WO2013191244A1 - ピリドピリミジン－４－オン誘導体 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to pyridopyrimidin-4-one derivatives that specifically bind to the V1b receptor of arginine-vasopressin (AVP). Furthermore, it relates to a novel [ 3 H] -labeled ligand of a pyridopyrimidin-4-one derivative that specifically binds to the V1b receptor. The present invention also relates to a production method for efficient [ 3 H] -labeled ligand synthesis and a precursor useful for the method.
- AVP arginine-vasopressin
- AVP is a peptide consisting of 9 amino acids. AVP is biosynthesized by nerve cells in the brain, secreted from the posterior pituitary gland into the blood, and regulates blood pressure and fluid volume. AVP is also secreted into the anterior pituitary gland and stimulates the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH).
- ACTH adrenocorticotropic hormone
- the AVP receptor has so far been cloned into three subtypes of V1a, V1b and V2 receptors, all of which are G protein-coupled receptors.
- V1a and V1b receptors are coupled to Gq protein, and activation of the receptor enhances inositol phospholipid metabolism and increases intracellular Ca 2+ concentration (see Non-Patent Documents 1 and 2).
- the V2 receptor is coupled to the Gs protein, and activation of the receptor increases the amount of intracellular cyclic AMP.
- V1a receptor is expressed in brain, liver, adrenal gland, vascular smooth muscle and the like.
- V2 receptor is expressed in the kidney and the like.
- V1b receptors are expressed in the brain, pituitary gland, etc., and in the brain, they are expressed in the hypothalamus, olfactory bulb, hippocampus, cerebral cortex, striatum, cerebellum, etc. (see Non-Patent Documents 3 and 4). ). In V1b receptor knockout mice, AVP-induced ACTH secretion is reduced (see Non-Patent Document 5). Therefore, it is suggested that the V1b receptor is involved in ACTH secretion from the anterior pituitary gland by AVP.
- Non-Patent Document 8 And animal models (e.g., elevated plus maze test) that evaluate anxiolytic activity show antidepressant and anxiolytic activity (see Non-Patent Document 8 and Non-Patent Document 9). Furthermore, this compound suppresses blood ACTH increase induced by AVP and blood ACTH increase induced by restraint stress (see Non-Patent Document 8).
- the compound disclosed in Patent Document 1 has a high affinity (1 ⁇ 10 ⁇ 9 mol / L to 4 ⁇ 10 ⁇ 9 mol / L) for the V1b receptor, and the V1b receptor compared to other AVP receptors. It is a compound that acts more selectively. From the above findings, there is a high possibility that the V1b receptor antagonist is useful as a therapeutic agent for mental illness.
- a compound that selectively acts on the V1b receptor is not only applied to the development of a novel therapeutic agent targeting the V1b receptor, but also used as a radiolabeled substance such as [ 3 H], under physiological conditions. It is possible to examine the expression distribution of the V1b receptor or the change in the expression of the V1b receptor in a disease model animal, which is an effective tool for clarifying the physiological function of the V1b receptor.
- Expression of V1b receptor by autoradiography in pituitary slices using [ 3 H] -labeled 1,3-dihydro-2H-indol-2-one compound as an application example in in vitro binding test There is a report of distribution (Non-patent Document 10). Similarly, there is a report of an autoradiographic method using a pituitary slice for a [ 3 H] -labeled quinazolin-4-one skeleton (Non-patent Document 11).
- pyridopyrimidin-4-one derivatives that specifically bind to the V1b receptor are disclosed in Patent Document 4 and Patent Document 5, but the pyridopyrimidin-4-one derivatives, pyridopyrimidines of the present invention are disclosed. There is no disclosure of [ 3 H] -labeled derivatives of -4-one derivatives and their production methods and precursors.
- Gal CS Fur GL, J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 1122-1130, 2002.
- Griebel G SoubrieubP, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 99, 6370-6375, 2002.
- Gal CS Ventura MA, Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 293, R938-R949, 2007.
- the present inventors have found a strong binding action to certain pyridopyrimidin-4-one derivatives, and an excellent [ 3 H] -labeled ligand.
- the inventors have found a production method for efficient [ 3 H] -labeled ligand synthesis, and a precursor useful for the method, and have completed the present invention.
- R 1 represents C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is the same or different 1 to 3 substituents selected from hydroxy, halogen atom, cyano, C 3-7 cycloalkyl, and C 1-5 alkoxy) May be substituted with a group
- R 2 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is at least one hydrogen atom is 3 H).
- the unlabeled product of the present invention showed binding inhibitory activity specific to the V1b receptor. Further, the [ 3 H] -labeled substance was stable without being metabolized after being administered in vivo, and a sufficient amount of transfer to the pituitary gland as a target organ was observed.
- the production method of the present invention enables efficient supply of the [ 3 H] -labeled product.
- the process using a radiolabeled compound must be performed in a special facility for handling radioactive substances.
- the amount of work in a special facility can be minimized, and as a result, the complexity of the work is reduced and the work is accompanied. Cost can be reduced.
- performing the said process in the last stage leads to preventing the loss of the labeling compound which will arise if there exists a subsequent additional process. It is extremely important to prevent such loss. This is because [ 3 H] -labeled raw materials are expensive.
- Precursor for [3 H] labeled ligand synthesis of the present invention has enabled the production of such efficient present invention [3 H] labeled ligands.
- halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- C 1-5 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl group and the like can be mentioned.
- C 3-7 cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl group.
- C 1-5 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, Examples include sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy groups, and the like.
- an arylsulfonyloxy group (the aryl of the arylsulfonyloxy group may be substituted with a C 1-5 alkyl group, a nitro group, a halogen atom, or the like), C 1-5 alkylsulfonyloxy A group (the C 1-5 alkyl group of the C 1-5 alkylsulfonyloxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, and the like.
- the aryl is a monocyclic to bicyclic aromatic carbocycle, and examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
- the arylsulfonyloxy group (the aryl of the arylsulfonyloxy group may be substituted with a C 1-5 alkyl group, a nitro group, a halogen atom, or the like) includes a 4-nitrobenzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group Groups and the like.
- the C 1-5 alkylsulfonyloxy group (the C 1-5 alkyl group of the C 1-5 alkylsulfonyloxy group may be substituted with a halogen atom), a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group Etc.
- base examples include inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
- 3 H is a radioactive isotope of a hydrogen atom and is tritium. It is also written as tritium and may be abbreviated as T.
- “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid. Salts with inorganic acids such as acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactaric acid, glucoheptonic acid, glycol And salts with organic acids such as acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
- X is preferably a compound of the formula CH.
- R 1 is preferably a compound that is C 1-5 alkyl, more preferably a compound that is isopropyl or tert-butyl, and even more preferably a compound that is tert-butyl.
- R 2 is preferably a compound which is labeled C 1-5 alkyl with one to three 3 H, more preferably a compound which is labeled methyl with one to three 3 H, 3 3 H Further preferred is a compound which is methyl labeled with.
- R 2 is a compound which is a hydrogen atom.
- Preferred profiles of compounds acting on V1b receptors and their [ 3 H] -labeled compounds show potent and specific binding inhibitory activity against V1b receptors, and other receptors (eg, V1a receptor, V2 receptor) And the like are preferably compounds that do not exhibit binding inhibitory activity.
- this invention when this invention compound forms a hydrate or a solvate, they are also contained in the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention. Further, the compound of the present invention includes all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in arbitrary proportions, racemates and the like.
- the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below.
- the compounds (I), (II), (III) of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts can be synthesized using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
- the production method is shown below, but is not limited to this synthesis method.
