 50 ⁇ l of lysis buffer, shake vigorously for 1 minute, add 30-100 ⁇ l of luciferase substrate (Promega luciferase assay system), and use a luminometer. Measurement was made within 5 minutes. Absorbance values at OD 540 nm (optical density) of the standard dilutions indicated by various concentrations of interleukin-6 (IL-6) are shown in Table 3 below.
  • Example 4 Table 4 division Concentration ( ⁇ g / ml) Average Standard Deviation Concentration (pg / ml) % Inhibition
  • Example 1 50 1.042 0.636 2025.68 17.00
  • Example 2 0.510 0.076 860.56 65.94
  • Example 3 0.451 0.085 727.91 71.51
  • Example 4 0.583 0.069 1024.31 59.06
  • Example 5 0.847 0.094 1610.81 34.43
  • Example 6 0.832 0.078 1576.95 35.85
  • Example 7 1.056 0.042 2120.21 13.03
  • Example 8 1.115 0.029 2200.81 9.64
  • Example 9 0.903 0.051 1734.01 29.25
  • Example 10 0.594 0.054 1050.37 57.97
  • mice used in the inflammation-inducing experiment were obtained from the Korea Institute of Bioscience and Biomedical Research Center and purified for 1 week, and then used for the experiment. Mice were used for females, and 6 mice each were treated with a total of 8 groups (control 2, Example 3, 3, 10, 30 mg / kg, and Example 9, 3, 10, 30 mg / kg). Group).
  • Zymosan A (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., USA) isolated from Saccharomyces cereviciae was prepared at 3 mg / ml and 50 ⁇ l was injected intraperitoneally.
  • Control group 1 VH
  • control group 2 (Dexamethasone) daily dexamethasone 1 mg / kg used as a positive control group peritonitis, multiple sclerosis, psoriasis, asthma, edema, arthritis, allergy, inflammation 4 hours, once a day for 7 days.
  • test group 1 (Example 3 (3 mg / kg)
  • test group 2 (Example 3 (10 mg / kg))
  • test group 3 (Example 3 (30 mg / kg)) is the Example Compounds 3, 3, 10 and 30 mg / kg, respectively, were tested in Test Group 4 (Example 9 (3 mg / kg)), Test Group 5 (Example 9 (10 mg / kg)) and Test Group 6 (Example 9 (30 mg / kg)) subcutaneously administered 3, 10 and 30 mg / kg of the compound of Example 9, once daily at 4 pm daily for 7 days. Body weights were measured on days 0, 2, 5 and 7 and the results are shown in FIG. 3.
  • test groups 1 to 6 were injected with 3 mg of Zymosan A, the compound of Example 3, and the compounds 3, 10 and 30 mg / kg of Example 9 to the right foot of the mouse, respectively.
  • Control group 1 VH was injected with Zymosan A only
  • control group 2 Dexamethasone was injected with 1 mg / kg of Dexamethasone.
  • the compounds of the present invention not only effectively inhibit interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) and / or interleukin-6 (IL-6), but also arthritis, peritonitis, multiple sclerosis, psoriasis, asthma, edema. It can support the effective treatment of rheumatoid arthritis, degenerative arthritis, bronchial spasms, allergies, inflammatory diseases, autoimmune diseases, destructive bone diseases, infectious diseases, degenerative diseases, necrotic diseases or inflammatory periodontal diseases.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 이에 따른, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6) 발현에 우수한 저해 효과가 있어, 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6)에 의한 STAT3 경로 활성화에 기인하는 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 기관지 경련, 알레르기, 염증성 질환, 자가면역질환, 파괴성 골질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환 및 염증성 치주질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규 화합물 및 이의 인터루킨-1베타 또는 인터루킨-6 저해 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 용도에 관한 것으로, 더 자세하게는 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6)에 대해 우수한 저해 활성을 갖는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 염증, 여드름 또는 부종의 예방 또는 개선용 화장료 조성물, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 인터루킨-1β 저해용 조성물 및 인터루킨-6 저해용 조성물, 이의 용도 및 STAT3 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
관절은 관절 연골과 그 주위의 뼈 및 인대와 관절을 둘러싸는 활막으로 이루어진다. 관절에 나타나는 염증성 질환은 자가면역이 원인인 것으로 이해되는 만성 관절 류마티스, 세균감염에 의한 감염성 관절염, 여러 원인으로 인하여 관절 연골이나 뼈에 변성 또는 파괴가 일어나는 변형성 관절염, 결합조직의 퇴행성 변화로 인하여 가용성 대사 산물이 관절 주변의 결합조직 내에 결정으로 침작되는 결정성 관절염 등으로 크게 구분될 수 있다. 퇴행성 관절염, 즉 골관절염은 일반적인 노화에 불가피한 질환이며 가장 흔한 관절질환이나 그 원인은 아직 명확하게 규명되어 있지 않고 상기한 관절염의 일반적인 원인들이 복합적으로 작용하는 것으로 추정되며 몇 가지 특이적인 원인도 고려되고 있다.
류마티스 관절염은 만성 전신성 염증질환으로 대칭성, 다발성의 관절염과 이에 따른 관절의 손상 및 변형이 생기는 질환이다. 류마티스 관절염에 대한 치료를 받지 않을 경우에는 관절 기능의 장애를 나타내며 더 지속되면 관절 기능의 장애로 인하여 일상생활에 지장을 받는다. 국내에서는 전인구의 약 1%(여성의 3%, 남성의 1%)가 류마티스 관절염으로 고생하고 있을 것으로 추정되는데, 류마티스 관절염의 발생률은 남성보다 여성이 3배 정도 높으며, 주로 20~40 대에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 류마티스 관절염의 주요원인이 점차 밝혀지고 있으며, 유전적인 요인과 감염, 호르몬의 이상 등이 원인 인자로 생각되고 있다. 이러한 원인 인자로 인하여 '자가면역' 현상이 생기는데, 자가면역이란 우리 몸의 면역조절 기능 이상으로 인하여 만성 염증이 몸의 여러 부위에서 다발적, 지속적으로 일어나는 현상이다. 여러 자가면역 질환 중에서 류마티스 관절염은 염증반응이 주로 관절조직에서 많이 발생하는 것이나, 실은 우리 몸의 전신에서 이러한 염증반응이 일어나고 있는 것으로 볼 수 있다.
