CN118103366A - 作为glp-1受体调节剂的某些2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
披露了某些具有式(I)的2,5‑二氮杂双环[4.2.0]辛烷及其药学上可接受的盐，以及含有它们的组合物和它们在疗法中的用途。这些化合物是GLP‑1受体调节剂，因此特别可用于治疗或预防心血管疾病和代谢病症，例如2型糖尿病。
Description
技术领域
本技术领域涉及某些2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、它们在治疗心血管疾病和代谢病症(例如，2型糖尿病)中的用途、以及含有它们的药物组合物。
背景技术
肥胖症和2型糖尿病(T2D)是全世界重大且日益增长的健康问题(Lancet[柳叶刀],2014,9922,1068-1083)。这两种疾病彼此密切相关，并且肥胖症继续导致胰岛素抗性和T2D的发展。T2D与几种合并症相关，这些合并症包括心血管疾病、肾脏疾病、高血压、中风、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Lancet[柳叶刀],2005,9468,1415-1428)。
包括GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的肠促胰岛素激素是在营养素摄取后分泌并且刺激胰岛素分泌的肠肽(Diabetes Obes Metab.[糖尿病、肥胖症和代谢],2018,20(增刊1),5-21)。在肥胖症受试者中肠道的GLP-1分泌受损，这可能表明GLP-1在肥胖症的病理生理学中起作用(Regulatory Peptides[调节肽],2004,122,209-217)。
响应于食物摄取，肠道下部中的L细胞分泌GLP-1。GLP-1刺激胰腺β细胞以葡萄糖依赖性方式分泌胰岛素(Diabetologia[糖尿病学],1993,36,741-744)。GLP-1还抑制胰高血糖素分泌，降低食欲并减缓胃排空。GLP-1受体还存在于心脏、肾和免疫系统中，并且已证明其活化能降低血压、增加尿钠排泄以及减少炎症。
GLP-1为37个氨基酸的肽，其从胰高血糖素原(一种158个氨基酸的前体多肽)(www.uniprot.org，胰高血糖素原条目P01275)翻译后加工而成。几种其他的肽(包括胰高血糖素和胃泌酸调节素)也衍生自胰高血糖素原并且以组织特异性方式进行加工。由于会被二肽基肽酶-4(DPP-IV)快速降解，GLP-1在体内具有非常短的半衰期(Front.Endocrinol.[内分泌学前沿]2019,10,文章260,1-10)。
基于肠促胰岛素的降低葡萄糖和体重的药物包括GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂以及最近的GLP-1激动剂和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)激动剂的组合(Peptides[肽],2020,125,文章170202)。传统上，GLP-1类似物是肽类激素，它们已被修饰以使DPP-IV切割最小化，并且作为可注射剂施用。第一种口服GLP-1肽最近获得了批准，但是该药物生物利用度低并且需要在空腹状态下(营养素摄取前30min)施用，这可能限制患者依从性(JAMA[美国医学会杂志],2017,318(15),1460-1470)。与口服肽相比，可注射肽显示出增加的功效，但受限于施用途径。几家公司正在开发小分子GLP-1受体激动剂，并且由于其在治疗范例中的早期使用，预期相比于基于肽的疗法，这些小分子GLP-1受体激动剂会提供治疗益处。
已证明，药理学刺激GLP-1受体能显著降低HbA1c水平，提供长期的减重作用并降低血压。还证明，在患有T2D的高危患者中，GLP-1受体激动剂能减少心血管事件并延长生命，因此被欧洲糖尿病研究协会(EASD)和美国糖尿病协会(ADA)推荐用于具有多种心血管疾病(CVD)风险因素的患者中，而不依赖于患者血糖控制(Diabetes Care[糖尿病护理],2020,43,487-493)。
对于心血管代谢疾病和相关疾病，仍然需要容易施用的预防和/或治疗手段。
WO 2018/109607披露了作为GLP-1受体激动剂的苯并咪唑和4-氮杂苯并咪唑、5-氮杂苯并咪唑、7-氮杂苯并咪唑以及4,7-二氮杂苯并咪唑的6-甲酸，制备所述化合物的方法，以及包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物的方法。
WO 2019/239319和WO 2019/239371披露了作为GLP-1受体激动剂的苯并咪唑和4-氮杂苯并咪唑、5-氮杂苯并咪唑以及7-氮杂苯并咪唑的6-甲酸，制备所述化合物的方法，以及包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物的方法。
WO 2020/103815披露了GLP-1受体激动剂化合物及其药物组合物，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
WO 2020/207474披露了GLP-1受体激动剂化合物及其药物组合物，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
WO 2020/234726披露了GLP-1受体激动剂化合物及其药物组合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或二酰基甘油酰基转移酶(DGAT2)抑制剂、或酮己糖激酶(KHK)抑制剂或法尼醇X受体(FXR)激动剂的组合，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎以及相关疾病。
WO 2020/263695披露了胰高血糖素样肽-1受体激动剂以及这些化合物治疗II型糖尿病的治疗用途。
WO 2021/081207披露了结合胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)并充当其激动剂或调节剂的化合物以及充当GLP-1R的激动剂或调节剂的化合物。本披露进一步涉及这些化合物用于通过所述化合物治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
WO 2021/018023披露了用于调节胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的化合物及其药物用途。
WO 2021/096284和WO 2021/096304披露了充当GLP-1受体激动剂的化合物，这些化合物用作代谢疾病的治疗剂。
WO 2021/112538披露了充当GLP-1受体激动剂并且可用于预防或治疗与GLP-1活性相关的疾病的化合物。
WO 2021/154796披露了GLP-1R激动剂及其组合物、方法和试剂盒。此类化合物通常可用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症。
WO 2021/160127披露了GLP-1激动剂、其药物组合物和使用方法。
WO 2021116874披露了用于药物用途的2-[[4-[(S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基]甲基]-1-[[(S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸,1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的固体形式。
CN 113493447 A披露了可用作GLP-1受体激动剂的化合物。WO 2021197464披露了稠合咪唑衍生物、制备方法以及作为治疗剂(尤其是GLP-1受体激动剂)的医学用途。
CN 113480534 A披露了可以活化GLP-1R下游信号传导途径的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-甲酸酯化合物。
WO 2021154796披露了作为GLP-1R激动剂的化合物及其组合物、方法和试剂盒。
WO 2021219019披露了具有式I的GLP-1激动剂(包括其药学上可接受的盐和溶剂化物)、药物组合物及其使用方法。
WO 2021244645披露了五元杂芳香族咪唑化合物I以及它们的医学用途。
WO 2021249492披露了甲基取代的苯并二噁唑化合物及其在制备用于治疗相关疾病的药物中的用途。
CN 113816948 A披露了在糖尿病的治疗中作为GLP-1受体激动剂的稠合咪唑衍生物。
WO 2021254470披露了6-氧代-3,6-二氢吡啶衍生物的制备以及含有该衍生物的药物组合物，该衍生物和药物组合物用作治疗剂(特别是GLP-1受体激动剂)并且在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中使用。
WO 2022007979披露了稠合咪唑衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂的用途(特别是其作为GLP-1受体激动剂的用途)。
CN 113831337 A披露了作为GLP-1受体激动剂的杂环氮化合物。
WO 2022068772披露了一种苯并咪唑衍生物、其制备方法以及作为GLP-1R激动剂的应用。
WO 2022042691披露了GLP-1激动剂(包括其药学上可接受的盐和溶剂化物)以及包括该GLP-1激动剂的药物组合物。
WO 2022040600披露了可用作胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂的化合物。
WO 2022028572披露了GLP-1激动剂(包括其药学上可接受的盐和溶剂化物)以及包括该GLP-1激动剂的药物组合物。
WO 2022031994披露了化合物及其药物组合物，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
CN 114591308 A披露了含有哌嗪咪唑的GLP-1R受体激动剂化合物及其应用。
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WO 2022109182披露了聚杂环苯并咪唑化合物及其制备、以及在治疗GLP-1R介导的疾病中的用途。
CN 114478497 A披露了一种芳基烷基酸GLP-1受体激动剂、其制备方法以及在治疗或预防GLP-1介导的疾病和相关疾病中的应用。
WO 2022078380披露了作为GLP-1激动剂的化合物。
WO 2022078407披露了作为GLP-1激动剂的化合物。
WO 2022078152披露了一种苯并咪唑酮化合物、其制备方法以及作为GLP-1受体激动剂的应用。
CN 114716423 A披露了作为GLP-1受体激动剂的5,6-二氢-1,2,4-三嗪化合物。
CN 114634510 A披露了咪唑并吡啶衍生物，其可用于制备用于治疗GLP-1受体激动剂介导的疾病的药物。
CN 114591296 A披露了作为GLP-1R激动剂的芳香族杂环衍生物。
WO 2022192430披露了GLP-1R激动剂及其组合物、方法和试剂盒。
WO 2022192428披露了GLP-1R激动剂及其组合物、方法和试剂盒。
WO 2022184849披露了GLP-1R激动剂、其用途和药物组合物。
CN 114907351 A披露了三环GLP-1受体激动剂。
WO 2022165076披露了取代的苯并咪唑羧酸，其是GLP-1受体调节剂化合物。
CN 114805336 A披露了作为GLP-1受体激动剂的稠合咪唑化合物。
CN 114763352 A披露了苯并咪唑衍生物及其作为GLP-1受体激动剂的应用。
J.Med.Chem.[药物化学杂志]2022,65,12,8208-8226披露了一种人胰高血糖素样肽-1受体的小分子口服激动剂。
Cell Research[细胞研究]2020,(39),1140-1142披露了对小分子激动剂活化GLP-1R的结构观察。
一个目的是提供可用于疗法的新颖的GLP-1受体调节剂。另一个目的是提供新颖的化合物，这些化合物在体内具有改善的安全性特征(例如，在对GLP-1受体的选择性方面超过例如磷酸二酯酶3(PDE3))并且/或者具有改善的代谢稳定性。
发明内容
提供了作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体调节剂的化合物、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及它们的生产合成途径。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，
其中
X1是N或C；
X2独立地是N或C，条件是芳香族环A中不超过两个原子是N；
Z1是N或CR3；
Z2和Z3各自独立地是N或CR4，条件是当Z1或Z3是N时，Z2是CR4；
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
R7独立地选自F、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个独立地选自F的取代基取代；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是1、2或3；
q是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
具有式(I)的化合物是GLP-1受体调节剂。因此，具有式(I)的化合物可用作药物，特别是用于对GLP-1受体的调节有反应的障碍、疾病或病症，以及更特别地心血管疾病和代谢病症的药物。
在另一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，其中未定义立体化学，例如外消旋体或非对映异构体的混合物。
在另一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，其中定义了立体化学。
在另一个实施例中，提供了药物配制品，该药物配制品包含治疗有效量的具有式(I)的化合物、或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载剂。
在另外的实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐的药物配制品，用于在治疗其中调节GLP-1受体是有益的病症中使用。
在另外的实施例中，提供了具有式(I)的化合物，或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，用于在疗法中使用，尤其是在治疗哺乳动物(特别是人)的癌症中使用。
在另外的实施例中，提供了具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于治疗心血管疾病和代谢病症的药物的用途。
根据另一方面，提供了用于制备具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐的方法，以及在其制备中使用的中间体。
本文所述的具有式(I)的化合物与现有技术中已知的化合物相比具有以下优点：具有式(I)的化合物可以是更有效的、毒性更低的、选择性更高的、更有效力的、产生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药物代谢动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)。
附图说明
图1示出了中间体169，即4-氯苄基(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸酯的分子结构。
图2示出了实例3b，即4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的分子结构。
具体实施方式
本发明的具体实施方式及其特定实例尽管表明了实施例，但仅旨在用于说明性目的。因此，不局限于在本说明书中描述的说明性实施例。此外，应理解的是，出于清楚性的原因，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的各种特征进行组合，用来形成单个的实施例。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的各种特征也可以组合以形成其子组合。
下文列出了在本说明书和权利要求书中使用的各种术语的定义。
应当理解，在本说明书中，组由“如上定义”限定时，所述组涵盖最早出现的和最广泛的定义以及该组的每个和所有其他定义。
在本说明书中，术语“调节剂”用于描述展现出不同受体激动作用(完全激动作用或部分激动作用)的化合物。
应当理解，在本说明书中，“C1-4”意指具有1、2、3或4个碳原子的碳基团。
应当理解，在本说明书中，“C1-2”意指具有1或2个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，并且可以是但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
应当理解，在本说明书中，“(5至6元)杂芳基”意指具有5至6个原子并含有一个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族环。
应当理解，在本说明书中，“(6元)杂芳基”意指具有6个原子并含有一个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族环。
应当理解，在本说明书中，“(6元)杂芳基”意指例如吡啶。
应当理解，在本说明书中，“(5元)杂芳基”意指具有5个原子并含有一个或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族环。
应当理解，在本说明书中，“(4至6元)杂环烷基”意指具有4至6个原子的部分饱和或完全饱和的环系统，并且其中至少一个环碳原子被独立地选自氮、氧或硫的杂原子替代。
应当理解，在本说明书中，“杂环烷基”取代基可以经由具有适当化合价的氮原子或经由任何环碳原子附接。
应当理解，在本说明书中，“杂环烷基”或“杂芳基”取代基可以进一步被取代，例如被选自C1-2烷基的取代基取代。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“药学上可接受的”用于表征如根据合理的医学判断，适合使用的一个部分(例如，盐、剂型或赋形剂)。通常，药学上可接受的部分具有超过该部分可能具有的任何有害作用的一个或多个益处。有害作用可以包括例如过度毒性、刺激、过敏反应以及其他问题和并发症。
提供了具有式(I)的化合物，其中X1、X2、Z1、Z2、Z3、R1-R7、m、n、p和q是如在式(I)中所定义的。
在一个实施例中，X1是N或C。
在另外的实施例中，X1是N。
在仍另外的实施例中，X1是C。
R1是0、1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3的取代基。
在一个实施例中，X2独立地是N或C，条件是芳香族环A中不超过两个原子是N。
在另外的实施例中，X2是C。
在一个实施例中，Z1是N或CR3。
在另外的实施例中，Z1是N。
在仍另外的实施例中，Z1是CR3。
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代。
在一个实施例中，Z2和Z3各自独立地是N或CR4，条件是当Z1或Z3是N时，Z2是CR4。
在另外的实施例中，Z1和Z2是N。
在仍另外的实施例中，Z1和Z3是N。
在仍另外的实施例中，Z2和Z3是N。
在仍另外的实施例中，Z1是N，Z2和Z3是CR4。
在仍另外的实施例中，Z2是N，Z1和Z3是CR4。
在仍另外的实施例中，Z3是N，Z1和Z2是CR4。
在仍另外的实施例中，Z1、Z2和Z3是CR4。
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3。
在一个实施例中，R1是0、1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3的取代基。
在另外的实施例中，R1是0、1或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3的取代基。
在仍另外的实施例中，R1是0、1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3的取代基。
在仍另外的实施例中，R1是0、1或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3的取代基。
在仍另外的实施例中，R1是0、1或2个独立地选自F、Cl和CN的取代基。
在仍另外的实施例中，R1是0或1个选自F、Cl和CN的取代基。
在一个实施例中，R2选自0或1个F、Cl或CN。
在一个实施例中，R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代。
在另外的实施例中，R3选自H、F、Cl、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代。
在仍另外的实施例中，R3选自H、F、Cl、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3。
在仍另外的实施例中，R3选自H、F、Cl、CH3和OCH3。
在一个实施例中，R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3。
在另外的实施例中，R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3。
在仍另外的实施例中，R4独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。
在仍另外的实施例中，R4独立地选自H、F和Cl。
在一个实施例中，R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3。
在另外的实施例中，R5选自H和CH3。
在仍另外的实施例中，R5是CH3。
在一个实施例中，R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代。
在另外的实施例中，R6选自C1-4烷基、O(C1-4烷基)和S(C1-4烷基)，其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代。
在仍另外的实施例中，R6选自环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代。
在仍另外的实施例中，R6选自(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代。
在仍另外的实施例中，R6选自(5至6元)杂芳基，其中所述(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代。
在仍另外的实施例中，R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代。
在仍另外的实施例中，R6是氧杂环丁烷-2-基。
在一个实施例中，R7独立地选自F、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个独立地选自F的取代基取代。
在另外的实施例中，R7独立地选自F、C1-2烷基和OC1-2烷基。
在仍另外的实施例中，R7独立地选自F、CH3和OCH3。
在一个实施例中，m是0、1、2或3。
在另外的实施例中，m是0、1或2。
在仍另外的实施例中，m是1或2。
在仍另外的实施例中，m是0或1。
在仍另外的实施例中，m是1。
在仍另外的实施例中，m是0。
在一个实施例中，n是0或1。
在另外的实施例中，n是1。
在仍另外的实施例中，n是0。
在一个实施例中，p是1、2或3。
在另外的实施例中，p是1或2。
在仍另外的实施例中，p是1。
在一个实施例中，q是0、1或2。
在另外的实施例中，q是0或1。
在仍另外的实施例中，q是0。
在一个实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物，
其中
X1是N或C；
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物，
其中
X1是N；
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
m是0、1或2；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，提供了具有式(Ia)的化合物，
其中
X1是N；
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
m是0、1或2；
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，提供了具有式(Ib)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，提供了具有式(Ic)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Id)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，提供了具有式(Id)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，提供了具有式(Id)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(Ie)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，提供了具有式(Ie)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，提供了具有式(Ie)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(If)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，提供了具有式(If)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，提供了具有式(If)的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物选自：
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6r)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，
及其药学上可接受的盐。
应注意，这些特定化合物中的任一种都可以从任何本文提及的实施例中被放弃。
在一个实施例中，提供了用于制备具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐的方法，以及在其制备中使用的中间体。
另一个实施例是一种可通过本文披露的任何方法或实例获得的产物。
医学和药物用途
据信，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于预防或治疗哺乳动物(特别是人)的心血管疾病和代谢病症(包括但不限于2型糖尿病(T2D)、肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。
为了避免疑问，如本文所用，术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。
当本文所述的化合物或盐作为用于治疗障碍的疗法施用时，“治疗有效量”是足以减少或完全减轻该障碍的症状或其他有害作用，治愈该障碍，逆转、完全阻止或减缓该障碍的进展或降低该障碍恶化的风险的量。
因此，本文所述的化合物适用于这些病症的治疗性和/或预防性治疗两者。
本文所述的化合物与现有技术中已知的化合物相比具有以下优点：本文所述的化合物可以是更有效的、毒性更低的、选择性更高的、更有效力的、产生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药物代谢动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)。
对于上述治疗适应证，所施用的剂量将随所使用的化合物、施用模式以及所希望的治疗而变化。然而通常，当以每天1mg与2000mg之间的固体形式的剂量施用这些化合物时，会获得令人满意的结果。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以单独使用，或以适当药物组合物的形式使用，在这些药物组合物中该化合物或衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载剂混合。因此，另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含新颖的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载剂混合。可以通过但不限于，肠内(包括口服、舌下或直肠)、鼻内、吸入、静脉内、局部或其他肠胃外途径施用。用于选择和制备合适的药物配制品的常规程序描述于，例如，Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs[制药学-剂型设计科学],M.E.Aulton,Churchill Livingstone[丘吉尔利文斯顿出版社],第2版.2002中。在一个实施例中，该药物组合物包含少于80％、并且在另一个实施例中少于50％的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了选自具有式(I)的化合物中的任一个的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，用于在疗法(尤其在预防或治疗心血管疾病和代谢病症(包括但不限于2型糖尿病(T2D)、肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))中)中使用。
在下文中更详细地描述了这些和其他实施例，其中通过阅读本说明书，另外的方面对于本领域的技术人员将是显而易见的。
组合疗法
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以与用于治疗以上病症的其他化合物结合施用。
在另一个实施例中，存在组合疗法，其中选自具有式(I)的化合物中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分并行地、顺序地或混合施用，用于治疗一种或多种以上列出的病症。这种组合可以与一种或多种另外的活性成分组合使用。
当在组合疗法中使用时，考虑到，可以按单一组合物、完全分开的组合物或其组合施用选自具有式(I)的化合物中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐和其他活性成分。还考虑到，可以并行地、同时地、顺序地或分开地施用活性成分。组合疗法的一种或多种特定组合物以及一个或多个给药频率将取决于各种因素，包括例如施用途径，所治疗的病症，患者的物种，当组合为单一组合物时活性成分之间的任何潜在相互作用，当它们被施用至动物患者时活性成分之间的任何相互作用以及医师(在人患者的背景下)、兽医(在非人患者的背景下)以及本领域其他技术人员已知的各种其他因素。
药物组合物
提供了治疗其中需要调节GLP-1受体的病症的方法，该方法包括向患有或易患这种病症的人施用治疗有效量的化合物，该化合物选自具有式(I)的化合物中的任一个。
具有式(I)的化合物通常经由口服、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内、皮下或以其他可注射方式、颊、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或经由吸入，以包含活性成分或其药学上可接受的盐的药物制剂形式、以药学上可接受的剂型施用。取决于要治疗的障碍和患者以及施用途径，可以以不同的剂量施用这些组合物。用于选择和制备合适的药物配制品的常规程序描述于，例如，Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs[制药学-剂型设计科学],M.E.Aulton,Churchill Livingstone[丘吉尔利文斯顿出版社],第2版.2002中。
在一个实施例中，在人的治疗性治疗中，具有式(I)的化合物合适的每日剂量为约0.0001-100mg/kg体重，在另一个实施例中，为约0.01-10mg/kg体重。
施用的最佳剂量和频率将取决于所治疗的特定病症及其严重性；患者的物种；特定患者的年龄、性别、体型和体重、饮食以及通常的身体状况；脑/体重量比；患者可能正在服用的其他药物；施用途径；配制品；以及医师和本领域其他技术人员已知的各种其他因素。
根据另外的方面，因此提供了药物配制品，该药物配制品包含选自具有式(I)的化合物中任一个的化合物或其药学上可接受的衍生物，该化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载剂混合。
具有式(I)的化合物可以按总配制品的重量计以0.1％至99.5％(如0.5％至95％)的浓度存在于药物配制品中。
化合物的制备
官能团的保护和脱保护描述于Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第4版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience[威利-跨学科出版社](2006)和Protecting Groups[保护基团],第3版,P.J.Kocienski,Georg ThiemeVerlag[乔治蒂姆出版社](2005)中。
另外的实施例涵盖具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
选自具有式(I)的化合物中的任一个的化合物的盐可以是有利的，这是由于其一个或多个化学或物理特性，如在不同温度和湿度下的稳定性，或在H2O、油、或其他溶剂中所希望的溶解度。在一些情况下，盐可用于辅助分离或纯化化合物。在一些实施例中(特别是其中该盐旨在向动物(例如人)施用，或是用于在制备旨在向动物施用的化合物或盐中使用的试剂)，盐是药学上可接受的。
术语“药学上可接受的”用于表征如根据合理的医学判断，适合使用的一个部分(例如，盐、剂型或赋形剂)。通常，药学上可接受的部分具有超过该部分可能具有的任何有害作用的一个或多个益处。有害作用可以包括例如过度毒性、刺激、过敏反应以及其他问题和并发症。
在该化合物具有足够碱性的情况下，药学上可接受的盐包括但不限于无机或有机酸加成盐。
关于合适的盐的评论，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66,1-19或Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,selection and use[药用盐手册：特性、选择和使用],P.H.Stahl,P.G.Vermuth,IUPAC,Wiley-VCH[威利-VCH出版社],2002。
在酸共形成剂(co-former)在室温下为固体并且在具有式(I)的化合物与这种酸共形成剂之间不存在质子转移或仅存在部分质子转移的情况下，可以产生该共形成剂与具有式(I)的化合物的共晶体而不是盐。本文涵盖具有式(I)的化合物的所有此类共晶体形式。
还应理解的是，具有式(I)的某些化合物可以以溶剂化形式(例如，水合物)存在，包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
在另外的实施例中，具有式(I)的某些化合物可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对映异构体和非对映异构体混合物存在。某些具有式(I)的化合物还可以含有键联(例如，碳-碳键、碳-氮键如酰胺键)，其中键旋转围绕该特定键联受限制，例如由一个环键或双键的存在而产生的限制。可以使用常规技术(例如，色谱法或分步结晶)来分离立体异构体，或者可以通过立体选择合成来制备立体异构体。
在另外的实施例中，具有式(I)的化合物涵盖具有式(I)的化合物的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)衍生物。这种衍生物是具有式(I)的化合物的衍生物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子替代。可以被并入的同位素的实例包括2H(对于氘还被书写为“D”)。
在另外的实施例中，具有式(I)的化合物可以以前药形式施用，该前药在人或动物体内分解以给出具有式(I)的化合物。
本领域已知各种形式的前药。对于前药衍生物的实例，参见：Nature ReviewsDrug Discovery[自然综述：药物发现]2008,7,255以及其中引用的参考文献。
中间体化合物还可以以对映异构体形式存在并且可以作为纯化的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物使用。
实例
以下实例是非限制性实例。
通用条件
(i)除非另有说明，否则操作在室温(rt)下(即，在17℃至25℃的范围内)以及在惰性气体(如N2)气氛下进行；
(ii)在反应是指脱气或吹扫时，这可以例如通过用恒定氮气流将反应溶剂吹扫合适的时间段(例如，5至10min)或通过重复将容器抽真空并用适当的惰性气氛(例如，氮(g)或氩(g))回填来进行；
(iii)在反应涉及使用微波反应器时，使用以下微波反应器中的一种：Biotage引发器、个人化学Emrys优化器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)、个人化学Smithcreator(Personal Chemistry Smith Creator)或CEM探测器；
(iv)通常，反应过程之后接着是薄层色谱法(TLC)和/或分析型高效液相色谱法(HPLC或UPLC)，其通常偶联至质谱仪(LCMS)；
(v)必要时，有机溶液经无水MgSO4或Na2SO4、或通过使用相分离器干燥，并且后处理程序使用传统的相分离技术进行；
(vi)应理解，除非另有说明，否则将后处理程序中使用的洗涤溶液或用于酸化的试剂，例如像盐水、NaHCO3、NH4Cl、HCl、NaH2PO4，假定为水溶液；
(vii)通过在真空中旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中进行蒸发；
(viii)除非另有说明，否则快速柱色谱法使用GraceX2快速系统或类似系统在正相二氧化硅上使用默克公司(Merck)硅胶(Art.9385)或预填装筒如/>SNAP筒(40-63μm二氧化硅，4-330g)、/>二氧化硅HC D筒(20μm，10-100g)、Interchim puriFlashTM筒(25μm，4-120g)、Interchim puriFlashTM筒(50μm，25-330g)、GraceTMGraceResolvTM二氧化硅快速筒(4-120g)或艾杰尔公司(Agela)的快速柱二氧化硅-CS筒(80-330g)，或在反相二氧化硅上使用艾杰尔科技公司(Agela Technologies)的C-18，球形筒(20-35μm，100A，80-330g)手动或自动进行；
(ix)制备型反相HPLC和制备型反相SFC分别使用配备有MS和/或UV触发级分收集仪器的标准HPLC和SFC仪器，使用如实验部分中所述的等度或梯度流动相以及如下所述的以下方法之一进行；
HPLC制备方法：
制备方法A：化合物通过制备型HPLC在Kromasil C8柱(10μm，250×20mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法B：化合物通过制备型HPLC在WatersTMSunfireTMC18OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法C：化合物通过制备型HPLC在XSelect CSH OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/TFA(0.05％)中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法D：化合物通过制备型SFC在WatersTMBEH(5μm，250×30mm ID)上使用在CO2中的MeOH/H2O/NH3(20mM)作为流动相来纯化。
制备方法E：化合物通过制备型HPLC在WatersTMSunfireTM柱(5μm，100×19mm ID)上使用MeCN在H2O中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法F：化合物通过制备型HPLC在Kromasil C8柱(10μm，250×50mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法G：化合物通过制备型HPLC在WatersTMSunfireTM柱(5μm，100×19mm ID)上使用MeCN在H2O中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法H：化合物通过制备型HPLC在WatersTMSunfireTMC18OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法I：化合物通过制备型HPLC在XSelect CSH C18 OBD柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/TFA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法J：化合物通过制备型HPLC在Xbridge Prep OBD C18柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)/NH3(0.1％，水性)缓冲体系中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法K：化合物通过制备型HPLC在Xbridge Shield RP18OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)/NH3(0.1％，水性)缓冲体系中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法L：化合物通过制备型HPLC在YMC-Actus Triart C18(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)/NH3(0.1％，水性)缓冲体系中的梯度作为流动相来纯化。
制备方法M：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTMC18柱(10μm，250×50mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化。
将相关级分收集、合并并冷冻干燥，以给出纯化的化合物，或将相关级分收集、合并，并在减压下浓缩、用DCM或EtOAc萃取，并将有机相经Na2SO4或通过使用相分离器干燥，然后在减压下浓缩，以给出纯化的化合物。
