ES2579912B1 - Composiciones que contienen liposomas, ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga y nanopartículas superparamagnéticas y su uso en el tratamiento de tumores malignos - Google Patents

Abstract

Composiciones que contienen liposomas, ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga y nanopartículas superparamagnéticas y su uso en el tratamiento de tumores malignos.#Se describe la preparación, caracterización y evaluación in vivo de composiciones que contienen liposomas, ácidos grasos poliinsaturados {oe}-3 de cadena larga y nanopartículas superparamagnéticas, en el tratamiento de tumores malignos, y más concretamente en el tratamiento de gliomas y el efecto de reducción y/o remisión que producen en dichos tumores.#Así mismo se describe el uso de la composición de la invención como agente de contraste en imagen MRI ponderada en T{sub,2}, para el seguimiento de la evolución del tumor.

Description

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Composiciones que contienen liposomas, ácidos grasos poliinsaturados omega-3 decadena larga y nanopartículas superparamagnéticas y su uso en el tratamiento de tumores malignos

DESCRIPCIÓN

5 Campo de la invención La invención se encuadra en el campo de la nanomedicina, en el tratamiento de enfermedades y de forma particular en la preparación y caracterización de 10composiciones que contienen una combinación de ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga, nanopartículas superparamagnéticas y liposomas y su uso para el tratamiento de tumores malignos y de forma particular para el tratamiento de tumores con mal pronóstico como los gliomas. 15Antecedentes de la invención Existen numerosas formas de cáncer que afectan a los seres humanos, pero teniendo en cuenta su mal pronóstico y el notable deterioro de la calidad de vida de los pacientes, uno de las más graves está constituido por los tumores cerebrales malignos. Solo en los 20Estados Unidos, cada año se diagnostican entre 15.000 y 20.000 personas con tumores cerebrales malignos (18.7 casos por cada 100.000 habitantes), de ellos, el 80% son gliomas. Los gliomas son los tumores cerebrales incurables más frecuentes y devastadores. Se 25originan a partir de la transformación de células gliales y (Lopez-Larrubia et al; 2011), y según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2007, se clasifican en; astrocitomas, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas, (Groot et al; 2011, Doblas et al; 2010, Chen et al; 2012) en función de su origen celular. Entre ellos, el tipo más común son los astrocitomas, representados en grado creciente de mortalidad como, grado I 30(astracitoma pilocitico), grado II (astrocitomas de bajo grado), grado III (astrocitomas de alto grado) o grado IV (glioblastoma multiforme). Mientras que los astracitomas de bajo grado presentan una supervivencia cercana a los 5 años, los grados altos, en 3particular el gliobalstoma multiforme (GMB), el tipo más agresivo de glioma que representa aproximadamente el 50% de los gliomas, presenta un tiempo de supervivencia muy bajo, tan solo el 5% a los 3 años. Aunque los gliomas malignos son incurables por el momento, se emplean diferentes 5estrategias terapéuticas para prolongar y mejorar la calidad de vida de los pacientes (Stupp et al; 2010). Los posibles tratamientos de esos tumores malignos consisten en la eliminación quirúrgica, quimioterapia y radioterapia. Aunque la eliminación quirúrgica de los tumores es la 10técnica más efectiva en todos los casos, la radioterapia y la quimioterapia se usan también para complementarla, sobre todo cuando cirugía es impracticable debido a la localización de la lesión. La quimioterapia que se usa habitualmente, está basada en la temozolamida (Friedman 15et al; 2000), un agente alquilante de segunda generación, permeable a la barrera hematoencefálica, que ha demostrado eficacia contra algunos gliomas. Un agente complementario y a veces incluso alternativo es el Irinotecan, un inhibidor de la topoisomerasa I, una enzima crucial para la replicación del ADN, (Vredenburg et al; 2009). Las terapias angiogénicas también pueden resultar ventajosas, en particular aquellas que 20utilizan anticuerpos monoclonales frente a los factores de crecimiento vascular endotelial (VGEF) (Bevacuzimab) (Ferrara et al; 2004). Desafortunadamente, muchos pacientes desarrollan resistencia contra esos fármacos, originado un crecimiento incontrolado del tumor, con consecuencias fatales. 25El mal pronóstico de este tipo de tumores se debe principalmente a la capacidad de invasión de las estructuras cerebrales que rodean las células tumorales, lo que hace muy difícil su completa resección (Wang et al; 2012). . A pesar de los avances en el diagnóstico y en el tratamiento, incluyendo los que se basan en la expresión y el transporte de genes para inducir la muerte celular, la inhibición de la angiogénesis del 30tumor (Castro et al; 2011), o el uso de nuevas modalidades de radiación como los tratamientos de haces de protones (Hauskwal et al; 2012), la media de supervivencia en pacientes diagnosticaos con GBM es de tan solo 15 meses (Auffinger et al; 2013). En vista 4del desfavorable pronóstico, resulta esencial actualmente, desarrollar nuevos tratamientos que mejoren el pronóstico y aumenten el tiempo de supervivencia medio de los pacientes diagnosticados con un glioma. En este sentido, el desarrollo de nuevas terapias y formulaciones farmacéuticas que 5mejoren el tratamiento de los gliomas, representa un importante reto científico y tecnológico. En particular, se considera ahora que la combinación de agentes terapéuticos con agentes de imagen, mediante nuevas aproximaciones nanotecnológicas, podría proporcionar importantes progresos en el tratamiento de los gliomas. 