WO2011096461A1 - キノリン誘導体 - Google Patents

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alkoxy
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cyano
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剛志 ▲くわ▼田
光周 吉永
大 野沢
知子 石坂
修平 柏
伸一 城川
洋一 島崎
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大正製薬株式会社
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    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention includes mood disorders (including depression), anxiety disorders, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, brain
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as ischemia, brain edema, head trauma, inflammation, immune-related diseases, and alopecia.
  • Arginine-vasopressin is a 9-amino acid peptide that is biosynthesized mainly in the hypothalamus and is deeply involved in the regulation of plasma osmotic pressure, blood pressure, and fluid volume as a pituitary hormone.
  • V1a receptor As for the AVP receptor, three subtypes of V1a, V1b and V2 receptors have been cloned so far, and it is known that all are 7-transmembrane receptors.
  • V2 receptors couple with Gs and increase the amount of cAMP.
  • V1a receptors couple with Gq / 11 to promote PI responses and increase intracellular Ca.
  • V1a receptor is expressed in brain, liver, adrenal gland, vascular smooth muscle and the like, and is involved in vasoconstrictive action.
  • the V1b receptor is also coupled to Gq / 11 in the same manner as the V1a receptor and promotes the PI response (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • V1b receptors are most abundant in the pituitary gland (expressed in more than 90% of anterior lobe ACTH-secreting cells) and are presumed to be involved in ACTH secretion from the anterior pituitary gland by AVP.
  • the V1b receptor is present in a wide area of the brain other than the pituitary gland and is the limbic system such as the hippocampus, amygdala, entorhinal cortex, cerebral cortex, olfactory bulb, and the raphe nucleus that is the origin of the serotonin nervous system. (See Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • V1b receptors are associated with mood disorders (including depression) and anxiety disorders, and the usefulness of V1b receptor antagonists has been studied. It has been shown that aggressive behavior is reduced in V1b receptor KO mice (see Non-Patent Document 5). In addition, it has been reported that the staying time in the open road is prolonged in the elevated plus maze test by injecting a V1b receptor antagonist into the septum (see anti-anxiety-like action). Recently, V1b receptor-specific antagonists that are peripherally administrable 1,3-dihydro-2H-indol-2-one compounds have been created (see Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Document 1 has high affinity (1 ⁇ 10 ⁇ 9 mol / L to 4 ⁇ 10 ⁇ 9 mol / L) and selectively acts on the V1b receptor. Both antagonize + CRF and restraint stress-induced ACTH increase.
  • the object of the present invention is to find a novel compound having V1b receptor antagonistic action, mood disorder (including depression), anxiety disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorder, hypertension,
  • the object is to provide a therapeutic or preventive agent for diseases such as gastrointestinal diseases, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, head trauma, inflammation, immune related diseases, alopecia and the like. More specifically, the object is to find a novel compound that exhibits excellent V1b receptor antagonistic activity as well as good drug migration to a target organ and excellent safety.
  • the present invention (I) Formula (1A) [In the formula (1A), Z 1 , Z 2 and Z 3 all represent CH, or one of Z 1 , Z 2 and Z 3 represents a nitrogen atom and the other two represent CH; R 1 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl; R 2 is C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxy C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-5 alkyl or cyano C 1 Represents -5 alkyl; R 3 is aryl or 5-10 membered heteroaryl (the aryl or 5-10 membered heteroaryl is C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and And optional
  • R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • Unsaturated heterocyclic ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring is hydroxy, C 1-5 alkyl, hydroxy C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl; , Oxo, aminocarbonyl, mono C 1-5 alkylaminocarbonyl, diC 1-5 alkylaminocarbonyl and trifluoromethyl may be substituted, and the 4- to 8-membered A saturated or unsaturated heterocycle may form a bridge between two different carbon atoms in the ring with C 1-5 alkylene));
  • Y represents —O— or —CH 2 —;
  • m3 represents an integer of 0-2;
  • m4 represents an integer of 0-3;
  • R 10 and R 12 may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atoms in the ring together with adjacent carbon atoms and nitrogen atoms.
  • R 13 represents a halogen atom, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy;
  • p represents an integer of 0-3;
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl, Or R 14 and R 15 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • Unsaturated heterocyclic ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring is selected from hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2
  • a saturated or unsaturated heterocyclic ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring is hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and trifluoromethyl) And may be substituted with 1 to 2 groups selected from m9 is 1 or 2. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (Ii) Formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl
  • R 2 represents C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-5 alkyl or cyano C 1-5 alkyl
  • R 3 is aryl or 5-10 membered heteroaryl (the aryl or 5-10 membered heteroaryl is C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and And optionally substituted with 1 to 2 groups selected from trifluoromethoxy
  • R 4 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl
  • R 5 represents any one of formulas (2) to (6);
  • X represents —O— or —CH 2 —;
  • m1 represents an integer of 0-2;
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-5 alkyl;
  • m2 represents an integer of 0-2;
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy C 1-5 Alkyl, cyano C 1-5 alkyl or a 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle) Or may be substituted with 1 to 2 groups selected from hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, a halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and
  • R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • Unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl, oxo, aminocarbonyl, mono C 1-5 alkylaminocarbonyl, optionally substituted with one or two groups selected from di C 1-5 alkylaminocarbonyl and trifluoromethyl, further saturated or unsaturated heterocyclic ring of the 4-8 membered May be bridged between two different carbon atoms in the ring with C 1-5 alkylene).
  • R 10 and R 12 may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atoms in the ring together with adjacent carbon atoms and nitrogen atoms.
  • R 13 represents a halogen atom, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy;
  • p represents an integer of 0-3;
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl, Or R 14 and R 15 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring;
  • Unsaturated heterocyclic ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring is selected from hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2
  • a saturated or unsaturated heterocyclic ring (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring is hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl and trifluoromethyl) And may be substituted with 1 to 2 groups selected from m9 is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is C 1-5 alkyl;
  • R 3 is phenyl or pyridyl (the phenyl or pyridyl is one or two selected from C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy)
  • R 5 is formula (2); m1 and m2 are 1; The quinoline derivative according to (iv), wherein R 6 and R 7 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 5 is formula (3); Y is —O—; the quinoline derivative according to (vi), wherein the sum of m3 and m4 is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 4 is methyl, (i) quinoline derivative according to any one of ⁇ (vii), or a salt thereof a pharmaceutically acceptable,
  • (Ix) Mood disorder, anxiety disorder, schizophrenia, Alzheimer characterized by containing as an active ingredient the quinoline derivative according to any one of (i) to (viii) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Treatment of Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, head trauma, inflammation, immune related diseases or alopecia It is a prophylactic agent.
  • novel quinoline derivative of the present invention has been shown to have an affinity for the V1b receptor and an antagonistic action against stimulation of the receptor by a physiological ligand.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-5 alkyl refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl and the like.
  • alkyl C 1-5 substituted with a fluorine atom means substituted group, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2 , 2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group, 5,5,5-trifluoropentyl group, etc. be able to.
  • C 3-7 cycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • C 3-7 cycloalkyl C 1-5 alkyl means a group in which the above “C 1-5 alkyl” is substituted with C 3-7 cycloalkyl, such as cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, Examples include 2-cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl, 2-cycloheptylethyl and the like.
  • “Hydroxy C 1-5 alkyl” means a group in which a hydroxyl group is substituted on the above “C 1-5 alkyl”, and includes hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group.
  • Cyano C 1-5 alkyl means a group in which cyano is substituted on the above “C 1-5 alkyl”, and examples thereof include cyanomethyl, 2-cyanoethyl and the like.
  • C 1-5 alkoxy means a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- Mention may be made of groups such as butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tert-pentoxy and the like.
  • C 1-5 alkoxy C 1-5 alkyl means a group in which the above “C 1-5 alkyl” is substituted with C 1-5 alkoxy, and includes methoxymethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, 2 -Ethoxyethyl, n-propoxymethyl, 2-n-propoxyethyl, i-propoxymethyl, 2-i-propoxyethyl, n-butoxymethyl, 2-n-butoxyethyl, isobutoxymethyl, 2-isobutoxyethyl, sec-butoxymethyl, 2-sec-butoxyethyl, tert-butoxymethyl, 2-tert-butoxyethyl, n-pentoxymethyl, 2-n-pentoxyethyl, isopentoxymethyl, 2-isopentoxyethyl, Such as neopentoxymethyl, 2-neopentoxyethyl, tert-pentoxymethyl, 2-tert-pentoxyethyl, etc.
  • C 2-5 alkanoyl means a linear or branched alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, and includes groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, and pivaloyl. Can do.
  • Aminocarbonyl means a group in which an amino group is substituted on a carbonyl group.
  • “Mono C 1-5 alkylaminocarbonyl” means a group in which one hydrogen atom of an aminocarbonyl group is substituted with C 1-5 alkyl, and includes methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n— Examples include propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl and the like.
  • “DiC 1-5 alkylaminocarbonyl” means a group in which two hydrogen atoms of the amino group of the aminocarbonyl group are the same or different and each is substituted with C 1-5 alkyl, and dimethylaminocarbonyl, Mention may be made of groups such as diethylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylisopropylaminocarbonyl and the like.
  • Aryl is a monocyclic or bicyclic aromatic carbocycle and includes groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • “5-10 membered heteroaryl” is an aromatic group having 2 to 9 carbon atoms having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, Examples include thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl and the like.
  • a 4 to 8 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring which may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom”
  • Oxetane-3-yl azetidin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, thiomorpholin-4-yl, azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azocan-1-yl, 5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl, 1,4-diazepan-1-yl, 2-oxa-6-aza-spiro [3 .3] groups such as hept-6-yl.
  • a 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring means oxetan-3-yl, azetidin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, 1 -Piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, thiomorpholin-4-yl, azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azocan-1-yl, 5, Mention may be made of groups such as 6-dihydropyridin-1 (2H) -yl, 1,4-diazepan-1-yl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] hept-6-yl.