(x)手性制备型色谱法分别使用标准HPLC或SFC仪器上的HPLC或SFC，以及使用如实验部分所述的流动相等度或梯度运行来进行；
(xi)在存在的情况下，产率不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
(xii)在将某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得的情况下，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
(xiii)通常，具有式(I)的终产物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认的；质子NMR化学位移值分别使用Bruker Avance III 300、400、500和600光谱仪，在300、400、500和600MHz的1H频率下操作以δ标度测量。典型地，这些实验在25℃下记录。化学位移以ppm给出，且溶剂作为内标。仅在NMR中检测到时才报告杂原子上的质子如NH和OH质子，因此可能缺失。在某些情况下，质子可能被溶剂峰遮蔽或部分遮蔽，并因此将缺失且未报告或报告为与溶剂重叠的多重峰。使用了以下缩写(及其衍生形式，例如dd(双二重峰)、ddd(双二重峰的双重峰)、dt(双三重峰)、dq(双四重峰)等)：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰(quintet)；p，五重峰(pentet)；h，七重峰；brs，宽单峰。应理解，当NMR光谱含有残余杂质和/或一种或多种残余溶剂时，一般不报告，除非与中间体和/或具有式(I)的结构的峰一致或部分一致，在这种情况下，它们被报告为与所述溶剂或杂质部分重叠的多重峰。在一些情况下，具有式(I)的终产物的结构可能在NMR光谱中表现为旋转异构体，在这种情况下，仅报告了主要旋转异构体的峰。在一些情况下，具有式(I)的终产物的结构可能表现为呈更均等部分的旋转异构体，在这种情况下，如果所述旋转异构体的信号部分重叠，此类旋转异构体的峰被报告为多重峰，或者，如果所述旋转异构体的信号良好地分离，则报告为单独的峰。电喷雾质谱数据使用偶联到沃特斯(Waters)单四极杆质谱仪或类似设备的采集正负离子数据的沃特斯Acquity UPLC来获得，并且通常仅报告与母体结构相关的离子；高分辨率电喷雾质谱数据使用偶联到采集正负离子数据的沃特斯Acquity UPLC的沃特斯XEVO qToF质谱仪或类似设备来获得，并且通常仅报告与母体结构相关的离子；
(xiv)中间体不一定完全纯化，但是其结构和纯度通过TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或质谱法来评估；
(xv)除非另有说明，否则含有不对称的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
(xv)通常，实例和中间体化合物使用来自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)的ChemDraw专业版本20.0.2.51或21.0.0来命名。ChemDraw专业版本20.0.2.51或21.0.0使用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog(CIP)规则生成化学结构名称，并在生成化学名称时尽可能遵循IUPAC规则。立体异构体通过名称中引用的立体描述符相互区分，并根据CIP规则进行分配。
ChemDraw任选地在立体中心的图形表示中使用标记(如“&”和“or”)来描述结构中存在的立体化学中心的构型。
通常，在立体中心处含有标记“&”的实例和中间体的化学结构意指这样的实例或中间体在该立体中心处的构型是(R)和(S)的混合物；并且标记“或”意指此实例或中间体在该立体中心处的构型是(S)或(R)。绝对的、未指定的“&”和“or”立体中心都可以存在于单一结构中。
通常，对于其中所有立体中心都被指定为“&”的实例和中间体的结构，该结构以“外消旋-(rac-)”前缀命名。对于其中所有立体中心都被指定为“or”的实例和中间体的结构，该结构以“rel-”前缀命名。
通常，使用描述符(RS)和(SR)命名实例和中间体化合物，以表示具有多个手性中心的化学结构的总体“&”中心，在该多个手性中心中只有一些被指定为“&”。描述符(R*)和(S*)用于表示具有多个手性中心的化学结构的总体“or”中心，在该多个手性中心中只有一些被指定为“or”。
通常，使用描述符(RS,SR)或(RS,RS)命名含有立体中心(具有顺式或反式关系)的实例和中间体化合物，以表示具有多个手性中心的化学结构，在该多个手性中心中只有一些被指定为“&”。
通常，对于其中存在的所有立体中心都是外消旋的实例和中间体结构，针对该一个或多个立体中心，不指定标旗(flag)，并且该结构在每个立体中心处用一个或多个直键来绘制。
通常，对于其中环中存在两个或更多个立体中心并且这些立体中心彼此固定且彼此不会独立变化(例如彼此是顺式或反式的)的实例和中间体结构，所述立体中心用表示它们内部关系的立体键(stereobond)来绘制。所述立体中心用“&1”标旗(表示顺式构型的混合物或反式构型的混合物)或“or1”标旗(表示具有未知绝对立体化学的单一顺式异构体或单一反式异构体)标记。通常，如果所述实例或中间体的结构进一步含有一个或多个为外消旋且相对于前面的立体中心不固定的立体中心，所述一个或多个立体中心在所述立体中心处用一个或多个直键来绘制。
通常，描述符(r)和(s)用于描述实例和中间体结构中任何伪不对称中心的绝对构型。
通常，对于给定的手性HPLC柱和洗脱液，标记“异构体1”对应于第一洗脱异构体，并且“异构体2”对应于第二洗脱异构体，并且用于区分具有绝对未知构型的含有一个或多个立体中心的两种异构体；
(xvii)除非另有说明，否则所有晶体学测量都在175K下、在Bruker Smart ApexII衍射仪(以ω扫描模式运行)上进行。在θmax≤26.0°内使用Mo-Kα辐射收集强度数据。通过直接法解析结构，并且使用布鲁克公司(Bruker)SHELXTL程序包在非氢原子的各向异性近似中通过全矩阵最小二乘法技术对结构进行精修。
(xviii)除了以上提及的各项之外，还使用了以下缩写和单位：
缩写
aq 水性
BF3·OEt2 三氟化硼二乙醚合物
Boc 叔丁氧羰基
calcd 计算值
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppp 1,3-双(二苯基膦基)丙烷
EC50 半最大有效浓度
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 二乙醚
FA 甲酸
g 克
(g) 气体
GC/MS 气相色谱法/质谱法
HPLC 高效液相色谱法
HRMS 高分辨率质谱法
IC50 半最大抑制浓度
ID 内径
IPA 2-甲基丙醇
(l) 液体
LCMS 液相色谱质谱法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振
Palladacycle Gen 4 甲烷磺酸(2-双(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2',6'-双(二甲基氨基)-1,1'-联苯基)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)，Cas登录号1810068-35-9
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)，Pd(dppf)Cl2·DCM
Pd-PEPPSI-iHeptCl Cas登录号1814936-54-3
pTsOH 对甲苯磺酸
罗谢尔盐(Rochelle salt) 酒石酸钠钾
rt 室温
RuPhos 二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)磷烷
sat 饱和
SFC 超临界流体色谱法
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
UV 紫外线
VCD 振动圆二色光谱
单位
atm 大气压
C 摄氏
g 克
h 小时
L 升
M 摩尔/升
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫摩尔/升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
μCi 微居里
μL 微升
μm 微米
μM 微摩尔/升
nL 纳升
N 当量/升
nm 纳米
nM 纳摩尔/升
pM 皮摩尔/升
ppm 百万分率
v/v 体积/体积
W/v 重量/体积
中间体
中间体1
5,8-二氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4,7-二甲酸二叔丁酯
将DMAP(16g，130.97mmol)添加至4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(185g，1.32mol)在DCM(2.5L)中的溶液中。分几批添加二碳酸二叔丁酯(576g，2.64mol)，并将所得溶液在rt下搅拌2h。通过添加饱和NH4Cl(2.0mL)淬灭反应。将有机层合并，并用盐水(1.0mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc:石油醚，1:6)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(380g，85％)。
中间体2
5,8-二羟基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4,7-二甲酸二叔丁酯
将氢化二异丁基铝在甲苯(1N，1.47L，103.36mmol)中的溶液在-78℃下在搅拌下滴加至4,7-二-叔丁基5,8-二氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4,7-二甲酸酯中间体1(125g，367.25mmol)在THF(1.5L)中的溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌2h。通过添加罗谢尔盐(2N，1.5L)淬灭反应。将混合物用DCM(2L)稀释，并且将固体滤出。将滤液经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，50:1)进行纯化，以给出呈浅黄色半固体的标题化合物(340g，90％)；MS(ESI)m/z[M+H]+345。
中间体3
(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸二叔丁酯
在-78℃下分几批将BF3·OEt2(124g，873.68mmol)和三乙基硅烷(101g，868.62mmol)添加至4,7-二-叔丁基5,8-二羟基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4,7-二甲酸酯中间体2(75g，217.77mmol)在DCM(750mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。如上所述制备另一个批次。然后通过添加水/冰(500mL)淬灭反应。将所得溶液用DCM(2×500mL)萃取，并且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，1:20-1:10)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(75g，55％)；1H NMR(CDCl3)δ4.3(s,1H),3.4(m,2H),2.1(s,2H),1.47(s,9H)。
中间体4
外消旋-叔丁基(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸酯
将pTsOH(22g，127.76mmol)添加至(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸二叔丁酯中间体3(40g，128.04mmol)在THF(400mL)中的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌3h。如上所述制备另外三个批次。将反应混合物冷却至rt并将固体滤出。在搅拌下，将K2CO3(320g)添加至所得溶液中并在rt下搅拌1h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH，1:0-10:1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(45g，41％)；MS(ESI)m/z[M+H]+213。
中间体5
(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将DIPEA(8.45mL，48.36mmol)添加至3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(3.50g，16.12mmol)和(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(1.40g，16.12mmol)在THF/DMF(125mL，5:2)中的溶液中，并将该反应混合物在20℃下搅拌4h。将溶剂在减压下去除并将残余物悬浮于水(300mL)中。将水层用EtOAc(3×500mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：石油醚中10％-20％EtOAc)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(4.50g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+285.0。
中间体6
(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体5(4.2g，14.78mmol)和10％Pd-C(1.57g，1.48mmol)在THF(150mL)中的悬浮液在H2(g)气氛下，在3个大气压和25℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土过滤并用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：石油醚中70％-80％EtOAc)纯化，以给出呈浅红色固体的标题化合物(3.20g，85％)；MS(ESI)m/z[M+H]+254.95。
中间体7
(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将pTsOH(0.108g，0.57mmol)添加至(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体6(1.45g，5.70mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.06g，6.84mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将溶剂在减压下蒸发，并且将粗化合物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中50％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(1.54g，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+313.26。
中间体8
(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将K2CO3(5.43g，39.27mmol)添加至3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(3g，13.09mmol)和(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(1.14g，13.09mmol)在THF/DMF(5:2，110mL)中的溶液中，并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。将溶剂在减压下去除并将残余物悬浮于水(250mL)中。将水层用EtOAc(3×250mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过二氧化硅正相快速柱色谱法(石油醚中10％-20％EtOAc)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.8g，46％)；MS(ESI)m/z[M+H]+297.1。
中间体9
(S)-4-氨基-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将Pd-C(0.144g，1.35mmol)和(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体8(4g，13.50mmol)在THF(100mL)中的悬浮液在H2(g)气氛下、在2个大气压和15℃下搅拌3h。将反应混合物经硅藻土过滤并且用MeOH(3×300mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅正相快速柱色谱法(石油醚中50％-70％EtOAc)纯化以给出呈浅黄色固体的标题化合物(3.00g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+267.3。
中间体10
(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
甲酯
将pTsOH(0.119g，0.63mmol)添加至(S)-4-氨基-3-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体9(0.333g，1.25mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(0.387g，2.50mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，并且将反应混合物在45℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过二氧化硅正相快速柱色谱法(庚烷中50％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.155g，38％)；MS(ESI)m/z[M+H]+325.0。
中间体11
外消旋-(1R,6S)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将Pd2(dba)3(0.366g，0.40mmol)添加至2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶(WO 2020234726)(1.306g，4mmol)、外消旋-(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体4(0.849g，4.00mmol)、RuPhos(0.747g，1.60mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(1.538g，16.00mmol)在脱气甲苯(10mL)中的溶液中。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至rt并且通过硅藻土垫过滤，并且用甲苯冲洗固体滤饼。将滤液在减压下浓缩并将粗化合物通过二氧化硅正相快速柱色谱法(梯度：0％-20％EtOAc:庚烷)纯化，以给出标题化合物(0.640g，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+458.1。
中间体12
2-(((1RS,6SR)-5-((SR)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
步骤a)外消旋-(1R,6S)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将TFA(547μl，7.10mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体11(650mg，1.42mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，然后用甲苯(×1)和MeCN(×2)共蒸发以给出步骤a)的粗产物；MS(ESI)m/z[M+H]+359.9。
步骤b)2-(((1RS,6SR)-5-((SR)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁
烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将来自步骤a)的粗产物溶解于MeCN(30mL)中，并且添加K2CO3(588mg，4.26mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体7(533mg，1.70mmol)，并且将反应混合物在30℃下加热18h。将反应混合物冷却至rt并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过二氧化硅正相快速柱色谱法(梯度：庚烷中0-100％EtOAc)纯化。合并含有产物的级分并通过蒸发去除溶剂以给出粗残余物。如上所述制备另一个批次(130mg)，并且将粗产物合并，并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度40％-70％)纯化，以给出标题化合物(0.730g，81％)；MS(ESI)m/z[M+H]+634.47。
中间体13
2-(((1R*,6S*)-5-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体14
2-(((1R*,6S*)-5-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体15
2-(((1R*,6S*)-5-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-((SR)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体12(730mg，1.13mmol)的非对映异构体通过手性色谱法在LUX C4柱(250×30mm，5μm)上分离，用35％EtOH/DEA(100/20mM)在CO2(130巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(417mg)；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以产生标题化合物异构体4，中间体15(125mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+634.3。
将第一洗脱的化合物混合物(417mg)的立体异构体通过手性色谱法在LUX C3(OJ)柱(150×4.6mm，5μm)上分离，用8％MeOH/DEA(100/20mM)在CO2(130巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体2，中间体13(106mg)：MS(ESI)m/z[M+H]+634.4。
收集第三洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体3，中间体14(138mg，99.6面积％)；MS(ESI)m/z[M+H]+634.3。
中间体16
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
步骤a)外消旋-(1R,6S)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将TFA(169μl，2.20mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体11(202mg，0.44mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，以给出副标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+359.9。
步骤b)2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将来自步骤a)的粗产物溶解于MeCN(3mL)中，并且添加K2CO3(182mg，1.32mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体10(144mg，0.44mmol)，并且将反应混合物在60℃下加热18h。将反应混合物冷却至rt并且通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩并且将粗产物通过二氧化硅正相快速柱色谱法(己烷中30％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(235mg，83％)；MS(ESI)m/z[M]+/[M+2H]+646.5/648.3。
中间体17
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体18
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体19
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体20
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体16(235mg，0.36mmol)的非对映异构体通过手性色谱法在IH柱(5μm，250×30mm ID)上分离，用25％EtOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在230nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物(74mg)并且
收集第二洗脱的化合物混合物并且蒸发，以给出异构体的混合物(88mg)。
将第一洗脱的化合物混合物(74mg)的立体异构体通过手性色谱法在YMC SA(IA)柱(5μm，250×30mm ID)上分离，用15％EtOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体17(33mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.3。
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体18(29mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.4。
将第二洗脱的化合物混合物(88mg)的立体异构体通过手性色谱法在LUX C4柱(5μm，250×30mm ID)上分离，用30％EtOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在230nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体19(58mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.54。
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体20(47mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.2。
中间体21
(S)-5-溴-3-氯-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯胺
将DIPEA(15.44mL，88.43mmol)和5-溴-1-氯-3-氟-2-硝基苯(7.5g，29.48mmol)滴加至(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(2.57g，29.48mmol)在THF(200mL)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并且用饱和盐水(4×300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(石油醚中0％-50％EtOAc)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(9.00g，95％)；MS(ESI)m/z[M+H]+321/323。
中间体22
(S)-5-溴-3-氯-N1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯-1,2-二胺
在20℃下，将Fe(s)(24.66g，441.60mmol)添加至(S)-5-溴-3-氯-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯胺中间体21(14.2g，44.16mmol)和NH4Cl(23.62g，441.60mmol)在MeOH(400mL)和水(100mL)中的混合物中，并且将反应混合物在60℃下搅拌6h。将反应混合物过滤并且将沉淀物用MeOH(4×100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物用EtOAc(500mL)稀释。将有机层顺序地用水(500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(石油醚中30％-50％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(12.00g，93％)；MS(ESI)m/z[M+H]+292/291。
中间体23
(S)-4-氨基-3-氯-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将(S)-5-溴-3-氯-N1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯-1,2-二胺中间体22(1.5g，5.14mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.38g，0.51mmol)和DIPEA(8.99mL，51.45mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在CO(g)气氛下，在60个大气压和120℃下搅拌30h。将溶剂在减压下去除并且将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(石油醚中20％-25％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.0g，72％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体24
(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将pTsOH(0.357g，1.88mmol)添加至(S)-4-氨基-3-氯-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体23(5.08g，18.77mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.77g，24.40mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌30min。添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.16g，7.51mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌20min。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用NaHCO3(水性，2×3mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中50％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(5.30g，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.1。
中间体25
外消旋-(1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶(WO2020234726)(2.85g，8.73mmol)、外消旋-(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯(2.78g，13.1mmol)、RuPhos(815mg，1.75mmol)、Pd2(dba)3(800mg，873μmol)和叔丁醇钠(2.52g，26.2mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在100℃下，在N2(g)气氛下搅拌过夜，然后冷却至rt。将反应混合物倒入水(300mL)中，并用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下去除溶剂。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(己烷中0-100％MTBE)纯化，以给出呈黄色粘性油状物的标题化合物(1.2g，30％)；MS(ESI)m/z[M+H]+458.2。
中间体26
外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将HCl在Et2O中的溶液(2M，439mg，0.6ml)添加至外消旋-(1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体25(1.2g，2.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将溶液在rt下搅拌8h，然后在减压下浓缩，并且将固体在真空中干燥，以给出呈米色固体的标题化合物的盐酸盐(1.03g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+358.1。
中间体27
4-氯-2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将K2CO3(579mg，4.19mmol)和(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体24(598mg，1.82mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体26(500mg，1.40mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下加热18h。将反应混合物冷却至rt并过滤。将滤液通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中20％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.555g，61％)；MS(ESI)m/z[M+H]+652.1。
中间体28
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体29
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体30
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将4-氯-2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体27(555mg)的非对映异构体(diastereoisomer)通过手性色谱法在LUX C4柱(250×30mm，5um)上分离，用30％MeCN/EtOH/DEA(70/30/20mM)在CO2(125巴)中、以115mL/min的流速洗脱，并在225nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1中间体28(89mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+652.2；
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体29(49mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+652.45；
收集第四洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体30(150mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+652.44。
中间体31
外消旋-(1R,6R)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(WO2020234726)(2.89g，8.42mmol)、外消旋-(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯(2.68g，12.63mmol)、RuPhos(786mg，1.68mmol)、Pd2(dba)3(771mg，842μmol)和叔丁醇钠(2.43g，25.27mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在N2(g)气氛下、在100℃下搅拌过夜，然后冷却至rt。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下去除溶剂。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(己烷中0％-100％MTBE)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.1g，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+475.0。
中间体32
外消旋-(1R,6R)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将HCl在Et2O中的溶液(2M，439mg，0.6mL)添加至外消旋-(1R,6R)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体31(1.1g，2.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌8h，然后在减压下浓缩，以给出呈米色固体的标题化合物的盐酸盐(950mg，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+375.0。
中间体33
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在20℃下将DIPEA(824mg，6.38mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷盐酸盐中间体32(598mg，1.59mmol)、(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体10(518mg，1.59mmol)和NaI(1.2g，7.97mmol)在MeCN(5mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(水性，20mL)和盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：40％-65％)纯化，以给出标题化合物(102mg，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+663.2。
中间体34
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环 戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷- 2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体35
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体36
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
将中间体33(218mg)的非对映异构体通过手性色谱法在Whelk-O1柱(250×50mm，5μm)上分离，用35％MeCN/MeOH/DEA(50/50/20mM)在CO2(120巴)中、以400mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(148mg)；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体3，即中间体36(28mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663.4。
将第一洗脱的化合物混合物(148mg)的立体异构体通过手性色谱法在ChiralpakIH柱(250×30mm，5μm)上分离，用10％MeCN/MeOH/DEA(50/50/20mM)在CO2(120巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并且在230nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体34(85mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663.3；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体35(30mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663.3。
中间体37
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
