WO2014023867A2 - Liposomas vacíos como adyuvante de diferentes principios activos, administrados independientemente y en su forma galénica convencional - Google Patents

Liposomas vacíos como adyuvante de diferentes principios activos, administrados independientemente y en su forma galénica convencional Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the use as an adjuvant of liposomes administered separately to the active ingredient to modify and improve the pharmacokinetic characteristics thereof. Therefore, the invention could be framed in the field of the pharmaceutical industry.
  • a liposome is a spherical vesicle with a bilayer composed of a double layer of phospholipids, which consist of hydrophilic and lipophilic parts.
  • the inside and outside of a liposome is aqueous and the liposome membrane is lipid.
  • the structure of the liposome allows, therefore, to incorporate and transport both water-soluble and fat-soluble substances or molecules.
  • the natural and spontaneous encapsulation of lipophilic or hydrophilic substances in liposomes is an effective method to improve their pharmacokinetic characteristics, and to help the substances thus encapsulated to reach the target cells, organs or tissues of the therapy.
  • the physicochemical characteristics of the molecules of the active ingredients determine their behavior in vivo, conditioning both the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics thereof. These physicochemical characteristics of each active ingredient molecule determine, among other parameters, the solubility and polarity, its absorption, form and circulation time, diffusion capacity, metabolization or excretion, as well as the intensity, duration and effectiveness of its action . Sometimes, these physicochemical characteristics prevent or hinder that the active principles can perform their action effectively, although the molecule of active administered, in theory, is adequate for the treatment of said disease or pathology.
  • liposomes interact with the different molecules of different active ingredients, and can easily be incorporated into the liposomal structure, these being included in the lipid bilayer or in its internal aqueous phase. These liposomes, because of their size and physicochemical characteristics, circulate, penetrate and diffuse into tissues with great ease and
  • the present invention relates to the use as an adjuvant of liposomes administered separately to the active substance.
  • the liposomes of the invention can be administered by all routes, such as oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, rectal, etc. since they are compatible with all the structures and tissues of the organism, - it improves the absorption, penetration and diffusion capacity of the active substances in the different tissues and organs, or through the different barriers,
  • the liposome per se and unlike many excipients or other adjuvants used by the pharmaceutical industry, lacks toxicity, antigenic capacity, and is totally biocompatible and biodegradable, - self-encapsulation allows the incorporation into the liposome of more than one active at the same time in a simple way, a fact that can be of vital importance in certain cases
  • a first aspect of the present invention relates to the use of a composition comprising aqueous phase liposomes as an adjuvant characterized in that said composition is combined independently and spontaneously with at least one active ingredient.
  • a first aspect of the present invention relates to the use of a composition comprising aqueous phase liposomes as an adjuvant, characterized in that said composition is combined independently and spontaneously with at least one active ingredient.
  • the term "Nposome” means a spherical vesicle with at least one membrane composed of a double layer of phospholipids, also called phospholipid bilayer, which consist of hydrophilic and lipophilic parts.
  • the liposomes can be single, oligo- or multilamellar, that is, they can comprise one or more double layers of phospholipids.
  • composition comprising liposomes
  • compositions that give rise to the formation of liposomes, whether they are uni-, oligo- or multilamellar and micellar solutions convertible by dilution in liposomes,
  • the term is combined independently and spontaneously with the principle active "means that the combination of the Nposoma and the active ingredient does not take place in vitro prior to its application, but that it occurs after independent administration or application or apart from both, and these are combined in the body of the Animal or human.
  • active ingredient means the substance in a drug that is biologically active. It is also known by "pharmaceutically principle active "or English API (active pharmaceutical ingredient). In the context of the invention, any pharmaceutically acceptable salt, esters, polymorphs and solvates of said biologically active substances are also understood as active ingredients.
  • active ingredients in the context of the invention are any active ingredient that wants to improve or increase penetration, diffusion or both through tissues or organs, either by the nature of the substance under physiological conditions or by pathological causes. of the patient.
  • active principles can also be any active principle that wants to increase the circulation time, either due to the nature of the substance in physiological conditions or due to pathological causes.
  • active ingredients would be active ingredients that must cross the blood brain barrier, such as antipsychotics and antiparkinsonians.
  • the composition is presented in a form suitable for oral, rectal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous or topical administration, preferably orally.
  • the active ingredient is preferably presented in a form suitable for oral, rectal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, or topical administration, although more preferably orally, although It can be presented in the appropriate form and conditions for the conventional administration of each situation (basically, it depends on the patient's condition).
  • the liposome composition or suspension can be administered to a patient under treatment with an active substance at a dose of 0.1 to 25 ml per 5 kilos of weight per day.
  • the liposome composition is preferably administered between 1 and 30 minutes before the administration of the active substance, more preferably between 5 and 20 minutes In this way, the pharmacokinetic characteristics of the active ingredients are improved.
  • the liposome composition is administered fasting.
  • simultaneous administration of liposomes and active ingredient can improve gastric and / or intestinal absorption thereof.
  • a non-limiting example of this application would be iron preparations for the treatment of iron deficiency anemias. In this case the encounter between active principle and liposomes, and their encapsulation, will occur in the gastrointestinal treatment.