- the compound may form a salt that does not hinder the reaction.
- the compound represented by the formula (I) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 1.
- R 1 and X are as defined above, R 2 is C 1-5 alkyl (wherein the C 1-5 alkyl is at least one hydrogen atom is 3 H) L 1 is A leaving group means a 4-nitrobenzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a halogen atom, etc.)
- the compound represented by formula (I) can be obtained by reacting the compound represented by formula (III) with the compound represented by formula (1-a) (step 1-1).
- the reaction in Step 1-1 is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), or a mixed solvent thereof under a temperature condition from room temperature to around the boiling point of the solvent.
- the reaction proceeds due to the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate, or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
- the base is cesium carbonate and the solvent is in DMF.
- R 1 and X are as defined above.
- Hal represents a halogen atom.
- L 2 represents a protecting group for a phenolic hydroxyl group [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition] , John Wiley & Sons, Inc.]
- L 3 represents a leaving group, which means a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a halogen atom, or the like. .
- the compound represented by the formula (2-b) can be obtained by converting the compound represented by the formula (2-a) into a boronic acid derivative and then hydroxylating with a peracid (Step 2-1). ). This step can be carried out according to the method described in WO2006 / 021886.
- the compound represented by the formula (2-d) can be produced by three different steps of Step 2-2, Step 2-3, and Step 2-4. That is, step 2-2 can be obtained by reacting the compound represented by formula (2-b) with the compound represented by formula (2-c).
- the compound represented by the formula (2-c) may form a salt.
- the reaction in Step 2-2 can be carried out in the same manner as in Step 1-1.
- the compound represented by the formula (2-d) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (2-b) with the compound represented by the formula (2-e) under the conditions of Mitsunobu reaction. Yes (step 2-3).
- a comprehensive overview of the Mitsunobu reaction can be found in Synthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355 .; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51 (4), 474-476.
- the compound represented by the formula (2-d) is a compound represented by the formula (2-a) and a compound represented by the formula (2-e) under the conditions for the etherification reaction using a palladium catalyst. It can be obtained by reacting (step 2-4).
- the compound represented by the formula (III) deprotects the L 2 group of the compound represented by the formula (2-d) by a general method [Protective Groups in Organic Synthesis] 4th edition, see John Wiley & Sons, INC.] (Step 2-5).
- the compound represented by formula (3-d) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 3.
- the compound represented by the formula (3-d) is obtained by subjecting a compound represented by the formula (3-a) and an aldehyde represented by the formula (3-b) to dehydration condensation, and 1,2-dihydropyrido After obtaining the pyrimidin-4-one derivative (3-c) (step 3-1), it can be obtained by subsequent oxidation (step 3-2).
- the condensation reaction in Step 3-1 proceeds in the presence of an organic acid such as acetic acid in a solvent such as ethanol or 2-propanol under temperature conditions near the boiling point of the reaction solvent, and is a by-product using a dehydrating agent such as molecular sieves. By removing the water, the condensation reaction proceeds more smoothly.
- the oxidation reaction in Step 3-2 uses an oxidizing agent such as active manganese dioxide, and is performed at a temperature from room temperature to around the boiling point of the reaction solvent in a solvent such as chloroform, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. Progress under conditions.
- the compound represented by the formula (3-d) is obtained by combining the compound represented by the formula (3-a) and the compound represented by the formula (3-e) in a solvent such as ethanol, 2-propanol, and tetrahydrofuran.
- the condensation can be carried out under a temperature near the boiling point of the reaction solvent (step 3-3).
- the compound represented by the formula (II) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 4.
- the compound represented by formula (II) can be obtained by reacting the compound represented by formula (4-a) with the compound represented by formula (2-c) (step 4-1).
- the compound represented by the formula (2-c) may form a salt.
- the reaction in step 4-1 can be carried out in the same manner as in step 1-1.
- Phase Separator at the time of post-processing is ISOLUTE (registered trademark) Phase Separator of Biotage.
- SNAP Cartridge KP-NH when purified using column chromatography is Biotage's SNAP Cartridge KP-NH
- SNAP Cartridge KP-Sil is Biotage's SNAP Cartridge KP-Sil
- SNAP Cartridge HP is Biotage SNAP Cartridge HP-Sil
- SNAP Cartridge HP-Sphere is Biotage SNAP Cartridge Ultra
- Chrromatorex NH is Chloramex (registered trademark) NH manufactured by Fuji Silysia Chemical
- TLC plate NH Thin-layer chromatography (TLC) using Fuji Silysia
- silica gel 60 silica gel The 0N, using silica gel, commercially available from Kanto Chemical Corporation.
- NMR spectrum JEOL JNM-ECA600 (600 MHz), JEOL NM-ECA500 (500 MHz), Varian UNITYNOVA300 (300 MHz), Varian GEMINI2000 / 200 (200 MHz)
- MS spectrum Shimadzu LCMS-2010EV or micromass Platform LC
- LCMS liquid chromatography mass spectrum
- radio HPLC was measured under the following conditions. Measuring machines: LC-20AD (Shimadzu Corporation), SCL-10Avp (Shimadzu Corporation), SPD-20A (Shimadzu Corporation), 525TR (PerkinElmer) Column: Atlantis T3, 3 ⁇ m, ⁇ 4.6 ⁇ 150 mm (Waters)
- the mobile phase was measured by changing the solvent composition for each example.
- Mobile phase when analyzing the compound of Example A-3 10 mmol / L ammonium acetate (pH 7.0) / acetonitrile (65/35, v / v)
- Mobile phase when analyzing the compound of Example B-2 10 mmol / L ammonium acetate (pH 7.0) / acetonitrile (70/30, v / v)
- Flow rate 1.0 mL / min Detection wavelength: 254 nm
- Example A-1 N-tert-butyl-2- [2- (3-methoxyphenyl) -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy] -4-oxopyrido [2,3-d] Synthesis of pyrimidine-3 (4H) -yl] acetamide (A-1)
- Example A-2 N-tert-butyl-2- [2- (3-hydroxyphenyl) -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy] -4-oxopyrido [2,3-d] Synthesis of pyrimidine-3 (4H) -yl] acetamide
- Example Aa-1 N-tert-butyl-2- [2- (3-methoxyphenyl) -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy] -4-oxopyrido [2,3-d] Synthesis of pyrimidine-3 (4H) -yl] acetamide (A-1)
- Example A-3 N-tert-butyl-2- [2- ⁇ 3-[( 3 H 3 ) methyloxy] phenyl ⁇ -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy] -4- Synthesis of Oxopyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] acetamide (A-3)
- Example Aa-1 the title compound was synthesized from compound A-2 using 4-nitrobenzenesulfonic acid ( 3 H 3 ) methyl (synthesis amount: 347 MBq, specific activity: 3.17 TBq / mmol). 37MBq / mL ethanol solution was prepared. Radio-HPLC Retention time: 9.36min MS (ESI pos.) M / z: 516 ([M + H] + ).
- Example A-1 (2) the title compound (6.86 g, colorless solid) was obtained from compound B-1-1 (8.28 g) obtained in Example B-1 (1). Obtained. MS (ESI pos.) M / z: 446 ([M + H] + ).
- Example A-1 (3) the title compound (3.85 g, gray solid) was obtained from compound B-1-2 (6.22 g) obtained in Example B-1 (2). Obtained. MS (ESI pos.) M / z: 384 ([M + H] + ).
- Example A-1 (4) the title compound (1.31 g, yellow amorphous) was obtained from compound B-1-3 (1.80 g) obtained in Example B-1 (3). Obtained. MS (ESI pos.) M / z: 511 ([M + H] + ).
