JP2010173974A - ピリドピリミジン−4−オン誘導体を含有する医薬の新規用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】
新規なうつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤を提供すること。
【解決手段】
一般式(1)で表されるピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とするうつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤。
【選択図】なし
新規なうつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤を提供すること。
【解決手段】
一般式(1)で表されるピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とするうつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の、疾患の治療又は予防剤に関する。
アルギニン−バソプレッシン(AVP)は9個のアミノ酸よりなるペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。
AVP受容体は、これまでV1a、V1b及びV2受容体の3つのサブタイプがクローニングされており、全て7回膜貫通型受容体であることが知られている。V2受容体は、Gsと共役しcAMP量を増加させる。V1a受容体は、Gq/11と共役してPI応答を促進し、細胞内Caを増加させる。V1a受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、V1b受容体も、V1a受容体と同様にGq/11と共役し、PI応答を促進する(非特許文献1及び非特許文献2参照)。 V1b受容体は、下垂体に最も多く存在し(前葉のACTH分泌細胞の90%以上に発現)、AVPによる下垂体前葉からのACTH分泌に関与すると推測されている。V1b受容体は、下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、嗅内皮質(entorhinal cortex)などの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する(非特許文献3及び非特許文献4参照)。
最近、V1b受容体とうつ症、不安神経症との関連が示唆されており、V1b受容体拮抗物質の有用性が研究されている。V1b受容体KOマウスでは攻撃的な振る舞い(aggressive behavior)が減少することが示された(非特許文献5参照)。また、V1b受容体拮抗物質を中隔野へ注入することにより、高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること(抗不安様作用)が報告された(非特許文献6参照)。近年、末梢投与可能な1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン化合物であるV1b受容体特異的拮抗物質が創出された(特許文献1〜11、13〜15、17及び18参照)。さらに、1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン化合物は、種々動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている(非特許文献7及び非特許文献8参照)。特許文献1で開示された化合物は、V1b受容体に高親和性(1×10-9mol/L〜4×10-9mol/L)かつ選択的に作用する化合物であるが、AVP、AVP+CRFおよび拘束ストレス誘発ACTH増加に何れも拮抗する。
最近、1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン化合物とは異なる構造を有するV1b受容体拮抗物質として、キナゾリン−4−オン誘導体(特許文献12及び20参照)、アジノン・ジアジノン誘導体(特許文献16参照)、イソキノリノン誘導体(特許文献20及び21参照)及びベンズイミダゾロン誘導体(特許文献19)が報告されている。
しかし、ピリドピリミジン−4−オン骨格を有する化合物の開示はない。
しかし、ピリドピリミジン−4−オン骨格を有する化合物の開示はない。
Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.
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Griebel G, Soubrie P, 99, 6370a-6375, 2002.
本発明の目的は、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などの疾患の治療又は予防剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、新規ピリドピリミジン−4−オン誘導体がV1b受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、第1の態様において、式(1)
すなわち、本発明は、第1の態様において、式(1)
[式(1)中、X、Y及びZのうち1個は窒素原子を示し、他の2個はCHを示し;
R1は、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し;
R2は、C6-10アリール(該C6-10アリールは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1−3アルキレンジオキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R3は、式(2)
R4aは、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示すか、
又はR5若しくはR6と、R5若しくはR6に隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、5〜7員の複素環を形成し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成し、
qは、0−3の整数を示す。}、
式(3)
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
pは、0又は1を示す。}、
式(4)
{式(4)において、
R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成し、
Rbは、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又はR9若しくはR10と、R9若しくはR10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
nは、2−4の整数を示す。}、
式(5)
R12は、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し、
R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
rは、1−3の整数を示す。}を示す。]
で表されるピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤である。
本発明の新規ピリドピリミジン−4−オン誘導体は、V1b受容体に対して親和性を示し、また、生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
「C1-5アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数1〜5のアルキル基を示し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル等の基を挙げることができる。
「C3-7シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等の基を挙げることができる。
「C3-7シクロアルキルC1-5アルキル」とは、C1-5アルキルにC3-7シクロアルキルが結合した基を意味し、シクロプロピルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロへキシルエチル、シクロヘプチルメチル、2−シクロヘプチルエチル等の基を挙げることができる。
「シアノC1-5アルキル」とは、C1-5アルキルにシアノが結合した基を意味し、シアノメチル、2−シアノエチル等の基を挙げることができる。
「C1-5アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数1〜5のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert−ペントキシ等の基を挙げることができる。
「C1-5アルコキシC1-5アルキル」とは、C1-5アルキルにC1-5アルコキシが結合した基を意味し、メトキシメチル、2−メトキシエチル、エトキシメチル、2−エトキシエチル、n−プロポキシメチル、2−n−プロポキシエチル、i−プロポキシメチル、2−i−プロポキシエチル、n−ブトキシメチル、2−n−ブトキシエチル、イソブトキシメチル、2−イソブトキシエチル、sec−ブトキシメチル、2−sec−ブトキシエチル、tert−ブトキシメチル、2−tert−ブトキシエチル、n−ペントキシメチル、2−n−ペントキシエチル、イソペントキシメチル、2−イソペントキシエチル、ネオペントキシメチル、2−ネオペントキエチル、tert−ペントキシメチル、2−tert−ペントキシエチル等の基を挙げることができる。
「C6-10アリール」とは、炭素原子数6から10個で構成される単環から2環式の芳香族炭素環であり、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等の基を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜7員の飽和複素環」とは、アゼチジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル、チオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−イル等の基を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、アゼチジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル、チオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル等の基を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜7員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、アゼチジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル、チオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−イル等の基を挙げることができる。
「C1−3アルキレンジオキシ」とは、メチレンジオキシ基(−OCH2O−)、エチレンジオキシ基(−OCH2CH2O−)、トリメチレンジオキシ基(−OCH2CH2CH2O−)のような、C1−C3の2価アルキレン基と2個のオキシ基とからなる2価の基を意味する。
R4aにおける、「5〜7員の複素環」とは、R4aと、R5又はR6と、R5又はR6に隣接する窒素原子及びR4aが結合するベンゼン環と一緒になって互いに結合し、テトラヒドロイソキノリン−7−イル基を形成する基等を示す。
本発明の第1の態様における好ましい形態は以下の通りである。
好ましいR1は、C1-5アルキルである。さらに好ましくは、イソプロピル又はtert−ブチルである。
好ましいR2は、フェニル(該フェニルは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1−3アルキレンジオキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である。さらに好ましくは、フェニル(該フェニルはC1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である。さらに好ましくは、下記式(R2A)、(R2B)、(R2C)、(R2D)、(R2E)、(R2F)、(R2G)、(R2H)、(R2I)、(R2J)、(R2K)、(R2L)、(R2M)、(R2N)、(R2O)、(R2P)、(R2Q)、(R2R)、(R2S)、(R2T)、(R2U)又は(R2V)で表される基である。
式(2)において、好ましいR4aは、ハロゲン原子、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。さらに好ましいR4aは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。
好ましいqは、0又は1であり、qが1の場合の好ましいR4aの置換位置は、下記式(R4A)又は(R4B)で表される。qが1の場合のさらに好ましいR4aの置換位置は、下記式(R4B)で表される。
好ましいR5及びR6は、同一又は異なって、C1-5アルキルを示すか、
又はR5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成する基である。さらに好ましいR5及びR6は、同一又は異なって、C1-5アルキルである。
好ましいRaは、水素原子である。
又はR5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成する基である。さらに好ましいR5及びR6は、同一又は異なって、C1-5アルキルである。
好ましいRaは、水素原子である。
式(3)において、好ましいR7及びR8は、同一又は異なって、C1-5アルキルを示すか、
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
好ましいpは、0である。
式(7)において、好ましいsは、1である。
好ましいR15は、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル又はC3-7シクロアルキルC1-5アルキルである。さらに好ましくは、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル又はC3-7シクロアルキルである。
式(4)において、好ましいR9及びR10は、同一又は異なって、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル又はC3-7シクロアルキルC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に酸素原子を含んでもよい4〜8員の飽和複素環(該4〜8員の飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。さらに好ましいR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に酸素原子を含んでもよい4〜8員の飽和複素環(該4〜8員の飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。さらに好ましいR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。
式(R3A)において、好ましいR9及びR10は、同一又は異なって、C1-5アルキル又はC3-7シクロアルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。さらに好ましくは、R9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。さらに好ましくは、R9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成する基である。
式(5)において、好ましいR11は、C1-5アルキルである。
式(6)において好ましいR12は、水素原子又はC1-5アルキルである。
好ましいR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
好ましいR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
第2の態様において、本発明は、
式(1)
式(1)
R1は、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し;
R2は、C6-10アリール(該C6-10アリールは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R3は、式(2)
{式(2)において、Raは、水素原子又はC1-5アルキルを示し、
R4aは、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを示すか、
又はR5若しくはR6と、R5若しくはR6に隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、5〜7員の複素環を形成し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成し、
qは、0−3の整数を示す。}、
式(3)
{式(3)において、
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
pは、0又は1を示す。}、
式(4)
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
pは、0又は1を示す。}、
式(4)
{式(4)において、
R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
Rbは、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又はR9若しくはR10と、R9若しくはR10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
nは、2−4の整数を示す。}、
式(5)
R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
Rbは、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又はR9若しくはR10と、R9若しくはR10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
nは、2−4の整数を示す。}、
式(5)
R12は、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し、
R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
rは、1−3の整数を示す。}を示す。]
で表されるピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤に関する。
R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
rは、1−3の整数を示す。}を示す。]
で表されるピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤に関する。
好ましいR2は、フェニル(該フェニルは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である。さらに好ましくは、フェニル(該フェニルはC1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である。さらに好ましくは、下記式(R2A)、(R2B)、(R2C)、(R2D)又は(R2E)で表される基である。
式(2)において、好ましいR4aは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである。さらに好ましいR4aは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである。
好ましいqは、0又は1であり、qが1の場合の好ましいR4aの置換位置は、下記式(R4A)又は(R4B)で表される。
式(4)において、好ましいR9及びR10は、同一又は異なって、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル又はC3-7シクロアルキルC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に酸素原子を含んでもよい4〜8員の飽和複素環を形成する基である。さらに好ましいR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に酸素原子を含んでもよい4〜8員の飽和複素環を形成する基である。さらに好ましいR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
式(R3A)において、好ましいR9及びR10は、同一又は異なって、C1-5アルキル又はC3-7シクロアルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。さらに好ましくは、R9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。さらに好ましくは、R9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成する基である。
第2の態様のR2、R4a、R9及びR10以外の置換基の好ましい形態は、第1の態様に関して上記した通りである。
「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−2−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の1種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、4−フェニルシクロヘキシルアミン、2−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して1回の投与量として0.001〜500mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、式(12)で表される化合物は、スキーム1に示す合成法で製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、式(12)で表される化合物は、スキーム1に示す合成法で製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、R4a、R5、R6、Ra及びqは、上記と同じである。Halは、ハロゲン原子を示す。R4aは、R4でも良く、R4は、上記と同じである。)
式(12)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、ボロン酸誘導体(11)を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる(工程1−1)。また、式(12)で表される化合物は、式(14)で表される化合物を介しても得ることができる。まず、式(14)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、ボロン酸誘導体(13)を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる(工程1−2)。引き続き、得られた式(14)で表される化合物と、対応する有機アミンを、還元的アミノ化反応に付すことにより所望する式(12)で表される化合物を得ることができる(工程1−3)。工程1−3における還元的アミノ化反応の条件とは、アミンとカルボニル化合物とを、酸の存在下又は非存在下、還元剤を加えて溶媒中で縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の条件を示し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件等が挙げられる。工程1−3で用いられる酸としては、酢酸、ギ酸等の有機酸類;塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類が挙げられる。工程1−3で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。鈴木−宮浦カップリング反応に関する包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。
式(12)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、ボロン酸誘導体(11)を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる(工程1−1)。また、式(12)で表される化合物は、式(14)で表される化合物を介しても得ることができる。まず、式(14)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、ボロン酸誘導体(13)を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる(工程1−2)。引き続き、得られた式(14)で表される化合物と、対応する有機アミンを、還元的アミノ化反応に付すことにより所望する式(12)で表される化合物を得ることができる(工程1−3)。工程1−3における還元的アミノ化反応の条件とは、アミンとカルボニル化合物とを、酸の存在下又は非存在下、還元剤を加えて溶媒中で縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の条件を示し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件等が挙げられる。工程1−3で用いられる酸としては、酢酸、ギ酸等の有機酸類;塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類が挙げられる。工程1−3で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。鈴木−宮浦カップリング反応に関する包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。
式(1)で表される化合物のうち、式(16)で表される化合物、又は式(18)で表される化合物は、スキーム2に示す合成法で製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、R7、R8、R11、Hal及びpは上記と同じである。)
式(16)で表される化合物及び式(18)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、ピペリジン誘導体(15)、又は2,8−ジアザ−スピロ[4,5]デカン誘導体(17)をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる(工程2−1及び工程2−2)。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew.Chem, Int Ed.Engl. 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, HTomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
式(16)で表される化合物及び式(18)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、ピペリジン誘導体(15)、又は2,8−ジアザ−スピロ[4,5]デカン誘導体(17)をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる(工程2−1及び工程2−2)。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew.Chem, Int Ed.Engl. 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, HTomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
式(1)で表される化合物のうち、式(20)で表される化合物は、スキーム3に示す合成法で製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、R9、R10、Rb、Hal及びnは上記と同じである。)
式(20)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、アルコール誘導体(19)を、パラジウム触媒を用いたエーテル化反応の条件下反応させることにより得ることができる(工程3−1)。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応に関する包括的概観は、M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149.に見出され得る。
式(20)で表される化合物は、式(10)で表される化合物と、アルコール誘導体(19)を、パラジウム触媒を用いたエーテル化反応の条件下反応させることにより得ることができる(工程3−1)。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応に関する包括的概観は、M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149.に見出され得る。
式(10)で表される化合物は、スキーム4に示す合成法で製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、及びHalは上記と同じである。)
式(22)で表される化合物は、式(21)で表される化合物にホスゲン、又はトリホスゲンを作用させることにより得ることができる(工程4−1)。工程4−1における反応は、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、0℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。上記で得られた式(22)で表される化合物に、グリシン誘導体(23)を作用させることにより、式(24)で表される化合物を得ることができる(工程4−2)。工程4−2における反応は、無溶媒、又はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。なお、式(24)で表される化合物は、式(21)で表される化合物とグリシン誘導体(23)とのアミド化反応によっても得ることができる(工程4−3)。工程4−3で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−50℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式(24)で表される化合物とイミデート塩(25)を、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下縮合させ、所望する式(10)で表される化合物を得ることができる(工程4−6)。また、式(24)で表される化合物と、対応するアルデヒドを、脱水縮合させることにより1,2−ジヒドロピリドピリミジン−4−オン誘導体(26)を得(工程4−4)、引き続き酸化反応に付すことにより、式(10)で表される化合物を得ることができる(工程4−5)。工程4−4における縮合反応は、酸、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程4−5における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
式(22)で表される化合物は、式(21)で表される化合物にホスゲン、又はトリホスゲンを作用させることにより得ることができる(工程4−1)。工程4−1における反応は、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、0℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。上記で得られた式(22)で表される化合物に、グリシン誘導体(23)を作用させることにより、式(24)で表される化合物を得ることができる(工程4−2)。工程4−2における反応は、無溶媒、又はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。なお、式(24)で表される化合物は、式(21)で表される化合物とグリシン誘導体(23)とのアミド化反応によっても得ることができる(工程4−3)。工程4−3で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−50℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式(24)で表される化合物とイミデート塩(25)を、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下縮合させ、所望する式(10)で表される化合物を得ることができる(工程4−6)。また、式(24)で表される化合物と、対応するアルデヒドを、脱水縮合させることにより1,2−ジヒドロピリドピリミジン−4−オン誘導体(26)を得(工程4−4)、引き続き酸化反応に付すことにより、式(10)で表される化合物を得ることができる(工程4−5)。工程4−4における縮合反応は、酸、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程4−5における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
式(11)で表される化合物のうち、R4aが水素原子、R5及びR6がメチル基である化合物は、市販されているか、あるいはWO2006/095014号記載の方法で製造することができる。
式(13)で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995)記載の方法に準じて製造することができる。
式(21)で表される化合物の内、X及びYは炭素原子、Zは窒素原子、Halが臭素原子である式(28)で表される化合物は市販されているか、あるいは下記スキーム5に示す合成法で製造することができる。
工程5−1は位置選択的臭素化反応であり、2−アミノニコチン酸(27)を、酸、酢酸等の有機酸存在下、臭素を作用させることにより達成される。工程5−1における反応は、無溶媒、又はクロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン等の溶媒中、−50℃〜50℃の温度条件下進行する。反応後処理によって、式(28)で表される化合物は臭化水素酸塩として得られることがあり、その場合には、水酸化ナトリウム等の無機塩基を作用させること、あるいは水洗浄によりフリー体の式(28)で表される化合物を得ることができる。
式(21)で表される化合物の内、Xは窒素原子、Y及びZは炭素原子、Halが塩素原子である化合物は、WO2005/097805号記載の方法に従って製造することができる。
式(21)で表される化合物の内、Yは窒素原子、X及びZは炭素原子、Halが塩素原子である化合物は、WO2005/016926号記載の方法に従って製造することができる。
式(15)で表される化合物の内、pが0である式(31)で表される化合物は、市販されているか、あるいは下記スキーム6に示す合成法で製造することができる。
(式中、R7及びR8は、上記と同じである。Prは保護基を示し、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を示す。)
式(29)で表される化合物に対し、対応する有機アミンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式(30)で表される化合物を得ることができる(工程6−1)。工程6−1における反応条件は、上記工程1−3と同じである。得られた式(30)で表される化合物の保護基を一般的な方法にて脱保護し、所望する式(31)で表される化合物を得ることができる。Prは、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。
式(29)で表される化合物に対し、対応する有機アミンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式(30)で表される化合物を得ることができる(工程6−1)。工程6−1における反応条件は、上記工程1−3と同じである。得られた式(30)で表される化合物の保護基を一般的な方法にて脱保護し、所望する式(31)で表される化合物を得ることができる。Prは、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。
アミノ基の保護は、二炭酸ジ−tert−ブチル、ベンジルクロロフォルメート等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。本反応に用いる塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、tert−ブチルアルコール、水等の反応に関与しない溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの反応は−50℃〜50℃で行うことができる。
tert−ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基で保護した場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際使用する酸は、有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−50℃〜50℃の温度条件下行うことができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
更に、ベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される保護基である場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は0℃〜100℃で行うことができる。また、本反応に水素ガスを用いることもでき、他にギ酸−ギ酸アンモニウム等の組み合わせを用いて行うこともできる。
式(15)で表される化合物の内、pが1である式(35)で表される化合物は、下記スキーム7に示す合成法で製造することができる。
(式中、R7、R8及びPrは、上記と同じである。)
式(33)で表される化合物は、式(32)で表される化合物と、対応する有機アミンを、一般的アミド化反応に付すことにより得ることができる(工程7−1)。得られた式(33)で表される化合物の保護基(Pr)を、一般的手法にて脱保護することにより式(34)で表される化合物に誘導(工程7−2)した後、アミド基の還元反応(工程7−3)を行い、式(35)で表される化合物を得ることができる。工程7−3におけるアミド基の還元反応は、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、室温〜反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
式(33)で表される化合物は、式(32)で表される化合物と、対応する有機アミンを、一般的アミド化反応に付すことにより得ることができる(工程7−1)。得られた式(33)で表される化合物の保護基(Pr)を、一般的手法にて脱保護することにより式(34)で表される化合物に誘導(工程7−2)した後、アミド基の還元反応(工程7−3)を行い、式(35)で表される化合物を得ることができる。工程7−3におけるアミド基の還元反応は、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、室温〜反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
式(17)で表される化合物は、下記スキーム8に示す合成法で製造することができる。
(式中、R11は、上記と同じである。)
式(17)で表される化合物は、式(36)で表される化合物に対し、アミド基の還元反応を行うことにより得ることができる(工程8−1)。工程8−1におけるアミド基の還元反応は、上記工程7−3と同じである。
式(17)で表される化合物は、式(36)で表される化合物に対し、アミド基の還元反応を行うことにより得ることができる(工程8−1)。工程8−1におけるアミド基の還元反応は、上記工程7−3と同じである。
式(23)で表される化合物及びイミデート塩(25)は、WO2006/095014号記載の方法に準じて製造することができる。
式(19)で表される化合物の内、3−ジメチルアミノ−1−プロパノール、3−ジエチルアミノ−1−プロパノール、3−(イソプロピルアミノ)−プロパン−1−オール、3−(ジブチルアミノ)−1−プロパノール、3−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オール、1−(3−ヒドロキシプロピル)−ピロリジン、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン、1−(3−ヒドロキシプロピル)−ピペラジンは市販されている。
式(36)で表される化合物の内、R11がメチルである2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンの塩酸塩、R11がエチルである4’−スピロ−[3−(N−エチル−2−ピロリジノン)]−ピペリジンの塩酸塩、R11がイソプロピルである2−イソプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンの塩酸塩は市販されている。
式(36)で表される化合物の内、R11がメチルである2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンの塩酸塩、R11がエチルである4’−スピロ−[3−(N−エチル−2−ピロリジノン)]−ピペリジンの塩酸塩、R11がイソプロピルである2−イソプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オンの塩酸塩は市販されている。
式(1)で表される化合物のうち、式(42)で表される化合物は、スキーム9に示す合成法で製造することができる。
(式中、R1、R2、R12、q及びPrは、上記と同じである。Lは脱離基を示す。脱離基とは、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。)
式(38)で表される化合物は、式(37)で表される化合物をボロン酸誘導体とした後、過酸を用いてヒドロキシル化することにより得ることができる(工程9−1)。本工程は、WO2006/021886号公報記載の方法に従って実施することができる。式(40)で表される化合物は、式(38)で表される化合物と、式(39)で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる(工程9−2)。工程9−2における反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、0℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。得られた式(40)で表される化合物の保護基(Pr)を、一般的手法にて脱保護することにより式(41)で表される化合物に誘導(工程9−3)した後、対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式(42)で表される化合物を得ることができる(工程9−4)。工程9−4における反応条件は、上記工程1−3と同じである。また、工程9−4の別法として、式(41)で表される化合物を、脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル又はシアノアルキルと、工程9−2と同じ反応条件化反応させる方法がある。
式(38)で表される化合物は、式(37)で表される化合物をボロン酸誘導体とした後、過酸を用いてヒドロキシル化することにより得ることができる(工程9−1)。本工程は、WO2006/021886号公報記載の方法に従って実施することができる。式(40)で表される化合物は、式(38)で表される化合物と、式(39)で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる(工程9−2)。工程9−2における反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、0℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。得られた式(40)で表される化合物の保護基(Pr)を、一般的手法にて脱保護することにより式(41)で表される化合物に誘導(工程9−3)した後、対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式(42)で表される化合物を得ることができる(工程9−4)。工程9−4における反応条件は、上記工程1−3と同じである。また、工程9−4の別法として、式(41)で表される化合物を、脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル又はシアノアルキルと、工程9−2と同じ反応条件化反応させる方法がある。
式(1)で表される化合物のうち、式(46)で表される化合物は、スキーム10に示す合成法で製造することができる。
(式中、R1、R2、R9、R10及びnは上記と同じである。Rbは、水素原子又はC1-5アルキルを示す。L1及びL2は脱離基を示す。脱離基とは、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。)
式(44)で表される化合物は、スキーム9、工程9−1で得られる式(38)で表される化合物と、式(43)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる(工程10−1)。工程10−1における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。式(46)で表される化合物は、式(44)で表される化合物と、アミン類である式(45)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。工程10−2における反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。
式(44)で表される化合物は、スキーム9、工程9−1で得られる式(38)で表される化合物と、式(43)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる(工程10−1)。工程10−1における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。式(46)で表される化合物は、式(44)で表される化合物と、アミン類である式(45)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。工程10−2における反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。
式(1)で表される化合物のうち、式(51)で表される化合物は、スキーム11に示す合成法で製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、R12、R13、R14、r及びHalは上記と同じである。RLは、C1-5アルコキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸の一般的な保護基を示す。)
式(49)で表される化合物は、式(47)で表される化合物と、市販されているか、別途調製した式(48)で表される化合物を、パラジウム触媒を用いたカップリング反応を行うことにより得ることができる(工程11−1)。本カップリング反応の包括的概念は、Organic letters, Vol.2, No.8, 1101-1104(2000)に見出し得る。式(49)で表される化合物を、一般的な脱保護反応に付すことにより式(50)で表される化合物を得ることができる(工程11−2)。RLは、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。得られた式(50)で表される化合物を一般的手法によりアミド化を行うことにより式(51)で表される化合物を得ることができる(工程11−3)。工程11−3の反応条件は、工程4−3と同じである。
式(49)で表される化合物は、式(47)で表される化合物と、市販されているか、別途調製した式(48)で表される化合物を、パラジウム触媒を用いたカップリング反応を行うことにより得ることができる(工程11−1)。本カップリング反応の包括的概念は、Organic letters, Vol.2, No.8, 1101-1104(2000)に見出し得る。式(49)で表される化合物を、一般的な脱保護反応に付すことにより式(50)で表される化合物を得ることができる(工程11−2)。RLは、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。得られた式(50)で表される化合物を一般的手法によりアミド化を行うことにより式(51)で表される化合物を得ることができる(工程11−3)。工程11−3の反応条件は、工程4−3と同じである。
式(1)で表される化合物のうち、式(55)及び式(59)で表される化合物は、スキーム12に示す合成法で製造することができる。
(式中、R1、R2、R9、R10、L及びPrは上記と同じである。環Aは、環中に表記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を示す。)
式(53)又は(57)で表される化合物は、式(38)で表される化合物と、式(52)又は式(56)で表される化合物を反応させることにより得ることができる(工程12−1又は工程12−4)。工程12−1又は工程12−4における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。式(53)又は式(57)で表される化合物の保護基を一般的手法により脱保護を行うことにより、式(54)又は式(58)で表される化合物を得ることができる(工程12−2又は12−5)。得られた式(54)又は式(58)で表される化合物を、工程9−4と同じ反応条件により、式(55)又は式(59)で表される化合物を得ることができる(工程12−3又は12−6)。
式(53)又は(57)で表される化合物は、式(38)で表される化合物と、式(52)又は式(56)で表される化合物を反応させることにより得ることができる(工程12−1又は工程12−4)。工程12−1又は工程12−4における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。式(53)又は式(57)で表される化合物の保護基を一般的手法により脱保護を行うことにより、式(54)又は式(58)で表される化合物を得ることができる(工程12−2又は12−5)。得られた式(54)又は式(58)で表される化合物を、工程9−4と同じ反応条件により、式(55)又は式(59)で表される化合物を得ることができる(工程12−3又は12−6)。
式(39)で表される化合物の内、4−(トルエン−4−スルホニルキシ)−ピペリジン−1−カルボキシリックアシッド tert−ブチルエステル、1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン、N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヨード−ピペリジン、1−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ブロモピペリジン、N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−クロロ−ピペリジンは市販されている。
式(52)及び式(56)で表される化合物は、スキーム13に示す合成法で製造することができる。
(式中、L、Pr及び環Aは上記と同じである。)
式(52)及び式(56)で表される化合物は、式(60)及び式(61)で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる(工程13−1及び工程13−2)。
式(52)及び式(56)で表される化合物は、式(60)及び式(61)で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる(工程13−1及び工程13−2)。
式(60)で表される化合物の内、2−(2−ヒドロキシエチル)−1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン、tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジンカルボキシレートのラセミ体及び光学異性体、2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボキシリックアシッドベンジルエステルのラセミ体及びフルオレニルオキシカルボニル−2−(2−ピペリジル)エタノールのラセミ体は市販されている。
式(61)で表される化合物の内、tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ1(2H)−ピリジンカルボキシレート、3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボキシリックアシッド tert−ブチルエステル、1−ベンジルオキシカルボニル−3−ヒドロキシメチルピロリジン各々のラセミ体及び光学異性体は市販されている。
式(1)で表される化合物のうち、式(12)で表される化合物は、スキーム14に示す合成法においても製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、R4a、R5、R6、Ra及びqは、上記と同じである。Halは、ハロゲン原子を示す。R4aは、R4でも良く、R4は、上記と同じである。)
式(57)で表される化合物は、式(24)で表される化合物と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランから、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法で得ることができる(工程14−1)。式(57)で表される化合物と、別途調製したアミン(58)とを鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより式(59)で表される化合物を得ることができる。得られた式(59)で表される化合物を対応するアルデヒドと脱水縮合させることにより1,2−ジヒドロピリドピリミジン−4−オン誘導(60)を得(工程14−3)、引き続き酸化反応に付すことにより、式(12)で表される化合物を得ることができる(工程14−4)。工程14−2における鈴木−宮浦カップリング反応の条件は、上記工程1−1又は1−2と同じである。工程14−3における縮合反応は、酸、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程4−5における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
式(57)で表される化合物は、式(24)で表される化合物と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランから、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法で得ることができる(工程14−1)。式(57)で表される化合物と、別途調製したアミン(58)とを鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより式(59)で表される化合物を得ることができる。得られた式(59)で表される化合物を対応するアルデヒドと脱水縮合させることにより1,2−ジヒドロピリドピリミジン−4−オン誘導(60)を得(工程14−3)、引き続き酸化反応に付すことにより、式(12)で表される化合物を得ることができる(工程14−4)。工程14−2における鈴木−宮浦カップリング反応の条件は、上記工程1−1又は1−2と同じである。工程14−3における縮合反応は、酸、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程4−5における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
式(13)で表される化合物は、スキーム15に示す合成法でも製造することができる。
(式中、R4a、Ra及びqは、上記と同じである。)
式(62)で表される化合物は、式(61)で表される化合物からTetradedron Letters, 42, 4841-4844(2001)記載の方法に準じて製造することができる。式(13)で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる。
式(58)で表される化合物は、対応するベンズアルデヒド、アシルベンゼンから一般的な還元的アミノ化反応により製造することができる。
式(62)で表される化合物は、式(61)で表される化合物からTetradedron Letters, 42, 4841-4844(2001)記載の方法に準じて製造することができる。式(13)で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる。
式(58)で表される化合物は、対応するベンズアルデヒド、アシルベンゼンから一般的な還元的アミノ化反応により製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、式(12)で表される化合物{R3が式(2)で表される基}は、スキーム16に示す合成法においても製造することができる。
(式中、X、Y、Z、R1、R2、R4a、R5、R6、Hal、L及びqは、上記と同じである。Raは、水素原子を示す。R4aは、R4でも良く、R4は、上記と同じである。)
式(63)で表される化合物は、式(13)で表される化合物を還元反応に付すことにより得ることができる(工程16−1)。工程16−1における還元反応は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてメタノール、エタノール等を用いることができる。式(64)で示される化合物は、式(10)で示される化合物と式(63)で示される化合物を鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより得ることができる(工程16-2)。工程16−2における鈴木−宮浦反応の条件は上記工程1−1又は1−2と同じである。式(65)で示される化合物は、式(64)で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる(工程16-3)。式(12)で示される化合物は、式(65)で示される化合物と対応する有機アミンを反応させることにより得られることができる(工程16−4)。工程16−4における反応は、上記工程10−2と同じである。
式(1)で表される化合物のうち、式(46)で表される化合物は、スキーム17に示す合成法でも製造することができる。
式(63)で表される化合物は、式(13)で表される化合物を還元反応に付すことにより得ることができる(工程16−1)。工程16−1における還元反応は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてメタノール、エタノール等を用いることができる。式(64)で示される化合物は、式(10)で示される化合物と式(63)で示される化合物を鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより得ることができる(工程16-2)。工程16−2における鈴木−宮浦反応の条件は上記工程1−1又は1−2と同じである。式(65)で示される化合物は、式(64)で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる(工程16-3)。式(12)で示される化合物は、式(65)で示される化合物と対応する有機アミンを反応させることにより得られることができる(工程16−4)。工程16−4における反応は、上記工程10−2と同じである。
式(1)で表される化合物のうち、式(46)で表される化合物は、スキーム17に示す合成法でも製造することができる。
(式中、R1、R2、R9、R10、Rb及びnは上記と同じである。Lは脱離基を示す。)
式(67)で表される化合物は、スキーム9、工程9−1で得られる式(38)で表される化合物と、式(66)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる(工程17−1)。工程17−1における反応は、上記工程10−1と同じである。式(68)で表される化合物は、式(67)で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる(工程17−2)。式(46)で表される化合物は、式(68)で表される化合物と、アミン類である式(45)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。工程17−3における反応は、上記工程10−2と同じである。
式(67)で表される化合物は、スキーム9、工程9−1で得られる式(38)で表される化合物と、式(66)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる(工程17−1)。工程17−1における反応は、上記工程10−1と同じである。式(68)で表される化合物は、式(67)で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる(工程17−2)。式(46)で表される化合物は、式(68)で表される化合物と、アミン類である式(45)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。工程17−3における反応は、上記工程10−2と同じである。
式(1)で表される化合物のうち、式(12)で表される化合物は、スキーム18に示す合成法でも製造することができる。
式(69)で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる(工程18−1)。式(12)で示される化合物は、式(69)で示される化合物と式(58)で示される化合物を鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより得ることができる(工程18-2)。工程18−2における鈴木−宮浦反応の条件は上記工程1−1又は1−2と同じである。
以下、合成例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、実施例においてシリカゲル60、シリカゲル60Nとは、関東化学(株)から市販されているシリカゲルである。クロマトレックスNHとは、富士シリシア(株)から市販されているシリカゲルである。また、反応の進行を、0.25mmシリカゲル60F254プレート(メルク社製)、又はTLCプレートNH(富士シリシア社製)を用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)で追跡した。TLCプレートは、UV(254nm)、又は20%リンモリブデン酸ナトリウム/エタノール溶液を用いた呈色によって観察した。化合物は、ACD/NAME(Product Version:8.05又は10.01,ACD/LABS)を用いて命名した。1H−NMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準とし、化学シフトはppmで表記した。
本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
brine(飽和食塩水)、MeOH(メタノール)、MgSO4(無水硫酸マグネシウム)、K2CO3(炭酸カリウム)、Na2CO3(炭酸ナトリウム)、Na2SO4(無水硫酸ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、Cs2CO3(炭酸セシウム)、NaI(ヨウ化ナトリウム)、IPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、NH4OH(25〜28%アンモニア水)、EtOAc(酢酸エチル)、MeCN(アセトニトリル)、Et3N(トリエチルアミン)、CHCl3(クロロホルム)、HOBt・H2O(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物)、EDC・HCl[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・1塩酸塩]、Pd(PPh3)4(0)[テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)]、Pd2(dba)3[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)]、PdCl2(dppf)・CH2Cl2{[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)}、MnO2(活性二酸化マンガン)、TBSCl(t−ブチルジメチルシリルクロリド)、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)、IBX(2−ヨードキシベンゾイックアシッド)、NaBH3CN(水素化シアノホウ素ナトリウム)、NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]。
brine(飽和食塩水)、MeOH(メタノール)、MgSO4(無水硫酸マグネシウム)、K2CO3(炭酸カリウム)、Na2CO3(炭酸ナトリウム)、Na2SO4(無水硫酸ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、Cs2CO3(炭酸セシウム)、NaI(ヨウ化ナトリウム)、IPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、NH4OH(25〜28%アンモニア水)、EtOAc(酢酸エチル)、MeCN(アセトニトリル)、Et3N(トリエチルアミン)、CHCl3(クロロホルム)、HOBt・H2O(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物)、EDC・HCl[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・1塩酸塩]、Pd(PPh3)4(0)[テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)]、Pd2(dba)3[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)]、PdCl2(dppf)・CH2Cl2{[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)}、MnO2(活性二酸化マンガン)、TBSCl(t−ブチルジメチルシリルクロリド)、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)、IBX(2−ヨードキシベンゾイックアシッド)、NaBH3CN(水素化シアノホウ素ナトリウム)、NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]。
実施例A−1
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−1:6−ブロモ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2,4(1H)−ジオンの合成
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸(60.0g)のTHF(1.2L)懸濁液に、トリホスゲン(55.8g)のTHF(600mL)溶液を、25℃にて滴下した。同温度にて15時間攪拌後濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(26.5g、無色固体)を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 241, 243([M-H]-)
2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸(60.0g)のTHF(1.2L)懸濁液に、トリホスゲン(55.8g)のTHF(600mL)溶液を、25℃にて滴下した。同温度にて15時間攪拌後濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(26.5g、無色固体)を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 241, 243([M-H]-)
工程A−1−2:2−アミノ−5−ブロモ−N−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−3−カルボキサミドの合成
工程A−1−1で得られた化合物(26.0g)及びN−(1−メチルエチル)グリシンアミド(14.9g)のMeCN(260mL)懸濁液を、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をCHCl3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をCHCl3及びMeOH(1:1)中で溶解した後、濾過し、減圧下留去した。得られた残渣をEtOAc中、還流しながら攪拌した後放冷し、析出物を濾取することにより表題化合物(26.5g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 315, 317([M+H]+)
工程A−1−1で得られた化合物(26.0g)及びN−(1−メチルエチル)グリシンアミド(14.9g)のMeCN(260mL)懸濁液を、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をCHCl3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をCHCl3及びMeOH(1:1)中で溶解した後、濾過し、減圧下留去した。得られた残渣をEtOAc中、還流しながら攪拌した後放冷し、析出物を濾取することにより表題化合物(26.5g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 315, 317([M+H]+)
工程A−1−3:2−[6−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−2で得られた化合物(20.0g)、3−メトキシベンズアルデヒド(84.6g)及び酢酸(10mL)のEtOH(400mL)懸濁液を、ディーン・スターク装置にて脱水しながら8時間還流した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc中攪拌し、析出した結晶を濾取することにより、表題化合物(19.0g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 433, 435([M+H]+)
工程A−1−2で得られた化合物(20.0g)、3−メトキシベンズアルデヒド(84.6g)及び酢酸(10mL)のEtOH(400mL)懸濁液を、ディーン・スターク装置にて脱水しながら8時間還流した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc中攪拌し、析出した結晶を濾取することにより、表題化合物(19.0g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 433, 435([M+H]+)
工程A−1−4:2−[6−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−3で得られた化合物(18.0g)及びMnO2(36.1g)のCHCl3(360mL)懸濁液を、60℃にて4時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc中、還流しながら攪拌後放冷し、析出した結晶を濾取することにより、表題化合物(17.6g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431, 433([M+H]+)
工程A−1−3で得られた化合物(18.0g)及びMnO2(36.1g)のCHCl3(360mL)懸濁液を、60℃にて4時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc中、還流しながら攪拌後放冷し、析出した結晶を濾取することにより、表題化合物(17.6g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431, 433([M+H]+)
工程A−1−5:2−[6−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−2で得られた化合物(333mg)及びエチル 3−メトキシベンゼンカルボキシミドエート 塩酸塩(670mg)のEtOH(6.6mL)溶液を、10時間還流した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=10/1;v/v)にて精製し、表題化合物(62mg、無色固体)を得た。
工程A−1−2で得られた化合物(333mg)及びエチル 3−メトキシベンゼンカルボキシミドエート 塩酸塩(670mg)のEtOH(6.6mL)溶液を、10時間還流した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=10/1;v/v)にて精製し、表題化合物(62mg、無色固体)を得た。
工程A−1−6:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4、又は工程A−1−5で得られた化合物(60mg)、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(50mg)、Pd(PPh3)4(0)(10mg)、2M Na2CO3水溶液(1mL)、EtOH(1mL)及びトルエン(3mL)の混合物を2時間還流した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(40mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.67 - 3.89 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.04 - 7.24 (3 H, m), 7.33 - 7.54 (3 H, m), 7.70 - 7.85 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−1−4、又は工程A−1−5で得られた化合物(60mg)、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(50mg)、Pd(PPh3)4(0)(10mg)、2M Na2CO3水溶液(1mL)、EtOH(1mL)及びトルエン(3mL)の混合物を2時間還流した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(40mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.67 - 3.89 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.04 - 7.24 (3 H, m), 7.33 - 7.54 (3 H, m), 7.70 - 7.85 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−2
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−1:2−[6−(3−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4、又は工程A−1−5で得られた化合物(2.32g)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.50g)を原料として、表題化合物(1.67g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+)
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4、又は工程A−1−5で得られた化合物(2.32g)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.50g)を原料として、表題化合物(1.67g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+)
工程A−2−2:2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−1で得られた化合物(200mg)、ピペリジン(56mg)及び酢酸(79mg)のCHCl3(4ml)溶液に、氷冷化、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(139mg)を加え、室温にて15時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.37 (2 H, br. s.), 1.45 - 1.52 (4 H, m, J=5.6, 5.6, 5.5, 5.3 Hz), 2.35 (4 H, br. s.), 3.51 (2 H, s), 3.73 - 3.85 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.07 - 7.19 (3 H, m), 7.34 - 7.51 (3 H, m), 7.72 - 7.78 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.33 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−2−1で得られた化合物(200mg)、ピペリジン(56mg)及び酢酸(79mg)のCHCl3(4ml)溶液に、氷冷化、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(139mg)を加え、室温にて15時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.37 (2 H, br. s.), 1.45 - 1.52 (4 H, m, J=5.6, 5.6, 5.5, 5.3 Hz), 2.35 (4 H, br. s.), 3.51 (2 H, s), 3.73 - 3.85 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.07 - 7.19 (3 H, m), 7.34 - 7.51 (3 H, m), 7.72 - 7.78 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.33 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−3
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−2−1で得られた化合物(200mg)及びピロリジン(47mg)を原料として、表題化合物(102mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.63 - 1.78 (4 H, m), 2.41 - 2.52 (4 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.72 - 3.84 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.05 - 7.19 (3 H, m), 7.35 - 7.51 (3 H, m), 7.71 - 7.81 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.33 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−2−1で得られた化合物(200mg)及びピロリジン(47mg)を原料として、表題化合物(102mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.63 - 1.78 (4 H, m), 2.41 - 2.52 (4 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.72 - 3.84 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.05 - 7.19 (3 H, m), 7.35 - 7.51 (3 H, m), 7.71 - 7.81 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.33 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−4
2−[6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−4−1:2−[6−(2−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4、又は工程A−1−5で得られた化合物(1.44g)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.00g)を原料として、表題化合物(715mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+)
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4、又は工程A−1−5で得られた化合物(1.44g)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.00g)を原料として、表題化合物(715mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+)
工程A−4−2:2−[6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−4−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(285mg)及び酢酸(228mg)のMeOH(3ml)及びTHF(3ml)混合溶液に、氷冷下、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム(60mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(19mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.72 - 3.84 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.16 (3 H, m), 7.34 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.38 - 7.49 (2 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.64 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.14 - 9.23 (1 H, m).