10Existen varias partículas de tamaño nanométrico, orgánicas e inorgánicas, que han sido ampliamente estudiadas debido a su utilidad en el tratamiento de tumores; liposomas, micelas, nanopartículas poliméricas, dendrímeros, nanopartículas de óxido de hierro y nanopartículas de oro (Kim et al; 2010). Además las nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro también se han usado en imagen cerebral de tumores mediante Imagen 15por Resonancia Magnética (MRI), debido a que resultan captadas por los macrófagos que rodean el tumor, delimitándole (Valable et al; 2008). Los liposomas, descritos a principios de los sesenta por Alec D. Bangham (Bangham and Horne, 1964; Horne et al; 1963; Bangham et al; 1962), son vesículas de tamaño 20nanométrico formadas por una o más bicapas de fosfolípidos, con un ambiente acuoso en su interior (lumen). Existen diferentes tipos de liposomas dependiendo de su tamaño y del número de bicapas. En general, los liposomas se pueden clasificar en; vesículas unilamelares de tamaño pequeño, (Small Unilammellar Vesicles, SUV), vesículas unilamelares de tamaño grande (Large Unilammellar Vesicles, LUV) y vesículas 25multilamelares de tamaño grande (Large Multilammellar Vesicles, LMV) (Lasic, 1988). Se ha investigado en profundidad la utilización de liposomas para transportar fármacos (Park et al; 2004), dada su versatilidad para transportar a la vez, tanto fármacos hidrosolubles en su lumen, como fármacos liposolubles, insertados en su membrana. 30Además se pueden colocar péptidos selectivos, proteínas o anticuerpos, en su membrana haciendo posible dirigir los liposomas contra células o dianas moleculares específicas (Leserman et al; 1980). Existen distintos mecanismos de direccionamiento liposomal,uno 5pasivo; en el que los liposomas se acumulan en la región patológica debido al incremento en la permeabilidad capilar (Enhanced Permeability Retention, EPR), y uno activo; mediante la modificación del liposoma para incluir en su superficie una molécula que reconozca una diana específica en el tejido. El efecto EPR puede facilitar empleando liposomas recubiertos de polímeros de polietilenglicol (PEG) unidos a 5fosfatidiletanolamina. Se sabe que los liposomas con PEG resisten más eficazmente a la opsonización (absorción y transporte al interior celular) y manifiestan un tiempo de permanencia en la sangre significativamente mayor, pudiendo además modificarse a conveniencia con moléculas específicas capaces de reconocer tejidos diana. Como ejemplo, destacan los liposomas que contienen péptidos arginina-glicina-acido aspártico 10que reconocen la integrina alfa (v) beta (iii) sobreexpresada en los capilares neoangiogénicos tumorales. (Torchilin, 2005). Una revisión reciente del uso de los liposomas en el transporte de fármacos (Torchilin, 2005), muestra que muchos de los usos incluyen el transporte intravenoso de drogas 15anticancerígenas, como la doxorrubicina o de fragmentos de ácidos nucleicos. Por ejemplo, la solicitud de patente EP069724 describe liposomas de menos de 100 nm que contienen, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol y ciclosporina para reducir la resistencia múltiple a fármacos y el crecimiento de las células cancerosas. EP2433619 describe un proceso para producir liposomas cargados o no con 7--hydroxi-colesteril-3--oleato (7--20OHCOE) para tratar astracitomas anaplásicos o glioblastomas. La solicitud de patente US20120052115 reivindica liposomas de menos de 200 nm dirigidos a los tumores, que llevan preferentemente imipramina azul a los gliomas. Pero el uso de los liposomas en cáncer no solo se limita al tratamiento sino también a su diagnóstico. Así por ejemplo en la solicitud de patente EP2520281 se describe el uso de liposomas marcados con 25péptidos dirigidos al receptor de interleukina-4, para el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Se han utilizado anteriormente composiciones con liposomas para aumentar el contraste en imágenes de MRI. La solicitud de patente EP2578237 describe una composición de liposomas que contienen un agente de contraste para diagnosticar isquemia. En la 30solicitud de patente US20110158903 también se describen liposomas multifuncionales que contienen nucleótidos radioactivos para imagen, y que además transportan doxorrubicina para el tratamiento de cáncer. 6 También se han desarrollado aplicaciones cosméticas para los liposomas (Mezei, and Gulasekharam, 1980) o nutracéuticas (Mozafari et al; 2008), por ejemplo para aumentar la biodisponibilidad de algunos nutrientes imitando los propios mecanismos fisiológicos empleados en la absorción de grasas y aceites mediante la incorporación de estos 5nutrientes en liposomas de tamaño nanométrico. En este sentido Liu y colaboradores (Liu et al; 2011) investigaron el uso de nanoliposomas encapsulando ácidos grasos de cadena media (MCFA) para disminuir el almacenamiento de grasa de la dieta (Dora, 2011). También se han encapsulado ácidos grasos -3 en liposomas (Lasic, 1988) para enmascarar su sabor y olor entre otros. 10 La solicitud de patente US20110274746 describe liposomas terapéuticos que contienen ésteres de ácidos grasos C16-C22, en los que los ácidos grasos pueden ser en algún caso -3 y -6, así como los métodos para obtenerlos y sus usos. En particular su uso en sujetos, para transportar un compuesto activo que puede ser un nutracéutico y/o un 15fármaco con un efecto sinérgico. Se ha descrito también el uso de los ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga en el tratamiento de tumores. Se ha propuesto su uso como agentes adjuvantes antitumorales (Merendino et al; 2013). En particular, se ha podido establecer que los 20ácidos grasos poliinsaturados -3 disminuyen la expresión de los oncogenes ras y bcl-2 y que el ácido docosahexanoico (DHA) tiene importantes efectos en el metabolismo cerebral, mejorando el funcionamiento cerebral en la enfermedad de Alzheimer (Quinn et al; 2010). Tambien se ha descrito que el ácido icosapentaenoico (EPA) inhibe la producción de interleukina-6 en células de glioma C6, interfiriendo de esta forma en la 25respuesta pro-inflamatoria necesaria para que el crecimiento tumoral. (Kawasima et al; 2008). Por otro lado, se ha descrito que la utilización de EPA en forma de ácido graso libre (con una pureza de al menos el 80%), reduce la proliferación celular en