일반적으로, 노년층에서 많이 관찰되는 퇴행성 관절염은 유년시절에 발생한 병태생리적 과정에서 장기간 노출되어 발생한 결과로 보고 있다. 퇴행성 관절염은 관절 연골의 마모가 주요인이 되는 질병형태로서 돌연 발생하는 질환이 아니며 오랜 세월 조금씩 관절 연골이 마모되면서 나타나는 현상이다. 퇴행성 관절염은 움직이는 관절에 주로 발병하는데 다리, 무릎, 고관절, 등뼈, 손가락 관절 등에 많이 발생한다. 관절 연골은 연골 세포와 그 사이에 매몰되어 있는 매트릭스로 이루어지며, 이런 매트릭스에는 콜라겐 등의 단백질과 프로테오글라이칸이 함유되어 있다. 퇴행성 관절염은 관절 연골의 변성 또는 손상에 의한 강한 통증을 수반하게 되며 중노년이 되면 연골 성분의 합성계와 분해계의 밸런스가 무너지고 합성 능력이 쇠퇴하고, 또한 비만과 과도한 기계적 스트레스에 의하여 퇴행성 관절염이 발병한다.
또한, 대표적인 염증 질환 중 하나인 치주질환은 흔히 풍치라고도 하는데, 병의 정도에 따라 치은염(gingivitis)과 치주염(periodontitis)으로 나뉜다. 비교적 가볍고 회복이 빠른 형태의 치주질환으로 연조직에만 국한된 형태를 치은염이라 하고 치조골까지 진행된 경우를 치주염이라고 한다. 통상 잇몸과 치아 상이에는 골짜기 모양의 틈 아래부분을 박테리아가 공격하여 잇몸을 손상시키는 것이 치주질환이다. 치주 염증이 진행되어 더 많은 조직이 손상되면서 홈이 치주낭(periodontal pocket)으로 발전하게 되며, 치주염이 심할수록 치주낭의 깊이가 깊어지면서 치주인대에 염증이 생기게 되고 골소실이 일어나게 되는 것이 치주질환이다.
한편, 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 신경관절질환은 사이토카인(cytokine)이라는 분자 수준에서의 이해가 시도되고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다. 비만세포는 염증성 질환에 작용하여 각종 사이토카인을 분비하는데, 그 중에서도 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)와 인터루킨-6(inteleukin-6, IL-6), 인터루킨-8(inteleukin-8, IL-8) 등의 증가는 다양한 염증성 질환을 악화시키는 요인으로 잘 알려져 있다. 인터루킨-8(inteleukin-8, IL-8)의 발현은 비만세포, 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 외피 세포 등의 다른 조직이나 세포뿐 아니라 인터루킨-1α, 인터루킨-1β 또는 종양괴사인자-α와 같은 저 염증성 케모카인 또는 리포폴리사카라이드와 같은 전 염증성 제제에 감응하여 빠르게 유도된다는 것이 밝혀졌다. 또 다른 보고는 피부병, 관절염, 사구체신염에 있어 인터루킨-8(IL-8) 중화항체가 유익한 효과가 있음을 나타냈다.
또한, 최근 연구에 따르면 치주병원균인 구낭나선균에 존재하는 표면단백질이 인테그린과 결합하여 인터루킨-1β(IL-1β)의 발현을 유도하고 활성화시켜 결국 치주조직에 과도한 염증을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 인테그린은 세포와 세포, 세포와 세포외 기질간의 상호작용에 관여하는데, 세포의 증식, 분화, 이동에서 중요한 역할을 담당할 뿐만 아니라 만성염증과 종양의 원인에도 관여한다. 다양한 미생물이 숙주세포에 결합하고 침투할 때도 직접 또는 간접적으로 인테그린을 사용한다. 사이토카인은 면역반응과 염증반응을 일으키는 단백질로, 면역세포가 생산하는 분비단백질이다. 대표적인 염증성 사이토카인인 인터루킨-1β(IL-1β)는 숙주세포가 미생물 감염을 막기 위해 만들어 내는 것이다. 인터루킨-1β(IL-1β)는 먼저 비활성형(proIL-1β)으로 만들어진 후 단백분해 숙성과정을 통해 활성형으로 변해야만 세포 밖으로 분비되는데, 이 두 과정이 엄격히 분리, 조절됨으로써 인터루킨-1β(IL-1β)의 과잉 분비가 통제된다. 인플라마좀은 세포질에 존재하는 복합단백질체로, 인터루킨-1β(IL-1β)를 비활성형에서 활성형으로 전환시키는데 관여한다. 구강나선균의 표면단백질이 인테그린을 사용해 인터루킨-1β(IL-1β) 분비에 관여하여 치주조직의 염증반응을 증폭시키고 치주염의 특징인 만성염증상태를 유지하는데 중요한 역할을 하므로, 이 단백질과 인테그린의 결합을 저해하는 염증성 사이토카인의 억제는 치주염 억제에 중요한 역할을 할 것으로 기대되고 있다.
일반적인 연골 보호제를 구별해 보면 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-17(IL-17) 및 인터루킨-18(IL-18)을 포함한 인터루킨-1 계열 단백질에 대한 수용체의 길항제, TNF-R1을 포함한 종양괴사인자(TNF) 수용체 계열의 길항제, 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-10(IL-10) 및 인터루킨-13(IL-13) 수용체에 대한 효능제, BMP-2, BMP-4 및 BMP-7을 포함한 TGF-β 수용체 슈퍼-계열(superfamily)에 대한 효능제, p38 MAP 키나제를 포함한 MAP 키나제 계열의 억제제, MMP-3 및 MMP-9를 포함한 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 계열 단백질의 억제제, IkB와의 p50/p65 이량체 복합체를 포함한 NF-kB 계열 단백질의 억제제, iNOS를 포함한 산화질소 신타제(NOS) 계열의 억제제, 예를 들자면 αVβ3 인테그린의 효능제를 포함한 인테그린 수용체의 효능제 및 길항제, 단백질 키나제 C(PKC) 계열의 억제제, 예를 들어, src 계열을 포함한 단백질 티로신 키나제 계열의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제의 조정제와 단백질 src 상동성 2(SH2) 도메인의 억제제로 대별될 수 있다. 그리고 추가적인 연골 보호제로는 기타 성장 인자가 포함되며, 인슐린-유사 성장 인자(예: IGF-1) 및 섬유아세포 성장 인자(예: bFGF)가 있다. 연골 보호제는 소염 활성을 직접적으로 제공해주거나 연골 동화작용성 과정을 증진시키는 사이토카인 또는 성장 인자 수용체 활성화제이고, 염증성 과정을 억제시킬 수도 있는 수용체 길항제 또는 효소 억제제이다.