步骤a)外消旋-(1R,6S)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将TFA(354μl，4.60mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体11(421mg，0.92mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌20min。将反应混合物在减压下浓缩，以给出步骤a)的粗副标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+358.3。
步骤b)2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将来自步骤a)的粗产物溶解于MeCN(3mL)中，并且添加K2CO3(381mg，2.76mmol)和(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(270mg，0.92mmol)，并且将反应混合物在75℃下加热1h。将混合物冷却至rt并通过硅藻土过滤。收集滤液并通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中30％-100％EtOAc，然后EtOAc中5％EtOH)纯化，以给出标题化合物(0.450g，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+616.3。
中间体38
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1和异构体2
中间体39
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体40
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体37(480mg)的非对映异构体通过手性色谱法在Chiralpak IH柱(250×30mm，5μm)上分离，用25％EtOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以140mL/min的流速洗脱，并在230nm处检测，并且
收集第一洗脱的化合物混合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1和异构体2的混合物，即中间体38(158mg)；
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体39(91mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+616.50；
并且收集第三洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体40(72mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+616.40。
中间体41
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1和异构体2
将密封的烧瓶中的2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1和异构体2，即中间体38(200mg，0.32mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(90mg，0.65mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物异构体1和异构体2(0.120g，61.4％)；MS(ESI)m/z[M+H]+602.4。
中间体42
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将K2CO3(463mg，3.35mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体10(399mg，1.23mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体26(400mg，1.12mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下加热40h。将反应混合物冷却至rt并经硅藻土过滤。收集滤液并通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中0-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.47g，65％)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.4。
中间体43
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体44
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体45
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体46
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体42(470mg)的非对映异构体通过手性色谱法在DCPakA柱(250×20mm，5μm)上分离，用18％MeOH/DEA(100/20mM)在CO2(130巴)中、以70mL/min的流速洗脱，并在240nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并且蒸发，以给出所有四种立体异构体的混合物。
将第一洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Whelk-O1柱(250×50mm，5μm)上分离，用35％MeOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以400mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(107mg)；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(120mg)；
将第一洗脱的化合物混合物(107mg)的立体异构体通过手性色谱法在Lux C3(OJ)柱(250×30mm，5μm)上分离，用15％MeOH/MeCN/DEA(85/15/20mM)在CO2(130巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在230nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体43(53mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.5；
并且收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体44(43mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+.646.4。
将第二洗脱的化合物混合物(120mg)的立体异构体通过手性色谱法在KromasilXT柱(250×20mm，5μm)上分离，用10％MeCN/MeOH/NH3(50/50/20mM)在CO2(130巴)中、以70mL/min的流速洗脱，并且在254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体45(30mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.5；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体46(54mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.7。
中间体47
(S)-5-溴-3-甲氧基-2-硝基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯胺
将DIPEA(3.73ml，21.35mmol)添加至(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(1.08g，10.68mmol)和5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(2.67g，10.68mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物在57℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中0-20％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(2.39g，68％)；MS(ESI)m/z[M+H]+333.1。
中间体48
(S)-5-溴-3-甲氧基-N1-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺
在0℃下，将DIPEA(6.07ml，34.73mmol)和HSiCl3(2.453ml，24.31mmol)滴加至(S)-5-溴-3-甲氧基-2-硝基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯胺中间体47(2.3g，6.95mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2min然后在rt下搅拌30min。滴加NaHCO3(水性，10mL)并且将该双相混合物在rt下搅拌30min，然后用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出标题化合物(2.0g，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+303.1。
中间体49
(S)-4-氨基-3-甲氧基-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将DIPEA(8.70ml，49.80mmol)添加至(S)-5-溴-3-甲氧基-N1-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺中间体48(1.5g，4.98mmol)和Pd(dppf)Cl2(292mg，0.40mmol)在MeOH(20mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在CO(g)气氛下、在9个大气压和85℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(10mL)冲洗滤饼。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中20％-60％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(444mg，32％)；MS(ESI)m/z[M+H]+281.2。
中间体50
(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
甲酯
将pTsOH(149mg，0.78mmol)添加至(S)-4-氨基-3-甲氧基-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体49(440mg，1.57mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(485mg，3.14mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用NaHCO3(水性，2×3mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出标题化合物(450mg，85％)；MS(ESI)m/z[M+H]+399.0。
中间体51
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将K2CO3(406mg，2.93mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体50(340mg，1.00mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体26(350mg，0.98mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下加热18h。将反应混合物冷却至rt，并添加EtOAc(10mL)。将有机层用NaHCO3(水性，10mL)洗涤、经MgSO4干燥并将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中20％-100％EtOAc，然后EtOAc中3％EtOH)纯化，以给出标题化合物(0.377g，58％)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.64。
中间体52
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体53
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体54
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
将2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体51(377mg)的非对映异构体通过手性色谱法在Whelk-O1柱(250×50，10μm)上分离，用40％MeOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以400mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以给出异构体的混合物(191mg)；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以给出异构体的混合物(200mg)。
将第一洗脱的化合物混合物(191mg)的立体异构体通过手性色谱法在KromasilXT柱(250×20，5μm)上分离，用10％MeOH/NH3(100/20mM)在CO2(120巴)中、以100mL/min的流速洗脱，并在254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体52(29mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.4；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体53(52mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.5。
将第二洗脱的化合物混合物(200mg)的立体异构体通过手性色谱法在KromasilXT(150×4.6，5μm)上分离，用6％MeOH/NH3(100/20mM)在CO2(140巴)中、以70mL/min的流速洗脱，并在240nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体54(31mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.7。
中间体55
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将K2CO3(406mg，2.93mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体50(340mg，1.00mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体12步骤a)(350mg，0.98mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下加热18h。将反应混合物冷却至rt并且通过硅藻土过滤，收集滤液并通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中20％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.382g，59％)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.4。
中间体56
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体57
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体58
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体59
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体55(382mg)的非对映异构体通过手性色谱法在Whelk-O1柱(250×50，10μm)上分离，用45％MeOH/DEA(100/20mM)在CO2(120巴)中、以400mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以给出异构体的混合物(224mg)；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以给出异构体的混合物(162mg)。
将第一洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在LUX C3(OJ)柱(250×30，5μm)上分离，用17％MeCN/MeOH/DEA(85/15/20mM)在CO2(130巴)中、以120mL/min的流速洗脱，并在240nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体56(74mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.7；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体57(109mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.5。
将第二洗脱的化合物混合物(162mg)的立体异构体通过手性色谱法在LUX C3(OJ)柱(250×30，5μm)上分离，用18％MeCN/MeOH/DEA(85/15/20mM)在CO2(130巴)中、以120mL/min的流速洗脱，并在240nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体58(67mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.4；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体59(67mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.7。
中间体60
外消旋-(1R,6S)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将Pd2(dba)3(366mg，0.40mmol)添加至4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(WO 2020234726)(1.37g，4.0mmol)、外消旋-(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体4(849mg，4.00mmol)、RuPhos(747mg，1.60mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(1.54g，16.00mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物中。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在100℃下搅拌10min。将混合物冷却至rt并且通过硅藻土垫过滤，并且用甲苯冲洗该垫。收集滤液并将溶剂蒸发。将粗化合物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中0-20％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(950mg，50％)；MS(ESI)m/z[M+H]+475.3。
中间体61
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
步骤a)外消旋-(1R,6S)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将TFA(770μl，10.0mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体60(950mg，2.00mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并且用甲苯(×1)、然后用MeCN(×2)共蒸发，以给出粗副标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+375.2。
步骤b)2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将K2CO3(829mg，6.00mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体7(751mg，2.40mmol)添加至步骤a)产物在MeCN(30mL)中的溶液中，并且将反应混合物在30℃下加热18h。将反应混合物冷却至rt并过滤。收集滤液并将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中0-100％EtOAc)纯化。收集并浓缩含有产物的级分，并且将粗产物通过制备型HPLC、制备方法F(梯度：40％-70％)纯化，以给出标题化合物(810mg，62％)；MS(ESI)m/z[M+H]+651.2。
中间体62
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体63
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体64
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体65
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体61(810mg)的立体异构体通过手性色谱法在LuxC4柱(250×50mm，5μm)上分离，用18％EtOH/DEA(100/20mM)在CO2(135巴)中、以350mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以给出立体异构体的混合物(318mg)；
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体64(177mg，22％)；MS(ESI)m/z[M+H]+651.3；
收集第三洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体65(159mg，20％)；MS(ESI)m/z[M+H]+651.4。
将第一洗脱的化合物混合物(318mg)的立体异构体通过手性色谱法在Lux C3(OJ)柱(250×30mm，5μm)上分离，用8％MeOH/DEA(100/20mM)在CO2(130巴)中、以130mL/min的流速洗脱，并在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体62(114mg，14％)；MS(ESI)m/z[M+H]+651.3；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体63(129mg，16％)；MS(ESI)m/z[M+H]+651.3。
中间体66
3-氯-5-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(7.93g，33.95mmol)、(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(4.25g，33.95mmol)和DIPEA(10.97g，84.87mmol)在DMF(80mL)中混合，并且将反应混合物在50℃下加热16h。将混合物倒入水(100mL)中并且过滤。收集沉淀物并干燥，以给出呈深黄色固体的标题化合物(11.5g)；MS(ESI)m/z[M+H]+325.6。
中间体67
4-氨基-3-氯-5-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将湿Pt/C(1％，1.99g，10.2mmol)添加至3-氯-5-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯中间体66(11.52g，34.01mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在H2(g)气氛下，在1个大气压和20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，并且将固体用MeOH(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(CHCl3中0-40％MeOH)纯化，以给出标题化合物(4g，38％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.587(s,1H),7.583(s,1H),7.28(s,1H),6.68(s,1H),4.5(brs,1H),4.24(s,2H),3.99-3.97(q,2H),3.85(s,3H),1.43(t,3H)
中间体68
4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲
酯
步骤a)4-氯-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-
甲酸甲酯
将2,2,2-三乙氧基乙-1-醇(3.11g，17.46mmol)和pTsOH(100mg，582μmol)添加至4-氨基-3-氯-5-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体67(1.8g，5.82mmol)在MeCN(100mL)中的搅拌溶液中，并且将该反应混合物在60℃下加热18h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗残余物用EtOAc稀释。将有机层用水和NaHCO3(水性)洗涤，干燥并在减压下蒸发以给出粗副标题化合物(2.04g，60％纯度)；MS(ESI)m/z[M+H]+349.2。
步骤b)4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-
甲酸甲酯
将4-氯-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯步骤a)(2.04g，5.85mmol)分批添加至SOCl2(6.97g，58.55mmol)和DMF(一滴)的剧烈搅拌混合物中。添加完成后，将该反应混合物在rt下搅拌1h，然后在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物的盐酸盐(1.8g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+367.2。
中间体69
外消旋-4-氯-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体68(281mg，766μmol)、外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷二盐酸盐中间体26(330mg，766μmol)、DIPEA(594mg，4.6mmol)和NaI(459mg，3.06mmol)在DMF(20mL)中混合，并且将反应混合物在50℃下加热16h。将混合物冷却、用水稀释并用EtOAc萃取几次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：40％-65％)纯化，以给出标题化合物(152mg，29％)；MS(ESI)m/z[M+H]+690.2。
中间体70
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体71
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体72
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将外消旋-4-氯-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体69的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IC III柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷-IPA-MeOH(50:25:25)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体70(39mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+691.2；
收集第三洗脱的化合物混合物并且蒸发，以给出异构体的混合物，将这些异构体通过手性色谱法在Chiralcel OD-H柱(200×20mm，5μm)上分离，用己烷-IPA-MeOH(80:10:10)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体71(16mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+689.0；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体72(35mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+689.0。
中间体73
5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸
将H2O2(35％v/v)(148mL，3.51mol)添加至4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(25.0g，135.02mmol)在TFA(375mL，4.86mol)中的溶液中。将反应混合物在50℃下小心地加热16h，并且该溶液从深橙色澄清溶液变为淡黄色澄清溶液。将反应混合物在真空中浓缩，以给出标题化合物(30.0g，62％)；MS(ESI)m/z[M-H]-214.0。
中间体74
5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
将SOCl2(20.74g，174.31mmol)滴加至5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸中间体73(25.0g，116.21mmol)在无水MeOH(150mL)中的溶液中，并且将反应混合物加热至回流持续16h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物溶解于热己烷中并过滤。将滤液在真空中浓缩，以给出标题化合物(7.0g，18％)；GC/MS[229.0]保留时间8.439min。
中间体75
(S)-2-甲氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯中间体74(2.0g，8.73mmol)、1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(836mg，9.6mmol)和DIPEA(4.56mL，26.19mmol)在DMSO(10mL)中混合，并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt，用水稀释并用MTBE萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(2.1g，65％)；MS(ESI)m/z[M+H]+297.0
中间体76
(S)-4-氨基-2-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将Pd/C(10％，50mg)添加至(S)-2-甲氧基-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体75(2.1g，5.67mmol)在THF(25mL)中的溶液中，并且将反应混合物在H2(g)气氛下，在环境压力和温度下搅拌直到反应完成。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过色谱法纯化，以给出标题化合物(260mg，13％)；MS(ESI)m/z[M+H]+267.2。
中间体77
(S)-2-(氯甲基)-5-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
甲酯
/>
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(184mg，1.19mmol)和pTsOH·H2O(19mg，99μmol)添加至(S)-4-氨基-2-甲氧基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体76(265mg，995μmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且在真空下浓缩以给出标题化合物(270mg，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+325.2。
中间体78
3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.5g，6.55mmol)、2-(2,2-二氟环丙氧基)乙胺(1.36g，7.85mmol)和DIPEA(3.42mL，19.63mmol)在DMSO(5mL)中混合，并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以给出标题化合物(2.2g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+347.1。
中间体79
4-氨基-3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将Pt/C(10％，25mg)添加至3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯中间体78(2.2g，6.35mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中，并且将反应混合物在H2(g)气氛下，在环境压力和温度下搅拌直到反应完成。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱法(己烷:EtOAc，1:1)纯化，以给出标题化合物(1.15g，66％)；MS(ESI)m/z[M+H]+317.2。
中间体80
2-(氯甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲
酸甲酯
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(293mg，1.8mmol)和pTsOH·H2O(30mg)添加至4-氨基-3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯中间体79(0.5g，1.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且在真空下浓缩以给出标题化合物(0.50g，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+375.0。
中间体81
3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
将3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，18.42mmol)、2-(2,2-二氟环丙氧基)乙-1-胺(2.53g，18.42mmol)和DIPEA(6.42mL，36.85mmol)在THF(15mL)中混合，并且将反应混合物在45℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以给出标题化合物(6.0g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+335.2。
中间体82
4-氨基-3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯
将Pt/C(1％，40.8mg)添加至3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯中间体81(6.0g，17.9mol)在MeOH(30mL)中的溶液中，并且将反应混合物在H2(g)气氛下，在环境压力和温度下搅拌直到反应完成。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱法(己烷/EtOAc，1/1)纯化，以给出标题化合物(4.5g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+305.0。
中间体83
2-(氯甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲
酯
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(2.74g，17.75mmol)和pTsOH·H2O(281mg，1.48mmol)添加至4-氨基-3-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯中间体82(4.5g，14.79mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并在真空下浓缩，以给出标题化合物(3.0g，56％)；MS(ESI)m/z[M+H]+335.2。
中间体84
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
类似于对中间体33的描述，将标题化合物从外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷盐酸盐中间体26(222mg，0.66mmol)和(S)-2-(氯甲基)-5-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体77(201mg，0.62mmol)制备，以给出标题化合物(26mg，6％)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.2。
中间体85
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-
4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将2-(氯甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体80(440mg，1.1mmol)和DIPEA(455mg，4.2mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷盐酸盐中间体26(504mg，1.4mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在45℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(水性)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并且将粗产物通过制备型HPLC、制备方法G(梯度：0-60％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(197mg，25％)；MS(ESI)m/z[M+H]+696.2。
中间体86
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
如针对中间体85所述，标题化合物从外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷盐酸盐中间体26(403mg，1.12mmol)和2-(氯甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体83(371mg，1.0mmol)制备，以给出标题化合物(74mg，11％)；MS(ESI)m/z[M+H]+684.2。
中间体87
rel-(R)-4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异
构体1
中间体88
rel-(R)-4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异
构体2
将4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈WO2020207474(4.5g，13.47mmol)的对映异构体通过手性色谱法在Chiral Art直链淀粉-CNEO柱(250×50mm，10μm)上分离，用己烷中的25％IPA在CO2(100巴)中、以200mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体87(1.0g，22％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11(s,3H),6.84(t,1H),7.04(dd,2H),7.72–7.84(m,2H),8.02(d,1H)；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体88(1.2g，27％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11(s,3H),6.84(t,1H),7.01(d,1H),7.67–7.81(m,2H),8.01(dd,1H)。