  • the liposomes and the active ingredients administered will be found mainly in the bloodstream, but also in the rest of body fluids, producing at this time, the incorporation of these into the liposome, vehiculizing them and improving, from this moment, their pharmacokinetic characteristics and consequently also the pharmacodynamics.
  • the liposomes have an average diameter between 1 nm and 500 nm, preferably between 50 nm and 150 nm, even more preferably between 75 nm and 125 nm.
  • the liposomes comprise phospholipids.
  • the phospholipid concentration is from 20 g to 200 g per liter of composition, more preferably between 75 g and 125 g per liter of composition, and even more preferably between 80 and 100 g per liter.
  • phospholipids have the formula: OR
  • R1 and R2 may be the same or different, are hydrocarbon chains of C12-C22, comprising between 0 and 8 cis double bonds, preferably from 0 to 6 double bonds cis.
  • R1 and R2 are preferably selected from the list comprising oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidonic acid eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid, preferably oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, palmitic acid, stearic acid.
  • soy lecithin soy lecithin, egg lecithin, seed lecithin such as pumpkin and omega 3 lecithin.
  • the phospholipid has the following fatty acid composition:
  • the phospholipid has the following fatty acid composition:
  • This last particular embodiment is especially useful when liposomes of very high diffusion and exchange capacity, permeability and flexibility are desired.
  • the phospholipid is selected from the group comprising soy lecithin, egg lecithin and any of its mixtures, more preferably soy lecithin, although it can also be from egg or other source with high phosphatidylcholine content, at least 75% of the total lipid, more preferably at least 90% of the total lipid.
  • the phospholipid bilayer of the liposome may be composed, in a proportion less than or equal to 25%, of phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, or any mixture thereof.
  • the liposomes further comprise a bile salt.
  • This bile salt is preferably selected from the group comprising sodium colalate, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium taurocholate, sodium taurodeoxycholate, sodium ursocholate and sodium chenoxycholate, more preferably sodium colalate.
  • the molar ratio of phospholipids / bile salt is between 1, 5 and 10, preferably between 2.5 and 5.
  • the composition further comprises an alcohol selected from the list comprising ethanol, propanol, isopropanol and any of its mixtures, preferably ethanol.
  • the alcohol / lipid ratio by volume / weight is between 0.25 and 3, preferably between 0.5 and 1.5.
  • the aqueous phase comprises a salt selected from the list comprising sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, sodium iodide and any mixture thereof, preferably sodium chloride.
  • the salt concentration is less than 9 grams per liter, more preferably between 0 and 0.9 grams per liter.
  • concentrations higher than 0.9% NaCl, or including different salts, especially salts in the concentration of seawater, with 35 to 38 g of salts per liter of water would also be possible.
  • These compositions of seawater liposomes would be the most suitable for administering assets in fish farming.
  • the composition further comprises serum glucose.
  • the liposome composition may also comprise excipients.
  • excipient refers to a substance that aids in the administration (absorption) of any of the components of the product of the invention, stabilizes said components or aids in the preparation of the pharmaceutical composition in the sense of giving it consistency and thus stabilizing the suspension, or provide flavors that make it more pleasant.
  • the excipients could have the function of keeping the components together such as starches, sugars or cellulose, sweetening function, dye function, drug protection function such as to isolate it from air and / or moisture, function filling a tablet, capsule or any other form of presentation such as dibasic calcium phosphate, a disintegrating function to facilitate the dissolution of the components and their absorption in the intestine, without excluding other types of excipients not mentioned in this paragraph. Therefore, the term "excipient" is defined as that matter which, included in the galenic forms, is added to the active ingredients or to their associations to help their administration, enable their preparation and stability, modify their organoleptic properties or determine the properties Physicochemical composition of the pharmaceutical composition and its bioavailability.
  • the "pharmaceutically acceptable" excipient must allow the activity of the compounds of the pharmaceutical composition, that is, to be compatible with said components.
  • excipients are binders, fillers, disintegrators, lubricants, coatings, sweeteners, flavorings and colorizers. More specific non-limiting examples of acceptable excipients are starches, sugars, xylitol, sorbitol, calcium phosphate, spheroid fats, talc, silica or glycerin among others.
  • composition of the invention may also comprise various antioxidants, such as vitamin E, vitamin A and vitamin C, which would primarily provide a chemical stabilizing effect of the composition.
  • liposomes can be prepared by the following procedure: a) preparing an aqueous solution comprising NaCI and the bile salt, b) preparing an alcoholic solution comprising the lipid,
  • a filtering step preferably sterilized, that is, a filtrate with simultaneous sterilization.
  • any of these steps may include the inclusion of one or more additives such as buffers, surfactants, thickening agents, preservatives, flavorings or any of their mixtures.
  • additives such as buffers, surfactants, thickening agents, preservatives, flavorings or any of their mixtures.
  • the active ingredient is selected from the list comprising antiparkinsonians, drugs for neurodegenerative or neurological diseases, chemotherapeutic agents, antibiotics, antifungals, analgesics, anesthetics, antiparasitic drugs, antipsychotics, hormones, vitamin complexes and any of its mixtures, also for any active ingredient that due to physiological or pathological causes, for example thrombosis or infarction, its penetration and diffusion in the tissues is diminished or hindered, preferably the active principle is an antiparkinsonian, more preferably levodopa.