- Example B-2 N-tert-butyl-2- [2- ⁇ 6-[( 3 H 3 ) methyloxy] pyridin-2-yl ⁇ -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy ] -4-Oxopyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] acetamide (B-2)
- Example C-1 2- [2- (6-Hydroxypyridin-2-yl) -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy] -4-oxopyrido [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 3 (4H) -yl] -N-isopropylacetamide (C-1)
- Example A-1 (2) the title compound (31.4 g, colorless solid) was obtained from compound C-1-1 (39.0 g) obtained in Example C-1 (1). Obtained. MS (ESI pos.) M / z: 432 ([M + H] + ).
- Example A-1 (3) the title compound (31.3 g, brown solid) was obtained from compound C-1-2 (30.0 g) obtained in Example C-1 (2). Obtained. MS (ESI pos.) M / z: 370 ([M + H] + ).
- Example A-1 In the same manner as in Example A-1 (4), the title compound (1.73 g, pale brown solid) was obtained from compound C-1-3 (3.70 g) obtained in Example C-1 (3).
- Example C-2 N-isopropyl-2- [2- ⁇ 6-[( 3 H 3 ) methyloxy] pyridin-2-yl ⁇ -6- [3- (morpholin-4-yl) propoxy]- Synthesis of 4-oxopyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] acetamide (C-2)
- Test example 1 -V1b receptor binding test 293FT cells in which human V1b receptor was transiently expressed were collected, and 15 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 2 mmol / L magnesium chloride, 0.3 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid). In 1 mmol / L glycol ether diamine tetraacetic acid). The obtained homogenate was centrifuged at 50,000 ⁇ g for 20 minutes at 4 ° C., and the precipitate was added to 75 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 12.5 mmol / L magnesium chloride, 0.3 mmol / L ethylenediamine tetrachloride).
- Acetic acid, 1 mmol / L glycol ether diamine tetraacetic acid, 250 mmol / L sucrose) was resuspended to prepare a crude membrane preparation, and stored at ⁇ 80 ° C. until the binding test was performed.
- the crude membrane preparation was diluted with 50 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 10 mmol / L magnesium chloride, containing 0.1% bovine serum albumin), and each test compound, And [ 3 H] AVP (final concentration 0.4-1 nmol / L) and incubated at room temperature for 60 minutes.
- the test compound is diluted stepwise with DMSO, and the final concentration of the test compound at the time of mixing is 0.01 nmol / L to 1 ⁇ mol / L.
- the mixed solution was suction filtered through a GF / C filter infiltrated with 0.3% polyethyleneimine. After drying this GF / C filter and adding a scintillator, the radioactivity remaining on the filter was measured using a top count (Perkin Elmer).
- the radioactivity in the presence of 10 ⁇ mol / L unlabeled AVP was 0%, and the radioactivity in the absence of unlabeled AVP was 100%.
- a dose response curve was prepared from the radioactivity in the presence of each concentration of the test compound, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound was calculated.
- the IC 50 values of compounds A-1, B-1-4 and C-1-4 are shown in Table 1.
- Test example 2 Rat anterior pituitary membrane binding test (Compound A-3 binding test) The rat anterior pituitary gland was excised and 10 mmol / L HEPES buffer (pH 7.4, 1 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid, 250 mmol / L sucrose, 0.1 mmol / L fluorinated phenylmethane) in a wet weight. (Including sulfonyl and protease inhibitors). The obtained homogenate was centrifuged at 1,000 ⁇ g and 4 ° C. for 10 minutes, and the obtained supernatant was further centrifuged at 50,000 ⁇ g and 4 ° C. for 20 minutes.
- HEPES buffer pH 7.4, 1 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid, 250 mmol / L sucrose, 0.1 mmol / L fluorinated phenylmethane
- the resulting precipitate was suspended in 10 mmol / L HEPES buffer and stored as a crude film sample at ⁇ 80 ° C. until the binding test was performed.
- this crude membrane preparation was diluted with 50 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 10 mmol / L magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin contained), and compound A-3 ( Final concentration 0.17-9.6 nmol / L) and incubated at room temperature for 60 minutes.
- the mixed solution was suction filtered into a GF / C filter infiltrated with 0.3% polyethyleneimine and washed with refrigerated 50 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, containing 10 mmol / L magnesium chloride). did.
- the radioactivity remaining on the filter was measured using a top count. Radioactivity in the presence of 10 ⁇ mol / L AVP was defined as non-specific binding, and the difference from radioactivity in the absence of AVP (total binding) was defined as specific binding.
- the binding dissociation constant was calculated from the binding saturation curve in which the relationship between the final radioactivity concentration and the specific binding in the binding test of Compound A-3 was plotted. The results are shown in FIG.
- Test example 3 In vivo rat anterior pituitary binding test (Compound A-3 binding test) Rats were administered Compound A-3 (0.9 nmol / kg, 3.0 MBq / kg) via the tail vein, and 30 minutes after administration, the anterior pituitary gland and eyeballs were removed. The extracted tissue is homogenized in 1 mL of ice-cold Tris-HCl buffer (pH 7.4, containing 10 mmol / L magnesium chloride), and rapidly sucked into a GF / B filter infiltrated with 0.3% polyethyleneimine. Filter and wash with ice-cold Tris-HCl buffer. After drying this GF / B filter and adding a scintillator, the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter. The radioactivity concentration was corrected by the protein concentration in the filtered tissue homogenate. The results are shown in FIG.
- the non-labeled substance of the present invention has a binding inhibitory activity specific to the V1b receptor, and is useful as a tool for pharmacological, pharmacokinetic and safety studies.
- the [ 3 H] -labeled substance is stable without being metabolized after being administered in vivo, and a sufficient amount of transfer to the pituitary gland, which is the target organ, has been observed. Pharmacology, pharmacokinetics and safety Useful as a tracer for research.
- the production method of the present invention enables efficient supply of the [3 H] label, precursors for the [3 H] label synthesis may enable such efficient production method Is useful.