中间体89
4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,
3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异构体混合物1
步骤a)(1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯，异构体混合物1
将Cs2CO3(921mg，2.83mmol)添加至rel-(R)-4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异构体1中间体87(472mg，1.41mmol)、外消旋-(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体4(300mg，1.41mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl(119mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物通过二氧化硅过滤然后浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，并将有机层用饱和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(梯度：石油醚中20％-25％EtOAc)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体混合物1(480mg，73％)；MS(ESI)m/z[M+H]+466.0。
步骤b)4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并 [d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异构体混合物1将pTsOH(533mg，3.09mmol)添加至来自步骤a)的产物(480mg)在DCM(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物在35℃下搅拌12h。将溶剂在减压下去除，以给出呈蓝色固体的作为对甲苯磺酸盐的标题化合物异构体混合物1(900mg，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+365.9。
中间体90
4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,
3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异构体混合物2
/>
如针对中间体89所述，从rel-(R)-4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈，异构体2中间体88(472mg，1.41mmol)和外消旋-(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体4(300mg，1.41mmol)分两步制备标题化合物，以给出作为对甲苯磺酸盐的标题化合物异构体混合物2(522mg，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+366.0。
中间体91
外消旋-(1R,6S)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
在20℃下，在N2(g)气氛下，将pTsOH(1.396g，8.11mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体60(0.77g，1.62mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，并且将反应混合物在35℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除，以给出呈粗制黄色固体的作为对甲苯磺酸盐的标题化合物(1.8g)；MS(ESI)m/z[M+H]+374.9。
中间体92
2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁
烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物1
将K2CO3(1.254g，9.07mmol)添加至4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈对甲苯磺酸盐异构体混合物1，即中间体89(0.8g，0.91mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体10(0.295g，0.91mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤然后浓缩。将残余物用EtOAc(125mL)稀释，并用饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚，1:5)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体混合物1(0.540g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+654.3。
中间体93
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁
烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体94
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁
烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
将2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体混合物1，即中间体92(0.5g)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IF柱(250×50mm，5μm)上分离，用己烷中50％EtOH(MeOH中0.1％2M NH3)以15mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体93(221mg，44％)；MS(ESI)m/z[M+H]+654.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体94(230mg，46％)；MS(ESI)m/z[M+H]+654.3。
中间体95
4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物1
如针对中间体92所述，从4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈对甲苯磺酸盐异构体混合物1，即中间体89(800mg，0.91mmol)和(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体24(299mg，0.91mmol)制备标题化合物。将粗产物通过反相快速色谱法在C18柱(水中0-90％MeCN)上纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体混合物1(370mg，62％)；MS(ESI)m/z[M+H]+658.2。
中间体96
4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物2
如针对中间体92所述，从4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈对甲苯磺酸盐异构体混合物2，即中间体90(680mg，0.77mmol)和(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体24(254mg，0.77mmol)制备标题化合物。将粗产物通过反相快速色谱法在C18柱(水中0-90％MeCN)上纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体混合物2(400mg，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+658.1。
中间体97
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体98
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
将4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体混合物1，即中间体95(0.37g)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IF柱(250×50mm，5μm)上分离，用己烷中50％EtOH(MeOH中0.5％2M NH3)以15mL/min的流速洗脱，并在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体97(130mg，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+658.2；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体98(160mg，43％)；MS(ESI)m/z[M+H]+658.2。
中间体99
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
将4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体混合物2，即中间体96(0.40g)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IF柱(250×50mm，5μm)上分离，用己烷中50％EtOH(MeOH中0.5％2M NH3)以15mL/min的流速洗脱，并在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体99(160mg，40％)；MS(ESI)m/z[M+H]+658.1。
中间体100
2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物1
如针对中间体92所述，从4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈对甲苯磺酸盐异构体混合物1，中间体89(800mg，0.91mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体7(284mg，0.91mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:20)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体混合物1(450g，77％)；MS(ESI)m/z[M+H]+642.2。
中间体101
2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物2
如针对中间体92所述，从4-((R*)-4-((1SR,6RS)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈对甲苯磺酸盐异构体混合物2，即中间体90(700mg，0.79mmol)和(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体7(248mg，0.79mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:20)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体混合物2(500mg，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+642.3。
中间体102
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
/>
中间体103
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
将2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物1中间体100(0.45g)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak ID柱(250×50mm，5μm)上分离，用己烷中30％EtOH(MeOH中0.5％2M NH3)以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体102(200mg，44％)；MS(ESI)m/z[M+H]+642.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体103(191mg，42％)；MS(ESI)m/z[M+H]+642.0。
中间体104
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
将2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物2中间体101(0.495g)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak ID柱(250×50mm，5μm)上分离，用己烷中20％EtOH(MeOH中0.5％2M NH3)以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体104(220mg，49％)；MS(ESI)m/z[M+H]+642.3。
中间体105
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(132mg，0.45mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷对甲苯磺酸盐中间体91(500mg，0.45mmol)和K2CO3(558mg，4.03mmol)在MeCN(15mL)中的混合物中，并且将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用饱和盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc，5:1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(200mg，70％)；MS(ESI)m/z[M+H]+633.2。
中间体106
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体107
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体108
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体105(657mg，1.04mmol)的非对映异构体通过手性色谱法在Chiralpak IE柱(250×50mm ID，5μm)上分离，用己烷/DCM(3:1，MeOH中0.5％2M NH3)中的5％IPA以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(258mg)，并且
收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(256mg)。
将第一洗脱的化合物混合物(258mg)的立体异构体通过手性色谱法在Lux 5um直链淀粉-1柱(250×50mm ID，10μm)上分离，用己烷(MeOH中0.5％2M NH3)中的20％IPA以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体106(122mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+633.1。
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体107(85mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+633.1。
将第二洗脱的化合物混合物(256mg)的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAKIE柱(250×20mm ID，5μm)上分离，用己烷/DCM(3:1，MeOH中0.5％NH3)中的10％IPA以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体4，即中间体108(75mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+633.3。
中间体109
2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体10(641mg，1.97mmol)添加至外消旋-(1R,6S)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷对甲苯磺酸盐中间体91(2.2g，1.97mmol)和K2CO3(1.36g，9.86mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中，并且将反应混合物在60℃下搅拌8h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将固体用MeCN(3×25mL)洗涤。收集滤液并蒸发，并且将残余物通过反相快速色谱法在C18柱(梯度：水中0-100％MeCN)上纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(850mg，65％)；MS(ESI)m/z[M+H]+633。
中间体110
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体111
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体112
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体113
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体109(800mg，1.21mmol)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IH柱(250×30mm，5μm)上分离，用30％IPA/MeCN(1:1，MeOH中0.1％2M NH3)在CO2(100巴)中、以60mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(400mg)；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物(350mg)。
将第一洗脱的化合物混合物(400mg)的立体异构体通过手性色谱法在(R,R)-Whelk-O1 Kromasil柱(250×21.1mm，5μm)上分离，用MTBE(MeOH中0.5％2M NH3)中的10％IPA以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1，即中间体110(120mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2，即中间体111(200mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663。
将第二洗脱的化合物混合物(350mg)的立体异构体通过手性色谱法在ChiralpakIH柱(250×30mm，5μm)上分离，用32％MeOH:MeCN(1:1，MeOH中1％2M NH3)在CO2(100巴)中、以70mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物异构体3，即中间体112(160mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663；并且
收集第二洗脱的化合物并蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物异构体4，即中间体113(90mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+663。
中间体114
rel-(R)-2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶，异构
体1
中间体115
rel-(R)-2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶，异构
体2
将2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶WO2020234726(2g，6.12mmol)的立体异构体通过手性色谱法在UniChiral OD-5H柱(250×30mm，5μm)上分离，用10％IPA/己烷(1:4，MeOH中0.5％2M NH3)在CO2(100巴)中、以100mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体114(400mg，20％)；MS(ESI)m/z[M+H]+326/328；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体115(400mg，20％)；MS(ESI)m/z[M+H]+326/328。
中间体116
(1RS,6SR)-2-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷，异构体混合物1
步骤a)(1RS,6SR)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯，异构体混合物1
将Cs2CO3(1.247g，3.83mmol)添加至rel-(R)-2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶异构体1，即中间体114(500mg，1.53mmol)、外消旋-(1R,6S)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体4(271mg，1.28mmol)、PalladacycleGen 4(73mg，0.060mmol)和2'-(双(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦基)-3',6'-二甲氧基-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-联苯基]-2,6-二胺(48mg，0.060mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc(3×50mL)洗涤。收集合并的滤液并且在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc，5:1)纯化，以给出呈白色固体的副标题化合物异构体混合物1(500mg，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+458.2。
步骤b)(1RS,6SR)-2-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷，异构体混合物1
将pTsOH(0.846g，4.91mmol)添加至来自步骤a)的产物(450mg，0.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将反应混合物在35℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出作为对甲苯磺酸盐的标题化合物异构体混合物1(1.0g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+358.0。
中间体117
(1RS,6SR)-2-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷，异构体混合物2
以如针对中间体116所述的相似方式，从中间体115(400mg，1.22mmol)和中间体4(200mg，0.94mmol)分两步制备标题化合物，以给出呈黄色固体的作为对甲苯磺酸盐的标题化合物异构体混合物2(400mg，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+358。
中间体118
4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物1
将K2CO3(0.635g，4.59mmol)添加至(1RS,6SR)-2-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷对甲苯磺酸盐异构体混合物1中间体116(0.8g，0.66mmol)和(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体24(0.216g，0.66mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中，并且在60℃下将反应混合物搅拌8h。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱法在C18柱(水中0-80％MeCN)上纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.400g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+650.2。
中间体119
4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物2
将Cs2CO3(1.17g，3.58mmol)添加至(1RS,6SR)-2-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷对甲苯磺酸盐，异构体混合物2中间体117(380mg，0.72mmol)和(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体24(236mg，0.72mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌8h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用MeCN(3×25mL)洗涤。将溶剂在减压下去除，并且将粗产物通过反相快速色谱法在C18柱(水中0-100％MeCN)上纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体混合物2(380mg，81％)；MS(ESI)m/z[M+H]+650。
中间体120
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体121
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
将4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物1中间体118(380mg)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak ID柱(250×20mm ID，5μm)上分离，用己烷(MeOH中0.5％2MNH3)中的25％EtOH以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体1，即中间体120(150mg，39％)；MS(ESI)m/z[M+H]+650.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2，即中间体121(150mg，39％)；MS(ESI)m/z[M+H]+650.1。
中间体122
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体123
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将4-氯-2-(((1RS,6SR)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体混合物2中间体119(380mg)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak ID柱(250×20mm ID，5μm)上分离，用己烷(MeOH中0.5％2MNH3)中的30％EtOH以20mL/min的流速洗脱，并且在220nm和254nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体3，即中间体122(180mg，47％)；MS(ESI)m/z[M+H]+650；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出呈粉色固体的标题化合物异构体4，即中间体123(120mg，32％)；MS(ESI)m/z[M+H]+650。
中间体124
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(370mg，1.26mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷盐酸盐中间体32(562mg，1.26mmol)、DIPEA(974mg，7.54mmol)和NaI(753mg，5.0mmol)在MeCN(150mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在45℃下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用DCM(2×90mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：50％-70％)纯化，以给出标题化合物(246mg，33％)；MS(ESI)m/z[M+H]+632.2。
中间体125
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体126
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
将2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体124的立体异构体通过手性色谱法在Chiralcel OZ-H柱(250×50mm，5μm)上分离，用己烷:MeOH:IPA(3:1:1)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体125(78mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+632.2；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并且蒸发，以给出异构体的混合物。将这些异构体通过手性色谱法在Chiralpak IA-III柱(250×20mm ID，5μm)上分离，用己烷:MeOH:IPA(50:25:25)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体126(28mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+632.2。
中间体127
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将2-(氯甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-甲酸甲酯(254mg，862μmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体26(370mg，1.03mmol)、DIPEA(557mg，4.31mmol)和NaI(517mg，3.45mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩，然后用水(20mL)稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：30％-70％)纯化，以给出标题化合物(250mg，49％)；MS(ESI)m/z[M+H]+616.2。
中间体128
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体129
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体127的非对映异构体通过手性色谱法在CHIRACEL OZ-H柱(250×20mm ID，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(80:10:10)以18mL/min的流速洗脱；
收集第二洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物。将第二洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak AD-H柱(250×21mm ID，5μm)上分离，用MeOH(70:30)在CO2中、以50mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体3，即中间体128(41mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+616.4；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体4，即中间体129(42mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+616.4。
中间体130
3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
将3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，23.03mmol)、2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐(3.38g，23.03mmol)和DIPEA(12mL，69.08mmol)在THF(20mL)中混合，并且将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt并用水稀释。用MTBE(3×50mL)萃取水相，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以给出标题化合物(5.1g，54％)；MS(ESI)m/z[M+H]+308.0。
中间体131
4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯
将Pd/C(10％，0.5g)添加至3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯中间体130(5.1g，12.45mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液中，并且在H2(g)气氛(1个大气压)下，在环境温度下搅拌反应混合物直到反应完成。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱法(己烷中0-99％MTBE)纯化，以给出标题化合物(2.8g，77％)；MS(ESI)m/z[M+H]+278.2。
中间体132
2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲
酯
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.34mL，9.92mmol)和pTsOH(155mg，902μmol)添加至4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯中间体131(2.5g，9.02mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且在真空下浓缩以给出标题化合物(2.25g，67％)；MS(ESI)m/z[M+H]+336.2。
中间体133
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷二盐酸盐中间体26(500mg，1.4mmol)、2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体132(389mg，1.16mmol)、DIPEA(749mg，5.8mmol，1.01mL)和NaI(17mg，116μmol)在MeCN(3mL)中混合，并且将反应混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：30％-50％)纯化，以给出标题化合物(330mg，43％)；MS(ESI)m/z[M+H]+657.2。
中间体134
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1
中间体135
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2
中间体136
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3
中间体137
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4
将外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体133的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAK IC柱(250×21mm，5μm)上分离，用IPA:MeOH:CHCl3(47.5:47.5:5)以12mL/min的流速洗脱；收集第一洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物，并且收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以产生异构体的混合物。
将第一洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAK IF柱(250×21mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(80:10:10)以14mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体1，即中间体134(68mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+657.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体2，即中间体135(62mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+657.2。
将第二洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IA柱(250×21mm，5μm)上分离，用20％MeOH在CO2中、以50mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体3，即中间体136(86mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+656.4；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体4，即中间体137(59mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+656.5。
中间体138
2-(氯甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
如针对中间体132所述，标题化合物从3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(3.05g，23.03mmol)和1-(氨基甲基)环丙烷-1-甲腈盐酸盐(5.0g，23.0mmol)分三步制备，以给出标题化合物(2.35g，69％)；MS(ESI)m/z[M+H]+322.0。
中间体139
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体26(500mg，1.4mmol)、2-(氯甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体138(373mg，1.16mmol)、DIPEA(1.01mL，5.8mmol)和NaI(17mg，116μmol)在MeCN(5mL)中混合，并且将反应混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：30％-50％)纯化，以给出标题化合物(370mg，49％)；MS(ESI)m/z[M+H]+643.2。
中间体140
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体2
中间体141
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体4
将外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体139的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALCELOZ-H柱(250×21mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(60:20:20)以14mL/min的流速洗脱；