상기의 연골 보호제는 크게 제1 연골 보호제와 제2 연골 보호제로 나뉠 수 있으며. 제1 연골 보호제는 특정 관절에서의 프로-염증성 사이토카인의 역할을 기능적으로 억제시키고 연골 매트릭스 합성을 증진시키며, 매트릭스 분해를 억제시키는 작용을 하는 소염작용성 사이토카인이다. 예를 들면, 인터루킨(IL) 효능제(예: IL-4, IL-10 및 IL-13), 및 형질전환성 성장 인자-β 슈퍼-계열(예: TGF-β 및 BMP-7), 인슐린-유사 성장 인자(예: IGF-1) 및 섬유아세포 성장 인자(예: bFGF)의 특이적 구성원이 포함된다. 그리고 제2 연골 보호제는 프로-염증성 분자 표적의 활성이나 발현을 억제 및 저하시키는 작용을 하는 수용체 길항제 또는 효소 억제제를 포함하는 연골이화 작용 억제제 부류(예: IL-1 수용체 길항제, TFN-α수용체 길항제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, MAP 키나제억제제, 산화질소 신타제(NOS) 억제제 및 핵 인자 카파 B(NFkB) 억제제로부터 선택된다. 이러한 제2 연골 보호제는 연골 이화 작용을 억제하는 매트릭스 메탈로프로테아나제의 억제제, 세포 부착 분자(인테그린 효능제와 인테그린 길항제 포함), 세포 내 시그널링 억제제(단밸질 키나제 C 억제제 및 단백질 티로신 키나제 억제제 포함), 및 SH2 도메인의 억제제가 있다.
이화작용성 사이토카인으로 IL-1β 및 TNF-α는 연골 세포 상의 특이적 수용체에서, 매트릭스 분해를 유도시키는 MMPs의 생성을 유도시키는 작용을 하는 반면, 상기 분해는 동화작용성 사이토카인, 예를 들면, TGF-β, BMP-2 및 IGF-1에 의해 억제된다. 이차적으로, 연골 매트릭스 파괴에 기여하는 이화작용성 사이토카인(IL-1, TNF, IL-17, IL-18, LIF)의 다중성은 이것이 이화작용성 사이토카인 활성 모두를 차단시키는데 실제적이지 않을 것이라는 것을 시사해준다. 역으로, 동화작용성 제제, 예를 들면, IGF-1, BMP-2 또는 BMP-7의 사용에만 의존하는 접근법도 최적이진 않은데, 이는 이것이 이화작용성 사이토카인의 역-조절 역할에 역점을 두지 않기 때문이다. TGF-β, BMP-2 및 IGF-1은 특이적 수용체에서, 매트릭스 성분을 생성시키는 연골 세포를 유도시키는 역할을 하기도 하며, IL-1β, TNF-α, IL-17 및 LIF에 의해 억제된다. 따라서, 연골 보호를 위한 최적의 치료학적 조합은 하나 이상의 동화작용성 제제와 하나의 연골 이화작용 억제제로 구성될 것으로 여겨진다.
인터루킨-1β(IL-1β)는 원래 위산 분비 억제 효과를 가진 중요한 전염증성 사이토카인으로, 인터루킨-1(IL-1) 수용체 길항제(antagonist)는 항염증성 사이토카인으로서 인터루킨-1(IL-1) 수용체에 결합하여 인터루킨-1β(IL-1β)에 경쟁적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 인터루킨-1α(IL-1α), 인터루킨-1β(IL-1β) 및 인터루킨-1ra(IL-1ra)을 쌍으로 비교해 보면 각각의 경우에 있어서 동일성이 25% 미만이지만, 인터루킨-1β(IL-1β)및 인터루킨-1ra(IL-1ra)의 X-선 결정을 비교하면 유사한 폴드가 나타난다. 구조적으로 상기 단백질은 β-트레포일(trefoil)로 알려진 12개의 패킹된(packed) β-시트의 단일 도메인으로 구성되어 있으며, 대부분의 패킹 상호 작용은 주쇄 원자가 그 특징이 되기 때문에 다소의 불변성 아미노산이 인터루킨-1(IL-1) 폴드의 생성에 필요한 잔기이다. 따라서, 상기 유전자의 코딩 서열의 광범한 다양화가 가능해졌다고 주장되어 왔다. 관련되는 세 가지 단백질은 제I형 인터루킨-1 수용체(IL-1R1)인 인터루킨-1(IL-1)에 대한 단지 기능적인 시그널링 수영체에 결합한다. 인터루킨-1(IL-1)은 주로 자극된 단핵세포, 대식세포 및 각질세포의 생성물로서 평활근 및 내피 세포로부터 방출되는 인터루킨-1(IL-1)에 있어서 중요한 역할을 한다. 인터루킨-1 수용체(IL-1R1)을 통한 시그널링은 이 수용체의 세포질 Toll-유사 도메인을 포함하고 있으며, 기능적인 인터루킨-1(IL-1) 수용체가 인체의 여러 조직에 넓게 분포되어 있다.
한편, 인터루킨-6(interleukin-6; IL-6)은 이에 의해 유도되는 신호전달체계를 통해 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다. 염증성, 자가면역질환 등의 치료를 위해서 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계의 억제에 대하여 연구가 활발히 진행되고 있으며, 현재 IL-6의 신호전달체계의 억제에 대하여 항 IL-6 R 항체(anti-IL-6 receptor antibody)를 이용한 것이 가장 많이 알려져 있다. 상기 항 IL-6 R 항체를 이용한 류마티스성 관절염에 대한 활액 세포 성장 억제제(국제특허공개 제96/011020호), 항 IL-6 R 항체를 이용한 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 류마티스성 관절염, 목축업자 질병 및 맥관증식신염과 같은 IL-6 산물에 기인하는 질병의 치료 등이 이미 알려진 바 있다(국제특허공개공보 제96/012503호). 또한, 항 IL-6 R 항체는 다발성 경화증, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연성 과민증 및 아토피성 피부염과 같은 민감성 T 세포 관련 질병(국제특허공개공보 제98/042377호), 전신성 에리테마토스의 치료, 크론병의 치료(국제특허공개공보 제99/047170호), 췌장염의 치료(국제특허공개공보 제00/010607호), 건선의 치료(국제특허공개공보 제02/034292호) 및 연소성 만성 관절염의 치료(국제특허공개공보 제02/080969호)에 적용될 수 있음이 보고되었다. 그러나, 상기 항 IL-6 R 항체의 경우 개체 내에 도입되는 경우 외래 단백질로서 인지될 수 있는 부분인 에피토프를 가질 수 있으므로, 치료제로서 사용될 경우 여전히 면역원성일 수 있다. 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 면역체계에 인지되지 않는 단백질이 아닌 작은 분자 화합물(small molecule compound)을 이용하여 인터루킨-6(IL-6) 및 STAT3에 의해 매개되는 질병의 치료제를 개발하기 위하여 많은 연구가 이루어지고 있다.