  • compositions of the invention as adjuvants of various active ingredients.
  • the following examples and figures are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • FIG. 1 Comparison of the action of nifedipine. At (%): Anti-inflammatory action in%; t / h: time in hours; 1: Group 1 of example 1, 10mg / kg Nifedipine; 2: Group 2 of example 1, 10 mg / kg liposomes and after 30 minutes 10 mg / kg nifedipine; 3: Group 3 of example 1, 10 mg / kg nifedipine liposome previously.
  • the solutions obtained are mixed with a homogenizer and subsequently subjected to sterilization or filtering with simultaneous sterilization, obtaining a fine and homogeneous dispersion of particles that can be diluted or not at the desired concentration of administration.
  • the preparation can be sterilized in its concentrated or diluted form. This preparation is preferably carried out in an inert atmosphere to prevent oxidation of lipids.
  • Example 2 Effect of the empty liposomes of the invention on the administration of nifedipine intraperitoneally
  • Nifedipine was obtained from Bayer SA and carrageenan (CA) from Sigma.
  • the liposomes were those described in example 1.
  • mice Female Sprague-Dawley rats (150 g - 160 g) were used, subject to a cycle of 12 hours of light / 12 hours of darkness. The temperature was controlled at 22 ⁇ 2 ° C. The administration of 0.05 ml (0.5 mg) of CA dissolved in 0.9% NaCI in the plant tissue of the hind leg of the rats results in an inflammatory lesion. Edema was monitored by changes in volume in the leg by using a plethysmometer.
  • the animals were distributed in four groups of 10, a control group that was supplied with CA in the paw plant and an equivalent volume of 0.9% NaCl, a second group that was given 0.05 ml of CA in the leg plant and 10 mg / kg Nifedipine intraperitoneally simultaneously and a third group that was given intraperitoneally 10 mg / kg of the liposomes of example 1 and within 30 minutes 0.05 was given mi of CA in the leg plant and 10 mg / kg of nifedipine intraperitoneally. The fourth group was given 10 mg / kg nifedipine that had previously been liposome.
  • the inflammation was calculated as:
  • Inflammation (%) 100 * (Vi-V 0 ) / V 0 where V 0 is the volume before AC injection and Vi the volume at different times.
  • l-dopa levodopa
  • the activity of l-dopa is altered or diminished by the difficulty of passing the blood-brain barrier.
  • the properties of liposomes encapsulated with active substances to overcome barriers such as the blood-brain, gastric, hepatic, etc. barrier are known.
  • the example was carried out on 10 patients affected by Parkinson's disease, with more than 5 years of evolution in each case and refractory to conventional levodopa therapy. That is to say, all of them were patients whose conventional therapy with levodopa hardly improved their symptoms, especially tremor, stiffness / ambulation and speech. All of them were taking massive doses of this active substance, "doses greater than three times the recommended one".

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Abstract

La encapsulación de sustancias activas ha permitido mejoras en la administración de diferentes principios activos. Sin embargo, la encapsulación no está exenta de problemas. En la presente invención, se describe el uso de una composición que comprende liposomas en fase acuosa como adyuvante caracterizado porque dicha composición se combina de manera independiente con el principio activo.

Description

Liposomas vacíos como adyuvante de diferentes principios activos, administrados independientemente y en su forma galénica convencional
D E S C R I P C I Ó N
La presente invención se refiere al uso como adyuvante de liposomas administrados separadamente al principio activo para modificar y lo mejorar las características farmacocinéticas del mismo. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la industria farmacéutica.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Un liposoma es una vesícula esférica con una bicapa compuesta de una doble capa de fosfolípidos, que constan de partes hidrofílicas y lipofílicas. El interior y el exterior de un liposoma es acuoso y la membrana del liposoma es lipídica. La estructura del liposoma permite, por ello, incorporar y transportar sustancias o moléculas tanto hidrosolubles como liposolubles. La encapsulacion natural y espontánea de sustancias lipofílicas o hidrofílicas en liposomas, es un método efectivo para mejorar las características farmacocinéticas de las mismas, y ayudar a las sustancias así encapsuladas a alcanzar las células, órganos o tejidos objetivos de la terapia. Es sabido que las características fisicoquímicas de las moléculas de los principios activos determinan su comportamiento in vivo, condicionando tanto las características farmacocinéticas como las farmacodinámicas de los mismos. Estas características fisicoquímicas propias de cada molécula de principio activo condicionan, entre otros parámetros, la solubilidad y polaridad, su absorción, forma y tiempo de circulación, capacidad de difusión, metabolización o excreción, así como también la intensidad, duración y eficacia de su acción. En ocasiones, estas características fisicoquímicas impiden o dificultan el que los principios activos puedan realizar su acción de forma eficaz, aunque la molécula de activo administrada, en teoría, sea la adecuada para el tratamiento de dicha enfermedad o patología. Esto es debido principalmente a que las moléculas tienen unas características y condiciones "fijas", que no siempre se adaptan a las necesarias para poder circular o difundir por un medio o estructura en concreto, y menos aún, por una variación sucesiva de estas 5 características, como ocurre en los organismos vivos, es decir, una molécula siempre se dispersará mejor en un medio de una determinada polaridad que en otro, por lo que su difusión no es homogénea en todos los medios o tejidos.