pacientes con 30historial de pólipos colorrectales (WO2006067498). Otras aplicaciones del EPA y DHA relacionadas con los tumores, previamente descritas incluyen su combinación con sustancias quimioterapéuticas para reducir sus efectos secundarios (US20130197087A1), 7o reducir el daño en los tejidos, en la piel y las mucosas en animales en tratamiento de radioterapia (WO2000000189). Por contra, otras muchas revisiones sistemáticas han puesto en duda la premisa de que los aceites de pescado -3 en la dieta son útiles para reducir diferentes tumores, 5reavivando el debate acerca del rol de los ácidos grasos poliinsaturados -3 como nutrientes quimio protectores. El término “nanotecnología” se usa tradicionalmente para describir materiales con un tamaño por debajo de los 100 nm. 10 Las nanopartículas superparamagnéticas están formadas típicamente por dos componentes, un núcleo, que consiste en una nanopartícula de óxido de hierro (generalmente magnetita con un tamaño inferior a 30 nm), un recubrimiento (un polímero orgánico o inorgánico, o un metal) que proporciona biocompatibilidad e interacciones 15favorables con el sistema biológico, esta superficie puede funcionalizarsede forma que realice la función deseada in vivo. Estas nanopartículas han sido ampliamente utilizadas en experimentación, en aplicaciones in vivo en MRI, inmunoensayos, reparación de tejidos, hipertermia, así 20como en el transporte de fármacos incluyendo el tratamiento de gliomas (Auffinger et al; 2013). Cada aplicación concreta de las nanopartículas superparamagnéticas requiere que estas tengan unas propiedades específicas. El uso de estas nanopartículas en aplicaciones biomédicas requiere compatibilidad con los tejidos biológicos y unas propiedades físicas y químicas uniformes (Gupta and Gupta,2006). El uso de 25nanopartículas superparamagnéticas para el tratamiento de tumores requiere que la superficie de la nanopartícula sea capaz de unirse o adsorber los fármacos para transportarlos de forma efectiva hasta el tejido enfermo (Jong and Borm, 2008). Las nanopartículas magnéticas cubiertas con una superficie apropiada pueden formar una 30suspensión homogénea al dispersarse en solventes adecuados. En estas condiciones esas nanopartículas pueden ser útiles como agentes de contraste en MRI (Gupta and Gupta, 2005). Además de biocompatibilidad, las nanopartículas que se usan como agente 8de contraste deben también tener valores de saturación magnética altos, valores adecuados de T1, T2 o T2* y una estrecha distribución de tamaños. Se han desarrollado nanopartículas superparamagnéticas para el tratamiento del cáncer mediante hipertermia (MHT) (Hayashi et al; 2013; Silva et al; 2011) y para su diagnóstico, 5como agente de contraste en MRI. Pero hasta donde conocemos, nunca se han usado las nanopartículas superparamagnéticas directamente, por si solas, para matar células tumorales. Se ha comparado los liposomas con las nanopartículas libres (Alphandary et al; 2000) 10debido a que ambos tienen tamaño nanométrico y pueden ser funcionalizados en la superficie (Malam et al; 2009). Se han encapsulado nanopartículas de magnetita en liposomas (magnetoliposomas) (De Cuyper and Joniau, 1988) lo que ha permitido su detección in vivo, mediante técnicas de MRI. En este sentido, los liposomas han tenido considerable interés como agentes teragnósticos (combinando terapia y diagnóstico) ya 15que pueden simultáneamente transportar fármacos solubles en lípidos o en agua y agentes adecuados para la visualización in vivo (Al-Jamal and Kostarelos, 2011). Los liposomas son estructuras que pueden prepararse de forma que contengan en su lumen además del fármaco, una gran variedad de indicadores de imagen que pueden ser 20radioactivos, fluorescentes o superparamagnéticos. Esto permitiría visualizar directamente, de forma no invasiva, la presencia de los liposomas con el fármaco en las lesiones. Esta estrategia se conoce con el nombre de transporte de fármacos guiada por imagen, y. representa una aproximación muy prometedora para el diagnóstico y tratamiento simultáneo de enfermedades. 25 En vista de lo anteriormente expuesto, resulta evidente que existen diferentes aproximaciones para el tratamiento y visualización potencial de gliomas, usando nanopartículas y liposomas, así como en el uso de las nanopartículas (mediante hipertermia) y los ácidos grasos -3 para matar células tumorales. Sin embargo, la 30combinación de ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga, liposomas y nanopartículas superparamagnéticas para el tratamiento y la obtención de imágenes de tumores malignos y más concretamente gliomas, no ha sido descrita previamente. 9Además, hasta donde conocemos, no se ha logrado por el momento ningún tratamiento que mejore el pronóstico de los pacientes con gliomas, aumentando su expectativa de vida y su calidad. Descripción breve de la invención 5 La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que la combinación de liposomas, ácidos grasos poliinsaturados -3 (como EPA y DHA en forma etil éster), y nanopartículas superparamagnéticas en una composición en un medio farmacológicamente aceptable disminuye el crecimiento de tumores malignos. 10Produciéndose una sinergia entre estos componentes, que estimula la regresión de gliomas. Esta composición puede administrarse a un sujeto en la cantidad necesaria mediante inyección intravenosa y/o infusión. 15 Adicionalmente, la composición de la invención permite la medida de la progresión de los tumores mediante MRI ponderada en T2, debido a las propiedades de las nanopartículas superparamagnéticas que contiene la composición. 20Anticipándose al estado del arte, la composición de la invención y su uso en el tratamiento de tumores malignos y particularmente gliomas es un descubrimiento significativo, más aun si se tiene en cuenta que actualmente la esperanza de vida media de los pacientes es de 15 meses desde su diagnóstico. 25Breve descripción de las figuras Figura 1. Preparación de composiciones que contienen liposomas, composiciones que contienen liposomas y 80% EPA-EE, y composiciones que contienen liposomas y Nanotex. 