따라서, 상기와 같이 류머티즘성 관절염, 염증성 장 질환, 건선 등을 비롯한 다수의 자가면역 질환 및 염증성 질환의 병리에 있어서 중요한 역할을 하는 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6)을 조절할 수 있으면서 면역체계에 인지되지 않는 소분자 물질의 연구ㆍ개발이 필요하다.
본 발명자들은 염증 질환에 경감활성을 갖는 신규한 화합물을 연구하던 중, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6) 발현을 조절함으로써 염증유발경감 활성을 갖음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6)에 우수한 저해 효과를 나타내며, 나아가 이들에 의해 유도되는 STAT3 경로의 활성화를 억제하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 인터루킨-6(IL-6)에 의한 STAT3 경로 활성화에 기인하는 관절염, 복막염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 부종, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 기관지 경련, 알레르기, 염증성 질환, 자가면역질환, 파괴성 골질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환 및 염증성 치주질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 처리에 대한 인터루킨-1β(IL-1β) 저해활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 처리에 대한 인터루킨-6(IL-6) 저해활성을 나타낸 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 투여 농도에 따른 실험동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 투여 농도에 따른 실험동물의 염증 경감 정도를 나타낸 그래프이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013008053-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 수소, C1-4 알킬 또는 -COR3이고, 이때 R3은 수소, C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬이며,
R2는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R1은 수소이고, R2는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R1은 C1-4 알킬 또는 -COR3이고, 이때 R3은 수소, C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬이며, R2는 C1-4 알킬이다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 아세틸, 이소부타노일 또는 메톡시아세틸이다. 또한, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 브롬이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와같다;
1) N2-p-톨릴벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
2) N2-(4-이소프로필페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
3) N2-(4-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
4) N2-(4-에톡시페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
5) N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아세트아마이드,
6) N2-(4-에틸페닐)-N5-메틸벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
7) N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)이소부틸아마이드,
8) N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메톡시아세트아마이드,
9) N2-(4-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민, 및
10) N2-(4-브로모페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리간으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 먼저, 화학식 1에서 R1이 수소인 화합물은 하기 반응식 1과 같은 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2013008053-appb-I000002
상기 반응식 1에서, R2는 앞서 정의된 바와 같다.
상기 단계 1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 메탄올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 KO2를 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. 용매는 아세토니트릴을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3은, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 H2와 반응시켜 상기 화학식 1-1을 제조하는 단계이다. Pd 촉매하에 반응시키는 것이 바람직하다. 용매는 메탄올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 R1이 수소가 아닌 경우에는 하기 반응식 2와 같은 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2013008053-appb-I000003
상기 반응식 2에서, R2는 앞서 정의된 바와 같다.
상기 단계 a는, R1이 케톤기를 포함하는 -COR3(R3=수소, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬)인 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물(여기서, R1'은 수소, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬이다)을 반응시켜 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 아세트산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 b는, R1이 케톤기를 포함하는 -COR3(R3=수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬)인 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 7로 표시되는 화합물(여기서, R1''은 수소, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬이다)을 반응시켜 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 아세트산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 c는, R1이 C1-4 알킬인 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물(여기서, R1'''은 수소 또는 C1-4 알킬이다)을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 트리에틸아민 존재하에 반응시켜 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 1,2-다이클로로에탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.
특히, 상기 조성물은 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6을 억제함으로써 STAT3 경로의 활성화를 저해하는 것이 특징이며, 이에 따라 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용되는 약학적 조성물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다. 전술한 바와 같이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6을 저해할 수 있으므로, 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6의 과발현, 과분비 또는 과다활성에 의한 STAT3 경로 활성화에 의해 유발되는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '예방'은, 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여로 STAT3 매개 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 '치료' 또는 '개선'은, 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여로 STAT3 매개 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "인터루킨-1β(interleukin-1 beta; IL-1β)"는 인간에서 IL1B 유전자에 의해 인코딩되는 카타볼린(catabolin)이라고도 알려진 사이토카인 단백질이다. 인터루킨-1β 전구체는 인터루킨 1 베타 전환효소(interleukin 1 beta convertase)인 캐스파아제 1(caspase 1)에 의해 절단되고 상기 생성물을 세포질 세포질 티올 단백질분해효소(cytosolic thiol protease)가 절단하여 성숙한 인터루킨-1β를 형성한다. 인터루킨-1β는 인터루킨 1 패밀리 멤버로 전단백질(proprotein)로서 활성화된 대식세포(macrophage)에 의해 생성되며 캐스파아제 1에 의해 활성형으로 단백질분해가 진행된다. 상기 인터루킨-1β는 염증 반응의 중요한 매개인자로 세포의 증식, 분화 및 세포사멸를 포함한 다양한 세포활성에 관여한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "인터루킨-6(interleukin-6; IL-6)"은 전염증성(pro-inflammatory) 및 항염증성(anti-inflammatory) 사이토카인으로 작용하는 인터루킨으로, 인간에서 IL6 유전자에 의해 인코딩된다. IL-6는 T-세포 및 대식세포에 의해 분비되어 감염 동안 및 화상 또는 염증을 야기하는 다른 조직 손상과 같은 외상 후 면역반응을 자극한다. 또한 감염에 대항하는 역할을 한다. 한편, 조골세포로부터 분비되는 IL-6는 파골세포의 형성을 촉진한다. 또한 많은 혈관의 중막(tunica media)에서 평활근세포는 전염증성 사이토카인으로서 IL-6을 생산한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "STAT3 매개 질환"은 STAT3 경로의 활성화에 의해 유발되는 질환을 의미한다. 당업계에 공지된 바에 의하면 인터루킨-1β 및/또는 인터루킨-6의 과발현, 과분비 또는 과다활성이 STAT3 경로를 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 나아가, 인터루킨-1β 및/또는 인터루킨-6은 염증성 질환, 자가면역질환, 파괴성 골질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환 및 괴사성 질환 등에 의해 발현, 분비 또는 활성이 증가하는 것으로 알려져 있으며, 이들 질환은 인터루킨-1β 및/또는 인터루킨-6에 의해 유도되는 STAT3 경로 활성화에 기인하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 질환에 대한 치료제 개발에 있어서, STAT3 경로 활성화를 유도하는 인터루킨-1β 및/또는 인터루킨-6을 저해할 수 있는 항 인터루킨 수용체를 개발하는 등 다양한 방법이 연구되고 있다. 따라서, 이들 인터루킨-1β 및/또는 인터루킨-6을 저해함으로써 STAT3 경로의 활성화를 억제하는 것이 이들 질환을 치료할 수 있는 방법의 하나임은 자명하다.