Por el contrario, determinados liposomas con gran capacidad de adaptación a i o entornos de diferente polaridad, es decir, que no tienen unas características "fijas", sino que se adaptan al medio que se encuentran, son capaces de superar esta problemática general y difundir o circular por medios muy diferentes, con gran facilidad, homogeneidad y estabilidad. Esta flexibilidad viene determinada por su composición y método de obtención, que le confiere 15 una gran capacidad de deformación y fluidez, con una gran movilidad molecular, que permite que las moléculas de fosfolípidos que componen la bicapa lipídica realicen con gran facilidad movimientos de flip flop adaptándose a las variaciones de polaridad del medio.
20 Por otra parte, se sabe que los liposomas interactúan con las distintas moléculas de diferentes principios activos, pudiendo incorporarse con facilidad a la estructura liposomal, quedando éstas incluidas en la bicapa lipídica o en su fase acuosa interna. Estos liposomas, por su tamaño y características fisicoquímicas, circulan, penetran y difunden en los tejidos con gran facilidad y
25 eficacia, transportando en su estructura el principio activo de esta forma encapsulado, mejorando su capacidad de difusión y su penetración, así como también prolongando su tiempo de circulación y con ello, aumentado su actividad y eficacia. Estas mejoras farmacocinéticas son especialmente relevantes en los principios activos que deben pasar la barrera
30 hematoencefálica, testicular, gástrica, intestinal o hepática. Esta encapsulación se ha realizado tradicionalmente de manera previa a la administración. Sin embargo, la encapsulación de las sustancias que se desean administrar en los liposomas no está exenta de problemas. Estos van desde la dificultad de conseguir estructuras o formulaciones fisicoquímicamente estables "in vitro" durante el periodo de tiempo necesario para su comercialización, (alta caducidad del liposoma y/o principio activo encapsulado) La estabilidad "in vivo" también es difícil de conseguir pues hay productos que al administrarse "in vivo" desestabilizan la membrana, incluso rompiendo la estructura, o se desencapsulan, con las variaciones de pH, de la salinidad o ionicidad del medio, por interacción con las proteínas plasmáticas, etc, perdiendo eficacia el producto liposomado. La necesidad de realizar ensayos clínicos completos para cada producto aislado liposomado también es otro problema, especialmente su coste y duración. Hay productos que por sus características fisicoquímicas no son compatibles con el liposoma o lo son poco, y no se pueden encapsular a las concentraciones adecuadas en los medios habitualmente utilizados por la industria farmacéutica. En ocasiones, la eficacia del encapsulamiento es baja (10-20% en sustancias hidrosolubles).
Es por estos motivos que se necesitan nuevas maneras de aprovechar la capacidad encapsulante y vehiculizadora de principios activos por parte de los liposomas en la terapia de diferentes patologías.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso como adyuvante de liposomas administrados separadamente al principio activo.
La presente invención presenta las siguientes ventajas:
- permite el aprovechamiento inmediato de las posibilidades beneficiosas que pueden aportar los liposomas a la terapéutica, sin necesidad de hacer desarrollos especiales, complejos, largos y costosos. - elimina los problemas propios de la encapsulación clásica de los diferentes principios activos y mezclas de ellos (problemas de estabilidad tanto física como química "in vitro" e "in vivo", de eficacia de encapsulación) así como los altos costes de su desarrollo y registro,
- los liposomas de la invención se pueden administrar por todas las vías, como vía oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenoso, rectal, etc. pues son compatibles con todas las estructuras y tejidos del organismo, - mejora la capacidad de absorción, penetración y difusión de las sustancias activas en los diferentes tejidos y órganos, o a través de las diferentes barreras,
- permite la utilización terapéutica de sustancias que actualmente no son capaces de atravesar o difundir las diferentes barreras, como la barrera hematoencefálica,
- prolonga la vida media y el tiempo de circulación de las sustancias activas autoencapsuladas, aumentando, con ello, también la eficacia terapéutica de las mismas,
- el liposoma "per se" y al contrario que muchos excipientes u otros adyuvantes utilizados por la industria farmacéutica, carece de toxicidad, de capacidad antigénica, y es totalmente biocompatible y biodegradable, - la autoencapsulación permite la incorporación al liposoma de más de un activo a la vez de forma sencilla, hecho que puede ser de vital importancia en determinados casos
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende liposomas en fase acuosa como adyuvante caracterizado porque dicha composición se combina de manera independiente y espontánea con al menos un principio activo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende liposomas en fase acuosa como adyuvante, caracterizado porque dicha composición se combina de manera independiente y espontánea con al menos un principio activo. Por el término "Nposoma" se entiende una vesícula esférica con al menos una membrana compuesta de una doble capa de fosfolípidos, también llamada bicapa fosfolipídica, que constan de partes hidrofílicas y lipofílicas. Los liposomas pueden ser uni-, oligo- o multilamelares, es decir que pueden comprender una o varias dobles capas de fosfolípidos.