30 Figura 2. Paneles superiores: Determinación del tamaño de los liposomas, mediante DLS (Dynamic Light Scattering) (A) composiciones que contienen liposomas, (B) 10composiciones que contienen liposomas y 80% EPA-EE. Paneles inferiores: Determinación del tamaño mediante TEM (Transmission Electron Microscopy) de (C) composiciones que contienen liposomas teñidas con acetato de uranilo, (D) nanopartículas Nanotex y (E) composiciones que contienen liposomas y Nanotex. 5Figura 3. Imágenes representativas de MRI ponderadas en T2 de la evolución de los gliomas en ratones (A) tratados con una composición que contiene liposomas, (B) una composición que contiene liposomas y 80% EPA-EE y (C) una composición que contiene liposomas y Nanotex. 10Figura 4. Imágenes representativas de MRI ponderadas en T2 de la evolución de los gliomas en ratones (A) tratados con una composición que contiene liposomas y Nanotex y (B) tratados con una composición que contiene liposomas, 80% EPA-EE y Nanotex. Descripción detallada de la invención 15 Se ha descubierto que una composición que contiene liposomas, ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga y nanopartículas superparamagnéticas en un medio farmacológicamente aceptable es útil para el tratamiento de tumores malignos, y más concretamente es útil para el tratamiento de gliomas, un tipo de tumores cuyo pronóstico 20es actualmente, funesto. Un primer aspecto de la invención es una composición que contiene al menos un liposoma, un ácido graso poliinsaturado -3 de cadena larga y una nanopartícula superparamagnética. La composición además puede comprender un medio 25farmacológicamente aceptable entre otros componentes. Los términos, “un”, “uno”, “una” tal y como se usan en la presente invención, no denotan una limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los elementos. 30 Tal y como se usa en la invención, el término “liposomas” se refiere a vesículas de tamaño nanométrico formadas por una bicapa de fosfolípidos (liposomas unilamelares) con 11una distribución de tamaño homogénea. Otro aspecto de la invención es, la composición de la invención, en la que los liposomas son unilamelares con una distribución de tamaños homogénea y un diámetro medio de 200 nm. 5 Los liposomas, formados por una o más bicapas lipídicas, con un ambiente acuoso en su interior, han sido ampliamente descritos en el estado del arte, y pueden prepararse mediante una variedad de métodos accesibles para un experto en la materia. Un protocolo habitual para obtener los liposomas consiste en disolver la cantidad deseada 10de fosfolípidos en un solvente orgánico y evaporar ese solvente para obtener una capa delgada de fosfolípidos. Esta capa se hidrata posteriormente con un tampón acuoso y el compuesto que se desee encapsular en los liposomas. Los liposomas que se obtienen con esta técnica son bastante heterogéneos (multilamelares y de diferentes tamaños) y se necesitan varios pasos de extrusión a través de membranas de poro controlado, para 15obtener liposomas con una bicapa y una distribución de tamaños homogénea (Torchilin et al; 2003). La distribución de tamaños de los liposomas también puede modificarse controlando la agitación durante el proceso de hidratación de los lípidos o mediante la adición de detergentes como se describe en la patente US5,534,499 o usando diversas técnicas como filtros con diferente tamaño de poro. 20 Los métodos de síntesis de liposomas unilamelares con una distribución de tamaños deseada están descritos previamente en el estado del arte, y son bien conocidos para un experto en la materia que puede emplearlos para obtener los liposomas de la composición de la invención. 25 El término “ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga” tal y como se usa en la presente invención se refiere a ácidos grasos con una cadena de al menos 13 átomos de carbono y dos o más dobles enlaces, donde el primer doble enlace se localiza entre el tercer y cuarto átomo de carbono contando desde el metilo final de la cadena. 30 Dos ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga de particular relevancia, esenciales en los mamíferos, son el EPA y DHA. La ingesta de EPA y DHA se produce 12fundamentalmente a través del consumo de pescado con niveles significativos de estos ácidos grasos, y/o a través de la suplementación en la dieta con aceites que contengan ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga. Los ácidos grasos -3 de cadena larga que se usan generalmente en suplementos 5dietéticos se extraen en su mayoría del pescado. Los aceites con EPA y DHA además pueden extraerse de otros organismos como el kril, calamares, algas, hongos, protozoos y en un futuro de plantas transgénicas. En el aceite de pescado el EPA y DHA se encuentran principalmente como triglicéridos. El EPA y DHA en forma de esteres naturales pueden transformarse en otras formas químicas como etil ésteres, o ácidos libres entre otros 10empleando métodos descritos en el estado del arte como pueden ser procesos químicos, incluyendo la transesterificacion de triglicéridos con etanol o procesos enzimáticos con reacciones enzimáticas de transesterificacion. Los aceites que contienen los ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga, pueden concentrarse y fraccionarse en compuestos específicos, como por ejemplo EPA y/o DHA, de forma selectiva, mediante métodos de 15separación y extracción ampliamente descritos en el estado del arte y accesibles para un experto en la materia. La suplementación con aceites que contienen ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga tiene efectos beneficiosos en el perfil de lípidos en sangre, la formación de 20citoquinas, el balance oxidantes-antioxidantes, el tono simpático y parasimpático y la síntesis de los vasodilatadores prostaglandinas y óxido nítrico (Soumia et al; 2013), entre otras. Los métodos previamente descritos en el estado del arte para obtener, fraccionar y 25concentrar ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga, y