工程A−4−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(285mg)及び酢酸(228mg)のMeOH(3ml)及びTHF(3ml)混合溶液に、氷冷下、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム(60mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(19mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.72 - 3.84 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.16 (3 H, m), 7.34 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.38 - 7.49 (2 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.64 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.14 - 9.23 (1 H, m).
実施例A−5
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−4−1で得られた化合物(200mg)及びピペリジン(54mg)を原料として、表題化合物(75mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.30 - 1.41 (2 H, m), 1.42 - 1.52 (4 H, m), 2.33 (4 H, br. s.), 3.47 (2 H, s), 3.72 - 3.85 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.07 - 7.18 (3 H, m), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.62 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.12 - 9.23 (1 H, m).
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−4−1で得られた化合物(200mg)及びピペリジン(54mg)を原料として、表題化合物(75mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.30 - 1.41 (2 H, m), 1.42 - 1.52 (4 H, m), 2.33 (4 H, br. s.), 3.47 (2 H, s), 3.72 - 3.85 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.07 - 7.18 (3 H, m), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.62 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.12 - 9.23 (1 H, m).
実施例A−6
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(200mg)、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(102mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(42mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1‘−ビナフチル(86mg)、無水炭酸セシウム(750mg)、1,4−ジオキサン(3ml)、DMF(1ml)の混合物を95℃で5時間半撹拌した。反応混合物を放冷し、不溶物を濾別した後に、濾液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:AcOEt/MeOH=100/0〜95/5;v/v)、2.0mmシリカゲル60F254(移動相:CHCl3/MeOH=90/10;v/v)にて精製し、得られた固体をIPEにて洗浄して、表題化合物 87mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(200mg)、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(102mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(42mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1‘−ビナフチル(86mg)、無水炭酸セシウム(750mg)、1,4−ジオキサン(3ml)、DMF(1ml)の混合物を95℃で5時間半撹拌した。反応混合物を放冷し、不溶物を濾別した後に、濾液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:AcOEt/MeOH=100/0〜95/5;v/v)、2.0mmシリカゲル60F254(移動相:CHCl3/MeOH=90/10;v/v)にて精製し、得られた固体をIPEにて洗浄して、表題化合物 87mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−7
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び4−ピロリジン−1−イルピペリジン(119mg)を原料として、表題化合物 117mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.79 - 1.85 (m, 4 H), 2.03 - 2.08 (m, 2 H), 2.19 - 2.26 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 4 H), 2.93 - 2.99 (m, 2 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び4−ピロリジン−1−イルピペリジン(119mg)を原料として、表題化合物 117mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.79 - 1.85 (m, 4 H), 2.03 - 2.08 (m, 2 H), 2.19 - 2.26 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 4 H), 2.93 - 2.99 (m, 2 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−8
2−[6−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び1,4’−ビピペリジン(129mg)を原料として、表題化合物 140mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 4 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.95 - 2.00 (m, 2 H), 2.42 - 2.58 (m, 5 H), 2.86 - 2.92 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 - 3.96 (m, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[6−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び1,4’−ビピペリジン(129mg)を原料として、表題化合物 140mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 4 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.95 - 2.00 (m, 2 H), 2.42 - 2.58 (m, 5 H), 2.86 - 2.92 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 - 3.96 (m, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−9
2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び4−ピペリジン−4−イルモルホリン(131mg)を原料として、表題化合物 134mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.65 - 1.73 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 4 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.89 - 3.94 (m, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び4−ピペリジン−4−イルモルホリン(131mg)を原料として、表題化合物 134mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.65 - 1.73 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 4 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.89 - 3.94 (m, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−10
2−[6−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及びN−エチル−N−(ピペリジン−3−イルメチル)エタンアミン(131mg)を原料として、表題化合物 92mg(淡黄色固体)を得た。
MS (FAB pos.) m/z : 521([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;1.02 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.43 - 2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.91 - 2.96 (m, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.87 - 3.92 (m, 1 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=3.7 Hz, 1 H).
2−[6−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及びN−エチル−N−(ピペリジン−3−イルメチル)エタンアミン(131mg)を原料として、表題化合物 92mg(淡黄色固体)を得た。
MS (FAB pos.) m/z : 521([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;1.02 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.43 - 2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.91 - 2.96 (m, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.87 - 3.92 (m, 1 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=3.7 Hz, 1 H).
実施例A−11
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン(129mg)を原料として、表題化合物 140mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.36 - 1.44 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.36 - 2.64 (m, 6 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 - 3.89 (m, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.03 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン(129mg)を原料として、表題化合物 140mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.36 - 1.44 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.36 - 2.64 (m, 6 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 - 3.89 (m, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.03 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−12
2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(119mg)を原料として、表題化合物 75mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.70 - 1.82 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.58 - 2.63 (m, 2 H), 3.29 - 3.39 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.55 (d, J =7.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J =3.7 Hz, 1 H), 8.79 (d, J =3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)及び2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン(119mg)を原料として、表題化合物 75mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.70 - 1.82 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.58 - 2.63 (m, 2 H), 3.29 - 3.39 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.55 (d, J =7.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J =3.7 Hz, 1 H), 8.79 (d, J =3.2 Hz, 1 H).
実施例A−13
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(149mg)、酢酸パラジウム(II)(16mg)、rac−2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−1,1‘−ビナフチル(34mg)、無水炭酸セシウム(675mg)、1,4−ジオキサン(3ml)、DMF(1.5ml)の混合物を90〜95℃で22時間撹拌した。反応混合物を放冷し、不要物を濾別した後に、濾液を減圧下濃縮した。1.0mmシリカゲル60F254プレート(移動相:CHCl3/MeOH=90/10;v/v)、0.25mmTLCプレートNH(移動相:AcOEt=100;v)にて精製し、得られた固体をEt2Oにて洗浄して、表題化合物 4mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.57 - 1.63 (m, 4 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 2.35 - 2.46 (m, 4 H), 2.50 (t, J =7.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.17 (t, J =6.4 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 5.48 (d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.93 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J =3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4、又はA−1−5で得られる化合物(300mg)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(149mg)、酢酸パラジウム(II)(16mg)、rac−2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−1,1‘−ビナフチル(34mg)、無水炭酸セシウム(675mg)、1,4−ジオキサン(3ml)、DMF(1.5ml)の混合物を90〜95℃で22時間撹拌した。反応混合物を放冷し、不要物を濾別した後に、濾液を減圧下濃縮した。1.0mmシリカゲル60F254プレート(移動相:CHCl3/MeOH=90/10;v/v)、0.25mmTLCプレートNH(移動相:AcOEt=100;v)にて精製し、得られた固体をEt2Oにて洗浄して、表題化合物 4mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.57 - 1.63 (m, 4 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 2.35 - 2.46 (m, 4 H), 2.50 (t, J =7.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.17 (t, J =6.4 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 5.48 (d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.93 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J =3.2 Hz, 1 H).
実施例A−14
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−14−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(3.00g)及び3−クロロベンズアルデヒド(13.4g)を原料として、表題化合物(3.92g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 437, 439([M+H]+)
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(3.00g)及び3−クロロベンズアルデヒド(13.4g)を原料として、表題化合物(3.92g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 437, 439([M+H]+)
工程A−14−2:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−14−1で得られる化合物(3.90g)を原料として、表題化合物(3.45g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 435, 437 ([M+H]+)
工程A−1−4と同手法により、工程A−14−1で得られる化合物(3.90g)を原料として、表題化合物(3.45g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 435, 437 ([M+H]+)
工程A−14−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(437mg)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(302mg)を原料として、表題化合物(101mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 483([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 2.16 (6 H, s), 2.22 - 2.30 (1 H, m), 2.78 - 2.92 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (1 H, m), 3.91 (2 H, d), 4.39 (2 H, br. s.), 7.47 - 7.55 (2 H, m), 7.59 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.86 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(437mg)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(302mg)を原料として、表題化合物(101mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 483([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 2.16 (6 H, s), 2.22 - 2.30 (1 H, m), 2.78 - 2.92 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (1 H, m), 3.91 (2 H, d), 4.39 (2 H, br. s.), 7.47 - 7.55 (2 H, m), 7.59 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.86 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−15
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−15−1:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(1.00g)及び3−フルオロベンズアルデヒド(3.94g)を原料として、表題化合物(1.43g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 421, 423 ([M+H]+)
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(1.00g)及び3−フルオロベンズアルデヒド(3.94g)を原料として、表題化合物(1.43g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 421, 423 ([M+H]+)
工程A−15−2:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−15−1で得られる化合物(1.40g)を原料として、表題化合物(1.22g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 419, 421 ([M+H]+)
工程A−1−4と同手法により、工程A−15−1で得られる化合物(1.40g)を原料として、表題化合物(1.22g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 419, 421 ([M+H]+)
工程A−15−3:2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程A−15−2で得られた化合物(210mg)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(151mg)を原料として、表題化合物(48mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 467 ([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.96 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.39 - 1.55 (2 H, m), 1.77 - 1.89 (2 H, m), 2.16 (6 H, s), 2.21 - 2.30 (1 H, m), 2.79 - 2.96 (2 H, m), 3.66 - 3.80 (1 H, m), 3.86 - 3.98 (2 H, m), 4.39 (2 H, br. s.), 7.26 - 7.43 (3 H, m), 7.49 - 7.60 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.86 (1 H, d, J=3.7 Hz).
実施例A−6と同手法により、工程A−15−2で得られた化合物(210mg)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(151mg)を原料として、表題化合物(48mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 467 ([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.96 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.39 - 1.55 (2 H, m), 1.77 - 1.89 (2 H, m), 2.16 (6 H, s), 2.21 - 2.30 (1 H, m), 2.79 - 2.96 (2 H, m), 3.66 - 3.80 (1 H, m), 3.86 - 3.98 (2 H, m), 4.39 (2 H, br. s.), 7.26 - 7.43 (3 H, m), 7.49 - 7.60 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.86 (1 H, d, J=3.7 Hz).
実施例A−16
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−16−1:2−{6−ブロモ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(1.00g)及び3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.52g)を原料として、表題化合物(1.20g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 471, 473([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(1.00g)及び3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.52g)を原料として、表題化合物(1.20g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 471, 473([M+H]+).
工程A−16−2:2−{6−ブロモ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−16−1で得られる化合物(1.15g)を原料として、表題化合物(0.90g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 469, 471([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−16−1で得られる化合物(1.15g)を原料として、表題化合物(0.90g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 469, 471([M+H]+).
工程A−16−3:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−16−2で得られた化合物(200mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(127mg)から表題化合物(28mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.95 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.69 - 3.80 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.38 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.75 - 7.82 (3 H, m), 7.91 - 7.96 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−1−6と同手法により、工程A−16−2で得られた化合物(200mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(127mg)から表題化合物(28mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.95 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.69 - 3.80 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.38 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.75 - 7.82 (3 H, m), 7.91 - 7.96 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−17
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−17−1:2−{6−ブロモ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(1.00g)及び3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(0.95g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 487, 489([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(1.00g)及び3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(0.95g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 487, 489([M+H]+).
工程A−17−2:2−{6−ブロモ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−17−1で得られる化合物(0.90g)を原料として、表題化合物(0.84g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 485, 487([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−17−1で得られる化合物(0.90g)を原料として、表題化合物(0.84g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 485, 487([M+H]+).
工程A−17−3:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−17−2で得られた化合物(200mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(123mg)から表題化合物(40mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.71 - 3.80 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.48 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.75 - 7.78 (2 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−1−6と同手法により、工程A−17−2で得られた化合物(200mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(123mg)から表題化合物(40mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.71 - 3.80 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.48 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.75 - 7.78 (2 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−18
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−18−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(1.45g)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(927mg)を原料として、表題化合物(466mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(1.45g)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(927mg)を原料として、表題化合物(466mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461([M+H]+).
工程A−18−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(250mg)及びピロリジン(77mg)を原料として、表題化合物(99mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.65 - 1.71 (4 H, m), 2.40 - 2.51 (2 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.71 - 3.84 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.40 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.47 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.54 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.71 - 7.81 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−2−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(250mg)及びピロリジン(77mg)を原料として、表題化合物(99mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.65 - 1.71 (4 H, m), 2.40 - 2.51 (2 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.71 - 3.84 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.40 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.47 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.54 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.71 - 7.81 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−19
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(450mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(176mg)を原料として、表題化合物(220mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.73 - 3.82 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 - 7.41 (1 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.66 (2 H, m), 7.73 - 7.79 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(450mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(176mg)を原料として、表題化合物(220mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.73 - 3.82 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 - 7.41 (1 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.66 (2 H, m), 7.73 - 7.79 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−20
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(200mg)及びピペリジン(56mg)を原料として、表題化合物(100mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 - 1.41 (2 H, m), 1.45 - 1.53 (5 H, m), 2.35 (4 H, br. s.), 3.51 (2 H, s), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 - 7.40 (1 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 7.63 (2 H, qq), 7.72 - 7.81 (2 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(200mg)及びピペリジン(56mg)を原料として、表題化合物(100mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 - 1.41 (2 H, m), 1.45 - 1.53 (5 H, m), 2.35 (4 H, br. s.), 3.51 (2 H, s), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 - 7.40 (1 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 7.63 (2 H, qq), 7.72 - 7.81 (2 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−21
2−[2−(3−フルオロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−フルオロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−21−1:2−[6−(2−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−15−2で得られる化合物(400mg)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(286mg)を原料として、表題化合物(420mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.40 - 7.46 (2 H, m), 7.48 - 7.68 (4 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.04 - 8.10 (1 H, m), 8.37 (1 H, dd, J=7.6, 2.1 Hz), 8.75 - 8.79 (1 H, m), 9.25 - 9.29 (1 H, m).
工程A−2−1と同手法により、工程A−15−2で得られる化合物(400mg)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(286mg)を原料として、表題化合物(420mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.40 - 7.46 (2 H, m), 7.48 - 7.68 (4 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.04 - 8.10 (1 H, m), 8.37 (1 H, dd, J=7.6, 2.1 Hz), 8.75 - 8.79 (1 H, m), 9.25 - 9.29 (1 H, m).
工程A−21−2:2−[2−(3−フルオロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−21−1で得られた化合物(400mg)及びピペリジン(147mg)を原料として、表題化合物(82mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.36 (2 H, br. s.), 1.43 - 1.52 (4 H, m), 2.24 - 2.53 (4 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.67 - 3.82 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 7.39 - 7.47 (4 H, m), 7.54 - 7.65 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.62 - 8.68 (1 H, m), 9.17 - 9.22 (1 H, m).
工程A−2−2と同手法により、工程A−21−1で得られた化合物(400mg)及びピペリジン(147mg)を原料として、表題化合物(82mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.36 (2 H, br. s.), 1.43 - 1.52 (4 H, m), 2.24 - 2.53 (4 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.67 - 3.82 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 7.39 - 7.47 (4 H, m), 7.54 - 7.65 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.62 - 8.68 (1 H, m), 9.17 - 9.22 (1 H, m).
実施例A−22
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−22−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(2.18g)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.38g)を原料として、表題化合物(1.58g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 489 ([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(2.18g)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.38g)を原料として、表題化合物(1.58g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 489 ([M+H]+).
工程A−22−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(200mg)及びピペリジン(72mg)を原料として、表題化合物(108mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.36 (2 H, br. s.), 1.42 - 1.52 (3 H, m), 2.25 - 2.56 (5 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.68 (3 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.63 - 8.67 (1 H, m), 9.18 - 9.21 (1 H, m).
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(200mg)及びピペリジン(72mg)を原料として、表題化合物(108mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.36 (2 H, br. s.), 1.42 - 1.52 (3 H, m), 2.25 - 2.56 (5 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.68 (3 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.63 - 8.67 (1 H, m), 9.18 - 9.21 (1 H, m).
実施例A−23
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−23−1:2−[6−(2−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−16−2で得られる化合物(2.00g)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.28g)を原料として、表題化合物(1.25g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 513([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−16−2で得られる化合物(2.00g)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.28g)を原料として、表題化合物(1.25g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 513([M+H]+).
工程A−23−2:2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−23−1で得られた化合物(250mg)及びピペリジン(83mg)を原料として、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 582([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.40 - 1.48 (2 H, m), 1.50 - 1.63 (2 H, m), 2.39 (4 H, br. s.), 3.49 (2 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.14 - 7.19 (1 H, m), 7.35 - 7.40 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.79 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.78 - 8.82 (1 H, m), 9.23 (1 H, d, J=1.8 Hz).
工程A−2−2と同手法により、工程A−23−1で得られた化合物(250mg)及びピペリジン(83mg)を原料として、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 582([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.40 - 1.48 (2 H, m), 1.50 - 1.63 (2 H, m), 2.39 (4 H, br. s.), 3.49 (2 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.14 - 7.19 (1 H, m), 7.35 - 7.40 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.79 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.78 - 8.82 (1 H, m), 9.23 (1 H, d, J=1.8 Hz).
実施例A−24
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(200mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(76mg)を原料として、表題化合物(61mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.73 - 3.83 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 (1 H, dd, J=10.5, 8.7 Hz), 7.39 - 7.44 (1 H, m), 7.57 (2 H, d, J=3.7 Hz), 7.62 - 7.67 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.63 - 8.68 (1 H, m), 9.16 - 9.21 (1 H, m).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(200mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(76mg)を原料として、表題化合物(61mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.73 - 3.83 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.34 (1 H, dd, J=10.5, 8.7 Hz), 7.39 - 7.44 (1 H, m), 7.57 (2 H, d, J=3.7 Hz), 7.62 - 7.67 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.63 - 8.68 (1 H, m), 9.16 - 9.21 (1 H, m).
実施例A−25
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(200mg)及びモルホリン(80mg)を原料として、表題化合物(135mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.31 - 2.54 (4 H, m), 2.47 (2 H, d, J=1.8 Hz), 3.49 - 3.60 (4 H, m), 3.56 (1 H, t, J=4.6 Hz), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.35 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.41 - 7.48 (1 H, m), 7.49 - 7.70 (2 H, m), 7.52 - 7.68 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.64 - 8.68 (1 H, m), 9.18 - 9.21 (1 H, m).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(200mg)及びモルホリン(80mg)を原料として、表題化合物(135mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.31 - 2.54 (4 H, m), 2.47 (2 H, d, J=1.8 Hz), 3.49 - 3.60 (4 H, m), 3.56 (1 H, t, J=4.6 Hz), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.35 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.41 - 7.48 (1 H, m), 7.49 - 7.70 (2 H, m), 7.52 - 7.68 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.64 - 8.68 (1 H, m), 9.18 - 9.21 (1 H, m).
実施例A−26
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(5−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−2−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(60mg)及びN−メチルシクロヘキシルアミン(0.03ml)を原料として、表題化合物(11mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 576([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.05 - 1.14 (m, 1 H), 1.16 - 1.33 (m, 4 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 3.61 - 3.64 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.44 - 4.51 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 3 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.66 - 8.68 (m, 1 H), 9.20 - 9.23 (m, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(5−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−2−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(60mg)及びN−メチルシクロヘキシルアミン(0.03ml)を原料として、表題化合物(11mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 576([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.05 - 1.14 (m, 1 H), 1.16 - 1.33 (m, 4 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 3.61 - 3.64 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.44 - 4.51 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 3 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.66 - 8.68 (m, 1 H), 9.20 - 9.23 (m, 1 H).
実施例A−27
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(60mg)及びジエチルアミン(0.03ml)を原料として、表題化合物(10mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.10 (m, 6 H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.52 - 2.60 (m, 4 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 - 4.58 (m, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.76 - 7.78 (m, 1 H), 8.80 - 8.82 (m, 1 H), 9.22 - 9.25 (m, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(60mg)及びジエチルアミン(0.03ml)を原料として、表題化合物(10mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.10 (m, 6 H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.52 - 2.60 (m, 4 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 - 4.58 (m, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.76 - 7.78 (m, 1 H), 8.80 - 8.82 (m, 1 H), 9.22 - 9.25 (m, 1 H).
実施例A−28
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−フルオロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(60mg)及びN−メチルイソプロピルアミン(0.03ml)を原料として、表題化合物(11mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 5.57 - 5.62 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=10.1, 8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 8.79 - 8.80 (m, 1 H), 9.20 - 9.25 (m, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−フルオロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(60mg)及びN−メチルイソプロピルアミン(0.03ml)を原料として、表題化合物(11mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 5.57 - 5.62 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=10.1, 8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 8.79 - 8.80 (m, 1 H), 9.20 - 9.25 (m, 1 H).
実施例A−29
2−[6−(2−フルオロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−4−1で得られた化合物(80mg)及びN−メチルイソプロピルアミン(0.04ml)を原料として、表題化合物(33mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 8.79 - 8.81 (m, 1 H), 9.21 - 9.24 (m, 1 H).
2−[6−(2−フルオロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−4−1で得られた化合物(80mg)及びN−メチルイソプロピルアミン(0.04ml)を原料として、表題化合物(33mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 8.79 - 8.81 (m, 1 H), 9.21 - 9.24 (m, 1 H).
実施例A−30
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(4−シアノピペリジン−1−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(150mg)及び4−シアノピペリジン(41mg)を原料として、表題化合物(68mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 573([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.63 - 1.75 (2 H, m), 1.78 - 1.88 (2 H, m), 2.17 - 2.60 (5 H, m), 2.85 (2 H, br. s.), 3.53 (2 H, s), 3.72 - 3.83 (1 H, m), 4.44 (1 H, br. s.), 7.31 - 7.38 (1 H, m), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.68 (5 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J=1.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(4−シアノピペリジン−1−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−22−1で得られた化合物(150mg)及び4−シアノピペリジン(41mg)を原料として、表題化合物(68mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 573([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.63 - 1.75 (2 H, m), 1.78 - 1.88 (2 H, m), 2.17 - 2.60 (5 H, m), 2.85 (2 H, br. s.), 3.53 (2 H, s), 3.72 - 3.83 (1 H, m), 4.44 (1 H, br. s.), 7.31 - 7.38 (1 H, m), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.68 (5 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J=1.8 Hz).
実施例A−31
2−[6−{2−フルオロ−5−[(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−5と同手法により、工程A−4−1で得られる化合物(100mg)、4−メチルピペリジン(41.8mg)を原料として、表題化合物 43mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.80 - 1.35 (4 H, m), 0.86 (3 H, d, J=6.4 Hz), 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.52 - 1.57 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.75 - 2.81 (2 H, m), 3.49 (2 H, br. s.), 3.77 (4 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (2 H, m), 7.31 - 7.36 (1 H, m), 7.38 - 7.46 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.62 - 8.65 (1 H, m), 9.17 - 9.19 (1 H, m).
2−[6−{2−フルオロ−5−[(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−5と同手法により、工程A−4−1で得られる化合物(100mg)、4−メチルピペリジン(41.8mg)を原料として、表題化合物 43mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.80 - 1.35 (4 H, m), 0.86 (3 H, d, J=6.4 Hz), 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.52 - 1.57 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.75 - 2.81 (2 H, m), 3.49 (2 H, br. s.), 3.77 (4 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (2 H, m), 7.31 - 7.36 (1 H, m), 7.38 - 7.46 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.62 - 8.65 (1 H, m), 9.17 - 9.19 (1 H, m).
実施例A−32
2−[6−{2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−32−1:4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
窒素気流下、3−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド(4.80g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(5.68g)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(892mg)及びAcOK(6.44g)のDMSO(48ml)溶液を100℃にて2時間加熱攪拌した。放冷後、EtOAc(100ml)、水(100ml)を加え分液し、水層をEtOAc(30mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(50mlx2)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N、移動相:EtOAc/n−ヘキサン=2/98〜1/5;v/v)にて精製し、表題化合物(817mg、緑色固体)を得た。
窒素気流下、3−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド(4.80g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(5.68g)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(892mg)及びAcOK(6.44g)のDMSO(48ml)溶液を100℃にて2時間加熱攪拌した。放冷後、EtOAc(100ml)、水(100ml)を加え分液し、水層をEtOAc(30mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(50mlx2)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N、移動相:EtOAc/n−ヘキサン=2/98〜1/5;v/v)にて精製し、表題化合物(817mg、緑色固体)を得た。
工程A−32−2:2−[6−(2−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(883mg)及び工程A−32−1で得られる化合物(810mg)を原料として、表題化合物 264mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495 (M+H)+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(883mg)及び工程A−32−1で得られる化合物(810mg)を原料として、表題化合物 264mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495 (M+H)+
工程A−32−3:2−[6−{2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−32−2で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物 56mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.15 (6 H, s), 3.43 (2 H, s), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.40 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.54 - 7.60 (3 H, m), 7.62 - 7.67 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.07 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−32−2で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物 56mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.15 (6 H, s), 3.43 (2 H, s), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.40 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.54 - 7.60 (3 H, m), 7.62 - 7.67 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.07 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−33
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−33−1:4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(5.95g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(11.0g)を原料として、表題化合物 6.61g(緑色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(5.95g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(11.0g)を原料として、表題化合物 6.61g(緑色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+
工程A−33−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(5−ホルミル−2−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(1.00g)及び工程A−33−1で得られる化合物(847mg)を原料として、表題化合物 762mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475 (M+H)+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(1.00g)及び工程A−33−1で得られる化合物(847mg)を原料として、表題化合物 762mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475 (M+H)+
工程A−33−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−33−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 149mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.15 (6 H, s), 2.26 (3 H, s), 3.41 (2 H, br. s.), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.23 - 7.33 (3 H, m), 7.54 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−33−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 149mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.15 (6 H, s), 2.26 (3 H, s), 3.41 (2 H, br. s.), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.23 - 7.33 (3 H, m), 7.54 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−34
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−34−1:4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.05g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(3.52g)を原料として、表題化合物 2.17g(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 [M+H]+
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.05g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(3.52g)を原料として、表題化合物 2.17g(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 [M+H]+
工程A−34−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(5−ホルミル−2−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−34−1で得られた化合物(453mg)を原料として、表題化合物(552mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−34−1で得られた化合物(453mg)を原料として、表題化合物(552mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程A−34−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−34−2で得られた化合物(552mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.2ml)を原料として、表題化合物(169mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.17 (s, 6 H), 3.41 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 - 4.50 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−34−2で得られた化合物(552mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.2ml)を原料として、表題化合物(169mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.17 (s, 6 H), 3.41 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 - 4.50 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
実施例A−35
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−35−1:3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(5.20g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(9.45g)を原料として、表題化合物 6.10g(茶色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250 [M+]
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(5.20g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(9.45g)を原料として、表題化合物 6.10g(茶色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250 [M+]
工程A−35−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−35−1で得られた化合物(433mg)を原料として、表題化合物(484mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−35−1で得られた化合物(433mg)を原料として、表題化合物(484mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
工程A−35−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−35−2で得られた化合物(484mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.2ml)を原料として、表題化合物(46mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 3.52 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 3 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 8.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−35−2で得られた化合物(484mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.2ml)を原料として、表題化合物(46mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 3.52 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 3 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 8.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−36
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−36−1:2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5.00g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(9.08g)を原料として、表題化合物 7.06g(茶色オイル)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250 [M+]
工程A−32−1と同手法により、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5.00g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(9.08g)を原料として、表題化合物 7.06g(茶色オイル)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250 [M+]
工程A−36−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−36−1で得られた化合物(433mg)を原料として、表題化合物(256mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−36−1で得られた化合物(433mg)を原料として、表題化合物(256mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
工程A−36−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−36−2で得られた化合物(256mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(24mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 3.54 - 3.56 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 2 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.72 - 8.74 (m, 1 H), 9.36 - 9.38 (m, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−36−2で得られた化合物(256mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(24mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 3.54 - 3.56 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 2 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.72 - 8.74 (m, 1 H), 9.36 - 9.38 (m, 1 H).
実施例A−37
2−[6−{4−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{4−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−37−1:2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、5−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(3.30g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(5.55g)を原料として、表題化合物 1.27g(淡茶色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266 [M+]
工程A−32−1と同手法により、5−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(3.30g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(5.55g)を原料として、表題化合物 1.27g(淡茶色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266 [M+]
工程A−37−2:2−[6−(4−クロロ−3−ホルミルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−37−1で得られた化合物(461mg)を原料として、表題化合物(178mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(500mg)及び工程A−37−1で得られた化合物(461mg)を原料として、表題化合物(178mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
工程A−37−3:2−[6−{4−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−37−2で得られた化合物(178mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(16mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.25 (s, 6 H), 3.58 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 3 H), 7.66 - 7.69 (m, 2 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.95 - 7.97 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.74 - 8.76 (m, 1 H), 9.38 - 9.39 (m, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−37−2で得られた化合物(178mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(16mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.25 (s, 6 H), 3.58 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 3 H), 7.66 - 7.69 (m, 2 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.95 - 7.97 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.74 - 8.76 (m, 1 H), 9.38 - 9.39 (m, 1 H).
実施例A−38
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−38−1:3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(2.70g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.54g)を原料として、表題化合物 3.61g(緑色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266, 268 [M+]
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(2.70g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.54g)を原料として、表題化合物 3.61g(緑色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266, 268 [M+]
工程A−38−2:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−38−1で得られる化合物(459mg)を原料として、表題化合物 365mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494, 496 [M+H]+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−38−1で得られる化合物(459mg)を原料として、表題化合物 365mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494, 496 [M+H]+
工程A−38−3:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 83mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.70 - 3.84 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 83mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.70 - 3.84 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−39
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−39−1:2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(4.70g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(8.54g)を原料として、表題化合物 5.22g(淡黄色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250 [M+]
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−39−1:2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(4.70g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(8.54g)を原料として、表題化合物 5.22g(淡黄色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250 [M+]
工程A−39−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−39−1で得られる化合物(430mg)を原料として、表題化合物 245mg(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479, 481 [M+H]+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−39−1で得られる化合物(430mg)を原料として、表題化合物 245mg(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479, 481 [M+H]+
工程A−39−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−39−2で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物 72mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.71 - 3.82 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.33 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.1 Hz), 7.54 - 7.67 (5 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.64 - 8.66 (1 H, m), 9.16 - 9.20 (1 H, m).
工程A−4−2と同手法により、工程A−39−2で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物 72mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.71 - 3.82 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.33 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.1 Hz), 7.54 - 7.67 (5 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.64 - 8.66 (1 H, m), 9.16 - 9.20 (1 H, m).
実施例A−40
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−40−1:3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.30g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(7.73g)を原料として、表題化合物 7.56g(緑色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 300 [M+]
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.30g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(7.73g)を原料として、表題化合物 7.56g(緑色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 300 [M+]
工程A−40−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−40−1で得られる化合物(517mg)を原料として、表題化合物 367mg(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−40−1で得られる化合物(517mg)を原料として、表題化合物 367mg(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+
工程A−40−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−40−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 83mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.19 (6 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.72 - 3.82 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.56 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.71 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.42 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−40−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 83mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.19 (6 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.72 - 3.82 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.56 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.71 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.42 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−41
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−41−1:3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(6.10g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(8.37g)を原料として、表題化合物 7.93g(緑色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 316 [M+]
工程A−32−1と同手法により、3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(6.10g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(8.37g)を原料として、表題化合物 7.93g(緑色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 316 [M+]
工程A−41−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−41−1で得られる化合物(544mg)を原料として、表題化合物 383mg(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 545 [M+H]+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−41−1で得られる化合物(544mg)を原料として、表題化合物 383mg(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 545 [M+H]+
工程A−41−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−41−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 71mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.53 (2 H, s), 3.77 (1 H, dddd, J=13.6, 6.9, 6.8, 6.6 Hz), 4.45 (2 H, br. s.), 7.36 (1 H, s), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.80 - 7.85 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.76 - 9.00 (1 H, m), 9.35 - 9.55 (1 H, m).
工程A−4−2と同手法により、工程A−41−2で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物 71mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.53 (2 H, s), 3.77 (1 H, dddd, J=13.6, 6.9, 6.8, 6.6 Hz), 4.45 (2 H, br. s.), 7.36 (1 H, s), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 7.80 - 7.85 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.76 - 9.00 (1 H, m), 9.35 - 9.55 (1 H, m).