Por "composición que comprende liposomas" se entiende composiciones que den lugar a la formación de liposomas, ya sean uni-, oligo- o multilamelares y soluciones micelares convertibles por dilución en liposomas, El término "se combina de manera independiente y espontánea con el principio activo" quiere decir que la combinación del Nposoma y el principio activo no tiene lugar in vitro de manera previa a su aplicación, sino que ésta se produce después de la administración/aplicación independiente o aparte de ambos, y éstos se combinan en el cuerpo del animal o del humano.
Por el término "principio activo" se entiende la sustancia en un fármaco que es biológicamente activo. También se conoce por "principio farmacéuticamente activo" o del inglés API (active pharmaceutical ingredient). En el contexto de la invención, también se entienden por principios activos cualquier sal aceptable farmacéuticamente, ésteres, polimorfos y solvatos de dichas sustancias biológicamente activas.
Los principios activos posibles en el contexto de la invención son cualquier principio activo del que se quiera mejorar o aumentar la penetración, difusión o ambas a través de los tejidos u órganos, ya sea por la naturaleza de la sustancia en condiciones fisiológicas o por causas patológicas del paciente. Asimismo, principios activos también pueden ser cualquier principio activo del que se quiera aumentar el tiempo de circulación, ya sea por la naturaleza propia de la sustancia en condiciones fisiológicas o por causas patológicas. Un ejemplo no limitante de principios activos serían principios activos que deban atravesar la barrera hematoencefálica, como antipsicóticos y antiparkinsonianos.
En una primera realización del primer aspecto de la presente invención, la composición se presenta en una forma apropiada para la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o tópica, preferiblemente por vía oral. Así mismo, e independientemente de la forma de la composición de liposomas, el principio activo se presenta preferiblemente en una forma apropiada para la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, o tópica, aunque más preferiblemente por vía oral, aunque se puede presentar en la forma y condiciones apropiadas para la administración convencional propia de cada situación (básicamente, depende del estado del paciente).
La composición o suspensión de liposomas se puede administrar a un paciente en tratamiento con un principio activo en una dosis de 0, 1 a 25 mi por cada 5 kilos de peso por día. Además, para maximizar su efectividad, la composición de liposomas se administra preferiblemente entre 1 y 30 minutos antes que la administración de la sustancia activa, más preferiblemente entre 5 y 20 minutos. De esta manera, se mejoran las características farmacocinéticas de los principios activos. Preferiblemente la composición de liposomas se administra en ayunas. Sin embargo, en el caso que tanto composición de liposomas como el principio activo se administren por vía oral, la administración simultánea de liposomas y principio activo pueden mejorar la absorción gástrica y/o intestinal del mismo. Un ejemplo no limitante de esta aplicación serían los preparados de hierro para el tratamiento de anemias ferropénicas. En este caso el encuentro entre principio activo y liposomas, y su encapsulacion, se producirá en el trato gastrointestinal.
Los liposomas y los principios activos administrados se encontrarán principalmente en el torrente sanguíneo, pero también en el resto de fluidos corporales, produciéndose en este momento, la incorporación de éstos al liposoma, vehiculizándolos y mejorando, a partir de este momento, sus características farmacocinéticas y consecuentemente también las farmacodinámicas.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, los liposomas tienen un diámetro medio entre 1 nm y 500 nm, preferiblemente entre 50 nm y 150 nm, aún más preferiblemente entre 75 nm y 125 nm.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, los liposomas comprenden fosfolípidos. Preferiblemente, la concentración de fosfolípidos es de 20 g a 200 g por litro de composición, más preferiblemente entre 75 g y 125 g por litro de composición, y aún más preferiblemente entre 80 y 100 g por litro.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, los fosfolípidos tienen la fórmula: O
R1 - C- 0- CH2
R2 - C - O- CH o
O CH2- 0- P-0-CH2 - CH2 -N+ ( CH3 ) 3
O donde R1 y R2 pueden ser igual o diferentes entre sí, son cadenas hidrocarbonadas de C12-C22, que comprenden entre 0 y 8 enlaces dobles cis, preferiblemente entre 0 y 6 enlaces dobles cis.
R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico, acido araquidónico ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico, preferiblemente ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico.
Entre los fosfolípidos que comprenden estos ácidos grasos están la lecitina de soja, lecitina de huevo, lecitina de semillas como por ejemplo la calabaza y lecitina de omega 3.
En una realización particular de la presente invención, el fosfolípido tiene la siguiente composición de ácidos grasos:
Acido graso en R1 % en
y/o R2 fosfolípido
ácido oleico 6-13
ácido linoleico 61 -71
ácido linolénico 4-7
ácido palmítico 10-15 ácido esteárico 1 ,5-3,5
acido araquidónico 0-2
En otra realización particular de la presente invención, el fosfolípido tiene la siguiente composición de ácidos grasos:
Figure imgf000010_0001
Esta última realización particular es especialmente útil cuando se desean liposomas de muy alta capacidad de difusión e intercambio, permeabilidad y flexibilidad.