따라서, 본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 STAT3 매개 질환의 비제한적인 예는 관절염, 복막염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 부종, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 기관지 경련, 알레르기, 염증성 질환, 자가면역질환, 파괴성 골질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환 및 염증성 치주질환을 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 자이모산에 의해 염증이 유발된 동물모델을 이용하여 본 발명의 화합물이 염증 경감 효과를 가짐을 확인하였으며, 이때, 양성대조군으로는 복막염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 부종, 관절염, 알레르기, 염증치료제로 사용되는 덱사메타손을 사용하였으며, 이로부터 본 발명의 화합물이 덱사메타손 보다 우수한 염증 경감 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한 당업계에 공지된 바, 상기 질환들은 자이모산에 의해 제조될 수 있는 질환임이 알려져 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물이 상기 증상들에 대하여 예방 또는 치료 효과를 가짐은 자명하다.
본 발명의 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 보형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 3 내지 30 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에게서 STAT3 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 STAT3 매개 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증, 여드름 또는 부종의 예방 또는 개선용 화장료 조성물 및 상기 화장료 조성물을 이용하여 여드름 또는 부종을 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 염증 경감 효과를 나타내며, 부종을 억제하는 효과가 있으므로 염증, 여드름 또는 부종의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 적합한 제형은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 바이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태일 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 추가적으로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제, 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 및 상기 의약외품 조성물을 이용하여 STAT3 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6을 저해할 수 있으므로, 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6의 과발현, 과분비 또는 과다활성에 의한 STAT3 경로 활성화에 의해 유발되는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.
본 발명의 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 본 발명의 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제, 패치, 또는 필터충진제일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인터루킨-1β 저해용 조성물 또는 상기 조성물을 이용하여 인터루킨-1β를 저해하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인터루킨-6 저해용 조성물 또는 상기 조성물을 이용하여 인터루킨-6을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는, 화학식 1로 표시되는 화합물을 처리하여 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6이 저해되는 것을 확인하였다(각각 표 2 및 도 1; 및 표 4 및 도 2). 상기 저해는 발현, 분비 또는 활성의 감소하는 현상을 모두 포함한다. 즉, 상기 "인터루킨-1β 저해"는 인터루킨-1β의 발현이 감소되는 현상, 분비가 감소되는 현상, 활성이 감소하는 현상 또는 이들의 복합적 발생을 모두 포함한다. 마찬가지로 상기 "인터루킨-6 저해"는 인터루킨-6의 발현이 감소되는 현상, 분비가 감소되는 현상, 활성이 감소하는 현상 또는 이들의 복합적 발생을 모두 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 본 발명의 화합물은 in vivo 또는 in vitro에서 사용되어 생체 내 또는 시험관 내 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6을 저해할 수 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물을 생체 내 투여하거나, 시험관 내 처리하는 것은 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6의 저해 방법으로 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예 및 제조예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N 2 -p-톨릴벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
단계 1) 1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)-3-p-톨릴티오우레아(1-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-3-p-tolylthiourea)의 제조
메탄올 10 ㎖에 녹인 2-아미노-4-클로로페놀(2-amino-4-chlorophenol; 3.244 mmol; 1eq)에 4-메틸페닐이소티오시아네이트(4-methylphenylisothiocyanate); 3.244 mmol; 1eq)를 넣고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에서 증발시켜 제거한 후 침전물을 n-헥산(n-hexane)으로 감압 여과하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000004
단계 2) 5-니트로-N-p-톨릴벤조[d]옥사졸-2-아민(5-nitro-N-p-tolylbenzo[d]oxazol-2-amine)의 제조
질소가스 치환 하의 빙수조(ice bath)에서 KO2(6.302 mmol; 5eq)에 아세토니트릴 10 ㎖을 천천히 가하며 교반하였다. 이후 아세토니트릴 20 ㎖에 녹인 상기 단계 1에서 제조한 1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)-3-p-톨릴티오우레아(1.2604 mmol, 1eq)를 천천히 가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후 얼음물에 부어 희석시켰다. 디클로로메탄 20 ㎖로 3회 추출하고 포화 NaCl 수용액으로 씻었다. MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압 제거하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000005
단계 3) N2-p-톨릴벤조[d]옥사졸-2,5-디아민(N2-p-tolylbenzo[d]oxazole-2,5-diamine)의 제조
상기 단계 2에서 제조한 5-니트로-N-p-톨릴벤조[d]옥사졸-2-아민(0.3531 mmol, 1eq)에 5% Pd/C 0.2 g을 넣고 메탄올 10 ㎖을 천천히 적가한 후 수소를 충전시켜 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 여액의 용매를 감압하에서 제거하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000006
수율: 37%, white gray solid
Rf: 0.679 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(아세톤-d 6, 400 MHz): δ 9.158(S, 1H), 7.714 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.170(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.035(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.752(s, 1H), 6.438(dd, J=2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.444(d, J=10.4 Hz, 2H), 2.297(s, 3H).