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Abstract
式（Ｉ）（式中、 Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、 Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルはヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、及びＣ1-5アルコキシから選ばれる同一又は異なった１～３個の置換基で置換されても良い）、 Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）を示す。）で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩は、アルギニン－バソプレッシンのＶ１ｂ受容体に特異的に結合する新規な[3Ｈ]標識リガンド、または、効率的な[3Ｈ]標識リガンド合成の前駆体として有用である。
Description
本発明は、アルギニン－バソプレッシン（ＡＶＰ）のＶ１ｂ受容体に特異的に結合するピリドピリミジン－４－オン誘導体に関する。更に、Ｖ１ｂ受容体に特異的に結合するピリドピリミジン－４－オン誘導体の新規な[3Ｈ]標識リガンドに関する。また、効率的な[3Ｈ]標識リガンド合成のための製造方法、及び当該方法に有用な前駆体に関する。
ＡＶＰは９個のアミノ酸よりなるペプチドである。ＡＶＰは、脳内の神経細胞で生合成され、下垂体後葉から血液中へと分泌され、血圧及び体液量の調節を行う。また、ＡＶＰは下垂体前葉へと分泌され、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を刺激する。
ＡＶＰ受容体は、これまでＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、いずれもＧタンパク質共役型受容体である。Ｖ１ａ及びＶ１ｂ受容体はＧｑタンパク質と共役し、受容体の活性化は、イノシトールリン脂質の代謝を亢進させまた、細胞内Ｃａ2+濃度を上昇させる（非特許文献１及び非特許文献２参照）。また、Ｖ２受容体は、Ｇｓタンパク質と共役し、受容体の活性化は、細胞内サイクリックＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現している。Ｖ２受容体は腎臓などに発現している。Ｖ１ｂ受容体は、脳、下垂体などに発現し、脳内では、視床下部、嗅球、海馬、大脳皮質、線条体、小脳などに発現している（非特許文献３及び非特許文献４参照）。Ｖ１ｂ受容体ノックアウトマウスでは、ＡＶＰ誘発によるＡＣＴＨ分泌が減少している（非特許文献５参照）。そのため、Ｖ１ｂ受容体はＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関わることが示唆される。
ＡＶＰ及びＡＶＰ受容体と、精神疾患との関係を示唆する報告がある。例えば、うつ病患者では血漿ＡＶＰ濃度が上昇している（非特許文献６参照）。また、Ｖ１ｂ受容体遺伝子の一遺伝子多型と、うつ病の感受性増加との関係が示唆されている（非特許文献７参照）。一方、動物モデルでのＡＶＰ受容体拮抗物質の効果を検討した報告がある。これまでに経口投与可能な１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物が創出され（特許文献１～３参照）、この化合物は、抗うつ作用を評価する動物モデル（強制水泳試験など）及び、抗不安作用を評価する動物モデル（高架式十字迷路試験など）において、抗うつ及び抗不安作用を示している（非特許文献８及び非特許文献９参照）。さらに、この化合物は、ＡＶＰ誘発による血中ＡＣＴＨ上昇、及び拘束ストレス誘発による血中ＡＣＴＨ上昇を抑制する（非特許文献８参照）。特許文献１で開示された化合物は、Ｖ１ｂ受容体に高親和性（１×10-9ｍｏｌ／Ｌ～４×10-9ｍｏｌ／Ｌ）かつ、他のＡＶＰ受容体と比較してＶ１ｂ受容体へより選択的に作用する化合物である。以上の知見より、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質が精神疾患の治療薬として有用である可能性が高い。
Ｖ１ｂ受容体に選択的に作用する化合物は、Ｖ１ｂ受容体を標的とした新規治療薬の開発に応用するだけでなく、[3Ｈ]などの放射性標識体として用いることで、生理条件下でのＶ１ｂ受容体の発現分布、もしくは病態モデル動物でのＶ１ｂ受容体の発現変化を調べることが可能であり、Ｖ１ｂ受容体の生理機能を明らかにする上で有力なツールとなる。In vitro結合試験での応用例として、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物の[3Ｈ]標識体を使用し、下垂体切片でのオートラジオグラフィー法によるＶ１ｂ受容体の発現分布の報告がある（非特許文献１０）。また、キナゾリン－４－オン骨格での[3Ｈ]標識体でも同様に下垂体切片でのオートラジオグラフィー法の報告がある（非特許文献１１）。
しかし、本発明に開示するピリドピリミジン－４－オン誘導体の[3Ｈ]標識体のように、in vivoにてラットに静脈内投与し、Ｖ１ｂ受容体特異的結合による下垂体への[3Ｈ]標識体の取り込みを示した報告はこれまでにない。
また、Ｖ１ｂ受容体に特異的に結合するピリドピリミジン－４－オン誘導体は、特許文献４及び特許文献５に開示されているが、本発明のピリドピリミジン－４－オン誘導体、ピリドピリミジン－４－オン誘導体の[3Ｈ]標識体及びそれらの製造方法及び前駆体の開示はない。
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本発明の目的は、Ｖ１ｂ受容体に特異的に結合する非標識体ならびに[3Ｈ]標識体を提供することにある。また、効率的な[3Ｈ]標識リガンド合成のための製造方法、及びその方法に有用な前駆体を提供することにある。
本発明者らは、Ｖ１ｂ受容体に特異的に結合する化合物につき誠意検討した結果、ある種のピリドピリミジン－４－オン誘導体に強力な結合作用を見出し、さらに優れた[3H]標識リガンド及び効率的な[3Ｈ]標識リガンド合成のための製造方法、及びその方法に有用な前駆体を見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様は以下に示すものである。（１）から（６）及び（１０）の化合物は、以下、「本発明化合物」ともいう。（１１）～（１４）の製造方法は、以下、「本発明の製造方法」ともいい、（９）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物は、以下、「前駆体」ともいう。
（１）式（Ｉ）
（１）式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルはヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、及びＣ1-5アルコキシから選ばれる同一又は異なった１～３個の置換基で置換されても良い）、
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）を示す。）
で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩、
（２）上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（３）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキルであり、
Ｒ2が、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（４）上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、メチル（該メチルは、少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である（２）又は（３）いずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（５）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、ｔｅｒｔ－ブチルである（２）～（４）いずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（６）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＨであり、
Ｒ1が、ｔｅｒｔ－ブチルである（２）～（５）いずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（７）上記（２）～（６）いずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、Ｖ１ｂ受容体標識剤、
（８）上記（２）～（６）いずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、医薬組成物、
（９）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキルであり、
Ｒ2が、水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（１０）式（ＩＩ）
で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩、
（１１）上記（２）～（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ1、Ｘは上記で定義した通りである）で表される化合物と、式Ｒ２－Ｌ１（Ｒ2は上記で定義した通りであり、Ｌ1は脱離基である）で表される化合物とを、塩基及び溶媒の存在下で反応させることを含む方法、
（１２）Ｌ１が４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子である、（１１）に記載の方法。
（１３）塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである、（１１）又は（１２）に記載の方法。
（１４）溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドである、（１１）～（１３）のいずれか１つに記載の方法。
本発明の非標識体はＶ１ｂ受容体に特異的な結合阻害活性を示した。また、その[3Ｈ]標識体は、生体内に投与した後に代謝を受けずに安定であり、標的臓器である下垂体への十分な量の移行が認められた。
さらに、本発明の製造方法は、当該[3Ｈ]標識体の効率的な供給を可能とする。先ず、放射標識化合物を用いる工程は、放射性物質を扱うための特殊な施設で行わなければならない。この点、本発明の製造方法では、そのような工程を最終段階で行うため、特殊な施設での作業量を最小限に抑えることができ、結果として作業の煩雑性を緩和すると共に作業に伴うコストを抑えることができる。また、当該工程を最終段階で行うことは、その後の追加工程があれば生ずるであろう標識化合物のロスを防止することにつながる。そのようなロスを防止することは極めて重要である。なぜなら、[3Ｈ]標識された原料は高価であるからである。本発明の[3Ｈ]標識リガンド合成のための前駆体は、そのような効率的な本発明[3Ｈ]標識リガンドの製造を可能とした。
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-5アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～５個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－エチルプロピル基等を挙げることができる。
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基である。
「Ｃ1-5アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～５個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基等を挙げることができる。
「脱離基」としては、アリールスルホニルオキシ基（該アリールスルホニルオキシ基のアリールは、Ｃ１－５アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子等で置換されても良い）、Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基のＣ１－５アルキル基は、ハロゲン原子で置換されても良い）、ハロゲン原子等を挙げることができる。当該アリールは、単環から２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等の基を挙げることができる。
当該アリールスルホニルオキシ基（該アリールスルホニルオキシ基のアリールは、Ｃ１－５アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子等で置換されても良い）としては、４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
当該Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基のＣ１－５アルキル基は、ハロゲン原子で置換されても良い）としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
「塩基」としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。
「3Ｈ」は、水素原子の放射性同位体であり、三重水素のことである。また、トリチウムとも表記し、Ｔと略すこともある。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-5アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～５個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－エチルプロピル基等を挙げることができる。
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基である。
「Ｃ1-5アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～５個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基等を挙げることができる。
「脱離基」としては、アリールスルホニルオキシ基（該アリールスルホニルオキシ基のアリールは、Ｃ１－５アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子等で置換されても良い）、Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基のＣ１－５アルキル基は、ハロゲン原子で置換されても良い）、ハロゲン原子等を挙げることができる。当該アリールは、単環から２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等の基を挙げることができる。
当該アリールスルホニルオキシ基（該アリールスルホニルオキシ基のアリールは、Ｃ１－５アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子等で置換されても良い）としては、４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
当該Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１－５アルキルスルホニルオキシ基のＣ１－５アルキル基は、ハロゲン原子で置換されても良い）としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
「塩基」としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。