en particular EPA y/o DHA, son métodos de separación, tecnologías de destilación y extracción así como tecnologías de fraccionamiento mediante cromatografía, incluyendo aquellas que emplean CO2 en condiciones supercríticas como solvente de extracción o fase móvil. Todos ellos pueden usarse para obtener los ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga de la 30composición de la invención. En una realización particular los ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga de la 13composición de la invención contienen al menos EPA y/o DHA. Los ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga, y en particular el EPA y DHA se encuentran de forma natural en forma esterificada como triglicéridos y fosfolípidos. Estos compuestos pueden concentrarse y después transformarse en, por ejemplo ácidos grasos 5libres, o remodelar los triglicéridos a fosfolípidos. En una realización preferida de la invención, los ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga, y en particular el EPA y DHA están en forma etil éster en la composición. En una realización particular al menos el 80% de los ácido grasos poliinsaturados -3 10de cadena larga de la composición es EPA en forma etil éster. Tal y como se usa en la presente invención, el término “nanopartículas superparamagnéticas” se refiere a partículas de tamaño nanométrico formadas por una nanopartícula de óxido de hierro, recubierta por un polímero orgánico, inorgánico o un 15metal para evitar la agregación de las partículas y proporcionarles biocompatibilidad, y que pueden funcionalizarse posteriormente. En una realización preferente de la invención, las nanopartículas superparamagnéticas de la composición comprenden una nanopartícula de óxido de hierro, de tamaño inferior a 2020 nm, que consiste en magnetita y está recubierta por un polímero de ácido poliacrílico (PAA) En el estado del arte se han descrito ampliamente métodos de síntesis de nanopartículas magnéticas, como por ejemplo la precipitación de óxidos de hierro en presencia de 25surfactantes o polímeros (Gupta and Gupta, 2005) y son accesibles para un experto en la materia. La solicitud de patente CA2781329 describe un método para obtener dispersiones de nanopartículas magnéticas, que consiste en hacer reaccionar una solución acuosa que 30contiene un polímero con un grupo carboxilo, a temperatura entre 90 y 100ºC, en atmosfera de nitrógeno con una solución de sal de hierro di y trivalente y una solución alcalina. Tras la precipitación de las nanopartículas mediante adición de etanol, se 14elimina el sobrenadante y se disuelven en agua y se somete la disolución a diálisis. Este método es accesible para una persona experta en la materia y puede usarse para sintetizar las nanopartículas superparamagnéticas de la invención. Debido a sus adecuadas propiedades magnéticas, que se muestran en la Tabla 2, las 5nanopartículas superparamagnéticas de la composición de la invención se pueden usar como agente de contraste para realzar la imagen de MRI ponderada en T2. La MRI es una tecnología basada en la resonancia magnética nuclear, útil para el diagnóstico por imagen en medicina, que proporciona información anatómica. Se pueden 10obtener imágenes de tejidos blandos mediante MRI directamente con alta resolución. Sin embargo para realzar la intensidad de las imágenes de MRI generalmente se usan agentes de contraste. Hay varios agentes de contraste que se usan para resalzar la visibilidad de las 15estructuras internas del cuerpo de animales y seres humanos. Las más comunes son agentes de contraste basados en gadolinio (III), como por ejemplo Magnevist u Omniscam. Las nanopartículas superparamagnéticas también han sido ampliamente estudiadas para su uso como agente de contraste, fundamentalmente en la detección y estudio de la progresión del cáncer de hígado. Ejemplos de contrastes basados en nanopartículas 20superparamagnéticas son Endorem y Resovist. Para usar estas nanopartículas como agente de contraste no solo se necesita que sean seguras y biocompatibles, sino que además deben tener una alta relajatividad para reducir efectivamente T2 (Hayashi et al; 2013). 25 Las propiedades de las nanopartículas superparamagnéticas de la invención, junto con el resto de componentes, permiten el uso simultáneo de la composición para tratar tumores con una relativamente alta resolución espacial del tumor y que permite el uso de otros contrastes adicionales como los basados en gadolinio. 30 Otro aspecto de la invención es un método para medir la progresión tumoral usando la composición de la invención mediante MRI ponderada en T2, caracterizada porque as 15nanopartículas superparamagnéticas de la composición se usan para aumentar el contraste de la imagen. Adicionalmente en la composición se puede añadir una sustancia fluorescente, como por ejemplo rodamina, para obtener imágenes de fluorescencia combinadas con las de MRI, 5lo que abre nuevas vías para un agente teragnóstico utilizando imágenes multimodales de detección combinando MRI y fluorescencia. Tal y como se usa en la presente invención, el término “medio farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, suplementos, 10formulaciones, y/o dosis que, según el alcance del conocimiento médico, son aptas para el uso en tejidos de seres humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otras complicaciones tóxicas compensadas con un ratio riesgo/beneficio razonable. 15Es totalmente inesperado que el uso de la composición de la invención tenga un comportamiento sinérgico en el tratamiento de tumores malignos y más específicamente en el tratamiento de gliomas, como puede verse en la Figura 4, que demuestra una sorprendente casi total regresión del tumor. 20Otro aspecto de la invención es un método para tratar tumores malignos que comprende administrar la dosis terapéuticamente efectiva a un sujeto, de una composición que comprende al menos un liposoma, un ácido graso poliinsaturado -3 de cadena larga y una nanopartícula superparamagnética y un medio farmacológicamente aceptable. 