  • a 4 to 8 membered saturated heterocyclic ring which may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom means azetidine- 1-yl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, thiomorpholin-4-yl, azepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, azocan-1-yl, 1 , 4-diazepan-1-yl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] hept-6-yl, and the like.
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring which may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring together with adjacent carbon and nitrogen atoms”
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are all CH.
  • R 1 in the present invention is a hydrogen atom.
  • R 2 in the present invention is C 1-5 alkyl. More preferred is isopropyl or tert-butyl.
  • R 3 in the present invention is preferably phenyl (the phenyl is 1 to 2 selected from C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy).
  • pyridyl which is selected from C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. May be substituted with ⁇ 2 groups).
  • phenyl which may be substituted with 1 to 2 groups selected from C 1-5 alkoxy, chlorine atom, fluorine atom, trifluoromethyl and trifluoromethoxy
  • pyridyl including Pyridyl may be substituted with C 1-5 alkoxy. More preferably, it is a group represented by the following formula (7), (8), (9), (10) or (11).
  • Preferred R 4 in the present invention is a hydrogen atom or methyl.
  • One preferred embodiment of the present invention is a compound in which R 5 is a group represented by the formula (2).
  • n1 is 1
  • m2 is 1
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms.
  • the formula (2) is a group represented by the following formulas (12) and (13).
  • R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring.
  • a saturated or unsaturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle is 1 to 2 hydroxy, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, C 2-5 alkanoyl; Or the 4- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycle may be bridged with C 1-5 alkylene between two different carbon atoms in the ring. .).
  • One preferred embodiment of the present invention is a compound in which R 5 is a group represented by the formula (3).
  • the sum of m3 and m4 is an integer of 1-4, and the sum of m3 and m5 is an integer of 0-2. More preferably, the sum of m3 and m4 is 2. Particularly preferably, m3 is 0, m4 is 2 and m5 is 1, or m3 is 1, m4 is 1, and m5 is 2.
  • Y is -O-.
  • R 10 and R 11 are hydrogen atoms.
  • R 12 is C 3-7 cycloalkyl. More preferably, R 12 is cyclopentyl.
  • the formula (3) is a group represented by the following formula (14).
  • R 12 is as described above.
  • One preferred embodiment of the present invention is a compound in which R 5 is a group represented by the formula (4).
  • R ⁇ 13 > is a halogen atom or C1-5 alkoxy. More preferably, R 13 is a chlorine atom or methoxy.
  • p is 1, and a preferable substitution position of R 13 is represented by the following formula (15) or (16).
  • a more preferable substitution position of R 13 is represented by the following formula (16) (in the following formula, R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are as described above).
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl, Or R 14 and R 15 together with the adjacent nitrogen atom may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring; A group that forms a ring (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring may be substituted with 1 to 2 groups selected from C 1-5 alkyl and cyano).
  • R 14 and R 15 are C 1-5 alkyl.
  • Preferred R 16 is a hydrogen atom.
  • One preferred embodiment of the present invention is a compound in which R 5 is a group represented by the formula (5).
  • the sum of m6 and m8 is preferably an integer of 1-3, and the sum of m7 and m8 is an integer of 1-3. More preferably, m6 is 2, m7 is 2 and m8 is 0, or m6 is 1, m7 is 1, and m8 is 1.
  • One preferable embodiment of the present invention is a compound in which R 5 is a group represented by the formula (6).
  • m9 is 2.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, Benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, galactaric acid, naphthalene- Salt with organic acid such as 2-sulfonic acid, salt with one or more metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, ammonia, arginine,
  • the compound of the present invention may exist as various solvates. Moreover, it may be a hydrate from the viewpoint of applicability as a medicine.
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in arbitrary proportions, racemates, and the like.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical preparation for example, water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup And various oils such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil and soybean oil.
  • additives such as extenders, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers that are generally used as necessary are mixed with the above carriers, excipients, or diluents, and tablets are prepared by conventional formulation techniques.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient at a dosage of 0.001 to 500 mg once or several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below.
  • the compound represented by Formula (19) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 1.
  • the compound represented by the formula (19) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (17) with the alcohol derivative (18) under the conditions of an etherification reaction using a palladium catalyst (step). 1-1).
  • a comprehensive overview of palladium-catalyzed etherification reactions can be found in M. Paulucki, JP Wolfe, SL Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333 .; G. Mann, JF Hartwig, J.
  • the compound represented by the formula (19) can also be produced by the synthesis method shown in Scheme 2.
  • L 1 and L 2 each represent a leaving group, which means a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a halogen atom or the like.
  • the compound represented by the formula (20) can be obtained by converting the compound represented by the formula (17) into a boronic acid derivative and then hydroxylating with a peracid (step 2-1). This step can be carried out according to the method described in WO2006 / 021886.
  • the compound represented by the formula (22) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (20) and the compound represented by the formula (21) under basic conditions (Step 2-2). ).
  • an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate or triethylamine is used in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction proceeds in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine under temperature conditions from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (19) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (22) with the compound represented by the formula (23) which is an amine (Step 2-3). ).
  • the reaction in Step 2-3 is performed at room temperature to around the boiling point of the solvent in the absence of solvent or in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. Progress under conditions.
  • the reaction proceeds more smoothly due to the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the formula (19) can also be obtained by reacting the compound represented by the formula (20) and the compound represented by the formula (18) under Mitsunobu reaction conditions (Step 2-4).
  • Step 2-4 A comprehensive overview of Mitsunobu reaction is found in Synthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355 .; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51 (4), 474-476.
  • the compound represented by Formula (30) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 3.
  • a compound represented by the formula (26) can be obtained by a general hydrogenation reaction (step 3-2).
  • the reaction in Step 3-2 is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof, palladium-carbon catalyst, palladium-platinum catalyst, palladium hydroxide catalyst, etc. Proceeds in a hydrogen gas atmosphere under the temperature condition of around 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Instead of hydrogen gas, ammonium formate can also be used.
  • the compound represented by the formula (26) is obtained by reacting the compound represented by the formula (17) with the corresponding alkyne (27) under the conditions of the Sonogas-Hagiwara cross coupling reaction (Step 3-3). ), And can be obtained by subjecting the obtained compound represented by the formula (28) to a general hydrogenation reaction (step 3-4).
  • a comprehensive concept of the Sonogami-Hagiwara cross-coupling reaction can be found in Tetrahedron lett. 1975, 50, 4467., Comprehensive Organic Synthesis 1991, 3, 521.
  • Step 3-5 The hydroxy group of the compound represented by the formula (26) thus obtained is converted into a general leaving group (step 3-5), and reacted with the corresponding amine (23) to be represented by the formula (30). Can be obtained (step 3-6).
  • Examples of the reaction (conversion to a leaving group) in Step 3-5 include chlorination, bromination, iodination, methanesulfonylation, p-toluenesulfonylation and the like.
  • Examples of the chlorination reaction include, for example, a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride, and using P-toluenesulfonyl chloride as a leaving group and then substituting with lithium chloride or the like. Methods and the like.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used. These reactions can be performed at ⁇ 50 to 100 ° C.
  • bromination reaction examples include a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine, for example. This reaction can be performed at ⁇ 50 to 50 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine and imidazole, for example.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • These reactions can be performed under a temperature condition of ⁇ 50 to 100 ° C.
  • Methanesulfonylation and p-toluenesulfonylation can be performed using, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, and the like.
  • an appropriate base may be added.
  • the base to be added include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, or inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction solvent is, for example, a solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof, and the reaction is performed at a temperature of ⁇ 50 to 50 ° C. Can do.
  • step 3-6 proceeds under the same conditions as in step 2-3.
  • the compound represented by Formula (34) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 4.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 10 , R 11 , R 12 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , m3, m4 and m5 are the same as above.
  • Denotes leaving group and hydroxy Pr is described by J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry., And T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • the conventional protecting groups described are shown and can be used for protection or deprotection.
  • the compound represented by the formula (32) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (20) obtained in scheme 2, step 2-1 with the compound represented by the formula (31). (Step 4-1).
  • Step 4-1 When A is a leaving group, the reaction in Step 4-1 is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof, potassium carbonate, carbonate
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof, potassium carbonate, carbonate
  • the reaction proceeds in the presence of an inorganic base such as cesium or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine under temperature conditions from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • A is hydroxy
  • the reaction in step 4-1 proceeds under the same Mitsunobu reaction conditions as in step 2-4.
  • a compound represented by the formula (34) can be obtained by a general reductive amination reaction with a corresponding ketone (Step 4-3).
  • Examples of the amino-protecting group (Pr) of the compound represented by the formula (31) include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like. These protecting groups can be introduced into the corresponding amine using di-tert-butyl dicarbonate, benzyl chloroformate or the like in the presence of a suitable base.
  • Examples of the base used in this reaction include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • Examples of the solvent for this reaction include solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, tert-butyl alcohol, water, or a mixed solvent thereof. These reactions can be performed at ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. When protecting with a group that is deprotected with an acid such as a tert-butoxycarbonyl group, it can be deprotected using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, or methanesulfonic acid.
  • solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, tert-butyl
  • the acid used at this time can be diluted or dissolved with an organic solvent or water, and the reaction can be performed under a temperature condition of ⁇ 50 ° C. to 50 ° C.
  • the solvent used in this reaction include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a protecting group that is deprotected by hydrogenolysis such as a benzyloxycarbonyl group
  • it can be deprotected by a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium.
  • the solvent used in this reaction include solvents such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C.
  • hydrogen gas can be used for this reaction, and other combinations such as formic acid-ammonium formate can also be used.
  • the conditions for the reductive amination reaction in Step 4-3 include a general reductive amination reaction in which an amine and a carbonyl compound are condensed in a solvent by adding a reducing agent in the presence or absence of an acid.
