WO2014000541A1 - 无环核苷酸类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

无环核苷酸类似物及其制备方法和应用 Download PDF

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魏于全
李炯
耿福能
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    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of chemical synthetic drugs, and particularly relates to acyclic nucleotide analogs, a preparation method thereof and application in antiviral drugs.
  • TDF is effective against a variety of viruses, including those resistant to nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
  • Tenofovir is approved by the FDA in 2001 and 2008 for the treatment of HIV and HBV infection. Recent studies have found that tenofovir disoproxil has a good therapeutic effect on HCV infection (Tuma P, Vispo E, Barrei) Ro P, Soriano V. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008, 26 (Suppl 8): 31 -37).
  • TDF can also cause viral resistance. Increasing the concentration of TDF in the in vitro MT-2 cell line produces a virus strain that survives in 2 ⁇ TDF.
  • tenofovir can cause acute renal failure, Fanconi syndrome, proteinuria or tubular necrosis.
  • R 3 is one of hydrogen, hydrazine, halogen, amino, nitro, nitrile, fluoromethyl, linear or branched ⁇ -alkylamino;
  • R4 is one of hydrogen, hydrazine, cyclopropyl, linear or branched or cyclic alkyl, fluoromethyl, hydroxymethyl; ,
  • R 6 , R 7 are independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl, or R 6 , R 7 are independently 1 to 3 selected from alkylamino, alkyl Aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, hydroxy, oxo, halogen, amino, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, aryloxyalkyl, aryloxyoxy An alkyl group substituted with a substituent of an arylalkoxyalkyl group, a haloalkyl group, a nitro group, a nitroalkyl group, an azido group, an azidoalkyl group, an alkanoyl group, an alkanoylalkyl group, a carboxyl group or an alkanoylamino group Alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl;
  • hydrogen, halogen, amino, and nitrile groups preferably, hydrogen, hydrazine, halogen, and most preferably hydrogen and hydrazine.
  • hydrogen, hydrazine, halogen, or amino group preferred are hydrogen and halogen.
  • R4 is hydrogen, hydrazine, methyl or hydroxymethyl; preferred is hydrogen, hydrazine, methyl; and most preferred is methyl.
  • Z is 0, S or Se; preferably 0, and S; and most preferably 0.
  • R 7 is independently hydrogen
  • R6, R 7 is independently hydrogen, deuterium, x, X
  • Z is 0, and the structural formula is as follows:
  • R 5 is , which is a linear or branched or cyclic alkane, a substituted aryl group; preferably a substituted aryl group; preferably Z is 0, and the structural formula is as follows:
  • the invention also provides a process for the preparation of the acyclic nucleotide analogue of formula I:
  • R 5 is ⁇ 2 - ⁇ 3 ⁇ 4
  • the route is as follows:
  • Compound 1 and Compound 2 are condensed under basic conditions to obtain Compound 3, and Compound 3 and Compound 4 are alkylated under basic conditions to directly obtain Compound 5; or
  • Io Ru is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl; Xi, ⁇ 2 , ⁇ ⁇ 2 are independently 0, S or NH;
  • the present invention also provides the use of the above acyclic nucleotide analog for the preparation of a treatment for chronic hepatitis B, hepatitis C or AIDS.
  • the pharmaceutical composition is prepared by adding an auxiliary agent for the active ingredient to the drug;
  • the active ingredient is at least one of a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof of the above acyclic nucleotide analog;
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound is an inorganic salt or an organic salt such as a hydrochloride, a sulfate, a fumarate, a methanesulfonate, a sulfonate or the like.
  • the acyclic nucleotide analog of the present invention has antiviral efficacy and provides a new choice for the development of antiviral drugs. detailed description
  • One of a baseoxy group or a substituted arylthio group preferred are hydrogen, hydrazine, halogen, amino group, hydroxyl group, more preferred are hydrogen, amino group, hydroxyl group, and most preferably an amino group.
  • R4 is hydrogen, hydrazine, cyclopropyl, linear or branched or cyclic, alkyl, fluoromethyl, hydroxymethyl; preferably hydrogen, hydrazine, methyl or hydroxymethyl, More preferred are hydrogen, hydrazine, methyl, and most preferred is methyl.
  • * indicates that the compound may be a racemate, R type or S type.