25Tal y como se usa en la presente invención, el término “sujeto” se refiere a animales, incluyendo mamíferos, y preferentemente humanos. Tal y como se usa en la presente invención, los términos “administrar”, “administrando”, “administración” se refieren a administrar directamente la composición a un sujeto, con 30una cantidad efectiva de la composición para el cuerpo del sujeto. Tal y como se usa en la presente invención el término “ cantidad efectiva” se refiere a 16una cantidad adecuada para curar o al menos detener parcialmente los síntomas o el estado de la enfermedad y sus complicaciones. La cantidad de la composición efectiva para su uso, dependerá del estado o enfermedad a ser tratada, así como la severidad de los síntomas, y dependiendo de las características 5del sujeto, como su edad, peso y su estado general de salud. La composición puede administrarse mediante diversas formas, incluyendo pero no limitándose a inyección intravenosa y/o infusión. 10Otro aspecto de la invención es un método de administrar a un sujeto la composición de la invención mediante inyección intravenosa y/o infusión para tratar tumores malignos, y en una realización particular de la invención, para tratar gliomas. Además de liposomas, ácidos grasos poliinsaturado -3 de cadena larga, y 15nanopartículas superparamagnéticas, la composición puede contener otros ingredientes. Por ejemplo, sin limitar el alcance de la presente invención, en una realización preferida, estabilizantes, incluyendo antioxidantes, anti-inflamatorios no esteroideos, vitaminas, flavonoides, minerales, elementos traza, licopeno, proteínas bioactivas y péptidos, oligosacáridos, glucosinolatos, y extractos de plantas entre otros. 20 Ejemplos Ejemplo 1. Preparación y caracterización de liposomas 25(A) La composición que contiene liposomas se obtiene mediante un método de hidratación de lípidos y extrusión. Para ello se toman 20 mg de L--fosfatidilcolina de yema de huevo (Avanti Polar Lipids Inc., Alabaster, Alabama, USA) y se disuelve en 2 ml de cloroformo (Merck, Darmstad, DE). La solución se coloca en un matraz redondo y se somete a evaporación por rotación (Heindolph Instruments, Schwabach, DE) durante 60 30minutos, 280 rpm, 474 mBar y 40ºC. La capa de lípidos que se forma antes de la evaporación del cloroformo se somete a rotación en las mismas condiciones para eliminar los restos de cloroformo. Luego la capa de lípidos desecada se rehidrata con 5 17ml de agua y se somete a rotación durante 60 minutos a presión atmosférica y 50ºC. Este proceso genera una suspensión heterogénea de liposomas de distintos tamaños. Para obtener una distribución de tamaños homogénea se extruye la suspensión de liposomas once veces (Northern Lipids, Burnaby, CAN), a través de una membrana de 200 nm (Whatman, GE Healthcare, Fairfield, Connecticut, USA) manteniendo la temperatura a 550ºC. (B) La composición que contiene liposomas y nanopartículas superparamagnéticas (SOLUCIONES NANOTECNOLÓGICAS, S.L., Mallén, Zaragoza, España) que consisten en magnetita (0.5 mg Fe/ml) recubiertas de ácido poliacrílico, denominadas a partir de 10aquí como “Nanotex”, se obtienen usando el mismo método de síntesis que para la composición que solo tiene liposomas (A) con la adición de las nanopartículas junto con el tampón de hidratación. (E) La composición que contiene liposomas y ácidos grasos poliinsaturados -3 de 15cadena larga (Solutex, Alcobendas, Madrid, Spain) que consisten en un aceite -3 refinado, obtenido a partir de anchoveta peruana, que contiene aproximadamente un 80% de EPA en forma de etil éster, a partir de ahora denominado 80% EPA-EE, y obtenida mediante el mismo método que la composición (A) añadiendo el aceite -3 en el tampón de hidratación (0.1 v/v). 20 Todas las composiciones obtenidas contienen liposomas homogéneos y se almacenan a 4ºC antes de su posterior utilización. La capa de lípidos que se acumula con el tiempo en la superficie de la composición, como una capa lipídica, y que se asocia al aceite -3 no encapsulado, se elimina de la composición por aspiración antes de su uso. 25 Los métodos de síntesis de las composiciones se detallan en la Figura 1. El tamaño de (A) la composición que contiene liposomas, (B) la composición que contiene liposomas y 80% EPA-EE se determina mediante Dynamic Light Scattering 30(DLS, DynaPro MS/X (Wyatt Inc., Dernbach, DE). La Figura 2, panel superior, muestra la distribución de tamaños de los liposomas. El tamaño de la composición (E) que contiene liposomas y Nanotex no puede medirse mediante la técnica de DLS por la elevada 18refractividad de las nanoparticulas. Estas medidas se realizan mediante Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM). Adicionalmente se presentan medidas realizadas mediante TEM de (D) una solución que contiene solo Nanotex, y de (C) una composición que contiene liposomas teñidos con acetato de uranilo, para hacerlos observables mediante TEM. 5 La Figura 2, panel superior muestra los resultados de las medidas de las composiciones (A) y (B) mediante DLS. La composición (A) que contiene liposomas muestra un diámetro de 200 nm, que se corresponde con el tamaño de filtro empleado en la extrusión. La composición (B) que contiene liposomas y 80% EPA-EE, muestra además del tamaño 10esperado de liposomas de 200 nm, unas partículas de mayor tamaño, aproximadamente 7000 nm, señaladas con la flecha negra en la Figura 2, panel superior. Estas partículas de mayor tamaño se acumulan con el tiempo en la parte superior formando una capa lipídica y se corresponden con 80% EPA-EE. 15Esta capa lipídica se elimina fácilmente mediante aspiración antes de su uso. También se observan pequeñas gotículas de menor tamaño, 20-30 nm, señaladas con la flecha azul en la Figura 2, que desaparecen con el tiempo, agregándose y migrando a la superficie. La Figura 2, panel inferior muestra las medidas obtenidas mediante TEM. En el caso de 20(E) la composición que contiene liposomas y Nanotex, se observan cantidades apreciables de Nanotex en el espacio extraliposomal. Todos los resultados obtenidos mediante DLS y TEM muestran homogeneidad en el tamaño de los liposomas. Las composiciones permanecen homogéneas sin que se 25produzcan precipitados por un espacio prolongado de tiempo. Ejemplo 2. Medidas de la relajatividad del agua. Determinación de los valores de T1yT2. 