「3Ｈ」は、水素原子の放射性同位体であり、三重水素のことである。また、トリチウムとも表記し、Ｔと略すこともある。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｘは、式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキルである化合物が好ましく、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである化合物がより好ましく、ｔｅｒｔ－ブチルである化合物がさらに好ましい。
Ｒ2は、１～３個の3Ｈで標識されたＣ1-5アルキルである化合物が好ましく、１～３個の3Ｈで標識されたメチルである化合物がより好ましく、３個の3Ｈで標識されたメチルである化合物がさらに好ましい。
他のＲ2の好ましい態様として、Ｒ2が、水素原子である化合物が好ましい。
Ｖ１ｂ受容体に作用する化合物及びその[3Ｈ]標識体の好ましいプロファイルは、Ｖ１ｂ受容体に対して強力かつ特異的な結合阻害活性を示し、他の受容体（例えば、Ｖ１ａ受容体、Ｖ２受容体等）に対しては結合阻害活性を示さない化合物が好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及びそれらの医薬上許容される塩は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成することができる。例えば、以下に製造法を示すが本合成法に限られたものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示す合成法で製造することができる。
（式中、Ｒ1、Ｘは前記と同義である。Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である。Ｌ1は脱離基を示す。脱離基とは、４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、式（１－ａ）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる（工程１－１）。工程１－１における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。特に好ましい反応条件では、塩基は炭酸セシウムであり、溶媒はＤＭＦ中である。
Ｒ2が水素原子である本発明化合物（ＩＩＩ）は、スキーム２に示す合成法で製造することができる。
（式中、Ｒ1、Ｘは前記と同義である。Ｈａｌはハロゲン原子を示す。Ｌ2はフェノール性水酸基の保護基を示す［プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.） 参照］。Ｌ3は脱離基を示す。脱離基とは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（２－ｂ）で表される化合物は式（２－ａ）で表される化合物をボロン酸誘導体とした後、過酸を用いてヒドロキシ化することにより得ることができる（工程２－１）。本工程は、ＷＯ２００６／０２１８８６号公報記載の方法に従って実施することができる。式（２－ｄ）で表される化合物は、工程２－２、工程２－３及び工程２－４の３つの異なる工程により、それぞれ製造することができる。すなわち、工程２－２は、式（２－ｂ）で表される化合物と式（２－ｃ）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。式（２－ｃ）で表される化合物は塩を形成しても良い。工程２－２における反応は、工程１－１と同様の方法で行うことができる。また、式（２－ｄ）で表される化合物は、式（２－ｂ）で表される化合物と式（２－ｅ）で表される化合物を光延反応の条件下反応させて得ることができる（工程２－３）。光延反応に関する包括的概観はSynthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476に見出される。さらに、式（２－ｄ）で表される化合物は、式（２－ａ）で表される化合物と式（２－ｅ）で表される化合物をパラジウム触媒を用いたエーテル化反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程２－４）。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応に関する包括的概観は、M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149.に見出される。式（ＩＩＩ）で表される化合物は式（２－ｄ）で表される化合物のＬ2基を、一般的手法にて脱保護する［プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.） 参照］ことにより得ることができる（工程２－５）。
式（２－ａ）で表される化合物のうち、式（３－ｄ）で表される化合物はスキーム３に示す合成法で製造することができる。
（式中、Ｒ1、Ｌ2、Ｘ、Ｈａｌは上記と同じである。Ｌ4はＣ1-5アルキルを示す。）
式（３－ｄ）で表される化合物は式（３－ａ）で表される化合物と、式（３－ｂ）で表されるアルデヒドを、脱水縮合させることにより１，２－ジヒドロピリドピリミジン－４－オン誘導体（３－ｃ）を得た後に（工程３－１）、引き続き酸化反応に付すことにより、得ることができる（工程３－２）。工程３－１における縮合反応は、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、２－プロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程３－２における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。また、式（３－ｄ）で表される化合物は式（３－ａ）で表される化合物と式（３－ｅ）で表される化合物を、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下縮合させ得ることができる（工程３－３）。
式（ＩＩ）で表される化合物はスキーム４に示す合成法で製造することができる。
（式中、Ｌ3は上記と同じである。）
式（ＩＩ）で表される化合物は式（４－ａ）で表される化合物と式（２－ｃ）で表される化合物を反応させることにより得ることができる（工程４－１）。式（２－ｃ）で表される化合物は塩を形成しても良い。工程４－１における反応は、工程１－１と同様の方法で行うことができる。
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例において、後処理の際の「Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」とはＢｉｏｔａｇｅ社のＩＳＯＬＵＴＥ（商標登録）Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒである。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ－ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ－ＮＨ、「ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ－Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ－Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｕｌｔｒａ、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）ＮＨ、ＴＬＣプレートＮＨ（富士シリシア社製）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、また、シリカゲル６０、シリカゲル６０Ｎとは、関東化学（株）から市販されているシリカゲルを使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際にはメルク社シリカゲル６０Ｆ254、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。精製の際の「逆相カラムクロマトグラフィー」にはＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍまたはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍを用いた。
以下の参考例、実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子 ＮＭ－ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
ＭＳスペクトル：島津製作所 ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子 ＮＭ－ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
ＭＳスペクトル：島津製作所 ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
条件１
測定機器：ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８， ２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
条件２－１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ ２９００およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２－１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
条件２－２
測定機器、カラム、溶媒は条件２－１と同じ。
グラジエント、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、１．３８ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
検出法：２５４ｎｍ
条件１
測定機器：ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８， ２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
条件２－１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ ２９００およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２－１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
条件２－２
測定機器、カラム、溶媒は条件２－１と同じ。
グラジエント、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、１．３８ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
検出法：２５４ｎｍ
以下の実施例において、ラジオＨＰＬＣは以下の条件により測定した。
測定機械：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所）、ＳＣＬ－１０Ａｖｐ（島津製作所）、ＳＰＤ－２０Ａ（島津製作所）、５２５ＴＲ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３，３μｍ，φ４．６ｘ１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
測定機械：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所）、ＳＣＬ－１０Ａｖｐ（島津製作所）、ＳＰＤ－２０Ａ（島津製作所）、５２５ＴＲ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３，３μｍ，φ４．６ｘ１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相は実施例ごとに溶媒の組成を変えて測定した。
実施例Ａ－３の化合物を分析した際の移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（６５／３５、ｖ／ｖ）
実施例Ｂ－２の化合物を分析した際の移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（７０／３０、ｖ／ｖ）
実施例Ｃ－２の化合物を分析した際の移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（７５／２５、ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
実施例Ａ－３の化合物を分析した際の移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（６５／３５、ｖ／ｖ）
実施例Ｂ－２の化合物を分析した際の移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（７０／３０、ｖ／ｖ）
実施例Ｃ－２の化合物を分析した際の移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（７５／２５、ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
以下の実施例において[3Ｈ]標識体の質量分析は以下の条件により測定した。
測定機械：ＬＴＱ ＸＬ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）
モード：ＥＳＩ（＋）
以下の参考例、実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
測定機械：ＬＴＱ ＸＬ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）
モード：ＥＳＩ（＋）
以下の参考例、実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＡｃＯＫ（酢酸カリウム）、ＢＢｒ3（三臭化ホウ素）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2｛［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）｝、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
ＡｃＯＫ（酢酸カリウム）、ＢＢｒ3（三臭化ホウ素）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2｛［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）｝、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
・実施例Ａ－１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（３－メトキシフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ａ－１）の合成
（１）２－［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミド（Ａ－１－１）の合成
窒素気流下、２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソエチル］ニコチンアミド（２５．０ｇ）、３－メトキシベンズアルデヒド（３１．０ｇ）、酢酸（２２．８ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）懸濁液をディーン・スターク装置で脱水しながら５時間加熱還流した。放冷後、減圧下で反応溶媒を留去し、得られた残渣にＥｔＯＡｃを加え、生じた固体をろ取、乾燥し表題化合物（３３．４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 445([M-H]-).