  • Xi X 2 is independently 0, S or NH;
  • Z is 0, S or Se; preferably O and S; most preferably O;
  • R 7 is independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl, or R 7 is independently 1 to 3 selected from alkylamino, alkylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, dialkylamino, hydroxy, oxo, halogen, amino, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, aryloxyalkyl, aryloxyoxy, arylalkoxy Alkyl, alkenyl, alkyne substituted with a substituent of an alkyl group, a haloalkyl group, a nitro group, a nitroalkyl group, an azido group, an azidoalkyl group, an alkanoyl group, an alkanoylalkyl group, a carboxyl group or an alkanoylamino group Base, Fang
  • R 7 is independently hydrogen, helium,
  • the substituent is -H, halogen, aryl, -OH, -CF 3 ,
  • Re and R 7 are independently hydrogen , m ,
  • R 5 It is hydrogen, hydrazine, aryl, linear or branched dC 6 alkyl, linear or branched dC 6 haloalkyl, benzyl. It is one of a linear or branched or cyclic alkane, a substituted aromatic group; preferably a substituted aromatic group.
  • Compound 1 and Compound 2 are condensed under basic conditions to give Compound 3, and Compound 3 and Compound 4 are subjected to alkylation under basic conditions to give Compound 5 directly.
  • the compound 3 can be first reacted with the easily available starting material compound 6 to obtain the compound 7, and then deprotected to obtain the compound 8.
  • the compound 8 is reacted with a halogenated hydrocarbon, a phenol or an amine under certain conditions to obtain a compound 5.
  • Ru is independently an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • ⁇ ⁇ 2 , ⁇ ⁇ 2 Independent is 0, S or NH.
  • the compound 9 and the compound 13, the organic base and the dehydrating agent are added to the solvent, and after reacting for a certain period of time, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water, sodium hydrogencarbonate and brine, dried, filtered, and evaporated. 14.
  • the reaction solvent is selected from the group consisting of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, hydrazine-methylpyrrolidone, and the like;
  • the organic base is selected from 1,8-diazabicyclo[ 5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, triethylamine, etc.
  • the dehydrating agent is selected from dicyclohexylcarbodiimide (DCC), ⁇ , ⁇ '-diisopropylcarbodiimide (DIC), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), HATU-O azobenzene And triazole]- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl
  • the invention also provides the use of an acyclic nucleotide analog of formula I for the treatment of chronic hepatitis B, hepatitis C or AIDS.
  • the pharmaceutical composition is prepared by adding an excipient commonly used for the active ingredient to a drug; the active ingredient is at least one of a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof of the compound of the formula I.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound is an inorganic salt or an organic salt such as a hydrochloride, a sulfate, a fumarate, a methanesulfonate, a sulfonate or the like.
  • the mixture was separated by a cation exchange resin, and eluted with water until the effluent was neutral, and then the product was eluted with 10% ammonia water, and distilled to give a white solid 6.3 g.
  • the mixture was separated by an anion exchange resin, and the mixture was eluted with water and then evaporated to afford a neutral product of 10% glacial acetic acid.
  • the product was distilled off under reduced pressure to give a white solid 3.46 g. The total yield was 52.3%.
  • Example 11 the compound prepared in Example 7-10 was reacted with fumaric acid in isopropanol to give a compound as shown in Table 2.
  • SI Selectivity Index
  • nucleoside analog has a good inhibitory effect on the secretion of HBV DNA by HBV2.2.15 cells, and the selection index is much larger than 2, and the selection index of some of the compounds is much larger than that of the marketed drug tenofovir. Select the index.
  • the invention has obtained experimentally obtained compounds having better anti-hepatitis B virus, hepatitis C virus, HIV virus and herpes virus, and has good application prospects.

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Description

无环核苷酸类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成药物技术领域， 特别涉及无环核苷酸类似物及其制备方法和在抗 病毒药物中的应用。
背景技术
病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是严重威胁人类健康的重大疾病。 国际 上抗病毒药物的研究已经取得重要的进展，发现了一些临床有效的抗病毒药物，如干扰素、 拉米夫定、 替比夫定、 克拉夫定、 恩替卡韦、 阿德福韦酯、 替诺福韦酯、 齐多夫定、 司他 夫定、 奈韦拉平、 茚地那韦和伐昔洛韦等。 开环核苷类化合物作为核苷类抗病毒药物的重 要一族， 具有低毒、 耐受性好和广谱抗 DNA病毒活性， 对耐药菌株有强烈的杀伤作用， 在抗病毒治疗领域占有重要地位， 其中以替诺福韦酯和阿德福韦酯为代表的无环核苷酸类 抗病毒药是近年研究的热点 （Tang YB, Peng ZG, Liu ZY, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(22): 6350-6353 )0研究表明， 阿德福韦二匹伏酯和替诺福韦酯富 马酸盐 （TDF ) 均对拉米夫定耐药株有效， 而替诺福韦酯对 DNA聚合酶的抑制常数是阿 德福韦的 5倍。 在体外， TDF可有效对抗多种病毒， 包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐 药的毒株。替诺福韦酯分别于 2001年和 2008年被 FDA批准上市，用于治疗 HIV和 HBV 感染， 近年研究发现， 替诺福韦酯对 HCV感染也有良好的治疗作用 （Tuma P, Vispo E, Barrei ro P, Soriano V. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008, 26(Suppl 8): 31 -37)。 与其他抗 逆转录病毒药物一样， TDF也会引起病毒耐药。在体外 MT-2细胞株中逐渐增加 TDF浓度， 会产生能在 2μΜ TDF中存活的病毒株。此外，替诺福韦酯能引起急性肾功能衰竭， Fanconi 综合症， 蛋白尿或肾小管坏死等。