收集第二洗脱的化合物混合物并蒸发，以给出立体异构体的混合物；并且
收集第四洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体4，即中间体141(99mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+643.2。
将第二洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IA柱(250×30mm，5μm)上分离，用己烷:MeOH:IPA(60:20:20)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体2，即中间体140(65mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+643.2。
中间体142
3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(901g，3.93mmol)和DIPEA(1.5g，11.8mmol)缓慢地添加至1-(氨基甲基)环丙基)-1-甲腈盐酸盐(522mg，3.93mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt并用水稀释。将水相用DCM(3×30mL)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱法(DCM:MeOH，4:1)纯化。收集含有产物的级分并蒸发，并且将获得的黄色固体用石油醚:EtOAc(30:1)研磨，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.1g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+306.1。
中间体143
4-氨基-3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将湿Pt/C(10％，0.3g)添加至3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯中间体142(1.104g，3.50mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在H2(g)气氛(1个大气压)下，在20℃下搅拌36h。将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并且将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(己烷中0-99％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(515mg，50％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(d,1H),7.10(d,1H),3.93–3.82(m,6H),3.24(s,2H),1.36–1.29(m,2H),1.02–0.92(m,2H)。
中间体144
2-(氯甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(318mg，2.06mmol)和pTsOH(32mg，0.19mmol)添加至4-氨基-3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯中间体143(515mg，1.87mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下蒸发并将残余物用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3(水性)和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：0-55％)纯化，以给出标题化合物(211mg，47％)；MS(ESI)m/z[M+H]+334.0。
中间体145
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将2-(氯甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体144(212mg，634μmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷二盐酸盐中间体26(273mg，634μmol)、DIPEA(491mg，3.8mmol)和NaI(380mg，2.54mmol)在MeCN(100mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，用水(40mL)稀释并用DCM(2×70mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：30％-70％)纯化，以给出标题化合物(144mg，35％)；MS(ESI)m/z[M+H]+655.0。
中间体146
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体1
中间体147
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体2
中间体148
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体3
中间体149
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体4
将外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体145的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAKIA柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(70:15:15)以12mL/min的流速洗脱；收集第一洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物。
将第一洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAK IB柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(85:7.5:7.5)以18mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体1，即中间体146(16mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+655.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体2，即中间体147(21mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+655.2。
将第二洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak IB柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(85:7.5:7.5)以18mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体3，即中间体148(19mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+655.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体4，即中间体149(20mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+655.2。
中间体150
3-氯-5-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.05g，21.62mmol)、2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐(3.17g，21.62mmol)和DIPEA(8.38g，64.87mmol)在THF(200mL)中混合，并且将反应混合物在50℃下加热14h。将反应混合物在减压下蒸发并将残余物用EtOAc(150mL)稀释。将有机层用水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出粗标题化合物(5.73g)；MS(ESI)m/z[M+H]+324.0。
中间体151
4-氨基-3-氯-5-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将湿Pt/C(10％，0.2g)添加至3-氯-5-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯中间体150(5.73g，17.7mmol)在MeOH(200mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在H2(g)气氛(1个大气压)下在20℃下搅拌64h。将反应混合物过滤，并且将催化剂用MeOH(100mL)小心地洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗化合物通过二氧化硅快速色谱法(己烷中0-99％MTBE)纯化，以给出标题化合物(3.7g，71％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.34(s,1H),3.87(s,3H),3.18(s,2H),2.61(s,2H),1.58(s,3H),0.76(s,4H)。
中间体152
4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲
酯
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(435mg，2.81mmol)和pTsOH(44mg，256μmol)添加至4-氨基-3-氯-5-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯中间体151(751mg，2.56mmol)在MeCN(100mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在60℃下加热2h。将反应混合物冷却至rt，然后在减压下蒸发。将残余物用EtOAc(70mL)稀释，并将混合物用NaHCO3(30mL)和水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且蒸发，以给出粗标题化合物(0.72g)；MS(ESI)m/z[M+H]+352.0。
中间体153
外消旋-4-氯-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体152(1.08g，3.08mmol)添加至外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷二盐酸盐中间体26(1.33g，3.08mmol)、DIPEA(2.39g，18.47mmol)和NaI(1.85g，12.32mmol)在MeCN(150mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物用水(60mL)稀释并用DCM(2×90mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：30％-50％)纯化，以给出标题化合物(150mg，49％)；MS(ESI)m/z[M+H]+673。
中间体154
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体1
中间体155
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体2
中间体156
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体3
中间体157
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体4
将外消旋-4-氯-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体153的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAKIC柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(50:25:25)以13mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物；并且
收集第二洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物。
将第一洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralcel OZ-H柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(40:30:30)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体154(29mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+673.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体2，即中间体155(31mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+673.2。
将第二洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralpak AS-H柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(90:5:5)以12mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体3，即中间体156(27mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+673.2；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以产生标题化合物异构体4，即中间体157(29mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+673.2。
中间体158
3-((2-环丙氧基乙基)氨基)-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(3.0g，13.09mmol)、2-环丙氧基乙-1-胺盐酸盐(1.8g，13.09mmol)和DIPEA(5.02mL，28.8mmol)在DMSO(15mL)中混合，并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt，用水(20mL)稀释并将混合物用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物(3.5g，69％)；MS(ESI)m/z[M+H]+311.0。
中间体159
4-氨基-3-((2-环丙氧基乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将Pd/C(10％，0.35g)添加至3-((2-环丙氧基乙基)氨基)-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯中间体158(3.5g，9.02mmol)在无水MeOH(15mL)中的溶液中，并且在H2(g)气氛(1个大气压)下，在环境温度下搅拌反应混合物直到反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过二氧化硅快速色谱法(己烷中0-99％MTBE)纯化，以给出标题化合物(1.1g，41％)；MS(ESI)m/z[M+H]+281.2。
中间体160
2-(氯甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(667mg，4.32mmol)和pTsOH(68mg，0.39mmol)添加至4-氨基-3-((2-环丙氧基乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯中间体159(1.1g，3.92mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入水(15mL)中，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出标题化合物(1.2g，68％)；MS(ESI)m/z[M+H]+339.0。
中间体161
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将外消旋-(1R,6R)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体26(500mg，1.4mmol)、2-(氯甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体160(393mg，1.16mmol)、DIPEA(749mg，5.8mmol)和NaI(17mg，116μmol)在无水MeCN(7mL)中混合，并且将反应混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层分离，经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗残余物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：30％-50％)纯化，以给出标题化合物(180mg，24％)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.2。
中间体162
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体3
将外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体161的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAKAD-H柱(250×20mm，5μm)上分离，用20％MeOH在CO2中、以50mL/min的流速洗脱；
收集第二洗脱的化合物混合物并且蒸发，以产生异构体的混合物。
将第二洗脱的化合物混合物的立体异构体通过手性色谱法在Chiralcel OZ-H柱(250×20mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(80:10:10)以12mL/min的流速洗脱；
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体3，即中间体162(46mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+660.02。
中间体163
(S)-2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶
将2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶WO2020234726(6g，18.37mmol)的立体异构体通过手性色谱法在LUX A1(AD)柱(250×30mm，5μm)上分离，用3％(IPA，20mM DEA)在CO2(120巴)中、以150mL/min的流速洗脱，并且在220nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物，即中间体163(2g，33％)；[α]D 20+152(c 1.00,MeCN)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,d),6.83(1H,td),6.97(1H,d),7.06(1H,d),7.64(1H,dd),8.04(1H,dd),8.74(1H,d)。
中间体163的绝对构型通过振动圆二色光谱(VCD)光谱学来确定。将在CDCl3中记录的实验光谱与使用密度泛函理论在理论的B3PW91/cc-pVTZ水平上计算的(S)对映异构体的模拟光谱进行比较。基于实验光谱和模拟光谱之间大量的一致的点，将标题化合物分配为(S)对映异构体。
中间体164
外消旋-2-苄基5-(叔丁基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸酯
向外消旋-(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯(24.5g，0.1154mol)在无水DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(17.51g，0.1731mol)，随后添加(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(28.4g，0.1154mol)在无水DCM(100mL)中的溶液，并且将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用10％柠檬酸(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(己烷:EtOAc，1:1)纯化，以给出标题化合物(39g，98％)；MS(ESI)m/z[[(M-Boc)+H]+247.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.23(m,5H),5.20–4.98(m,2H),3.83–3.52(m,4H),3.42(dtt,2H),2.20(d,2H),1.78(s,2H),1.45(d,9H)。
中间体165
rel-2-苄基5-(叔丁基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸酯异
构体1
中间体166
rel-2-苄基5-(叔丁基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸酯异
构体2
将外消旋-2-苄基5-(叔丁基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸酯中间体164的立体异构体通过手性色谱法在CHIRALPAK IA柱(250×30mm，5μm)上分离，用己烷:IPA:MeOH(80:10:10)以40mL/min的流速洗脱；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即中间体165(15.7g)；MS(ESI)m/z[[(M-Boc)+H]+247.4；并且
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即中间体166(14.9g)；MS(ESI)m/z[[(M-Boc)+H]+247.2。
中间体167
(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将rel-2-苄基5-(叔丁基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸酯异构体2中间体166(14.9g，0.043mol，回顾性地)和10％Pd/C(1.4g)在MeOH(100mL)中的溶液抽真空，然后用H2(g)(×3)吹扫。将反应混合物在rt下，在H2(g)(2个大气压)压力下搅拌直到完全反应(通过NMR监测)。将催化剂通过过滤小心地去除并用MeOH(2×20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以给出标题化合物中间体167(8.8g，96％)；[α]D 20+6.18(c 0.5,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(ddd,1H),3.08–2.93(m,1H),2.87(pt,2H),2.77–2.48(m,3H),2.15(q,1H),2.01–1.78(m,2H),1.55(ddd,1H),1.39–1.26(m,9H)。
如在下文对中间体168和中间体169的实验性描述中所述，通过将标题化合物分两步转化为4-氯苯甲酰基衍生物中间体169，来确定标题化合物的绝对构型。基于中间体169的X-射线数据，将标题化合物中间体167分配为(1R,6R)对映异构体。
中间体168
rel-2-(叔丁基)5-(4-氯苄基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲
酸酯异构体2
向(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体167(250mg，1.4mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(214mg，2.1mmol)，随后添加4-氯苄基氯甲酸酯(241mg，1.4mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液，并且将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，并用10％柠檬酸(10mL)、饱和NaHCO3(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物用柱(己烷:MTBE，1:1)纯化，以给出标题化合物(335mg，82％)；MS(ESI)m/z[(M-Boc)+H]+281.2
中间体169
4-氯苄基(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸酯
将Et2O(2mL)中的2M HCl添加至rel-2-(叔丁基)5-(4-氯苄基)(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2,5-二甲酸酯异构体2中间体168(95mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌8h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物的盐酸盐(80mg，定量产率)；MS(ESI)m/z281.0。
用于X射线衍射研究的晶体从乙腈中生成。中间体169的分子结构示于图1中。
晶体学数据：C14H18ClN2O2，Cl，2×(H2O)，M＝380.87，单斜晶系，空间群P21，晶胞长度：а＝16.437(3)，b＝7.0509(10)， 晶胞角度：α90β99.923(8)γ90，晶胞体积：V＝1663.8，晶体尺寸约0.11х0.25х0.49mm，R因子(％)7.62。
中间体170
(1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-
基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将密封烧瓶中的(S)-2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶中间体163(12.36g，37.86mmol)、(1R,6R)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体167(8.461g，37.86mmol)、Palladacycle Gen 4(2.59g，2.27mmol)和Cs2CO3(24.67g，75.73mmol)的混合物抽真空，并用N2(g)(×3)回填。将1,4-二噁烷(60mL)通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在90℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(庚烷中0-12％EtOAc)纯化。将产物溶解于EtOAc(100mL)中，添加SiliaMetS硫醇(3g，40-63μm)并将混合物在rt下搅拌2h，然后过滤。收集滤液并在减压下浓缩，以给出标题化合物(10.80g，62.3％)；[α]D 20+79(c 1.0,MeCN)；MS(ESI)m/z[M+H]+458.3。
中间体171
(1R,6R)-2-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-
基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷
将pTsOH水合物(9.87g，51.88mmol)添加至(1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸叔丁酯中间体170(10.8g，23.58mmol)在EtOAc(80mL)中的溶液中，并且将反应混合物在42℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc(50mL)稀释并滴加饱和K2CO3(水性，10mL)。将有机层用饱和K2CO3(水性，3×25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出标题化合物(8.30g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+358.2。
中间体172
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
将K2CO3(9.27g，67.07mmol)和(S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体24(7.73g，23.47mmol)添加至(1R,6R)-2-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷中间体171(8g，22.36mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在53℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至rt并添加EtOAc(100mL)。将有机层用NaHCO3(水性，2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC、制备方法M(梯度：50％-100％)纯化。合并相关级分并且将大部分MeCN蒸发，并且将残余物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并将滤液与SiliaMetS硫醇(6g，40-63μm)在rt下搅拌2h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(庚烷中50％-100％EtOAc)纯化，并且合并含有产物的级分并在减压下浓缩。将MeOH(300mL)添加至残余物中并且将混合物在rt下搅拌30min，随后形成固体。将混合物冷却至0℃，并且将固体通过过滤分离，用几份冷却的MeOH(10mL)冲洗并且最后在真空中干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(9.59g，65.9％)；[α]D 20+49(c 1.0,MeCN)；MS(ESI)m/z[M+H]+652.35。
实例
实例1a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体13(106mg，0.17mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(61mg，0.44mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法B(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(0.070g，67％)；对于C32H32ClFN5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：620.2070，实测值：620.2098；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.51–1.57(1H,m),1.63–1.74(1H,m),1.85–1.91(1H,m),1.96(3H,s),2.14–2.2(1H,m),2.31–2.41(2H,m),2.61–2.73(2H,m),3.15–3.27(3H,m),3.28–3.34(1H,m),3.73(1H,d),4.15(1H,d),4.19–4.26(2H,m),4.42–4.48(1H,m),4.75(1H,dd),4.81–4.87(1H,m),5.13–5.2(1H,m),6.31(1H,dd),6.45(1H,dd),6.71(1H,t),7.49–7.55(1H,m),7.60(1H,dd),7.94–7.98(1H,m),8.14–8.17(1H,m),8.69(1H,d)。
实例1b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体14(138mg，0.22mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(61mg，0.44mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法B(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(0.074g，54％)；对于C32H32ClFN5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：620.2070，实测值：620.2086 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.52–1.64(3H,m),1.99(4H,s),2.3–2.41(2H,m),2.61–2.69(1H,m),2.7–2.76(1H,m),3.1–3.16(1H,m),3.17(1H,s),3.24–3.3(2H,m),3.77(1H,d),4.11(1H,d),4.21–4.28(2H,m),4.41–4.48(1H,m),4.71–4.84(2H,m),5.11–5.18(1H,m),6.25–6.3(1H,m),6.44–6.48(1H,m),6.71(1H,t),7.5–7.55(1H,m),7.58(1H,d),7.95–8(1H,m),8.14–8.18(1H,m),8.67–8.71(1H,m)。
实例1c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体15(125mg，0.20mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(55mg，0.39mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌90min。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶解于DMSO。添加乙酸(0.5mL)并将混合物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：30％-60％)纯化，以给出标题化合物(0.059g，49％)；对于C32H32ClFN5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：620.2070，实测值：620.2100；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.69–1.83(2H,m),1.93–2.04(4H,m),2.19–2.29(1H,m),2.32–2.41(2H,m),2.43–2.48(1H,m),2.6–2.74(3H,m),3.14–3.22(1H,m),3.61(1H,d),4.21(1H,d),4.24–4.31(1H,m),4.38–4.47(1H,m),4.48–4.57(1H,m),4.59–4.72(1H,m),4.89–5(1H,m),5.05–5.16(1H,m),6.32–6.37(1H,m),6.44–6.49(1H,m),6.73(1H,t),7.48–7.54(1H,m),7.62(1H,d),8.00(1H,dd),8.16(1H,s),8.71(1H,d)。
实例2a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体17(33mg，0.05mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(14mg，0.10mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(13mg，41％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2292；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.6–1.68(1H,m),1.69–1.76(2H,m),2.02(3H,s),2.09(1H,p),2.39–2.49(2H,m),2.69–2.82(2H,m),3.13–3.19(1H,m),3.37–3.45(1H,m),3.82(1H,d),4.04(3H,s),4.20(1H,d),4.26–4.35(2H,m),4.55–4.63(1H,m),4.72(1H,dd),4.87–4.93(1H,m),5.21–5.33(1H,m),6.31(1H,dd),6.44(1H,dd),6.72(1H,t),7.45(1H,d),7.64(1H,dd),7.86(1H,dd),7.95(1H,d),8.11(1H,s),8.59(1H,dd)。
实例2b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体18(29mg，0.04mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(11mg，0.08mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(13mg，21％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2280；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.69–1.81(2H,m),1.87–1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.16–2.27(1H,m),2.4–2.51(2H,m),2.7–2.81(2H,m),3.24–3.3(2H,m),3.34–3.42(1H,m),3.81(1H,d),4.05(3H,s),4.23(1H,d),4.27–4.37(2H,m),4.54–4.63(1H,m),4.73(1H,dd),4.93(1H,dd),5.24–5.33(1H,m),6.31–6.37(1H,m),6.42(1H,dd),6.72(1H,t),7.45(1H,d),7.65(1H,dd),7.87(1H,dd),7.96(1H,d),8.10(1H,s),8.57–8.61(1H,m)。
实例2c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体19(58mg，0.09mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(25mg，0.18mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(22mg，39％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2278；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.65–1.72(1H,m),1.76–1.91(2H,m),2.02(3H,s),2.1–2.2(1H,m),2.43–2.59(2H,m),2.72–2.83(2H,m),3.14–3.22(1H,m),3.25–3.3(1H,m),3.35–3.43(1H,m),3.75(1H,d),4.03(3H,s),4.21(1H,d),4.34(1H,q),4.45–4.53(1H,m),4.57–4.69(2H,m),5.00(1H,dd),5.2–5.29(1H,m),6.32(1H,dd),6.44(1H,dd),6.72(1H,t),7.44(1H,d),7.65(1H,dd),7.86(1H,dd),7.96(1H,d),8.09(1H,s),8.60(1H,dd)。
实例2d
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体20(47mg，0.07mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(20mg，0.15mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(16mg，35％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2280；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.81–1.89(2H,m),1.91–1.99(1H,m),2.00(3H,s),2.2–2.33(1H,m),2.41–2.5(1H,m),2.5–2.61(1H,m),2.7–2.83(2H,m),3.25–3.3(2H,m),3.32–3.4(1H,m),3.73(1H,d),4.03(3H,s),4.23(1H,d),4.35(1H,q),4.46–4.54(1H,m),4.57–4.7(2H,m),5.02(1H,dd),5.2–5.3(1H,m),6.34(1H,dd),6.42(1H,dd),6.72(1H,t),7.44(1H,d),7.61–7.67(1H,m),7.84(1H,dd),7.96(1H,d),8.10(1H,s),8.58(1H,dd)。
实例3a