実施例A−42
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−42−1:2−[6−(3−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−35−1で得られる化合物(430mg)を原料として、表題化合物 345mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475 [M+H]+
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(500mg)及び工程A−35−1で得られる化合物(430mg)を原料として、表題化合物 345mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475 [M+H]+
工程A−42−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−42−1で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物 43mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.09 - 7.16 (3 H, m), 7.20 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−42−1で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物 43mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.09 - 7.16 (3 H, m), 7.20 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−43
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−43−1:[2−(2−ブロモフェニル)エトキシ](tert−ブチル)ジメチルシランの合成
窒素気流下、2−(2−ブロモフェニル)エタノール(10.0g)及びイミダゾール(7.45g)のDMF(10ml)溶液にTBSCl(8.25g)を加えた後、室温にて6時間攪拌した。反応液にn−ヘキサン(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加え分液し、有機層を水(100mlx2)、brine(50ml)洗浄、MgSO4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、EtOAc/n−ヘキサン=1/50(v/v))に付し、表題化合物 14.7gを得た。
窒素気流下、2−(2−ブロモフェニル)エタノール(10.0g)及びイミダゾール(7.45g)のDMF(10ml)溶液にTBSCl(8.25g)を加えた後、室温にて6時間攪拌した。反応液にn−ヘキサン(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加え分液し、有機層を水(100mlx2)、brine(50ml)洗浄、MgSO4乾燥後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、EtOAc/n−ヘキサン=1/50(v/v))に付し、表題化合物 14.7gを得た。
工程A−43−2:tert−ブチル(ジメチル){2−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エトキシ}シランの合成
工程A−32−1と同手法により、工程A−43−1で得られる化合物(10.0g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(11.7g)を原料として、表題化合物 9.68g(緑色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 363 [M+H]+
工程A−32−1と同手法により、工程A−43−1で得られる化合物(10.0g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(11.7g)を原料として、表題化合物 9.68g(緑色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 363 [M+H]+
工程A−43−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(1.00g)及び工程A−43−2で得られる化合物(1.25g)を原料とし、抽出残渣として茶色オイル(2.54g)を得た。窒素気流下、得られた残渣のTHF(70ml)溶液に1mol/L TBAF/THF溶液(7.0ml)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液にEtOAc(100ml)、水(100ml)を加え分液し、水層をEtOAc(50mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(100mlx3)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜98/5/0.5(v/v/v))に付し、表題化合物 1.80g(黄色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.83 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.70 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.79 - 7.85 (8 H, m), 8.59 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.03 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−2−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(1.00g)及び工程A−43−2で得られる化合物(1.25g)を原料とし、抽出残渣として茶色オイル(2.54g)を得た。窒素気流下、得られた残渣のTHF(70ml)溶液に1mol/L TBAF/THF溶液(7.0ml)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液にEtOAc(100ml)、水(100ml)を加え分液し、水層をEtOAc(50mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(100mlx3)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜98/5/0.5(v/v/v))に付し、表題化合物 1.80g(黄色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.83 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.70 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.79 - 7.85 (8 H, m), 8.59 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.03 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−43−4:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[2−(2−オキソエチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
IBX(1.15g)のDMSO(17.8ml)懸濁液を室温下澄明になるまで攪拌した後、工程A−43−3で得られる化合物(1.78g)を加え室温下18時間攪拌した。反応液にEtOAc(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加え分液し、水層をEtOAc(50mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(100mlx3)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜98/5/0.5(v/v/v))に付し、表題化合物 1.57g(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475 [M+H]+
IBX(1.15g)のDMSO(17.8ml)懸濁液を室温下澄明になるまで攪拌した後、工程A−43−3で得られる化合物(1.78g)を加え室温下18時間攪拌した。反応液にEtOAc(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加え分液し、水層をEtOAc(50mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(100mlx3)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜98/5/0.5(v/v/v))に付し、表題化合物 1.57g(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475 [M+H]+
工程A−43−5:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−43−4で得られる化合物(500mg)を原料として、表題化合物 29mg(淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.13 (6 H, s), 2.40 - 2.46 (2 H, m), 2.74 - 2.81 (2 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.46 - 5.53 (1 H, m), 7.19 - 7.28 (1 H, m), 7.29 - 7.34 (1 H, m), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 7.44 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.49 - 7.52 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.74 - 7.76 (1 H, m), 8.58 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.00 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−43−4で得られる化合物(500mg)を原料として、表題化合物 29mg(淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.13 (6 H, s), 2.40 - 2.46 (2 H, m), 2.74 - 2.81 (2 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.46 - 5.53 (1 H, m), 7.19 - 7.28 (1 H, m), 7.29 - 7.34 (1 H, m), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 7.44 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.49 - 7.52 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.74 - 7.76 (1 H, m), 8.58 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.00 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−44
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−44−1:tert−ブチル 7−[2−(3−メトキシフェニル)−3−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−1−4で得られる化合物(1.00g)及びtert−ブチル 7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(1.25g)を原料として、表題化合物(868mg、黄色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.42 (9 H, s), 2.82 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.56 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.69 - 3.83 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 4.59 (2 H, br. s.), 7.07 - 7.17 (3 H, m), 7.31 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−2−1と同手法により、工程A−1−4で得られる化合物(1.00g)及びtert−ブチル 7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(1.25g)を原料として、表題化合物(868mg、黄色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.42 (9 H, s), 2.82 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.56 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.69 - 3.83 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 4.59 (2 H, br. s.), 7.07 - 7.17 (3 H, m), 7.31 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−44−2:N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−44−1で得られる化合物(850mg)のクロロホルム(10mL)及びメタノール(1mL)混合溶液中に、4M塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)を加え、2時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣にNaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(650mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.73 (2 H, t, J=5.7 Hz), 2.97 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.69 - 3.83 (5 H, m), 3.94 (2 H, s), 4.42 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.17 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.38 - 7.68 (3 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.31 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−44−1で得られる化合物(850mg)のクロロホルム(10mL)及びメタノール(1mL)混合溶液中に、4M塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)を加え、2時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣にNaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=100/10/1;v/v/v)にて精製し、表題化合物(650mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.73 (2 H, t, J=5.7 Hz), 2.97 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.69 - 3.83 (5 H, m), 3.94 (2 H, s), 4.42 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.17 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.38 - 7.68 (3 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.31 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−45
2−[6−(2−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−44−2で得られた化合物(650mg)及びシクロペンタノン(169mg)を原料として、表題化合物(200mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 (3 H, s), 1.37 - 1.68 (3 H, m), 1.83 - 1.91 (1 H, m), 2.61 - 2.73 (3 H, m), 2.83 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.69 (2 H, s), 3.77 (4 H, d, J=14.2 Hz), 4.42 (2 H, br. s.), 6.84 (1 H, s), 7.08 - 7.16 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.57 - 7.66 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.68 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.31 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(2−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−44−2で得られた化合物(650mg)及びシクロペンタノン(169mg)を原料として、表題化合物(200mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 (3 H, s), 1.37 - 1.68 (3 H, m), 1.83 - 1.91 (1 H, m), 2.61 - 2.73 (3 H, m), 2.83 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.69 (2 H, s), 3.77 (4 H, d, J=14.2 Hz), 4.42 (2 H, br. s.), 6.84 (1 H, s), 7.08 - 7.16 (3 H, m), 7.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.57 - 7.66 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.68 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.31 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−46
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1:2−[6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素気流下、工程A−1−4又はA−1−5で得られる化合物(4.00g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(3.42g)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(378mg)及びAcOK(2.73g)のDMSO(40ml)溶液を100℃にて3時間加熱攪拌した。放冷後、CHCl3(100ml)、水(100ml)を加え分液し、水層をCHCl3(30mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(50mlx2)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のTHF(60ml)溶液をNaHCO3水溶液(6.23g/水 60ml)、アセトン(10ml)溶液に加えた後氷冷し、反応液温度8℃以下を保ちながらオキソン(商標:5.15g)を加えた後、5分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液(6.00g/水 15ml)を加えた後、CHCl3(100ml)、水(100ml)を加え10分間攪拌した。不溶物を濾別し、表題化合物 3.48g(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369 [M+H]+
窒素気流下、工程A−1−4又はA−1−5で得られる化合物(4.00g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(3.42g)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(378mg)及びAcOK(2.73g)のDMSO(40ml)溶液を100℃にて3時間加熱攪拌した。放冷後、CHCl3(100ml)、水(100ml)を加え分液し、水層をCHCl3(30mlx2)抽出した。合わせた有機層を水(50mlx2)、brine(50ml)洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のTHF(60ml)溶液をNaHCO3水溶液(6.23g/水 60ml)、アセトン(10ml)溶液に加えた後氷冷し、反応液温度8℃以下を保ちながらオキソン(商標:5.15g)を加えた後、5分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液(6.00g/水 15ml)を加えた後、CHCl3(100ml)、水(100ml)を加え10分間攪拌した。不溶物を濾別し、表題化合物 3.48g(茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369 [M+H]+
工程A−46−2:tert−ブチル 4−{[2−(3−メトキシフェニル)−3−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−1で得られる化合物(2.00g)、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 2006年2784頁記載の化合物:tert−ブチル 4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(3.03g)、炭酸セシウム(3.55g)及びDMF(20mL)の混合物を100℃にて1時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=9/1;v/v)にて精製し、表題化合物(2.05g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
工程A−46−1で得られる化合物(2.00g)、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 2006年2784頁記載の化合物:tert−ブチル 4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(3.03g)、炭酸セシウム(3.55g)及びDMF(20mL)の混合物を100℃にて1時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=9/1;v/v)にて精製し、表題化合物(2.05g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
工程A−46−3:N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−44−2と同手法により、工程A−46−2で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(1.65g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 452([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.40 - 1.54 (2 H, m), 1.88 - 2.06 (3 H, m), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 2.88 - 2.97 (2 H, m), 3.69 - 3.81 (4 H, m), 4.38 (2 H, br. s.), 4.67 (1 H, s), 7.05 - 7.12 (3 H, m), 7.41 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.69 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−44−2と同手法により、工程A−46−2で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(1.65g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 452([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.40 - 1.54 (2 H, m), 1.88 - 2.06 (3 H, m), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 2.88 - 2.97 (2 H, m), 3.69 - 3.81 (4 H, m), 4.38 (2 H, br. s.), 4.67 (1 H, s), 7.05 - 7.12 (3 H, m), 7.41 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.69 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−47
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(46mg)及びシクロペンタノン(13mg)を原料として、表題化合物(28mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.22 - 1.37 (2 H, m), 1.41 - 1.51 (2 H, m), 1.51 - 1.70 (4 H, m), 1.71 - 1.82 (2 H, m), 1.91 - 2.02 (2 H, m), 2.21 - 2.30 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (2 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 3.71 - 3.81 (4 H, m), 4.38 (2 H, br. s.), 4.57 - 4.68 (1 H, m), 7.05 - 7.12 (2 H, m), 7.37 - 7.44 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(46mg)及びシクロペンタノン(13mg)を原料として、表題化合物(28mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.22 - 1.37 (2 H, m), 1.41 - 1.51 (2 H, m), 1.51 - 1.70 (4 H, m), 1.71 - 1.82 (2 H, m), 1.91 - 2.02 (2 H, m), 2.21 - 2.30 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (2 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 3.71 - 3.81 (4 H, m), 4.38 (2 H, br. s.), 4.57 - 4.68 (1 H, m), 7.05 - 7.12 (2 H, m), 7.37 - 7.44 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−48
2−{6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(200mg)及びシクロヘキサノン(87mg)を原料として、表題化合物(78mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (12 H, d, J=6.4 Hz), 1.60 - 1.67 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (5 H, m), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 2.28 - 2.35 (1 H, m), 2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.81 - 2.89 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.41 - 4.49 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 - 7.06 (1 H, m), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(200mg)及びシクロヘキサノン(87mg)を原料として、表題化合物(78mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (12 H, d, J=6.4 Hz), 1.60 - 1.67 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (5 H, m), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 2.28 - 2.35 (1 H, m), 2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.81 - 2.89 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.41 - 4.49 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 - 7.06 (1 H, m), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−49
2−{6−[(1−イソブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−3で得られた化合物(200mg)、イソブチルブロミド(122mg)、炭酸カリウム(184mg)及びDMF(4mL)の混合物を100℃にて2時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=9/1;v/v)にて精製し、表題化合物(66mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.90 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.73 - 1.81 (1 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 2.00 - 2.07 (2 H, m), 2.10 (2 H, d, J=7.3 Hz), 2.19 - 2.29 (2 H, m), 2.71 (2 H, br. s.), 3.82 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.41 - 4.49 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.21 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−イソブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−3で得られた化合物(200mg)、イソブチルブロミド(122mg)、炭酸カリウム(184mg)及びDMF(4mL)の混合物を100℃にて2時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=9/1;v/v)にて精製し、表題化合物(66mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.90 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.73 - 1.81 (1 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 2.00 - 2.07 (2 H, m), 2.10 (2 H, d, J=7.3 Hz), 2.19 - 2.29 (2 H, m), 2.71 (2 H, br. s.), 3.82 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.41 - 4.49 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.21 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−50
2−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(200mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(120mg)を原料として、表題化合物(72mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.06 - 0.16 (2 H, m), 0.47 - 0.58 (2 H, m), 0.82 - 0.93 (1 H, m), 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.85 - 1.96 (2 H, m), 2.08 (2 H, br. s.), 2.29 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.40 (2 H, br. s.), 2.85 (2 H, br. s.), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.42 - 4.57 (3 H, m), 5.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.3, 2.8 Hz), 7.19 - 7.26 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(200mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(120mg)を原料として、表題化合物(72mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.06 - 0.16 (2 H, m), 0.47 - 0.58 (2 H, m), 0.82 - 0.93 (1 H, m), 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.85 - 1.96 (2 H, m), 2.08 (2 H, br. s.), 2.29 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.40 (2 H, br. s.), 2.85 (2 H, br. s.), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.42 - 4.57 (3 H, m), 5.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.3, 2.8 Hz), 7.19 - 7.26 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−51
2−[6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(200mg)及びシクロブチルメチルブロミド(133mg)を原料として、表題化合物(30mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.69 (2 H, qq), 1.76 - 1.95 (4 H, m), 1.99 - 2.11 (3 H, m), 2.18 - 2.33 (2 H, m), 2.43 (2 H, d, J=6.9 Hz), 2.50 - 2.59 (1 H, m), 2.71 (2 H, br. s.), 3.82 (3 H, s), 4.00 - 4.14 (1 H, m), 4.42 - 4.49 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 - 7.06 (1 H, m), 7.19 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−46−3で得られた化合物(200mg)及びシクロブチルメチルブロミド(133mg)を原料として、表題化合物(30mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.69 (2 H, qq), 1.76 - 1.95 (4 H, m), 1.99 - 2.11 (3 H, m), 2.18 - 2.33 (2 H, m), 2.43 (2 H, d, J=6.9 Hz), 2.50 - 2.59 (1 H, m), 2.71 (2 H, br. s.), 3.82 (3 H, s), 4.00 - 4.14 (1 H, m), 4.42 - 4.49 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 - 7.06 (1 H, m), 7.19 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−52
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−52−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(10.0g)から、表題化合物 (9.00g、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 373 [M+H]+
工程A−46−1と同手法により、工程A−14−2で得られる化合物(10.0g)から、表題化合物 (9.00g、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 373 [M+H]+
工程A−52−2:tert−ブチル 4−{[2−(3−クロロフェニル)−3−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(3.00g)を原料として、表題化合物(2.65g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
工程A−46−2と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(3.00g)を原料として、表題化合物(2.65g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
工程A−52−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−44−2と同手法により、工程A−52−2で得られた化合物(2.60g)を原料として、表題化合物(1.85g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 - 1.56 (2 H, m), 1.92 - 2.01 (2 H, m), 2.47 - 2.52 (1 H, m), 2.55 - 2.64 (2 H, m), 2.90 - 3.00 (2 H, m), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.40 (2 H, br. s.), 4.61 - 4.75 (1 H, m), 7.48 - 7.56 (2 H, m), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−44−2と同手法により、工程A−52−2で得られた化合物(2.60g)を原料として、表題化合物(1.85g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 - 1.56 (2 H, m), 1.92 - 2.01 (2 H, m), 2.47 - 2.52 (1 H, m), 2.55 - 2.64 (2 H, m), 2.90 - 3.00 (2 H, m), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.40 (2 H, br. s.), 4.61 - 4.75 (1 H, m), 7.48 - 7.56 (2 H, m), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−53
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びジエチルケトン(76mg)を原料として、表題化合物(15mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.82 - 1.95 (4 H, m), 2.04 - 2.11 (2 H, m), 2.32 (2 H, br. s.), 2.42 - 2.49 (2 H, m), 2.76 (2 H, br. s.), 4.05 - 4.15 (1 H, m), 4.47 - 4.54 (2 H, m), 5.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.38 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.59 - 7.62 (1 H, m), 7.70 - 7.72 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びジエチルケトン(76mg)を原料として、表題化合物(15mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.82 - 1.95 (4 H, m), 2.04 - 2.11 (2 H, m), 2.32 (2 H, br. s.), 2.42 - 2.49 (2 H, m), 2.76 (2 H, br. s.), 4.05 - 4.15 (1 H, m), 4.47 - 4.54 (2 H, m), 5.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.38 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.59 - 7.62 (1 H, m), 7.70 - 7.72 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−54
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びイソプロピルヨージド(111mg)を原料として、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.87 (2 H, qq), 2.02 - 2.14 (2 H, m), 2.36 - 2.49 (2 H, m), 2.70 - 2.86 (3 H, m), 4.01 - 4.16 (1 H, m), 4.42 - 4.57 (3 H, m), 5.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びイソプロピルヨージド(111mg)を原料として、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.87 (2 H, qq), 2.02 - 2.14 (2 H, m), 2.36 - 2.49 (2 H, m), 2.70 - 2.86 (3 H, m), 4.01 - 4.16 (1 H, m), 4.42 - 4.57 (3 H, m), 5.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−55
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びシクロブタノン(46mg)を原料として、表題化合物(118mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.62 (2 H, m), 1.62 - 1.78 (2 H, m), 1.82 - 1.94 (4 H, m), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 2.19 (2 H, br. s.), 2.63 (2 H, br. s.), 2.75 (1 H, qq), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 4.41 - 4.57 (3 H, m), 5.48 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びシクロブタノン(46mg)を原料として、表題化合物(118mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.62 (2 H, m), 1.62 - 1.78 (2 H, m), 1.82 - 1.94 (4 H, m), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 2.19 (2 H, br. s.), 2.63 (2 H, br. s.), 2.75 (1 H, qq), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 4.41 - 4.57 (3 H, m), 5.48 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−56
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びシクロペンタノン(56mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.25 - 1.35 (2 H, m), 1.41 - 1.80 (7 H, m), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (2 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.40 (2 H, br. s.), 4.61 - 4.69 (1 H, m), 7.48 - 7.56 (2 H, m), 7.57 - 7.64 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びシクロペンタノン(56mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.25 - 1.35 (2 H, m), 1.41 - 1.80 (7 H, m), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (2 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.40 (2 H, br. s.), 4.61 - 4.69 (1 H, m), 7.48 - 7.56 (2 H, m), 7.57 - 7.64 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−57
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びシクロヘキサノン(65mg)を原料として、表題化合物(138mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 1.10 (7 H, m), 1.10 - 1.23 (5 H, m), 1.48 - 1.77 (7 H, m), 1.89 - 2.00 (2 H, m), 2.20 - 2.30 (2 H, m), 2.69 - 2.79 (2 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.40 (2 H, br. s.), 4.56 - 4.67 (1 H, m), 7.44 - 7.65 (4 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(200mg)及びシクロヘキサノン(65mg)を原料として、表題化合物(138mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 1.10 (7 H, m), 1.10 - 1.23 (5 H, m), 1.48 - 1.77 (7 H, m), 1.89 - 2.00 (2 H, m), 2.20 - 2.30 (2 H, m), 2.69 - 2.79 (2 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.40 (2 H, br. s.), 4.56 - 4.67 (1 H, m), 7.44 - 7.65 (4 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−58
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−52−3で得られた化合物(50mg)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.03ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml)及びEtOH(2ml)の混合物を、密閉容器中100℃で23時間撹拌した。室温に戻した後に、反応液を減圧下濃縮し、EtOHを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:CHCl3/MeOH=99/1;v/v)で精製し、表題化合物(42mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;0.91 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.03 - 2.09 (m, 2 H), 2.09 - 2.14 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.47 - 5.51 (m, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−52−3で得られた化合物(50mg)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.03ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml)及びEtOH(2ml)の混合物を、密閉容器中100℃で23時間撹拌した。室温に戻した後に、反応液を減圧下濃縮し、EtOHを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:CHCl3/MeOH=99/1;v/v)で精製し、表題化合物(42mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;0.91 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.03 - 2.09 (m, 2 H), 2.09 - 2.14 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.47 - 5.51 (m, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−59
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(0.03ml)を原料として、表題化合物(37mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.11 - 0.15 (m, 2 H), 0.52 - 0.57 (m, 2 H), 0.86 - 0.94 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.31 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(0.03ml)を原料として、表題化合物(37mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.11 - 0.15 (m, 2 H), 0.52 - 0.57 (m, 2 H), 0.86 - 0.94 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.31 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−60
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び(ブロモメチル)シクロブタン(0.04ml)を原料として、表題化合物(50mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.99 (m, 4 H), 1.99 - 2.14 (m, 4 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 1 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び(ブロモメチル)シクロブタン(0.04ml)を原料として、表題化合物(50mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.99 (m, 4 H), 1.99 - 2.14 (m, 4 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 1 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−61
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−61−1:シクロペンチルメチル 4−メチルベンゼンスルホナートの合成
シクロペンチルメタノール(1.00g)のCHCl3(10ml)溶液に、氷浴中、ピリジン(0.89ml)、p−トルエンスルホニルクロリド(2.10g)を加え、室温で3時間撹拌した。氷浴中、飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をNa2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:Hexane/EtOAc=89/11;v/v)にて精製し、表題化合物(2.18g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 277([M+Na]+).
シクロペンチルメタノール(1.00g)のCHCl3(10ml)溶液に、氷浴中、ピリジン(0.89ml)、p−トルエンスルホニルクロリド(2.10g)を加え、室温で3時間撹拌した。氷浴中、飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をNa2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:Hexane/EtOAc=89/11;v/v)にて精製し、表題化合物(2.18g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 277([M+Na]+).
工程A−61−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(100mg)及び工程A−61−1で得られた化合物(168mg)を原料として、表題化合物(64mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.25 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.49 - 1.66 (m, 4 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 4 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.45 - 4.51 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(100mg)及び工程A−61−1で得られた化合物(168mg)を原料として、表題化合物(64mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.25 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.49 - 1.66 (m, 4 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 4 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.45 - 4.51 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−62
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(46mg)を原料として、表題化合物(47mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.89 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(46mg)を原料として、表題化合物(47mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.89 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−63
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び3−ブロモプロピオンニトリル(0.03ml)を原料として、表題化合物(10mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H), 2.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 4 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 3 H), 5.45 - 5.49 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び3−ブロモプロピオンニトリル(0.03ml)を原料として、表題化合物(10mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H), 2.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 4 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 3 H), 5.45 - 5.49 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−64
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−シクロプロピルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−シクロプロピルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−64−1:2−シクロプロピルエチル 4−メチルベンゼンスルホナートの合成工程A−61−1と同手法により、シクロプロピルエタノール(500mg)を原料として、表題化合物(1.14g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+).
MS (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+).
工程A−64−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(2−シクロプロピルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び工程A−64−1で得られた化合物(80mg)を原料として、表題化合物(51mg、淡桃色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.04 - 0.08 (m, 2 H), 0.43 - 0.47 (m, 2 H), 0.65 - 0.72 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.40 - 1.45 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 2.05 - 2.11 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.47 - 2.52 (m, 2 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.46 - 5.50 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H) 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 8.74 (s, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−58と同手法により、工程A−52−3で得られた化合物(50mg)及び工程A−64−1で得られた化合物(80mg)を原料として、表題化合物(51mg、淡桃色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.04 - 0.08 (m, 2 H), 0.43 - 0.47 (m, 2 H), 0.65 - 0.72 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.40 - 1.45 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 2.05 - 2.11 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.47 - 2.52 (m, 2 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.46 - 5.50 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H) 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 8.74 (s, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−65
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−65−1:2−{6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−16−2で得られる化合物(5.00g)から、表題化合物 (4.01g、茶褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 407 [M+H]+
工程A−46−1と同手法により、工程A−16−2で得られる化合物(5.00g)から、表題化合物 (4.01g、茶褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 407 [M+H]+
工程A−65−2:tert−ブチル 4−[(3−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−65−1で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(824mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.38 - 1.59 (10 H, m), 1.71 - 2.06 (4 H, m), 3.32 - 3.43 (2 H, m), 3.65 - 3.82 (1 H, m), 4.02 - 4.14 (1 H, m), 4.50 (2 H, s), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 - 7.97 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−46−2と同手法により、工程A−65−1で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(824mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.38 - 1.59 (10 H, m), 1.71 - 2.06 (4 H, m), 3.32 - 3.43 (2 H, m), 3.65 - 3.82 (1 H, m), 4.02 - 4.14 (1 H, m), 4.50 (2 H, s), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 - 7.97 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−65−3:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−44−2と同手法により、工程A−65−2で得られた化合物(820mg)を原料として、表題化合物(509mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.45 - 1.60 (1 H, m), 1.73 (2 H, ddd, J=8.8, 4.2, 3.9 Hz), 2.04 - 2.11 (2 H, m), 2.77 (2 H, ddd, J=12.6, 9.4, 2.8 Hz), 3.16 (2 H, dt, J=12.8, 4.6 Hz), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 4.45 - 4.57 (3 H, m), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−44−2と同手法により、工程A−65−2で得られた化合物(820mg)を原料として、表題化合物(509mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.45 - 1.60 (1 H, m), 1.73 (2 H, ddd, J=8.8, 4.2, 3.9 Hz), 2.04 - 2.11 (2 H, m), 2.77 (2 H, ddd, J=12.6, 9.4, 2.8 Hz), 3.16 (2 H, dt, J=12.8, 4.6 Hz), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 4.45 - 4.57 (3 H, m), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−66
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロペンタノン(52mg)を原料として、表題化合物(156mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.35 - 1.47 (2 H, m), 1.48 - 1.60 (4 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (3 H, m), 2.07 (2 H, br. s.), 2.37 (1 H, br. s.), 2.49 - 2.59 (1 H, m), 2.70 - 2.90 (2 H, m), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 4.50 (3 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロペンタノン(52mg)を原料として、表題化合物(156mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.35 - 1.47 (2 H, m), 1.48 - 1.60 (4 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (3 H, m), 2.07 (2 H, br. s.), 2.37 (1 H, br. s.), 2.49 - 2.59 (1 H, m), 2.70 - 2.90 (2 H, m), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 4.50 (3 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−67
2−{6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロヘキサノン(59mg)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 572([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.00 - 1.31 (10 H, m), 1.48 - 1.68 (3 H, m), 1.74 - 1.93 (5 H, m), 2.06 (2 H, br. s.), 2.27 - 2.38 (1 H, m), 2.48 (2 H, t, J=8.9 Hz), 2.78 - 2.91 (2 H, m), 4.03 - 4.16 (1 H, m), 4.40 - 4.56 (3 H, m), 5.52 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロヘキサノン(59mg)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 572([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.00 - 1.31 (10 H, m), 1.48 - 1.68 (3 H, m), 1.74 - 1.93 (5 H, m), 2.06 (2 H, br. s.), 2.27 - 2.38 (1 H, m), 2.48 (2 H, t, J=8.9 Hz), 2.78 - 2.91 (2 H, m), 4.03 - 4.16 (1 H, m), 4.40 - 4.56 (3 H, m), 5.52 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−68
2−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(103mg)を原料として、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.07 - 0.17 (2 H, m), 0.50 - 0.57 (2 H, m), 0.83 - 0.95 (1 H, m), 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.02 - 2.14 (2 H, m), 2.29 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.41 (2 H, br. s.), 2.85 (2 H, br. s.), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.44 - 4.55 (3 H, m), 5.50 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(103mg)を原料として、表題化合物(126mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.07 - 0.17 (2 H, m), 0.50 - 0.57 (2 H, m), 0.83 - 0.95 (1 H, m), 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.02 - 2.14 (2 H, m), 2.29 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.41 (2 H, br. s.), 2.85 (2 H, br. s.), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.44 - 4.55 (3 H, m), 5.50 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−69
2−[6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロブチルメチルブロミド(114mg)を原料として、表題化合物(138mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.65 - 1.74 (2 H, m), 1.76 - 1.95 (5 H, m), 1.99 - 2.12 (3 H, m), 2.23 - 2.35 (2 H, m), 2.43 (2 H, d, J=6.9 Hz), 2.49 - 2.60 (1 H, m), 2.63 - 2.77 (2 H, m), 3.98 - 4.16 (1 H, m), 4.41 - 4.52 (3 H, m), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−65−3で得られた化合物(200mg)及びシクロブチルメチルブロミド(114mg)を原料として、表題化合物(138mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.65 - 1.74 (2 H, m), 1.76 - 1.95 (5 H, m), 1.99 - 2.12 (3 H, m), 2.23 - 2.35 (2 H, m), 2.43 (2 H, d, J=6.9 Hz), 2.49 - 2.60 (1 H, m), 2.63 - 2.77 (2 H, m), 3.98 - 4.16 (1 H, m), 4.41 - 4.52 (3 H, m), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−70
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−70−1:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1で得られた化合物(700mg)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.56ml)、K2CO3(1.31g)及びMeCN(15ml)の混合物を9時間還流した。室温に戻した後に、水、IPEを加え、そのまま30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(593mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
工程A−46−1で得られた化合物(700mg)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.56ml)、K2CO3(1.31g)及びMeCN(15ml)の混合物を9時間還流した。室温に戻した後に、水、IPEを加え、そのまま30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(593mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
工程A−70−2:N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−70−1で得られた化合物(100mg)及びモルホリン(98mg)を原料として、表題化合物(36mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.55 (2 H, s), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 2.37 - 2.63 (4 H, m), 3.67 - 3.78 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.13 (1 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.54 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=7.3, 2.8 Hz), 7.20 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−49と同手法により、工程A−70−1で得られた化合物(100mg)及びモルホリン(98mg)を原料として、表題化合物(36mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.55 (2 H, s), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 2.37 - 2.63 (4 H, m), 3.67 - 3.78 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.13 (1 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.54 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=7.3, 2.8 Hz), 7.20 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−71
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−70−1で得られた化合物(100mg)及びヘキサメチレンイミン(0.08ml)を原料として、表題化合物(65mg、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.52 - 1.70 (m, 8 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−70−1で得られた化合物(100mg)及びヘキサメチレンイミン(0.08ml)を原料として、表題化合物(65mg、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.52 - 1.70 (m, 8 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−72
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−70−1で得られた化合物(200mg)及びヘプタメチレンイミン(255mg)を原料として、表題化合物(96mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.45 - 1.68 (12 H, m), 1.90 - 2.07 (2 H, m), 2.42 - 2.72 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.20 (2 H, t), 4.54 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.3, 2.8 Hz), 7.19 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
実施例A−49と同手法により、工程A−70−1で得られた化合物(200mg)及びヘプタメチレンイミン(255mg)を原料として、表題化合物(96mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.45 - 1.68 (12 H, m), 1.90 - 2.07 (2 H, m), 2.42 - 2.72 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (1 H, m), 4.20 (2 H, t), 4.54 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.3, 2.8 Hz), 7.19 - 7.28 (2 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−73
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−73−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−70−1と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(1.00g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.8ml)を原料として、表題化合物(770mg、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449([M+H]+).
実施例A−70−1と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(1.00g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.8ml)を原料として、表題化合物(770mg、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449([M+H]+).
工程A−73−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(60mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(39mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 458([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.47 - 2.53 (m, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(60mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(39mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 458([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.47 - 2.53 (m, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−74
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(50mg)及びピロリジン(0.03ml)を原料として、表題化合物(34mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.83 (br. s., 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 4 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(50mg)及びピロリジン(0.03ml)を原料として、表題化合物(34mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.83 (br. s., 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 4 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−75
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
合成ルートA
工程A−75−A:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−13と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(300mg)及び3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(200mg)を原料とし、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティー 2005年8147頁記載の化合物:1−(2−t−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチルフェニル)−2−イソプロピルナフタレン(38mg)を配位子として用いて、表題化合物(10mg、無色固体)を得た。
工程A−75−A:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−13と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(300mg)及び3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(200mg)を原料とし、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイアティー 2005年8147頁記載の化合物:1−(2−t−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチルフェニル)−2−イソプロピルナフタレン(38mg)を配位子として用いて、表題化合物(10mg、無色固体)を得た。
合成ルートB
工程A−75−B:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−73−1で得られた化合物(500mg)、ピペリジン(0.33ml)、K2CO3(767mg)、NaI(83mg)及びMeCN(6ml)の混合物を、密閉容器中80℃で20時間撹拌した。室温に戻した後に水を加え、CHCl3にて抽出した。有機層をNa2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:CHCl3/MeOH=99/1;v/v)、[シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=95/5;v/v→CHCl3/(8N NH3/MeOH)=95/5;v/v]にて精製し、表題化合物(397mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.35 - 1.41 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 4 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 2.39 - 2.43 (m, 2 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.21 - 4.25 (m, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 3 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H), 8.73 - 8.76 (m, 1 H).
工程A−75−B:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−73−1で得られた化合物(500mg)、ピペリジン(0.33ml)、K2CO3(767mg)、NaI(83mg)及びMeCN(6ml)の混合物を、密閉容器中80℃で20時間撹拌した。室温に戻した後に水を加え、CHCl3にて抽出した。有機層をNa2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:CHCl3/MeOH=99/1;v/v)、[シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=95/5;v/v→CHCl3/(8N NH3/MeOH)=95/5;v/v]にて精製し、表題化合物(397mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.35 - 1.41 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 4 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 2.39 - 2.43 (m, 2 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.21 - 4.25 (m, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 3 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H), 8.73 - 8.76 (m, 1 H).
実施例A−76
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(60mg)及びヘキサメチレンイミン(0.05ml)を原料として、表題化合物(30mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.45 - 1.85 (m, 8 H), 2.01 - 2.24 (m, 2 H), 2.60 - 2.91 (m, 6 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(60mg)及びヘキサメチレンイミン(0.05ml)を原料として、表題化合物(30mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.45 - 1.85 (m, 8 H), 2.01 - 2.24 (m, 2 H), 2.60 - 2.91 (m, 6 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−77
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(60mg)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.05ml)を原料として、表題化合物(21mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.13 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.20 - 1.27 (m, 4 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 4 H), 1.97 - 2.03 (m, 2 H), 2.29 (br. s., 3 H), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.62 - 2.67 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]プロポキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(60mg)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.05ml)を原料として、表題化合物(21mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.13 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.20 - 1.27 (m, 4 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 4 H), 1.97 - 2.03 (m, 2 H), 2.29 (br. s., 3 H), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.62 - 2.67 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−78
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−78−1:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−65−1で得られた化合物(500mg)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.36ml)を原料として、表題化合物(155mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−78−1:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−65−1で得られた化合物(500mg)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.36ml)を原料として、表題化合物(155mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
工程A−78−2:N−イソプロピル−2−[4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−78−1で得られた化合物(70mg)及びピペリジン(0.04ml)を原料として、表題化合物(46mg、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 2.35 - 2.56 (m, 6 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.76 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.95 - 7.98 (m, 1 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−58と同手法により、工程A−78−1で得られた化合物(70mg)及びピペリジン(0.04ml)を原料として、表題化合物(46mg、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 2.35 - 2.56 (m, 6 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.76 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.95 - 7.98 (m, 1 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−79
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−78−1で得られた化合物(70mg)及びヘキサメチレンイミン(0.05ml)を原料として、表題化合物(22mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 546([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.52 - 1.70 (m, 8 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 6 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 5.51 - 5.56 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 1 H), 8.01 - 8.03 (m, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−78−1で得られた化合物(70mg)及びヘキサメチレンイミン(0.05ml)を原料として、表題化合物(22mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 546([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.52 - 1.70 (m, 8 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 6 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 5.51 - 5.56 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 1 H), 8.01 - 8.03 (m, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−80
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(2−ピペリジン−2−イルエトキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(2−ピペリジン−2−イルエトキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−80−1:tert−ブチル 2−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.00g)、Et3N(3.9ml)、トリメチルアミン塩酸塩(130mg)のトルエン(20ml)溶液に、氷浴中、p−トルエンスルホニルクロリド(3.98g)のトルエン(10ml)溶液を滴下し、そのまま4時間、室温で4日間撹拌した。氷浴中、水を加えEtOAcにて抽出した。有機層をbrineにて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:Hexane/EtOAc=75/25;v/v)にて精製し、表題化合物(4.42g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 384([M+H]+).
tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.00g)、Et3N(3.9ml)、トリメチルアミン塩酸塩(130mg)のトルエン(20ml)溶液に、氷浴中、p−トルエンスルホニルクロリド(3.98g)のトルエン(10ml)溶液を滴下し、そのまま4時間、室温で4日間撹拌した。氷浴中、水を加えEtOAcにて抽出した。有機層をbrineにて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:Hexane/EtOAc=75/25;v/v)にて精製し、表題化合物(4.42g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 384([M+H]+).
工程A−80−2:tert−ブチル 2−[2−({2−(3−クロロフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(1.00g)及び工程A−80−1で得られた化合物(1.54g)を原料として、表題化合物(1.02g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 584([M+H]+).
工程A−46−2と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(1.00g)及び工程A−80−1で得られた化合物(1.54g)を原料として、表題化合物(1.02g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 584([M+H]+).
工程A−80−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(2−ピペリジン−2−イルエトキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−44−2と同手法により、工程A−80−2で得られた化合物(1.02g)を原料として、表題化合物(720mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 - 1.50 (m, 1 H), 1.60 - 1.66 (m, 1 H), 1.71 - 1.75 (m, 1 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.58 - 2.63 (m, 1 H), 2.89 - 2.94 (m, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.25 - 4.29 (m, 2 H), 4.40 - 4.46 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
工程A−44−2と同手法により、工程A−80−2で得られた化合物(1.02g)を原料として、表題化合物(720mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 - 1.50 (m, 1 H), 1.60 - 1.66 (m, 1 H), 1.71 - 1.75 (m, 1 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.58 - 2.63 (m, 1 H), 2.89 - 2.94 (m, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.25 - 4.29 (m, 2 H), 4.40 - 4.46 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−81
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−80−3で得られた化合物(70mg)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04ml)を原料として、表題化合物(58mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.18 - 1.27 (m, 1 H), 1.33 - 1.55 (m, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.74 - 2.78 (m, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 4.23 - 4.27 (m, 2 H), 4.41 - 4.46 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 8.73 - 8.75 (m, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−80−3で得られた化合物(70mg)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04ml)を原料として、表題化合物(58mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.18 - 1.27 (m, 1 H), 1.33 - 1.55 (m, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.74 - 2.78 (m, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 4.23 - 4.27 (m, 2 H), 4.41 - 4.46 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 8.73 - 8.75 (m, 1 H).
実施例A−82
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−エチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−80−3で得られた化合物(70mg)のCHCl3(4ml)溶液に、アセトン(0.03ml)、酢酸(0.04ml)を加え、室温で30分撹拌した。氷浴中、NaBH(OAc)3(92mg)を加え、室温で一晩撹拌した。アセトン(0.08ml)をさらに加え、室温で2時間、40℃で1時間撹拌した。室温に戻した後に、NaBH(OAc)3(180mg)、酢酸(0.08ml)をさらに加え、そのまま2時間、50℃で6時間撹拌した。室温に戻した後に、飽和重曹水を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をNa2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:EtOAc/MeOH=99/1;v/v)にて精製し、表題化合物(25mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 - 1.12 (m, 3 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.48 - 2.63 (m, 2 H), 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 4.08 - 4.24 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.7 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−エチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−80−3で得られた化合物(70mg)のCHCl3(4ml)溶液に、アセトン(0.03ml)、酢酸(0.04ml)を加え、室温で30分撹拌した。氷浴中、NaBH(OAc)3(92mg)を加え、室温で一晩撹拌した。アセトン(0.08ml)をさらに加え、室温で2時間、40℃で1時間撹拌した。室温に戻した後に、NaBH(OAc)3(180mg)、酢酸(0.08ml)をさらに加え、そのまま2時間、50℃で6時間撹拌した。室温に戻した後に、飽和重曹水を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をNa2SO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:EtOAc/MeOH=99/1;v/v)にて精製し、表題化合物(25mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 - 1.12 (m, 3 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.48 - 2.63 (m, 2 H), 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 4.08 - 4.24 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=3.7 Hz, 1 H).
実施例A−83
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−80−3で得られた化合物(70mg)及び2−ヨードプロパン(0.04ml)を原料として、表題化合物(16mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.91 - 0.98 (m, 3 H), 1.09 - 1.16 (m, 3 H), 1.16 - 1.22 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (s, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−80−3で得られた化合物(70mg)及び2−ヨードプロパン(0.04ml)を原料として、表題化合物(16mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.91 - 0.98 (m, 3 H), 1.09 - 1.16 (m, 3 H), 1.16 - 1.22 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (s, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−84
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−シクロペンチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−80−3で得られた化合物(70mg)及びシクロペンチルヨージド(0.05ml)を原料として、表題化合物(1mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 - 1.22 (m, 8 H), 1.34 - 1.75 (m, 9 H), 1.74 - 1.94 (m, 3 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.50 - 2.68 (m, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 2 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 2 H), 5.46 - 5.54 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[2−(1−シクロペンチルピペリジン−2−イル)エトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−58と同手法により、工程A−80−3で得られた化合物(70mg)及びシクロペンチルヨージド(0.05ml)を原料として、表題化合物(1mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 - 1.22 (m, 8 H), 1.34 - 1.75 (m, 9 H), 1.74 - 1.94 (m, 3 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.50 - 2.68 (m, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 2 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 2 H), 5.46 - 5.54 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H).
実施例A−85
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−85−1:tert−ブチル 3−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−61−1と同手法により、tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(5.00g)を原料として、表題化合物(10.0g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+).
工程A−61−1と同手法により、tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(5.00g)を原料として、表題化合物(10.0g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+).
工程A−85−2:tert−ブチル 3−[({2−(3−クロロフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(1.00g)及び工程A−85−1で得られた化合物(2.97g)を原料として、表題化合物(1.19g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
工程A−46−2と同手法により、工程A−52−1で得られた化合物(1.00g)及び工程A−85−1で得られた化合物(2.97g)を原料として、表題化合物(1.19g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
工程A−85−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−44−2と同手法により、工程A−85−2で得られた化合物(1.19g)を原料として、表題化合物(860mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 470([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.26 - 1.35 (m, 1 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 4.12 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.61 - 5.66 (m, 1 H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 - 7.72 (m, 1 H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
工程A−44−2と同手法により、工程A−85−2で得られた化合物(1.19g)を原料として、表題化合物(860mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 470([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.26 - 1.35 (m, 1 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 4.12 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.61 - 5.66 (m, 1 H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 - 7.72 (m, 1 H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−86
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−85−3で得られた化合物(80mg)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04ml)を原料として、表題化合物(48mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 1.23 (m, 7 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.73 - 2.81 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.72 - 7.73 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−85−3で得られた化合物(80mg)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04ml)を原料として、表題化合物(48mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 1.23 (m, 7 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.73 - 2.81 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.72 - 7.73 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−87
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−85−3で得られた化合物(80mg)及びアセトン(0.04ml)を原料として、表題化合物(45mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.13 - 1.23 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 1 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 2.73 - 2.84 (m, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.52 - 5.58 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−85−3で得られた化合物(80mg)及びアセトン(0.04ml)を原料として、表題化合物(45mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.13 - 1.23 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 1 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 2.73 - 2.84 (m, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.52 - 5.58 (m, 1 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−88
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−85−3で得られた化合物(80mg)及びシクロペンタノン(0.05ml)を原料として、表題化合物(71mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 - 1.22 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 4 H), 1.83 - 1.93 (m, 4 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−85−3で得られた化合物(80mg)及びシクロペンタノン(0.05ml)を原料として、表題化合物(71mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 - 1.22 (m, 2 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 4 H), 1.83 - 1.93 (m, 4 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.50 - 5.55 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
実施例A−89
N−シクロプロピル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−シクロプロピル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−89−1:tert−ブチル {[(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}アセタートの合成
工程B−1−1と同手法により、2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸 臭化水素酸塩(5.00g)及びグリシン tert−ブチル 塩酸塩(3.39g)を原料として、表題化合物(5.47g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 330, 332([M+H]+).