综上所述， 尽管开环核苷类药物已经得到长足的发展， 但仍然存在耐药性和毒副作用 大等问题， 因此， 探索和开发新的抗病毒药物仍然是一项紧迫的研究课题。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的无环核苷酸类似物， 结构如式 I所 示：
Figure imgf000003_0001
I
其中
为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 硝基、 腈基、 氟代甲基中的一种；
为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 硝基、 腈基， 氟代甲基、 直链或支链或环状 〜
C6焼基氨基、 直链或支链 〜^烷氧基、 取代芳香基氧基或取代芳香基硫基中的一种； R3为氢、 氘、 卤素、 氨基、 硝基、 腈基、 氟代甲基、 直链或支链 〜^烷基氨基中 的一种；
R4为氢、 氘、 环丙基、 直链或支链或环状 〜^烷基、 氟代甲基、 羟甲基中的一种;
Figure imgf000004_0001
，
Z为 0、 S或 Se; Χι X2独立的为 0、 S或 NH;
R6、 R7独立地为氢、 氘、 烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基， 或 R6、 R7独立地是被 1 一 3个选自烷基氨基、 烷基氨基烷基、 二烷基氨基烷基、 二烷基氨基、 羟基、 氧代、 卤素、 氨基、 烷硫基、 烷氧基烷基、 芳氧基、 芳氧基烷基、 芳氧基氧基、 芳基烷氧基烷基、 卤代 烷基、 硝基、 硝基烷基、 叠氮基、 叠氮基烷基、 烷酰基、 烷酰基烷基， 羧基或烷酰基氨基 的取代基取代的烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基；
为氢、 氘、 芳香基、 直链或支链 d-C6烷基、 直链或支链 d-C6卤代烷基、 苄基。 为直链或支链或环状 〜^烷、 取代芳香基中的一种。 作为本发明优选的方案是， 上述化合物中， 为氢、 卤素、 氨基、 腈基； 优选的 是， 氢、 氘、 卤素， 最优的是氢和氘。
作为本发明优选的方案是， 上述化合物中， 为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基； 优选的 是氢、 氨基、 羟基； 最优的是氨基。
作为本发明优选的方案是， 上述化合物中， 为氢、 氘、 卤素、 氨基； 优选的是氢和 卤素。
作为本发明优选的方案是， 上述化合物中， R4为氢、氘、 甲基或羟甲基； 优选的是氢、 氘、 甲基； 最优的是甲基。
作为本发明优选的方案是， 上述化合物中 : Z为 0、 S或 Se; 优选为 0和 S; 最优选 为 0。
、 R7独立地为氢、
氘、 素、 芳香基、 -OH、
-CF3
Figure imgf000004_0002
进一步优选的是， R6 、R7独立地为氢、氘、 x、 X
Figure imgf000005_0001
优选 Z为 0， 结构式如下:
Figure imgf000005_0002
II
作为本发明优选的方案是， 上述化合物中，
Figure imgf000005_0003
为氢、 氘、 芳香基、 直 链或支链^-^烷基、 直链或支链 d-C6卤代烷基、 苄基， 更优选的是， 芳香基； 优选 Z 为 0， 结构式如下：
Figure imgf000005_0004
III
作为本发明优选的方案是， 上述化合物中， R5为
Figure imgf000005_0005
， 为直链或支链或 环状 〜^烷、 取代芳香基中 一种； 优选为取代芳香基； 优选 Z为 0， 结构式如下：
Figure imgf000005_0006
IV 。
本发明还提供了式 I所示无环核苷酸类似物的制备方法： 当 R5为 Χ2—ί¾ 时， 路线如下所示：
Figure imgf000006_0001
化合物 1和化合物 2在碱性条件下缩合， 得到化合物 3， 化合物 3和化合物 4在碱性 条件下发生烷基化反应直接得到化合物 5 ; 或
化合物 3先和化合物 6反应得到化合物 7， 然后脱保护得到化合物 8， 化合物 8与卤 代烃、 酚类
Figure imgf000006_0002
io Ru独立的为烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基； Xi、 Χ2、 Υι Υ2独立的为 0、 S或 NH;
当
Figure imgf000006_0003
时， 路线如下所示:
Figure imgf000006_0004
10 12 化合物 9与酰氯化试剂反应得到膦酰氯化合物 10， 化合物 10在有机碱性条件下与化 合物 11反应， 12;
当 为
Figure imgf000007_0001
时， 路线如下所示:
路线 A:
Figure imgf000007_0002
14
在溶剂中加入化合物 9和化合物 13， 有机碱和脱水剂反应后， 加入乙酸乙酯， 用水， 碳酸氢钠， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 过滤， 减压浓缩， 柱层析得到化合物 14;
路线 B:
Figure imgf000007_0003
化合物 9与酰氯化试剂反应得到膦酰氯化合物 10， 化合物 10在有机碱性条件下与化 合物 13反应， 得到化合物 14。
本发明还提供了上述无环核苷酸类似物在制备治疗慢性乙型肝炎、 丙型肝炎或艾滋病 中的用途。
药物组合物， 是由活性成分添加药物常用辅料制备而成； 所述活性成分为上述无环核 苷酸类似物的可药用盐、 水合物或它们的溶剂合物中的至少一种；
所述化合物的药用盐为无机盐或有机盐， 如盐酸盐、 硫酸盐、 富马酸盐、 甲磺酸盐、 磺酸盐等。