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将密封烧瓶中的4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体28(49mg，0.08mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(21mg，0.15mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物异构体1(0.023g，48％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1818；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.44–1.54(1H,m),1.74–1.87(2H,m),2.01(3H,s),2.17–2.25(1H,m),2.43–2.64(3H,m),2.7–2.9(3H,m),2.96–3.03(1H,m),3.84–4.08(3H,m),4.41–4.49(1H,m),4.6–4.68(1H,m),4.87–4.92(与溶剂峰重叠,m),5.21–5.3(1H,m),6.39(1H,dd),6.49–6.54(1H,m),6.74(1H,t),7.66–7.71(1H,m),7.88(1H,dd),7.94(1H,d),8.27(1H,d),8.6–8.63(1H,m)。
实例3b
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将密封烧瓶中的4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体29(150mg，0.23mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(64mg，0.46mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(0.108g，74％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1788；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.44–1.54(1H,m),1.78–1.88(2H,m),1.99(3H,s),2.19–2.28(1H,m),2.42–2.54(2H,m),2.54–2.67(2H,m),2.72–2.85(2H,m),2.91–2.97(1H,m),3.81–3.88(2H,m),4.04(1H,d),4.43(1H,dt),4.56–4.64(1H,m),4.78(1H,dd),4.82-4.92(与溶剂峰重叠,m),5.17–5.25(1H,m),6.32–6.38(1H,m),6.47–6.53(1H,m),6.72(1H,t),7.60(1H,d),7.80(1H,dd),7.92(1H,d),8.24(1H,d),8.54(1H,d)。
实例3b，替代性制备
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将LiOH(0.953g，39.80mmol)在水(40mL)中的溶液滴加至4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体172(9.59g，14.74mmol)在THF(80mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并将固体悬浮于水(200mL)中。添加EtOAc(100mL)并通过添加1M柠檬酸将pH调节至pH 4.5。分离相，并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将白色固体冻干72h，以给出呈白色固体的标题化合物(8.80g，94％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1786；1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.42–1.52(1H,m),1.7–1.86(2H,m),2.21–2.29(1H,m),2.34–2.49(4H,m),2.52–2.6(1H,m),2.68–2.78(2H,m),2.82–2.88(1H,m),3.26–3.33(2H,m),3.66(1H,d),3.77–3.83(1H,m),3.98–4.04(1H,m),4.35–4.43(1H,m),4.46–4.53(1H,m),4.7–4.77(1H,m),4.84–4.92(1H,m),5.04–5.13(1H,m),6.31–6.36(1H,m),6.5–6.56(1H,m),6.72(1H,t),7.59(1H,d),7.79(1H,d),7.92–7.98(1H,m),8.24–8.27(1H,m),8.69(1H,d)。
将实例3b的单一透明无色块状晶体从甲基叔丁基醚中重结晶。选择合适的单晶并上样在全氟醚油(perflouroether oil)中的米特根公司(mitigen)样品支架(美国米特根公司)上。使用Cryostream 800(英国牛津低温系统公司(Oxford Cryosystem,UK))以ω扫描模式用配备有Cu Kα微焦点源(50kV，0.01mA)和Hypix-Arc 100检测器的XtaLabSynergy-S(日本理学株式会社(Rigaku))在100K下收集X射线衍射数据。首先将衍射图编入索引，并且运行和图像的总数是基于来自程序CrysAlisPro 1.171.42.46a(日本理学株式会社)的策略计算。使用CrysAlisPro 1.171.42.46a(日本理学株式会社)进行数据还原、换算(scaling)和吸收校正。使用基于多面晶体模型上的高斯求积法的数字吸收校正以及在SCALE3 ABSPACK换算算法中实现的使用球谐函数的经验吸收校正来校正整合和换算的数据。
结构通过ShelXT(Acta Cryst.[晶体学报]C71(2015)3-8)结构解析程序使用对偶方法解析，并且使用Olex2(J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]42(2009)339-431)内的ShelXL 2018/3(Acta Cryst.[晶体学报]C71(2015)3-8)的2018/3版本，通过F2上的全矩阵最小二乘解进行精修。将所有非氢原子各向异性地进行精修。从微分傅里叶(Fourier)图中定位所有附接至氧原子的氢原子并且各向同性地进行精修。所有其他氢原子均以几何学来确定并各向异性地进行精修。
晶体学数据在下文列出。不对称单位含有两个实例3b的分子和四个甲基叔丁基醚分子，因此此晶体结构是实例3b甲基叔丁基醚二溶剂化物。发现Flack参数(Acta Cryst.[晶体学报]B69(2013)249-259)和Hooft参数(J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]43(2010)665-668)分别为0.002(3)和-0.006(3)。实例3b的热椭球图在图2中示出。
实例3b甲基叔丁基醚二溶剂化物的晶体学数据
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通过比较手性HPLC上的保留时间和生物测定数据，推断标题化合物4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2相同。
实例3c
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将密封烧瓶中的4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体30(68mg，0.10mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(29mg，0.21mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填三次。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(0.051g，77％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1816；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.24–1.35(1H,m),1.62–1.71(1H,m),1.7–1.82(1H,m),2.02(3H,s),2.12–2.2(1H,m),2.44–2.56(2H,m),2.63–2.72(1H,m),2.75–2.89(3H,m),3.11–3.18(1H,m),3.90(1H,d),3.93–4(1H,m),4.04(1H,d),4.46(1H,dt),4.6–4.67(1H,m),4.70(1H,dd),4.98(1H,dd),5.27–5.35(1H,m),6.35–6.41(1H,m),6.49–6.55(1H,m),6.74(1H,t),7.66–7.71(1H,m),7.88(1H,dd),7.94(1H,d),8.29(1H,d),8.58–8.63(1H,m)。
实例4a
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体34(85mg，0.13mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(43mg，0.31mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，并且通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：40％-80％)纯化，以给出呈白色粉末的标题化合物(0.054g，65)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2246；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.41–1.58(1H,m),1.81–1.93(2H,m),2.03(3H,s),2.27(1H,q),2.42–2.63(3H,m),2.63–2.73(2H,m),2.77–2.9(2H,m),2.96(1H,dt),3.83(1H,d),3.88(1H,dt),4.01(1H,d),4.05(3H,s),4.45(1H,dt),4.64(1H,q),4.77–4.86(2H,m),5.2–5.33(1H,m),6.39(1H,d),6.54(1H,d),6.74(1H,t),7.16–7.24(1H,m),7.24–7.32(1H,m),7.46(1H,d),7.57(1H,td),7.95(1H,d)。
实例4b
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环 戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷- 2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体35(30mg，0.05mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(19mg，0.14mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，并且通过制备型HPLC、制备方法A纯化，以给出呈白色粉末的标题化合物(0.023g，78％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2254；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.36–1.53(1H,m),1.73–1.89(2H,m),2.01(3H,s),2.13–2.25(1H,m),2.4–2.61(3H,m),2.65(1H,s),2.7–2.88(3H,m),2.98(1H,dt),3.83(1H,d),3.90(1H,dt),3.98(1H,d),4.03(3H,s),4.43(1H,dt),4.63(1H,td),4.78–4.84(2H,m),5.18–5.33(1H,m),6.37(1H,dd),6.50(1H,dd),6.72(1H,t),7.20(1H,dd),7.27(1H,dd),7.44(1H,d),7.61(1H,t),7.94(1H,d)。
实例4c
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环 戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷- 2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体36(28mg，0.04mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(18mg，0.13mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，并且通过制备型HPLC、制备方法A纯化，以给出呈白色粉末的标题化合物(9.0mg，33％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2212；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.21–1.37(1H,m),1.67(1H,dt),1.79(1H,qd),2.02(3H,s),2.15(1H,dt),2.43(1H,td),2.47–2.56(1H,m),2.57–2.65(1H,m),2.66(1H,s),2.75–2.92(3H,m),3.09(1H,dt),3.83(1H,d),3.91–4.00(2H,m),4.03(3H,s),4.46(1H,dt),4.60–4.73(2H,m),4.95(1H,dd),5.30(1H,qd),6.37(1H,dd),6.50(1H,dd),6.72(1H,t),7.21(1H,dd),7.28(1H,dd),7.44(1H,d),7.62(1H,t),7.96(1H,d)。
实例5a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
实例5b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将2-(((1RS,6SR)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1和异构体2中间体41(115mg)的立体异构体通过手性色谱法在Chiralcel OD柱(250×20mm，5μm)上分离，用庚烷/IPA(80/20)以20mL/min的流速洗脱并在264nm处检测；
收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体1，即实例5a(25mg)；对于C32H33ClN5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：602.2164，实测值：602.2180；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.61–1.68(1H,m),1.69–1.76(2H,m),2.02(3H,s),2.04–2.14(1H,m),2.41–2.52(2H,m),2.7–2.84(2H,m),3.13–3.19(1H,m),3.39–3.47(1H,m),3.85(1H,d),4.20(1H,d),4.26–4.38(2H,m),4.57–4.63(1H,m),4.77(1H,dd),4.94-4.87(与溶剂部分重叠,m),5.24–5.31(1H,m),6.32(1H,dd),6.44(1H,dd),6.72(1H,t),7.64(1H,dd),7.69(1H,d),7.86(1H,dd),7.98(1H,dd),8.32–8.35(1H,m),8.59(1H,dd)。
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物异构体2，即实例5b(36mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+602.4；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.68–1.81(2H,m),1.85–1.96(1H,m),1.99(3H,s),2.16–2.27(1H,m),2.41–2.51(2H,m),2.7–2.83(2H,m),3.23–3.3(与溶剂部分重叠,m),3.36–3.44(1H,m),3.84(1H,d),4.22(1H,d),4.26–4.38(2H,m),4.56–4.64(1H,m),4.77(1H,dd),4.93(1H,dd),5.25–5.33(1H,m),6.33(1H,dd),6.42(1H,dd),6.68–6.75(1H,m),7.6–7.67(1H,m),7.69(1H,d),7.85(1H,dd),7.99(1H,dd),8.32–8.36(1H,m),8.58(1H,dd)。
实例5c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体39(70mg，0.11mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(32mg，0.23mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并将粗化合物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(0.050g，73％)；对于C32H32ClN5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：602.2164，实测值：602.2184；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.62–1.75(3H,m),2.01(3H,s),2.03–2.11(1H,m),2.31–2.4(1H,m),2.6–2.75(2H,m),3.13–3.2(1H,m),3.23(2H,d),3.29(1H,s),3.60(1H,d),4.17(1H,d),4.31(1H,q),4.38–4.46(1H,m),4.48–4.55(1H,m),4.57–4.64(1H,m),4.84–4.93(1H,m),5.05–5.13(1H,m),6.29–6.34(1H,m),6.45–6.5(1H,m),6.73(1H,t),7.58–7.67(2H,m),7.78–7.83(1H,m),8.02(1H,dd),8.24–8.28(1H,m),8.72(1H,d)。
实例5d
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体40(70mg，0.11mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(32mg，0.23mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并将粗化合物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(0.042g，62％)；对于C32H32ClN5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：602.2164，实测值：602.2166；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.83–1.9(2H,m),1.93–2(1H,m),2.01(3H,s),2.25–2.36(1H,m),2.42–2.51(1H,m),2.52–2.63(1H,m),2.71–2.77(1H,m),2.78–2.85(1H,m),3.27–3.33(与溶剂部分重叠,m),3.34–3.42(1H,m),3.73(1H,d),4.26(1H,d),4.33–4.4(1H,m),4.53(1H,dt),4.63–4.72(2H,m),5.07(1H,dd),5.24–5.33(1H,m),6.36(1H,dd),6.4–6.45(1H,m),6.7–6.77(1H,m),7.67(2H,td),7.87(1H,dd),7.98(1H,dd),8.32–8.37(1H,m),8.60(1H,dd)。
实例6a
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体43(53mg，0.08mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(23mg，0.16mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(15mg，29％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2302；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.47(1H,dd),1.79–1.88(2H,m),2.01(3H,s),2.21–2.29(1H,m),2.39–2.59(3H,m),2.62(1H,dd),2.73–2.86(2H,m),2.91–2.97(1H,m),3.81(1H,d),3.83–3.88(1H,m),3.95–4.01(1H,m),4.03(3H,s),4.39–4.46(1H,m),4.58–4.65(1H,m),4.77–4.83(2H,m),5.19–5.28(1H,m),6.35–6.41(1H,m),6.52(1H,dd),6.74(1H,t),7.43(1H,d),7.63(1H,dd),7.85(1H,dd),7.93(1H,d),8.57(1H,dd)。
实例6b
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体44(43mg，0.07mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(19mg，0.14mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(22mg，51％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2282；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.47–1.55(1H,m),1.74–1.88(2H,m),2.01(3H,s),2.21(1H,dd),2.47–2.58(2H,m),2.6–2.69(1H,m),2.71–2.84(2H,m),2.83–2.92(1H,m),3.05(1H,d),3.87–3.96(2H,m),4.03(4H,s),4.44(1H,dt),4.6–4.68(1H,m),4.82–4.84(2H,m),5.21–5.29(1H,m),6.39(1H,dd),6.52(1H,dd),6.75(1H,t),7.44(1H,d),7.69(1H,dd),7.87–7.91(1H,m),7.95(1H,d),8.61(1H,dd)。
实例6c
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体45(30mg，0.05mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(13mg，0.09mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(23mg，80％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2302；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.3–1.41(1H,m),1.67–1.81(2H,m),2.02(3H,s),2.13–2.22(1H,m),2.45–2.56(2H,m),2.66–2.74(1H,m),2.75–2.91(3H,m),3.14–3.2(1H,m),3.92(1H,d),3.94–3.99(1H,m),4.02(4H,d),4.41–4.49(1H,m),4.6–4.7(2H,m),4.93(1H,dd),5.25–5.34(1H,m),6.39(1H,dd),6.52(1H,dd),6.74(1H,t),7.44(1H,d),7.69(1H,dd),7.89(1H,dd),7.97(1H,d),8.59–8.63(1H,m)。
实例6d
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体46(54mg，0.08mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(23mg，0.17mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min并添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：20％-90％)纯化，以给出标题化合物(18mg，35％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2306；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.26–1.37(1H,m),1.66–1.74(1H,m),1.75–1.85(1H,m),2.01(3H,s),2.16–2.24(1H,m),2.42–2.53(2H,m),2.58–2.72(2H,m),2.72–2.85(2H,m),3.05–3.11(1H,m),3.84–3.91(2H,m),3.96(1H,d),4.02(3H,s),4.39–4.47(1H,m),4.57–4.67(2H,m),4.91(1H,dd),5.23–5.32(1H,m),6.34–6.39(1H,m),6.52(1H,dd),6.73(1H,t),7.43(1H,d),7.61–7.66(1H,m),7.85(1H,dd),7.95(1H,d),8.56–8.59(1H,m)。
实例7a
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体52(29mg，0.04mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(21mg，0.15mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(30mg，106％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2480；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.73(1H,dq),1.82–1.93(2H,m),1.93–2.01(3H,m),2.03(3H,s),2.23(1H,h),2.29–2.4(1H,m),3.14(1H,td),3.33–3.46(2H,m),3.60(1H,td),3.73–3.81(1H,m),3.92–4.01(2H,m),4.07(3H,s),4.11(1H,ddd),4.23(1H,tdd),4.51(1H,dd),4.68(1H,dd),4.74(2H,s),6.47(1H,dd),6.62(1H,dd),6.81(1H,t),7.51(1H,d),7.66(1H,dd),7.89(1H,dd),7.98(1H,d),8.61(1H,d)。
实例7b
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体53(52mg，0.08mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(25mg，0.18mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(40mg，79％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2462；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.72(1H,dq),1.85–2.06(8H,m),2.22(1H,h),2.35–2.43(1H,m),3.01(1H,td),3.31–3.38(1H,m),3.4–3.47(1H,m),3.58(1H,td),3.77(1H,dt),3.92–3.99(2H,m),4.01–4.11(4H,m),4.23(1H,qd),4.49(1H,dd),4.67(1H,dd),4.74(2H,s),6.44(1H,d),6.62(1H,dd),6.80(1H,t),7.51(1H,d),7.66(1H,d),7.88(1H,dd),7.97(1H,d),8.59(1H,d)。
实例7c
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体54(31mg，0.05mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(17mg，0.12mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(27mg，89％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2456；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.67(1H,dq),1.82–1.97(4H,m),1.97–2.02(1H,m),2.04(3H,s),2.20(1H,h),2.35(1H,dt),3.16(1H,td),3.33–3.44(2H,m),3.54(1H,td),3.74(1H,td),3.91(2H,ddd),4.05–4.14(4H,m),4.24(1H,qd),4.48(1H,dd),4.6–4.75(3H,m),6.49(1H,d),6.64(1H,d),6.82(1H,t),7.54(1H,s),7.68(1H,d),7.90(1H,dd),8.00(1H,d),8.62(1H,d)。
实例8a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体56(74mg，0.11mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(62mg，0.45mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(60mg，83％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2418；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.75(1H,dq),1.93–2.14(8H,m),2.21–2.31(2H,m),3.26–3.33(2H,m),3.43–3.54(1H,m),3.77(1H,q),3.8–3.84(1H,m),3.97(1H,q),4.04–4.1(1H,m),4.11(3H,s),4.26–4.38(2H,m),4.51(1H,d),4.58–4.67(2H,m),4.73(1H,dd),6.37(1H,d),6.55(1H,d),6.80(1H,t),7.60(1H,s),7.69(1H,d),7.90(1H,dd),8.06(1H,s),8.62(1H,d)。
实例8b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体57(109mg，0.17mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(57mg，0.41mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(93mg，87％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2410；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.72(1H,dq),1.86–2.02(4H,m),2.03(3H,s),2.05–2.11(1H,m),2.17–2.35(2H,m),3.12–3.2(1H,m),3.19–3.27(1H,m),3.44(1H,t),3.73–3.85(2H,m),3.95(1H,dt),4.00–4.08(1H,m),4.10(3H,s),4.22–4.35(2H,m),4.48(1H,d),4.54–4.64(2H,m),4.71(1H,dd),6.33(1H,d),6.55(1H,d),6.78(1H,t),7.59(1H,s),7.67(1H,d),7.88(1H,dd),8.05(1H,s),8.60(1H,d)。
实例8c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体58(67mg，0.10mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(36mg，0.26mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(67mg，102％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2416；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.70(1H,dq),1.86–1.98(4H,m),2.03(3H,s),2.08–2.17(1H,m),2.21(1H,dq),2.35–2.46(1H,m),3.08–3.2(1H,m),3.33–3.39(1H,m),3.46–3.54(1H,m),3.75(1H,dt),3.85–3.96(2H,m),4.07–4.12(4H,m),4.19–4.32(2H,m),4.47–4.58(2H,m),4.61(1H,d),4.76(1H,dd),6.33(1H,dd),6.56(1H,dd),6.78(1H,t),7.58(1H,d),7.67(1H,dd),7.88(1H,dd),8.04(1H,d),8.59(1H,dd)。
实例8d
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体59(67mg，0.10mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(73mg，0.52mmol)在MeCN(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在rt下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM(2mL)与1M HCl(水性，2mL)之间分配。将水相用另一份DCM(2mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩并在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(62mg，95％)；对于C34H37ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：646.2426，实测值：646.2414；1H NMR(500MHz,CD3OD)1.73(1H,dq),1.95(2H,p),1.99–2.08(5H,m),2.11–2.2(1H,m),2.23(1H,h),2.33–2.41(1H,m),3.25–3.32(1H,m),3.35–3.41(1H,m),3.52–3.6(1H,m),3.75(1H,dt),3.86–3.96(2H,m),4.08–4.17(4H,m),4.25–4.34(2H,m),4.54–4.6(2H,m),4.64(1H,d),4.78(1H,dd),6.37(1H,d),6.56(1H,d),6.80(1H,t),7.58(1H,s),7.69(1H,d),7.90(1H,dd),8.05(1H,d),8.62(1H,d)。
实例9a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体62(114mg，0.18mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(49mg，0.35mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC\制备方法B(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物异构体1(65mg，58％)；对于C33H32ClF2N4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：637.2024，实测值：637.2040；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.5–1.62(1H,m),1.63–1.75(1H,m),1.88–1.94(1H,m),1.97(3H,s),2.13–2.23(1H,m),2.29–2.42(2H,m),2.62–2.74(2H,m),3.12–3.22(1H,m),3.22–3.3(1H,m),3.33–3.45(1H,m),3.74(1H,d),4.12–4.26(3H,m),4.45(1H,td),4.75(1H,dd),4.85(1H,dd),5.12–5.22(1H,m),6.24–6.33(1H,m),6.43–6.48(1H,m),6.70(1H,t),7.30(1H,dd),7.47–7.57(3H,m),8.15–8.19(1H,m)。
实例9b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体63(129mg，0.20mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(55mg，0.40mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法B(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物异构体2(88mg，70％)；对于C33H32ClF2N4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：637.2024，实测值：637.2030；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.5–1.59(2H,m),1.59–1.65(1H,m),2.01(4H,s),2.29–2.43(2H,m),2.49–2.51(1H,m),2.6–2.69(1H,m),2.71–2.77(1H,m),3.09–3.15(1H,m),3.21–3.31(2H,m),3.78(1H,d),4.11(1H,d),4.21–4.26(1H,m),4.31(1H,q),4.41–4.48(1H,m),4.71–4.83(2H,m),5.11–5.18(1H,m),6.26(1H,dd),6.46–6.5(1H,m),6.70(1H,t),7.26–7.31(1H,m),7.48–7.56(3H,m),8.15–8.19(1H,m)。
实例9c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体64(177mg，0.27mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(76mg，0.54mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法B(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物异构体3(102mg，59％)；对于C33H32ClF2N4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：637.2024，实测值：637.2062；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.57–1.64(1H,m),1.68–1.74(2H,m),2.01(3H,s),2.02–2.09(1H,m),2.32–2.4(1H,m),2.41–2.47(1H,m),2.49–2.51(1H,m),2.65–2.72(2H,m),3.12–3.27(3H,m),3.63(1H,d),4.18(1H,d),4.33–4.44(2H,m),4.47–4.54(1H,m),4.62(1H,dd),4.91(1H,dd),5.06–5.13(1H,m),6.25–6.29(1H,m),6.48(1H,dd),6.70(1H,t),7.30(1H,dd),7.5–7.56(3H,m),8.15–8.18(1H,m)。
实例9d
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
将密封烧瓶中的2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体65(159mg，0.24mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(68mg，0.49mmol)的混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填。将MeCN(3mL)和水(0.6mL)的混合物通过N2(g)鼓泡脱气15min，然后添加。将反应混合物抽真空并用N2(g)(×3)回填，然后在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC、制备方法B(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物异构体4(90mg，58％)；对于C33H32ClF2N4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：637.2024，实测值：637.2052；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.69–1.79(2H,m),1.97(3H,s),2.22–2.28(1H,m),2.34–2.4(1H,m),2.44–2.5(2H,m),2.63–2.67(1H,m),2.68–2.74(1H,m),3.13–3.2(1H,m),3.2–3.25(1H,m),3.39–3.45(1H,m),3.61(1H,d),4.18–4.26(2H,m),4.39–4.46(1H,m),4.48–4.55(1H,m),4.6–4.66(1H,m),4.94(1H,dd),5.07–5.15(1H,m),6.29–6.34(1H,m),6.43–6.48(1H,m),6.71(1H,t),7.26–7.31(1H,m),7.47–7.5(1H,m),7.51–7.57(2H,m),8.15–8.2(1H,m)。