  • Examples of the conditions include conditions using sodium borohydride as a reducing agent, conditions using sodium triacetoxyborohydride, conditions using sodium cyanoborohydride, and the like.
  • Examples of the acid used in Step 4-3 include organic acids such as acetic acid and formic acid; and mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid.
  • Examples of the solvent used in Step 4-3 include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; hexane and cyclohexane Aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; dimethyl sulfoxide; acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • step 4-3 the compound represented by formula (33) is reacted with alkyl, cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl or cyanoalkyl having a leaving group, under the same reaction condition reaction as in step 2-3. There is a way to make it.
  • R 12 is aryl or 5-10 membered heteroaryl (the aryl or 5-10 membered heteroaryl is C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen atom, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • the compound represented by the formula (33) may be substituted with the corresponding halogen-substituted aryl or halogen-substituted 5-10 membered hetero
  • the compound represented by Formula (36) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 5.
  • the compound represented by formula (36) can be obtained by reacting the compound represented by formula (17) with the boronic acid derivative (35) under the conditions of the Suzuki-Miyaura coupling reaction (step 5- 1). Moreover, the compound represented by Formula (36) can also be obtained through the compound represented by Formula (38). First, the compound represented by formula (38) can be obtained by reacting a compound represented by formula (17) with a boronic acid derivative (37) under the conditions of the Suzuki-Miyaura coupling reaction (step). 5-2).
  • the compound represented by Formula (40) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 6.
  • the compound represented by the formula (40) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (17) with an amine derivative (39) under the conditions of Buchwald-Hartwig amination (step 6-1).
  • the reaction conditions in this step are the same as those in the above step 4-3.
  • the compound represented by Formula (44) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 7.
  • the compound represented by the formula (42) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (17) with the amine derivative (41) under the conditions of Buchwald-Hartwig amination (Step 7-1).
  • the reaction conditions in Step 7-1 are the same as those in the above Step 4-3.
  • the compound represented by formula (43) can be obtained by deprotecting the protecting group of the compound represented by formula (42) by a general method (step 7-2).
  • a compound represented by the formula (44) can be obtained by a general reductive amination reaction between the compound represented by the formula (43) and the corresponding ketone (step 7-3).
  • the conditions for the reductive amination in Step 7-3 are the same as in Step 4-3 above.
  • the compound represented by formula (48) can also be produced by the synthesis method shown in Scheme 8.
  • R 21 is C 1-5 represents alkyl
  • the compound represented by the formula (46) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (22) obtained in scheme 2, step 2-2 with nortropine (45) under basic conditions (Ste 8-1).
  • the reaction conditions in Step 8-1 are the same as those in Step 2-3.
  • the compound represented by formula (48) can be obtained by reacting the compound represented by formula (46) with the corresponding compound represented by formula (47) under basic conditions (Step 8- 2).
  • the reaction in Step 8-2 is carried out by using an inorganic base such as sodium hydride, an alkyl such as methyllithium or butyllithium in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • alkali metal disilazides such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, or lithium amides such as lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, 0
  • the process proceeds under a temperature range from about °C to about the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (17) can be produced by the synthesis method shown in Scheme 9.
  • R L is a carboxylic acid such as C 1-5 alkoxy, benzyloxy, etc. A general protecting group or a hydroxy group.
  • R 4 is a hydrogen atom or C 1-5 alkyl is obtained by reacting the compounds represented by formula (49) and formula (50) under basic conditions. (Step 9-1).
  • the reaction in Step 9-1 proceeds in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof at room temperature to a temperature near the boiling point of the solvent.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof at room temperature to a temperature near the boiling point of the solvent.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof at room temperature to a temperature near the boiling point of the solvent.
  • the ketene formation reaction proceeds in a thionyl chloride, under a solvent dilution of thionyl chloride in toluene, chloroform, or the like, or in a mixed solvent dilution thereof under a temperature condition from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • the subsequent ring closure reaction proceeds in a solvent such as tetrahydrofuran and toluene under a temperature condition from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the formula (17) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (51) obtained above with an amine (52) (step 9-2).
  • Examples of the amidation reaction that can be used in Step 9-2 include a method using a dehydrating condensing agent.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyldiimidazole, and the like. 1-hydroxybenzotriazole, hydroxy An activator such as succinimide can be used.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof. In this case, the reaction can be performed using a base.
  • Examples of the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, potassium carbonate and the like. And inorganic bases.
  • the reaction can be carried out from ⁇ 50 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • the compound represented by the formula (55) in which R 4 is a hydrogen atom is commercially available, or can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 10.
  • Step 10-1 the compound represented by formula (53) is converted into a compound represented by formula (49) by a general reduction reaction (step 10-1), and then a general oxidation reaction is performed.
  • Step 10-2 The reduction reaction in Step 10-1 is carried out in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, or a mixed solvent thereof, from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, or a mixed solvent thereof
  • the oxidation reaction in Step 10-2 uses an oxidizing agent such as active manganese dioxide, and is performed at a temperature from room temperature to around the boiling point of the reaction solvent in a solvent such as chloroform, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. Progress under conditions.
  • an oxidizing agent such as active manganese dioxide
  • the compound represented by the formula (57) in which R 4 is a hydrogen atom or C 1-5 alkyl can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 11. .
  • R 22 represents a hydrogen atom or C 1-5 alkyl. Hal is the same as described above.
  • Z 1 and Z 2 represent CH, and Z 3 represents a nitrogen atom or CH.
  • the compound represented by formula (57) can be obtained by reacting the compound represented by formula (56) under halogenation reaction conditions such as bromination (step 11-1).
  • the halogenation in this case is generally bromination. Bromination is achieved by reacting bromine in the presence of an organic acid such as acid or acetic acid. This reaction proceeds under a temperature condition of ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. without solvent or in a solvent such as chloroform, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane.
  • the compound represented by the formula (49) can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 12.
  • the compound represented by formula (49) can be obtained by reacting succinic anhydride (58) with a separately prepared Grineer reagent (59) (step 12-1).
  • the reaction in Step 12-1 proceeds under a temperature condition of ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • It can also be obtained by reacting the aldehyde compound represented by the formula (60) and the acrylic acid derivative represented by the formula (61) under the conditions of Stetter reaction (step 12-2).
  • a comprehensive overview of the Stetter reaction can be found in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1976, 15, 639.
  • the compound represented by the formula (18) can be obtained by the synthesis method shown in the following scheme 13.
  • the compound represented by formula (63) can be obtained by reacting the compound represented by formula (62) with amine (23) under basic conditions (step 13-1).
  • the reaction conditions in Step 13-1 are the same as those in Step 2-3.
  • the compound represented by the formula (18) can be obtained by deprotecting the protecting group (Pr) of the compound represented by the formula (63) by a general method (step 13-2).
  • Ring A is a 4- to 8-membered saturated or unsaturated group which may contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to the indicated nitrogen atom in the ring. Represents a saturated heterocyclic ring.
  • the compounds represented by formula (65) and formula (67) are prepared by reacting the hydroxy group of the compounds represented by formula (64) and formula (66) with halogen, a methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyl by a general method. It can be obtained by converting to a general leaving group such as an oxy group (Step 14-1 and Step 14-2). The reaction in step 14-1 and step 14-2 is the same as in step 3-5 above.
  • racemic 2- (2-hydroxyethyl) -1-tert-butyloxycarbonyl-piperidine, tert-butyl 2- (2-hydroxyethyl) -1-pyrrolidinecarboxylate And optical isomers racemic 2- (2-hydroxy-ethyl) -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester and racemic fluorenyloxycarbonyl-2- (2-piperidyl) ethanol are commercially available. Yes.
  • the compound represented by the formula (37) can be produced according to the method described in J. Org. Chem., 60, 7508-7510 (1995).
  • the compound represented by the formula (37) can also be produced by the synthesis method shown in Scheme 15.
  • the compound represented by formula (69) can be produced from the compound represented by formula (68) according to the method described in Tetradedron Letters, 42, 4841-4844 (2001).
  • the compound represented by the formula (37) can be produced according to the method described in J. Org. Chem., 60, 7508-7510 (1995).
  • the compound represented by formula (73) in which m8 is 0 is commercially available, or can be produced by the synthesis method shown in the following scheme 16.
  • a compound represented by the formula (72) can be obtained by a general reductive amination reaction of the compound represented by the formula (70) with the corresponding organic amine (71) (Step 16-1). ).
  • the reaction conditions in Step 16-1 are the same as those in the above Step 4-3.
  • the protecting group of the compound represented by formula (72) thus obtained can be deprotected by a general method to obtain the desired compound represented by formula (73) (step 16-2).
  • the compound represented by formula (77) in which m8 is 1 can be produced by the synthesis method shown in the following scheme 17.
  • the compound represented by the formula (75) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (74) and the corresponding organic amine (71) to a general amidation reaction (Step 17-1). .
  • the compound represented by the formula (76) can be obtained by carrying out a reduction reaction of the amide group of the compound represented by the formula (75) (Step 17-2).
  • the reduction reaction of the amide group in Step 17-2 is carried out by using a reducing agent such as sodium borohydride in the presence of Lewis acid such as boron trifluoride / diethyl ether complex, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether.
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • Lewis acid such as boron trifluoride / diethyl ether complex, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether.
  • a solvent such as the above or a mixed solvent thereof at room temperature to a temperature near the boiling point of the reaction solvent.
  • the protecting group (Pr) of the obtained compound (76) is deprotected by a general method to obtain the compound represented by the formula (77) (step 17-3).
  • 1-Boc-piperazine, 1-Boc-homopiperazine, 1-Boc-2-methylpiperazine, 1-Boc-2-ethylpiperazine, 1-Boc-2-n -Propylpiperazine, 1-Boc-2-isopropylpiperazine, 1-Boc-2-n-butylpiperazine, 1-Boc-2-isobutylpiperazine are commercially available.