Preferiblemente el fosfolípido se selecciona del grupo que comprende lecitina de soja, lecitina de huevo y cualquiera de sus mezclas, más preferiblemente lecitina de soja, aunque también puede ser de huevo u otra fuente con alto contenido en fosfatidilcolina, mínimo 75% del total lipídico, más preferiblemente mínimo 90% del total lípido. Además de por fosfatidilcolina, la bicapa fosfolipídica del liposoma puede estar compuesta, en una proporción menor o igual a un 25% por fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, o cualquiera de sus mezclas. En otra realización del primer aspecto de la presente invención, los liposomas además comprenden una sal biliar. Esta sal biliar se selecciona prefenblemente del grupo que comprende colato sódico, desoxicolato sódico, glicocolato sódico, taurocolato sódico, taurodesoxicolato sódico, ursocolato sódico y quenoxicolato sódico, más preferentemente colato sódico.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 1 ,5 y 10, preferiblemente entre 2,5 y 5. En otra realización del primer aspecto de la presente invención, la composición además comprende un alcohol seleccionado de la lista que comprende etanol, propanol, isopropanol y cualquiera de sus mezclas, prefenblemente etanol.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, la proporción de alcohol/lípido en volumen/peso está entre 0,25 y 3, preferentemente entre 0,5 y 1 ,5.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, la fase acuosa comprende una sal seleccionada de la lista que comprende cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, yoduro sódico y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente cloruro sódico. Preferiblemente, la concentración de la sal es inferior a 9 gramos por litro, más prefenblemente entre 0 y 0,9 gramos por litro. Sin embargo también sería posible su producción con concentraciones superiores al 0,9% de NaCI, o incluyendo distintas sales, especialmente sales en la concentración del agua de mar, con 35 a 38 g de sales por litro de agua. Estas composiciones de liposomas con agua de mar serían las más adecuadas para administrar activos en piscicultura.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, la composición además comprende suero glucosado. La composición de liposomas además puede comprender excipientes. El término "excipiente" hace referencia a una sustancia que ayuda a la administración (absorción) de cualquiera de los componentes del producto de la invención, estabiliza dichos componentes o ayuda a la preparación de la composición farmacéutica en el sentido de darle consistencia y así estabilizar la suspensión, o aportar sabores que lo hagan más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la función de mantener los componentes unidos como por ejemplo almidones, azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula o cualquier otra forma de presentación como por ejemplo el fosfato de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo. Por tanto, el término "excipiente" se define como aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para ayudar a su administración, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-químicas de la composición farmacéutica y su biodisponibilidad. El excipiente "farmacéuticamente aceptable" debe permitir la actividad de los compuestos de la composición farmacéutica, es decir, que sea compatible con dichos componentes. Ejemplos de excipientes son aglutinantes, rellenos, desintegradores, lubricantes, recubridores, endulzantes, saborizantes y colorizantes. Ejemplos más concretos no limitantes de excipientes aceptables son almidones, azúcares, xilitol, sorbitol, fosfato de calcio, grasas esferoides, talco, sílice o glicerina entre otros.
Además la composición de la invención también puede comprender diversos antioxidantes, como vitamina E, vitamina A y vitamina C, que principalmente proporcionarían un efecto estabilizante químico de la composición.
Estos liposomas se pueden preparar por el procedimiento siguiente: a) preparar una disolución acuosa que comprende NaCI y la sal biliar, b) preparar una disolución alcohólica que comprende el lípido,
c) homogeneizar conjuntamente ambas disoluciones,
d) opcionalmente diluir con agua hasta que el preparado tenga la concentración deseada de componentes,
e) opcionalmente una etapa de filtrado, preferiblemente esterilfiltrado, es decir, un filtrado con esterilización simultánea.
Cualquiera de estas etapas puede comprender la inclusión de uno o más aditivos como tampones, tensoactivos, agentes espesantes, conservantes, saborizantes o cualquiera de sus mezclas.
En otra realización del primer aspecto de la presente invención, el principio activo se selecciona de la lista que comprende antiparkinsonianos, medicamentos para enfermedades neurodegenerativas o neurológicas, quimioterápicos, antibióticos, antifúngicos, analgésicos, anestésicos, antiparasitarios, antipsicóticos, hormonas, complejos vitamínicos y cualquiera de sus mezclas, también para cualquier principio activo que por causas fisiológicas o patológicas, por ejemplo trombosis o infarto, su penetración y difusión en los tejidos esté disminuida o dificultada, preferiblemente el principio activo es un antiparkinsoniano, más preferiblemente levodopa.
A continuación se ¡lustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto el uso de las composiciones de la invención como adyuvantes de diversos principios activos. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
FIG. 1. Comparación de la acción de la nifedipina. Al (%): Acción antiinflamatoria en %; t/h: tiempo en horas; 1 : Grupo 1 de ejemplo 1 , 10mg/kg Nifedipina; 2: Grupo 2 de ejemplo 1 , 10 mg/kg liposomas y tras 30 minutos 10 mg/kg nifedipina; 3: Grupo 3 de ejemplo 1 , 10 mg/kg nifedipina liposomada previamente. EJEMPLOS
Ejemplo 1. Obtención de una composición de liposomas
Se disolvieron 40 g de lecitina de soja en 40 mi de etanol del 96%. Se disolvieron 5,60 g de colato sódico en 320 mi de agua a la que previamente se le había diluido NaCI en una proporción de 9 g de NaCI por litro de agua, es decir, 0,9% NaCI, o suero fisiológico.