实例10a
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将LiOH·H2O(4mg，89μmol)和rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体70(39mg，0.057mmol)溶解于THF和水(1:1，5mL)的混合物中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出标题化合物的锂盐，将其通过制备型HPLC、制备方法E(梯度35％-50％)纯化，以给出作为锂盐的标题化合物(28mg，72％)；对于C34H34Cl2N7O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：674.2044，实测值：674.2080；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),7.97(dd,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.42(s,1H),6.27(d,1H),5.72(d,1H),5.62(d,1H),3.98(dt,2H),3.73(dd,2H),3.61(d,1H),2.85(d,1H),2.57(t,1H),2.41(d,2H),2.28(q,1H),2.14(q,1H),1.97(s,3H),1.72–1.55(m,2H),1.34–1.21(m,1H),1.16(t,3H)。
实例10b
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
将LiOH·H2O(4mg，89μmol)和rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体71(16mg，0.023mmol)溶解于THF和水(1:1，5mL)的混合物中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出标题化合物的锂盐，将其通过制备型HPLC、制备方法E(梯度35％-50％)纯化，以给出作为锂盐的标题化合物(14mg，89％)；对于C34H34Cl2N7O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：674.2044，实测值：674.2050；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,1H),8.01(dd,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.67–7.51(m,2H),6.71(t,1H),6.54(d,1H),6.41(s,1H),6.28(d,1H),5.84–5.50(m,2H),3.99(q,2H),3.83–3.56(m,3H),2.88(d,1H),2.54(d,2H),2.32(m,1H),2.25(q,1H),2.06(d,1H),1.97(s,3H),1.60(dq,2H),1.29–1.07(m,4H)。
实例10c
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
/>
将LiOH·H2O(4mg，89μmol)和rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体72(36mg，0.052mmol)溶解于THF和水(1:1，5mL)的混合物中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出标题化合物的锂盐，其通过制备型HPLC、制备方法E(梯度35％-50％)纯化，以给出作为锂盐的标题化合物(13mg，37％)；对于C34H34Cl2N7O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：674.2044，实测值：674.2046；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),7.96(dd,1H),7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.67–7.60(m,1H),7.58(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.42(s,1H),6.27(d,1H),5.72(d,1H),5.62(d,1H),3.98(qd,2H),3.73(dd,2H),3.61(d,1H),2.85(d,1H),2.57(dd,1H),2.46–2.37(m,2H),2.28(q,1H),2.14(q,1H),1.97(s,3H),1.73–1.54(m,2H),1.27(p,1H),1.16(t,3H)。
实例11
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在0℃下将LiOH一水合物(9.7mg，231μmol)添加至2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体33(102mg，154μmol)在THF:H2O(1:1，5mL)中的溶液中，并且将反应混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩并将残余物用1M柠檬酸(水性)酸化。将固体通过过滤收集，以给出呈白色固体的标题化合物(96mg，95％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2258；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),7.88(d,1H),7.62–7.44(m,2H),7.42–7.16(m,2H),6.73–6.68(m,1H),6.54(d,1H),6.32(t,1H),5.20–4.98(m,1H),4.81–4.74(dt,1H),4.67–4.60(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.38–4.27(m,1H),3.96(s,4H),3.91–3.42(m,3H),3.01–2.85(m,1H),2.74–2.56(m,4H),2.45–2.28(m,1H),2.25–2.07(m,1H),1.99(s,3H),1.90–1.44(m,2H),1.28–1.22(m,1H)。
实例12
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-
4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
/>
将LiOH一水合物(5mg，0.114mmol)添加至2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体84(26mg，38μmol)在THF:H2O(2:1，1mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC、制备方法E(梯度：0-60％)纯化，以给出标题化合物的锂盐(9.9mg，48％)；对于C33H35ClN5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：632.2270，实测值：632.2284；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.63(m,1H),8.06–7.90(m,1H),7.64–7.51(m,1H),7.36(d,1H),6.95(s,1H),6.71–6.69(m,1H),6.52(dd,1H),6.32(q,1H),5.10–5.00(m,1H),4.72–4.50(m,1H),4.48–4.44(m,1H),4.33–4.31(m,1H),3.86–3.70(m,2H),3.69(s,3H),3.68–3.52(m,1H),2.91(dt,1H),2.70–2.64(m,2H),2.55(s,2H),2.28–2.15(m,3H),1.98(s,3H),1.78–0.99(m,4H)。
实例13
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-
4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将LiOH一水合物(19mg，0.43mmol)添加至外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体85(197mg，0.28mmol)在THF:H2O(2:1，5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用NaH2PO4(水性)溶液酸化并用水稀释。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并且在真空中干燥，以给出标题化合物(112mg，62％)；对于C34H35ClF2N5O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：682.2238，实测值：682.2252；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.83–8.50(m,1H),8.04–7.89(m,1H),7.81(s,1H),7.58(t,1H),7.24(s,1H),6.70(q,1H),6.52(dd,1H),6.31(t,1H),4.72–4.50(m,2H),3.94(s,4H),3.89–3.81(m,1H),3.81–3.69(m,2H),3.67–3.60(m,1H),2.96–2.79(m,1H),2.72–2.63(m,2H),2.61–2.55(m,2H),2.42–2.36(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.21–2.07(m,1H),1.97(s,3H),1.74–1.55(m,2H),1.39–1.17(m,2H)。
实例14
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
将LiOH一水合物(7mg，0.16mmol)添加至外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯中间体86(74mg，0.11mmol)在THF:H2O(2:1，5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用NaH2PO4(水性)酸化并用水稀释。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并且在真空中干燥，以给出标题化合物(53mg，73％)；对于C33H32ClF3N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：670.2038，实测值：670.2042；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.80–8.55(m,1H),8.15–7.86(m,2H),7.67–7.54(m,1H),7.48(d,1H),6.71(q,1H),6.53(dd,1H),6.34–6.28(m,1H),4.78–4.59(m,2H),3.96(s,2H),3.90–3.60(m,3H),3.02–2.79(m,1H),2.69(d,2H),2.62–2.58(m,2H),2.38–2.30(m,1H),2.21–2.07(m,1H),1.97(s,3H),1.78–1.55(m,3H),1.41–1.07(m,2H)。
实例15a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁
烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
将1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(38mg，0.28mmol)添加至2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体93(120mg，0.18mmol)在MeCN(12mL)和水(3mL)中的溶液中，并且将反应混合物在20℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩并将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用饱和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法H(梯度：35％-60％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1(64mg，55％)；MS(ESI)m/z[M+H]+640.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50–1.71(m,3H),1.90–2.02(m,1H),2.05(s,3H),2.30–2.39(m,2H),2.59–2.79(m,2H),3.13(d,1H),3.21–3.29(m,2H),3.72(d,1H),3.97(s,3H),4.10(d,1H),4.22(dt,1H),4.31(q,1H),4.44(td,1H),4.64–4.78(m,2H),5.12(d,1H),6.29(dd,1H),6.51(dd,1H),6.73(t,1H),7.27(d,1H),7.66–7.80(m,2H),7.89(d,1H),7.98(dd,1H),12.82(s,1H)。
实例15b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁
烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
如针对实例15a所述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体94(130mg，0.20mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2(87mg，68％)；MS(ESI)m/z[M+H]+640.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73–1.76(m,2H),2.02(s,4H),2.21–2.39(m,2H),2.42–2.49(m,1H),2.61–2.75(m,2H),3.12–3.16(m,2H),3.40–3.50(m,1H),3.56(d,1H),3.97(s,3H),4.13–4.29(m,2H),4.40–4.46(m,1H),4.49–4.62(m,2H),4.88(dd,1H),5.06–5.15(m,1H),6.30–6.40(m,1H),6.48(dd,1H),6.73(t,1H),7.28(d,1H),7.67–7.78(m,2H),7.86–8.04(m,2H),12.85(s,1H)。
实例16a
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
将1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(35mg，0.25mmol)添加至4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体97(110mg，0.17mmol)在MeCN(5mL)和水(1.6mL)中的溶液中，并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。用柠檬酸(0.5M)将反应混合物的pH调节至7并且添加水(20mL)。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法H(梯度：48％-70％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1(66mg，61％)；MS(ESI)m/z[M+H]+644.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39–1.81(m,3H),1.99(t,1H),2.06(s,3H),2.37(dt,2H),2.58–2.85(m,2H),3.15(d,1H),3.31–4.10(m,2H),3.80(d,1H),4.15(d,1H),4.21–4.42(m,2H),4.46(q,1H),4.67–4.93(m,2H),5.10–5.21(m,1H),6.29(d,1H),6.52(d,1H),6.74(t,1H),7.73–7.80(m,2H),7.82(d,1H),7.89–8.04(m,1H),8.27(d,1H)。
实例16b
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
如针对实例16a所述，从4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体98(140mg，0.21mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2(74mg，54％)；MS(ESI)m/z[M+H]+644.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76(d,2H),2.02(s,4H),2.26(q,1H),2.41(q,2H),2.60–2.81(m,2H),3.17(t,2H),3.45(d,1H),3.65(d,1H),4.24(d,2H),4.38–4.51(m,1H),4.55(dd,1H),4.66(d,1H),4.97(dd,1H),5.11(q,1H),6.35(d,1H),6.49(dd,1H),6.74(t,1H),7.71–7.77(m,2H),7.82(d,1H),7.91–8.05(m,1H),8.29(d,1H),13.21(s,1H)。
实例16c
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
如针对实例16a所述，从4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体99(140mg，0.21mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体3(86mg，63％)；MS(ESI)m/z[M+H]+644.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60(d,1H),1.70(s,1H),1.85–1.98(m,1H),2.02(s,3H),2.21(t,1H),2.38(dt,2H),2.60–2.85(m,2H),3.20(t,1H),3.39–3.45(m,2H),3.76(d,1H),4.07–4.36(m,3H),4.47(q,1H),4.77(dd,1H),4.88(dd,1H),5.15–5.25(m,1H),6.17–6.40(m,1H),6.48(d,1H),6.74(t,1H),7.72–7.78(m,2H),7.83(d,1H),7.89–8.05(m,1H),8.28(d,1H),13.26(s,1H)。
实例17a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
将1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(59mg，0.42mmol)添加至2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体102(180mg，0.28mmol)在MeCN(6mL)和水(1.5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将残余物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用饱和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法I(梯度：40％-65％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1(102mg，58％)；对于C34H32F2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：628.2366，实测值：628.2400；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50–1.61(m,2H),1.61–1.69(m,1H),1.93(dd,1H),2.01(s,3H),2.28–2.46(m,2H),2.62–2.78(m,2H),3.11–3.18(m,1H),3.25–3.40(m,与溶剂重叠),3.75(d,1H),4.12(d,1H),4.15–4.28(m,2H),4.44–4.52(m,1H),4.70–4.86(m,2H),5.14–5.24(m,1H),6.33(dd,1H),6.48(dd,1H),6.73(t,1H),7.53(dd,1H),7.69–7.77(m,2H),7.94–8.02(m,1H),8.18(d,1H),13.04(s,1H)。
实例17b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
类似于对实例17a的描述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体103(150mg，0.23mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法H(梯度：40％-70％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2(100mg，68％)；对于C34H32F2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：628.2366，实测值：628.2404；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68–1.89(m,2H),2.02(s,4H),2.26(p,1H),2.33–2.48(m,1H),2.58–2.79(m,2H),3.18(t,1H),3.28–3.35(m,1H),3.44(dt,1H),3.62(d,1H),4.23(dd,2H),4.43–4.51(m,1H),4.52–4.58(m,1H),4.65(dd,1H),4.95(dd,1H),5.05–5.20(m,1H),6.35(dd,1H),6.48(dd,1H),6.74(t,1H),7.53(dd,1H),7.67–7.78(m,2H),7.92–8.02(m,1H),8.21(d,1H),13.01(s,1H)。
实例17c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂
环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-
基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体3
类似于对实例17a的描述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体104(180mg，0.28mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法H(梯度：40％-70％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体3(97mg，55％)；对于C34H32F2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：628.2366，实测值：628.2394；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55–1.62(m,1H),1.65–1.76(m,1H),1.90–2.00(m,1H),2.01(s,3H),2.17–2.22(m,1H),2.31–2.45(m,2H),2.60–2.77(m,2H),3.20(t,1H),3.21–3.27(s,1H),3.39–3.43(m,1H),3.75(d,1H),4.15–4.28(m,3H),4.46(td,1H),4.73–4.93(m,2H),5.12–5.28(m,1H),6.33(dd,1H),6.48(dd,1H),6.73(t,1H),7.53(dd,1H),7.67–7.83(m,2H),7.91–8.04(m,1H),8.18(d,1H),13.04(s,1H)。
实例18a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
将NaOH(38mg，0.95mmol)添加至2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体106(120mg，0.19mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中，并且将反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用0.1M HCl(1.5mL)将pH调节至5-6。将水层浓缩并且将残余物用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用饱和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC、制备方法J(梯度：30％-60％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1(62mg，53％)；对于C33H33ClFN4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：619.2118，实测值：619.2142；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51–1.71(m,3H),1.91–2.00(m,1H),2.02(s,3H),2.36(q,2H),2.65(dt,1H),2.71–2.78(m,1H),3.06–3.18(m,1H),3.15–3.30(m,2H),3.75(d,1H),4.10(d,1H),4.19–4.37(m,2H),4.45(q,1H),4.74(qd,2H),5.10–5.20(m,1H),6.28(d,1H),6.49(d,1H),6.72(t,1H),7.32(dd,1H),7.54(dd,2H),7.64(d,1H),7.82(d,1H),8.25(s,1H)。
实例18b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例18a所述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体107(80mg，0.13mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2(47mg，60％)；对于C33H33ClFN4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：619.2118，实测值：619.2156；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59(d,1H),1.69(s,1H),1.90–1.98(m,1H),1.98(s,3H),2.20(p,1H),2.38(t,2H),2.63–2.77(m,2H),3.19(t,1H),3.41(m,与溶剂重叠),3.71(d,1H),4.11–4.28(m,3H),4.46(q,1H),4.72(dd,1H),4.83(d,1H),5.14–5.25(m,1H),6.32(d,1H),6.46(d,1H),6.71(t,1H),7.30–7.37(m,1H),7.51–7.60(m,2H),7.66(d,1H),7.82(d,1H),8.27(s,1H)。
实例18c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体4
如针对实例18a所述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体108(80mg，0.13mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体4(45mg，57％)；对于C33H33ClFN4O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：619.2118，实测值：619.2132；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76(d,2H),1.99(s,4H),2.21–2.40(m,2H),2.62–2.72(m,2H),3.16(t,1H),3.25(s,2H),3.44(d,1H),3.58(d,1H),4.16–4.30(m,2H),4.44(q,1H),4.49–4.53(m,1H),4.60(d,1H),4.91(dd,1H),5.05–5.16(m,1H),6.34(d,1H),6.47(d,1H),6.72(t,1H),7.33(dd,1H),7.51–7.59(m,2H),7.63(d,1H),7.83(d,1H),8.26(s,1H)。
实例19a
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
将NaOH(30mg，0.75mmol)添加至2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体110(100mg，0.15mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中，并且将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且用0.1M HCl酸化。将溶剂在减压下去除并将残余物通过制备型HPLC、制备方法K(梯度：18％-55％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1(14mg，14％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2238；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(s,1H),1.69(s,1H),1.90–1.97(m,1H),1.99(s,3H),2.21(t,1H),2.27–2.42(m,2H),2.67(t,2H),3.15–3.15(m,2H),3.38(m,与溶剂重叠),3.67(d,1H),3.97(s,3H),4.11–4.28(m,3H),4.45(q,1H),4.59–4.72(m,1H),4.78–4.85(m,1H),5.11–5.21(m,1H),6.32(d,1H),6.46(d,1H),6.72(t,1H),7.28(s,1H),7.31–7.40(m,1H),7.51–7.62(m,2H),7.88(s,1H)。
实例19b
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例19a所述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体111(180mg，0.27mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法L(梯度：24％-54％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物异构体2(58mg，33％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2262；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(s,3H),2.02(s,4H),2.25–2.41(m,2H),2.658–2.78(m,2H),3.13(s,1H),3.20–3.30(m,2H),3.70(d,1H),3.95(s,3H),4.09(d,1H),4.20(s,1H),4.32(q,1H),4.44(q,1H),4.63(d,1H),4.73(d,1H),5.13(s,1H),6.28(d,1H),6.49(d,1H),6.72(t,1H),7.32(d,2H),7.54(t,2H),7.85(s,1H)。
实例19c
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体3
如针对实例19a所述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体112(140mg，0.21mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法J(梯度：30％-60％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体3(81mg，59％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2256；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(s,1H),1.71(s,2H),2.03(s,4H),2.34(t,1H),2.40–2.48(m,1H),2.63–2.73(m,2H),3.11–3.29(m,3H),3.58(d,1H),3.95(s,3H),4.14(d,1H),4.38(p,2H),4.44–4.61(m,2H),4.84(dd,1H),5.07(q,1H),6.29(d,1H),6.50(d,1H),6.72(t,1H),7.28(s,1H),7.33(dd,1H),7.50–7.61(m,2H),7.87(s,1H)。
实例19d
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-
2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体4
如针对实例19a所述，从2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体113(70mg，0.11mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体4(35mg，52％)；对于C34H35ClFN4O6，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：649.2224，实测值：649.2252；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(d,2H),1.99(s,4H),2.27(t,1H),2.35(t,1H),2.46(d,1H),2.59–2.78(m,2H),3.15(t,1H),3.23(s,1H),3.43(d,1H),3.55(d,1H),3.96(s,3H),4.12–4.28(m,2H),4.37–4.46(m,1H),4.46–4.64(m,2H),4.87(dd,1H),5.01–5.14(m,1H),6.34(d,1H),6.47(d,1H),6.72(t,1H),7.28(s,1H),7.33(dd,1H),7.49–7.62(m,2H),7.89(d,1H)。
实例20a
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
将NaOH(37mg，0.92mmol)添加至4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体120(120mg，0.18mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中，并且将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(15mL)稀释，并用2M HCl将pH调节至7。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC、制备方法K(梯度：17％-51％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物异构体1(88mg，75％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1810；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.77(q,2H),1.87–2.01(m,1H),2.02(s,3H),2.25(p,1H),2.39–2.59(m,2H),2.70–2.81(m,2H),3.25–3.45(m,与溶剂重叠),3.87(d,1H),4.27(d,1H),4.31–4.46(m,2H),4.49–4.68(m,1H),4.78(dd,1H),5.00(dd,1H),5.25–5.36(m,1H),6.36(dd,1H),6.44(dd,1H),6.74(t,1H),7.68(dd,1H),7.89(dd,1H),7.99(d,1H),8.26(d,1H),8.61(dd,1H)。
实例20b
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例20a所述，从4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体121(120mg，0.18mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体2(82mg，70％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1820；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72(s,3H),2.01(s,3H),2.05–2.19(m,1H),2.30–2.50(m,2H),2.60–2.78(m,2H),3.12–3.30(m,3H),3.64(d,1H),4.19(d,1H),4.30–4.55(m,3H),4.65(d,1H),4.83–4.99(m,1H),5.05–5.19(m,1H),6.32(d,1H),6.48(d,1H),6.74(t,1H),7.61(d,1H),7.83(s,1H),8.02(dd,1H),8.23(d,1H),8.72(d,1H)。
实例20c
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体3
如针对实例20a所述，从4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体122(130mg，0.20mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体3(52mg，41％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1810；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(s,3H),2.00(s,4H),2.30–3.41(m,2H),2.60–2.72(m,2H),3.12–3.17(m,1H),3.23–3.38(m,与溶剂重叠),3.77(d,1H),4.14(d,1H),4.22–4.30(m,2H),4.45(q,1H),4.68–4.87(m,2H),5.15(s,1H),6.30(d,1H),6.47(d,1H),6.72(t,1H),7.60(d,1H),7.81(s,1H),8.00(dd,1H),8.22(s,1H),8.71(d,1H)。
实例20d
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧
杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体4
如针对实例20a所述，从4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体123(130mg，0.20mmol)制备标题化合物，以给出呈白色固体的标题化合物异构体4(38mg，30％)；对于C32H32Cl2N5O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：636.1774，实测值：636.1818；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74(d,2H),1.98(s,4H),2.26(t,1H),2.34(t,1H),2.43(s,1H),2.59–2.79(m,2H),3.15–3.21(m,1H),3.19(s,1H),3.24(s,1H),3.61(d,1H),4.25–4.34(m,2H),4.38–4.48(m,1H),4.53(q,1H),4.63(d,1H),4.94(dd,1H),5.10–5.16(m,1H),6.35(d,1H),6.47(d,1H),6.73(t,1H),7.62(d,1H),7.80(s,1H),8.00(dd,1H),8.22(s,1H),8.71(d,1H)。
实例21a
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