工程B−1−1と同手法により、2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸 臭化水素酸塩(5.00g)及びグリシン tert−ブチル 塩酸塩(3.39g)を原料として、表題化合物(5.47g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 330, 332([M+H]+).
工程A−89−2:tert−ブチル [6−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]アセタートの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−89−1で得られた化合物(5.46g)及び3−メトキシベンズアルデヒド(20ml)を原料として、表題化合物(6.12g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 448, 450([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−89−1で得られた化合物(5.46g)及び3−メトキシベンズアルデヒド(20ml)を原料として、表題化合物(6.12g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 448, 450([M+H]+).
工程A−89−3:tert−ブチル [6−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセタートの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−89−2で得られた化合物(1.00g)を原料として、表題化合物(875mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446, 448([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−89−2で得られた化合物(1.00g)を原料として、表題化合物(875mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446, 448([M+H]+).
工程A−89−4:tert−ブチル [6−(3−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセタートの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−89−3で得られた化合物(5.00g)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(5.06g)を原料として、表題化合物(4.93g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 472([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−89−3で得られた化合物(5.00g)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(5.06g)を原料として、表題化合物(4.93g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 472([M+H]+).
工程A−89−5:tert−ブチル [6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセタートの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−89−4で得られた化合物(2.50g)及び50%ジメチルアミン水溶液(1.00ml)を原料として、表題化合物(1.14g、黄色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
工程A−4−2と同手法により、工程A−89−4で得られた化合物(2.50g)及び50%ジメチルアミン水溶液(1.00ml)を原料として、表題化合物(1.14g、黄色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
工程A−89−6:[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]酢酸の合成
工程A−89−5で得られた化合物(1.14g)のCHCl3(10ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.5ml)を滴下し、室温で1日半撹拌した。氷浴中、1M NaHCO3水溶液を用いて反応系内をpH6〜7に調整した。Et2Oを加え、析出したアモルファスを濾取し、表題化合物(967mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
工程A−89−5で得られた化合物(1.14g)のCHCl3(10ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.5ml)を滴下し、室温で1日半撹拌した。氷浴中、1M NaHCO3水溶液を用いて反応系内をpH6〜7に調整した。Et2Oを加え、析出したアモルファスを濾取し、表題化合物(967mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
工程A−89−7:N−シクロプロピル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びシクロプロピルアミン(21mg)を原料として、表題化合物(41mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.78 - 0.83 (m, 2 H), 2.33 (br. s., 6 H), 2.74 - 2.79 (m, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.99 - 6.03 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びシクロプロピルアミン(21mg)を原料として、表題化合物(41mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.78 - 0.83 (m, 2 H), 2.33 (br. s., 6 H), 2.74 - 2.79 (m, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.99 - 6.03 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−90
N−(シクロプロピルメチル)−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びシクロプロピルメチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.21 - 0.25 (m, 2 H), 0.51 - 0.56 (m, 2 H), 0.94 - 1.02 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 3.19 (dd, J=6.9, 5.5 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 5.93 - 5.98 (m, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
N−(シクロプロピルメチル)−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びシクロプロピルメチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.21 - 0.25 (m, 2 H), 0.51 - 0.56 (m, 2 H), 0.94 - 1.02 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 3.19 (dd, J=6.9, 5.5 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 5.93 - 5.98 (m, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−91
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソブチルアセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びイソブチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(17mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.93 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.77 - 1.85 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 6 H), 3.15 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 5.81 - 5.87 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソブチルアセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びイソブチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(17mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.93 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.77 - 1.85 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 6 H), 3.15 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 5.81 - 5.87 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−92
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びtert−ブチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(12mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (s, 9 H), 2.32 (br. s., 6 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 5.46 - 5.51 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 8.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びtert−ブチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(12mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (s, 9 H), 2.32 (br. s., 6 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 5.46 - 5.51 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 8.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
実施例A−93
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−プロピルアセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びプロピルアミン(21mg)を原料として、表題化合物(45mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 5.79 - 5.85 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−プロピルアセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びプロピルアミン(21mg)を原料として、表題化合物(45mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 5.79 - 5.85 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−94
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(2−メトキシエチル)アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及び2−メトキシエチルアミン(27mg)を原料として、表題化合物(41mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.27 - 2.39 (m, 6 H), 3.37 (s, 3 H), 3.46 - 3.62 (m, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 6.04 - 6.09 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 8.82 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(2−メトキシエチル)アセトアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及び2−メトキシエチルアミン(27mg)を原料として、表題化合物(41mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.27 - 2.39 (m, 6 H), 3.37 (s, 3 H), 3.46 - 3.62 (m, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 6.04 - 6.09 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 8.82 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−95
N−{3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
N−{3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
工程A−95−1:tert−ブチル [2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[(3−ピペリジン−1−イルプロパノイル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセタートの合成
工程A−89−3で得られた化合物(600mg)、3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド(314mg)、Pd2(dba)3(61mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(116mg)、Cs2CO3(873mg及びTHFの混合物を窒素雰囲気下、密閉容器中、60℃で5時間撹拌した。室温に戻した後に、不要な無機塩等を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、移動相EtOAc/MeOH=95/5;v/v)、(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=95/5;v/v)にて精製し、表題化合物(627mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
工程A−89−3で得られた化合物(600mg)、3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド(314mg)、Pd2(dba)3(61mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(116mg)、Cs2CO3(873mg及びTHFの混合物を窒素雰囲気下、密閉容器中、60℃で5時間撹拌した。室温に戻した後に、不要な無機塩等を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、移動相EtOAc/MeOH=95/5;v/v)、(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=95/5;v/v)にて精製し、表題化合物(627mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
工程A−95−2:N−{3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
工程A−95−1で得られた化合物(200mg)のEt2O(2ml)懸濁液に、4N HCl/1,4−ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温で6日間撹拌した。さらに、4N HCl/1,4−ジオキサン溶液(4ml)を加え、1日間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体、イソプロピルアミン(0.03ml)、Et3N(0.1ml)、HOBt・H2O(72mg)、EDC・HCl(72mg)及びCHCl3(4ml)の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相EtOAc/MeOH=95/5;v/v)にて精製し、表題化合物(34mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 507([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.55 - 1.63 (m, 4 H), 1.72 - 1.78 (m, 4 H), 2.54 - 2.71 (m, 4 H), 2.71 - 2.75 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.68 - 5.73 (m, 1 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 8.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 12.11 - 12.15 (m, 1 H).
工程A−95−1で得られた化合物(200mg)のEt2O(2ml)懸濁液に、4N HCl/1,4−ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温で6日間撹拌した。さらに、4N HCl/1,4−ジオキサン溶液(4ml)を加え、1日間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体、イソプロピルアミン(0.03ml)、Et3N(0.1ml)、HOBt・H2O(72mg)、EDC・HCl(72mg)及びCHCl3(4ml)の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相EtOAc/MeOH=95/5;v/v)にて精製し、表題化合物(34mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 507([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.55 - 1.63 (m, 4 H), 1.72 - 1.78 (m, 4 H), 2.54 - 2.71 (m, 4 H), 2.71 - 2.75 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.68 - 5.73 (m, 1 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 8.92 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 12.11 - 12.15 (m, 1 H).
実施例A−96
N−{3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
N−{3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
工程A−96−1:N−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
工程B−1−1と同手法により、1―ピペリジンプロピオン酸(5.00g)及び40%メチルアミン水溶液(5ml)を原料として、表題化合物(5.65g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+).
工程B−1−1と同手法により、1―ピペリジンプロピオン酸(5.00g)及び40%メチルアミン水溶液(5ml)を原料として、表題化合物(5.65g、無色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+).
工程A−96−2:tert−ブチル [2−(3−メトキシフェニル)−6−[メチル(3−ピペリジン−1−イルプロパノイル)アミノ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセタートの合成
工程A−95−1と同手法により、工程A−89−3で得られた化合物(400mg)及び工程A−96−1で得られた化合物(230mg)を原料として、表題化合物(320mg、茶色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
工程A−95−1と同手法により、工程A−89−3で得られた化合物(400mg)及び工程A−96−1で得られた化合物(230mg)を原料として、表題化合物(320mg、茶色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
工程A−96−3:N−{3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−メチル−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミドの合成
工程A−95−2と同手法により、工程A−96−2で得られた化合物(320mg)を原料として、表題化合物(78mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.52 (br. s., 4 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 2.29 (br. s., 5 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.36 (br. s., 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 5.47 - 5.55 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 8.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.85 - 8.95 (m, 1 H).
工程A−95−2と同手法により、工程A−96−2で得られた化合物(320mg)を原料として、表題化合物(78mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.52 (br. s., 4 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 2.29 (br. s., 5 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.36 (br. s., 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 5.47 - 5.55 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 8.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.85 - 8.95 (m, 1 H).
実施例A−97
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−97−1:tert−ブチル [6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]アセタートの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−89−1で得られた化合物(25.0g)及び3−クロロベンズアルデヒド(69ml)を原料として、表題化合物(15.9g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 452, 454([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−89−1で得られた化合物(25.0g)及び3−クロロベンズアルデヒド(69ml)を原料として、表題化合物(15.9g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 452, 454([M+H]+).
工程A−97−2:tert−ブチル [6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセタートの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−97−1で得られた化合物(31.9g)を原料として、表題化合物(30.5g、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450, 452([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−97−1で得られた化合物(31.9g)を原料として、表題化合物(30.5g、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450, 452([M+H]+).
工程A−97−3:[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]酢酸の合成
工程A−97−2で得られた化合物(30.5g)のCHCl3(300ml)溶液に、氷浴中、トリフルオロ酢酸(104ml)を滴下し、室温で19時間、60℃で3時間撹拌した。室温に戻した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた残査にEt2Oを加え、室温で30分、氷浴中30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(26.3g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 394, 396([M+H]+).
工程A−97−2で得られた化合物(30.5g)のCHCl3(300ml)溶液に、氷浴中、トリフルオロ酢酸(104ml)を滴下し、室温で19時間、60℃で3時間撹拌した。室温に戻した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた残査にEt2Oを加え、室温で30分、氷浴中30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(26.3g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 394, 396([M+H]+).
工程A−97−4:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−97−3で得られた化合物(15.0g)のDMF(300ml)溶液に、氷浴中、N−エチルモルホリン(10ml)、HATU(21.7g)、tert−ブチルアミン(40ml)を加え、室温で17時間撹拌した。水を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(15.8g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−97−3で得られた化合物(15.0g)のDMF(300ml)溶液に、氷浴中、N−エチルモルホリン(10ml)、HATU(21.7g)、tert−ブチルアミン(40ml)を加え、室温で17時間撹拌した。水を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(15.8g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−97−5:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(1.50g)及び工程A−35−1で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(1.79g、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 493([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(1.50g)及び工程A−35−1で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(1.79g、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 493([M+H]+).
工程A−97−6:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−97−5で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.11ml)を原料として、表題化合物(99mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.21 (s, 6 H), 3.52 (s, 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H,) 7.64 - 7.69 (m, 3 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H,) 8.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−97−5で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.11ml)を原料として、表題化合物(99mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.21 (s, 6 H), 3.52 (s, 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H,) 7.64 - 7.69 (m, 3 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H,) 8.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−98
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−98−1:N−tert−ブチル−2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(1.12g)及び工程A−38−1で得られた化合物(1.00g)を原料として、表題化合物(828mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(1.12g)及び工程A−38−1で得られた化合物(1.00g)を原料として、表題化合物(828mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−98−2:N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−98−1で得られた化合物(250mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.10ml)を原料として、表題化合物(100mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.21 (s, 6 H), 3.51 (s, 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 7.45 - 7.47 (m, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.76 - 7.79 (m, 2 H), 7.91 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.39 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−98−1で得られた化合物(250mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.10ml)を原料として、表題化合物(100mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.21 (s, 6 H), 3.51 (s, 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 7.45 - 7.47 (m, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.76 - 7.79 (m, 2 H), 7.91 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.39 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−99
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−99−1:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(2.00g)及び工程A−40−1で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(1.48g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 543([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(2.00g)及び工程A−40−1で得られた化合物(2.00g)を原料として、表題化合物(1.48g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 543([M+H]+).
工程A−99−2:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−99−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.10ml)を原料として、表題化合物(58mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 572([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.22 (s, 6 H), 3.60 (s, 2 H), 4.49 (br. s., 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.45 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−99−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.10ml)を原料として、表題化合物(58mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 572([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.22 (s, 6 H), 3.60 (s, 2 H), 4.49 (br. s., 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.45 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−100
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−100−1:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(2.00g)及び工程A−41−1で得られた化合物(2.11g)を原料として、表題化合物(1.10g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−97−4で得られた化合物(2.00g)及び工程A−41−1で得られた化合物(2.11g)を原料として、表題化合物(1.10g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+).
工程A−100−2:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−98−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.10ml)を原料として、表題化合物(116mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 588([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.22 (s, 6 H), 3.56 (s, 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 2 H), 8.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.41 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
工程A−4−2と同手法により、工程A−98−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.10ml)を原料として、表題化合物(116mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 588([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 2.22 (s, 6 H), 3.56 (s, 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 2 H), 8.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.41 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例A−101
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−101−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−38−1で得られた化合物(464mg)を原料として、表題化合物(530mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−38−1で得られた化合物(464mg)を原料として、表題化合物(530mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程A−101−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−101−1で得られた化合物(530mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.19ml)を原料として、表題化合物(130mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.19 (3 H, m), 7.44 - 7.49 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.90 - 7.92 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−101−1で得られた化合物(530mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.19ml)を原料として、表題化合物(130mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.19 (3 H, m), 7.44 - 7.49 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.90 - 7.92 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−102
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−102−1:2−{6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−40−1で得られた化合物(522mg)を原料として、表題化合物(530mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−40−1で得られた化合物(522mg)を原料として、表題化合物(530mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
工程A−102−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−102−1で得られた化合物(530mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.18ml)を原料として、表題化合物(73mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.22 (6 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.14 - 7.20 (3 H, m), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.85 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.44 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−102−1で得られた化合物(530mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.18ml)を原料として、表題化合物(73mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.22 (6 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.14 - 7.20 (3 H, m), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.85 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.44 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−103
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−103−1:2−{6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−41−1で得られた化合物(550mg)を原料として、表題化合物(550mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 541([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−41−1で得られた化合物(550mg)を原料として、表題化合物(550mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 541([M+H]+).
工程A−103−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−103−1で得られた化合物(550mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.18ml)を原料として、表題化合物(95mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.22 (6 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.14 - 7.20 (3 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.85 - 7.88 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−103−1で得られた化合物(550mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.18ml)を原料として、表題化合物(95mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.22 (6 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.14 - 7.20 (3 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.85 - 7.88 (2 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−104
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(1.42g)及び40%メチルアミン水溶液(0.48ml)を原料として、表題化合物(800mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 476([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.31 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.42 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.64 - 7.69 (2 H, m), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(1.42g)及び40%メチルアミン水溶液(0.48ml)を原料として、表題化合物(800mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 476([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.31 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.42 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.64 - 7.69 (2 H, m), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−105
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(300mg)及びN−エチルメチルアミン(0.11ml)を原料として、表題化合物(92mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.05 (3 H, t, J=6.9 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.42 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.57 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.41 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.65 - 7.68 (2 H, m), 7.77 - 7.81 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−18−1で得られた化合物(300mg)及びN−エチルメチルアミン(0.11ml)を原料として、表題化合物(92mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.05 (3 H, t, J=6.9 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.42 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.57 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.41 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.65 - 7.68 (2 H, m), 7.77 - 7.81 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−106
2−[2−(2−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−106−1:2−[6−ブロモ−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、2−クロロベンズアルデヒド(11.2g)を原料とし、表題化合物(4.62g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 437, 439 ([M+H]+).
2−[2−(2−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−106−1:2−[6−ブロモ−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、2−クロロベンズアルデヒド(11.2g)を原料とし、表題化合物(4.62g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 437, 439 ([M+H]+).
工程A−106−2:2−[6−ブロモ−2−(2−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−106−1で得られる化合物(4.60g)を原料とし、表題化合物(4.50g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 435, 437 ([M+H]+).
工程A−106−3:2−[2−(2−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、A−106−2で得られた化合物(400mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(298mg)から表題化合物(188mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.01 - 1.15 (6 H, m), 2.28 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.90 - 4.11 (2 H, m), 4.99 (1 H, d, J=15.6 Hz), 5.50 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.36 - 7.51 (5 H, m), 7.54 - 7.69 (3 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−1−4と同手法により、工程A−106−1で得られる化合物(4.60g)を原料とし、表題化合物(4.50g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 435, 437 ([M+H]+).
工程A−106−3:2−[2−(2−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、A−106−2で得られた化合物(400mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(298mg)から表題化合物(188mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.01 - 1.15 (6 H, m), 2.28 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.90 - 4.11 (2 H, m), 4.99 (1 H, d, J=15.6 Hz), 5.50 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.36 - 7.51 (5 H, m), 7.54 - 7.69 (3 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−107
2−[2−(4−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−107−1:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、4−クロロベンズアルデヒド(11.2g)を原料とし、表題化合物(5.57g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 437, 439 ([M+H]+).
2−[2−(4−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−107−1:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、4−クロロベンズアルデヒド(11.2g)を原料とし、表題化合物(5.57g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 437, 439 ([M+H]+).
工程A−107−2:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−107−1で得られる化合物(5.50g)を原料とし、表題化合物(5.37g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 435, 437 ([M+H]+).
工程A−107−3:2−[2−(4−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−107−2で得られた化合物(400mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(298mg)から表題化合物(196mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.69 - 3.82 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 7.57 - 7.65 (4 H, m), 7.73 - 7.78 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−1−4と同手法により、工程A−107−1で得られる化合物(5.50g)を原料とし、表題化合物(5.37g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 435, 437 ([M+H]+).
工程A−107−3:2−[2−(4−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−107−2で得られた化合物(400mg)及び、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(298mg)から表題化合物(196mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.69 - 3.82 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 7.57 - 7.65 (4 H, m), 7.73 - 7.78 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.34 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−108
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−108−1:2−(6−ブロモ−4−オキソ−2−フェニル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、ベンズアルデヒド(8.42g)を原料とし、表題化合物(5.50g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 403, 405 ([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−108−1:2−(6−ブロモ−4−オキソ−2−フェニル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、ベンズアルデヒド(8.42g)を原料とし、表題化合物(5.50g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 403, 405 ([M+H]+).
工程A−108−2:2−(6−ブロモ−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−108−1で得られる化合物(5.45g)を原料とし、表題化合物(4.47g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 401, 403 ([M+H]+).
工程A−108−3:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−108−2で得られた化合物(200mg)及びN,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(200mg)を原料として、表題化合物(170mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.77 (1 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.41 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.49 - 7.63 (6 H, m), 7.78 - 7.81 (2 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−1−4と同手法により、工程A−108−1で得られる化合物(5.45g)を原料とし、表題化合物(4.47g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 401, 403 ([M+H]+).
工程A−108−3:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−108−2で得られた化合物(200mg)及びN,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(200mg)を原料として、表題化合物(170mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.77 (1 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.41 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.49 - 7.63 (6 H, m), 7.78 - 7.81 (2 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−109
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−40−2で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.09ml)を原料として、表題化合物(145mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.31 (3 H, s), 3.80 (1 H, m), 3.83 (2 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 7.59 - 7.61 (2 H, m), 7.67 - 7.69 (2 H, m), 7.77 - 7.79 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.46 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−40−2で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.09ml)を原料として、表題化合物(145mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.31 (3 H, s), 3.80 (1 H, m), 3.83 (2 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 7.59 - 7.61 (2 H, m), 7.67 - 7.69 (2 H, m), 7.77 - 7.79 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.46 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−110
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−41−2で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.09ml)を原料として、表題化合物(192mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 560([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.76 - 3.83 (3 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.42 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−41−2で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.09ml)を原料として、表題化合物(192mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 560([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.76 - 3.83 (3 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.42 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−111
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(143mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.75 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 - 7.68 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(143mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.75 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 - 7.68 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−112
2−[6−{3−クロロ−5−[(エチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び70%エチルアミン水溶液(0.08ml)を原料として、表題化合物(174mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.05 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.55 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.76 - 3.83 (3 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.50 (1 H, s), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.87 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(エチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び70%エチルアミン水溶液(0.08ml)を原料として、表題化合物(174mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.05 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.55 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.76 - 3.83 (3 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.50 (1 H, s), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.87 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−113
2−{6−[3−(アミノメチル)−5−クロロフェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び酢酸アンモニウム(467mg)を原料として、表題化合物(4mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.51 (2 H, s), 3.76 - 3.83 (3 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.51 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 7.84 - 7.86 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.41 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−{6−[3−(アミノメチル)−5−クロロフェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び酢酸アンモニウム(467mg)を原料として、表題化合物(4mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.51 (2 H, s), 3.76 - 3.83 (3 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.51 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 7.84 - 7.86 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.41 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−114
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(200mg)及びジエチルアミン(0.08ml)を原料として、表題化合物(37mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, t, J=7.1 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.58 (4 H, q, J=7.0 Hz), 3.63 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (2 H, m), 7.67 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(200mg)及びジエチルアミン(0.08ml)を原料として、表題化合物(37mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, t, J=7.1 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.58 (4 H, q, J=7.0 Hz), 3.63 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (2 H, m), 7.67 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−115
2−[6−(3−クロロ−5−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(200mg)及びN−エチルメチルアミン(0.07ml)を原料として、表題化合物(51mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 (3 H, t, J=6.9 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.25 (3 H, s), 2.48 - 2.54 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.54 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (2 H, m), 7.67 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(200mg)及びN−エチルメチルアミン(0.07ml)を原料として、表題化合物(51mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 (3 H, t, J=6.9 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.25 (3 H, s), 2.48 - 2.54 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.54 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (2 H, m), 7.67 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−116
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−116−1:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンの合成
工程A−104と同手法により、3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(835mg、黄色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 234,236 ([M+H]+).
工程A−116−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素気流下、工程A−1−4、1−5で得られる化合物(500mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(424mg)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(47mg)および酢酸カリウム(388mg)のDMSO(5ml)溶液を100℃にて3時間攪拌した。放冷後CHCl3、水を加え分液し、水層をCHCl3抽出した。合わせた有機層を水、Brine洗浄、MgSO4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣と、工程A−116−1で得られる化合物(297mg)、Pd(Ph3)4(133mg)、2mol/L Na2CO3水溶液(5ml)、EtOH(5ml)、トルエン(15ml)溶液を100℃にて2時間攪拌した。放冷後、CHCl3、水を加え分液し、水層をCHCl3抽出した。合わせた有機層を水、Brine洗浄、MgSO4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8;v/v/v)にて精製し、表題化合物(56mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.71 (2 H, s), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (3 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−116−1:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンの合成
工程A−104と同手法により、3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(835mg、黄色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 234,236 ([M+H]+).
工程A−116−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素気流下、工程A−1−4、1−5で得られる化合物(500mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(424mg)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(47mg)および酢酸カリウム(388mg)のDMSO(5ml)溶液を100℃にて3時間攪拌した。放冷後CHCl3、水を加え分液し、水層をCHCl3抽出した。合わせた有機層を水、Brine洗浄、MgSO4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣と、工程A−116−1で得られる化合物(297mg)、Pd(Ph3)4(133mg)、2mol/L Na2CO3水溶液(5ml)、EtOH(5ml)、トルエン(15ml)溶液を100℃にて2時間攪拌した。放冷後、CHCl3、水を加え分液し、水層をCHCl3抽出した。合わせた有機層を水、Brine洗浄、MgSO4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8;v/v/v)にて精製し、表題化合物(56mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.71 (2 H, s), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (3 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−117
N−シクロペンチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−97−4と同手法により、工程A−89−6で得られる化合物(80mg)、シクロペンチルアミン(153mg)を原料として、表題化合物(51mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 - 1.44 (2 H, m), 1.47 - 1.72 (4 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 2.31 (6 H, br. s.), 3.49 - 3.61 (2 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.23 (1 H, m, J=13.8, 7.1, 7.0, 7.0 Hz), 4.58 (2 H, s), 5.66 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.22 - 7.32 (2 H, m), 7.37 - 7.45 (2 H, m), 7.49 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.8 Hz).
N−シクロペンチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−97−4と同手法により、工程A−89−6で得られる化合物(80mg)、シクロペンチルアミン(153mg)を原料として、表題化合物(51mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 - 1.44 (2 H, m), 1.47 - 1.72 (4 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 2.31 (6 H, br. s.), 3.49 - 3.61 (2 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.23 (1 H, m, J=13.8, 7.1, 7.0, 7.0 Hz), 4.58 (2 H, s), 5.66 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.06 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.22 - 7.32 (2 H, m), 7.37 - 7.45 (2 H, m), 7.49 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−118
N−シクロヘキシル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−97−4と同手法により、工程A−89−6で得られる化合物(80mg)、シクロヘキシルアミン(179mg)を原料として、表題化合物(60mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 - 1.64 (8 H, m), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.30 (6 H, br. s.), 3.53 (2 H, br. s.), 3.75 - 3.83 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.58 (2 H, s), 5.56 (0 H, d, J=7.8 Hz), 7.05 (0 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.25 - 7.31 (2 H, m), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 7.48 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
N−シクロヘキシル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−97−4と同手法により、工程A−89−6で得られる化合物(80mg)、シクロヘキシルアミン(179mg)を原料として、表題化合物(60mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 - 1.64 (8 H, m), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.30 (6 H, br. s.), 3.53 (2 H, br. s.), 3.75 - 3.83 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.58 (2 H, s), 5.56 (0 H, d, J=7.8 Hz), 7.05 (0 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.25 - 7.31 (2 H, m), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 7.48 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−119
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−119−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−15−2で得られる化合物(500mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(477mg)を原料として、表題化合物(389mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ;0.93 - 1.01 (6 H, m), 3.71 - 3.82 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.54 - 7.65 (1 H, m), 7.95 - 8.04 (2 H, m), 8.35 - 8.40 (1 H, m), 8.43 (1 H, s), 8.90 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.45 (1 H, d, J=2.8 Hz), 10.09 (1 H, s).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−119−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−15−2で得られる化合物(500mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(477mg)を原料として、表題化合物(389mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ;0.93 - 1.01 (6 H, m), 3.71 - 3.82 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.54 - 7.65 (1 H, m), 7.95 - 8.04 (2 H, m), 8.35 - 8.40 (1 H, m), 8.43 (1 H, s), 8.90 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.45 (1 H, d, J=2.8 Hz), 10.09 (1 H, s).
工程A−119−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−119−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(113mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.38 - 7.45 (4 H, m), 7.54 - 7.62 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−119−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(113mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.38 - 7.45 (4 H, m), 7.54 - 7.62 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−120
N−シクロブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−89−7と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びシクロブチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(16mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.69 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 1.94 (2 H, m), 2.31 (6 H, br. s.), 2.34 - 2.40 (2 H, m), 3.54 (2 H, br. s.), 3.85 (3 H, s), 4.42 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.90 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.30 (2 H, m), 7.38 - 7.45 (2 H, m), 7.49 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.30 (1 H, d, J=2.3 Hz).
N−シクロブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−89−7と同手法により、工程A−89−6で得られた化合物(80mg)及びシクロブチルアミン(26mg)を原料として、表題化合物(16mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.69 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 1.94 (2 H, m), 2.31 (6 H, br. s.), 2.34 - 2.40 (2 H, m), 3.54 (2 H, br. s.), 3.85 (3 H, s), 4.42 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.90 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.30 (2 H, m), 7.38 - 7.45 (2 H, m), 7.49 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.30 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−121
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−98−1で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(189mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (9 H, s), 2.29 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.67 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.3 Hz).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−98−1で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(189mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (9 H, s), 2.29 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.58 - 7.61 (2 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.67 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−122
2−[6−(3−{[tert−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−5−クロロフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及びN−メチル−tert−ブチルアミン(0.29ml)を原料として、表題化合物(3mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 566([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.22 (15 H, m), 2.15 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.52 (1 H, m), 7.53 - 7.56 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−{[tert−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−5−クロロフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及びN−メチル−tert−ブチルアミン(0.29ml)を原料として、表題化合物(3mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 566([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.22 (15 H, m), 2.15 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.52 (1 H, m), 7.53 - 7.56 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−123
2−[6−{3−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5−クロロフェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(600mg)及びtert−ブチルアミン(0.5ml)を原料として、表題化合物(22mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.23 (15 H, m), 3.82 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.59 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, m), 8.77 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5−クロロフェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(600mg)及びtert−ブチルアミン(0.5ml)を原料として、表題化合物(22mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.23 (15 H, m), 3.82 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.59 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, m), 8.77 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−124
2−[6−(3−クロロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及びN−メチルイソプロピルアミン(0.25ml)を原料として、表題化合物(70mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (3 H, s), 2.94 (1 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.55 - 7.57 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及びN−メチルイソプロピルアミン(0.25ml)を原料として、表題化合物(70mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (3 H, s), 2.94 (1 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.55 - 7.57 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−125
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−1:3−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、トルエン(24ml)に2.66M n−BuLi/n−ヘキサン溶液(16.0ml)を加え氷−塩浴冷却下に2M n−BuMgCl/THF溶液(10.7ml)を滴下した。30分間攪拌後、1,3−ジブロモ−5−メトキシベンゼン(18.9g)のトルエン(140ml)溶液を滴下した。3時間攪拌後、DMF(6.76g)のトルエン(30ml)溶液を加え20分間攪拌した。クエン酸(27.3g)の水溶液(50ml)を加えた後に分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:n−Hexane/EtOAc=100/0〜85/15;v/v)にて精製し、表題化合物 8.43g(淡黄色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 214, 216 [M+].
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−1:3−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、トルエン(24ml)に2.66M n−BuLi/n−ヘキサン溶液(16.0ml)を加え氷−塩浴冷却下に2M n−BuMgCl/THF溶液(10.7ml)を滴下した。30分間攪拌後、1,3−ジブロモ−5−メトキシベンゼン(18.9g)のトルエン(140ml)溶液を滴下した。3時間攪拌後、DMF(6.76g)のトルエン(30ml)溶液を加え20分間攪拌した。クエン酸(27.3g)の水溶液(50ml)を加えた後に分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:n−Hexane/EtOAc=100/0〜85/15;v/v)にて精製し、表題化合物 8.43g(淡黄色固体)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 214, 216 [M+].
工程A−125−2:1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの合成
工程A−125−1で得られた化合物(1.43g)、ジメチルアミン塩酸塩(4.33g)及びトリエチルアミン(3.70ml)をMeOH(30ml)に溶解し室温で4時間攪拌した。NaBH3CN(417mg)及び塩化亜鉛(II)(453mg)のMeOH(10ml)懸濁液を反応液に加え室温で2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、EtOAc及び重曹水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=100/0〜88/12;v/v)にて精製し、表題化合物 1.29g(薄褐色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 244, 246 ([M+H]+).
工程A−125−1で得られた化合物(1.43g)、ジメチルアミン塩酸塩(4.33g)及びトリエチルアミン(3.70ml)をMeOH(30ml)に溶解し室温で4時間攪拌した。NaBH3CN(417mg)及び塩化亜鉛(II)(453mg)のMeOH(10ml)懸濁液を反応液に加え室温で2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、EtOAc及び重曹水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=100/0〜88/12;v/v)にて精製し、表題化合物 1.29g(薄褐色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 244, 246 ([M+H]+).
工程A−125−3:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、工程A−1−4又はA−1−5で得られる化合物(867mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(714mg)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(82.1mg)及びAcOK(592mg)のDMSO(15ml)溶液を100℃で3時間加熱攪拌した。放冷後、CHCl3、水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をCHCl3で5回抽出し有機層をNa2SO4で乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の半分量をEtOH(4ml)に溶解し工程A−125−2で得られた化合物(231mg)、Pd(PPh3)4(0)(99mg)、2M Na2CO3水溶液(4ml)、トルエン(12ml)を加え3時間還流した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=98/2〜86/14;v/v)、カラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:CHCl3)、にて精製し、得られた固体をIPEにて洗浄して、表題化合物 130mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.46 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, s), 7.12 - 7.20 (3 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
窒素雰囲気下、工程A−1−4又はA−1−5で得られる化合物(867mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(714mg)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(82.1mg)及びAcOK(592mg)のDMSO(15ml)溶液を100℃で3時間加熱攪拌した。放冷後、CHCl3、水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をCHCl3で5回抽出し有機層をNa2SO4で乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の半分量をEtOH(4ml)に溶解し工程A−125−2で得られた化合物(231mg)、Pd(PPh3)4(0)(99mg)、2M Na2CO3水溶液(4ml)、トルエン(12ml)を加え3時間還流した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=98/2〜86/14;v/v)、カラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:CHCl3)、にて精製し、得られた固体をIPEにて洗浄して、表題化合物 130mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.46 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, s), 7.12 - 7.20 (3 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−126
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−126−1:3−ブロモ−5−メチルベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、1,3−ジブロモ−5−メチルベンゼン(10.0g)を原料として、表題化合物(8.25g、黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 198, 200 [M+].
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−126−1:3−ブロモ−5−メチルベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、1,3−ジブロモ−5−メチルベンゼン(10.0g)を原料として、表題化合物(8.25g、黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 198, 200 [M+].
工程A−126−2:1−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの合成
工程A−125−2と同手法により、工程A−126−1で得られた化合物(1.00g)及びジメチルアミン塩酸塩(1.64g)を原料として、表題化合物(483mg、薄褐色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 228, 230 ([M+H]+).
工程A−125−2と同手法により、工程A−126−1で得られた化合物(1.00g)及びジメチルアミン塩酸塩(1.64g)を原料として、表題化合物(483mg、薄褐色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 228, 230 ([M+H]+).
工程A−126−3:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−1−4又はA−1−5で得られた化合物(867mg)及び工程A−126−2で得られた化合物(289mg)を原料として、表題化合物(177mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.47 (2 H, br. s.), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.19 (3 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−125−3と同手法により、工程A−1−4又はA−1−5で得られた化合物(867mg)及び工程A−126−2で得られた化合物(289mg)を原料として、表題化合物(177mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.47 (2 H, br. s.), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.19 (3 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−127
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(875mg)及び工程A−125−2で得られた化合物(231mg)を原料として、表題化合物(12.7mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.76 - 3.84 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.33 - 7.36 (1 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(875mg)及び工程A−125−2で得られた化合物(231mg)を原料として、表題化合物(12.7mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.76 - 3.84 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.33 - 7.36 (1 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−128
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(875mg)及び工程A−126−2で得られた化合物(289mg)を原料として、表題化合物(10.6mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.19 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.46 (2 H, s), 3.75 - 3.84 (1 H, m), 4.44 - 4.52 (2 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.57 - 7.61 (3 H, m), 7.63 (1 H, s), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(875mg)及び工程A−126−2で得られた化合物(289mg)を原料として、表題化合物(10.6mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.19 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.46 (2 H, s), 3.75 - 3.84 (1 H, m), 4.44 - 4.52 (2 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.57 - 7.61 (3 H, m), 7.63 (1 H, s), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−129
2−[6−{3−クロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(500mg)及びシクロプロピルアミン(0.14ml)を原料として、表題化合物(315mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.41 - 0.44 (2 H, m), 0.47 - 0.51 (2 H, m), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (1 H, m), 3.93 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.58 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(500mg)及びシクロプロピルアミン(0.14ml)を原料として、表題化合物(315mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.41 - 0.44 (2 H, m), 0.47 - 0.51 (2 H, m), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (1 H, m), 3.93 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.58 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−130
2−[6−(3−{[tert−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−5−クロロフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−101−1で得られた化合物(500mg)及びtert−ブチル(メチル)アミン(0.21ml)及び酢酸(0.18ml)のMeOH(25ml)及びCHCl3(25ml)混合溶液に、氷冷下、NaBH3CN(95mg)を加え、室温にて4日間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=95/5;v/v)にて精製し、表題化合物(121mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.21 (15 H, m), 2.16 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.41 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.55 - 7.57 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−{[tert−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−5−クロロフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−101−1で得られた化合物(500mg)及びtert−ブチル(メチル)アミン(0.21ml)及び酢酸(0.18ml)のMeOH(25ml)及びCHCl3(25ml)混合溶液に、氷冷下、NaBH3CN(95mg)を加え、室温にて4日間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=95/5;v/v)にて精製し、表題化合物(121mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.21 (15 H, m), 2.16 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.41 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.55 - 7.57 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−131
2−[6−(3−クロロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−130と同手法により、工程A−101−1で得られた化合物(300mg)及びイソプロピル(メチル)アミン(0.1ml)を原料として、表題化合物(130mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (3 H, s), 2.94 (1 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.40 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.55 - 7.58 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−130と同手法により、工程A−101−1で得られた化合物(300mg)及びイソプロピル(メチル)アミン(0.1ml)を原料として、表題化合物(130mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (3 H, s), 2.94 (1 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.40 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.55 - 7.58 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−132
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び(R)−(−)−2−メチルピロリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(131mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 - 1.23 (9 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.65 - 1.82 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.14 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.08 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.65 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 - 7.46 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.53 - 7.57 (2 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.75 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び(R)−(−)−2−メチルピロリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(131mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 - 1.23 (9 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.65 - 1.82 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.14 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.08 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.65 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 - 7.46 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.53 - 7.57 (2 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.75 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−133
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び(S)−(+)−2−メチルピロリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(125mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 - 1.22 (9 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.14 (1 H, q, J=8.9 Hz), 2.46 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.08 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.54 - 7.58 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び(S)−(+)−2−メチルピロリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(125mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 - 1.22 (9 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.14 (1 H, q, J=8.9 Hz), 2.46 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.08 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.54 - 7.58 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−134
2−[6−{3−クロロ−5−[1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−134−1:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノンの合成
工程A−125−1と同手法により、1,3−ジブロモ−5−クロロベンゼン(25g)とN,N−ジメチルアセトアミド(10.5g)を原料として、表題化合物 1.59g(薄褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 232, 234 [M+].
2−[6−{3−クロロ−5−[1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−134−1:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノンの合成
工程A−125−1と同手法により、1,3−ジブロモ−5−クロロベンゼン(25g)とN,N−ジメチルアセトアミド(10.5g)を原料として、表題化合物 1.59g(薄褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 232, 234 [M+].
工程A−134−2:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N,N−ジメチルエタンアミンの合成
工程A−134−1で得られた化合物(934mg)を2Mジメチルアミン/メタノール溶液(8.0ml)に溶解し、氷冷下にチタン(IV)テトライソプロポキシド(2.34ml)を加えた。室温で5時間攪拌後に水素化ホウ素ナトリウム(151mg)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え生じた固体をろ別しEtOAcで洗浄した。濾液を分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:n−Hexane/EtOAc=100/0〜90/10;v/v)にて精製し、表題化合物 691mg(淡褐色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 262, 264 ([M+H]+).
工程A−134−1で得られた化合物(934mg)を2Mジメチルアミン/メタノール溶液(8.0ml)に溶解し、氷冷下にチタン(IV)テトライソプロポキシド(2.34ml)を加えた。室温で5時間攪拌後に水素化ホウ素ナトリウム(151mg)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え生じた固体をろ別しEtOAcで洗浄した。濾液を分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、移動相:n−Hexane/EtOAc=100/0〜90/10;v/v)にて精製し、表題化合物 691mg(淡褐色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 262, 264 ([M+H]+).
工程A−134−3:2−[6−{3−クロロ−5−[1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(436mg)及び工程A−134−2で得られた化合物(315mg)を原料として、表題化合物 69.6mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.34 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.45 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.77 - 3.83 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.88 - 7.92 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−125−3と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(436mg)及び工程A−134−2で得られた化合物(315mg)を原料として、表題化合物 69.6mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.34 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.45 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.77 - 3.83 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.88 - 7.92 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−135
2−[6−{3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−135−1:1−(3,5−ジブロモフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの合成
工程A−4−2と同手法により、3,5−ジブロモベンズアルデヒド(5.0g)及び2M ジメチルアミン−メタノール溶液(18.9ml)を原料として、表題化合物(2.66g、無色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 292, 294, 296 ([M+H]+).