실시예 2: N 2 -(4-이소프로필페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-메틸페닐이소티오시아네이트 대신 4-이소프로필페닐이소티오시아네이트(4-isopropylphenylisothiocyanate)을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000007
수율: 32%
Rf: 0.24 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(아세톤-d 6, 400 MHz): δ 9.169(s, 1H), 7.742(d, J=4.4 Hz, 2H), 7.242(d, J=8.4 Hz, 2H),7.038(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.752(s, 1H), 6.439(dd, J=2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.443(s, 2H), 2.862~2.931(m, 1H), 1.271(s, 3H), 1.225(s, 3H).
실시예 3: N 2 -(4-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-메틸페닐이소티오시아네이트 대신 4-부틸페닐이소티오시아네이트(4-butylphenylisothiocyanate)을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000008
수율: 28%
Rf: 0.21 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(아세톤-d 6, 400 MHz): δ 9.171(s, 1 H), 7.733(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.192(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.037(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.753(s, 1H), 6.439(dd, J=2.4 Hz,8.4 Hz, 1H), 4.444(d, J=10.0 Hz, 2H), 2.594(t, J=15.6 Hz, 2H), 1.614(m, 2H), 1.363(m, 2H), 0.928(t, J=14.4 Hz, 3H).
실시예 4: N 2 -(4-에톡시페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-메틸페닐이소티오시아네이트 대신 4-에톡시페닐이소티오시아네이트(4-ethoxyphenylisothiocyanate)을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000009
수율: 31%
Rf: 0.41 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(아세톤-d 6, 400 MHz): δ 9.064(s, 1H), 7.725(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.021(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.925(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.733(s, 1H), 6.423(dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.415(s, 2H), 4.033(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.361(t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 5: N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아세트아마이드의 제조
아세트산 30 ㎖에 N2-(4-에틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민(N2-(4-ethylphenyl)benzo[d]oxazole-2,5-diamine; 0.79 mmol; 1eq)과 아세트산 무수물(1.18 mmol, 1.5eq)을 넣고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에서 증발시켜 제거한 후 침전물을 n-헥산(n-hexane)으로 감압 여과하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000010
수율: 72%
Rf: 0.68 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.558(s, 1H), 7.475(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.297~7.210(m, 5H), 7.151(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.240(t, J=7.6 Hz, 2H).
실시예 6: N 2 -(4-에틸페닐)-N 5 -메틸벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
1,2-다이클로로에탄 9 ㎖에 N2-(4-에틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민(N2-(4-ethylphenyl)benzo[d]oxazole-2,5-diamine; 0.39 mmol; 1eq)과 포름알데하이드(0.39 mmol, 1eq)을 넣었다. 여기에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3; sodium tricacetoxyborohydride, 0.55 mmol)와 트리에틸아민(0.39 mmol, 1eq)을 넣고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NaCO3를 넣고 에틸아세테이트(EtOAc) 30 ㎖로 3회 추출하였다. 포화 NaCl 수용액으로 씻고, MgSO4로 건조한 뒤 여과하고 감압농축하고 관크로마토그래피(EA:hexane=1:1 / silica gel=Merk EM9385, 230~400mesh)로 정제하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000011
수율: 24%
Rf: 0.43[헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.487(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.206(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.118(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.767(s, 1H), 6.391(dd, J=2.4 Hz,8.8 Hz, 1H), 2.861(s, 3H), 2.638(q, J=8.0 Hz, 2H), 1.015(t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 7: N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)이소부틸아마이드의 제조
아세트산 10 ㎖에 N2-(4-에틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민(N2-(4-ethylphenyl)benzo[d]oxazole-2,5-diamine; 0.39 mmol; 1eq)과 이소부티릭 안하이드라이드(isobutyric anhydride; 0.59 mmol, 1.5eq)을 넣고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에서 증발 제거한 후 침전을 n-헥산(n-hexane)으로 감압 여과하고 관크로마토그래피(EA:hexane=1:1 / silica gel=Merk EM9385, 230~400mesh)로 정제하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000012
수율: 28%
Rf: 0.46 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H-NMR (아세톤-d 6, 400 MHz): δ 8.964(s, 1H), 7.947(s, 1H), 7.759(d, J=6.4 Hz, 2H), 7.445(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.296(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.232(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.987(s, 2H), 3.465(s, 3H), 2.627(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.930(s, 2H), 1.219(t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 8: N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메톡시아세트아마이드의 제조
아세트산 10 ㎖에 N2-(4-에틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민(N2-(4-ethylphenyl)benzo[d]oxazole-2,5-diamine; 0.39 mmol; 1eq)과 아세토시아세틸 클로라이드(acetocyacetyl chloride; 0.59 mmol, 1.5eq)를 넣고 30분 동안 100℃에서 교반하였다(oil bath). 실온에서 냉각한 후 얼음물에 부어 생성된 침전을 감압 여과하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000013
수율: 76%
Rf: 0.041 [헥산:에틸아세테이트=1:2]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.267(s, 1H), 7.685(s, 1H), 7.493(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.346(dd, J=2.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.252(s, 1H), 7.226(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.042(s, 2H), 3.526(s, 3H), 2.647(q, J=87.6 Hz, 2H), 1.241(t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 9: N 2 -(4-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-메틸페닐이소티오시아네이트 대신 4-메톡시페닐이소티오시아네이트(4-methoxyphenylisothiocyanate)을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000014
수율: 21.68%, 녹는점: 154~156℃
Rf: 0.1 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(아세톤-d 6, 400 MHz): δ 9.071(brs, 1H), 7.738(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.022(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.942(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.732(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.423(dd, J=8.4 Hz, 1H), 4.442(brs, 1H), 3.789(s, 3H).
실시예 10: N 2 -(4-브로모페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-메틸페닐이소티오시아네이트 대신 4-브로모페닐이소티오시아네이트(4-bromophenylisothiocyanate)을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2013008053-appb-I000015
수율: 85.93%, 녹는점: 247~249℃
Rf: 0.214 [헥산:에틸아세테이트=1:1]
1H NMR(아세톤-d 6, 400 MHz): δ 9.718(brs, 1H), 7.870(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.513(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.404(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.095(t, J=7.2 Hz, 2H).