将LiOH一水合物(13mg，0.31mmol)添加至2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体125(78mg，0.12mmol)在THF:水(1:1，2mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水(3mL)稀释并用10％NaH2PO4(水性)酸化至pH 3。将沉淀物过滤出并在真空中干燥，以给出呈固体的标题化合物异构体1(30mg，32％)；MS(ESI)m/z[M+H]+618.2；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.67(d,1H),8.25(s,1H),7.99(dd,1H),7.80(dd,1H),7.67–7.64(d,1H),7.61–7.57(d,1H),6.72(t,1H),6.51(d,1H),6.39(d,1H),5.21–5.05(m,1H),4.84–4.75(m,1H),4.66(dd,1H),4.51(q,1H),4.43(q,1H),4.38(d,1H),4.16(dt,1H),4.05(d,1H),3.73(dd,1H),3.62–3.56(m,2H),3.37–3.32(m,与溶剂重叠),3.08(d,1H),2.73(d,1H),2.65–2.60(m,与溶剂重叠),2.43–2.37(m,2H),2.31–2.21(m,1H),2.00(s,3H)
实例21b
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例21a所述，从2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体126(28mg，44μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体2(21mg，93％)；MS(ESI)m/z[M+H]+618.2；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.70(d,1H),8.25(s,1H),7.99(d,1H),7.80(d,1H),7.67–7.64(d,1H),7.62–7.59(d,1H),6.72(t,1H),6.50(d,1H),6.41(d,1H),5.15(s,1H),4.83(d,1H),4.66(dd,1H),4.49–4.53(m,1H),4.47–4.37(m,2H),4.15(d,1H),4.07(d,1H),3.76(dd,1H),3.72(t,1H),3.66(t,1H),3.57(d,1H),3.21(d,2H),3.12–3.00(m,2H),2.76–2.70(m,1H),2.60(s,与溶剂重叠),2.30–2.25(m,1H),1.98(s,3H)。
实例22a
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
如针对实例21a所述，从2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体128(41mg，0.066mmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体3(35mg，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+602.2；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.72(d,1H),8.25(s,1H),8.01(dd,1H),7.78(dd,1H),7.65–7.56(m,2H),6.71(t,1H),6.55(d,1H),6.32(d,1H),5.14–5.11(m,1H),4.84(dd,1H),4.63(dd,1H),4.50–4.43(m,1H),4.33(dt,1H),3.86(s,1H),3.79(d,1H),3.72(s,1H),3.03(s,1H),2.81–2.60(m,4H),2.41–2.35(m,1H),2.31(s,1H),2.09(q,1H),1.97(s,3H),1.64(p,1H),1.55–1.49(m,1H),1.16(s,1H)。
实例22b
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲
基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
如针对实例21a所述，从2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体129(42mg，0.68mmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体4(35mg，84％)；MS(ESI)m/z[M+H]+602.2；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.67(d,1H),8.24(s,1H),7.93(dd,1H),7.78(dd,1H),7.68–7.47(m,2H),6.71(t,1H),6.51(d,1H),6.32(d,1H),5.09–5.05(m,1H),4.81(dd,1H),4.68(dd,1H),4.48(q,1H),4.37(dt,1H),3.98(d,1H),3.78(d,1H),3.62(s,1H),2.79–2.52(m,5H),2.45–2.38(m,与溶剂重叠),2.23(q,1H),1.97(s,3H),1.86–1.68(m,2H),1.54–1.38(m,1H)。
实例23a
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体1中间体134(68mg，0.10mmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体1(65mg，94％)；对于C34H33ClFN6O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：643.2230，实测值：643.2268；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.68(d,1H),8.13(s,1H),7.95(dd,1H),7.58(d,1H),7.50(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.30(d,1H),4.74(d,1H),4.55(d,1H),3.86–3.72(m,3H),2.97(d,1H),2.74–2.66(m,1H),2.66–2.54(m,3H),2.39–2.29(m,与溶剂重叠),2.21–2.15(m,1H),1.97(s,3H),1.72–1.56(m,2H),1.33–1.30(m,1H),0.79–0.63(m,4H)。
实例23b
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体135(62mg，94μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体2(50mg，93％)；对于C34H33ClFN6O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：643.2230，实测值：643.2246；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.72(d,1H),8.13(s,1H),8.01(dd,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),6.71(t,2H),6.55(d,1H),6.32(d,1H),4.78(d,1H),4.54(d,1H),3.84–3.77(m,3H),3.07–2.90(m,1H),2.74–2.52(m,4H),2.43–2.38(m,与溶剂重叠),2.35–2.27(m,1H),2.11–2.08(m,1fH),1.97(s,3H),1.64(dt,1H),1.57(d,1H),1.26(t,1H),0.78–0.65(m,4H)。
实例23c
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体3
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体136(84mg，0.13mmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体3(52mg，73％)；对于C34H33ClFN6O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：643.2230，实测值：643.2244；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.68(d,1H),8.13(s,1H),7.95(dd,1H),7.58(d,1H),7.50(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.30(d,1H),4.74(d,1H),4.55(d,1H),3.85–3.71(m,3H),2.97(d,1H),2.75–2.66(m,1H),2.66–2.53(m,3H),2.42–2.29(m,与溶剂重叠),2.25–2.12(m,1H),1.97(s,3H),1.72–1.65(m,1H),1.62(d,1H),1.32(t,1H),0.79–0.65(m,4H)。
实例23d
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-
4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体4
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体4中间体137(59mg，90μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体4(18mg，31％)；对于C34H33ClFN6O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：643.2230，实测值：643.2280；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.72(d,1H),8.12(d,1H),8.01(dd,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),6.71(t,1H),6.54(d,1H),6.31(d,1H),4.78(d,1H),4.54(d,1H),3.86–3.71(m,3H),3.01(d,1H),2.72–2.57(m,4H),2.44–2.39(m,与溶剂重叠),2.35–2.29(m,1H),2.12–2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.69–1.62(m,1H),1.61–1.54(m,1H),1.31–1.19(m,1H),0.79–0.67(m,4H)。
实例24a
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体2中间体140(65mg，0.10mmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体2(56mg，87％)；对于C33H31ClFN6O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：629.2074，实测值：629.2102；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H,交换),8.72(d,1H),8.23(s,1H),8.01(dd,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),6.71(t,1H),6.55(d,1H),6.32(d,1H),4.90(d,1H),4.72(d,1H),3.92–3.81(m,2H),3.80–3.72(m,1H),2.99(dd,1H),2.75–2.62(m,3H),2.38–2.27(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.70–1.63(m,1H),1.58(dd,1H),1.47–1.22(m,5H)。
实例24b
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体4
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体4中间体141(99mg，0.15mmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体4(73mg，87％)；对于C33H31ClFN6O4，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：629.2074，实测值：629.2110；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H,交换),8.68(d,1H),8.23(d,1H),7.95(dd,1H),7.67–7.41(m,2H),6.70(t,1H),6.52(d,1H),6.30(d,1H),4.87(d,1H),4.74(d,1H),3.86(q,2H),3.77(d,1H),2.96(dd,1H),2.76–2.66(m,1H),2.63–2.58(m,1H),2.38–2.32(m,1H),2.22–2.12(m,1H),1.97(s,3H),1.76–1.63(m,2H),1.46–1.28(m,6H)。
实例25a
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体1
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体1中间体146(16mg，24μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体1(15mg，94％)；对于C34H34ClN6O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：642.2274，实测值：642.2324；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.67(d,1H),7.97–7.93(m,2H),7.57(d,1H),7.28(s,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.30(d,1H),4.80(d,1H),4.67(d,1H),3.95(s,3H),3.87–3.73(m,3H),2.93(d,1H),2.71(q,1H),2.45–2.39(m,与溶剂重叠),2.33(q,1H),2.17(q,1H),1.97(s,3H),1.73–1.60(m,2H),1.44–1.18(m,5H)。
实例25b
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体2
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体2中间体147(20mg，31μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体2(20mg，93％)；对于C34H34ClN6O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：642.2274，实测值：642.2310；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.72(d,1H),8.01(dd,1H),7.96(d,1H),7.59(d,1H),7.27(d,1H),6.71(t,1H),6.60–6.52(m,1H),6.32(d,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.95(s,3H),3.87–3.72(m,3H),2.97(d,1H),2.78–2.62(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.30(q,1H),2.15–2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.65(p,1H),1.56(q,1H),1.44–1.20(m,5H)。
实例25c
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体148(19mg，29μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体3(18mg，96％)；对于C34H34ClN6O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：642.2274，实测值：642.2284；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.67(d,1H),7.97–7.93(m,2H),7.57(dd,1H),7.28(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.30(d,1H),4.80(d,1H),4.67(d,1H),3.95(s,3H),3.89–3.73(m,3H),2.93(d,1H),2.71(q,1H),2.59–2.39(m,与溶剂重叠),2.37–2.29(m,1H),2.18(q,1H),1.97(s,3H),1.70(p,1H),1.63(q,1H),1.43–1.18(m,5H)。
实例25d
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体4
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体4中间体149(20mg，31μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体4(18mg，92％)；对于C34H34ClN6O5，HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值：642.2274，实测值：642.2278；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.72(d,1H),8.01(dd,1H),7.95(d,1H),7.59(dd,1H),7.27(d,1H),6.71(t,1H),6.54(d,1H),6.32(d,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.95(s,3H),3.87–3.72(m,3H),2.97(d,1H),2.77–2.63(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.30(q,1H),2.09(q,1H),1.97(s,3H),1.65(p,1H),1.56(q,1H),1.43–1.20(m,5H)。
实例26a
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体1
如针对实例21a所述，从rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体1中间体154(29mg，43μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体1(28mg，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+659.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.72(d,1H),8.23(s,1H),8.01(dd,1H),7.78(s,1H),7.59(d,1H),6.71(t,1H),6.54(d,1H),6.31(d,1H),4.78(d,1H),4.55(d,1H),3.90–3.75(m,3H),3.01(d,1H),2.74–2.57(m,4H),2.32(q,1H),2.09(q,1H),1.97(s,3H),1.66(p,1H),1.56(q,1H),1.29–1.20(m,2H),0.80–0.65(m,4H)。
实例26b
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体2
如针对实例21a所述，从rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体2中间体155(32mg，46μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体2(27mg，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+659.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.68(d,1H),8.23(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(d,1H),7.58(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.29(d,1H),4.75(d,1H),4.56(d,1H),3.92–3.73(m,3H),2.96(d,1H),2.71–2.59(m,4H),2.47–2.31(m,2H),2.20–2.13(m,1H),1.97(s,3H),1.74–1.65(m,1H),1.65–1.58(m,1H),1.31(p,1H),0.80–0.62(m,4H)。
实例26c
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体3
如针对实例21a所述，从rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，异构体3中间体156(27mg，40μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体3(26mg，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+659.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.68(d,1H),8.23(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(d,1H),7.58(d,1H),6.70(t,1H),6.51(d,1H),6.29(d,1H),4.75(d,1H),4.56(d,1H),3.93–3.68(m,3H),2.96(d,1H),2.74–2.66(m,1H),2.63(d,2H),2.61–2.54(m,2H),2.39–2.32(m,1H),2.17(q,1H),1.97(s,3H),1.76–1.55(m,2H),1.35–1.26(m,1H),0.79–0.65(m,4H
实例26d
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二
氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸异构体4
如针对实例21a所述，从rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体4中间体157(29mg，43μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体4(27mg，93％)；MS(ESI)m/z[M+H]+659.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.72(d,1H),8.23(d,1H),8.01(dd,1H),7.78(d,1H),7.59(d,1H),6.71(t,1H),6.54(d,1H),6.31(d,1H),4.78(d,1H),4.55(d,1H),3.87–3.76(m,3H),3.01(d,1H),2.72–2.58(m,4H),2.46–2.40(d,1H,与溶剂重叠),2.32(q,1H),2.09(q,1H),1.97(s,3H),1.71–1.62(m,1H),1.60–1.53(m,1H),1.29–1.20(m,1H),0.81–0.63(m,4H)。
实例27
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环
戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-
1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，异构体3
如针对实例21a所述，从rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯异构体3中间体162(46mg，70μmol)制备标题化合物，以给出呈固体的标题化合物异构体3(32mg，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+646.4；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.72(d,1H),8.02(dd,1H),7.79(s,1H),7.59(d,1H),7.23(s,1H),6.71(t,1H),6.61–6.45(m,1H),6.32(d,1H),4.66–4.46(m,2H),3.93(s,3H),3.84–3.81(m,2H),3.78–3.72(m,1H),3.72–3.64(m,2H),3.25–3.19(m,1H),2.92(d,1H),2.71–2.62(m,2H),2.28(q,1H),2.12–2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.69–1.54(m,2H),1.25–1.22(m,2H),0.34–0.32(m,2H),0.27–0.19(m,2H)。
药理学活性
CHOK1 GLP-1R cAMP测定
使用CHO-K1(CCL-61TM)中稳定表达人GLP-1R受体(NM_002062.5，包括天然存在的变体Leu260Phe)的细胞系进行测定。
在基于细胞的测定中确定GLP-1受体介导的激动剂活性，该测定使用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP检测试剂盒(浠思生物公司(CisBio)，目录号62AM4PEC，cAMP Gs动态范围试剂盒)测量细胞中的环磷酸腺苷(cAMP)水平。cAMP检测方法基于竞争性免疫测定，其中由细胞产生的cAMP和用染料d2标记的cAMP竞争结合铕-穴状化合物标记的抗cAMP抗体。特异性HTRF信号与cAMP的浓度成反比。
使用Echo(LabCyte公司)分配器将来自10mM储备溶液的化合物添加至384孔测定板(格瑞纳公司(Greiner)，编号784076)上的单个孔中。将不同浓度的化合物添加至孔中，并且使用DMSO将各个孔相对于100nL的体积归一化。每次运行都包括GLP-1(7-36)NH2(巴亨公司(Bachem)，H-6795)的剂量反应曲线。将5μL的cAMP浓度反应标准品应用于测定板中的指定孔中。
将冷冻保存的细胞解冻，并且重悬于预热至37℃的测定缓冲液(20mM 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)pH 7.4，补充有0.1％(w/v)牛血清白蛋白(西格玛公司(Sigma)，A-7030)的1x汉克氏平衡盐溶液(Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS)，生命科技公司(Life Technologies)，编号14065))中。将细胞在rt下以250*g离心5min，并重悬于在室内回温的(room tempered)测定缓冲液中至最终密度为0.16*106个细胞/mL，以递送800个细胞/孔。使用multidrop combi(赛默科技公司(Thermo Scientific))将5μL含有1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌啉(IBMX；西格玛公司，目录I-7018)的测定缓冲液分配至测定板中的每个孔中，随后使用multidrop分配器将5μL的细胞悬浮液分布至测定中的相关孔中。将测定板在rt下孵育20min。
在由制造商提供的裂解缓冲液中稀释检测试剂、铕-穴状化合物标记的抗cAMP抗体和用染料d2标记的cAMP。使用multidrop分配器向每个测定孔中补充5μL各检测试剂。将测定板在黑暗中孵育至少一小时。使用Pherastar FSX(BMG莱伯泰科公司(BMG Labtech))中的HTRF模块(激发：337nm，发射A：665nm以及发射B：620nm)测量HTRF信号。
使用包括在每次运行中的cAMP标准曲线将原始数据转化为pM cAMP。将转化的数据在Genedata Screener(基因数据公司(Genedata))中进一步分析并且从激动剂剂量-反应曲线确定EC50，这些曲线是用曲线拟合程序使用4参数逻辑斯谛(logistic)剂量反应方程(方程y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))，其中A为无刺激，B为完全刺激，C为EC50并且D为希尔(Hill)斜率)来分析的。相对于完全GLP-1R激动剂(在此测定设置中，GLP-1(7-36)NH2具有100％的效应)的饱和浓度，确定效应百分比。
实例化合物的GLP-1R EC50值列于下文表1中。
表1
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EndoC cAMP累积测定
使用HTRF cAMP测定(cAMP Gs动态试剂盒；浠思生物公司，目录号62AM4PEJ)在胰腺胰岛素瘤细胞系(EndoC-βH1)中鉴定GLP-1R的激动剂。EndoC-βH1细胞系来源于Univercell Biosolutions公司，并且是基因工程化的人胰腺β细胞系，其展现出葡萄糖诱导的胰岛素分泌。EndoC-βH1细胞具有可检测的GLP-1R信使核糖核酸(mRNA)，如通过定量聚合酶链式反应(qPCR)所检测的。EndoC-βH1中GLP-1R信号传导的功能性已被毒晰外泌肽-4(Exendin-4)治疗(导致胰岛素分泌增强)证明；由于短发夹核糖核酸(shRNA)介导的GLP-1R敲低，这种效应会减弱。EndoC-βH1细胞系是人β细胞的有效模型并且适用于为鉴定新颖的药物靶标候选物进行的筛选(Mol.Metab.[分子代谢],2018,8,144-157)。
浠思生物公司HTRF cAMP试剂盒基于使用穴状化合物标记的抗cAMP抗体和d2标记的cAMP的竞争性免疫测定。该检测试剂盒旨在直接定量测定cAMP。特异性信号(即，能量转移)与标准品或样品中的cAMP的浓度成反比。将测试化合物(10mM在DMSO中)稀释至96孔U型底板(格瑞纳公司，编号650201)中的测定缓冲液(补充了(在测定当天新添加)25mM HEPES(吉博科公司(Gibco)，编号15630，pH 7.4)、0.1％BSA(西格玛公司，编号A3059)和0.5mMIBMX(西格玛公司，编号I7018)的HBSS(西格玛公司，编号H8264))中。将稀释的化合物转移至ECHO源聚丙烯板(Labcyte公司，#P-05525)中，并且使用ECHO 550，按照剂量反应曲线，声学分配至黑色浅孔u型底384孔HTRF测定板(康宁公司(Corning)4514)中。
直接使用EndoC-H1的冷冻管(以1x10e7个细胞/瓶提供)进行筛选。将冷冻管从N2(l)中取出并在37℃水浴中快速解冻。将细胞重悬于测定缓冲液中并且以300g离心5min。以适当的浓度将细胞重悬于测定缓冲液中，典型地以12e5个细胞/mL(3000个细胞/孔，取决于细胞批次)并且通过Multidrop combi试剂分配器(赛默飞世尔公司(Thermofisher))将2.5μL稀释的细胞添加至目标板的所有孔中。将板在rt下孵育30min。通过用Combi drop向所有孔中添加2.5μL抗cAMP穴状化合物溶液并且向1-22列添加2.5μL cAMP-d2溶液(二者均以1:20在裂解缓冲液中稀释)停止测定。通过多通道移液管将2.5μL体积的cAMP-d2溶液添加至孔E23至P24中并将2.5μL裂解缓冲液添加至孔A23至D24中。将板在rt下孵育1h，并且使用320nm的激发波长以及590nm和660nm的发射波长在Envision读板仪上读数。
根据制造商的说明，将来自Envision的原始数据转化为％ΔF。经由4参数逻辑斯谛分析和获得的测定板Z’值来分析剂量反应曲线。将样品绘制为与GIP(1-42，巴亨公司H-5645)相比的活化百分比(％)图，测定窗口由如下定义：作为基底细胞cAMP水平的阴性对照和由最大GIP(82.5nM)信号定义的阳性对照。GLP-1(7-36酰胺，巴亨公司H-6795)剂量反应曲线包括在所有板中。
实例化合物的EndoC EC50值列于下文表2中。
表2
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/>
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已证明磷酸二酯酶-3(PDE3)的抑制导致在临床试验中心血管疾病的死亡率升高(Movsesian M.A.,Kukreja R.C.(2011)Phosphodiesterase Inhibition in HeartFailure[心力衰竭中的磷酸二酯酶抑制].在：Francis S.,Conti M.,Houslay M.(编辑)Phosphodiesterases as Drug Targets[作为药物靶标的磷酸二酯酶].HandbookofExperimental Pharmacology[实验药理学手册],第204卷.Springer[施普林格出版社](柏林，海德堡).https://doi.org/10.1007/978-3-642-17969-3_10)。已证明长期使用PDE3抑制剂进行治疗导致死亡率升高，这主要是由于心率失常和猝死导致(ExpertOpinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家意见],2002,11,1529-1536；J.of Cardiovasc.Trans.Res.[心血管转化研究杂志],2010,3,507-515)，并且因此，尽可能避免PDE3的抑制活性可能是有利的。
PDE3测定
通过使用在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞(Sf9)的克隆的分离株中表达的人重组酶测量5’AMP从cAMP的形成来定量化合物对人磷酸二酯酶-3A的活性的效应评估。
将测试化合物、参考化合物或水(对照)添加至含有40mM三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)/HCl(pH 7.4)和8mM MgCl2、450nM cAMP以及0.25μCi[3H]cAMP的缓冲液中。
此后，通过添加酶(约1U)引发反应并且将混合物在22℃下孵育20min。
对于基础对照测量，在反应混合物中不加入酶。
孵育后添加SPA珠。在22℃下振荡30min后，用闪烁计数器(Topcount，普克公司(Packard))定量[3H]5’AMP的量。
将结果表示为对照酶活性的抑制百分比。标准抑制性参考化合物是米力农(milrinone)(CAS号78415-72-2)，在每个实验中在几种浓度下对该化合物进行测试以获得抑制曲线，可以从该曲线计算该化合物的IC50值。
实例化合物和参考化合物的PDE3 IC50值列于下文表3中。
表3
| 实例编号 | PDE3 IC50(μM) |
| 1b | >87 |
| 1c | >100 |
| 2a | >100 |
| 2d | >100 |
| 3b | >100 |
| 3c | >100 |
| 4a | >74 |
| 5a | >100 |
| 6a | >100 |
| 7b | >100 |
| 8c | >100 |
| 9b | >100 |
| 10a | >100 |
| 参考化合物A* | 4 |
| 参考化合物B** | 11 |
| 参考化合物C*** | 2 |
| 参考化合物D**** | 5 |
*可以如在WO 2020103815(实例19)中所披露，制备参考化合物A
**可以如在WO 2018109607(实例4A-01)中所披露，制备参考化合物B
***可以如在WO 2021112538(实例73)中所披露、或如在WO 2021081207(实例67)中所披露、或如在WO 2020263695(实例3)中所披露，制备参考化合物C。
***可以如在WO 2020263695(实例2)中所披露，制备参考化合物D。
Claims (14)
1.一种具有式(I)的化合物
其中
X1是N或C；
X2独立地是N或C，条件是芳香族环A中不超过两个原子是N；
Z1是N或CR3；
Z2和Z3各自独立地是N或CR4，条件是当Z1或Z3是N时，Z2是CR4；
R1是0、1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3的取代基；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
R7独立地选自F、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个独立地选自F的取代基取代；
m是1、2或3；
n是0或1；
p是1、2或3；
q是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)
其中
X1是N或C；
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
m是0、1、2或3；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，
其中
X1是N；
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
m是0、1或2；
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Id)
其中
R1独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3、CFH2、CF2H、CF3、OCH3、OCFH2、OCF2H和OCF3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、CN、C1-4烷基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、环丙基、环丁基、O(环丙基)或S(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且其中所述C1-4烷基被0或1个选自CN或OCH3的取代基和0、1、2或3个F取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自CN、OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3和CH2CN的取代基和0、1、2或3个F取代；
n是0或1；
p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，
其中
R1独立地选自F、Cl和CN；
R2选自F、Cl或CN；
R3选自H、F、Cl、N(CH3)2、C1-2烷基和OC1-2烷基，其中所述C1-2烷基被0、1、2或3个F取代；
R4独立地选自H、F、Cl、OH、CH3和OCH3；
R5选自H、CH3、CFH2、CF2H和CF3；
R6选自(4至6元)杂环烷基，其中所述(4至6元)杂环烷基被0或1个选自C1-2烷基的取代基取代，并且
n是0或1；
p是1；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1RS,6RS)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
外消旋-2-(((1R,6R)-5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R*,6S*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R*,6R*)-5-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-4-氯-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
rel-2-(((1R,6R)-5-((R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-5-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6r)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
4-氯-2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6S)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、
2-(((1S,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4-氯-2-(((1R,6R)-5-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载剂混合。
11.一种治疗心血管疾病或代谢病症或者降低该心血管疾病或代谢病症的风险的方法，该方法包括向患有所述疾病或病症或者处于所述疾病或病症的风险的人施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病是2型糖尿病。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗2型糖尿病中使用。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防心血管疾病或代谢病症的药物中的用途。
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| PB01 | Publication |