MS (ESI neg.) m/z : 445([M-H]-).
（２）２－［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミド（Ａ－１－２）の合成
窒素気流下、実施例Ａ－１（１）で得られた化合物Ａ－１－１（３３．０ｇ）、ＭｎＯ2（３２．１ｇ）のＴＨＦ（５１２ｍＬ）、ＣＨＣｌ3（１３０ｍＬ）懸濁液を５時間加熱還流した。熱時セライト（登録商標）を用いてろ過後、ＴＨＦ（６００ｍＬ）にて洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを加え、生じた固体をろ取、乾燥し表題化合物（２８．７ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
（３）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシフェニル）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ａ－１－３）の合成
窒素気流下、実施例Ａ－１（２）で得られた化合物Ａ－１－２（４．４５ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（５．０８ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（４０８ｍｇ）及びＡｃＯＫ（２．９４ｇ）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）溶液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ取、乾燥し固体（９．９１ｇ、茶褐色固体）を得た。得られた固体（９．９１ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ3水溶液（１．６８ｇ／水 １５ｍＬ）を加えた後に氷冷し、反応液温度８℃以下を保ちながら、３０％過酸化水素水（３．４０ｍＬ）を加えた後、２時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液（３．７８ｇ／水 ５０ｍＬ）を加えた後、１５分間攪拌した。ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え分液後、水層をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後に乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し表題化合物（３．６９ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 383([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 383([M+H]+).
（４）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（３－メトキシフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ａ－１）の合成
実施例Ａ－１（３）で得られた化合物Ａ－１－３（３．６５ｇ）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン 塩酸塩（２．２９ｇ）、炭酸セシウム（１５．６ｇ）及びヨウ化カリウム（０．７９２ｇ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）懸濁液を外温８５℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）を加え分液後、有機層を飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し表題化合物（４．５５ｇ、褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.35 (9 H, s), 2.01 - 2.08 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.73 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.45 (1 H, s), 7.02 - 7.05 (1 H, m), 7.23 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.3 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.35 (9 H, s), 2.01 - 2.08 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.73 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.45 (1 H, s), 7.02 - 7.05 (1 H, m), 7.23 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.3 Hz).
・実施例Ａ－２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（３－ヒドロキシフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミドの合成
実施例Ａ－１（４）で得られた化合物Ａ－１（１．００ｇ）をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＢＢｒ3（１ｍｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液、９．８１ｍＬ）を滴下し室温で２４時間攪拌した。反応液に氷冷下でＭｅＯＨを加えた後に、ＣＨＣｌ3（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を加え分液後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で２回抽出し有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ-ＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製した。得られた粗精製物にＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）及びｎ－ヘキサン（１．５ｍＬ）を加え、１０分間加熱還流後に、室温まで冷却し、１２時間攪拌した。固体をろ取、乾燥し、表題化合物（４００ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.32 (9 H, s), 2.01 - 2.07 (2 H, m), 2.42 - 2.51 (4 H, m), 2.54 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.73 (4 H, t, J=4.3 Hz), 4.15 - 4.20 (2 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.48 (1 H, s), 6.89 - 6.93 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.12 - 7.15 (1 H, m), 7.24 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.93 - 7.97 (1 H, m), 8.39 (1 H, br. s.), 8.66 (1 H, d, J=3.3 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.32 (9 H, s), 2.01 - 2.07 (2 H, m), 2.42 - 2.51 (4 H, m), 2.54 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.73 (4 H, t, J=4.3 Hz), 4.15 - 4.20 (2 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.48 (1 H, s), 6.89 - 6.93 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.12 - 7.15 (1 H, m), 7.24 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.93 - 7.97 (1 H, m), 8.39 (1 H, br. s.), 8.66 (1 H, d, J=3.3 Hz).
・実施例Ａａ－１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（３－メトキシフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ａ－１）の合成
実施例Ａ－２で得られた化合物Ａ－２（３０ｍｇ）、４－ニトロベンゼンスルホン酸メチル（１３．１ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０ｍｇ）のＤＭＦ（６００μＬ）懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物をろ別後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：０．１％ ＴＦＡ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝１０／９０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製した。フラクションを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和し、ＣＨＣｌ3にて抽出し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（６．４ｍｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.35 (9 H, s), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 3.72 - 3.76 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.43 (1 H, s), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 7.22 - 7.24 (1 H, m), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.3 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.35 (9 H, s), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 3.72 - 3.76 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.43 (1 H, s), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 7.22 - 7.24 (1 H, m), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.3 Hz).
・実施例Ａ－３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－｛３－［（3Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ａ－３）の合成
実施例Ａａ－１と同様の手法にて、４－ニトロベンゼンスルホン酸（3Ｈ3）メチルを用いて、化合物Ａ－２から表題化合物を合成し（合成数量３４７ＭＢｑ、比放射能３．１７ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）、３７ＭＢｑ／ｍＬのエタノール溶液を調製した。
Radio-HPLC 保持時間：9.36min
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
Radio-HPLC 保持時間：9.36min
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
・実施例Ｂ－１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｂ－１）の合成
（１）２－［６－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミド（Ｂ－１－１）の合成
実施例Ａ－１（１）と同様の手法にて、６－メトキシピリジン－２－カルバルデヒド（５．０ｇ）から表題化合物（８．２８ｇ）を得た。
（２）２－［６－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセトアミド（Ｂ－１－２）の合成
実施例Ａ－１（２）と同様の手法にて、実施例Ｂ－１（１）で得られた化合物Ｂ－１－１（８．２８ｇ）から表題化合物（６．８６ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+).
（３）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［６－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｂ－１－３）の合成
実施例Ａ－１（３）と同様の手法にて、実施例Ｂ－１（２）で得られた化合物Ｂ－１－２（６．２２ｇ）から表題化合物（３．８５ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 384([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 384([M+H]+).
（４）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｂ－１－４）の合成
実施例Ａ－１（４）と同様の手法にて、実施例Ｂ－１（３）で得られた化合物Ｂ－１－３（１．８０ｇ）から表題化合物（１．３１ｇ、黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.24 (9 H, s), 2.01 - 2.09 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.70 - 3.77 (4 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.08 (2 H, s), 5.39 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.3 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.24 (9 H, s), 2.01 - 2.09 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.70 - 3.77 (4 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.08 (2 H, s), 5.39 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.3 Hz).