2−[6−{3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−135−1:1−(3,5−ジブロモフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの合成
工程A−4−2と同手法により、3,5−ジブロモベンズアルデヒド(5.0g)及び2M ジメチルアミン−メタノール溶液(18.9ml)を原料として、表題化合物(2.66g、無色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 292, 294, 296 ([M+H]+).
工程A−135−2:2−[6−{3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−125−3と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−135−1で得られた化合物(1.02g)を原料として、表題化合物 77.8mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564, 566 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.14 - 7.20 (3 H, m), 7.47 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.59 - 7.60 (1 H, m), 7.81 - 7.82 (1 H, m), 8.00 - 8.04 (2 H, m), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−125−3と同手法により、工程A−1−4又は工程A−1−5で得られた化合物(500mg)及び工程A−135−1で得られた化合物(1.02g)を原料として、表題化合物 77.8mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564, 566 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 7.14 - 7.20 (3 H, m), 7.47 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.59 - 7.60 (1 H, m), 7.81 - 7.82 (1 H, m), 8.00 - 8.04 (2 H, m), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−136
2−[6−{3−クロロ−5−[(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(250mg)及び2,5−ジメチルピロリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(156mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 578([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.39 - 1.48 (2 H, m), 1.82 - 1.89 (2 H, m), 2.61 - 2.69 (2 H, m), 3.77 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.54 - 7.56 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(250mg)及び2,5−ジメチルピロリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(156mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 578([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.39 - 1.48 (2 H, m), 1.82 - 1.89 (2 H, m), 2.61 - 2.69 (2 H, m), 3.77 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.54 - 7.56 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−137
2−[6−{3−クロロ−5−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(250mg)及び2,2−ジメチルピロリジン(100mg)を原料として、表題化合物(63mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 578([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.12 (6 H, s), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.69 - 1.79 (4 H, m), 2.66 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.60 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.54 (2 H, s), 7.66 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(250mg)及び2,2−ジメチルピロリジン(100mg)を原料として、表題化合物(63mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 578([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.12 (6 H, s), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.69 - 1.79 (4 H, m), 2.66 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.60 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.54 (2 H, s), 7.66 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−138
2−[6−{3−クロロ−5−[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−38−2で得られた化合物(100mg)及びイソプロピルアミン(0.4ml)及び酢酸(0.4ml)のTHF(10ml)溶液に、氷冷下、NaBH3CN(20mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=80/20;v/v)にて精製し、表題化合物(57mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.90 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.56 (1 H, m), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 - 7.58 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−38−2で得られた化合物(100mg)及びイソプロピルアミン(0.4ml)及び酢酸(0.4ml)のTHF(10ml)溶液に、氷冷下、NaBH3CN(20mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出し、Na2SO4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=80/20;v/v)にて精製し、表題化合物(57mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.90 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.56 (1 H, m), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.55 - 7.58 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−139
2−[6−{3−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5−クロロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−138と同手法により、工程A−101−1で得られた化合物(1g)及びtert−ブチルアミン(0.42ml)を原料として、表題化合物(402mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.23 (15 H, m), 3.82 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.40 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.55 - 7.59 (2 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[6−{3−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5−クロロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−138と同手法により、工程A−101−1で得られた化合物(1g)及びtert−ブチルアミン(0.42ml)を原料として、表題化合物(402mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 - 1.23 (15 H, m), 3.82 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.40 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.55 - 7.59 (2 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−140
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジイソプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−140−1:[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタノールの合成
工程A−38−1で得られた化合物(2.00g)をMeOH(40ml)に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム(315mg)を加え20分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をCHCl3/MeOH=9/1;v/vで希釈し水,飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 1.02g(無色透明油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 268 [M+].
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジイソプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−140−1:[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタノールの合成
工程A−38−1で得られた化合物(2.00g)をMeOH(40ml)に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム(315mg)を加え20分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をCHCl3/MeOH=9/1;v/vで希釈し水,飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 1.02g(無色透明油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 268 [M+].
工程A−140−2:2−{6−[3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(1.38g)及び工程A−140−1で得られた化合物(1.02g)を原料として、表題化合物 1.00g(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(1.38g)及び工程A−140−1で得られた化合物(1.02g)を原料として、表題化合物 1.00g(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497 ([M+H]+).
工程A−140−3:2−{6−[3−クロロ−5−(クロロメチル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−140−2で得られた化合物(750mg)をCHCl3(15ml)に入れ、塩化チオニル(0.33ml)及びピリジン(0.43ml)を加え80℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=100/0〜95/5;v/v)にて精製し、表題化合物 237mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515 ([M+H]+).
工程A−140−2で得られた化合物(750mg)をCHCl3(15ml)に入れ、塩化チオニル(0.33ml)及びピリジン(0.43ml)を加え80℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=100/0〜95/5;v/v)にて精製し、表題化合物 237mg(淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515 ([M+H]+).
工程A−140−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジイソプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−140−3で得られた化合物(120mg)、ジイソプロピルアミン(0.33ml)、ヨウ化カリウム(193mg)及び炭酸カリウム(161mg)をDMF(3ml)に入れ混合物を100℃で14時間攪拌した。反応液を放冷後、CHCl3に希釈し水で洗浄した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=99/1〜95/5;v/v)、1.0mmシリカゲル60F254×3枚(移動相:CHCl3/MeOH=90/10;v/v)にて精製し、得られた個体をEtOAc/n−Hexane=1/9;v/vで洗浄して、表題化合物 40.5mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 580 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 (12 H, d, J=6.4 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.03 - 3.08 (2 H, m), 3.71 (2 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 4.57 (2 H, br. s.), 5.55 - 5.58 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (1 H, m), 7.49 - 7.53 (3 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.64 - 7.66 (1 H, m), 7.74 - 7.76 (1 H, m), 8.76 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.23 (1 H, d, J=2.8 Hz) .
工程A−140−3で得られた化合物(120mg)、ジイソプロピルアミン(0.33ml)、ヨウ化カリウム(193mg)及び炭酸カリウム(161mg)をDMF(3ml)に入れ混合物を100℃で14時間攪拌した。反応液を放冷後、CHCl3に希釈し水で洗浄した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH=99/1〜95/5;v/v)、1.0mmシリカゲル60F254×3枚(移動相:CHCl3/MeOH=90/10;v/v)にて精製し、得られた個体をEtOAc/n−Hexane=1/9;v/vで洗浄して、表題化合物 40.5mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 580 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 (12 H, d, J=6.4 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.03 - 3.08 (2 H, m), 3.71 (2 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 4.57 (2 H, br. s.), 5.55 - 5.58 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (1 H, m), 7.49 - 7.53 (3 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.64 - 7.66 (1 H, m), 7.74 - 7.76 (1 H, m), 8.76 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.23 (1 H, d, J=2.8 Hz) .
実施例A−141
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−1:2−[6−ブロモ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(10.0g)、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(19.4g)を原料とし、表題化合物(11.5g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 419, 421([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−1:2−[6−ブロモ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(10.0g)、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(19.4g)を原料とし、表題化合物(11.5g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 419, 421([M+H]+).
工程A−141−2:2−[6−ブロモ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−141−1で得られる化合物(11.3g)を原料とし、表題化合物(9.32g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417, 419 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−141−1で得られる化合物(11.3g)を原料とし、表題化合物(9.32g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417, 419 ([M+H]+).
工程A−141−3:2−[6−ブロモ−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−2で得られた化合物(2g)、2−ブロモプロパン(2.3ml)、K2CO3(3.32g)及びDMF(12ml)の混合物を、外温80℃で1.5時間撹拌した。室温に戻した後に、水、EtOAcを加え、そのまま30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(2g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 459, 461([M+H]+).
工程A−141−2で得られた化合物(2g)、2−ブロモプロパン(2.3ml)、K2CO3(3.32g)及びDMF(12ml)の混合物を、外温80℃で1.5時間撹拌した。室温に戻した後に、水、EtOAcを加え、そのまま30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(2g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 459, 461([M+H]+).
工程A−141−4:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−141−3で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(755mg)を原料として、表題化合物(1.05g、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−141−3で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(755mg)を原料として、表題化合物(1.05g、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+).
工程A−141−5:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−141−4で得られた化合物(250mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.09ml)を原料として、表題化合物(90mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.31 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 4.11 (1 H, m), 4.57 - 4.64 (3 H, m), 5.46 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.04 (1 H, m), 7.24 - 7.29 (2 H, m), 7.38 (1 H, m), 7.42 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−141−4で得られた化合物(250mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.09ml)を原料として、表題化合物(90mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.31 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 4.11 (1 H, m), 4.57 - 4.64 (3 H, m), 5.46 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.04 (1 H, m), 7.24 - 7.29 (2 H, m), 7.38 (1 H, m), 7.42 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−142
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−142−1:2−[6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−2で得られた化合物(1g)、イミダゾール(408mg)、TBSCl(434mg)及びDMF(12ml)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水、EtOAcを加え、そのまま30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(1.04g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 531, 533([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−142−1:2−[6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−2で得られた化合物(1g)、イミダゾール(408mg)、TBSCl(434mg)及びDMF(12ml)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水、EtOAcを加え、そのまま30分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(1.04g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 531, 533([M+H]+).
工程A−142−2:2−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−142−1で得られた化合物(1.04g)及び工程A−38−1で得られた化合物(677mg)を原料として、表題化合物(808mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 591([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−142−1で得られた化合物(1.04g)及び工程A−38−1で得られた化合物(677mg)を原料として、表題化合物(808mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 591([M+H]+).
工程A−142−3:2−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−142−2で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(74mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 606([M+H]+).
工程A−4−2と同手法により、工程A−142−2で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(74mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 606([M+H]+).
工程A−142−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−3で得られた化合物(50mg)のTHF(2ml)溶液に、氷浴中、1M TBAF/THF溶液(0.13ml)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下、THFを留去した後に、水、EtOAcを加え、しばらく撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(32mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 3.82 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.93 - 7.01 (3 H, m), 7.33 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.88 (1 H, br. s.).
工程A−141−3で得られた化合物(50mg)のTHF(2ml)溶液に、氷浴中、1M TBAF/THF溶液(0.13ml)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下、THFを留去した後に、水、EtOAcを加え、しばらく撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(32mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 3.82 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.93 - 7.01 (3 H, m), 7.33 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.88 (1 H, br. s.).
実施例A−143
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−141−4で得られた化合物(100mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.03ml)を原料として、表題化合物(12mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.52 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.57 - 4.64 (3 H, m), 5.46 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.37 - 7.40 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.57 - 7.60 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−141−4で得られた化合物(100mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.03ml)を原料として、表題化合物(12mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.52 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.57 - 4.64 (3 H, m), 5.46 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.37 - 7.40 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.57 - 7.60 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−144
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−144−1:2−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−142−2で得られた化合物(200mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(97mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 620([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−144−1:2−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−142−2で得られた化合物(200mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(97mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 620([M+H]+).
工程A−144−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−142−4と同手法により、工程A−144−1で得られた化合物(76mg)を原料として、表題化合物(52mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.93 - 7.01 (3 H, m), 7.33 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.90 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.88 (1 H, br. S.).
工程A−142−4と同手法により、工程A−144−1で得られた化合物(76mg)を原料として、表題化合物(52mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.93 - 7.01 (3 H, m), 7.33 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.90 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.88 (1 H, br. S.).
実施例A−145
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−145−1:2−[6−ブロモ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(3.15g)及び3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3.25ml)を原料として、表題化合物(2.71g、淡褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 439, 441([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−145−1:2−[6−ブロモ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(3.15g)及び3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3.25ml)を原料として、表題化合物(2.71g、淡褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 439, 441([M+H]+).
工程A−145−2:2−[6−ブロモ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−145−1で得られた化合物(2.71g)を原料として、表題化合物(2.35g、淡桃色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 437, 439([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−145−1で得られた化合物(2.71g)を原料として、表題化合物(2.35g、淡桃色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 437, 439([M+H]+).
工程A−145−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−145−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(793mg)を原料として、表題化合物(818mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−145−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(793mg)を原料として、表題化合物(818mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
工程A−145−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−145−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(147mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.31 (1 H, m), 7.42 (1 H, br. s.), 7.56 (1 H, br. s.), 7.57 - 7.61 (2 H, m), 7.71 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.29 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−145−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(147mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.31 (1 H, m), 7.42 (1 H, br. s.), 7.56 (1 H, br. s.), 7.57 - 7.61 (2 H, m), 7.71 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.29 Hz).
実施例A−146
2−{6−[3−(アミノメチル)−5−クロロフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素気流下、工程A−101−1で得られる化合物(500mg)、ヒドロキシアミン塩酸塩(326mg)のピリジン(6ml)溶液を室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をMgSO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。窒素気流下、得られた残渣、三塩化チタン(2.67ml)、酢酸アンモニウム(1.34g)のメタノール(11ml)溶液に、氷冷下NaBH3CN(1.41g)を加え、氷冷却下1時間、室温に戻して14時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をMgSO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜9/1/0.1;v/v/v)および薄層クロマトグラフィー(0.5mm、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜9/1/0.1;v/v/vにて2回展開)にて精製し、表題化合物(13mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.74 - 3.81 (6 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (4 H, m), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.82 (2 H, s), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz)
2−{6−[3−(アミノメチル)−5−クロロフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素気流下、工程A−101−1で得られる化合物(500mg)、ヒドロキシアミン塩酸塩(326mg)のピリジン(6ml)溶液を室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をMgSO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。窒素気流下、得られた残渣、三塩化チタン(2.67ml)、酢酸アンモニウム(1.34g)のメタノール(11ml)溶液に、氷冷下NaBH3CN(1.41g)を加え、氷冷却下1時間、室温に戻して14時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出を行った。有機層をMgSO4にて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜9/1/0.1;v/v/v)および薄層クロマトグラフィー(0.5mm、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜9/1/0.1;v/v/vにて2回展開)にて精製し、表題化合物(13mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.74 - 3.81 (6 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (4 H, m), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.82 (2 H, s), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz)
実施例A−147
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−147−1:3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、工程A−125−1で得られた化合物(7.00g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(10.7g)を原料として、表題化合物 6.64g(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−147−1:3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、工程A−125−1で得られた化合物(7.00g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(10.7g)を原料として、表題化合物 6.64g(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 ([M+H]+).
工程A−147−2:2−アミノ−5−ブロモ−N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
窒素気流下、2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸(100g)およびHOBt・H2O(91.7g)のDMF(1L)懸濁液に、EDC・HCl(124g)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷却下、N−tert−ブチルグリシンアミド(60.0g)のDMF(100ml)溶液を30分間かけて滴下した後、室温にて14.5時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液、CHCl3を加え分液し、水層をCHCl3抽出した。合わせた有機層を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAcから結晶化し、表題化合物(85.6g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 329, 331 ([M+H]+).
窒素気流下、2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−カルボン酸(100g)およびHOBt・H2O(91.7g)のDMF(1L)懸濁液に、EDC・HCl(124g)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷却下、N−tert−ブチルグリシンアミド(60.0g)のDMF(100ml)溶液を30分間かけて滴下した後、室温にて14.5時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液、CHCl3を加え分液し、水層をCHCl3抽出した。合わせた有機層を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAcから結晶化し、表題化合物(85.6g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 329, 331 ([M+H]+).
工程A−147−3:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(25.0g)と3−クロロベンズアルデヒド(33.0g)を原料として、表題化合物(32.3g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 451, 453 ([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(25.0g)と3−クロロベンズアルデヒド(33.0g)を原料として、表題化合物(32.3g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 451, 453 ([M+H]+).
工程A−147−4:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−147−3で得られる化合物(32.0g)を原料として、表題化合物(28.8g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−147−3で得られる化合物(32.0g)を原料として、表題化合物(28.8g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451 ([M+H]+).
工程A−147−5:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−4で得られる化合物(2.50g)、工程A−147−1で得られる化合物(1.75g)を原料として、表題化合物(2.55g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−4で得られる化合物(2.50g)、工程A−147−1で得られる化合物(1.75g)を原料として、表題化合物(2.55g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505 ([M+H]+).
工程A−147−6:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−147−5で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物(161mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.17 (9 H, s), 2.17 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.45 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.54 - 7.58 (2 H, m), 7.61 - 7.66 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−147−5で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物(161mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.17 (9 H, s), 2.17 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.45 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.54 - 7.58 (2 H, m), 7.61 - 7.66 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例148
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−104と同手法により、工程A−147−5で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物(51mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.17 (9 H, s), 2.27 (3 H, s), 3.68 (2 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.45 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.53 - 7.58 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−104と同手法により、工程A−147−5で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物(51mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.17 (9 H, s), 2.27 (3 H, s), 3.68 (2 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.45 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.53 - 7.58 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−149
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−149−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(850mg)及び工程A−147−1で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物 888mg(灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]+).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−149−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(850mg)及び工程A−147−1で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物 888mg(灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]+).
工程A−149−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−149−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(63.3mg)を原料として、表題化合物(34.5mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.53 - 2.58 (3 H, m), 3.86 (2 H, br. s.), 3.88 (3 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 4.54 - 4.58 (2 H, m), 5.62 - 5.87 (1 H, m), 6.98 - 7.02 (1 H, m), 7.08 (1 H, br. s.), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.49 - 7.52 (1 H, m), 7.63 - 7.67 (1 H, m), 7.74 - 7.75 (1 H, m), 8.73 - 8.77 (1 H, m), 9.22 - 9.26 (1 H, m).
工程A−4−2と同手法により、工程A−149−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(63.3mg)を原料として、表題化合物(34.5mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.53 - 2.58 (3 H, m), 3.86 (2 H, br. s.), 3.88 (3 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 4.54 - 4.58 (2 H, m), 5.62 - 5.87 (1 H, m), 6.98 - 7.02 (1 H, m), 7.08 (1 H, br. s.), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.49 - 7.52 (1 H, m), 7.63 - 7.67 (1 H, m), 7.74 - 7.75 (1 H, m), 8.73 - 8.77 (1 H, m), 9.22 - 9.26 (1 H, m).
実施例A−150
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−150−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−17−2で得られた化合物(2g)及び工程A−38−1で得られた化合物(1.43g)を原料として、表題化合物(1.86g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 545([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−150−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−17−2で得られた化合物(2g)及び工程A−38−1で得られた化合物(1.43g)を原料として、表題化合物(1.86g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 545([M+H]+).
工程A−150−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−150−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.04ml)を原料として、表題化合物(60mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 560([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.52 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.54 - 7.61 (3 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.74 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−150−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.04ml)を原料として、表題化合物(60mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 560([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.52 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.54 - 7.61 (3 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.74 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−151
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び2−メトキシエチルアミン(0.11ml)を原料として、表題化合物(156mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.87 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.39 (3 H, s), 3.57 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.92 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.62 (1 H, br. s.), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及び2−メトキシエチルアミン(0.11ml)を原料として、表題化合物(156mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.87 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.39 (3 H, s), 3.57 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.92 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.62 (1 H, br. s.), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−152
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−152−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−108−2で得られた化合物(1.5g)及び工程A−38−1で得られた化合物(1.3g)を原料として、表題化合物(1.28g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−152−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−108−2で得られた化合物(1.5g)及び工程A−38−1で得られた化合物(1.3g)を原料として、表題化合物(1.28g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461([M+H]+).
工程A−152−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−152−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.12ml)を原料として、表題化合物(137mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.33 (6 H, br. s.), 3.54 (2 H, br. s.), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (1 H, br. s.), 7.49 - 7.56 (3 H, m), 7.56 - 7.62 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−152−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.12ml)を原料として、表題化合物(137mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.33 (6 H, br. s.), 3.54 (2 H, br. s.), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (1 H, br. s.), 7.49 - 7.56 (3 H, m), 7.56 - 7.62 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−153
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及びN−(2−メトキシエチル)メチルアミン(0.14ml)を原料として、表題化合物(134mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 568([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (3 H, br. s.), 2.67 (2 H, br. s.), 3.39 (3 H, s), 3.56 (2 H, br. s.), 3.65 (2 H, br. s.), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.57 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.57 - 7.63 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−38−2で得られた化合物(300mg)及びN−(2−メトキシエチル)メチルアミン(0.14ml)を原料として、表題化合物(134mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 568([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (3 H, br. s.), 2.67 (2 H, br. s.), 3.39 (3 H, s), 3.56 (2 H, br. s.), 3.65 (2 H, br. s.), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.57 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.57 - 7.63 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.77 (1 H, t, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−154
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−150−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(121mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.32 (6 H, br. s.), 3.53 (2 H, br. s.), 4.12 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.53 - 7.62 (3 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.74 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−150−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(121mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.32 (6 H, br. s.), 3.53 (2 H, br. s.), 4.12 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.53 - 7.62 (3 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.74 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−155
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−イソプロポキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−155−1:1,3−ジブロモ−5−イソプロポキシベンゼンの合成
3,5−ジブロモフェノール(20g)、2−ブロモプロパン(37.3ml)及び炭酸カリウム(54.9g)をDMF(120ml)に加え、80℃で1.5時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えEtOAcで抽出後、有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 23.4g(濃褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 292, 294 [M+].
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−イソプロポキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−155−1:1,3−ジブロモ−5−イソプロポキシベンゼンの合成
3,5−ジブロモフェノール(20g)、2−ブロモプロパン(37.3ml)及び炭酸カリウム(54.9g)をDMF(120ml)に加え、80℃で1.5時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えEtOAcで抽出後、有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 23.4g(濃褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 292, 294 [M+].
工程A−155−2:3−ブロモ−5−イソプロポキシベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、工程A−155−1で得られた化合物(23.2g)を原料として、表題化合物(11.6g、薄褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 242, 244 [M+].
工程A−125−1と同手法により、工程A−155−1で得られた化合物(23.2g)を原料として、表題化合物(11.6g、薄褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 242, 244 [M+].
工程A−155−3:3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、工程A−155−2で得られた化合物(10.0g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(12.5g)を原料として、表題化合物 11.23g(黄色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 291 ([M+H]+).
工程A−32−1と同手法により、工程A−155−2で得られた化合物(10.0g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(12.5g)を原料として、表題化合物 11.23g(黄色油状物)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 291 ([M+H]+).
工程A−155−4:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−イソプロポキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(1.45g)及び工程A−155−3で得られた化合物(1.04g)を原料として、表題化合物 1.36g(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(1.45g)及び工程A−155−3で得られた化合物(1.04g)を原料として、表題化合物 1.36g(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519 ([M+H]+).
工程A−155−5:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−イソプロポキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−155−4で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(104mg)を原料として、表題化合物(122mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, br. s.), 4.07 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 4.64 - 4.72 (1 H, m), 5.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1 H, br. s.), 7.10 - 7.13 (1 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−155−4で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(104mg)を原料として、表題化合物(122mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, br. s.), 4.07 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 4.64 - 4.72 (1 H, m), 5.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1 H, br. s.), 7.10 - 7.13 (1 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−156
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−イソプロポキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−155−4で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(59.8mg)を原料として、表題化合物(54.2mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.10 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 4.63 - 4.69 (1 H, m), 5.48 - 5.56 (1 H, m), 6.99 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.27 - 7.45 (2 H, m), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 8.73 - 8.77 (1 H, m), 9.21 - 9.25 (1 H, m).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−イソプロポキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−155−4で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(59.8mg)を原料として、表題化合物(54.2mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.10 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 4.63 - 4.69 (1 H, m), 5.48 - 5.56 (1 H, m), 6.99 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.27 - 7.45 (2 H, m), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 8.73 - 8.77 (1 H, m), 9.21 - 9.25 (1 H, m).
実施例A−157
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−157−1:2−[6−ブロモ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(6.80g)及び4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(10.0g)を原料として、表題化合物(9.66g、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.72 - 3.84 (5 H, m), 4.32 (1 H, d, J=16.5 Hz), 5.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.76 - 6.85 (1 H, m), 7.13 - 7.24 (2 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−157−1:2−[6−ブロモ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(6.80g)及び4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(10.0g)を原料として、表題化合物(9.66g、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.72 - 3.84 (5 H, m), 4.32 (1 H, d, J=16.5 Hz), 5.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.76 - 6.85 (1 H, m), 7.13 - 7.24 (2 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−157−2:2−[6−ブロモ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−157−1で得られる化合物(9.00g)を原料として、表題化合物(9.02g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−157−1で得られる化合物(9.00g)を原料として、表題化合物(9.02g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−157−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−157−2で得られる化合物(1.35g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(798mg)を原料として、表題化合物(808mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−157−2で得られる化合物(1.35g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(798mg)を原料として、表題化合物(808mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−157−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−157−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(106mg)を原料として、表題化合物(120mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 7.15 - 7.19 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=11.2, 8.5 Hz), 7.41 - 7.45 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (1 H, m), 7.86 - 7.89 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−157−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(106mg)を原料として、表題化合物(120mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 7.15 - 7.19 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=11.2, 8.5 Hz), 7.41 - 7.45 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (1 H, m), 7.86 - 7.89 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−158
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−157−3で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(91mg)を原料として、表題化合物(149mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.67 - 3.87 (7 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.18 (1 H, m), 7.33 - 7.47 (3 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−157−3で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(91mg)を原料として、表題化合物(149mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.67 - 3.87 (7 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.13 - 7.18 (1 H, m), 7.33 - 7.47 (3 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−159
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−159−1:2−[6−ブロモ−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−3と同手法により、工程A−141−2で得られた化合物(2g)及びヨードエタン(2ml)を原料として、表題化合物(1.72g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445, 447([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−159−1:2−[6−ブロモ−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−141−3と同手法により、工程A−141−2で得られた化合物(2g)及びヨードエタン(2ml)を原料として、表題化合物(1.72g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445, 447([M+H]+).
工程A−159−2:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−159−1で得られた化合物(800mg)及び工程A−38−1で得られた化合物(624mg)を原料として、表題化合物(703mg、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−159−1で得られた化合物(800mg)及び工程A−38−1で得られた化合物(624mg)を原料として、表題化合物(703mg、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+).
工程A−159−3:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−159−2で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.11ml)を原料として、表題化合物(128mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.32 (6 H, s), 3.52 (2 H, br. s.), 4.07 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.13 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (1 H, m), 7.25 - 7.29 (2 H, m), 7.38 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−159−2で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.11ml)を原料として、表題化合物(128mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.32 (6 H, s), 3.52 (2 H, br. s.), 4.07 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.13 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (1 H, m), 7.25 - 7.29 (2 H, m), 7.38 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−160
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−159−2で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(29mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 (3 H, t, J=6.9 Hz), 2.53 (3 H, br. s.), 3.86 (2 H, br. s.), 4.07 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, br. s.), 5.58 (1 H, m), 7.05 (1 H, m), 7.24 - 7.29 (2 H, m), 7.38 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 8.77 (1 H, br. s.), 9.23 (1 H, br. s.).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−159−2で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(29mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 (3 H, t, J=6.9 Hz), 2.53 (3 H, br. s.), 3.86 (2 H, br. s.), 4.07 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, br. s.), 5.58 (1 H, m), 7.05 (1 H, m), 7.24 - 7.29 (2 H, m), 7.38 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 8.77 (1 H, br. s.), 9.23 (1 H, br. s.).
実施例A−161
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−161−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−16−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(740mg)を原料として、表題化合物(907mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−161−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−16−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(740mg)を原料として、表題化合物(907mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529([M+H]+).
工程A−161−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−161−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(132mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (6 H, br. s.), 3.55 (2 H, br. s.), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.57 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (1 H, br. s.), 7.57 - 7.63 (2 H, m), 7.66 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−161−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(132mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (6 H, br. s.), 3.55 (2 H, br. s.), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.57 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (1 H, br. s.), 7.57 - 7.63 (2 H, m), 7.66 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−162
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−161−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(32mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.59 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.66 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−163
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−イソプロピルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−163−1:3−ブロモ−5−イソプロピルベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、1,3−ジブロモ−5−イソプロピルベンゼン(10.0g)を原料として、表題化合物(480mg、黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 226, 228 [M+].
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−161−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(32mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.59 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.66 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−163
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−イソプロピルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−163−1:3−ブロモ−5−イソプロピルベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、1,3−ジブロモ−5−イソプロピルベンゼン(10.0g)を原料として、表題化合物(480mg、黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 226, 228 [M+].
工程A−163−2:3−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、工程A−163−1で得られた化合物(480mg)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(644mg)を原料として、表題化合物 664mg(濃緑色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 274 [M+].
工程A−32−1と同手法により、工程A−163−1で得られた化合物(480mg)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(644mg)を原料として、表題化合物 664mg(濃緑色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 274 [M+].
工程A−163−3:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(849mg)及び工程A−163−2で得られた化合物(660mg)を原料として、表題化合物 396mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(849mg)及び工程A−163−2で得られた化合物(660mg)を原料として、表題化合物 396mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+).
工程A−163−4:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−イソプロピルフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−163−3で得られた化合物(277mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(100mg)を原料として、表題化合物(80.9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.33 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.28 - 2.38 (6 H, m), 2.98 - 3.05 (1 H, m), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 4.09 - 4.17 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.57 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.49 (1 H, s), 7.50 - 7.52 (1 H, m), 7.65 - 7.68 (1 H, m), 7.75 - 7.78 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−163−3で得られた化合物(277mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(100mg)を原料として、表題化合物(80.9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.33 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.28 - 2.38 (6 H, m), 2.98 - 3.05 (1 H, m), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 4.09 - 4.17 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.57 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 7.49 (1 H, s), 7.50 - 7.52 (1 H, m), 7.65 - 7.68 (1 H, m), 7.75 - 7.78 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−164
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−イソプロピル−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−163−3で得られた化合物(118mg)及び40%メチルアミン水溶液(36.4mg)を原料として、表題化合物(12.3mg、薄黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 518 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.97 - 3.04 (1 H, m), 3.85 (2 H, s), 4.10 - 4.17 (1 H, m), 4.55 - 4.58 (2 H, m), 5.64 - 5.75 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.42 - 7.45 (2 H, m), 7.49 - 7.51 (2 H, m), 7.64 - 7.66 (1 H, m), 7.75 - 7.76 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−イソプロピル−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−163−3で得られた化合物(118mg)及び40%メチルアミン水溶液(36.4mg)を原料として、表題化合物(12.3mg、薄黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 518 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.97 - 3.04 (1 H, m), 3.85 (2 H, s), 4.10 - 4.17 (1 H, m), 4.55 - 4.58 (2 H, m), 5.64 - 5.75 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.42 - 7.45 (2 H, m), 7.49 - 7.51 (2 H, m), 7.64 - 7.66 (1 H, m), 7.75 - 7.76 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−165
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−165−1:2−[6−ブロモ−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(9.55g)及び3−シアノベンズアルデヒド(20.0g)を原料として、表題化合物(7.98g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 428, 430([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−165−1:2−[6−ブロモ−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(9.55g)及び3−シアノベンズアルデヒド(20.0g)を原料として、表題化合物(7.98g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 428, 430([M+H]+).
工程A−165−2:2−[6−ブロモ−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−165−1で得られる化合物(7.50g)を原料として、表題化合物(6.65g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 426, 428 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−165−1で得られる化合物(7.50g)を原料として、表題化合物(6.65g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 426, 428 ([M+H]+).
工程A−165−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−165−2で得られる化合物(1.28g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(1.02g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 486([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−165−2で得られる化合物(1.28g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(1.02g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 486([M+H]+).
工程A−165−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−165−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(111mg)を原料として、表題化合物(110mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.95 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.66 - 3.78 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.72 - 7.80 (2 H, m), 7.87 - 7.95 (2 H, m), 7.97 - 8.09 (3 H, m), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−165−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(111mg)を原料として、表題化合物(110mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.95 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.66 - 3.78 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.72 - 7.80 (2 H, m), 7.87 - 7.95 (2 H, m), 7.97 - 8.09 (3 H, m), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−166
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−165−3で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(64mg)を原料として、表題化合物(118mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.95 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.67 - 3.77 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (1 H, m), 7.98 - 8.07 (3 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−165−3で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(64mg)を原料として、表題化合物(118mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.95 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.67 - 3.77 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.76 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (1 H, m), 7.98 - 8.07 (3 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−167
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−167−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−157−2で得られる化合物(1.35g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(786mg)を原料として、表題化合物(888mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−167−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−157−2で得られる化合物(1.35g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(786mg)を原料として、表題化合物(888mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+).
工程A−167−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−167−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(107mg)を原料として、表題化合物(36mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.80 - 3.86 (6 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.13 - 7.19 (1 H, m), 7.29 - 7.45 (4 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−167−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(107mg)を原料として、表題化合物(36mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.80 - 3.86 (6 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.13 - 7.19 (1 H, m), 7.29 - 7.45 (4 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.35 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−168
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−167−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(61mg)を原料として、表題化合物(101mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.67 (2 H, s), 3.73 - 3.80 (1 H, m), 3.82 - 3.86 (7 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.96 - 6.99 (1 H, m), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.35 - 7.46 (3 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−167−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(61mg)を原料として、表題化合物(101mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.67 (2 H, s), 3.73 - 3.80 (1 H, m), 3.82 - 3.86 (7 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 6.96 - 6.99 (1 H, m), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.35 - 7.46 (3 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−169
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−169−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−16−2で得られた化合物(1g)及び工程A−147−1で得られた化合物(726mg)を原料として、表題化合物(1.07g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−169−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−16−2で得られた化合物(1g)及び工程A−147−1で得られた化合物(726mg)を原料として、表題化合物(1.07g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
工程A−169−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−169−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(177mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (6 H, br. s.), 3.55 (2 H, br. s.), 3.92 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.27 (1 H, m), 7.66 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−169−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(177mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (6 H, br. s.), 3.55 (2 H, br. s.), 3.92 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.27 (1 H, m), 7.66 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−170
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−169−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(100mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.52 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.65 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−169−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(100mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.52 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.65 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−171
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−171−1:2−[6−ブロモ−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(3.54g)及び3−イソプロピルベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(3.09g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445, 447([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−171−1:2−[6−ブロモ−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(3.54g)及び3−イソプロピルベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(3.09g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445, 447([M+H]+).
工程A−171−2:2−[6−ブロモ−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−171−1で得られた化合物(2.36g)を原料として、表題化合物(2.07g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 443, 445([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−171−1で得られた化合物(2.36g)を原料として、表題化合物(2.07g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 443, 445([M+H]+).
工程A−171−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−171−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(782mg)を原料として、表題化合物(937mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 503([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−171−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(782mg)を原料として、表題化合物(937mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 503([M+H]+).
工程A−171−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−171−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(123mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.28 (6 H, d, J=6.88 Hz), 2.31 (6 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.38 - 7.44 (3 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.59 - 7.62 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−171−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(123mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.28 (6 H, d, J=6.88 Hz), 2.31 (6 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.38 - 7.44 (3 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.59 - 7.62 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−172
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−171−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(62mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 518([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.29 (6 H, d, J=7.34 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.86 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.57 (1 H, m), 7.38 - 7.45 (3 H, m), 7.52 - 7.63 (4 H, m), 8.78 (1 H, m), 9.24 (1 H, m).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−171−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(62mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 518([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.29 (6 H, d, J=7.34 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.86 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.57 (1 H, m), 7.38 - 7.45 (3 H, m), 7.52 - 7.63 (4 H, m), 8.78 (1 H, m), 9.24 (1 H, m).
実施例A−173
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−173−1:2−[6−ブロモ−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(5g)及び3−メチルベンズアルデヒド(5.6ml)を原料として、表題化合物(4.96g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417, 419([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−173−1:2−[6−ブロモ−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(5g)及び3−メチルベンズアルデヒド(5.6ml)を原料として、表題化合物(4.96g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417, 419([M+H]+).
工程A−173−2:2−[6−ブロモ−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−173−1で得られた化合物(4.95g)を原料として、表題化合物(4.56g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 415, 417([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−173−1で得られた化合物(4.95g)を原料として、表題化合物(4.56g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 415, 417([M+H]+).
工程A−173−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−173−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(834mg)を原料として、表題化合物(940mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−173−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(834mg)を原料として、表題化合物(940mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+).
工程A−173−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−173−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.49 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.34 (1 H, m, J=7.34 Hz), 7.38 (1 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.54 - 7.57 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=1.83 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−173−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.49 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.34 (1 H, m, J=7.34 Hz), 7.38 (1 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.54 - 7.57 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=1.83 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−174
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−173−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(60mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.42 (3 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.56 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.79 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.53 - 7.60 (3 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.29 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−173−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(60mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 490([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.42 (3 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.56 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.79 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.53 - 7.60 (3 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.29 Hz).
実施例A−175
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−175−1:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)及び5−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(12.0g)を原料として、表題化合物(4.86g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 451, 453([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−175−1:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)及び5−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(12.0g)を原料として、表題化合物(4.86g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 451, 453([M+H]+).
工程A−175−2:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−175−1で得られる化合物(4.50g)を原料として、表題化合物(3.66g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−175−1で得られる化合物(4.50g)を原料として、表題化合物(3.66g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−175−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−175−2で得られる化合物(1.35g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(805mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−175−2で得られる化合物(1.35g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(805mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−175−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−175−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(142mg)を原料として、表題化合物(136mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.73 - 3.83 (4 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 6.96 - 6.99 (1 H, m), 7.00 - 7.02 (1 H, m), 7.05 (1 H, dt, J=11.0, 2.3 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.87 - 7.90 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−175−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(142mg)を原料として、表題化合物(136mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.73 - 3.83 (4 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 6.96 - 6.99 (1 H, m), 7.00 - 7.02 (1 H, m), 7.05 (1 H, dt, J=11.0, 2.3 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.87 - 7.90 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−176
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−176−1:2−[6−ブロモ−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(4.46g)及び1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキサルデヒド(3.33g)を原料として、表題化合物(6.31g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475, 477([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−176−1:2−[6−ブロモ−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(4.46g)及び1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキサルデヒド(3.33g)を原料として、表題化合物(6.31g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475, 477([M+H]+).
工程A−176−2:2−[6−ブロモ−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−176−1で得られた化合物(6.31g)を原料として、表題化合物(6.13g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 473, 475([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−176−1で得られた化合物(6.31g)を原料として、表題化合物(6.13g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 473, 475([M+H]+).
工程A−176−3:N−tert−ブチル−2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−176−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(731mg)を原料として、表題化合物(982mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 533([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−176−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(731mg)を原料として、表題化合物(982mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 533([M+H]+).
工程A−176−4:N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−176−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(102mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.39 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 4.29 - 4.35 (4 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.25, 1.83 Hz), 7.29 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.41 (1 H, br. s.), 7.56 (1 H, br. s.), 7.59 (1 H, t, J=1.60 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−176−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(102mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.39 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 4.29 - 4.35 (4 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.25, 1.83 Hz), 7.29 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.41 (1 H, br. s.), 7.56 (1 H, br. s.), 7.59 (1 H, t, J=1.60 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−177
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−177−1:2−[6−ブロモ−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(3.00g)及び3−シアノベンズアルデヒド(6.00g)を原料として、表題化合物(3.05g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 442, 444([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−177−1:2−[6−ブロモ−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(3.00g)及び3−シアノベンズアルデヒド(6.00g)を原料として、表題化合物(3.05g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 442, 444([M+H]+).
工程A−177−2:2−[6−ブロモ−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−177−1で得られる化合物(3.00g)を原料として、表題化合物(2.60g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 440, 442([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−177−1で得られる化合物(3.00g)を原料として、表題化合物(2.60g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 440, 442([M+H]+).
工程A−177−3:N−tert−ブチル−2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−177−2で得られる化合物(1.32g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(880mg)を原料として、表題化合物(985mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 500([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−177−2で得られる化合物(1.32g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(880mg)を原料として、表題化合物(985mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 500([M+H]+).