本发明的无环核苷酸类似物具有抗病毒的药效， 为抗病毒药物的开发提供新的选择。 具体实施方式
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的无环核苷酸类似物， 结构如式 I所 示：
Figure imgf000007_0004
其中
为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 硝基、 腈基、 氟代甲基中的一种；
优选的是氢、 氘、 卤素、 氨基、 腈基， 更优选的是氢、 氘、 卤素， 最优的是氢和氘。 为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 硝基、 腈基， 氟代甲基、 直链或支链或环状 〜 C6烷基氨基、 直链或支链 〜^烷氧基、 取代芳香基氧基或取代芳香基硫基中的一种； 优选的是氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基， 更优选的是氢、 氨基、 羟基， 最优的是氨基。 为氢、 氘、 卤素、 氨基、 硝基、 腈基、 氟代甲基、 直链或支链 〜^烷基氨基中 的一种；
优选的是氢、 氘、 卤素、 氨基， 更优选的是氢和卤素。
R4为氢、 氘、 环丙基、 直链或支链或环状 〜^烷基、 氟代甲基、 羟甲基中的一种; 优选的是氢、 氘、 甲基或羟甲基， 更优选的是氢、 氘、 甲基， 最优的是甲基。
*表示化合物可以是消旋体， R型或 S型。
、 —
为 X2_R7
Figure imgf000008_0001
，
Xi X2独立的为 0、 S或 NH;
Z为 0、 S或 Se; 优选为 O和 S; 最优选为 O;
R7独立地为氢、 氘、 烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基， 或 、 R7独立地是被 1 一 3个选自烷基氨基、 烷基氨基烷基、 二烷基氨基烷基、 二烷基氨基、 羟基、 氧代、 卤素、 氨基、 烷硫基、 烷氧基烷基、 芳氧基、 芳氧基烷基、 芳氧基氧基、 芳基烷氧基烷基、 卤代 烷基、 硝基、 硝基烷基、 叠氮基、 叠氮基烷基、 烷酰基、 烷酰基烷基， 羧基或烷酰基氨基 的取代基取代的烷基、 烯基、 炔基、 芳
优选的是， 、 R7独立地为氢、 氘、
代基为 -H、 卤素、 芳香基、 -OH、 -CF3、
一步优选的是， Re 、 R7独立地为氢
Figure imgf000008_0002
、 m 、
Figure imgf000008_0003
为氢、 氘、 芳香基、 直链或支链 d-C6烷基、 直链或支链 d-C6卤代烷基、 苄基。 为直链或支链或环状 〜^烷、 取代芳香基中的一种； 优选为取代芳香基。 当 R5 ， 路线如下所示:
Figure imgf000009_0001
化合物 1和化合物 2在碱性条件下缩合， 得到化合物 3， 化合物 3和化合物 4在碱性 条件下发生烷基化反应直接得到化合物 5。
进一步的， 化合物 3可以先和简单易得的原料化合物 6反应得到化合物 7， 然后脱保 护得到化合物 8， 化合物 8在一定的条件下与卤代烃、 酚类或胺类反应， 得到化合物 5。
、 Ru独立的为烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基。
Χι Χ2、 Υι Υ2独立的为 0、 S或 NH。
0、
人
当 R5为 时， 式 I所示无环核苷酸类似物的制备方法， 路线如下所示:
Figure imgf000009_0003
9 〗0 12
化合物 9与酰氯化试剂反应得到膦酰氯化合物 10， 化合物 10在有机碱性条件下与化 合物 11反应， 得到化合物 12; 当 为
Figure imgf000010_0001
式 I所示无环核苷酸类似物的制备方法， 路线如下所示: 路线 A:
Figure imgf000010_0002
9 14
在溶剂中加入化合物 9和化合物 13， 有机碱和脱水剂， 反应一定时间后， 加入乙酸乙 酯， 用水， 碳酸氢钠， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 过滤， 减压浓缩， 柱层析得到化合物 14。 反应溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 Ν-甲基吡咯烷酮等； 有机碱选自 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯、 4-二甲氨基吡啶、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 三 乙胺等； 脱水剂选自二环己基碳二亚胺 (DCC)、 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺 (DIC)、 1-(3-二甲氨 基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)、 HATU-O偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六 氟磷酸酯 （HATU)、 1H-苯并三唑小基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐 （PyBOP)、 Ν,Ν'-羰基二 咪唑 (DCI)等。 路线 Β:
Figure imgf000010_0003
化合物 9与酰氯化试剂反应得到膦酰氯化合物 10， 化合物 10在有机碱性条件下与化 合物 13反应， 得到化合物 14。
本发明还提供式 I所示无环核苷酸类似物在治疗慢性乙型肝炎、 丙型肝炎或艾滋病中 的用途。
药物组合物， 是由活性成分添加药物常用辅料制备而成； 所述活性成分为式 I所示化 合物的可药用盐、 水合物或它们的溶剂合物中的至少一种。
所述化合物的药用盐为无机盐或有机盐， 如盐酸盐、 硫酸盐、 富马酸盐、 甲磺酸盐、 磺酸盐等。