  • the compound represented by the formula (19) can also be produced by the synthesis method shown in the following scheme 18.
  • L 1 and L 2 each represent a leaving group, which means a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a halogen atom or the like.
  • the compound represented by the formula (78) can be obtained by esterifying the compound represented by the formula (51) (Step 18-1). This process is described in J.H. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. W. Greene and P.A. G. M.
  • the compound represented by the formula (79) can be obtained by converting the halogen atom of the compound represented by the formula (78) into a hydroxyl group (step 18-2).
  • the reaction conditions in this step are the same as those in the above step 2-1.
  • the compound represented by the formula (81) is represented by the formula (80) obtained by reacting the compound represented by the formula (79) and the compound represented by the formula (21) under basic conditions.
  • (Step 18-2) can be obtained by reacting the compound represented by formula (23) with (Step 18-2).
  • the reaction conditions in step 18-2 are the same as those in step 2-2 and the reaction conditions in step 18-3 are the same as those in step 2-3.
  • the compound represented by formula (81) can be obtained by reacting the compound represented by formula (79) with the compound represented by formula (18) under the conditions of Mitsunobu reaction (step 18). -4).
  • the reaction conditions in this step are the same as those in the above step 2-4.
  • the ester protection of the compound represented by formula (81) is described in J. Org. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. W. Greene and P.A. G. M.
  • the compound represented by the formula (82) can be obtained by performing conventional deprotection of an ester described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. (Step 18-5).
  • the resulting compound represented by formula (82) can be obtained by a conventional amidation reaction to obtain a compound represented by formula (19) (step 18-6).
  • the compound represented by the formula (85) can be produced by a synthesis method shown in the following scheme 19.
  • Step 19-3 a saturated cyclic amine obtained by acetal-protecting the ketone represented by the formula (83) can be introduced into the compound represented by the formula (17) under the conditions of Buchwald-Hartwig amination.
  • the acetal protection of the compound represented by formula (84) is induced to the compound represented by formula (85) by a conventional deprotection reaction (step 19-2), and the amine represented by formula (71) is reduced.
  • a compound represented by the formula (86) can be obtained by a chemical amination reaction (step 19-3).
  • the reaction conditions in Step 19-3 are the same as those in the above Step 4-3.
  • the compound represented by the formula (34) can also be produced by the synthesis method shown in the following scheme 20.
  • the compound represented by the formula (34) can also be obtained by reacting the compound represented by the formula (20) with the compound represented by the formula (87) prepared separately under the conditions of Mitsunobu reaction (step). 20-1).
  • the reaction conditions in step 20-1 are the same as in step 2-4 above.
  • 1-cyclopropylpiperidin-4-ol, 1-cyclobutylpiperidin-4-ol, 1-cyclopentylpiperidin-4-ol, 1-cyclohexylpiperidin-4-ol, 1-cycloheptylpiperidin-4-ol, 1-methylpiperidin-4-ol, 1-ethylpiperidin-4-ol, 1-isopropylpiperidin-4-ol, 1-propylpiperidin-4-ol, 1-butylpiperidine -4-ol, 1- (sec-butyl) piperidin-4-ol, 1-isobutylpiperidin-4-ol, 1-methylazepan-4-ol are commercially available.
  • brine saturated saline
  • MeOH methanol
  • MgSO 4 anhydrous magnesium sulfate
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • Na 2 CO 3 sodium carbonate
  • Na 2 SO 4 anhydrous sodium sulfate
  • NaHCO 3 sodium bicarbonate
  • IPE diisopropyl ether
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • Et 2 O diethyl ether
  • EtOH ethanol
  • NH 4 OH 25-28% aqueous ammonia
  • EtOAc ethyl acetate
  • CHCl 3 chloroform
  • HOBt ⁇ H 2 O (1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • Example Ca-2 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- [3- (piperidin-1-yl) propoxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide hydrochloride 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- [3- (piperidin-1-yl) propoxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (obtained in Synthesis Example Ca-1 To a suspension of propan-2-yl) acetamide (95.0 mg) in IPA (1.9 ml) was added 2 mol / L hydrochloric acid / IPA solution (0.238 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 14 hours under the same conditions.
  • Example Ca-6 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- [3- (4-fluoropiperidin-1-yl) propoxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide Synthesis of hydrochloride In the same manner as in Example Ca-2, 2- ⁇ 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- [3- (4-fluoro Piperidin-1-yl) propoxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide (61 mg) was used as a starting material to give the title compound (67 mg, pale yellow solid).
  • Example Ca-12 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide hydrochloride
  • the title compound 64 mg, colorless solid
  • Example Ca-10 2- [2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- (piperidin-4-yloxy) quinolin-3-yl] obtained in Example Ca-10 by the same method as in Example Ca-11
  • the title compound (32.6 mg, light brown solid) was obtained using —N- (propan-2-yl) acetamide (100 mg) and 3-oxetanone (47.0 mg) as raw materials.
  • Example Ca-19 2- [2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- (1,4-diazepan-1-yl) quinoline-obtained in Example Ca-19 was prepared in the same manner as in Example Ca-11.
  • the title compound (10 mg, yellow solid) was obtained using 3-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide (50 mg) and acetone (0.10 ml) as raw materials.
  • Example Ca-10 2- [2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- (piperidin-4-yloxy) quinolin-3-yl] obtained in Example Ca-10 by the same method as in Example Ca-15
  • the title compound (1 mg, pale yellow solid) was obtained using —N- (propan-2-yl) acetamide (100 mg) and iodobenzene (45 mg) as raw materials.
  • Example Ca-10 2- [2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- (piperidin-4-yloxy) quinolin-3-yl] obtained in Example Ca-10 by the same method as in Example Ca-15
  • the title compound (10 mg, colorless solid) was obtained using —N- (propan-2-yl) acetamide (100 mg) and 2-bromopyridine (35.0 mg) as raw materials.
  • Example Cb-5 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-6- [3- (piperidin-1-yl) propoxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) Synthesis of Acetamide Hydrochloride 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-6- [3- (3) obtained in Example Cb-4 according to the same procedure as in Example Ca-2. The title compound (93 mg, colorless powder) was obtained using piperidin-1-yl) propoxy] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide (100 mg) as a raw material.
  • Examples Cb-6 to Cb-16 shown below were synthesized according to the method described in Example Ba-3 using the compound obtained in Reference Example P-46 as a raw material.
  • the compounds Cb-17 and Cb-18 were synthesized according to the method described in Example Ca-5 using the compound obtained in Reference Example P-45 as a raw material.
  • Example Cb-6 2- ⁇ 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-6- [3- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) propoxy] quinoline-3 -Il ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-7 1- [3-( ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-3- [2-oxo -2- (propan-2-ylamino) ethyl] quinolin-6-yl ⁇ oxy) propyl] -N, N-dimethylpiperidine-4-carboxamide
  • Example Cb-8 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4 -Fluorophenyl) -6- [3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propoxy] -4-methylquinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-9 2 -[2- (3-Chlor
  • Example Cb-22 2- ⁇ 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-6- [4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] quinolin-3-yl ⁇ —N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-23 2- [6- (1,4′-bipiperidin-1′-yl) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4 -Methylquinolin-3-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-24 2- ⁇ 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-6- [4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] quinolin-3-yl ⁇ -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-28 2- ⁇ 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- [3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propoxy] -4-methylquinolin-3-yl ⁇ - N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-29 2- [2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- ⁇ 3- [3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] Propoxy ⁇ -4-methylquinolin-3-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-30 2- [2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- ⁇ 3- [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propoxy ⁇ -4-methylquinolin-3-yl] -N- (propan-2-yl) acetamide
  • Example Cb-31 2- [2 -(3-Chloro- -
  • Table 5 shows the measurement results of 1 H-NMR and MS of Examples Cb-28 to Cb-32.
  • Test example 1 V1b receptor binding test 293FT cells in which the human V1b receptor was transiently expressed were collected, and 15 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 2 mmol / L magnesium chloride, 0.3 mmol / L ethylenediamine-4) Homogenized in acetic acid (containing 1 mmol / L glycol ether diamine tetraacetic acid). The obtained homogenate was centrifuged at 50,000 ⁇ g for 20 minutes at 4 ° C., and the precipitate was added to 75 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 12.5 mmol / L magnesium chloride, 0.3 mmol / L ethylenediamine tetrachloride).
  • Acetic acid, 1 mmol / L glycol ether diamine tetraacetic acid, 250 mmol / L sucrose) was resuspended to prepare a crude membrane preparation, and stored at ⁇ 80 ° C. until the binding test was performed.
  • the crude membrane preparation was diluted with 50 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4, 10 mmol / L magnesium chloride, containing 0.1% bovine serum albumin), and each test compound, And [ 3 H] AVP (final concentration 0.4-1 nmol / L) and incubated at room temperature for 60 minutes.
  • the test compound is diluted stepwise with DMSO, and the final concentration of the test compound at the time of mixing is 0.01 nmol / L to 1 ⁇ mol / L.
  • the mixed solution was suction filtered through a GF / C filter infiltrated with 0.3% polyethyleneimine. After drying this GF / C filter and adding a scintillator, the radioactivity remaining on the filter was measured using a top count (Perkin Elmer).
  • the radioactivity in the presence of 10 ⁇ mol / L unlabeled AVP is 0%, and the radioactivity in the absence of unlabeled AVP is 100%.
  • IC 50 value 50% inhibitory concentration
  • Test example 2 1) Measurement of V1b receptor antagonism Human V1b receptor stably expressing CHO cells were cultured in Ham's F-12 (containing 10% FBS, 0.5 mg / ml Geneticin). On the day before the test, the cells were seeded on a 96-well poly D lysine-coated black plate at a number of 20,000 cells per well.