工程A−177−4:N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−177−3で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(180mg)を原料として、表題化合物(224mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 4.49 (2 H, br. s.), 5.53 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 7.64 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.80 - 7.84 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−177−3で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(180mg)を原料として、表題化合物(224mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 529([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 4.49 (2 H, br. s.), 5.53 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.54 - 7.60 (2 H, m), 7.64 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.80 - 7.84 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−178
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−178−1:2−[6−ブロモ−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(5.1g)及び2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(6.19g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 451, 453([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−178−1:2−[6−ブロモ−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られた化合物(5.1g)及び2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(6.19g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 451, 453([M+H]+).
工程A−178−2:2−[6−ブロモ−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−178−1で得られた化合物(6.19g)を原料として、表題化合物(5.9g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−178−1で得られた化合物(6.19g)を原料として、表題化合物(5.9g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451([M+H]+).
工程A−178−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−178−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(770mg)を原料として、表題化合物(860mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−178−2で得られた化合物(1g)及び工程A−38−1で得られた化合物(770mg)を原料として、表題化合物(860mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−178−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−178−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(170mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.17 (6 H, m), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.00 (1 H, m), 4.24 - 4.98 (2 H, m), 5.50 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.14 (1 H, m), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.59 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−178−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(170mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.17 (6 H, m), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.00 (1 H, m), 4.24 - 4.98 (2 H, m), 5.50 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.14 (1 H, m), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.59 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−179
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−179−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又はA−1−5で得られた化合物(647mg)及び工程A−147−1で得られた化合物(472mg)を原料として、表題化合物 655mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+).
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−179−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−1−4又はA−1−5で得られた化合物(647mg)及び工程A−147−1で得られた化合物(472mg)を原料として、表題化合物 655mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+).
工程A−179−2:N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−179−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(63.8mg)を原料として、表題化合物(62.4mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.09 - 4.15 (1 H, m), 4.57 - 4.59 (2 H, m), 5.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.98 - 6.99 (1 H, m), 7.05 - 7.07 (1 H, m), 7.10 - 7.12 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (3 H, m), 7.38 - 7.41 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−179−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(63.8mg)を原料として、表題化合物(62.4mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.09 - 4.15 (1 H, m), 4.57 - 4.59 (2 H, m), 5.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.98 - 6.99 (1 H, m), 7.05 - 7.07 (1 H, m), 7.10 - 7.12 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (3 H, m), 7.38 - 7.41 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−180
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−180−1:2−[6−ブロモ−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(14.2g)を原料として、表題化合物(4.21g)を得た。
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−180−1:2−[6−ブロモ−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)、2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(14.2g)を原料として、表題化合物(4.21g)を得た。
工程A−180−2:2−[6−ブロモ−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−180−1で得られる化合物(4.20g)を原料として、表題化合物(3.39g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−180−1で得られる化合物(4.20g)を原料として、表題化合物(3.39g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 ([M+H]+).
工程A−180−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−180−2で得られる化合物(800mg)、工程A−38−1で得られる化合物(570mg)を原料として、表題化合物(750mg,淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−180−2で得られる化合物(800mg)、工程A−38−1で得られる化合物(570mg)を原料として、表題化合物(750mg,淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]+).
工程A−180−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−180−3で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物(112mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=18.3 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.69 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.20 - 4.29 (1 H, m), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=5.5, 3.2 Hz), 7.16 (1 H, dt, J=9.2, 3.7 Hz), 7.34 (1 H, t, J=9.2 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−180−3で得られる化合物(300mg)を原料として、表題化合物(112mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=18.3 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.69 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.20 - 4.29 (1 H, m), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=5.5, 3.2 Hz), 7.16 (1 H, dt, J=9.2, 3.7 Hz), 7.34 (1 H, t, J=9.2 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.38 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例181
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−104と同手法により、工程A-180−3で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物(43mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.87 - 0.99 (6 H, m), 2.26 (3 H, s), 3.66 - 3.75 (1 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.74 (3 H, s), 4.20 - 4.29 (1 H, m), 4.71 - 4.79 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=5.5, 3.2 Hz), 7.13 - 7.18 (1 H, m), 7.32 - 7.36 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−104と同手法により、工程A-180−3で得られる化合物(200mg)を原料として、表題化合物(43mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.87 - 0.99 (6 H, m), 2.26 (3 H, s), 3.66 - 3.75 (1 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.74 (3 H, s), 4.20 - 4.29 (1 H, m), 4.71 - 4.79 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=5.5, 3.2 Hz), 7.13 - 7.18 (1 H, m), 7.32 - 7.36 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例182
2−[2−(3−ブロモフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程182−1:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの合成
工程A−4−2と同手法により、3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(10.0g)を原料として、表題化合物(4.52g、黄色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 248, 250 ([M+H]+).
2−[2−(3−ブロモフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程182−1:1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの合成
工程A−4−2と同手法により、3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(10.0g)を原料として、表題化合物(4.52g、黄色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 248, 250 ([M+H]+).
工程182−2:2−アミノ−N−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチンアミドの合成
窒素気流下、工程A−1−2で得られる化合物(3.00g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(2.97g)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(388mg)および酢酸カリウム(2.80g)のDMSO(30ml)溶液を100℃にて3時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に飽和NaHCO3水を加え、CHCl3にて抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4乾燥後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(粗体、5.06g、黒色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 363 ([M+H]+).
窒素気流下、工程A−1−2で得られる化合物(3.00g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(2.97g)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(388mg)および酢酸カリウム(2.80g)のDMSO(30ml)溶液を100℃にて3時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に飽和NaHCO3水を加え、CHCl3にて抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4乾燥後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(粗体、5.06g、黒色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 363 ([M+H]+).
工程182−3:2−アミノ−5−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−N−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]ニコチンアミドの合成
工程A−182−2で得られた化合物(粗体全量)、1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(2.37g)、Pd(PPh3)4(0)(1.10g)、2mol/L Na2CO3水溶液(30mL)、EtOH(30mL)及びトルエン(90mL)の混合物を2時間100℃にて加熱攪拌した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜93/7/0.7;v/v/v)にて精製し、表題化合物(860mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 404 ([M+H]+).
工程A−182−2で得られた化合物(粗体全量)、1−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(2.37g)、Pd(PPh3)4(0)(1.10g)、2mol/L Na2CO3水溶液(30mL)、EtOH(30mL)及びトルエン(90mL)の混合物を2時間100℃にて加熱攪拌した。反応混合物を放冷し、CHCl3及び水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜93/7/0.7;v/v/v)にて精製し、表題化合物(860mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 404 ([M+H]+).
工程182−4:2−[2−(3−ブロモフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程182−3で得られる化合物(850mg)、3−ブロモベンズアルデヒド(4.00g)および酢酸(4.00g)のエタノール(30ml)溶液を、モレキュラーシーブス4Aにて乾燥しながら3時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣とMnO2(3.00g)のTHF(20ml)−CHCl3(20ml)懸濁液を80℃にて8時間加熱攪拌した。反応液を熱時セライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8;v/v/v)にて精製し、表題化合物(133mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 568, 570 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.77 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.72 - 7.79 (3 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程182−3で得られる化合物(850mg)、3−ブロモベンズアルデヒド(4.00g)および酢酸(4.00g)のエタノール(30ml)溶液を、モレキュラーシーブス4Aにて乾燥しながら3時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣とMnO2(3.00g)のTHF(20ml)−CHCl3(20ml)懸濁液を80℃にて8時間加熱攪拌した。反応液を熱時セライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8;v/v/v)にて精製し、表題化合物(133mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 568, 570 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.77 (1 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.72 - 7.79 (3 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−183
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−183−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−17−2で得られる化合物(1.48g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(980mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 541([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−183−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−17−2で得られる化合物(1.48g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(980mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 541([M+H]+).
工程A−183−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−183−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(100mg)を原料として、表題化合物(170mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.44 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.30 - 7.35 (2 H, m), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.62 - 7.71 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−183−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(100mg)を原料として、表題化合物(170mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.44 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.30 - 7.35 (2 H, m), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.62 - 7.71 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−184
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−183−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(57mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (4 H, s), 3.68 (2 H, s), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.3 Hz).
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−183−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(57mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.26 (4 H, s), 3.68 (2 H, s), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−185
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−185−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)及び4−フルオロ−3−クロロベンズアルデヒド(12.5g)を原料として、表題化合物(5.66g、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.96 - 1.01 (6 H, m), 3.36 (1 H, d, J=16.0 Hz), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 4.28 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.41 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.24 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.40 - 8.43 (1 H, m).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−185−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.00g)及び4−フルオロ−3−クロロベンズアルデヒド(12.5g)を原料として、表題化合物(5.66g、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.96 - 1.01 (6 H, m), 3.36 (1 H, d, J=16.0 Hz), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 4.28 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.41 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.24 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.40 - 8.43 (1 H, m).
工程A−185−2:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−185−1で得られる化合物(5.00g)を原料として、表題化合物(4.08g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 453, 455([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−185−1で得られる化合物(5.00g)を原料として、表題化合物(4.08g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 453, 455([M+H]+).
工程A−185−3:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−185−2で得られる化合物(1.36g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(865mg)を原料として、表題化合物(1.61g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−185−2で得られる化合物(1.36g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(865mg)を原料として、表題化合物(1.61g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−185−4:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−185−3で得られた化合物(1.00g)及び50%ジメチルアミン水溶液(354mg)を原料として、表題化合物(420mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.29 - 7.35 (2 H, m), 7.57 - 7.67 (2 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−185−3で得られた化合物(1.00g)及び50%ジメチルアミン水溶液(354mg)を原料として、表題化合物(420mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.29 - 7.35 (2 H, m), 7.57 - 7.67 (2 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−186
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−185−3で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(61mg)を原料として、表題化合物(98mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 - 2.31 (4 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.58 - 7.66 (2 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−185−3で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(61mg)を原料として、表題化合物(98mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 - 2.31 (4 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.58 - 7.66 (2 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−187
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−187−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−171−2で得られた化合物(1.03g)及び工程A−147−1で得られた化合物(791mg)を原料として、表題化合物(940mg、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−187−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−171−2で得られた化合物(1.03g)及び工程A−147−1で得られた化合物(791mg)を原料として、表題化合物(940mg、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
工程A−187−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−187−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(210mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.29 (6 H, d, J=6.88 Hz), 2.30 (6 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.50 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.13 (1 H, t, J=2.29 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.53 (1 H, m), 7.61 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−187−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(210mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.29 (6 H, d, J=6.88 Hz), 2.30 (6 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.50 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.53 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.13 (1 H, t, J=2.29 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.53 (1 H, m), 7.61 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−188
N−イソプロピル−2−[2−(3−イソプロピルフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−187−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(96mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.29 (6 H, d, J=6.88 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.54 (1 H, d, J=7.79 Hz), 6.99 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.27 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.75 Hz).
N−イソプロピル−2−[2−(3−イソプロピルフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−187−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(96mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.29 (6 H, d, J=6.88 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.98 (1 H, m), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.54 (1 H, d, J=7.79 Hz), 6.99 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.27 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−189
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−189−1:4−クロロ−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、4−ブロモ−1−クロロ−2−メトキシベンゼン(22.2g)を原料として、表題化合物(18.4g、薄黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 170 [M+].
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−189−1:4−クロロ−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、4−ブロモ−1−クロロ−2−メトキシベンゼン(22.2g)を原料として、表題化合物(18.4g、薄黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 170 [M+].
工程A−189−2:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(8.52g)及び工程A−189−1で得られる化合物(9.00g)を原料として、表題化合物(12.6g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467, 469 ([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(8.52g)及び工程A−189−1で得られる化合物(9.00g)を原料として、表題化合物(12.6g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467, 469 ([M+H]+).
工程A−189−3:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−189−2で得られる化合物(12.5g)を原料として、表題化合物(6.85g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 465, 467 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−189−2で得られる化合物(12.5g)を原料として、表題化合物(6.85g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 465, 467 ([M+H]+).
工程A−189−4:2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−1で得られた化合物(406mg)及び工程A−189−3で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物(548mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−1で得られた化合物(406mg)及び工程A−189−3で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物(548mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 ([M+H]+).
工程A−189−5:2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−189−4で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(206mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=7.79 Hz), 6.98 (1 H, m), 7.12 (1 H, t, J=2.29 Hz), 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.02, 2.06 Hz), 7.47 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−189−4で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(206mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=7.79 Hz), 6.98 (1 H, m), 7.12 (1 H, t, J=2.29 Hz), 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.02, 2.06 Hz), 7.47 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−190
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−189−4で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(104mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.67 (1 H, m), 6.99 (1 H, br. s.), 7.11 (1 H, br. s.), 7.27 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=7.79, 1.83 Hz), 7.47 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.29 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.29 Hz).
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−189−4で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(104mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.12 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.67 (1 H, m), 6.99 (1 H, br. s.), 7.11 (1 H, br. s.), 7.27 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=7.79, 1.83 Hz), 7.47 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.29 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.29 Hz).
実施例A−191
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−191−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−38−1で得られた化合物(412mg)及び工程A−189−3で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物(502mg、黄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525 ([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−191−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−38−1で得られた化合物(412mg)及び工程A−189−3で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物(502mg、黄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 525 ([M+H]+).
工程A−191−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−191−1で得られた化合物(350mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(120mg)を原料として、表題化合物(88.4mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.39 - 7.41 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.54 - 7.56 (1 H, m), 7.57 - 7.59 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−191−1で得られた化合物(350mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(120mg)を原料として、表題化合物(88.4mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 554 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.39 - 7.41 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.54 - 7.56 (1 H, m), 7.57 - 7.59 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−192
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−191−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(44.3mg)を原料として、表題化合物(25.3mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.59 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.42 - 7.43 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.58 - 7.59 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−191−1で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(44.3mg)を原料として、表題化合物(25.3mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.59 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.42 - 7.43 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.58 - 7.59 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−193
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−193−1:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−185−2で得られる化合物(1.36g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(985mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ;0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.59 - 7.68 (2 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.95 - 7.99 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.35 - 8.40 (1 H, m), 8.41 - 8.45 (1 H, m), 8.90 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.45 (1 H, d, J=2.8 Hz), 10.09 (1 H, s).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−193−1:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−185−2で得られる化合物(1.36g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(800mg)を原料として、表題化合物(985mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ;0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.59 - 7.68 (2 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.95 - 7.99 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.35 - 8.40 (1 H, m), 8.41 - 8.45 (1 H, m), 8.90 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.45 (1 H, d, J=2.8 Hz), 10.09 (1 H, s).
工程A−193−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−193−1で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(199mg)を原料として、表題化合物(224mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.58 - 7.66 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−193−1で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(199mg)を原料として、表題化合物(224mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.43 (1 H, s), 7.58 - 7.66 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−194
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−193−1で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(103mg)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.69 - 3.80 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.57 - 7.67 (2 H, m), 7.77 - 7.87 (3 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−193−1で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(103mg)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.69 - 3.80 (4 H, m), 4.47 (2 H, br. s.), 7.44 - 7.48 (1 H, m), 7.57 - 7.67 (2 H, m), 7.77 - 7.87 (3 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.37 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−195
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−195−1:3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(12.2g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(35.0g)及び炭酸セシウム(48.9g)をDMF(122ml)と水(12ml)の混合溶媒に入れ100℃で7時間攪拌した。反応液を放冷後、氷冷下で濃塩酸(41.3ml)を加え1時間攪拌した。氷冷下で反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えpH≒12とし、EtOAc、水を加えて分液後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で3回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 8.09g(薄黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 172 [M+].
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−195−1:3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(12.2g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(35.0g)及び炭酸セシウム(48.9g)をDMF(122ml)と水(12ml)の混合溶媒に入れ100℃で7時間攪拌した。反応液を放冷後、氷冷下で濃塩酸(41.3ml)を加え1時間攪拌した。氷冷下で反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えpH≒12とし、EtOAc、水を加えて分液後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で3回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 8.09g(薄黄色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 172 [M+].
工程A−195−2:2−{6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(3.66g)及び工程A−195−1で得られる化合物(4.00g)を原料として、表題化合物(3.36g、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 469, 471 ([M+H]+).
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(3.66g)及び工程A−195−1で得られる化合物(4.00g)を原料として、表題化合物(3.36g、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 469, 471 ([M+H]+).
工程A−195−3:2−{6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−195−2で得られる化合物(3.35g)を原料として、表題化合物(3.10g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467, 469 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−195−2で得られる化合物(3.35g)を原料として、表題化合物(3.10g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467, 469 ([M+H]+).
工程A−195−4:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−38−1で得られる化合物(520mg)及び工程A−195−3で得られた化合物(701mg)を原料として、表題化合物(665mg、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 527 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−38−1で得られる化合物(520mg)及び工程A−195−3で得られた化合物(701mg)を原料として、表題化合物(665mg、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 527 ([M+H]+).
工程A−195−5:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−195−4で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(342mg)を原料として、表題化合物(212mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.40 - 7.42 (1 H, m), 7.51 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.58 - 7.60 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−195−4で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(342mg)を原料として、表題化合物(212mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.40 - 7.42 (1 H, m), 7.51 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.58 - 7.60 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−196
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−195−4で得られた化合物(165mg)及び40%メチルアミン水溶液(97.3mg)を原料として、表題化合物(48.5mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.56 - 5.60 (1 H, m), 6.61 (1 H, t, J=73.1 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=7.8, 2.1 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.51 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−195−4で得られた化合物(165mg)及び40%メチルアミン水溶液(97.3mg)を原料として、表題化合物(48.5mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.56 - 5.60 (1 H, m), 6.61 (1 H, t, J=73.1 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=7.8, 2.1 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.51 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−197
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−(ジフルオロメトキシ)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−197−1:1,3−ジブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンの合成
工程A−195−1と同手法により3,5−ジブロモフェノール(10.0g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(13.9g)を原料として、表題化合物 9.13g(無色透明油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 300, 302, 304 [M+].
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−(ジフルオロメトキシ)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−197−1:1,3−ジブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンの合成
工程A−195−1と同手法により3,5−ジブロモフェノール(10.0g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(13.9g)を原料として、表題化合物 9.13g(無色透明油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 300, 302, 304 [M+].
工程A−197−2:3−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
工程A−125−1と同手法により、工程A−197−1で得られた化合物(8.9g)を原料として、表題化合物(3.7g、薄褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250, 252 [M+].
工程A−125−1と同手法により、工程A−197−1で得られた化合物(8.9g)を原料として、表題化合物(3.7g、薄褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 250, 252 [M+].
工程A−197−3:3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
工程A−32−1と同手法により、工程A−197−2で得られた化合物(3.67g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.82g)を原料として、表題化合物 5.32g(褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 298 [M+].
工程A−32−1と同手法により、工程A−197−2で得られた化合物(3.67g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.82g)を原料として、表題化合物 5.32g(褐色油状物)を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 298 [M+].
工程A−197−4:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−ホルミルフェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(871mg)及び工程A−197−3で得られた化合物(653mg)を原料として、表題化合物 977mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 527 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−14−2で得られた化合物(871mg)及び工程A−197−3で得られた化合物(653mg)を原料として、表題化合物 977mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 527 ([M+H]+).
工程A−197−5:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−(ジフルオロメトキシ)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−197−4で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(342mg)を原料として、表題化合物(161mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.34 - 7.36 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (1 H, m), 7.50 - 7.53 (1 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.64 - 7.67 (1 H, m), 7.75 - 7.77 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−197−4で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(342mg)を原料として、表題化合物(161mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.34 - 7.36 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (1 H, m), 7.50 - 7.53 (1 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.64 - 7.67 (1 H, m), 7.75 - 7.77 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−198
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−(ジフルオロメトキシ)−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−197−4で得られた化合物(165mg)及び40%メチルアミン水溶液(97.3mg)を原料として、表題化合物(49.3mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.86 (2 H, s), 4.08 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.33 - 7.36 (1 H, m), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.50 - 7.53 (1 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−(ジフルオロメトキシ)−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−197−4で得られた化合物(165mg)及び40%メチルアミン水溶液(97.3mg)を原料として、表題化合物(49.3mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.86 (2 H, s), 4.08 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.55 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.33 - 7.36 (1 H, m), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.50 - 7.53 (1 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.64 - 7.68 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−199
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−199−1:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(3.00g)及び3−フルオロベンズアルデヒド(5,69g)を原料として、表題化合物(3.24g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 435, 437([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−199−1:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(3.00g)及び3−フルオロベンズアルデヒド(5,69g)を原料として、表題化合物(3.24g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 435, 437([M+H]+).
工程A−199−2:2−[6−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−199−1で得られる化合物(3.00g)を原料として、表題化合物(2.60g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 435, 437([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−199−1で得られる化合物(3.00g)を原料として、表題化合物(2.60g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 435, 437([M+H]+).
工程A−199−3:N−tert−ブチル−2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−199−2で得られる化合物(1.30g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(880mg)を原料として、表題化合物(1.01g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 493([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−199−2で得られる化合物(1.30g)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(880mg)を原料として、表題化合物(1.01g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 493([M+H]+).
工程A−199−4:N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−199−3で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(182mg)を原料として、表題化合物(254mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 4.53 (2 H, s), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.38 - 7.61 (6 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−199−3で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(182mg)を原料として、表題化合物(254mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 4.53 (2 H, s), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.38 - 7.61 (6 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−200
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−200−1:2−[6−ブロモ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(7.00g)と4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(9.83g)を原料として、表題化合物(8.42g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 465, 467 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−200−1:2−[6−ブロモ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られる化合物(7.00g)と4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(9.83g)を原料として、表題化合物(8.42g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 465, 467 ([M+H]+).
工程A−200−2:2−[6−ブロモ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−200−1で得られる化合物(8.40g)を原料とし、表題化合物(6.63g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 463, 465([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−200−1で得られる化合物(8.40g)を原料とし、表題化合物(6.63g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 463, 465([M+H]+).
工程A−200−3:N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−200−2得られる化合物(1.40g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(850mg)を原料として、表題化合物(900mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−200−2得られる化合物(1.40g)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(850mg)を原料として、表題化合物(900mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 519([M+H]+).
工程A−200−4:N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−200−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(138mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.51 (2 H, s), 5.57 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=10.5, 8.3 Hz), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.51 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−200−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(138mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.28 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.51 (2 H, s), 5.57 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=10.5, 8.3 Hz), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.51 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−201
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−200−3で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(90mg)を原料として、表題化合物(88mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.52 (2 H, s), 5.58 (1 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.08 - 7.12 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.22 - 7.32 (3 H, m), 7.51 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−200−3で得られた化合物(300mg)及び40%メチルアミン水溶液(90mg)を原料として、表題化合物(88mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.52 (2 H, s), 5.58 (1 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.08 - 7.12 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.22 - 7.32 (3 H, m), 7.51 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 8.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−202
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−202−1:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−1で得られた化合物(511mg)及び工程A−195−3で得られた化合物(701mg)を原料として、表題化合物 836mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523 ([M+H]+).
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−202−1:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−1で得られた化合物(511mg)及び工程A−195−3で得られた化合物(701mg)を原料として、表題化合物 836mg(薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523 ([M+H]+).
工程A−202−2:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−202−1で得られた化合物(523mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(361mg)を原料として、表題化合物 261mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.08 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.62 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.97 - 6.99 (1 H, m), 7.11 - 7.13 (1 H, m), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.51 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.53 - 7.56 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−202−1で得られた化合物(523mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(361mg)を原料として、表題化合物 261mg(無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.08 - 4.16 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.62 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.97 - 6.99 (1 H, m), 7.11 - 7.13 (1 H, m), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.51 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.53 - 7.56 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−203
N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−203−1:2−{6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(5.36g)及び工程A−195−1で得られた化合物(4.20g)を原料として、表題化合物(1.35g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483, 485 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−203−1:2−{6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(5.36g)及び工程A−195−1で得られた化合物(4.20g)を原料として、表題化合物(1.35g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483, 485 ([M+H]+).
工程A−203−2:2−{6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−203−1で得られる化合物(1.35g)を原料として、表題化合物(1.45g、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481, 483 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−203−1で得られる化合物(1.35g)を原料として、表題化合物(1.45g、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481, 483 ([M+H]+).
工程A−203−3:N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−1で得られる化合物(511mg)及び工程A−203−2で得られる化合物(722mg)を原料として、表題化合物(642mg、黄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 537 ([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−147−1で得られる化合物(511mg)及び工程A−203−2で得られる化合物(722mg)を原料として、表題化合物(642mg、黄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 537 ([M+H]+).
工程A−203−4:N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−203−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(269mg)を原料として、表題化合物(179mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 566 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 5.55 (1 H, s), 6.62 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.96 - 6.99 (1 H, m), 7.11 - 7.14 (1 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−203−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(269mg)を原料として、表題化合物(179mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 566 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 5.55 (1 H, s), 6.62 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.96 - 6.99 (1 H, m), 7.11 - 7.14 (1 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−204
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−204−1:2−[6−ブロモ−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(7.31g)及び3−エトキシベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(8.89g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461, 463([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−204−1:2−[6−ブロモ−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(7.31g)及び3−エトキシベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(8.89g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 461, 463([M+H]+).
工程A−204−2:2−[6−ブロモ−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−204−1で得られた化合物(8.89g)を原料として、表題化合物(7.19g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 459, 461([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−204−1で得られた化合物(8.89g)を原料として、表題化合物(7.19g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 459, 461([M+H]+).
工程A−204−3:N−tert−ブチル−2−[2−(3−エトキシフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−204−2で得られた化合物(1g)及び工程A−147−1で得られた化合物(742mg)を原料として、表題化合物(1.11g、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−204−2で得られた化合物(1g)及び工程A−147−1で得られた化合物(742mg)を原料として、表題化合物(1.11g、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+).
工程A−204−4:N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−204−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(150mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 1.42 (3 H, t, J=6.88 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.07 (2 H, q, J=6.88 Hz), 4.55 (2 H, s), 5.45 (1 H, s), 6.98 (1 H, br. s.), 7.05 (1 H, m), 7.13 (1 H, m), 7.25 - 7.29 (3 H, m), 7.39 (1 H, m), 8.82 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.29 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−204−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(150mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 1.42 (3 H, t, J=6.88 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.07 (2 H, q, J=6.88 Hz), 4.55 (2 H, s), 5.45 (1 H, s), 6.98 (1 H, br. s.), 7.05 (1 H, m), 7.13 (1 H, m), 7.25 - 7.29 (3 H, m), 7.39 (1 H, m), 8.82 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.29 Hz).
実施例A−205
N−tert−ブチル−2−[2−(3−エトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−204−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(78mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J=7.11 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.84 - 3.86 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.08 (2 H, q, J=7.03 Hz), 4.54 - 4.57 (2 H, m), 5.47 (1 H, m), 6.99 (1 H, m), 7.06 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.25 - 7.29 (3 H, m), 7.39 (1 H, t, J=7.34 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.75 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−エトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−204−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(78mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J=7.11 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.84 - 3.86 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.08 (2 H, q, J=7.03 Hz), 4.54 - 4.57 (2 H, m), 5.47 (1 H, m), 6.99 (1 H, m), 7.06 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.25 - 7.29 (3 H, m), 7.39 (1 H, t, J=7.34 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−206
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−206−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−157−2で得られた化合物(1g)及び工程A−41−1で得られた化合物(917mg)を原料として、表題化合物(1.1g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−206−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−157−2で得られた化合物(1g)及び工程A−41−1で得られた化合物(917mg)を原料として、表題化合物(1.1g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+).
工程A−206−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−206−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 588([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.54 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.61 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=11.00, 8.25 Hz), 7.30 (1 H, br. s.), 7.33 (1 H, m), 7.45 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, dd, J=8.02, 2.06 Hz), 7.63 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=2.29 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−206−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 588([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.21 (6 H, d, J=6.42 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.54 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.13 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 5.61 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=11.00, 8.25 Hz), 7.30 (1 H, br. s.), 7.33 (1 H, m), 7.45 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, dd, J=8.02, 2.06 Hz), 7.63 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=2.29 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−207
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−207−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(6.92g)及び3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(8.58g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 469, 471([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−207−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(6.92g)及び3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(5g)を原料として、表題化合物(8.58g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 469, 471([M+H]+).
工程A−207−2:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−207−1で得られた化合物(8.58g)を原料として、表題化合物(7.58g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467, 469([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−207−1で得られた化合物(8.58g)を原料として、表題化合物(7.58g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467, 469([M+H]+).
工程A−207−3:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程A−207−2で得られた化合物(1g)及び工程A−147−1で得られた化合物(729mg)を原料として、表題化合物(1.05g、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程A−207−2で得られた化合物(1g)及び工程A−147−1で得られた化合物(729mg)を原料として、表題化合物(1.05g、淡橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 523([M+H]+).
工程A−207−4:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−207−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(175mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.39 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.53 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 6.98 (1 H, br. s.), 7.12 (1 H, t, J=2.06 Hz), 7.25 - 7.30 (2 H, m), 7.71 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.75 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−207−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.1ml)を原料として、表題化合物(175mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.39 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.53 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 6.98 (1 H, br. s.), 7.12 (1 H, t, J=2.06 Hz), 7.25 - 7.30 (2 H, m), 7.71 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−208
N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−203−3で得られた化合物(241mg)及び40%メチルアミン水溶液(140mg)を原料として、表題化合物(10.5mg、薄黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.52 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 6.61 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.97 - 6.99 (1 H, m), 7.11 - 7.13 (1 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−203−3で得られた化合物(241mg)及び40%メチルアミン水溶液(140mg)を原料として、表題化合物(10.5mg、薄黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.52 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 6.61 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.97 - 6.99 (1 H, m), 7.11 - 7.13 (1 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−209
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−202−1で得られた化合物(261mg)及び40%メチルアミン水溶液(155mg)を原料として、表題化合物(75.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.98 - 6.99 (1 H, m), 7.11 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.3 Hz).
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−202−1で得られた化合物(261mg)及び40%メチルアミン水溶液(155mg)を原料として、表題化合物(75.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.64 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.61 (1 H, t, J=73.4 Hz), 6.98 - 6.99 (1 H, m), 7.11 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.55 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−210
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−210−1:N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−200−2で得られる化合物(1.50g)を原料として、表題化合物(546mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 401 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−210−1:N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−200−2で得られる化合物(1.50g)を原料として、表題化合物(546mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 401 ([M+H]+).
工程A−210−2:N−tert−ブチル−2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−210−1で得られる化合物(360mg)を原料として、表題化合物(359mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−210−1で得られる化合物(360mg)を原料として、表題化合物(359mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477 ([M+H]+).
工程A−210−3:N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−210−2で得られる化合物(100mg)、ピペリジン(57.5mg)を原料とし、表題化合物(63mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.38 (2 H, br. s.), 1.50 (4 H, dq, J=5.7, 5.6 Hz), 1.93 (2 H, qd, J=6.8, 6.6 Hz), 2.28 - 2.44 (4 H, m), 2.41 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.23 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.46 (2 H, br. s.), 7.13 (1 H, ddd, J=8.4, 4.2, 2.1 Hz), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−210−2で得られる化合物(100mg)、ピペリジン(57.5mg)を原料とし、表題化合物(63mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.38 (2 H, br. s.), 1.50 (4 H, dq, J=5.7, 5.6 Hz), 1.93 (2 H, qd, J=6.8, 6.6 Hz), 2.28 - 2.44 (4 H, m), 2.41 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.23 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.46 (2 H, br. s.), 7.13 (1 H, ddd, J=8.4, 4.2, 2.1 Hz), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−211
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−210−2で得られる化合物(100mg)、ヘキサメチレンイミン(62mg)を原料とし、表題化合物(62mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.49 - 1.64 (8 H, m), 1.91 (2 H, qd, J=6.6, 6.4 Hz), 2.55 - 2.67 (6 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.24 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.46 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (1 H, m), 7.33 - 7.44 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−210−2で得られる化合物(100mg)、ヘキサメチレンイミン(62mg)を原料とし、表題化合物(62mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.49 - 1.64 (8 H, m), 1.91 (2 H, qd, J=6.6, 6.4 Hz), 2.55 - 2.67 (6 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.24 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.46 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (1 H, m), 7.33 - 7.44 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−212
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−212−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−157−2で得られる化合物(3.00g)を原料とし、表題化合物(2.22g、茶褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−212−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−157−2で得られる化合物(3.00g)を原料とし、表題化合物(2.22g、茶褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
工程A−212−2:2−[2−(3−メトキシ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−212−1で得られる化合物(1.00g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.22g)を原料として、表題化合物(1.02g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 463 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−212−1で得られる化合物(1.00g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.22g)を原料として、表題化合物(1.02g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 463 ([M+H]+).
工程A−212−3:2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(500mg)及びヘキサメチレンイミン(267mg)を原料として、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.47 - 1.60 (8 H, m), 1.84 - 1.93 (2 H, m), 2.55 - 2.62 (6 H, m), 3.72 - 3.79 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2 H, br. s.), 7.09 - 7.16 (1 H, m), 7.31 - 7.41 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(500mg)及びヘキサメチレンイミン(267mg)を原料として、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.47 - 1.60 (8 H, m), 1.84 - 1.93 (2 H, m), 2.55 - 2.62 (6 H, m), 3.72 - 3.79 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2 H, br. s.), 7.09 - 7.16 (1 H, m), 7.31 - 7.41 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−213
2−[2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−213−1:2−[2−(3−エトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−159−1で得られる化合物(900mg)を原料とし、表題化合物(331mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+).
2−[2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−213−1:2−[2−(3−エトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−159−1で得られる化合物(900mg)を原料とし、表題化合物(331mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+).
工程A−213−2:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−213−1で得られる化合物(300mg)を原料とし、表題化合物(112mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 459 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−213−1で得られる化合物(300mg)を原料とし、表題化合物(112mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 459 ([M+H]+).
工程A−213−3:2−[2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−213−2で得られる化合物(50mg)、ピペリジン(27.8mg)を原料とし、表題化合物(32mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.41 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.43 - 1.71 (6 H, m), 2.09 (2 H, br. s.), 2.38 - 2.61 (6 H, m), 4.03 - 4.13 (3 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2 H, s), 5.50 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.01 - 7.04 (1 H, m), 7.21 - 7.24 (2 H, m), 7.34 - 7.38 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−213−2で得られる化合物(50mg)、ピペリジン(27.8mg)を原料とし、表題化合物(32mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.41 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.43 - 1.71 (6 H, m), 2.09 (2 H, br. s.), 2.38 - 2.61 (6 H, m), 4.03 - 4.13 (3 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2 H, s), 5.50 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.01 - 7.04 (1 H, m), 7.21 - 7.24 (2 H, m), 7.34 - 7.38 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−214
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−213−2で得られる化合物(50mg)、ヘキサメチレンイミン(32.4mg)を原料とし、表題化合物(23mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.41 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.47 - 1.73 (8 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 2.68 (6 H, br. s.), 4.02 - 4.14 (1 H, m), 4.05 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.00 - 7.04 (1 H, m), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.34 - 7.38 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−213−2で得られる化合物(50mg)、ヘキサメチレンイミン(32.4mg)を原料とし、表題化合物(23mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 522 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.41 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.47 - 1.73 (8 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 2.68 (6 H, br. s.), 4.02 - 4.14 (1 H, m), 4.05 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.00 - 7.04 (1 H, m), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.34 - 7.38 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−215
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(100mg)及び2−メチルピロリジン(131mg)を原料として、表題化合物(23mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 - 1.22 (9 H, m), 1.39 - 2.15 (10 H, m), 2.97 - 3.29 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 4.15 - 4.22 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.61 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=11.0, 8.3 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(100mg)及び2−メチルピロリジン(131mg)を原料として、表題化合物(23mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 - 1.22 (9 H, m), 1.39 - 2.15 (10 H, m), 2.97 - 3.29 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 4.15 - 4.22 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.61 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=11.0, 8.3 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−216
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−216−1:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−207−2で得られる化合物(4.00g)を原料とし、表題化合物(2.93g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 405 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−216−1:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−207−2で得られる化合物(4.00g)を原料とし、表題化合物(2.93g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 405 ([M+H]+).
工程A−216−2:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−216−1で得られた化合物(1.5g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.1ml)を原料として、表題化合物(1.22g、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−216−1で得られた化合物(1.5g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.1ml)を原料として、表題化合物(1.22g、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481([M+H]+).
工程A−216−3:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、ピペリジン(0.07ml)を原料として、表題化合物(70mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 1.42 - 1.49 (2 H, m), 1.57 - 1.65 (4 H, m), 2.02 - 2.09 (2 H, m), 2.35 - 2.47 (4 H, m), 2.48 - 2.53 (2 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.49 (2 H, br. s.), 5.53 (1 H, s), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.81 - 7.85 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、ピペリジン(0.07ml)を原料として、表題化合物(70mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 1.42 - 1.49 (2 H, m), 1.57 - 1.65 (4 H, m), 2.02 - 2.09 (2 H, m), 2.35 - 2.47 (4 H, m), 2.48 - 2.53 (2 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.49 (2 H, br. s.), 5.53 (1 H, s), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.81 - 7.85 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−217
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、ヘキサメチレンイミン(0.08ml)を原料として、表題化合物(80mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 1.54 - 1.71 (8 H, m), 1.98 - 2.06 (2 H, m), 2.62 - 2.74 (6 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.49 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 7.26 (1 H, m), 7.66 (1 H, ddd, J=8.71, 4.59, 2.29 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、ヘキサメチレンイミン(0.08ml)を原料として、表題化合物(80mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 1.54 - 1.71 (8 H, m), 1.98 - 2.06 (2 H, m), 2.62 - 2.74 (6 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.49 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 7.26 (1 H, m), 7.66 (1 H, ddd, J=8.71, 4.59, 2.29 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−218
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−218−1:2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−189−3で得られた化合物(3.00g)を原料として、表題化合物 2.39g(褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 403 ([M+H]+).
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−218−1:2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−189−3で得られた化合物(3.00g)を原料として、表題化合物 2.39g(褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 403 ([M+H]+).
工程A−218−2:2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−218−1で得られた化合物(2.01g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.48ml)を原料として、表題化合物(2.06g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−218−1で得られた化合物(2.01g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.48ml)を原料として、表題化合物(2.06g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
工程A−218−3:2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びピペリジン(92.9μL)を原料として、表題化合物(80.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 - 1.48 (2 H, m), 1.57 - 1.62 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.37 - 2.45 (4 H, m), 2.50 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びピペリジン(92.9μL)を原料として、表題化合物(80.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 - 1.48 (2 H, m), 1.57 - 1.62 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.37 - 2.45 (4 H, m), 2.50 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−219
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(106μL)を原料として、表題化合物(63.0mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.58 - 1.62 (4 H, m), 1.62 - 1.68 (4 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.62 - 2.70 (6 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(106μL)を原料として、表題化合物(63.0mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.58 - 1.62 (4 H, m), 1.62 - 1.68 (4 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.62 - 2.70 (6 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−220
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びヘプタメチレンイミン(198μL)を原料として、表題化合物(77.9mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.54 - 1.59 (10 H, m), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 2.54 - 2.60 (4 H, m), 2.62 - 2.67 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.08 - 4.14 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びヘプタメチレンイミン(198μL)を原料として、表題化合物(77.9mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.54 - 1.59 (10 H, m), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 2.54 - 2.60 (4 H, m), 2.62 - 2.67 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.08 - 4.14 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−221
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(137μL)を原料として、表題化合物(98.9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.72 - 3.75 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−218−2で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(137μL)を原料として、表題化合物(98.9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.72 - 3.75 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−222
2−[6−{[(2S)−3−(アゼパン−1−イル)−2−メチルプロピル]オキシ}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−222−1で得られる化合物(1.00g)及び(S)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(1.99g)を原料として、表題化合物(123mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 - 1.01 (9 H, m), 2.00 - 2.08 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (2 H, m), 3.66 - 3.84 (4 H, m), 3.96 - 4.16 (2 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 4.62 (1 H, t, J=5.3 Hz), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 7.32 - 7.40 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.96 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[6−{[(2S)−3−(アゼパン−1−イル)−2−メチルプロピル]オキシ}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−1:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−222−1で得られる化合物(1.00g)及び(S)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(1.99g)を原料として、表題化合物(123mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 - 1.01 (9 H, m), 2.00 - 2.08 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (2 H, m), 3.66 - 3.84 (4 H, m), 3.96 - 4.16 (2 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 4.62 (1 H, t, J=5.3 Hz), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 7.32 - 7.40 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.96 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−222−2:2−[6−{[(2S)−3−(アゼパン−1−イル)−2−メチルプロピル]オキシ}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−1で得られる化合物(115mg)のCHCl3(10mL)溶液に氷冷却下、メタンスルホニルクロリド(0.2mL)及びトリエチルアミン(1mL)を加え、同温度で1時間、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液及びCHCl3で分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥しろ過し濃縮した。残渣をDMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.00g)及びヘキサメチレンイミン(1mL)を加え100度で5時間攪拌した。反応溶液を水及びCHCl3で分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥しろ過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N、移動相:CHCl3/MeOH=9/1〜5/1;v/v)にて精製し、表題化合物(15mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 540([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 - 1.02 (9 H, m), 1.45 - 1.58 (9 H, m), 2.03 - 2.12 (1 H, m), 2.30 - 2.39 (1 H, m), 2.54 - 2.62 (4 H, m), 3.71 - 3.86 (4 H, m), 3.99 - 4.20 (2 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 7.31 - 7.40 (2 H, m), 7.87 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.7 Hz).