（５）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｂ－１）の合成
実施例Ｂ－１（４）で得られた化合物Ｂ－１－４（７００ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．４４ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、クロロトリメチルシラン（１．２１ｍＬ）を加えた。１５分間室温で攪拌後、外温８５℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、氷冷下で水（２０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）を加え分液後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ-Ｓｐｈｅｒｅ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２～８５／１５；ｖ／ｖ）にて精製した。得られた粗精製物にＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）及びｎ－ヘキサン（３ｍＬ）を加え、析出物をろ取、乾燥し、表題化合物（２９０ｍｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.41 (9 H, s), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.69 - 3.76 (4 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.09 (1 H, s), 6.73 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.96 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.48 - 7.54 (1 H, m), 7.87 - 7.93 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J=3.3 Hz), 10.54 - 11.09 (1 H, m).
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.41 (9 H, s), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.69 - 3.76 (4 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.09 (1 H, s), 6.73 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.96 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.48 - 7.54 (1 H, m), 7.87 - 7.93 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J=3.3 Hz), 10.54 - 11.09 (1 H, m).
・参考例Ｂａ－１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｂ－１－４）の合成
実施例Ｂ－１で得られた化合物Ｂ－１（３０ｍｇ）、４－ニトロベンゼンスルホン酸メチル（１３．１ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０ｍｇ）のＤＭＦ（６００μＬ）懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物をろ別後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：０．１％ ＴＦＡ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝１０／９０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製した。フラクションを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和し、ＣＨＣｌ3にて抽出し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１１ｍｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.24 (9 H, s), 2.02 - 2.09 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.08 (2 H, s), 5.39 (1 H, s), 6.88 (1 H, dd, J=8.3, 0.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=7.4, 0.8 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.3, 7.4 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.3 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.24 (9 H, s), 2.02 - 2.09 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.08 (2 H, s), 5.39 (1 H, s), 6.88 (1 H, dd, J=8.3, 0.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=7.4, 0.8 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.3, 7.4 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.3 Hz).
・実施例Ｂ－２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［２－｛６－［（3Ｈ3）メチルオキシ］ピリジン－２－イル｝－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｂ－２）の合成
参考例Ｂａ－１と同様の手法にて、４－ニトロベンゼンスルホン酸（3Ｈ3）メチルを用いて、化合物Ｂ－１から表題化合物を合成し（合成数量２３５ＭＢｑ、比放射能３．１５ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）、１１．５ＭＢｑ／ｍＬのエタノール溶液を調製した。
Radio-HPLC 保持時間：15.81min
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+).
Radio-HPLC 保持時間：15.81min
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+).
・実施例Ｃ－１：２－［２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（Ｃ－１）の合成
（１）２－［６－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル］－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（Ｃ－１－１）の合成
実施例Ａ－１（１）と同様の手法にて、２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－｛２－［（１－メチルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝ピリジン－３－カルボキサミド（３１．０ｇ）及び６－メトキシピリジン－２－カルバルデヒド（４０．５ｇ）から表題化合物（３９．４ｇ、淡褐色固体）を得た。
（２）２－［６－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（Ｃ－１－２）の合成
実施例Ａ－１（２）と同様の手法にて、実施例Ｃ－１（１）で得られた化合物Ｃ－１－１（３９．０ｇ）から表題化合物（３１．４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 432([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 432([M+H]+).
（３）２－［６－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（Ｃ－１－３）の合成
実施例Ａ－１（３）と同様の手法にて、実施例Ｃ－１（２）で得られた化合物Ｃ－１－２（３０．０ｇ）から表題化合物（３１．３ｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+).
（４）Ｎ－イソプロピル－２－［２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｃ－１－４）の合成
実施例Ａ－１（４）と同様の手法にて、実施例Ｃ－１（３）で得られた化合物Ｃ－１－３（３．７０ｇ）から表題化合物（１．７３ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 2.43 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.70 - 3.77 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.06 (2 H, s), 5.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.9 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 2.43 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.70 - 3.77 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.06 (2 H, s), 5.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.9 Hz).
（４）２－［２－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（Ｃ－１）の合成
実施例Ｂ－１（５）と同様の手法にて、実施例Ｃ－１（４）で得られた化合物Ｃ－１－４（７００ｍｇ）を用いて表題化合物（６００ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.23 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 2.44 - 2.61 (6 H, m), 3.74 (4 H, br. s.), 4.16 - 4.23 (3 H, m), 4.63 (2 H, s), 6.08 - 6.13 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=9.1, 7.0 Hz), 7.86 - 7.94 (1 H, m), 8.72 - 8.81 (1 H, m), 10.69 - 11.12 (1 H, m).
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.23 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 2.44 - 2.61 (6 H, m), 3.74 (4 H, br. s.), 4.16 - 4.23 (3 H, m), 4.63 (2 H, s), 6.08 - 6.13 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=9.1, 7.0 Hz), 7.86 - 7.94 (1 H, m), 8.72 - 8.81 (1 H, m), 10.69 - 11.12 (1 H, m).
・参考例Ｃａ－１：Ｎ－イソプロピル－２－［２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｃ－１－４）の合成
実施例Ｃ－１で得られた化合物Ｃ－１（３０ｍｇ）、４－ニトロベンゼンスルホン酸メチル（１３．５ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０ｍｇ）のＤＭＦ（６００μＬ）懸濁液を室温で１６時間攪拌した。不溶物をろ別後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：０．１％ ＴＦＡ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝１０／９０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製した。フラクションを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和し、ＣＨＣｌ3にて抽出し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１１ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.00 - 2.11 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.06 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.3, 0.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.73 - 7.78 (1 H, m), 7.93 - 7.99 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J=2.9 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.00 - 2.11 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.06 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.3, 0.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.73 - 7.78 (1 H, m), 7.93 - 7.99 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J=2.9 Hz).
・実施例Ｃ－２：Ｎ－イソプロピル－２－［２－｛６－［（3Ｈ3）メチルオキシ］ピリジン－２－イル｝－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］アセトアミド（Ｃ－２）の合成
参考例Ｃａ－１と同様の手法にて、４－ニトロベンゼンスルホン酸（3Ｈ3）メチルを用いて、化合物Ｃ－１から表題化合物を合成し（合成数量３５７ＭＢｑ、比放射能３．１６ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）、３７．０ＭＢｑ／ｍＬのエタノール溶液を調製した。
Radio-HPLC 保持時間：15.07min
MS (ESI pos.) m/z : 503([M+H]+).
Radio-HPLC 保持時間：15.07min
MS (ESI pos.) m/z : 503([M+H]+).