실험예 1: in-vitro 실험
신규 화합물들의 인터루킨-1β(IL-1β) 저해활성 확인
상기 실시예 1 내지 10에서 제조한 화합물의 인터루킨-1β(IL-1β) 저해활성을 평가하기 위하여 Thermo scientific mouse IL-1β ELISA Kit를 사용하여 분석하였다. Biotinylated Antibody Reagent를 각 well에 50 ㎕씩 넣은 후 표준 희석액 또는 시료(상기 실시예 1 내지 10의 화합물)들을 각 well에 50 ㎕ 넣고 plate를 혼합하였다. 표준 희석액 또는 시료(상기 실시예 1 내지 10의 화합물)들을 포함하지 않은 각 well에는 표준 희석액을 50 ㎕ 넣었다. 접착 plate cover를 덮고 2시간 동안 상온(20~25℃)에서 배양한 후 조심스럽게 접착 plate cover를 제거하고, 세척 완충액으로 3번 세척하여 준비하였다.
그리고, Streptavidin-HRP 농축액을 내용물이 가라 앉도록 저속에서 원심분리한 후 Streptavidin-HRP 용액으로 사용하였다. 각 strip은 Streptavidin-HRP 희석 완충액 1 ㎖에 Streptavidin-HRP 농축액 2.5 ㎕를 섞어 2-8℃를 유지하며 사용하였다. 96-well plate용으로는 Streptavidin-HRP 농축액 30 ㎕에 Streptavidin-HRP 희석 완충액 12 ㎖를 넣고 혼합한 Streptavidin-HRP 용액을 사용하였다. 상기 용액을 각 well에 100 ㎕씩 넣고, 새로운 접착 plate cover로 잘 덮어 상온에서 30분 동안 배양한 후 접착 plate cover를 제거하고 내용물을 버리고 3번 세척하였다.
반응을 위하여, TMB 기질 용액과 정지액(stop solution)을 각 well당 100 ㎕씩 일회용 병에 담아 준비하였다. TMB 기질 용액을 측정하기 위하여 플라스틱 피펫을 사용하여 각 well에 100 ㎕을 넣은 후 30분 동안 암소 상온에서 반응시켰다. 여기에 각 well에 정지액 100 ㎕을 첨가하면 반응을 정지시켰다. 반응 정지는 액의 색이 청색에서 황색으로 변화하는 것으로 확인하였다. 450 nm와 550 nm로 설정한 ELISA plate reader에서 흡광도를 측정하고, 반응의 보정을 위하여 450 nm에서 측정한 흡광도 값에서 550 nm에서 측정한 값을 빼 활성도를 계산하였다. 표준 곡선은 미지시료에서 mouse IL-1β 양을 결정하는데 사용하였다. Y축에 각 표준 농도를, X축에 mouse IL-1β 농도(pg/㎖)에 측정된 흡광도를 표시하여 표준 곡선을 만들고 각 시료에서 mouse IL-1β 양은 표준 곡선을 사용하여 흡광도 값(Y축)에서 mouse IL-1β(X축)까지 보간하여 결정하였으며, 결과 값을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
농도(pg/㎖) OD 540 nm 평균 표준편차
2000.00 2.130 2.151 0.03
2.172
1000.00 1.390 1.360 0.04
1.330
500.00 0.830 0.825 0.01
0.820
250.00 0.508 0.486 0.03
0.464
125.00 0.298 0.306 0.01
0.313
62.50 0.243 0.424 0.26
0.605
31.25 0.221 0.195 0.04
0.169
0.00 0.110 0.115 0.01
0.119
상기 각각의 흡광도는 평균 10% 이내에 있을 때 측정치를 사용하였고, 10% 이상 차이가 나면 재시험하였다. 상기 시료(실시예 1 내지 10의 화합물) 처리에 의한 인터루킨-1β(IL-1β) 저해 활성 실험 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
표 2
구분 농도(㎍/㎖) 평균 표준편차 농도(pg/㎖) 저해율(%)
실시예 1 50 0.450 0.003 152.95 13.74
실시예 2 0.258 0.013 54.98 75.35
실시예 3 0.261 0.021 56.43 74.44
실시예 4 0.255 0.006 53.16 76.50
실시예 5 0.311 0.012 88.14 54.50
실시예 6 0.223 0.019 35.51 88.23
실시예 7 0.224 0.006 34.78 88.06
실시예 8 0.376 0.002 132.54 26.58
실시예 9 0.213 0.013 28.39 92.08
실시예 10 0.247 0.004 47.93 79.80
그 결과, 표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이, 대부분의 화합물이 우수한 IL-1β 저해활성을 나타내었다.
신규 화합물들의 인터루킨-6(IL-6) 저해활성 확인
상기 실시예 1 내지 10의 신규 화합물들의 인터루킨-6(IL-6) 저해활성을 분석하기 위하여, 배양한 간암세포에 표준 희석액 및 시료(상기 실시예 1 내지 10의 화합물)를 처리하여 비교 분석하였다.
인간 간암 세포주 HepG2를 37℃, 5% CO2, water-saturated 조건 하의 MEM(Minimal Essential Medium, WelGENE Inc, Daegu, Korea) 배지에서 배양하였다. 배지에 10%(v/v) 소태아혈청, 스트렙토마이신(streptomycin, 100 U/㎖)과 페니실린(100 U/㎖)을 첨가하였다. 6 well 세포 배양 접시의 80%까지 세포가 자라도록 한 후 검체를 미리 1시간 동안 처리하였다. 이후, 무혈청 배지 50 ㎕로 교환하고, 0.1 ㎍ pSTAT3-TA-Luc6 construct를 형질주입(transfection)시킨다. 형질주입된 세포를 1% BSA/DMEM으로 serum starvation(혈청 제한)하고 시료를 1시간 동안 처리한 후 인터루킨-6(IL-6)를 첨가하여 3시간 배양하였다. PBS로 세척하고, 라이시스 완충용액(lysis buffer) 50 ㎕를 넣고 1분간 격렬하게 흔든 후 30-100 ㎕의 루시페리아제 기질(발광효소 기질, Promega luciferase assay system)을 넣고 발광측정기(luminometer)로 5분 내에 측정하였다. 여러 농도의 인터루킨-6(IL-6)에 의하여 나타나는 표준 희석액의 OD 540 nm(광학밀도, optical density)에서의 흡광치를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
농도(pg/㎖) OD 540 nm 평균 표준편차
5000.0 2.616 2.423 0.2737
2.229
2000.0 1.176 1.028 0.2100
0.879
800.0 0.529 0.462 0.0948
0.395
320.0 0.321 0.303 0.0255
0.285
128.0 0.210 0.208 0.0028
0.206
51.0 0.186 0.172 0.0198
0.158
0.0 0.127 0.128 0.0007
0.128
또한, 상기 시료(실시에 1 내지 10의 화합물)을 각각 처리하였을 때의 저해효과 시험 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.