工程A−222−1で得られる化合物(115mg)のCHCl3(10mL)溶液に氷冷却下、メタンスルホニルクロリド(0.2mL)及びトリエチルアミン(1mL)を加え、同温度で1時間、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液及びCHCl3で分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥しろ過し濃縮した。残渣をDMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.00g)及びヘキサメチレンイミン(1mL)を加え100度で5時間攪拌した。反応溶液を水及びCHCl3で分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥しろ過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N、移動相:CHCl3/MeOH=9/1〜5/1;v/v)にて精製し、表題化合物(15mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 540([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 - 1.02 (9 H, m), 1.45 - 1.58 (9 H, m), 2.03 - 2.12 (1 H, m), 2.30 - 2.39 (1 H, m), 2.54 - 2.62 (4 H, m), 3.71 - 3.86 (4 H, m), 3.99 - 4.20 (2 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 7.31 - 7.40 (2 H, m), 7.87 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.7 Hz).
実施例A−223
N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−223−1:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(6.16g)及び工程A−189−1で得られた化合物(6.23g)を原料として、表題化合物(8.46g、薄黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481, 483 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−223−1:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−147−2で得られた化合物(6.16g)及び工程A−189−1で得られた化合物(6.23g)を原料として、表題化合物(8.46g、薄黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481, 483 ([M+H]+).
工程A−223−2:2−[6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−223−1で得られる化合物(8.45g)を原料として、表題化合物(7.00g、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479, 481 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−223−1で得られる化合物(8.45g)を原料として、表題化合物(7.00g、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479, 481 ([M+H]+).
工程A−223−3:N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−223−2で得られた化合物(4.00g)を原料として、表題化合物 2.33g(褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417 ([M+H]+).
工程A−46−1と同手法により、工程A−223−2で得られた化合物(4.00g)を原料として、表題化合物 2.33g(褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417 ([M+H]+).
工程A−223−4:N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−223−3で得られた化合物(1.17g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(833μL)を原料として、表題化合物(875mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 493, 495 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−223−3で得られた化合物(1.17g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(833μL)を原料として、表題化合物(875mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 493, 495 ([M+H]+).
工程A−223−5:N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−223−4で得られた化合物(150mg)及びピペリジン(90.3μL)を原料として、表題化合物(91.0mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 1.43 - 1.48 (2 H, m), 1.59 - 1.62 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.41 (4 H, br. s.), 2.50 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−223−4で得られた化合物(150mg)及びピペリジン(90.3μL)を原料として、表題化合物(91.0mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 1.43 - 1.48 (2 H, m), 1.59 - 1.62 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.41 (4 H, br. s.), 2.50 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−224
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−223−4で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(103μL)を原料として、表題化合物(95.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 1.58 - 1.62 (4 H, m), 1.63 - 1.68 (4 H, m), 2.01 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.63 - 2.71 (6 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−223−4で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(103μL)を原料として、表題化合物(95.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 1.58 - 1.62 (4 H, m), 1.63 - 1.68 (4 H, m), 2.01 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.63 - 2.71 (6 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−225
N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−223−4で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(133μL)を原料として、表題化合物(81.9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.01 - 2.07 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−223−4で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(133μL)を原料として、表題化合物(81.9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.01 - 2.07 (2 H, m), 2.48 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−226
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−226−1:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−147−4で得られる化合物(10.0g)を原料とし、表題化合物(3.60g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−226−1:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−147−4で得られる化合物(10.0g)を原料とし、表題化合物(3.60g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
工程A−226−2:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−226−1で得られた化合物(2.32g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.78mL)を原料として、表題化合物(2.47g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 463, 465 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−226−1で得られた化合物(2.32g)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.78mL)を原料として、表題化合物(2.47g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 463, 465 ([M+H]+).
工程A−226−3:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(300mg)及びピペリジン(192μL)を原料として、表題化合物(151mg、薄褐色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.35 (9 H, s), 1.43 - 1.48 (2 H, m), 1.58 - 1.63 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (4 H, m), 2.48 - 2.52 (2 H, m), 4.15 - 4.18 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.60 (1 H, br. s.), 7.39 - 7.42 (1 H, m), 7.46 - 7.49 (1 H, m), 7.57 - 7.60 (1 H, m), 7.69 (1 H, t, J=1.6 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(300mg)及びピペリジン(192μL)を原料として、表題化合物(151mg、薄褐色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.35 (9 H, s), 1.43 - 1.48 (2 H, m), 1.58 - 1.63 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (4 H, m), 2.48 - 2.52 (2 H, m), 4.15 - 4.18 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.60 (1 H, br. s.), 7.39 - 7.42 (1 H, m), 7.46 - 7.49 (1 H, m), 7.57 - 7.60 (1 H, m), 7.69 (1 H, t, J=1.6 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−227
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、ヘプタメチレンイミン(85mg)を原料として、表題化合物(56mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 1.52 - 1.68 (10 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m), 2.53 - 2.69 (6 H, m), 4.22 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.49 (2 H, s), 5.54 (1 H, s), 7.25 (1 H, m), 7.66 (1 H, ddd, J=8.71, 4.58, 2.29 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、ヘプタメチレンイミン(85mg)を原料として、表題化合物(56mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 558([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 1.52 - 1.68 (10 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m), 2.53 - 2.69 (6 H, m), 4.22 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.49 (2 H, s), 5.54 (1 H, s), 7.25 (1 H, m), 7.66 (1 H, ddd, J=8.71, 4.58, 2.29 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−228
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、モルホリン(0.07ml)を原料として、表題化合物(93mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 2.05 (2 H, quin, J=6.76 Hz), 2.49 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=6.88 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.50 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.65 (1 H, ddd, J=8.48, 4.36, 2.29 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−216−2で得られた化合物(120mg)、モルホリン(0.07ml)を原料として、表題化合物(93mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.38 (9 H, s), 2.05 (2 H, quin, J=6.76 Hz), 2.49 (4 H, br. s.), 2.55 (2 H, t, J=6.88 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.50 (2 H, br. s.), 5.54 (1 H, s), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.65 (1 H, ddd, J=8.48, 4.36, 2.29 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−229
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(200mg)、ヘプタメチレンイミン(152mg)を原料として、表題化合物(120mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.48 - 1.61 (10 H, m), 1.92 (2 H, quin, J=6.53 Hz), 2.51 - 2.54 (4 H, m), 2.60 (2 H, t, J=6.65 Hz), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 4.27 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.21 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(200mg)、ヘプタメチレンイミン(152mg)を原料として、表題化合物(120mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.48 - 1.61 (10 H, m), 1.92 (2 H, quin, J=6.53 Hz), 2.51 - 2.54 (4 H, m), 2.60 (2 H, t, J=6.65 Hz), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 4.27 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.21 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−230
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(200mg)、モルホリン(0.12ml)を原料として、表題化合物(145mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.95 (2 H, quin, J=6.76 Hz), 2.38 (4 H, br. s.), 2.46 (2 H, t, J=7.11 Hz), 3.55 - 3.61 (4 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(200mg)、モルホリン(0.12ml)を原料として、表題化合物(145mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.95 (2 H, quin, J=6.76 Hz), 2.38 (4 H, br. s.), 2.46 (2 H, t, J=7.11 Hz), 3.55 - 3.61 (4 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−231
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(200mg)、ホモモルホリン 塩酸塩(184mg)を原料として、表題化合物(134mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.80 (2 H, quin, J=5.85 Hz), 1.93 (2 H, quin, J=6.65 Hz), 2.61 - 2.67 (6 H, m), 3.59 - 3.62 (2 H, m), 3.67 (2 H, t, J=5.96 Hz), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.21 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−73−1で得られた化合物(200mg)、ホモモルホリン 塩酸塩(184mg)を原料として、表題化合物(134mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.80 (2 H, quin, J=5.85 Hz), 1.93 (2 H, quin, J=6.65 Hz), 2.61 - 2.67 (6 H, m), 3.59 - 3.62 (2 H, m), 3.67 (2 H, t, J=5.96 Hz), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.21 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−232
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−232−1:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−185−2で得られる化合物(4.00g)を原料とし、表題化合物(2.80g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391 ([M+H]+).
工程A−232−2:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−232−1で得られる化合物(1.00g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.21g)を原料として、表題化合物(422mg、淡黄色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 - 0.99 (6 H, m), 2.22 (2 H, quin, J=6.2 Hz), 3.70 - 3.84 (3 H, m), 4.30 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.43 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.60 (2 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−232−1:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−185−2で得られる化合物(4.00g)を原料とし、表題化合物(2.80g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391 ([M+H]+).
工程A−232−2:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−232−1で得られる化合物(1.00g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.21g)を原料として、表題化合物(422mg、淡黄色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 - 0.99 (6 H, m), 2.22 (2 H, quin, J=6.2 Hz), 3.70 - 3.84 (3 H, m), 4.30 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.43 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.60 (2 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−232−3:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−232−2で得られる化合物(200mg)及びピペリジン(200mg)を原料として、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.59 - 1.67 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (2 H, m), 2.32 - 2.60 (6 H, m), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.1 Hz).
工程A−75−Bと同手法により、工程A−232−2で得られる化合物(200mg)及びピペリジン(200mg)を原料として、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.59 - 1.67 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (2 H, m), 2.32 - 2.60 (6 H, m), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.1 Hz).
実施例A−233
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−232−2で得られる化合物(200mg)及びヘキサメチレンイミン(200mg)を原料として、表題化合物(65mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.49 - 1.68 (9 H, m), 2.00 (2 H, quin, J=6.6 Hz), 2.60 - 2.69 (6 H, m), 4.05 - 4.20 (3 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.59 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−232−2で得られる化合物(200mg)及びヘキサメチレンイミン(200mg)を原料として、表題化合物(65mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.49 - 1.68 (9 H, m), 2.00 (2 H, quin, J=6.6 Hz), 2.60 - 2.69 (6 H, m), 4.05 - 4.20 (3 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.59 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−234
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(100mg)及びモルホリン(88mg)を原料として、表題化合物(9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.66 (6 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 2.33 - 2.55 (6 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=11.0, 8.3 Hz), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(100mg)及びモルホリン(88mg)を原料として、表題化合物(9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.66 (6 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 2.33 - 2.55 (6 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=11.0, 8.3 Hz), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−235
2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−235−1:2−{6−ブロモ−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.46g)及び4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(6.89g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 489, 491([M+H]+).
2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−235−1:2−{6−ブロモ−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(5.46g)及び4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(6.89g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 489, 491([M+H]+).
工程A−235−2:2−{6−ブロモ−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程A−235−1で得られる化合物(6.89g)を原料として、表題化合物(6.82g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 487, 489([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程A−235−1で得られる化合物(6.89g)を原料として、表題化合物(6.82g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 487, 489([M+H]+).
工程A−235−3:2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−235−2で得られる化合物(4.00g)を原料とし、表題化合物(2.31g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+).
工程A−46−1と同手法により、工程A−235−2で得られる化合物(4.00g)を原料とし、表題化合物(2.31g、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+).
工程A−235−4:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−235−3で得られる化合物(1.00g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.11g)を原料とし、表題化合物(760mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−235−3で得られる化合物(1.00g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.11g)を原料とし、表題化合物(760mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501 ([M+H]+).
工程A−235−5:2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−235−4で得られる化合物(100mg)、ピペリジン(51.0mg)を原料とし、表題化合物(24mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (2 H, d, J=4.6 Hz), 1.50 (4 H, dq, J=5.7, 5.6 Hz), 1.93 (2 H, qd, J=6.8, 6.6 Hz), 2.27 - 2.44 (4 H, m), 2.41 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.75 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 7.72 (1 H, t, J=10.1 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 - 8.04 (3 H, m), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−235−4で得られる化合物(100mg)、ピペリジン(51.0mg)を原料とし、表題化合物(24mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (2 H, d, J=4.6 Hz), 1.50 (4 H, dq, J=5.7, 5.6 Hz), 1.93 (2 H, qd, J=6.8, 6.6 Hz), 2.27 - 2.44 (4 H, m), 2.41 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.75 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 7.72 (1 H, t, J=10.1 Hz), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 - 8.04 (3 H, m), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−236
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−235−4で得られる化合物(100mg)、ヘキサメチレンイミン(59.4mg)を原料とし、表題化合物(26mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.49 - 1.61 (8 H, m), 1.91 (2 H, quin, J=6.6 Hz), 2.54 - 2.65 (6 H, m), 3.75 (1 H, dddd, J=13.6, 6.8, 6.6, 6.4 Hz), 4.25 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 7.72 (1 H, t, J=9.9 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.96 - 8.04 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−235−4で得られる化合物(100mg)、ヘキサメチレンイミン(59.4mg)を原料とし、表題化合物(26mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 564 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.49 - 1.61 (8 H, m), 1.91 (2 H, quin, J=6.6 Hz), 2.54 - 2.65 (6 H, m), 3.75 (1 H, dddd, J=13.6, 6.8, 6.6, 6.4 Hz), 4.25 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 7.72 (1 H, t, J=9.9 Hz), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.96 - 8.04 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−237
2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−235−4で得られる化合物(100mg)、モルホリン(52.2mg)を原料とし、表題化合物(31mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.95 (2 H, m), 2.38 (4 H, br. s.), 2.46 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.58 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.75 (1 H, m), 4.26 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 7.72 (1 H, t, J=9.9 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.96 - 8.04 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−235−4で得られる化合物(100mg)、モルホリン(52.2mg)を原料とし、表題化合物(31mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.95 (2 H, m), 2.38 (4 H, br. s.), 2.46 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.58 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.75 (1 H, m), 4.26 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2 H, br. s.), 7.72 (1 H, t, J=9.9 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.96 - 8.04 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−238
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−238−1:2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−235−2で得られる化合物(1.00g)、工程A−147−1で得られる化合物(646mg)を原料とし、表題化合物(1.10g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 543 ([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−238−1:2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−235−2で得られる化合物(1.00g)、工程A−147−1で得られる化合物(646mg)を原料とし、表題化合物(1.10g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 543 ([M+H]+).
工程A−238−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−238−1で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(135mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 572 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.77 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.52 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.75 (1 H, t, J=9.6 Hz), 8.01 - 8.09 (3 H, m), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−238−1で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(135mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 572 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.77 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.52 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.75 (1 H, t, J=9.6 Hz), 8.01 - 8.09 (3 H, m), 8.75 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−239
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(109μL)を原料として、表題化合物(66.5mg、黄橙色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 1.58 - 1.63 (4 H, m), 1.63 - 1.70 (4 H, m), 2.00 - 2.06 (2 H, m), 2.65 - 2.73 (6 H, m), 4.16 - 4.20 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.39 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.68 - 7.70 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(109μL)を原料として、表題化合物(66.5mg、黄橙色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 1.58 - 1.63 (4 H, m), 1.63 - 1.70 (4 H, m), 2.00 - 2.06 (2 H, m), 2.65 - 2.73 (6 H, m), 4.16 - 4.20 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.39 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.68 - 7.70 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−240
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(150mg)及びヘプタメチレンイミン(205μL)を原料として、表題化合物(4.0mg、黄橙色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 1.55 - 1.59 (10 H, m), 1.96 - 2.01 (2 H, m), 2.55 - 2.59 (4 H, m), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 4.19 - 4.23 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.46 (1 H, s), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.58 - 7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(150mg)及びヘプタメチレンイミン(205μL)を原料として、表題化合物(4.0mg、黄橙色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 540 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 1.55 - 1.59 (10 H, m), 1.96 - 2.01 (2 H, m), 2.55 - 2.59 (4 H, m), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 4.19 - 4.23 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.46 (1 H, s), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.58 - 7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−241
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(142μL)を原料として、表題化合物(12.1mg、薄褐色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.71 - 3.75 (4 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.50 (2 H, s), 5.45 (1 H, s), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.58 - 7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−226−2で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(142μL)を原料として、表題化合物(12.1mg、薄褐色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.36 (9 H, s), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.71 - 3.75 (4 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.50 (2 H, s), 5.45 (1 H, s), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.58 - 7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−242
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−242−1:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−195−3で得られる化合物(1.60g)を原料とし、表題化合物(978mg、褐色固体)を得た。
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−242−1:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−195−3で得られる化合物(1.60g)を原料とし、表題化合物(978mg、褐色固体)を得た。
工程A−242−2:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−242−1で得られた化合物(650mg)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(477μL)を原料として、表題化合物(624mg、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−242−1で得られた化合物(650mg)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(477μL)を原料として、表題化合物(624mg、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481 ([M+H]+).
工程A−242−3:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−242−2で得られた化合物(150mg)及びピペリジン(92.7μL)を原料として、表題化合物(103mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.42 - 1.48 (2 H, m), 1.57 - 1.63 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.37 - 2.45 (4 H, m), 2.48 - 2.52 (2 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.57 - 5.61 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (2 H, m), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−242−2で得られた化合物(150mg)及びピペリジン(92.7μL)を原料として、表題化合物(103mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.42 - 1.48 (2 H, m), 1.57 - 1.63 (4 H, m), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.37 - 2.45 (4 H, m), 2.48 - 2.52 (2 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.57 - 5.61 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (2 H, m), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−243
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−242−2で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(106μL)を原料として、表題化合物(82.3mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.58 - 1.68 (8 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.64 - 2.70 (6 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.58 - 5.62 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.47 - 7.50 (2 H, m), 7.57 - 7.59 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−242−2で得られた化合物(150mg)及びヘキサメチレンイミン(106μL)を原料として、表題化合物(82.3mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.58 - 1.68 (8 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.64 - 2.70 (6 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.58 - 5.62 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.47 - 7.50 (2 H, m), 7.57 - 7.59 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−244
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−242−2で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(81.9μL)を原料として、表題化合物(119mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.50 (4 H, m), 2.53 - 2.57 (2 H, m), 3.71 - 3.75 (4 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.18 - 4.22 (2 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.54 - 5.58 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=7.8, 3.2 Hz), 7.46 - 7.51 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−75−Bと同手法により、工程A−242−2で得られた化合物(150mg)及びモルホリン(81.9μL)を原料として、表題化合物(119mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.50 (4 H, m), 2.53 - 2.57 (2 H, m), 3.71 - 3.75 (4 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.18 - 4.22 (2 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.54 - 5.58 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=73.4 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=7.8, 3.2 Hz), 7.46 - 7.51 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−245
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−245−1:tert−ブチル 4−({2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−242−1で得られた化合物(300mg)を原料として、表題化合物(145mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 588([M+H]+).
2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−245−1:tert−ブチル 4−({2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−242−1で得られた化合物(300mg)を原料として、表題化合物(145mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 588([M+H]+).
工程A−245−2:2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−3と同手法により、工程A−245−1で得られた化合物(145mg)を原料として、表題化合物(119mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 488([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.47 - 1.55 (2 H, m), 1.95 - 2.00 (2 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.94 - 2.99 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 4.41 - 4.45 (2 H, m), 4.68 - 4.74 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−46−3と同手法により、工程A−245−1で得られた化合物(145mg)を原料として、表題化合物(119mg、薄褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 488([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.47 - 1.55 (2 H, m), 1.95 - 2.00 (2 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.94 - 2.99 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 4.41 - 4.45 (2 H, m), 4.68 - 4.74 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−246
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−245−2で得られた化合物(103mg)及びシクロペンタノン(55.9μL)を原料として、表題化合物(47.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.27 - 2.48 (15 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.70 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.57 - 7.61 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−245−2で得られた化合物(103mg)及びシクロペンタノン(55.9μL)を原料として、表題化合物(47.1mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.27 - 2.48 (15 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.70 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=73.6 Hz), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.57 - 7.61 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−247
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−247−1:tert−ブチル 4−({2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−212−1で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物(230mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−247−1:tert−ブチル 4−({2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−46−2と同手法により、工程A−212−1で得られた化合物(600mg)を原料として、表題化合物(230mg、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
工程A−247−2:2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−3と同手法により、工程A−247−1で得られた化合物(210mg)を原料として、表題化合物(135mg、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 470([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.47 - 1.55 (2 H, m), 1.95 - 2.00 (2 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.94 - 2.99 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.45 (2 H, br. s.), 4.68 - 4.73 (1 H, m), 7.12 - 7.16 (1 H, m), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−46−3と同手法により、工程A−247−1で得られた化合物(210mg)を原料として、表題化合物(135mg、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 470([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.47 - 1.55 (2 H, m), 1.95 - 2.00 (2 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.94 - 2.99 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.45 (2 H, br. s.), 4.68 - 4.73 (1 H, m), 7.12 - 7.16 (1 H, m), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−248
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−247−2で得られた化合物(119mg)及びシクロペンタノン(67.3μL)を原料として、表題化合物(60.0mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.29 - 2.46 (15 H, m), 2.73 - 2.81 (2 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.42 - 4.48 (2 H, m), 4.64 - 4.70 (1 H, m), 7.11 - 7.17 (1 H, m), 7.35 - 7.43 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−247−2で得られた化合物(119mg)及びシクロペンタノン(67.3μL)を原料として、表題化合物(60.0mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.29 - 2.46 (15 H, m), 2.73 - 2.81 (2 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.42 - 4.48 (2 H, m), 4.64 - 4.70 (1 H, m), 7.11 - 7.17 (1 H, m), 7.35 - 7.43 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−249
2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−249−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(4.90g)及び3−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(5.02g、無色固体)を得た。
工程A−249−2:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、A−249−1で得られる化合物(5.02g)を原料として、表題化合物(4.82g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 453, 455([M+H]+).
2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−249−1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程A−1−2で得られる化合物(4.90g)及び3−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒド(5.00g)を原料として、表題化合物(5.02g、無色固体)を得た。
工程A−249−2:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、A−249−1で得られる化合物(5.02g)を原料として、表題化合物(4.82g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 453, 455([M+H]+).
工程A−249−3:2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程A−249−2で得られる化合物(77mg)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(60mg)を原料として、表題化合物(78mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程A−249−2で得られる化合物(77mg)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(60mg)を原料として、表題化合物(78mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
工程A−249−4:2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−249−3で得られた化合物(75mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(90mg)を原料として、表題化合物(9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 6.95 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.43 - 7.49 (1 H, m), 7.51 (1 H, s), 7.66 - 7.72 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程A−249−3で得られた化合物(75mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(90mg)を原料として、表題化合物(9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 6.95 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.43 - 7.49 (1 H, m), 7.51 (1 H, s), 7.66 - 7.72 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.36 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例A−250
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−232−2で得られる化合物(20mg)及びモルホリン(20mg)を原料として、表題化合物(9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 518([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.59 - 1.67 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (2 H, m), 2.32 - 2.60 (6 H, m), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.1 Hz).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−232−2で得られる化合物(20mg)及びモルホリン(20mg)を原料として、表題化合物(9mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 518([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.59 - 1.67 (1 H, m), 2.05 - 2.14 (2 H, m), 2.32 - 2.60 (6 H, m), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.71 (1 H, d, J=3.1 Hz).
実施例A−251
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−207−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(76mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.39 (9 H, s), 2.52 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.53 (2 H, br. s.), 5.55 (1 H, s), 6.98 - 7.00 (1 H, m), 7.11 - 7.13 (1 H, m), 7.26 - 7.30 (2 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.75 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程A−207−3で得られた化合物(150mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.05ml)を原料として、表題化合物(76mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.39 (9 H, s), 2.52 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.53 (2 H, br. s.), 5.55 (1 H, s), 6.98 - 7.00 (1 H, m), 7.11 - 7.13 (1 H, m), 7.26 - 7.30 (2 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=6.88, 2.29 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.75 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.75 Hz).
実施例A−252
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−252−1:2−{6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−17−2で得られた化合物(5.00g)を原料として、表題化合物(3.62g、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 423([M+H]+).
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−252−1:2−{6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−17−2で得られた化合物(5.00g)を原料として、表題化合物(3.62g、茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 423([M+H]+).
工程A−252−2:2−[6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−252−1で得られた化合物(2g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.4ml)を原料として、表題化合物(1.57g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−252−1で得られた化合物(2g)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.4ml)を原料として、表題化合物(1.57g、灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
工程A−252−3:2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−252−2で得られた化合物(200mg)、ヘキサメチレンイミン(0.14ml)を原料として、表題化合物(137mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.51 - 1.60 (8 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.57 - 2.63 (6 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.60 (2 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
工程A−75−Bと同手法により、工程A−252−2で得られた化合物(200mg)、ヘキサメチレンイミン(0.14ml)を原料として、表題化合物(137mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 562([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.51 - 1.60 (8 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.57 - 2.63 (6 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.60 (2 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−253
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−253−1:tert−ブチル 4−({2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−65−2と同手法により、工程A−232−1で得られた化合物(1g)を原料として、表題化合物(1.59g、淡桃色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−253−1:tert−ブチル 4−({2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−65−2と同手法により、工程A−232−1で得られた化合物(1g)を原料として、表題化合物(1.59g、淡桃色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+).
工程A−253−2:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−65−3と同手法により、工程A−253−1で得られた化合物(1.59g)を原料として、表題化合物(313mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 474([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.47 - 1.55 (2 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.93 - 2.99 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 4.68 - 4.74 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
工程A−65−3と同手法により、工程A−253−1で得られた化合物(1.59g)を原料として、表題化合物(313mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 474([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.47 - 1.55 (2 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.93 - 2.99 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 4.68 - 4.74 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−254
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−253−2で得られた化合物(100mg)、シクロペンタノン(0.06ml)を原料として、表題化合物(88mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.28 - 2.56 (15 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−253−2で得られた化合物(100mg)、シクロペンタノン(0.06ml)を原料として、表題化合物(88mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 542([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.28 - 2.56 (15 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−255
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−58−1と同手法により、工程A−253−2で得られた化合物(100mg)、シクロプロピルメチルブロミド(0.06ml)を原料として、表題化合物(50mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.06 - 0.10 (2 H, m), 0.44 - 0.49 (2 H, m), 0.80 - 0.88 (1 H, m), 1.00 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.21 (2 H, d, J=6.88 Hz), 2.29 - 2.36 (2 H, m), 2.77 - 2.83 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 4.66 - 4.72 (1 H, m), 7.58 - 7.63 (2 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−58−1と同手法により、工程A−253−2で得られた化合物(100mg)、シクロプロピルメチルブロミド(0.06ml)を原料として、表題化合物(50mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.06 - 0.10 (2 H, m), 0.44 - 0.49 (2 H, m), 0.80 - 0.88 (1 H, m), 1.00 (6 H, d, J=6.88 Hz), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.21 (2 H, d, J=6.88 Hz), 2.29 - 2.36 (2 H, m), 2.77 - 2.83 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.46 (2 H, br. s.), 4.66 - 4.72 (1 H, m), 7.58 - 7.63 (2 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−256
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−256−1:tert−ブチル 4−({3−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−65−2と同手法により、工程A−226−1で得られた化合物(1g)を原料として、表題化合物(1.19g、淡紫色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−256−1:tert−ブチル 4−({3−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
工程A−65−2と同手法により、工程A−226−1で得られた化合物(1g)を原料として、表題化合物(1.19g、淡紫色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 570([M+H]+).
工程A−256−2:N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−65−3と同手法により、工程A−256−1で得られた化合物(1.19g)を原料として、表題化合物(1.09g、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 470([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.48 - 1.55 (2 H, m), 1.94 - 2.01 (2 H, m), 2.58 - 2.65 (2 H, m), 2.93 - 3.00 (2 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 4.67 - 4.74 (1 H, m), 7.51 - 7.65 (4 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
工程A−65−3と同手法により、工程A−256−1で得られた化合物(1.19g)を原料として、表題化合物(1.09g、淡灰色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 470([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.48 - 1.55 (2 H, m), 1.94 - 2.01 (2 H, m), 2.58 - 2.65 (2 H, m), 2.93 - 3.00 (2 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 4.67 - 4.74 (1 H, m), 7.51 - 7.65 (4 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−257
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−256−2で得られた化合物(200mg)、シクロペンタノン(0.11ml)を原料として、表題化合物(145mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.28 - 2.54 (15 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 7.51 - 7.66 (4 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程A−256−2で得られた化合物(200mg)、シクロペンタノン(0.11ml)を原料として、表題化合物(145mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.19 (9 H, s), 1.28 - 2.54 (15 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 7.51 - 7.66 (4 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−258
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−58−1と同手法により、工程A−256−2で得られた化合物(200mg)、シクロプロピルメチルブロミド(0.12ml)を原料として、表題化合物(87mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.06 - 0.10 (2 H, m), 0.44 - 0.48 (2 H, m), 0.80 - 0.88 (1 H, m), 1.19 (9 H, s), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.99 - 2.05 (2 H, m), 2.21 (2 H, d, J=6.42 Hz), 2.29 - 2.35 (2 H, m), 2.77 - 2.84 (2 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 7.51 - 7.65 (4 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.67 Hz).
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−58−1と同手法により、工程A−256−2で得られた化合物(200mg)、シクロプロピルメチルブロミド(0.12ml)を原料として、表題化合物(87mg、黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.06 - 0.10 (2 H, m), 0.44 - 0.48 (2 H, m), 0.80 - 0.88 (1 H, m), 1.19 (9 H, s), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.99 - 2.05 (2 H, m), 2.21 (2 H, d, J=6.42 Hz), 2.29 - 2.35 (2 H, m), 2.77 - 2.84 (2 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 7.51 - 7.65 (4 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.67 Hz).
実施例A−259
N−イソプロピル−2−{4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−252−2で得られた化合物(200mg)、ピペリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(155mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.50 (4 H, s), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.29 - 2.37 (4 H, m), 2.39 - 2.44 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.23 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.43 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.71 (4 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
N−イソプロピル−2−{4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−252−2で得られた化合物(200mg)、ピペリジン(0.12ml)を原料として、表題化合物(155mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 548([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.50 (4 H, s), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.29 - 2.37 (4 H, m), 2.39 - 2.44 (2 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.23 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.43 (2 H, br. s.), 7.56 - 7.71 (4 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−260
N−イソプロピル−2−{6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−252−2で得られた化合物(200mg)、モルホリン(0.1ml)を原料として、表題化合物(158mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.92 - 1.98 (2 H, m), 2.34 - 2.41 (4 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 3.56 - 3.60 (4 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.57 - 7.71 (4 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
N−イソプロピル−2−{6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−252−2で得られた化合物(200mg)、モルホリン(0.1ml)を原料として、表題化合物(158mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 550([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.42 Hz), 1.92 - 1.98 (2 H, m), 2.34 - 2.41 (4 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 3.56 - 3.60 (4 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 7.57 - 7.71 (4 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.21 Hz).
実施例A−261
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−261−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−222−1と同手法により、工程A−52−1で得られる化合物(1.00g)及び(S)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(1.21g)を原料として、表題化合物(1.02g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 445([M+H]+).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−261−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−222−1と同手法により、工程A−52−1で得られる化合物(1.00g)及び(S)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(1.21g)を原料として、表題化合物(1.02g、無色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 445([M+H]+).
工程A−261−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−2と同手法により、工程A−261−1で得られる化合物(333mg)及びピペリジン(766mg)を原料として表題化合物(50mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (3 H, br. s.), 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (2 H, br. s.), 1.55 (6 H, s), 2.14 - 2.48 (5 H, m), 3.91 (1 H, br. s.), 4.05 - 4.21 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.46 - 5.56 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 - 7.74 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz).
工程A−222−2と同手法により、工程A−261−1で得られる化合物(333mg)及びピペリジン(766mg)を原料として表題化合物(50mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (3 H, br. s.), 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (2 H, br. s.), 1.55 (6 H, s), 2.14 - 2.48 (5 H, m), 3.91 (1 H, br. s.), 4.05 - 4.21 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.46 - 5.56 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.61 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 - 7.74 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.8 Hz).
実施例A−262
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−2と同手法により、工程A−261−1で得られる化合物(333mg)及びモルホリン(785mg)を原料として表題化合物(39mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.01 - 1.30 (9 H, m), 2.17 - 2.55 (3 H, m), 3.63 - 3.80 (5 H, m), 3.85 - 4.24 (6 H, m), 4.30 - 4.58 (2 H, m), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.34 - 7.62 (2 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−2と同手法により、工程A−261−1で得られる化合物(333mg)及びモルホリン(785mg)を原料として表題化合物(39mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.01 - 1.30 (9 H, m), 2.17 - 2.55 (3 H, m), 3.63 - 3.80 (5 H, m), 3.85 - 4.24 (6 H, m), 4.30 - 4.58 (2 H, m), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.34 - 7.62 (2 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−263
2−[6−{[(2S)−3−(アゼパン−1−イル)−2−メチルプロピル]オキシ}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−2と同手法により、工程A−261−1で得られる化合物(333mg)及びヘキサメチレンイミン(873mg)を原料として表題化合物(30mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.12 - 1.19 (6 H, m), 1.51 - 1.72 (8 H, m), 2.11 - 2.20 (1 H, m), 2.38 - 2.53 (2 H, m), 2.55 - 2.71 (4 H, m), 3.92 - 3.98 (1 H, m), 4.04 - 4.18 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.36 - 7.42 (1 H, m), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.57 - 7.63 (1 H, m), 7.68 - 7.71 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[6−{[(2S)−3−(アゼパン−1−イル)−2−メチルプロピル]オキシ}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−222−2と同手法により、工程A−261−1で得られる化合物(333mg)及びヘキサメチレンイミン(873mg)を原料として表題化合物(30mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.12 - 1.19 (6 H, m), 1.51 - 1.72 (8 H, m), 2.11 - 2.20 (1 H, m), 2.38 - 2.53 (2 H, m), 2.55 - 2.71 (4 H, m), 3.92 - 3.98 (1 H, m), 4.04 - 4.18 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.36 - 7.42 (1 H, m), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.57 - 7.63 (1 H, m), 7.68 - 7.71 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−264
2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−264−1:2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−249−2で得られた化合物(300mg)を原料として、表題化合物(100mg、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391([M+H]+).
2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−264−1:2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−46−1と同手法により、工程A−249−2で得られた化合物(300mg)を原料として、表題化合物(100mg、褐色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391([M+H]+).
工程A−264−2:2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(3−クロロプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−70−1と同手法により、工程A−264−1で得られる化合物(75mg)を原料として、表題化合物(45mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 467 ([M+H]+).
工程A−70−1と同手法により、工程A−264−1で得られる化合物(75mg)を原料として、表題化合物(45mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 467 ([M+H]+).
工程A−264−3:2−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−264−2で得られる化合物(15mg)及びピペリジン(15mg)を原料として、表題化合物(2mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.39 - 1.66 (6 H, m), 1.98 - 2.09 (2 H, m), 2.32 - 2.53 (6 H, m), 4.05 - 4.20 (3 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.37 - 7.41 (1 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
工程A−75−Bと同手法により、工程A−264−2で得られる化合物(15mg)及びピペリジン(15mg)を原料として、表題化合物(2mg、無色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.39 - 1.66 (6 H, m), 1.98 - 2.09 (2 H, m), 2.32 - 2.53 (6 H, m), 4.05 - 4.20 (3 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.37 - 7.41 (1 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例A−265
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(100mg)及びピペリジン(90mg)を原料として、表題化合物(3mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.66 (6 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 2.33 - 2.55 (6 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=11.0, 8.3 Hz), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−75−Bと同手法により、工程A−212−2で得られる化合物(100mg)及びピペリジン(90mg)を原料として、表題化合物(3mg、淡黄色アモルファス)を得た。
MS (ESI pog.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.66 (6 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 2.33 - 2.55 (6 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.60 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=11.0, 8.3 Hz), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=8.0, 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.72 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例B−1
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程B−1−1:5−アミノ−2−クロロ−N−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−4−カルボキサミドの合成
窒素雰囲気下、氷冷却下5−アミノ−2−クロロピリジン−4−カルボン酸(9.95g)のDMF(200ml)溶液に、N−(1−メチルエチル)グリシンアミド(8.04g)、Et3N(11.7g)、HOBt・H2O(11.7g)、およびEDC・HCl(13.3g)を順次加えた後、室温下16.5時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液、EtOAcを加え分液し、水層をEtOAc抽出した。合わせた有機層をbrine洗浄後MgSO4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(12.1g、茶色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 271([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 269([M-H]-)
窒素雰囲気下、氷冷却下5−アミノ−2−クロロピリジン−4−カルボン酸(9.95g)のDMF(200ml)溶液に、N−(1−メチルエチル)グリシンアミド(8.04g)、Et3N(11.7g)、HOBt・H2O(11.7g)、およびEDC・HCl(13.3g)を順次加えた後、室温下16.5時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液、EtOAcを加え分液し、水層をEtOAc抽出した。合わせた有機層をbrine洗浄後MgSO4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(12.1g、茶色オイル)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 271([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 269([M-H]-)
工程B−1−2:2−[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程B−1−1で得られる化合物(9.12g)、3−メトキシベンズアルデヒド(39.3g)、酢酸(17.3g)のEtOH(150ml)溶液を6時間加熱還流した(副生する水はMS4Aでトラップした)。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にEt2O(100ml)を加えた後室温下1時間攪拌した。不溶物を濾取することにより表題化合物(8.70g、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 389([M+H]+), 411([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 387([M-H]-)
工程B−1−1で得られる化合物(9.12g)、3−メトキシベンズアルデヒド(39.3g)、酢酸(17.3g)のEtOH(150ml)溶液を6時間加熱還流した(副生する水はMS4Aでトラップした)。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にEt2O(100ml)を加えた後室温下1時間攪拌した。不溶物を濾取することにより表題化合物(8.70g、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 389([M+H]+), 411([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 387([M-H]-)
工程B−1−3:2−[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程B−1−2で得られる化合物(8.62g)、活性二酸化マンガン(20.0g)のTHF(200ml)懸濁液を19時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAcから結晶化し、表題化合物(7.75g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387([M+H]+), 409([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 385([M-H]-)
工程B−1−2で得られる化合物(8.62g)、活性二酸化マンガン(20.0g)のTHF(200ml)懸濁液を19時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAcから結晶化し、表題化合物(7.75g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387([M+H]+), 409([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 385([M-H]-)
工程B−1−4:2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
窒素雰囲気下、工程B−1−3で得られる化合物(200mg)、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン・2塩酸塩(114mg)、Pd2(dba)3(47mg)、BINAP(97mg)、および炭酸セシウム(842mg)の1,4−ジオキサン(4ml)、DMF(2ml)懸濁液を48時間95℃にて加熱攪拌した。放冷後、反応液にCHCl3(10ml)を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Silicagel60N,CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8(v/v/v))に付し、黄色固体 84mgを得た。EtOAcから結晶化し、表題化合物(36mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.47 - 1.63 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 2.25 - 2.50 (7 H, m), 2.91 - 2.98 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.07 (1 H, dd, J=14.2, 6.9 Hz), 4.43 - 4.52 (4 H, m), 5.44 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.00 - 7.03 (1 H, m), 7.15 - 7.18 (2 H, m), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.3 Hz), 8.81 (1 H, s).