  • the loading solution (1 ⁇ HBSS, 10 mmol / L HEPES, 0.1% bovine serum albumin, 1.25 mmol / L Probenecid, 0.02% Pluronic F-127, 1.5 ⁇ mol) / L Fluo-4-AM, pH 7.4) was added and incubated in a CO 2 incubator for 1 hour. After the incubation, the loading solution is removed, and a test solution containing each test compound (1 ⁇ HBSS, 10 mmol / L HEPES, 0.1% bovine serum albumin, 1.25 mmol / L Probenecid, pH 7.4) is added. In addition, it was incubated for 30 minutes in a CO 2 incubator.
  • the test compound is diluted stepwise with DMSO, and the final concentration of the test compound at the time of measurement is 0.1 nmol / L to 1 ⁇ mol / L. After the incubation, the fluorescence value was measured and AVP was added using FDSS (Hamamatsu Photonics). AVP was added so that the final concentration at the time of measurement was 2.5 nmol / L. This concentration is 70-80% of the maximum response by AVP. The fluorescence value of the well to which the test compound and AVP are not added is set to 0%, and the fluorescence value of the well to which only the AVP is added without the addition of the test compound is set to 100%. A dose-response curve was prepared from the fluorescence value after addition of AVP in the presence of each concentration of the test compound, and a 50% inhibitory concentration (IC 50 value) was calculated. The results are shown in Table 7.
  • mood disorders including depression
  • anxiety disorders schizophrenia
  • schizophrenia Alzheimer's disease
  • Parkinson's disease Huntington's chorea
  • eating disorders hypertension
  • digestive disorders drug addiction
  • epilepsy cerebral infarction
  • cerebral infarction brain It becomes possible to provide a therapeutic or prophylactic agent for ischemia, cerebral edema, head trauma, inflammation, immune-related diseases, alopecia and the like.

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Abstract

　本発明は、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患において良好な体内動態を示す治療又は予防剤を提供する。具体的には、アルギニン－バソプレッシン１ｂ受容体拮抗作用を有する、一般式（１Ａ）で表されるキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を提供する。

Description

キノリン誘導体
　本発明は、気分障害（うつ病を含む）、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤に関する。
　アルギニン－バソプレッシン（ＡＶＰ）は９個のアミノ酸よりなるペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。
　ＡＶＰ受容体は、これまでＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、全て７回膜貫通型受容体であることが知られている。Ｖ２受容体は、Ｇｓと共役しｃＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体は、Ｇｑ／11と共役してＰＩ応答を促進し、細胞内Ｃａを増加させる。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、Ｖ１ｂ受容体も、Ｖ１ａ受容体と同様にＧｑ／11と共役し、ＰＩ応答を促進する（非特許文献１及び非特許文献２参照）。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体に最も多く存在し（前葉のＡＣＴＨ分泌細胞の９０％以上に発現）、ＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関与すると推測されている。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、嗅内皮質（entorhinal cortex）などの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
　近年、Ｖ１ｂ受容体と気分障害（うつ病を含む）、不安障害との関連が示唆されており、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質の有用性が研究されている。Ｖ１ｂ受容体ＫＯマウスでは攻撃的な振る舞い（aggressive behavior）が減少することが示された（非特許文献５参照）。また、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質を中隔野へ注入することにより、高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること（抗不安様作用）が報告された（非特許文献６参照）。近年、末梢投与可能な１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物であるＶ１ｂ受容体特異的拮抗物質が創出された（特許文献１～３参照）。さらに、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物は、種々動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献７及び非特許文献８参照）。特許文献１で開示された化合物は、Ｖ１ｂ受容体に高親和性（１×10-9ｍｏｌ／Ｌ～４×10-9ｍｏｌ／Ｌ）かつ選択的に作用する化合物であるが、ＡＶＰ、ＡＶＰ+ＣＲＦおよび拘束ストレス誘発ＡＣＴＨ増加に何れも拮抗する。
　最近、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン化合物とは異なる構造を有するＶ１ｂ受容体拮抗物質として、キナゾリン－４－オン誘導体（特許文献４および１０参照）、β－ラクタム誘導体（特許文献５及び７参照）、アジノン・ジアジノン誘導体（特許文献６参照）、ベンズイミダゾロン誘導体（特許文献８）、イソキノリノン誘導体（特許文献９及び１０参照）、ピリドピリミジン－４－オン誘導体（特許文献１１参照）、ピロロ［１，２－Ａ］ピラジン誘導体（特許文献１２参照）、ピラゾロ［１，２－Ａ］ピラジン誘導体（特許文献１３参照）、テトラヒドロキノリンスルホンアミド誘導体（非特許文献９参照）およびチアゾール誘導体（非特許文献１０参照）が報告されている。しかし、本発明に開示されたキノリン骨格を有する化合物についての報告はない。
ＷＯ２００１／０５５１３０号公報 ＷＯ２００５／０２１５３４号公報 ＷＯ２００５／０３０７５５号公報 ＷＯ２００６／０９５０１４号公報 ＷＯ２００６／１０２３０８号公報 ＷＯ２００６／１３３２４２号公報 ＷＯ２００７／１０９０９８号公報 ＷＯ２００８／０２５７３６号公報 ＷＯ２００８／０３３７５７号公報 ＷＯ２００８／０３３７６４号公報 ＷＯ２００９／０１７２３６号公報 ＷＯ２００９／１３０２３１号公報 ＷＯ２００９／１３０２３２号公報
Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994. Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995. Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998. Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001. Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002. Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996. Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002. Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370a-6375, 2002. Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19,21, 6018-6022, 2009. Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.
　本発明の目的は、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、気分障害（うつ病を含む）、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などの疾患の治療又は予防剤を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＶ１ｂ受容体拮抗作用と共に良好な標的臓器への薬物の移行性及び優れた安全性を示す新規化合物を見出すことにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規キノリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（ｉ）
式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式（１Ａ）中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、全てＣＨを示すか、又は
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち１個は窒素原子を示し、他の２個はＣＨを示し；
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ5は、式（２）～式（６）のいずれかを示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 Ｘは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
ｍ１は、０－２の整数を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-5アルキルを示し；
ｍ２は、０－２の整数を示し；
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成してもよく；
Ｙは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
ｍ３は、０－２の整数を示し；
ｍ４は、０－３の整数を示し；
ｍ５は、０－２の整数を示し；
Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ10及びＲ11は、一緒になってＣ1-5アルキレンを形成してもよく；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5アルカノイル、フッ素原子で置換されたＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又は、Ｒ10及びＲ12は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環）を形成してもよく、
Ｒ13は、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示し；
ｐは、０－３の整数を示し；
Ｒ14及びＲ15は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
Ｒ16は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ17及びＲ18は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
ｍ６は、１－３の整数を示し；
ｍ７は、１－３の整数を示し；
ｍ８は、０又は１を示し；
Ｒ19は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ20は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又はＲ19及びＲ20は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成し、
ｍ９は、１又は２である。］
で表されるキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式（１）中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ5は、式（２）～式（６）のいずれかを示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Ｘは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
ｍ１は、０－２の整数を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-5アルキルを示し；
ｍ２は、０－２の整数を示し；
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成してもよく；
Ｙは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
ｍ３は、０－２の整数を示し；
ｍ４は、０－３の整数を示し；
ｍ５は、０－２の整数を示し；
Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ10及びＲ11は、一緒になってＣ1-5アルキレンを形成してもよく；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5アルカノイル、フッ素原子で置換されたＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又は、Ｒ10及びＲ12は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環）を形成してもよく、
Ｒ13は、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示し；
ｐは、０－３の整数を示し；
Ｒ14及びＲ15は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
Ｒ16は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ17及びＲ18は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
ｍ６は、１－３の整数を示し；
ｍ７は、１－３の整数を示し；
ｍ８は、０又は１を示し；
Ｒ19は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ20は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又はＲ19及びＲ20は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成し、
ｍ９は、１又は２である。］
で表される、（ｉ）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ｉｉｉ）Ｒ1が水素であり；
Ｒ2がＣ1-5アルキルであり；
Ｒ3がフェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい）である、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（ｉｖ）Ｒ5が式（２）である、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかに記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ｖ）Ｒ5が式（２）であり；
ｍ１及びｍ２が１であり；
Ｒ6及びＲ7が水素原子である、（ｉｖ）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ｖｉ）Ｒ5が式（３）である、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかに記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ｖｉｉ）Ｒ5が式（３）であり；
Ｙが－Ｏ－であり；
ｍ３及びｍ４の和が２である、（ｖｉ）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ｖｉｉｉ）Ｒ4がメチルである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれかに記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれかに記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤である。
　本発明の新規キノリン誘導体は、Ｖ１ｂ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
　本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
　「Ｃ1-5アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１～５のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル等の基を挙げることができる。
　「フッ素原子で置換されたＣ1-5のアルキル」とは、前記「Ｃ1-5アルキル」に１～１１個のフッ素原子が置換された基を意味し、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、５，５，５－トリフルオロペンチル基等を挙げることができる。
　「Ｃ3-7シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル」とは、前記「Ｃ1-5アルキル」にＣ3-7シクロアルキルが置換された基を意味し、シクロプロピルメチル、２－シクロプロピルエチル、２－シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２－シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２－シクロへキシルエチル、シクロヘプチルメチル、２－シクロヘプチルエチル等の基を挙げることができる。