Figure imgf000010_0004
在 250 mL圆底烧瓶中加入 5.26 g 4-氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶， 再加入 200 mL DMF和 83 mg氢氧化钠， 将反应液加热到 140°C， 缓慢逐滴加入 3.90 mL R-碳酸丙烯酯， 加完后 140°C反应 16小时。 TLC (DCM:MeOH= 8:l )检测至反应完全。 减压蒸馏除去溶剂， 硅胶 柱层析分离， 得到白色固体 5.55 g， 收率为 74.7%。
1H NM (DMSO-t e, 400 Hz) δ 8.16 ( s, 1H ), 8.08 ( s, 1H ), 7.63 ( s, 2H ), 4.28-4.22 ( m, 1H ), 4.13 ( d, 2H, J=5.6 Hz ), 3.37 ( s, 1H ), 1.03 ( d, 3H, J=5.6 Hz )。
Figure imgf000011_0001
在 100 mL烧瓶中， 加入 11.24 g ( R) - 1 - ( 2-羟丙基） -4-氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶、 23.5 mL N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 （DMF-DMA), 再加入 50 mL氯仿。 氮气保护， 室温 搅拌过夜。 TLC检测 （DCM:MeOH= 9:1 ) 至反应完全。 减压蒸馏除去溶剂， 得到淡黄色 油状物， 硅胶柱层析分离， 得到白色固体 11.4g， 收率为 78.9%。
实施例 3 (R) -N4-二甲氨基亚甲基 -1-「2-二 （乙基膦酰甲氧基） 丙基 1 -吡唑并「3Adl嘧啶 的制备
Figure imgf000011_0002
在 500 mL烧瓶中，加入 11.4 g (R) -N4-二甲氨基亚甲基 -1 - ( 2-羟丙基）-吡唑并 [3,4-d] 嘧啶和 14.1 mL对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，然后加入 300mL甲苯，冰盐浴下加入 5.51g NaH。 氮气保护， 室温搅拌过夜。 TLC检测 (DCM:MeOH= 10:1 ) 至反应完全。 减压蒸馏 除去溶剂， 将固体溶解于 100ml二氯甲烷， 搅拌下逐滴滴加冰乙酸， 调节 pH至 8-9。 用二 氯甲烷萃取三次， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏， 得到黄色油状物。 硅胶柱层析分离， 得到 白色固体 ll.Olg,收率为 όΟ /^ΗΝΜΙ (CDC13, 400Ηζ) δ 8.79 (s,lH), 8.44(s,lH), 8.05(s,lH), 4.53-4.47(m,lH), 4.29-4.25(m,lH), 4.10-4.05(m,lH), 4.00-3.86(m,4H), 3.71-3.57(m,2H), 3.15(d,6H,J=9.2Hz), 1.19-1.12(m,9H)。
Figure imgf000011_0003
在 lOOmL圆底烧瓶中， 加入 2.12g ( ) -N4-二甲氨基亚甲基 -1- [ 2-二 （乙基膦酰甲 氧基） 丙基] -吡唑并 [3,4-d]嘧啶、 50mL 80%的醋酸， 加热回流 2小时。 TLC检测
(DCM:MeOH= 10:1 ) 至反应完全。 减压蒸馏除去溶剂， 得到淡黄色油状物， 加入 20mL 水、 30mL乙酸乙酯， 三乙胺调节 pH至 7。 用乙酸乙酯萃取三次， 饱和氯化钠洗有机层。 无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏，得到淡黄色固体。硅胶柱层析分离，得到白色固体 1.74g， 收率为 95%。
1H NM (CDC13, 400Hz) 58.35(s,lH), 8.01(s,lH), 7.52(s,2H), 4.58-4.53 (m,lH),
4.36-4.331(m,lH), 4.17-4.13(m,lH), 4.09-3.96(m,4H), 3.81-3.65(m,2H), 1.27-1.21 (m,9H) o
Figure imgf000012_0001
在 lOOmL圆底烧瓶中， 加入 9.18g ( ) - 1- [ 2-二 （乙基膦酰甲氧基） 丙基] -4一氨 基吡唑并 [3,4-d]嘧啶和 50mL乙腈。 搅拌下加入 17mL三甲基溴硅烷。 室温搅拌反应过夜。 TLC检测 (DCM:MeOH= 10:1 ) 至反应完全。 减压蒸馏除去溶剂， 得到淡黄色固体。 加入 10mL水溶解， pH约为 1， 加入氨水调节 pH值 8-9， 减压蒸馏。先用阳离子交换树脂分离， 用水洗脱至流出液为中性后换 10%氨水洗脱出产品， 减压蒸馏得白的固体 6.3g。 再用阴离 子交换树脂分离， 用水洗脱至流出液为中性换 10%冰醋酸洗脱除产品， 减压蒸馏蒸馏， 得 白色固体 3.46g。 总收率为 52.3%。
1H NM (DMSO-t¾,400Hz) 510.27 (s,2H), 8.41(s,lH), 8.05(s,lH), 8.25(d,2H,J=8.8Hz), 4.43-4.25(m,2H), 4.03-3.99(m,lH), 3.50(d, 2H, J=9.2Hz), 1.07 (d,3H,J=6.4Hz)。
实施例 6 (R)-l-(2-膦酸甲氧基丙基)— 4-氨基吡唑并「3,4-dl嘧啶—二 (异丙氧羰基氧甲基)酯 的制备
Figure imgf000012_0002