30Para determinar la viabilidad del uso como agente de contraste en MRI, se determinan los valores de los tiempos de relajación T1 y T2 de dos composiciones diferentes conteniendo liposomas o liposomas y Nanotex. Se preparan diferentes concentraciones de 19ambas, para determinar la relación entre la concentración y los valores de relajatividad, mediante diluciones de las suspensiones originales de liposomas o de liposomas y Nanotex (0.5 mg Fe/ml) al 50% y al 25% (v/v). Los valores de T1 y T2 de las muestras se miden a 37ºC usando la secuencia de Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) en un Bruker Minispec 1.5 Tesla (Bruker BIOSPIN, Ettlingen, DE). 5 Tabla 1. Valores de T1 a diferentes concentraciones T1(ms) a diferentes concentraciones 0.5 mg/mL 0.25 mg/mL 0.125 mg/mLComposiciones que contienen liposomas 2160.0 ± 150.0 2200.0 ± 100.0 2955.0 ± 7.0 Composiciones que contienen liposomas yNanotex 17.4 ± 0.0 34.2 ± 0.2 64.1 ± 0.1 Tabla 2. Valores de T2 a diferentes concentraciones. 10 T2(ms) a diferentes concentraciones 0.5 mg/mL 0.25 mg/mL 0.125 mg/mLComposiciones que contienen liposomas 1140.0 ± 30.0 1034.0 ± 6.0 2228.2 ± 0.1 Composiciones que contienen liposomas yNanotex 1.7± 0.0 3.5 ± 0.0 6.6 ± 0.0 Los valores de la relajatividad T1 del agua se muestran en la Tabla 1. Las composiciones que contienen liposomas y Nanotex muestran un valor de T1 significantemente menor que las composiciones que contienen únicamente liposomas, en 15todo el rango de concentración investigado. Respecto a los valores de relajatividad T2, la Tabla 2 muestra que las composiciones que contienen liposomas y Nanotex muestran valores de relajación mil veces inferiores a las composiciones que únicamente contienen 20liposomas. Estos resultados indican que las composiciones que contienen liposomas y Nanotex podrían ser útiles como agentes de contraste en MRI ponderada en T2. Ejemplo 3. Evaluación de un modelo de glioma in vivo 5Se desarrolla un modelo de glioblastoma adecuado al presente estudio mediante la implantación estereotáxica de aproximadamente 106 células de glioma C6 en el núcleo caudado de ratones adultos CD1 (30-35 g de peso corporal). A los 15 días después de la implantación del tumor, este ha proliferado notablemente. Los ratones sobreviven aproximadamente unas 3 semanas después de la implantación de las células tumorales. 10 La evolución del crecimiento de los gliomas in vivo después de la implantación en el cerebro del ratón, se sigue mediante MRI obteniendo imágenes ponderadas en T1 y T2 periódicamente. 15Todas las medidas de MRI se realizan empleando un campo magnético de 7 Tesla horizontal (16 cm de diámetro) controlado desde una consola de radiofrecuencia Bruker Avance III, operando con software Linux Paravision V. Las imágenes ponderadas en T1 se obtienen usando una secuencia Multi Slice Multi Echo (MSME) después de la administración de 100 microlitros de Gd (III) DPTA (0.1 M) para aumentar el contraste 20de las imágenes ponderadas en T1. Las imágenes ponderadas en T2 se toman usando una secuencia rápida de adquisición con aumento del contraste (RARE). La comparación de datos se realiza usando los valores medios y la desviación estándar. Las imágenes ponderadas en T1 se usan para medir el tamaño del glioma, mientras que las imágenes ponderadas en T2 se usan para distinguir entre edema y glioma. 25Ejemplo 3.1 Evaluación del efecto de composiciones con liposomas, composiciones con liposmas y nanopartículas superparamagnéticas, y composiciones con liposomas yácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga 30Se implementan tres tipos de tratamientos en ratones adultos CD1 (30-35 G de peso corporal) usando el modelo de células C6 de glioma descrito anteriormente. El Grupo 1 21(ratones 1 y 2) recibe un tratamiento con composiciones que contienen solo liposomas, el Grupo 2 (ratones 3 y 4) recibe un tratamiento con composiciones que contienen liposomas y Nanotex y el Grupo 3 (ratones 5 y 6) recibe un tratamiento con una composición que contiene liposomas y 80% EPA- EE. Todos los tratamientos se administran por vía intravenosa, mediante inyección en la vena de la cola (una dosis 5única de 100 microl) a los 15 días de la implantación de las células C6 de glioma en el núcleo caudado del cerebro. Las composiciones utilizadas, así como su síntesis son las descritas en el Ejemplo 1. 10 El tamaño de los tumores se obtiene mediante imagines de MRI ponderadas en T1. Las imágenes T2 se emplean para distinguir entre tumor y edema, en caso de duda. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3. Los ratones tratados con liposomas sin ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga muestran un aumento continuo el 15tamaño del glioma. Los ratones tratados con composiciones que contienen liposomas y 80% EPA-EE muestran una disminución del tamaño del tumor a los 15 días de la administración del tratamiento. En los ratones tratados con composiciones con liposomas y nanopartículas superparamagnéticas, se observa también una disminución evidente del tamaño del tumor después de 15 días de la administración de tratamiento, 20muy cercana a la remisión completa. Además de los resultados de MRI, es importante hacer notar que los ratones del Grupo 2 y 3 presentaron un aspecto general mejorado y mostraron síntomas obvios de recuperación, sin lateralización hemipléjica o parapléjica y sin alteraciones en el color y densidad del pelo (lo que no ocurre en los ratones del Grupo 1). 25 Tabla 3. Crecimiento tumoral en los distintos grupos de ratones. 