　「ヒドロキシＣ1-5アルキル」とは、前記「Ｃ1-5アルキル」に水酸基が置換された基を意味し、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシブチル基、３－ヒドロキシブチル基、４－ヒドロキシブチル基、３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、又は５－ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
　「シアノＣ1-5アルキル」とは、前記「Ｃ1-5アルキル」にシアノが置換された基を意味し、シアノメチル、２－シアノエチル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-5アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～５のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ－ペントキシ等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル」とは、前記「Ｃ1-5アルキル」にＣ1-5アルコキシが置換された基を意味し、メトキシメチル、２－メトキシエチル、エトキシメチル、２－エトキシエチル、ｎ－プロポキシメチル、２－ｎ－プロポキシエチル、ｉ－プロポキシメチル、２－ｉ－プロポキシエチル、ｎ－ブトキシメチル、２－ｎ－ブトキシエチル、イソブトキシメチル、２－イソブトキシエチル、ｓｅｃ－ブトキシメチル、２－ｓｅｃ－ブトキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、ｎ－ペントキシメチル、２－ｎ－ペントキシエチル、イソペントキシメチル、２－イソペントキシエチル、ネオペントキシメチル、２－ネオペントキエチル、ｔｅｒｔ－ペントキシメチル、２－ｔｅｒｔ－ペントキシエチル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ2-5アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２～５のアルカノイル基を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等の基を挙げることができる。
　「アミノカルボニル」とは、カルボニル基にアミノ基が置換された基を意味する。
　「モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニル基のアミノ基の１つの水素原子が、Ｃ1-5アルキルで置換された基を意味し、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル等の基を挙げることができる。
　「ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニル基のアミノ基の２つの水素原子が、同一若しくは異なって、それぞれＣ1-5アルキルで置換された基を意味し、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルイソプロピルアミノカルボニル等の基を挙げることができる。
　「アリール」とは、単環式又は２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等の基を挙げることができる。
　「５－１０員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、１ないし２環からなる炭素数２－９の芳香族基であり、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル等の基が挙げられる。
　「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、オキセタン－３－イル、アゼチジン－１－イル、１－ピロリジニル、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３-ピペリジル、１－ピペラジニル、４－モルホリニル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、１、４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－６－イル等の基を挙げることができる。
　上記「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」において、さらに「環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい」例として８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル（トロピニル）等の基を挙げることができる。
　「環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、オキセタン－３－イル、アゼチジン－１－イル、１－ピロリジニル、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３-ピペリジル、１－ピペラジニル、４－モルホリニル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、１、４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－６－イル等の基を挙げることができる。
　「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和複素環」とは、アゼチジン－１－イル、１－ピロリジニル、１－ピペリジル、１－ピペラジニル、４－モルホリニル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、１、４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－６－イル等の基を挙げることができる。
　「隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和複素環」とは、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、１，４－オキサゼパン、アゾカン、１，４－ジアゼパン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン等を挙げることができる。
　本発明において、好ましくはＺ１、Ｚ２及びＺ３は、全てＣＨである。
　本発明における好ましいＲ1は、水素原子である。
　本発明における好ましいＲ2は、Ｃ1-5アルキルである。さらに好ましくは、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ－ブチルである。
　本発明における好ましいＲ3は、フェニル（該フェニルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）若しくはピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）である。さらに好ましくは、フェニル（該フェニルはＣ1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、若しくはピリジル（該ピリジルはＣ1-5アルコキシで置換されてもよい。）である。さらに好ましくは、下記式（７）、（８）、（９）、（１０）又は（１１）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明における好ましいＲ4は、水素原子若しくはメチルである。
　本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（２）で表される基である化合物である。
　ここで、好ましくは、ｍ１が１であり、ｍ２が１であり、Ｒ6及びＲ7が水素原子である。
　さらに好ましくは、式（２）が下記式（１２）、（１３）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　ここで、Ｒ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１～２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-５アルカノイル、又はトリフルオロメチルで置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成する基である。
　本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（３）で表される基である化合物である。
　ここで、好ましくは、ｍ３及びｍ４の和が１－４の整数であり、ｍ３及びｍ５の和が０－２の整数である。さらに好ましくは、ｍ３及びｍ４の和が２である。特に好ましくは、ｍ３が０、ｍ４が２及びｍ５が１であるか、又はｍ３が１、ｍ４が１、ｍ５が２である。
　好ましくは、Ｙが－Ｏ－である。
　好ましくは、Ｒ10及びＲ11が水素原子である。
　好ましくは、Ｒ12がＣ3-7シクロアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ12がシクロペンチルである。
　さらに好ましくは、式（３）が下記式（１４）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　ここでＲ12は上記のとおりである。
　本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（４）で表される基である化合物である。
　ここで、好ましくは、Ｒ13がハロゲン原子若しくはＣ1-5アルコキシである。さらに好ましくは、Ｒ13が塩素原子、メトキシである。
　好ましくは、ｐが１であり、好ましいＲ13の置換位置は、下記式（１５）若しくは（１６）で表される。さらに好ましいＲ13の置換位置は、下記式（１６）で表される（下式において、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は上記の通りである。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（１５）又は式（１６）において、
　好ましくは、Ｒ14及びＲ15が同一若しくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和複素環（該４～８員の飽和複素環は、Ｃ1-5アルキル及びシアノから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成する基である。
　さらに好ましくは、Ｒ14及びＲ15がＣ1-5アルキルである。
　好ましいＲ16は、水素原子である。
　本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（５）で表される基である化合物である。
　ここで、好ましくは、ｍ６及びｍ８の和が１－３の整数であり、ｍ７及びｍ８の和が１－３の整数である。さらに好ましくは、ｍ６が２、ｍ７が２及びｍ８が０であるか、又はｍ６が１、ｍ７が１、ｍ８が１である。
　本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（６）で表される基である化合物である。
　ここで、好ましくは、ｍ９が２である。
　「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
　なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
　本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
　本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
　また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１～５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
　本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
　本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（１９）で表される化合物は、スキーム１に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ１及びｍ２は上記と同じである。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）
　式（１９）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、アルコール誘導体（１８）を、パラジウム触媒を用いたエーテル化反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程１－１）。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応に関する包括的概観は、M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149.に見出され得る。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（１９）で表される化合物は、スキーム２に示す合成法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ１、ｍ２及びＨａｌは上記と同じである。Ｌ1およびＬ2は脱離基を示す。脱離基とは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（２０）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物をボロン酸誘導体とした後、過酸を用いてヒドロキシ化することにより得ることができる（工程２－１）。本工程は、ＷＯ２００６／０２１８８６号公報記載の方法に従って実施することができる。式（２２）で表される化合物は、式（２０）で表される化合物と、式（２１）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程２－２）。工程２－２における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。式（１９）で表される化合物は、式（２２）で表される化合物と、アミン類である式（２３）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる（工程２－３）。工程２－３における反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。
　式（１９）で表される化合物は、式（２０）で示される化合物と式（１８）で表される化合物を光延反応の条件下反応させても得ることができる（工程２－４）。光延反応に関する包括的概観はSynthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476に見出される。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（３０）で表される化合物は、スキーム３に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ２及びＨａｌは上記と同じである。Ｌは脱離基を示す。脱離基とは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
　式（２５）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物を、溝呂木-Heck反応の条件下、対応するアルケン（２４）と反応させることにより得ることができる（工程３－１）。溝呂木-Heck反応の包括的概念は、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.、J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.に見出される。得られた式（２５）で表される化合物から、一般的な水素添加反応により式（２６）で表される化合物を得ることができる（工程３－２）。工程３－２における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム－炭素触媒、パラジウム－白金触媒、水酸化パラジウム触媒などの存在下、０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下、水素ガス雰囲気下にて進行する。水素ガスの代わりに、ギ酸アンモニウムを利用することもできる。
　また、式（２６）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物を、園頭－荻原クロスカップリング反応の条件下、対応するアルキン（２７）と反応させ（工程３－３）、得られた式（２８）で表される化合物を一般的な水素添加反応に付すことにより得ることができる（工程３－４）。園頭－荻原クロスカップリング反応の包括的概念は、Tetrahedron lett. 1975, 50, 4467.、Comprehensive Organic Synthesis 1991, 3, 521.に見出される。
　得られた式（２６）で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換し（工程３－５）、対応するアミン（２３）と反応させることにより式（３０）で表される化合物を得ることができる（工程３－６）。工程３－５における反応（脱離基への変換）としては例えばクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化等が挙げられる。
クロル化反応の例としては、例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、Ｐ－トルエンスルホニルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等が挙げられる。これらの反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、－５０～１００℃で行うことができる。
　ブロム化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、－５０～５０℃で行うことができる。
　ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。この反応は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、－５０～１００℃の温度条件下行うことができる。
　メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化は、それぞれ例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は－５０～５０℃の温度条件下行うことができる。
　工程３－６の反応は、工程２－３と同じ条件で進行する。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（３４）で表される化合物は、スキーム４に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ３、ｍ４及びｍ５は、上記と同じである。Ａは、脱離基及びヒドロキシを示す。Ｐｒは、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。）
　式（３２）で表される化合物は、スキーム２、工程２－１で得られる式（２０）で表される化合物と、式（３１）で表される化合物を反応させることにより得ることができる（工程４－１）。Ａが脱離基の場合、工程４－１における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、Ａがヒドロキシの場合、工程４－１における反応は、工程２－４と同じ光延反応の条件下進行する。得られた式（３２）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより式（３３）で表される化合物に誘導（工程４－２）した後、対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式（３４）で表される化合物を得ることができる（工程４－３）。