在 10mL烧瓶中加入 200mg (R)-l-(2-膦酸甲氧基丙基) - 4-氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶、 3mL N-甲基吡咯烷酮 （NMP)， 反应体系加热至 45°C， 加入 0.282g三乙胺 （TEA)， 待固 体全部溶解后， 加入 0.225g四丁基溴化铵 （TBAB)， 升温至 50°C， 加入 0.531g氯甲基异 丙基碳酸酯 （9)， 在该温度下反应 4小时。 TLC检测 (DCM:MeOH= 10:1 ) 至反应完全。 冷却至室温， 加入 40mL乙酸乙酯、 20mL水， 分出有机层， 水层用乙酸乙酯洗三次 ( 15mLx3 )0 合并有机层， 用饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压蒸馏， 得到淡 黄色固体。 硅胶柱层析分离， 得到白色固体 329mg， 收率为 91%。
1H NMR (CDC13, 400 Hz) δ 8.385 (s, 1H ), 7.945 (s, 1H), 5.730 (s, 2H ),5.547 (m, 4H ), 4.996-4.888(m, 4H ), 4.569-4.512 (m,2H), 4.387 (m,2H), 4.158-4.097 (m,lH), 1.316 (d,12H, J=6.4Hz), 1.269 (d,3H, J=8.8Hz)。
实施例 7— 9
除卤代烃不同外， 化合物投料比和其他操作与实施例 6相同， 得到化合物见表 1。 1
Figure imgf000013_0002
买施例 10 1-「(R)-2-「「(S)-「「(S)-l- (井丙氧羰基)乙基 1氨基 1幕氧基聊酰甲氧基） 丙基 1 -4—氨基 吡唑并 [3,4-d]嘧啶的制备
Figure imgf000013_0001
取 2.87g(R)-l-(2-膦酸甲氧基丙基) - 4-氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶， 1.88g苯酚和 20ml N-甲 基吡咯烷酮，加热到 80°C，然后加入 1.7ml三乙胺。将 3.4g二环己基碳二亚胺溶解于 10ml N-甲基吡咯烷酮， 滴加到上面的溶液中， 然后回流反应 20 小时， 冷却， 过滤除去沉淀， 浓缩干后柱层析， 得到 2.5g中间体。 在中间体中加入 20ml乙腈， 低于 40°C下加入 2ml氯 化亚砜， 然后 75°C搅拌直到固体溶解， 反应完成后， 浓缩干， 加入 30ml二氯甲烷， 冷却 0 到一 20°C，将 1.8g L-丙氨酸异丙酯溶解于 20ml二氯甲烷，滴加到反应体系，然后加入 2ml 三乙胺， 升到室温。 反应完成后， 用碳酸氢钠溶液洗涤溶液， 硫酸钠干燥， 浓缩干， 柱层 析， 得到 1.9g化合物 1- [(R)-2-[[(S)-[[(S)-l- (异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基膦酰甲氧基） 丙 基] -4一氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶， 总收率 39.9%。
实施例 11 (R)-l-(2-膦酸甲氧基丙基)— 4-氨基吡唑并「3,4-dl嘧啶—二 (异丙氧羰基氧甲基)酯富 5 马酸盐
Figure imgf000014_0001
在 10mL圆底烧瓶中， 加入 1.04g 实施例 6制备的化合物 (R)-l-(2-膦酸甲氧基丙基)一 4-氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶一二 (异丙氧羰基氧甲基)酯、 4mL异丙醇、 255.2mg富马酸。 加热 至 50°C， 搅拌反应 2小时。 缓慢降温至 0°C， 析出白的固体。 抽滤， 用异丙醇重结晶， 得 到 l.lg目标产物 (R)-l-(2-膦酸甲氧基丙基) -4-氨基吡唑并 [3,4-d]嘧啶—二 (异丙氧羰基氧甲 基)酯富马酸盐， 收率 86.5%。
实施例 12— 15
根据实施例 11的操作，将实施例 7— 10制备的化合物与富马酸在异丙醇中反应，得到 化合物见表 2。
Figure imgf000014_0002
试验例 1 体外抗 HBV活性
a. 对 HBV DNA的抑制作用
取对数生长期的 HepG2.2.15细胞， 用含 10%胎牛血清的 DMM培养液调细胞浓度为 l l04/ml, 于 96孔培养板中加入 ΙΟΟμΙ^单细胞悬液， 于 37°C， 5%C02条件下培养， 细胞 长至汇合时实验组加入不同浓度的化合物 100μΙ7孔。 阳性对照组加不同浓度的替比夫定， 继续培养。 于 3天和 6天取出培养液， 同时补充同等体积的药液， 于第 9天取出培养液， 置于一 20°C待用。 同时补充同等体积的培养基， 用于测定 MTT， 考查各实验浓度下药物是 否对细胞有毒性。
b. 细胞毒性实验
表 3 化合物对 HBV DNA的抑制作用
Figure imgf000015_0001
除药物浓度不同外， 其他操作步骤与 a部分相同， 用于测定药物对细胞的半数毒性浓 度 （CC5。）。 结果如表 3所示：
药物抗 HBV活性用选择指数 (Selectivity Index, SI)进行评价， SI根据下式计算：
SI=CC50/EC50
当 Sl >2时， 表明药物有效低毒； 当 1≤SI≤2时， 提示药物有效有毒； 当 Sl< 1 时， 则表明药物有毒性作用。 SI值越大， 表明化合物对 HBV的抑制作用越强， 细胞毒性越小。
由表 3中结果可知， 所得核苷类似物对 HBV2.2.15细胞分泌 HBV DNA具有良好的抑 制作用， 选择指数均远大于 2， 且其中部分化合物的选择指数远大 于上市药物替诺福韦酯 的选择指数。
本发明通过实验得出实施例制备得到的化合物具有较好的抗乙型肝炎病毒、 丙型肝炎 病毒、 艾滋病病毒和疱疹病毒等效果， 具有较好的应用前景。

Claims

权利要求书
1、 无环核苷酸类似物， 其结构式如式 I ：
Figure imgf000016_0001
I
其中
为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 硝基、 腈基、 氟代甲基中的一种；