표 4
구분 농도(㎍/㎖) 평균 표준편차 농도(pg/㎖) 저해율(%)
실시예 1 50 1.042 0.636 2025.68 17.00
실시예 2 0.510 0.076 860.56 65.94
실시예 3 0.451 0.085 727.91 71.51
실시예 4 0.583 0.069 1024.31 59.06
실시예 5 0.847 0.094 1610.81 34.43
실시예 6 0.832 0.078 1576.95 35.85
실시예 7 1.056 0.042 2120.21 13.03
실시예 8 1.115 0.029 2200.81 9.64
실시예 9 0.903 0.051 1734.01 29.25
실시예 10 0.594 0.054 1050.37 57.97
그 결과, 표 4 및 도 2에 나타난 바와 같이, 대부분의 화합물이 우수한 인터루킨-6(IL-6) 저해활성을 나타내었다.
실험예 2: in-vivo 실험(염증성 질환 치료 효과 확인)
본 발명에 따른 화합물들의 염증성 질환에 대한 치료 효과를 확인하기 위하여, 신규한 화합물 중 대표적인 화합물인 실시예 3 및 9의 화합물을 사용하였다.
염증유발 경감 실험에 사용한 동물은 C57BL-6 마우스를 한국생명공학연구원 의생명마우스센터에서 입수하여 1주간 순화시킨 후 실험에 사용하였다. 마우스는 암컷을 사용하였으며, 6마리씩 총 8군(대조군 2, 실시예 3의 화합물을 3, 10 , 30 ㎎/㎏ 처리한 군, 실시예 9의 화합물을 3, 10, 30 ㎎/㎏처리한 군)으로 나누었다.
염증유발을 위하여 Saccharomyces cereviciae로부터 분리된 Zymosan A(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 3 ㎎/㎖로 조제하여 50 ㎕를 복강 내에 주사하였다. 대조군 1(VH)는 상기 Zymosan A만 투여하였고, 대조군 2(Dexamethasone)는 양성대조군으로는 복막염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 부종, 관절염, 알레르기, 염증치료제로 사용되는 Dexamethasone 1 ㎎/㎏을 매일 4시, 하루에 한번 씩 7일간 투여하였다. 그리고, 시험군 1(실시예3(3 ㎎/㎏)), 시험군 2(실시예 3(10 mg/kg)) 및 시험군 3(실시예3(30 mg/kg))은 상기 실시예 3의 화합물 각각 3, 10 및 30 ㎎/㎏을, 시험군 4(실시예9(3 mg/kg)), 시험군 5(실시예9(10 mg/kg)) 및 시험군 6(실시예9(30 mg/kg))은 상기 실시예 9의 화합물 각각 3, 10 및 30 ㎎/㎏을 매일 오후 4시, 하루에 한번 씩 7일간 피하 투여하였다. 0, 2, 5 및 7일에 체중을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 처리에 의한 체중감소가 이루어지지 않았으므로, 부작용이 없는 것을 확인하였다.
또한, 염증 경감 효과를 확인하기 위하여, 시험군 1 내지 6은 마우스의 오른쪽 발에 Zymosan A 3 ㎎과 실시예 3의 화합물 및 실시예 9의 화합물 3, 10, 30 mg/kg을 각각 주사하였다. 대조군 1(VH)는 Zymosan A만 주사하였으며, 대조군 2(Dexamethasone)는 Dexamethasone을 1 mg/kg을 주사하였다.
상기와 같이 물질을 처리한 후, 매일 발 두께를 측정하였으며, 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, Zymosan A로 염증 유발된 대조군 1과 비교하여 시험군 1 내지 시험군 6에서 염증의 경감 효과를 확인할 수 있었다. 시험군 1 내지 3의 경우에는 오른쪽 발과 왼쪽발의 발 두께가 각각 1.5, 1.0 및 0.9 mm 차이가 났으며, 시험군 4 내지 6의 경우에는 각각 1.5, 1.4 및 1.2 mm 차이가 났다. 대조군 1의 경우에는 오른쪽 발과 왼쪽 발의 두께 차이가 2.2 mm였으며, 비교 약제를 투여한 대조군 2는 1.0 mm의 차이가 나는 것을 확인할 수 있었다.
이와 같은 결과는 본 발명의 신규 화합물이 기존의 관절염, 알레르기, 염증 치료제로 사용하는 Dexamethasone과 유사하거나 우수한 염증 경감 효과를 보인다는 것을 시사한다.
즉, 상기와 같은 결과들은 본 발명의 화합물들이 인터루킨-1β(IL-1β) 및/또는 인터루킨-6(IL-6)을 효과적으로 저해할뿐만 아니라, 관절염, 복막염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 부종, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 기관지 경련, 알레르기, 염증성 질환, 자가면역질환, 파괴성 골질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환 또는 염증성 치주질환 등을 효과적으로 치료할 수 있음을 뒷받침하는 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013008053-appb-I000016
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4 알킬 또는 -COR3이고, 이때 R3은 수소, C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬이며,
    R2는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-4 알킬 또는 -COR3이고, 이때 R3은 수소, C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4 알콕시가 치환된 C1-4 알킬이며,
    R2는 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 아세틸, 이소부타노일 또는 메톡시아세틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) N2-p-톨릴벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
    2) N2-(4-이소프로필페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
    3) N2-(4-부틸페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
    4) N2-(4-에톡시페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
    5) N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)아세트아마이드,
    6) N2-(4-에틸페닐)-N5-메틸벤조[d]옥사졸-2,5-디아민,
    7) N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)이소부틸아마이드,
    8) N-(2-(4-에틸페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-메톡시아세트아마이드,
    9) N2-(4-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민, 및
    10) N2-(4-브로모페닐)벤조[d]옥사졸-2,5-디아민
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 인터루킨-1β 또는 인터루킨-6(IL-6)을 억제함으로써 STAT3 경로의 활성화를 저해하는 것이 특징인 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 STAT3 매개 질환은 관절염, 복막염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 부종, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 기관지 경련, 알레르기, 염증성 질환, 자가면역질환, 파괴성 골질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환 및 염증성 치주질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 염증, 여드름 또는 부종의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 인터루킨-1β 저해용 조성물.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 인터루킨-6 저해용 조성물.
  15. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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