22 Tamaño del tumor (mm2) el día de la inyección del tratamiento Tamaño del tumor (mm2), diez días después de lainyección del tratamiento Tamaño del tumor (mm2), quince días después de la inyección del tratamiento Grupo 1 Ratón 1. Tratado con composiciones que contienen liposomas 1.82 4.61 6.25 Ratón 2. Tratado con composiciones que contienen liposomas 0.25 13.77 18.02 Grupo 2 Ratón 3. Tratado con composiciones que contienen liposomas y 80% EPA-EE 1.97 9.97 6.69 Ratón 4. Tratado con composiciones que contienen liposomas y 80% EPA-EE 4.63 16.51 4.53 Grupo 3 Ratón 5.Tratado con composiciones que contienen liposomas y Nanotex 2.26 6.01 3.04 Ratón 6.Tratado con composiciones que contienen liposomas y Nanotex 4.83 5.92 3.02 La figura 3 muestra imágenes representativas de MRI ponderada en T2, de la evolución de los gliomas en ratones tratados con (A) una composición que contiene liposomas, (B) una composición que contiene liposomas y 80% EPA-EE, y (C) una composición que contiene liposomas y Nanotex. 5 Ejemplo 3.2. Evaluación del efecto de composiciones con liposomas, composiciones con liposomas y nanopartículas superparamagnéticas, y composiciones con liposomas, nanopartículas superparamagnéticas y ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga 10 23Se realizan dos tratamientos en ratones para poder comparar la eficacia del tratamiento con la composición que contiene solamente liposomas y nanopartículas superparamagnéticas y con la composición que contiene los tres3 componentes, ambos realizados a los 15 días de la implantación del tumor de células de glioma C6 como ya se ha explicado anteriormente. El Grupo 1 (ratones 1 y 2) recibe una composición que 5contiene liposomas, la nanopartícula superparamagnética Nanotex y ácidos grasos poliinsaturados -3 de cadena larga que consiste en 80% EPA-EE, y el Grupo 2 (ratones 3 y 4) reciben una composición que contiene solo liposomas y Nanotex. Los tratamientos, en ambos casos se administran por vía intravenosa mediante inyección en vena de la cola (una dosis única de 100 microlitros). La Tabla 4 muestra los resultados 10obtenidos. Tabla 4. Resultados representativos del crecimiento tumoral después de la administración de distintas composiciones. 15 Tamaño del tumor (mm2) el día de lainyección del tratamiento Tamaño del tumor (mm2), seis días después de la inyección del tratamiento Grupo 1 Ratón 1. Tratado con composiciones que contienenliposomas, Nanotex y 80% EPA-EE 6.07 0.40 Ratón 2. Tratado con composiciones que contienenliposomas, Nanotex y 80% EPA-EE 8.95 0.35 Grupo 2 Ratón 3. Tratado con composiciones que contienen liposomas y Nanotex 14.47 20.12 Ratón 4. Tratado con composiciones que contienen liposomas y Nanotex 8,30 13.79 La composición que contiene la combinación de liposomas con Nanotex y 80% EPA-EE, induce una gran disminución del tamaño del glioma, tan sólo 6 días después de su 24administración. La regresión del tumor resulta, sorprendentemente, prácticamente completa. Más concretamente, las medidas de la reducción de tamaño del tumor superan al 90% de su tamaño inicial. Estos ratones presentan además un comportamiento y síntomas de regresión muy cercanos a su recuperación completa, sin pérdida de pelo ni alteraciones en el color del mismo, y sin síntomas ni de hemiplejia ni de 5hemiparesia. En el caso de los ratones tratados con una composición que contienen liposomas y Nanotex, a los 6 días del tratamiento, los gliomas todavía están aumentando su tamaño y aún no se observa regresión, manteniéndose todos los síntomas de evolución maligna, incluyendo alteraciones en el color del pelo, hemiplejia y hemiparesia. 10La Figura 4 muestra resultados representativos de MRI ponderada en T2 de la evolución del glioma en ratones tratados con liposomas y nanopartículas superparamagnéticas (Arriba, grupo 2, ratón 3) y la composición que contiene liposomas, nanopartículas superparamagnéticas y 80% EPA-EE (abajo, Grupo 1 ratón 2). 15Bibliografía Lopez-Larrubia P, Canadillas-Cardenas E, Metelo A, Arias N, Martinez-Maestro M, Salguero A, Cerdán S, Magnetic resonance imaging of gliomas, Advances in the Biology, Imaging and Therapies for Glioblastoma, Prof.. Clark Chen (Ed.), 2011, ISBN: 978-953-20307-284-5. 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Claims (1)

1. 30REIVINDICACIONES 1. Una composición que contiene al menos un liposoma, un ácido graso poliinsaturado -3 de cadena larga y una nanopartícula superparamagnética. 52. Una composición según la reivindicación 1, donde las nanopartículas superparamagnéticas comprenden una nanopartícula de óxido de hierro, de tamaño inferior a 20 nm, que consiste en un núcleo de magnetita y está recubierta por un polímero de ácido poliacrílico (PAA). 103. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde los liposomas, son una dispersión homogénea de liposomas unilamelares con un diámetro máximo de 200 nm. 4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el ácido graso 15poliinsaturado -3 de cadena larga contiene al menos EPA y/o DHA. 5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el ácido graso poliinsaturado -3 de cadena larga se encuentra en forma de etil éster. 206. Una composición según las reivindicaciones 1-5 donde al menos el 80% de los ácido grasos poliinsaturados -3 de cadena larga de la composición son EPA en forma etil éster. 7. Una composición según las reivindicaciones 1-6 que además comprende un medio 25farmacológicamente aceptable. 8. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de tumores malignos, que comprende administrar la dosis terapéuticamente efectiva a un sujeto. 30 9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque se produce la muerte del tumor y/o se induce, estimula o produce la regresión tumoral. 31 10. Uso según las reivindicaciones 8-9, donde los tumores malignos son gliomas. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, donde el sujeto es un humano. 512. Uso según las reivindicaciones 8-11, donde la administración se realiza mediante infusión y/o inyección intravenosa. 13. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la elaboración de una composición que se emplea para medir la progresión tumoral, 10mediante MRI ponderada en T2, caracterizada porque las nanopartículas superparamagnéticas de la composición se usan para aumentar el contraste de la imagen.