为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 硝基、 腈基， 氟代甲基、 直链或支链或环状 〜
C6烷基氨基、 直链或支链 〜^烷氧基、 取代芳香基氧基或取代芳香基硫基中的一种； 为氢、 氘、 卤素、 氨基、 硝基、 腈基、 氟代甲基、 直链或支链 〜^烷基氨基中 的一种；
R4为氢、 氘、 环丙基、 直链或支链或环状 〜^烷基、 氟代甲基、 羟甲基中的一种;
为 X2_R7
Figure imgf000016_0002
Z为 0、 S或 Se; Xi X2独立的为 0、 S或 NH;
R7独立地为氢、 氘、 烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基， 或 、 R7独立地是被 1 一 3个选自烷基氨基、 烷基氨基烷基、 二烷基氨基烷基、 二烷基氨基、 羟基、 氧代、 卤素、 氨基、 烷硫基、 烷氧基烷基、 芳氧基、 芳氧基烷基、 芳氧基氧基、 芳基烷氧基烷基、 卤代 焼基、 硝基、 硝基烷基、 叠氮基、 叠氮基烷基、 烷酰基、 烷酰基烷基， 羧基或烷酰基氨基 的取代基取代的烷基、 烯基、 炔基、 芳基或芳烷基；
为氢、 氘、 芳香基、 直链或支链 d-C6烷基、 直链或支链 d-C6卤代烷基、 苄基； 为直链或支链或环状 〜^烷、 取代芳香基中的一种。
2、 根据权利要求 1所述的无环核苷酸类似物， 其特征在于： 为氢、 氘、 卤素、 氨 基、 腈基； 优选的是， 氢、 氘、 卤素， 最优的是氢和氘。
3、 根据权利要求 1或 2所述的无环核苷酸类似物， 其特征在于： R2为氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基； 优选的是氢、 氨基、 羟基； 最优的是氨基。
4、 根据权利要求 1-3任一项所述的无环核苷酸类似物， 其特征在于： R3为氢、 氘、 卤素、 氨基； 优选的是氢和卤素。
5、 根据权利要求 1-4任一项所述的无环核苷酸类似物， 其特征在于： R4为氢、 氘、 甲基或羟甲基； 优选的是氢、 氘、 甲基； 最优的是甲基。
6、根据权利要求 1-5任一项所述的无环核苷酸类似物， 其特征在于： Z为 0、 S或 Se; 优选为 0和 S; 最优选为 0。
7、 根据权利要求 6所述的无环核苷酸类似物， ：
为
Figure imgf000017_0001
， 、 R7独立地为氢、氘、 d
C4烷基； 所述取代基为 -H、 卤素、 芳香基、 -0H
一步优选的是， 、 -独立地为氢、 氘、
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
； 优选 Ζ为 0， 结构式如下:
Figure imgf000017_0004
R5
Figure imgf000018_0001
为氢、 氘、 芳香基、 直链或支链 d-C6烷基、 直链或支链 d-C, 卤代烷基、 苄基， 更优选的是， 芳香基； 优选 Z为 0， 结构式如下：
Figure imgf000018_0002
III
为
Figure imgf000018_0003
， R9为直链或支链或环状 〜^烷、 取代芳香基中的 优选为取代芳香基； 优选 Ζ为 0， 结构式如下：
Figure imgf000018_0004
IV 。
8、 根据权利要求 1所述的无环核苷酸类似物， 其特征在于： 其结构式为
Figure imgf000018_0005
Figure imgf000019_0001
9、 式 I所示无环核苷酸类似物的制备方法， 其特征在于:
当
Figure imgf000019_0002
化合物 1和化合物 2在碱性条件下缩合， 得到化合物 3， 化合物 3和化合物 4在碱性 条件下发生烷基化反应直接得到化合物 5; 或
化合物 3先和化合物 6反应得到化合物 7， 然后脱保护得到化合物 8， 化合物 8与卤 代烃、 酚类或胺类反应， 得到化合物 5:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
化合物 9与酰氯化试剂反应得到膦酰氯化合物 10， 化合物 10在有机碱性条件下与化 合物 11反应， 得到化合物 12;
当 为
Figure imgf000020_0003
时， 路线如下所示:
路线 Α:
Figure imgf000021_0001
9 14
在溶剂中加入化合物 9和化合物 13， 有机碱和脱水剂反应后， 加入乙酸乙酯， 用水， 碳酸氢钠， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 过滤， 减压浓缩， 柱层析得到化合物 14;
路线 B:
Figure imgf000021_0002
9 10 14 化合物 9与酰氯化试剂反应得到膦酰氯化合物 10， 化合物 10在有机碱性条件下与化 合物 13反应， 得到化合物 14。
10、 权利要求 1-8任一项所述无环核苷酸类似物在制备治疗慢性乙型肝炎、 丙型肝炎 或艾滋病中的用途。
11、 药物组合物， 是由活性成分添加药物常用辅料制备而成； 所述活性成分为权利要 求 1-8任一项所述化合物的可药用盐、 水合物或它们的溶剂合物中的至少一种；
所述化合物的药用盐为无机盐或有机盐， 如盐酸盐、 硫酸盐、 富马酸盐、 甲磺酸盐、 磺酸盐等。
12、 根据权利要求 11所述的药物组合物， 其特征在于所述化合物的药用盐为：
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
13、 根据权利要求 12 所述的药物组合物， 其特征在于所述化合物的药用盐为：
Figure imgf000022_0002
14、 权利要求 12或 13所述的药物组合物在制备治疗慢性乙型肝炎、 丙型肝炎或艾滋 病中的用途。
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