試験例１
・Ｖ１ｂ受容体結合試験
ヒトＶ１ｂ受容体を一過性に発現させた２９３ＦＴ細胞を回収し、１５ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、２ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ グリコールエーテルジアミン四酢酸を含む）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈殿物を７５ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１２．５ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ グリコールエーテルジアミン四酢酸、２５０ｍｍｏｌ／Ｌショ糖を含む）に再懸濁して粗膜標品とし、結合試験実施前まで－８０℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．１％ ウシ血清アルブミンを含む）にて希釈し、各被検化合物、及び［3Ｈ］ＡＶＰ（最終濃度０．４～１ｎｍｏｌ／Ｌ）と混合し、室温で６０分間インキュベーションした。被検化合物はＤＭＳＯにて段階的に希釈し、混合時の被検化合物の最終濃度は、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～１μｍｏｌ／Ｌである。インキュベーション後、混合溶液を０．３％ ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｃフィルターへと吸引濾過した。このＧＦ／Ｃフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウント（パーキンエルマー社）を用いてフィルター上に残存する放射能を測定した。１０μｍｏｌ／Ｌの未標識ＡＶＰ存在下での放射能を０％とし、未標識ＡＶＰ非存在下での放射能を１００％とした。各濃度の被検化合物存在下での放射能より用量反応曲線を作成し、被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。化合物Ａ－１、Ｂ－１－４及びＣ－１－４のＩＣ50値を表１に示す。
・Ｖ１ｂ受容体結合試験
ヒトＶ１ｂ受容体を一過性に発現させた２９３ＦＴ細胞を回収し、１５ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、２ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ グリコールエーテルジアミン四酢酸を含む）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈殿物を７５ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１２．５ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ グリコールエーテルジアミン四酢酸、２５０ｍｍｏｌ／Ｌショ糖を含む）に再懸濁して粗膜標品とし、結合試験実施前まで－８０℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．１％ ウシ血清アルブミンを含む）にて希釈し、各被検化合物、及び［3Ｈ］ＡＶＰ（最終濃度０．４～１ｎｍｏｌ／Ｌ）と混合し、室温で６０分間インキュベーションした。被検化合物はＤＭＳＯにて段階的に希釈し、混合時の被検化合物の最終濃度は、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～１μｍｏｌ／Ｌである。インキュベーション後、混合溶液を０．３％ ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｃフィルターへと吸引濾過した。このＧＦ／Ｃフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウント（パーキンエルマー社）を用いてフィルター上に残存する放射能を測定した。１０μｍｏｌ／Ｌの未標識ＡＶＰ存在下での放射能を０％とし、未標識ＡＶＰ非存在下での放射能を１００％とした。各濃度の被検化合物存在下での放射能より用量反応曲線を作成し、被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。化合物Ａ－１、Ｂ－１－４及びＣ－１－４のＩＣ50値を表１に示す。
試験例２
・ラット下垂体前葉膜結合試験（化合物Ａ－３結合試験）
ラット下垂体前葉を摘出し、湿重量に対して１０倍量の１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４、１ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ ショ糖、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ フッ化フェニルメタンスルホニル、プロテアーゼインヒビターを含む）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを１，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、得られた上清をさらに５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。得られた沈殿物を１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液に懸濁し、粗膜標品として結合試験実施前まで－８０℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．１％ ウシ血清アルブミンを含む）にて希釈し、化合物Ａ-３（最終濃度０．１７～９．６ｎｍｏｌ／Ｌ）と混合し、室温で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、混合溶液を０．３％ ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｃフィルターへと吸引濾過し、冷蔵した５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウムを含む）で洗浄した。このＧＦ／Ｃフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウントを用いてフィルター上に残存する放射能を測定した。１０μｍｏｌ／ＬのＡＶＰ存在下での放射能を非特異結合とし、ＡＶＰ非存在下での放射能（総結合）との差分を特異結合とした。化合物Ａ－３の結合試験時の最終放射能濃度と特異結合の関係をプロットした結合飽和曲線より、結合解離定数を算出した。結果を図１に示す。
・ラット下垂体前葉膜結合試験（化合物Ａ－３結合試験）
ラット下垂体前葉を摘出し、湿重量に対して１０倍量の１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４、１ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ ショ糖、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ フッ化フェニルメタンスルホニル、プロテアーゼインヒビターを含む）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを１，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、得られた上清をさらに５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。得られた沈殿物を１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液に懸濁し、粗膜標品として結合試験実施前まで－８０℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、０．１％ ウシ血清アルブミンを含む）にて希釈し、化合物Ａ-３（最終濃度０．１７～９．６ｎｍｏｌ／Ｌ）と混合し、室温で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、混合溶液を０．３％ ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｃフィルターへと吸引濾過し、冷蔵した５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウムを含む）で洗浄した。このＧＦ／Ｃフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウントを用いてフィルター上に残存する放射能を測定した。１０μｍｏｌ／ＬのＡＶＰ存在下での放射能を非特異結合とし、ＡＶＰ非存在下での放射能（総結合）との差分を特異結合とした。化合物Ａ－３の結合試験時の最終放射能濃度と特異結合の関係をプロットした結合飽和曲線より、結合解離定数を算出した。結果を図１に示す。
図１に示した通り、化合物Ａ－３の低濃度側では濃度依存的に特異結合が増加し、高濃度側では特異結合が飽和した。結合解離定数は０．４１ ｎｍｏｌ／Ｌであった。
試験例３
・in vivoラット下垂体前葉結合試験（化合物Ａ－３結合試験）
ラットに化合物Ａ-３（０．９ ｎｍｏｌ／ｋｇ、 ３．０ ＭＢｑ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、投与３０分後に下垂体前葉および眼球を摘出した。摘出した組織を１ｍＬの氷冷したトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウムを含む）中でホモジナイズし、０．３％ ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｂフィルターへと速やかに吸引濾過し、氷冷したトリス塩酸緩衝液で洗浄した。このＧＦ／Ｂフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。放射能濃度はフィルトレーションした組織ホモジネート中のタンパク質濃度により補正した。結果を図２に示す。
・in vivoラット下垂体前葉結合試験（化合物Ａ－３結合試験）
ラットに化合物Ａ-３（０．９ ｎｍｏｌ／ｋｇ、 ３．０ ＭＢｑ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、投与３０分後に下垂体前葉および眼球を摘出した。摘出した組織を１ｍＬの氷冷したトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウムを含む）中でホモジナイズし、０．３％ ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｂフィルターへと速やかに吸引濾過し、氷冷したトリス塩酸緩衝液で洗浄した。このＧＦ／Ｂフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。放射能濃度はフィルトレーションした組織ホモジネート中のタンパク質濃度により補正した。結果を図２に示す。
ブロッキング試験として、Ｖ１ｂ受容体に結合親和性を有する２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル］－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（ＷＯ２００９/０１７２３６記載の実施例Ａ－２５０）を１ ｍｇ／ｋｇにて尾静脈内投与し、５分後に化合物Ａ－３を尾静脈内投与し、上記と同様の操作を行った。結果を図２に示す。
図２に示した通り、Ｖ１ｂ受容体が高発現している下垂体前葉では放射能濃度の上昇が認められ、Ｖ１ｂ受容体の発現のない眼球では放射能濃度が認められなかった（ブロッキングなし）。また、ブロッキング試験では、下垂体前葉での放射能濃度の上昇が完全に抑制された。
本発明の非標識体はＶ１ｂ受容体に特異的な結合阻害活性を有し、薬理、薬物動態及び安全性の研究のためのツールとして有用である。また、その[3Ｈ]標識体は、生体内に投与した後に代謝を受けずに安定であり、標的臓器である下垂体への十分な量の移行が認められ、薬理、薬物動態及び安全性の研究のためのトレーサーとして有用である。さらに、本発明の製造方法は、当該[3Ｈ]標識体の効率的な供給を可能とし、当該[3Ｈ]標識体合成のための前駆体は、そのような効率的製造方法を可能とし、有用である。
Claims (14)
- 式（Ｉ）
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルはヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキル、及びＣ1-5アルコキシから選ばれる同一又は異なった１～３個の置換基で置換されても良い）、
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）を示す。）
で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩。 - 上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキルであり、
Ｒ2が、Ｃ1-5アルキル（該Ｃ1-5アルキルは、少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、メチル（該メチルは、少なくとも１個の水素原子が3Ｈである）である請求項２又は３いずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、ｔｅｒｔ－ブチルである請求項２～４いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 上記式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＨであり、
Ｒ1が、ｔｅｒｔ－ブチルである請求項２～５いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 請求項２～６いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、Ｖ１ｂ受容体標識剤。
- 請求項２～６いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキルであり、
Ｒ2が、水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式（ＩＩ）
- 請求項２～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
- Ｌ１が４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子である、請求項１１に記載の方法。
- 塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項１１又は１２に記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドである、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
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