Las disoluciones obtenidas se mezclan con un homogenizador y posteriormente se sometieron a esterilfiltrado o filtrado con esterilización simultánea, obteniéndose una dispersión fina y homogénea de partículas que se puede diluir o no a la concentración deseada de administración. El preparado puede ser esterilfiltrado en su forma concentrada o en diluida. Esta preparación se realiza preferiblemente en atmósfera inerte para evitar la oxidación de los lípidos.
Ejemplo 2. Efecto de los liposomas vacíos de la invención en la administración de nifedipina por vía intraperitoneal
Nifedipina se obtuvo de Bayer SA y carragenato (CA) de Sigma. Los liposomas eran los descritos en el ejemplo 1 .
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley hembras (150 g - 160 g), sujetas a un ciclo de 12 horas de luz / 12 horas de oscuridad. La temperatura se controló a 22 ± 2 °C. La administración de 0,05 mi (0,5 mg) de CA disuelto en 0,9% NaCI en el tejido de la planta de la pata posterior de las ratas resulta en una lesión inflamatoria. El edema se monitorizó por cambios de volumen en la pata mediante el uso de un pletismómetro.
Los animales se distribuyeron en cuatro grupos de 10, un grupo control al que se le suministró CA en la planta de la pata y un volumen equivalente de 0,9% NaCI, un segundo grupo al que se le suministró 0,05 mi de CA en la planta de la pata y 10 mg/kg Nifedipina por vía intraperitoneal de manera simultánea y un tercer grupo al que se le suministró por vía intraperitoneal 10 mg/kg de los liposomas del ejemplo 1 y a los 30 minutos se le suministraron 0,05 mi de CA en la planta de la pata y 10 mg/kg de nifedipina por vía intraperitoneal. Al cuarto grupo se le suministró 10 mg/kg nifedipina que previamente se había liposomado. La inflamación se calculó como:
Inflamación (%) = 100*(Vi-V0)/V0 siendo V0 el volumen antes de la inyección de CA y Vi el volumen a diferentes tiempos.
En el grupo control, la respuesta inflamatoria máxima se obtuvo a las 3 h y se sostuvo durante 5 h. Los resultados se expresan en % de acción
antiinflamatoria (Al%) respecto al control.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
N° Producto Al % 1 h Al % 2 h Al % 3 h Al % 4 h Al % 5 h
1 10mg/kg 63,80 ± 44,67 ± 31 ,55 ± 18,63 ± 22,97 ± Nifedipina 7,63 7,89 10,32 10,83 8,76 2 10 mg/kg 69,03 ± 60,44 ± 59,70 ± 47,36 ± 47,21 ± liposomas y 10,88 4,06 5,76 6,04 5,60 tras 30
minutos 10
mg/kg
nifedipina
3 10 mg/kg 82,25 ± 86,06 ± 78,31 ± 40,97 ± 39,29 ± nifedipina 4,92 4,76 6,97 13, 14 9,2 liposomada
previamente
Tabla 1 . Efecto de los liposomas vacíos con nifedipina.
Estos resultados muestran que, aunque a tiempos bajos la nifedipina liposomada previamente (n° 3) es más efectiva que la nifedipina que se administra por separado a los liposomas (n° 2), en el ejemplo n° 2 el efecto antiinflamatono se mantiene en el tiempo, lo que muestra que la sustancia primero se autoencapsula y vehiculiza, y posteriormente se libera de manera más controlada y estable que en condiciones normales (sin liposomas). Estos resultados también se muestran en la fig. 1 .
Ejemplo 3. Efecto de ¡os liposomas vacíos de ¡a invención en ¡a administración de levodopa por vía oral
La actividad de la l-dopa (levodopa) se ve alterada o disminuida por la dificultad de paso de la barrera hematoencefálica. Son conocidas las propiedades de los liposomas encapsulados con sustancias activas para superar barreras como la barrera hematoencefálica, gástrica, hepática, etc.
En este ejemplo, sin embargo, se probó la capacidad de los liposomas vacíos para actuar como adyuvante de l-dopa y mejorar su paso de la barrera hematoencefálica.
El ejemplo se llevó a cabo sobre 10 pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson, con más de 5 años de evolución en cada caso y refractarios a la terapéutica convencional con levodopa. Es decir, todos ellos eran pacientes a los que la terapia convencional con levodopa apenas les mejoraba los síntomas propios de la enfermedad, especialmente los temblores, la rigidez/deambulación y el habla. Todos ellos estaban tomando dosis masivas de dicho principio activo, "dosis superiores a tres veces la recomendada".
A todos ellos, se les suministró 1 mi de suspensión liposomal por cada 5 kg de peso corporal al día, de manera previa (aproximadamente 30 minutos antes) a la administración de la levodopa en su forma habitual.