窒素雰囲気下、工程B−1−3で得られる化合物(200mg)、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン・2塩酸塩(114mg)、Pd2(dba)3(47mg)、BINAP(97mg)、および炭酸セシウム(842mg)の1,4−ジオキサン(4ml)、DMF(2ml)懸濁液を48時間95℃にて加熱攪拌した。放冷後、反応液にCHCl3(10ml)を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Silicagel60N,CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8(v/v/v))に付し、黄色固体 84mgを得た。EtOAcから結晶化し、表題化合物(36mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.47 - 1.63 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 2.25 - 2.50 (7 H, m), 2.91 - 2.98 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.07 (1 H, dd, J=14.2, 6.9 Hz), 4.43 - 4.52 (4 H, m), 5.44 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.00 - 7.03 (1 H, m), 7.15 - 7.18 (2 H, m), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.3 Hz), 8.81 (1 H, s).
実施例B−2
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程B−2−1:2−[6−(3−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
窒素雰囲気下、工程B−1−3で得られる化合物(1.00g)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(900mg)、Pd(PPh3)4(0)(299mg)のEtOH(10ml)、トルエン(30ml)懸濁液に2mol/L Na2CO3水溶液(10ml)を加え、3時間加熱還流した。放冷却後、反応液をCHCl3(50ml)で希釈した後セライト濾過した。濾液に飽和NaHCO3水溶液を加え分液し、水層をCHCl3(20mlx4)抽出した。合わせた有機層をbrine洗浄、MgSO4乾燥後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAから結晶化し、表題化合物(458mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+)
窒素雰囲気下、工程B−1−3で得られる化合物(1.00g)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(900mg)、Pd(PPh3)4(0)(299mg)のEtOH(10ml)、トルエン(30ml)懸濁液に2mol/L Na2CO3水溶液(10ml)を加え、3時間加熱還流した。放冷却後、反応液をCHCl3(50ml)で希釈した後セライト濾過した。濾液に飽和NaHCO3水溶液を加え分液し、水層をCHCl3(20mlx4)抽出した。合わせた有機層をbrine洗浄、MgSO4乾燥後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAから結晶化し、表題化合物(458mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+)
工程B−2−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
氷冷下、工程B−2−1で得られる化合物(200mg)、50%ジメチルアミン水溶液 197mgのMeOH(4ml)、THF(4ml)溶液に、酢酸(158mg)を加えた後、同条件下1時間攪拌した。後シアノ水素化ホウ素ナトリウム(41mg)を加え、2時間室温にて攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液(20ml)、CHCl3(20ml)を加えた後分液し、水層をCHCl3(10mlx2)抽出した。合わせた有機層をbrine洗浄、MgSO4乾燥後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Silicagel60N, CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8(v/v/v))に付し、黄色固体(112mg)を得た。EtOAcから結晶化し、表題化合物(97mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.53 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.04 - 4.13 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 5.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.05 - 7.08 (1 H, m), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 7.47 (1 H, t, J=7.6 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 9.26 (1 H, s).
氷冷下、工程B−2−1で得られる化合物(200mg)、50%ジメチルアミン水溶液 197mgのMeOH(4ml)、THF(4ml)溶液に、酢酸(158mg)を加えた後、同条件下1時間攪拌した。後シアノ水素化ホウ素ナトリウム(41mg)を加え、2時間室温にて攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液(20ml)、CHCl3(20ml)を加えた後分液し、水層をCHCl3(10mlx2)抽出した。合わせた有機層をbrine洗浄、MgSO4乾燥後乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Silicagel60N, CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2〜92/8/0.8(v/v/v))に付し、黄色固体(112mg)を得た。EtOAcから結晶化し、表題化合物(97mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.53 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.04 - 4.13 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 5.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.05 - 7.08 (1 H, m), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 7.47 (1 H, t, J=7.6 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 9.26 (1 H, s).
実施例B−3
2−[6−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(300mg)及び5N−エチル−N−(ピペリジン−3−イルメチル)エタンアミン(145mg)を原料として、表題化合物(218mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.29 - 2.35 (m, 1 H), 2.46 - 2.57 (m, 4 H), 2.67 - 2.73 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 2 H) ,7.27 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H).
2−[6−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(300mg)及び5N−エチル−N−(ピペリジン−3−イルメチル)エタンアミン(145mg)を原料として、表題化合物(218mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.29 - 2.35 (m, 1 H), 2.46 - 2.57 (m, 4 H), 2.67 - 2.73 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 2 H) ,7.27 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H).
実施例B−4
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(300mg)及び4−ピロリジン−1−イルピペリジン(131mg)を原料として、表題化合物(185mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 4 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.62 (br. s., 4 H), 3.02 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.36 - 4.42 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H).
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(300mg)及び4−ピロリジン−1−イルピペリジン(131mg)を原料として、表題化合物(185mg、黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 4 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.62 (br. s., 4 H), 3.02 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.36 - 4.42 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H).
実施例B−5
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程B−5−1:2−[6−(2−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(200mg)、4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(259mg)を原料として、表題化合物(30mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(200mg)、4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(259mg)を原料として、表題化合物(30mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+).
工程B−5−2:2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程B−5−1で得られた化合物(30mg)及びピペリジン(0.02ml)を原料として、表題化合物(17mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.47 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 4 H), 2.33 - 2.48 (m, 4 H), 3.53 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.45 - 5.49 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
工程A−2−2と同手法により、工程B−5−1で得られた化合物(30mg)及びピペリジン(0.02ml)を原料として、表題化合物(17mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.47 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 4 H), 2.33 - 2.48 (m, 4 H), 3.53 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.45 - 5.49 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
実施例B−6
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−13と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(300mg)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(222mg)を原料として、表題化合物(27mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 4 H), 2.01 - 2.07 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 4.40 - 4.44 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−13と同手法により、工程B−1−3で得られた化合物(300mg)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(222mg)を原料として、表題化合物(27mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 4 H), 2.01 - 2.07 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 4.40 - 4.44 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
実施例B−7
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程B−7−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程B−1−3で得られる化合物(500mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(517mg)を原料として、表題化合物(429mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.72 - 3.82 (4 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (3 H, m), 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.97 - 8.00 (2 H, m), 8.58 - 8.62 (1 H, m), 8.68 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 10.11 (1 H, s).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程B−7−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程B−1−3で得られる化合物(500mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(517mg)を原料として、表題化合物(429mg、無色固体)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 3.72 - 3.82 (4 H, m), 4.44 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.16 (3 H, m), 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.97 - 8.00 (2 H, m), 8.58 - 8.62 (1 H, m), 8.68 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 10.11 (1 H, s).
工程B−7−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程B−7−1で得られた化合物(420mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(154mg)を原料として、表題化合物(222mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (6 H, br. s.), 3.49 (2 H, br. s.), 3.84 (3 H, s), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 5.44 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.04 - 7.10 (1 H, m), 7.19 - 7.26 (5 H, m), 7.38 - 7.46 (2 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.25 (1 H, s).
工程A−4−2と同手法により、工程B−7−1で得られた化合物(420mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(154mg)を原料として、表題化合物(222mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (6 H, br. s.), 3.49 (2 H, br. s.), 3.84 (3 H, s), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 5.44 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.04 - 7.10 (1 H, m), 7.19 - 7.26 (5 H, m), 7.38 - 7.46 (2 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.25 (1 H, s).
実施例B−8
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程B−8−1:2−[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程B−1−1で得られる化合物(800mg)、3−クロロベンズアルデヒド(4.15g)、酢酸(1.78g)のエタノール(40ml)溶液をモレキュラーシーブス4Aで乾燥しながら6時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し表題化合物の粗体を得た。
工程B−1−1で得られる化合物(800mg)、3−クロロベンズアルデヒド(4.15g)、酢酸(1.78g)のエタノール(40ml)溶液をモレキュラーシーブス4Aで乾燥しながら6時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し表題化合物の粗体を得た。
工程B−8−2:2−[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程B−8−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(711mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391、393 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程B−8−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(711mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391、393 ([M+H]+).
工程B−8−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程B−8−2で得られた化合物(2.26g)及び工程A−38−1で得られた化合物(2g)を原料として、表題化合物(2.68g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程B−8−2で得られた化合物(2.26g)及び工程A−38−1で得られた化合物(2g)を原料として、表題化合物(2.68g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
工程B−8−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程B−8−3で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.18ml)を原料として、表題化合物(190mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.45 (1 H, s), 7.57 - 7.60 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 - 8.18 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 9.21 (1 H, s).
工程A−4−2と同手法により、工程B−8−3で得られた化合物(500mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.18ml)を原料として、表題化合物(190mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.45 (1 H, s), 7.57 - 7.60 (2 H, m), 7.65 - 7.69 (2 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 - 8.18 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 9.21 (1 H, s).
実施例B−9
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−104と同手法により、工程B−8−3で得られる化合物(300mg)を原料とし、表題化合物(93mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.76 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.64 - 7.68 (2 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.21 (1 H, s).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−104と同手法により、工程B−8−3で得られる化合物(300mg)を原料とし、表題化合物(93mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.76 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (1 H, m), 4.48 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.64 - 7.68 (2 H, m), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.21 (1 H, s).
実施例B−10
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程B−10−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程B−1−3で得られる化合物(700mg)、工程A−147−1で得られる化合物(569mg)を原料とし、表題化合物(842mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程B−10−1:2−[6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程B−1−3で得られる化合物(700mg)、工程A−147−1で得られる化合物(569mg)を原料とし、表題化合物(842mg、淡茶色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+).
工程B−10−2:2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程B−10−1で得られる化合物(300mg)を原料とし、表題化合物(215mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.74 - 3.84 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.46 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, s), 7.12 - 7.19 (3 H, m), 7.46 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.19 (1 H, s).
工程A−4−2と同手法により、工程B−10−1で得られる化合物(300mg)を原料とし、表題化合物(215mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.74 - 3.84 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.46 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, s), 7.12 - 7.19 (3 H, m), 7.46 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.19 (1 H, s).
実施例B−11
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−104と同手法により、工程B−10−1で得られる化合物(200mg)を原料とし、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.72 (2 H, s), 3.76 - 3.85 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.46 (2 H, br. s.), 7.01 (1 H, s), 7.12 - 7.18 (3 H, m), 7.46 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.19 (1 H, s).
N−イソプロピル−2−[6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−104と同手法により、工程B−10−1で得られる化合物(200mg)を原料とし、表題化合物(49mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.72 (2 H, s), 3.76 - 3.85 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.46 (2 H, br. s.), 7.01 (1 H, s), 7.12 - 7.18 (3 H, m), 7.46 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.19 (1 H, s).
実施例B−12
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程B−12−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程B−8−2で得られる化合物(1.00g)、工程A−147−1で得られる化合物(804mg)を原料とし、表題化合物(1.20g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]+).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程B−12−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程B−8−2で得られる化合物(1.00g)、工程A−147−1で得られる化合物(804mg)を原料とし、表題化合物(1.20g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]+).
工程B−12−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程B−12−1で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(267mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.80 (1 H, dq, J=13.7, 6.7 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, s), 7.59 (2 H, d, J=4.6 Hz), 7.62 - 7.69 (3 H, m), 7.75 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.20 (1 H, s).
工程A−4−2と同手法により、工程B−12−1で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(267mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.80 (1 H, dq, J=13.7, 6.7 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 6.97 (1 H, s), 7.59 (2 H, d, J=4.6 Hz), 7.62 - 7.69 (3 H, m), 7.75 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.20 (1 H, s).
実施例C−1
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程C−1−1:3−アミノ−6−クロロ−N−{2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
化合物3−アミノ−6−クロロピリジン−2−カルボン酸 塩酸塩(5.00g)、N−(1−メチルエチル)グリシンアミド(4.06g)、HOBt・H2O(5.91g)及びトリエチルアミン(8.83g)のDMF(30mL)懸濁液に、氷冷下、EDC・HCl(6.69g)を加え、25℃にて15時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をCHCl3中で結晶化した後、濾取し、表題化合物(1.51g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 271 ([M+H]+)
化合物3−アミノ−6−クロロピリジン−2−カルボン酸 塩酸塩(5.00g)、N−(1−メチルエチル)グリシンアミド(4.06g)、HOBt・H2O(5.91g)及びトリエチルアミン(8.83g)のDMF(30mL)懸濁液に、氷冷下、EDC・HCl(6.69g)を加え、25℃にて15時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をCHCl3中で結晶化した後、濾取し、表題化合物(1.51g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 271 ([M+H]+)
工程C−1−2:2−[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−3と同手法により、工程C−1−1で得られた化合物(1.50g)及び3−メトキシベンズアルデヒド(7.54g)を原料として、表題化合物(1.53g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
工程A−1−3と同手法により、工程C−1−1で得られた化合物(1.50g)及び3−メトキシベンズアルデヒド(7.54g)を原料として、表題化合物(1.53g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
工程C−1−3:2−[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程C−1−2で得られた化合物(1.50g)を原料として、表題化合物(1.54g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+)
工程A−1−4と同手法により、工程C−1−2で得られた化合物(1.50g)を原料として、表題化合物(1.54g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+)
工程C−1−4:2−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(300mg)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(312mg)を原料として、表題化合物(47mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479 ([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.25 - 1.39 (2 H, m), 1.76 - 1.85 (2 H, m), 2.15 (6 H, s), 2.29 - 2.38 (1 H, m), 2.92 (2 H, t, J=11.5 Hz), 3.68 - 3.82 (4 H, m), 4.34 (2 H, br. s.), 4.47 (2 H, d, J=12.8 Hz), 7.00 - 7.09 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例A−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(300mg)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン ジヒドロクロリド(312mg)を原料として、表題化合物(47mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479 ([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.25 - 1.39 (2 H, m), 1.76 - 1.85 (2 H, m), 2.15 (6 H, s), 2.29 - 2.38 (1 H, m), 2.92 (2 H, t, J=11.5 Hz), 3.68 - 3.82 (4 H, m), 4.34 (2 H, br. s.), 4.47 (2 H, d, J=12.8 Hz), 7.00 - 7.09 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例C−2
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(300mg)及び300mg、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(231mg)から表題化合物(45mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486 ([M+H]+), 518([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 484 ([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.73 - 3.83 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.42 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.15 (3 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 7.48 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.15 - 8.19 (2 H, m), 8.43 (1 H, d, J=8.3 Hz).
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(300mg)及び300mg、N,N−ジメチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンアミン 塩酸塩(231mg)から表題化合物(45mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 486 ([M+H]+), 518([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 484 ([M-H]-)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.73 - 3.83 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.42 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.15 (3 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 7.48 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.15 - 8.19 (2 H, m), 8.43 (1 H, d, J=8.3 Hz).
実施例C−3
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程C−1−3で得られる化合物(200mg)、4−ピロリジン−1−イルピペリジン(88mg)を原料として、表題化合物 107mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.33 - 1.42 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (4 H, m), 1.86 - 1.94 (2 H, m), 2.20 - 2.26 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 3.01 - 3.09 (2 H, m), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 4.27 - 4.40 (4 H, m), 7.01 - 7.07 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.41 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程C−1−3で得られる化合物(200mg)、4−ピロリジン−1−イルピペリジン(88mg)を原料として、表題化合物 107mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 505 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.33 - 1.42 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (4 H, m), 1.86 - 1.94 (2 H, m), 2.20 - 2.26 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 3.01 - 3.09 (2 H, m), 3.71 - 3.81 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 4.27 - 4.40 (4 H, m), 7.01 - 7.07 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.41 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例C−4
2−[6−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程C−1−3で得られる化合物(200mg)、N−エチル−N−(ピペリジン−3−イルメチル)エタンアミン(97mg)を原料として、表題化合物 60mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.92 (6 H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.14 - 1.23 (1 H, m), 1.39 - 1.49 (1 H, m), 1.62 - 1.71 (2 H, m), 1.76 - 1.82 (1 H, m), 2.15 - 2.21 (1 H, m), 2.23 - 2.28 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 2.73 (1 H, dd, J=13.1, 9.9 Hz), 3.04 - 3.12 (1 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.22 - 4.38 (4 H, m), 7.01 - 7.07 (3 H, m), 7.33 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
2−[6−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
実施例A−6と同手法により、工程C−1−3で得られる化合物(200mg)、N−エチル−N−(ピペリジン−3−イルメチル)エタンアミン(97mg)を原料として、表題化合物 60mg(黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.92 (6 H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.14 - 1.23 (1 H, m), 1.39 - 1.49 (1 H, m), 1.62 - 1.71 (2 H, m), 1.76 - 1.82 (1 H, m), 2.15 - 2.21 (1 H, m), 2.23 - 2.28 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 2.73 (1 H, dd, J=13.1, 9.9 Hz), 3.04 - 3.12 (1 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.22 - 4.38 (4 H, m), 7.01 - 7.07 (3 H, m), 7.33 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例C−5
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−75−Aと同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(300mg)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(222mg)を原料として、表題化合物(5mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.40 - 1.70 (m, 6 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.32 - 2.65 (m, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.56 - 4.60 (m, 2 H), 5.64 - 5.68 (m, 1 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.15 - 7.17 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.95 - 7.98 (m, 1 H).
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−75−Aと同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(300mg)、3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール(222mg)を原料として、表題化合物(5mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.40 - 1.70 (m, 6 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.32 - 2.65 (m, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.56 - 4.60 (m, 2 H), 5.64 - 5.68 (m, 1 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.15 - 7.17 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.95 - 7.98 (m, 1 H).
実施例C−6
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−6−1:2−[6−(2−フルオロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(500mg)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(485mg)を原料として、表題化合物(384mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(500mg)及び4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(485mg)を原料として、表題化合物(384mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 475([M+H]+).
工程C−6−2:2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及びピペリジン(0.03ml)を原料として、表題化合物(23mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H), 1.46 - 1.55 (m, 4 H), 2.31 - 2.41 (m, 4 H), 3.48 - 3.52 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 4 H), 4.45 (br. s., 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.93 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 8.23 (s, 2 H).
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及びピペリジン(0.03ml)を原料として、表題化合物(23mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 544([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H), 1.46 - 1.55 (m, 4 H), 2.31 - 2.41 (m, 4 H), 3.48 - 3.52 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 4 H), 4.45 (br. s., 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.93 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 8.23 (s, 2 H).
実施例C−7
2−{6−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及びモルホリン(0.02ml)を原料として、表題化合物(36mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 546([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.37 - 2.43 (m, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 3.57 - 3.61 (m, 4 H), 3.78 - 3.85 (m, 4 H), 4.43 - 4.48 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.22 - 8.24 (m, 2 H).
2−{6−[2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及びモルホリン(0.02ml)を原料として、表題化合物(36mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 546([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.37 - 2.43 (m, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 3.57 - 3.61 (m, 4 H), 3.78 - 3.85 (m, 4 H), 4.43 - 4.48 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.22 - 8.24 (m, 2 H).
実施例C−8
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及びピロリジン(0.02ml)を原料として、表題化合物(37mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.67 - 1.76 (m, 4 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.23 (s, 2 H).
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及びピロリジン(0.02ml)を原料として、表題化合物(37mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.67 - 1.76 (m, 4 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.23 (s, 2 H).
実施例C−9
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程C−9−1:2−[6−(3−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(500mg)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(450mg)を原料として、表題化合物(338mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+).
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(500mg)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(450mg)を原料として、表題化合物(338mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+).
工程C−9−2:N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−9−1で得られた化合物(60mg)及びピペリジン(0.03ml)を原料として、表題化合物(25mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.38 - 1.44 (m, 2 H), 1.48 - 1.55 (m, 4 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 2 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
工程A−2−2と同手法により、工程C−9−1で得られた化合物(60mg)及びピペリジン(0.03ml)を原料として、表題化合物(25mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.38 - 1.44 (m, 2 H), 1.48 - 1.55 (m, 4 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 2 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
実施例C−10
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−9−1で得られた化合物(60mg)及びモルホリン(0.02ml)を原料として、表題化合物(24mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.42 (br. s., 4 H), 3.56 - 3.63 (m, 6 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.42 - 4.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 8.19 - 8.22 (m, 2 H), 8.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−9−1で得られた化合物(60mg)及びモルホリン(0.02ml)を原料として、表題化合物(24mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.42 (br. s., 4 H), 3.56 - 3.63 (m, 6 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.42 - 4.49 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 8.19 - 8.22 (m, 2 H), 8.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
実施例C−11
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−9−1で得られた化合物(60mg)及びピロリジン(0.02ml)を原料として、表題化合物(28mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.69 - 1.74 (m, 4 H), 2.46 - 2.51 (m, 4 H), 3.69 (s, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.42 - 4.48 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 2 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−9−1で得られた化合物(60mg)及びピロリジン(0.02ml)を原料として、表題化合物(28mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.69 - 1.74 (m, 4 H), 2.46 - 2.51 (m, 4 H), 3.69 (s, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.42 - 4.48 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 2 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
実施例C−12
2−[6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.03ml)を原料として、表題化合物(37mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.35 - 1.41 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 4 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 2.39 - 2.43 (m, 2 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.21 - 4.25 (m, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 3 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H), 8.73 - 8.76 (m, 1 H).
2−[6−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フルオロフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−2と同手法により、工程C−6−1で得られた化合物(60mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.03ml)を原料として、表題化合物(37mg、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.35 - 1.41 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 4 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 2.39 - 2.43 (m, 2 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 4.21 - 4.25 (m, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 3 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H), 8.73 - 8.76 (m, 1 H).
実施例C−13
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−13−1:2−[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−1−1で得られる化合物(2.70g)、3−クロロベンズアルデヒド(14.0g)、酢酸(5.99g)のエタノール(108ml)溶液をモレキュラーシーブス4Aで乾燥しながら8時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し表題化合物(粗体、18.6g)を得た。
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−13−1:2−[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−1−1で得られる化合物(2.70g)、3−クロロベンズアルデヒド(14.0g)、酢酸(5.99g)のエタノール(108ml)溶液をモレキュラーシーブス4Aで乾燥しながら8時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し表題化合物(粗体、18.6g)を得た。
工程C−13−2:2−[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程C−13−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(1.70g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391、393 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程C−13−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(1.70g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 391、393 ([M+H]+).
工程C−13−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルメチルフェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程C−13−2で得られる化合物(600mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(490mg)を原料として、表題化合物(451mg、無色固体)を得た。
工程A−2−1と同手法により、工程C−13−2で得られる化合物(600mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(490mg)を原料として、表題化合物(451mg、無色固体)を得た。
工程C−13−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−13−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(138mg)を原料として、表題化合物(46mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (6 H, s.), 3.49 (2 H, br. s.), 4.02 - 4.13 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.72 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.40 - 7.73 (5 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.08 - 8.23 (3 H, m).
工程A−4−2と同手法により、工程C−13−3で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(138mg)を原料として、表題化合物(46mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.16 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (6 H, s.), 3.49 (2 H, br. s.), 4.02 - 4.13 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.72 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.40 - 7.73 (5 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.08 - 8.23 (3 H, m).
実施例C−14
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−14−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(500mg)及び工程A−38−1で得られた化合物(448mg)を原料として、表題化合物(577mg、橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−14−1:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−6と同手法により、工程C−1−3で得られた化合物(500mg)及び工程A−38−1で得られた化合物(448mg)を原料として、表題化合物(577mg、橙色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程C−14−2:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−14−1で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.15ml)を原料として、表題化合物(110mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.11 - 7.17 (3 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.49 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 - 8.20 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=8.7 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程C−14−1で得られた化合物(400mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(0.15ml)を原料として、表題化合物(110mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.11 - 7.17 (3 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.49 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 - 8.20 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例C−15
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−14−1で得られた化合物(177mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(92mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.76 (2 H, s), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.12 - 7.17 (3 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 - 8.17 (2 H, m), 8.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1 H, d, J=8.7 Hz)
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−14−1で得られた化合物(177mg)及び40%メチルアミン水溶液(0.06ml)を原料として、表題化合物(92mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.76 (2 H, s), 3.77 - 3.85 (4 H, m), 4.45 (2 H, br. s.), 7.12 - 7.17 (3 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 - 8.17 (2 H, m), 8.23 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1 H, d, J=8.7 Hz)
実施例C−16
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−16−1:2−{6−クロロ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−1−1で得られる化合物(800mg)、3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(5.63g)、酢酸(1.78g)のエタノール(40ml)溶液をモレキュラーシーブス4Aで乾燥しながら10時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し表題化合物(粗体、淡オレンジ色固体)を得た。
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−16−1:2−{6−クロロ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−1−1で得られる化合物(800mg)、3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(5.63g)、酢酸(1.78g)のエタノール(40ml)溶液をモレキュラーシーブス4Aで乾燥しながら10時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し表題化合物(粗体、淡オレンジ色固体)を得た。
工程C−16−2:2−{6−クロロ−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程C−16−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(828mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 441 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程C−16−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(828mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 441 ([M+H]+).
工程C−16−3:2−[6−(3−クロロ−5−ホルミルフェニル)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程C−16−2で得られる化合物(800mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(629mg)を原料として、表題化合物(550mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 545([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程C−16−2で得られる化合物(800mg)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(629mg)を原料として、表題化合物(550mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 545([M+H]+).
工程C−16−4:2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−16−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(99mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.72 - 3.82 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.47 (1 H, s), 7.54 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.64 (1 H, m), 7.65 - 7.70 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.51 (1 H, d, J=8.7 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程C−16−3で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(99mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 574([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.18 (6 H, s), 3.49 (2 H, s), 3.72 - 3.82 (1 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.47 (1 H, s), 7.54 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.64 (1 H, m), 7.65 - 7.70 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.51 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例C−17
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−16−3で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(57mg)を原料として、表題化合物(109mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 560([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.27 (3 H, s), 3.69 - 3.83 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.51 (1 H, s), 7.55 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.64 (1 H, m), 7.65 - 7.70 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 (2 H, s), 8.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.50 (1 H, d, J=8.7 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−16−3で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(57mg)を原料として、表題化合物(109mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 560([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.27 (3 H, s), 3.69 - 3.83 (4 H, m), 4.43 (2 H, br. s.), 7.51 (1 H, s), 7.55 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.64 (1 H, m), 7.65 - 7.70 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 (2 H, s), 8.22 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.50 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例C−18
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−18−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程C−13−2で得られる化合物(800mg)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(643mg)を原料として、表題化合物(585mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程C−18−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−18−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(63mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ;0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (3 H, s), 3.70 (2 H, s), 3.74 - 3.81 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.04 (1 H, s), 7.51 - 7.57 (2 H, m), 7.59 - 7.64 (3 H, m), 7.76 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.45 (1 H, d, J=8.7 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−18−1:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程C−13−2で得られる化合物(800mg)及び5−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(643mg)を原料として、表題化合物(585mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+).
工程C−18−2:2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−18−1で得られた化合物(200mg)及び40%メチルアミン水溶液(63mg)を原料として、表題化合物(124mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ;0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.28 (3 H, s), 3.70 (2 H, s), 3.74 - 3.81 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.43 (2 H, br. s.), 7.04 (1 H, s), 7.51 - 7.57 (2 H, m), 7.59 - 7.64 (3 H, m), 7.76 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.45 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例C−19
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−13−3で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(156mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.73 - 3.86 (1 H, m), 3.76 (2 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 7.54 (1 H, s), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.64 - 7.68 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.16 (2 H, s), 8.24 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=8.7 Hz).
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−13−3で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(156mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.73 - 3.86 (1 H, m), 3.76 (2 H, s), 4.47 (2 H, br. s.), 7.54 (1 H, s), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.64 - 7.68 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.16 (2 H, s), 8.24 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例C−20
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−18−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(110mg)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.45 (2 H, s), 3.73 - 3.82 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.52 - 7.57 (2 H, m), 7.59 - 7.65 (3 H, m), 7.76 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1 H, d, J=8.7 Hz).
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−18−1で得られた化合物(300mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(110mg)を原料として、表題化合物(146mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.17 (6 H, s), 3.45 (2 H, s), 3.73 - 3.82 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.52 - 7.57 (2 H, m), 7.59 - 7.65 (3 H, m), 7.76 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例C−21
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程C−21−1:2−[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−13−1と同手法により、工程C−1−1で得られる化合物(4.00g)、3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(11.7g)を原料とし、表題化合物(粗体、16.3g、淡黄色固体)を得た。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程C−21−1:2−[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程C−13−1と同手法により、工程C−1−1で得られる化合物(4.00g)、3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(11.7g)を原料とし、表題化合物(粗体、16.3g、淡黄色固体)を得た。
工程C−21−2:2−[6−クロロ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−1−4と同手法により、工程C−21−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(2.81g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 409 ([M+H]+).
工程A−1−4と同手法により、工程C−21−1で得られた化合物(粗体全量)を原料とし、表題化合物(2.81g、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 409 ([M+H]+).
工程C−21−3:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−ホルミル−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミドの合成
工程A−2−1と同手法により、工程C−21−2で得られる化合物(1.00g)、工程A−147−1で得られる化合物(769mg)を原料とし、表題化合物(1.23g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]+).
工程A−2−1と同手法により、工程C−21−2で得られる化合物(1.00g)、工程A−147−1で得られる化合物(769mg)を原料とし、表題化合物(1.23g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]+).
工程C−21−4:2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
工程A−4−2と同手法により、工程C−21−3で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(256mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.80 (1 H, dq, J=13.6, 6.6 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.50 (2 H, br. s.), 7.02 (1 H, s), 7.59 - 7.67 (3 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.20 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.48 (1 H, d, J=8.7 Hz).
工程A−4−2と同手法により、工程C−21−3で得られる化合物(400mg)を原料とし、表題化合物(256mg、無色固体)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 (6 H, s), 3.48 (2 H, s), 3.80 (1 H, dq, J=13.6, 6.6 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.50 (2 H, br. s.), 7.02 (1 H, s), 7.59 - 7.67 (3 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.20 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.48 (1 H, d, J=8.7 Hz).
表1−1及び表1−2に各実施例で得られた化合物の構造式を示す。
試験例1
1)V1b受容体結合試験
ヒトV1b受容体発現細胞由来の各粗膜標品の調製とそれを用いた受容体結合実験は、Br. J. Pharmacol. (1998) 125, 1463-1470.の方法に準じて行った。方法の概略を以下に示す。
ヒトV1b受容体を発現する293FT細胞を、50mmol/Lトリス塩酸緩衝液(pH7.4, 含10mmol/L塩化マグネシウム)中でホモジナイズした。得られたホモジネートを50,000×g、4℃で20分間遠心分離し、沈査を50mmol/Lトリス塩酸緩衝液(pH7.4, 含10mmol/L塩化マグネシウム、0.1%ウシ血清アルブミン)に再懸濁して、粗膜標品とした。この粗膜標品に[3H](Arg8)−バソプレッシン(最終濃度0.4nmol/L)及び各被検薬(最終濃度0.1nmol/L〜1μmol/L)を添加し、室温で60分間反応させた。反応終了後、反応溶液を0.3%ポリエチレンイミンに2時間浸透させたGF/Cガラス繊維フィルターを用いて吸引濾過した。このGF/Cガラス繊維フィルターを十分に乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射活性を測定した。5μmol/Lの(Arg8)−バソプレッシン存在下における[3H](Arg8)−バソプレッシンの結合を非特異的結合とし、(Arg8)−バソプレッシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。各化合物濃度での抑制曲線を元に、被検薬の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。代表的な化合物の測定結果を表2に示す。
1)V1b受容体結合試験
ヒトV1b受容体発現細胞由来の各粗膜標品の調製とそれを用いた受容体結合実験は、Br. J. Pharmacol. (1998) 125, 1463-1470.の方法に準じて行った。方法の概略を以下に示す。
ヒトV1b受容体を発現する293FT細胞を、50mmol/Lトリス塩酸緩衝液(pH7.4, 含10mmol/L塩化マグネシウム)中でホモジナイズした。得られたホモジネートを50,000×g、4℃で20分間遠心分離し、沈査を50mmol/Lトリス塩酸緩衝液(pH7.4, 含10mmol/L塩化マグネシウム、0.1%ウシ血清アルブミン)に再懸濁して、粗膜標品とした。この粗膜標品に[3H](Arg8)−バソプレッシン(最終濃度0.4nmol/L)及び各被検薬(最終濃度0.1nmol/L〜1μmol/L)を添加し、室温で60分間反応させた。反応終了後、反応溶液を0.3%ポリエチレンイミンに2時間浸透させたGF/Cガラス繊維フィルターを用いて吸引濾過した。このGF/Cガラス繊維フィルターを十分に乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射活性を測定した。5μmol/Lの(Arg8)−バソプレッシン存在下における[3H](Arg8)−バソプレッシンの結合を非特異的結合とし、(Arg8)−バソプレッシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。各化合物濃度での抑制曲線を元に、被検薬の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。代表的な化合物の測定結果を表2に示す。
試験例2
1)V1b受容体拮抗作用測定
poly−L−lysineコーティングプレートで培養したヒトV1b受容体発現CHO細胞より培地を除いた後、HBSS溶液(pH 7.4、含10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L probenecid、0.02% Pluronic F−127、1.5μmol/L Fluo−4−AM)を添加し、CO2インキュベーター内で1時間保温した。上記のHBSS溶液を除いた後、各濃度の被検化合物を含むHBSS溶液(pH 7.4、含10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L probenecid、0.25g/L Amaranth)を加え、CO2インキュベーター内で30分間間反応させた。反応終了後、2.5nmol/Lの(Arg8)−バソプレッシンを含むHBSS溶液(pH 7.4、含10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L probenecid、0.25g/L Amaranth)を添加し、2.5nmol/Lの(Arg8)−バソプレッシン刺激により得られる蛍光の最大反応値をFunctional Drug Screening System(浜松ホトニクス社)を用いて測定した。被検化合物および(Arg8)−バソプレッシン刺激を加えなかったときの反応値を0%、被検化合物を加えず(Arg8)−バソプレッシン刺激のみを加えたときの反応値を100%として各化合物の反応阻害曲線を作成し、それを元に被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。代表的な化合物の測定結果を表3に示す。
1)V1b受容体拮抗作用測定
poly−L−lysineコーティングプレートで培養したヒトV1b受容体発現CHO細胞より培地を除いた後、HBSS溶液(pH 7.4、含10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L probenecid、0.02% Pluronic F−127、1.5μmol/L Fluo−4−AM)を添加し、CO2インキュベーター内で1時間保温した。上記のHBSS溶液を除いた後、各濃度の被検化合物を含むHBSS溶液(pH 7.4、含10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L probenecid、0.25g/L Amaranth)を加え、CO2インキュベーター内で30分間間反応させた。反応終了後、2.5nmol/Lの(Arg8)−バソプレッシンを含むHBSS溶液(pH 7.4、含10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L probenecid、0.25g/L Amaranth)を添加し、2.5nmol/Lの(Arg8)−バソプレッシン刺激により得られる蛍光の最大反応値をFunctional Drug Screening System(浜松ホトニクス社)を用いて測定した。被検化合物および(Arg8)−バソプレッシン刺激を加えなかったときの反応値を0%、被検化合物を加えず(Arg8)−バソプレッシン刺激のみを加えたときの反応値を100%として各化合物の反応阻害曲線を作成し、それを元に被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。代表的な化合物の測定結果を表3に示す。
本発明により、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤を提供することが可能となる。
Claims (18)
- 式(1)
R1は、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し;
R2は、C6-10アリール(該C6-10アリールは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1−3アルキレンジオキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R3は、式(2)
R4aは、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示すか、
又はR5若しくはR6と、R5若しくはR6に隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、5〜7員の複素環を形成し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成し、
qは、0−3の整数を示す。}、
式(3)
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
pは、0又は1を示す。}、
式(4)
{式(4)において、
R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成し、
Rbは、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又はR9若しくはR10と、R9若しくはR10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
nは、2−4の整数を示す。}、
式(5)
又は式(6)
R12は、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し、
R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
rは、1−3の整数を示す。}を示す。]
で表されるピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - 式(1)
R1は、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し;
R2は、C6-10アリール(該C6-10アリールは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R3は、式(2)
R4aは、同一又は異なって、ハロゲン原子、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを示すか、
又はR5若しくはR6と、R5若しくはR6に隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、5〜7員の複素環を形成し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し 、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成し、
qは、0−3の整数を示す。}、
式(3)
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
pは、0又は1を示す。}、
式(4)
{式(4)において、
R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
Rbは、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又はR9若しくはR10と、R9若しくはR10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
nは、2−4の整数を示す。}、
式(5)
又は式(6)
R12は、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示し、
R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又はR13及びR14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し、
rは、1−3の整数を示す。}を示す。]
で表される請求項1記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - Xが窒素原子であり、Y及びZがCHである、
請求項1記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - Yが窒素原子であり、X及びZがCHである、
請求項1記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - Zが窒素原子であり、X及びYがCHである、
請求項1記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3が式(2)である、
請求項1及び3〜5のいずれか1項記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3が式(3)である、
請求項1及び3〜5のいずれか1項記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3が式(4)である、
請求項1及び3〜5のいずれか1項記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3が式(5)である、
請求項1及び3〜5のいずれか1項記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3が式(6)である、
請求項1及び3〜5のいずれか1項記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3の式(2)において、
R4aがハロゲン原子、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、
又は、R5及びR6が隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、C1-5アルキル及びシアノから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成し、
qが0−3の整数である、
請求項6記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - R3が式(4)
{式(4)において、R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル又はシアノC1-5アルキルを示すか、
又は、R9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、1〜2個のC1-5アルキル基で置換されてもよい。)を形成し、
Rbは、水素原子又はC1-5アルキルを示し、
nは、2−4の整数を示す。}である、
請求項8記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - 式(1)において、
X、Y及びZのうち1個は窒素原子を示し、他方2個はCHを示し、
R1は、C1-5アルキルを示し、
R2は、C6-10アリール(該C6-10アリールは、無置換であるか、又はC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1〜2個の基で置換されている。)を示し、
R3は、式(8)
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-5アルキルを示すか、
又は、R5及びR6は隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい4〜7員の飽和複素環を形成する。}、
式(3)
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又は、R7及びR8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい4〜7員の飽和複素環を形成し、
pは、0、又は1を示す。}、
式(9)
R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子又はC1-5アルキルを示すか、
又は、R9及びR10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい4〜7員の飽和複素環を形成し、
nは、2−4の整数を示す}、
又は式(5)
請求項1又は2記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - Xが窒素原子であり、Y及びZがCHである、
請求項14記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - Yが窒素原子であり、X及びZがCHである、
請求項14記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - Zが窒素原子であり、X及びYがCHである、
請求項14記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。 - 2−[6−{2−フルオロ−5−[(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−イソブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{[1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[3−(アゾカン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−アゼパン−1−イルプロポキシ)−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミド、
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミド、
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(1−メチルエチル)アセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(エチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−クロロ−5−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[6−{3−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−5−クロロフェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−クロロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−{[tert−ブチル(メチル)アミノ]メチル}−5−クロロフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−クロロ−5−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[6−(3−クロロ−5−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−メトキシ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−イソプロピルフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−シアノフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[2−(3−ブロモフェニル)−6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−(ジフルオロメトキシ)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−(3−エトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミド、
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミド、
2−[6−{[(2S)−3−(アゼパン−1−イル)−2−メチルプロピル]オキシ}−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−tert−ブチルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ]−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−{6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−[(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{[(2S)−2−メチル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]オキシ}−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{6−[2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,4−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]アセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−オキソ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−{3−クロロ−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、及び
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}−4−オキソピリド[3,2−d]ピリミジン−3(4H)−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
からなる群から選択される請求項1記載のピリドピリミジン−4−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
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WO2013191244A1 (ja) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | 大正製薬株式会社 | ピリドピリミジン-4-オン誘導体 |
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2009
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JPWO2013191244A1 (ja) * | 2012-06-21 | 2016-05-26 | 大正製薬株式会社 | ピリドピリミジン−4−オン誘導体 |
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