　式（３１）で表される化合物のアミノ基の保護基（Ｐｒ）としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。これらの保護基の導入は、対応するアミンに対し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルクロロフォルメート等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。本反応に用いる塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、水等の溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの反応は－５０℃～５０℃で行うことができる。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基で保護した場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際使用する酸は、有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は－５０℃～５０℃の温度条件下行うことができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　更に、ベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される保護基である場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は０℃～１００℃で行うことができる。また、本反応に水素ガスを用いることもでき、他にギ酸－ギ酸アンモニウム等の組み合わせを用いて行うこともできる。
　工程４－３における還元的アミノ化反応の条件とは、アミンとカルボニル化合物とを、酸の存在下又は非存在下、還元剤を加えて溶媒中で縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の条件を示し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件等が挙げられる。工程４－３で用いられる酸としては、酢酸、ギ酸等の有機酸類；塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類が挙げられる。工程４－３で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、工程４－３の別法として、式（３３）で表される化合物を、脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル若しくはシアノアルキルと、工程２－３と同じ反応条件化反応させる方法がある。加えて、Ｒ１２が、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）の場合、式（３３）で表される化合物を、対応するハロゲン置換アリール又はハロゲン置換５－１０員ヘテロアリールと、Buchwald-Hartwig aminationの条件下反応させる方法がある。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew. Chem., Int Ed. Engl., 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem., Int. Ed.,Engl., 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, H.Tomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（３６）で表される化合物は、スキーム５に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｐ及びＨａｌは、上記と同じである。）
　式（３６）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、ボロン酸誘導体（３５）を、鈴木－宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる（工程５－１）。また、式（３６）で表される化合物は、式（３８）で表される化合物を介しても得ることができる。まず、式（３８）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、ボロン酸誘導体（３７）を、鈴木－宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる（工程５－２）。鈴木－宮浦カップリング反応に関する包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。引き続き、得られた式（３８）で表される化合物と、対応する有機アミンを、還元的アミノ化反応に付すことにより所望する式（３６）で表される化合物を得ることができる（工程５－３）。工程５－３における還元的アミノ化反応の条件は、上記工程４－３と同じである。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（４０）で表される化合物は、スキーム６に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ17、Ｒ18、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ６、ｍ７、ｍ８及びＨａｌは上記と同じである。）
　式（４０）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、アミン誘導体（３９）をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる（工程６－１）。本工程の反応条件は、上記工程４－３と同じである。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（４４）で表される化合物は、スキーム７に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ19、Ｒ20、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ９及びＰｒは上記と同じである。）
　式（４２）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、アミン誘導体（４１）をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる（工程７－１）。工程７－１の反応条件は、上記工程４－３と同じである。式（４２）で表される化合物の保護基を一般的手法にて脱保護することにより式（４３）で表される化合物を得ることができる（工程７－２）。式（４３）で表される化合物と対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式（４４）で表される化合物を得ることができる（工程７－３）。工程７－３の還元的アミノ化の条件は、上記工程４－３と同じである。
　あるいは、式（４３）で表される化合物と脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル若しくはシアノアルキルと、工程２－３と同じ反応条件下反応させる方法がある。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（４８）で表される化合物は、スキーム８に示す合成法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ１、ｍ２、Ｌ及びＬ2は上記と同じである。Ｒ21はＣ1-5アルキルを示す。）
　式（４６）で表される化合物は、スキーム２、工程２－２で得られる式（２２）で表される化合物と、ノルトロピン（４５）を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程８－１）。工程８－１の反応条件は、工程２－３の反応条件と同じである。式（４８）で表される化合物は、式（４６）で表される化合物に、対応する式（４７）で表される化合物を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程８－２）。工程８－２における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム等の無機塩基、メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジド類又は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムアミド類の存在下、０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
　式（１７）で表される化合物は、スキーム９に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＨａｌは上記と同じである。ＲLは、Ｃ1-5アルコキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸の一般的な保護基又はヒドロキシ基を示す。）
　式（５１）で表される化合物の内、Ｒ４が水素原子又はＣ１－５アルキルである化合物は、式（４９）及び式（５０）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程９－１）。工程９－１における反応は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、式（５１）で表される化合物の内、Ｒ４がヒドロキシルである化合物は、式（５０）で表される化合物（Ｒ４＝ヒドロキシル）からケテンを発生させ、式（４９）で表される化合物と閉環させることにより得ることができる。この場合におけるケテン生成反応は、塩化チオニル中、もしくは塩化チオニルのトルエン、クロロホルム等の溶媒希釈下、又はそれらの混合溶媒希釈下、室温～溶媒の沸点付近の温度付近の温度条件下にて進行する。引き続く閉環反応は、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、室温～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。上記で得られた式（５１）で表される化合物に、アミン（５２）を作用させることにより、式（１７）で表される化合物を得ることができる（工程９－２）。工程９－２で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は－５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
　式（５０）で表される化合物の内、Ｒ4が水素原子である式（５５）で表される化合物は、市販されているか、あるいは下記スキーム１０に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｈａｌ及びＲLは、上記と同じである。）
　式（５４）で表される化合物は、式（５３）で表される化合物を一般的な還元反応により式（４９）で表される化合物とし（工程１０－１）、引き続き一般的な酸化反応に付すことにより得ることができる（工程１０－２）。工程１０－１における還元反応は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、－７８℃～室温付近の温度条件下進行する。工程１０－２における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
　式（５０）で表される化合物の内、Ｒ4が水素原子又はＣ1-5アルキルである式（５７）で表される化合物は、下記スキ－ム１１に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ22は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示す。Ｈａｌは、上記と同じである。Ｚ１及びＺ２はＣＨを示し、Ｚ３は窒素原子又はＣＨを示す。）
　式（５７）で表される化合物は、式（５６）で表される化合物を、臭素化などのハロゲン化反応条件下反応させて得ることができる（工程１１－１）。この場合のハロゲン化は臭素化が一般的である。臭素化は、酸、酢酸等の有機酸存在下、臭素を作用させることにより達成される。本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン等の溶媒中、－５０℃～５０℃の温度条件下進行する。臭素化反応の別の条件としては、酢酸中、－５０℃～５０℃の温度条件下、過ほう酸ナトリウム・４水和物と臭化カリウム及び触媒量の七モリブデン酸六アンモニウム四水和物を作用させる条件が挙げられる。反応後処理によって、式（５７）で表される化合物は臭化水素酸塩として得られることがあり、その場合には、水酸化ナトリウム等の無機塩基を作用させることによりフリー体の式（５７）で表される化合物を得ることができる。
　式（４９）で表される化合物は、下記スキーム１２に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ3及びＲLは上記と同じである。Ｍｇはマグネシウムを示す。）
　式（４９）で表される化合物は、無水コハク酸（５８）と、別途調製したグリニア試薬（５９）を作用させることにより得ることができる（工程１２－１）。工程１２－１における反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、－５０℃から５０℃の温度条件下進行する。
また、式（６０）で表されるアルデヒド化合物と、式（６１）で表されるアクリル酸誘導体を、Stetter反応の条件下反応させることでも得ることができる（工程１２－２）。Stetter反応に関する包括的概観は、Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1976, 15, 639.に見出され得る。
　式（１８）で表される化合物は、下記スキーム１３に示す合成法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ１、ｍ２、Ｐｒ及びＬは上記と同じである。）
　式（６３）で表される化合物は、式（６２）で表される化合物に、アミン（２３）を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程１３－１）。工程１３－１の反応条件は、工程２－３の反応条件と同じである。式（１８）で表される化合物は、式（６３）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより得ることができる（工程１３－２）。
　式（１８）で表される化合物の内、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール、３－ジエチルアミノ－１－プロパノール、３－（イソプロピルアミノ）－プロパン－１－オール、３－（ジブチルアミノ）－１－プロパノール、３－ピペリジン－１－イル－プロパン－１－オール、１－（３－ヒドロキシプロピル）－ピロリジン、４－（３－ヒドロキシプロピル）モルホリン、１－（３－ヒドロキシプロピル）－ピペラジンは市販されている。
　式（３１）で表される化合物の内、式（６５）及び式（６７）で表される化合物は、スキーム１４に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｌ、Ｐｒは上記と同じである。環Ａは環中に表記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環を示す。）
　式（６５）及び式（６７）で表される化合物は、式（６４）及び式（６６）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる（工程１４－１及び工程１４－２）。工程１４－１及び工程１４－２における反応は、上記工程３－５と同じである。
　式（３１）で表される化合物の内、４－（トルエン－４－スルホニルキシ）－ピペリジン－１－カルボキシリックアシッド　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、１－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－４－メタンスルホニルオキシ－ピペリジン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－４－ヨード－ピペリジン、１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－４－ブロモピペリジン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－４－クロロ－ピペリジンは市販されている。
　式（６４）で表される化合物の内、２－（２－ヒドロキシエチル）－１－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－ピペリジン、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピロリジンカルボキシレートのラセミ体及び光学異性体、２－（２－ヒドロキシ－エチル）－ピペリジン－１－カルボキシリックアシッドベンジルエステルのラセミ体及びフルオレニルオキシカルボニル－２－（２－ピペリジル）エタノールのラセミ体は市販されている。
　式（６６）で表される化合物の内、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ１（２Ｈ）－ピリジンカルボキシレート、３－ヒドロキシメチル－ピロリジン－１－カルボキシリックアシッド　ｔｅｒｔ－ブチルエステル、１－ベンジルオキシカルボニル－３－ヒドロキシメチルピロリジン各々のラセミ体及び光学異性体は市販されている。
　式（３５）で表される化合物のうち、Ｒ13およびＲ16が水素原子、Ｒ14及びＲ15がメチル基である化合物は、市販されているか、あるいはＷＯ２００６／０９５０１４号記載の方法で製造することができる。
　式（３７）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995)記載の方法に準じて製造することができる。
　式（３７）で表される化合物は、スキーム１５に示す合成法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ13、Ｒ16及びｐは、上記と同じである。）
　式（６９）で表される化合物は、式（６８）で表される化合物からTetradedron Letters, 42, 4841-4844(2001)記載の方法に準じて製造することができる。式（３７）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる。
　式（３９）で表される化合物の内、ｍ８が０である式（７３）で表される化合物は、市販されているか、あるいは下記スキーム１６に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ17、Ｒ18、ｍ６、ｍ７及びＰｒは、上記と同じである。）
式（７０）で表される化合物に対し、対応する有機アミン（７１）との一般的な還元的アミノ化反応により、式（７２）で表される化合物を得ることができる（工程１６－１）。工程１６－１における反応条件は、上記工程４－３と同じである。得られた式（７２）で表される化合物の保護基を一般的な方法にて脱保護し、所望する式（７３）で表される化合物を得ることができる（工程１６－２）。
　式（３９）で表される化合物の内、ｍ８が１である式（７７）で表される化合物は、下記スキーム１７に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ17、Ｒ18、ｍ６、ｍ７及びＰｒは、上記と同じである。）
式（７５）で表される化合物は、式（７４）で表される化合物と、対応する有機アミン（７１）を、一般的アミド化反応に付すことにより得ることができる（工程１７－１）。得られた式（７５）で表される化合物のアミド基の還元反応（工程１７－２）を行い、式（７６）で表される化合物を得ることができる。工程１７－２におけるアミド基の還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸共存下、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、室温～反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。得られた化合物（７６）の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより式（７７）で表される化合物を得ることができる（工程１７－３）。