Las pruebas, que ya superan el año de evolución en 6 de los enfermos, han tenido un resultado significativamente muy positivo en todos, en los que se ha podido apreciar una casi inmediata mejora de los síntomas, especialmente visible en los temblores, rigidez/deambulación y el habla, así como una mejor y menor evolución de la patología en general, sin haber tenido ningún efecto indeseable o tóxico. Las mejoras en los síntomas de los pacientes aparecen y son fácilmente apreciables a las "horas" de la primera toma de los liposomas. Según estos resultados, la preparación ha sido efectiva en el transporte de la levodopa a través de la barrera hematoencefálica, siendo ésta la causa principal de la mejora de la sintomatología y el estado general de los enfermos. Es importante recalcar que en todos los casos los facultativos pudieron disminuir la dosis de medicamento a los enfermos. A todos ellos se les ha podido reducir la dosis de levodopa a las habitualmente administradas, pasando de tres a un comprimido cada 8 horas.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1 . - Uso de una composición como adyuvante de principios activos, donde dicha composición comprende liposomas en fase acuosa y donde dicha composición se combina de manera independiente con al menos un principio activo.
2. - Uso según la reivindicación anterior donde la combinación con el principio activo tiene lugar in vivo.
3.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición se presenta en una forma apropiada para la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o tópica.
4. - Uso según la reivindicación anterior, donde la composición se presenta en una forma apropiada para la administración oral.
5. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sustancia activa se presenta en una forma apropiada para la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o tópica.
6. - Uso según la reivindicación anterior, donde la sustancia activa se presenta en una forma apropiada para la administración oral.
7. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 1 nm y 500 nm.
8. - Uso según la reivindicación anterior, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 50 nm y 150 nm.
9.- Uso según la reivindicación anterior, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 75 nm y 125nm.
10. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas comprenden fosfolípidos.
1 1 . - Uso según la reivindicación anterior, donde la concentración de fosfolípidos es de 20 g a 200 g por litro de composición.
12. - Uso según la reivindicación anterior, donde la concentración de fosfolípidos es de 75 g a 125 g por litro de composición.
13.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde los fosfolípidos tienen la fórmula:
O
Ri-C -0-CH2
R -C-O-CH O
O CH2-0- P-0-CH2-CH2-N+ ( CH3 ) 3 O donde R1 y R2 pueden ser igual o diferentes entre sí, son grupos alquilo o alquenilo de C12-C22, que comprenden entre 0 y 8 enlaces dobles cis.
14.- Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y R2 comprenden entre 0 y 6 enlaces dobles cis.
15.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14 donde R1 y R2 se seleccionan de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico, acido araquidónico ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico.
16. - Uso según la reivindicación anterior donde Ri y R2 se seleccionan de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico.
17. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde el fosfolípido se selecciona de la lista que comprende lecitina de soja, lecitina de huevo y cualquiera de sus mezclas.
18. - Uso según la reivindicación anterior, donde el fosfolípido es lecitina de soja.
19. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas además comprenden una sal biliar.
20. - Uso según la reivindicación anterior, donde la sal biliar se selecciona del grupo que comprende colato sódico, desoxicolato sódico, glicocolato sódico, taurocolato sódico, taurodesoxicolato sódico, ursocolato sódico y quenoxicolato sódico.
21 . - Uso según la reivindicación anterior, donde la sal biliar es colato sódico.
22. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21 , donde la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 1 ,5 y 10.
23. - Uso según la reivindicación anterior, donde la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 2,5 y 5.
24. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición además comprende un alcohol seleccionado de la lista que comprende etanol, propanol, isopropanol y cualquiera de sus mezclas.
25. - Uso según la reivindicación anterior, donde el alcohol es etanol.
26. -Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 o 25, donde la proporción de alcohol/lípido en volumen/peso está entre 0,25 y 3.
27.- Uso según la reivindicación anterior, donde la proporción de alcohol/lípido en volumen/peso está entre 0,5 y 1 ,5.
28. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la fase acuosa comprende una sal seleccionada de la lista que comprende cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, yoduro sódico y cualquiera de sus mezclas.
29. - Uso según la reivindicación anterior, donde la sal es cloruro sódico.
30.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 o 29 donde la concentración de la sal es inferior a 9 gramos por litro de la composición final.
31 . - Uso según la reivindicación anterior, donde la concentración de la sal está entre 0 y 0,9 gramos por litro.
32. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición además comprende suero glucosado.
33. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición de liposomas además comprende tampones, tensoactivos, agentes espesantes, conservantes, saborizantes o cualquiera de sus mezclas.
34. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el principio activo se selecciona de la lista que comprende antiparkinsonianos, medicamentos para enfermedades neurodegenerativas o neurológicas, quimioterápicos, antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios, antivirásicos, analgésicos, anestésicos, antiinflamatorios, antipsicóticos, hormonas, diuréticos, cardiotónicos, antihipertensivos, antianémicos, hipoglucem ¡antes orales, medicamentos anticolesterol, antioxidantes, hepatoprotectores, mucolíticos, complejos vitamínicos, péptidos diversos, expansores del plasma, y cualquiera de sus mezclas.
35.- Uso según la reivindicación antenor donde el principio activo es un antiparkinsoniano.
- Uso según la reivindicación antenor, donde el principio activo es levodopa.
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