　式（４１）で表される化合物の内、１－Ｂｏｃ－ピペラジン、１－Ｂｏｃ－ホモピペラジン、１－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジン、１－Ｂｏｃ－２－エチルピペラジン、１－Ｂｏｃ－２－ｎ－プロピルピペラジン、１－Ｂｏｃ－２－イソプロピルピペラジン、１－Ｂｏｃ－２－ｎ－ブチルピペラジン、１－Ｂｏｃ－２－イソブチルピペラジンは市販されている。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（１９）で表される化合物は、下記スキーム１８に示す合成法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ１、ｍ２及びＨａｌは上記と同じである。Ｌ1およびＬ2は脱離基を示す。脱離基とは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
　式（７８）で表される化合物は、式（５１）で表される化合物をエステル化することにより得ることができる（工程１８－１）。本工程は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的なカルボン酸の保護を示す。式（７９）で表される化合物は、式（７８）で表される化合物のハロゲン原子をヒドロキシル基へ変換することにより得ることができる（工程１８－２）。本工程の反応条件は、上記工程２－１と同じである。式（８１）で表される化合物は、式（７９）で表される化合物と、式（２１）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得られる式（８０）で表される化合物に（工程１８－２）、式（２３）で表されるアミンを反応させることにより（工程１８－３）得ることができる。工程１８－２の反応条件は、上記工程２－２と、工程１８－３の反応条件は、上記工程２－３と同じである。また、式（８１）で表される化合物は、式（７９）で表される化合物に、式（１８）で表される化合物を光延反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程１８－４）。本工程の反応条件は上記工程２－４と同じである。式（８１）で表される化合物のエステル保護をJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的なエステルの脱保護を行うことにより式（８２）で表される化合物を得ることができる（工程１８－５）。得られた式（８２）で表される化合物を慣用的なアミド化反応により式（１９）で表される化合物を得ることができる（工程１８－６）。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（８５）で表される化合物は、下記スキーム１９に示す合成法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ６、ｍ７及びＨａｌは上記と同じである。）
　式（８４）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物に、式（８３）で表されるケトンをアセタール保護した飽和環状アミンをBuchwald-Hartwig aminationの条件下導入し得る事ができる（工程１９－１）。式（８４）で表される化合物のアセタール保護を慣用的な脱保護反応により式（８５）で表される化合物に誘導し（工程１９－２）、式（７１）で表されるアミンを還元的アミノ化反応により、式（８６）で表される化合物を得ることができる（工程１９－３）。工程１９－３における反応条件は、上記工程４－３と同じである。
　式（１Ａ）で表される化合物のうち、式（３４）で表される化合物は、下記スキーム２０に示す合成法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ３、ｍ４及びｍ５は上記と同じである。）
　式（３４）で表される化合物は、式（２０）で表される化合物に、別途調整した式（８７）で表される化合物を光延反応の条件下反応させても得ることができる（工程２０－１）。工程２０－１における反応条件は、上記工程２－４と同じである。
　式（８７）で表される化合物の内、１－シクロプロピルピペリジン－４－オール、１－シクロブチルピペリジン－４－オール、１－シクロペンチルピペリジン－４－オール、１－シクロヘキシルピペリジン－４－オール、１－シクロヘプチルピペリジン－４－オール、１－メチルピペリジン－４－オール、１－エチルピペリジン－４－オール、１－イソプロピルピペリジン－４－オール、１－プロピルピペリジン－４－オール、１－ブチルピペリジン－４－オール、１－（ｓｅｃ－ブチル）ピペリジン－４－オール、１－イソブチルピペリジン－４－オール、１－メチルアゼパン－４－オールは市販されている。
　以下、合成例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）ＮＨを使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際にはメルク社シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
以下の参考例、実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＮＭＲスペクトル：日本電子社ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子社ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
ＭＳスペクトル：島津社ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
　以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８　２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ　
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ａ液）、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（Ｂ液）
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎＭ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：　ＥＳＩ）
以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーによる精製（ＨＰＬＣ分取）は以下の条件により実施した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＯＢＤ　５μｍ３０ｘ５０ｍｍ　
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ａ液）、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（Ｂ液）
　以下の参考例、実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＡｃＯＫ（酢酸カリウム）、ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＮＨ4ＯＨ（２５～２８％アンモニア水）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・１塩酸塩］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、Ｐｄ2（ｄｂａ）3［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2｛［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）｝、ＨＡＴＵ［Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート］、ＫＩ（ヨウ化カリウム）、ＬｉＡｌＨ４（リチウムアルミニウムハイドライド）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）。
参考例
参考例Ｐ－１
［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ、ＣＡＳ：２９１２４－５７－０）、４－（３－メトキシフェニル）－４－オキソブタン酸（１．３０ｇ、ＣＡＳ：３８１０２－６７－９）に２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷し、反応液に水（１０ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．４９ｇ）を得た。　
MS (ESI pos.) m/z : 372, 374([M+H]+).
参考例Ｐ－２
　２－［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　窒素気流下、参考例Ｐ－１で得られた化合物（１．００ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（６１６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下ＥＤＣ・ＨＣｌ（７７１ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。再度氷冷却し、イソプロピルアミン（２３８ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．１１ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 413, 415 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３
　２－［６－（２－フルオロ－５－ホルミルフェニル）－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－２で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２６０ｍｇ）、４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（２７３ｍｇ、ＣＡＳ：１１１２２０８－８２－８）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８４ｍｇ）、２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を放冷し、ＣＨＣｌ3、Ｈ2Ｏを加えた後に分液した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０⇒２５／７５；ｖ／ｖ）で精製し、粗精製物をＩＰＥ，ｎ－ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１９０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+).
参考例Ｐ－４
［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、４－（３－クロロフェニル）－４－オキソブタン酸（１．７８ｇ、ＣＡＳ：６２９０３－１４－４）及び２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１．５３ｇ）を原料として、標題化合物（２．１３ｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 376, 378 ([M+H]+).
参考例Ｐ－５
２－［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－４で得られた［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］酢酸（１．０５ｇ）を原料として、標題化合物（９６２ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417, 419 ([M+H]+).
参考例Ｐ－６
３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒドの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　窒素気流下、３－ブロモ－５－クロロベンズアルデヒド（２．７０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５４ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（５０１ｍｇ）及びＡｃＯＫ（３．６２ｇ）のＤＭＳＯ（２７ｍｌ）溶液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（６０ｍｌ）を加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌで２回）抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌで３回）、ｂｒｉｎｅ（５０ｍｌ）洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／１０～１／５；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（３．６１ｇ、緑色固体）を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266, 268 ([M]+).
参考例Ｐ－７
２－［６－（３－クロロ－５－ホルミルフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例Ｐ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－５で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及び参考例Ｐ－６で得られた３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１６６ｍｇ）を原料として、標題化合物（１４３ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477 ([M+H]+).
参考例Ｐ－８
３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　窒素雰囲気下、トルエン（２４ｍｌ）に２．６６Ｍ　ｎ－ＢｕＬｉ／ｎ－ヘキサン溶液（１６．０ｍｌ）を加え氷－塩浴冷却下に２Ｍ　ｎ－ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ溶液（１０．７ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、１，３－ジブロモ－５－メトキシベンゼン（１８．９ｇ）のトルエン（１４０ｍｌ）溶液を滴下した。３時間攪拌後、ＤＭＦ（６．７６ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を加え２０分間攪拌した。クエン酸（２７．３ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を加えた後に分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～８５／１５；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（８．４３ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 214, 216 ([M]+).
参考例Ｐ－９
３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例Ｐ－６と同手法により、工程Ｐ－８で得られた３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒド（７.００ｇ）を原料として、表題化合物（６.６４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１０
２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－ホルミル－５－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例Ｐ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－５で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１７０ｍｇ）及び参考例Ｐ－９で得られた３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ）を原料として、標題化合物（１６１ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.6 Hz), 3.64 (2 H, s), 3.88 - 4.12 (4 H, m), 5.07 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.41 - 7.49 (3 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.79 - 7.85 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.08 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 10.09 (1 H, s).
参考例Ｐ－１１
２－［２－（３－クロロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　窒素気流下、参考例Ｐ－５で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（５．００ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０８ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（０．９８ｇ）及びＡｃＯＫ（３．５２ｇ）のＤＭＳＯ（７５ｍｌ）懸濁液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、反応溶媒に水を加え生じた固体をろ取、洗浄（水、ｎ－ヘキサン）、乾燥した。得られた固体をＴＨＦ（４０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶解しＮａＨＣＯ3水溶液（８．０５ｇ／水　４０ｍｌ）を加えた後に氷冷し、反応液温度８℃以下を保ちながら３０％過酸化水素水（０．８１４ｇ）を加え２時間攪拌し、さらに３０％過酸化水素水（０．４１ｇ）を追加し１時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４．５３ｇ／水　５０ｍｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。析出した固体を濾取、水、ＩＰＥで順次洗浄し、表題化合物　（４．５７ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 355([M+H]+).
参考例Ｐ－１２
２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例Ｐ－１１で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２．５０ｇ）、１－ブロモ－３－クロロプロパン（２．０９ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．８７ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温に戻した後に、水（１００ｍｌ）を加え氷冷下で３０分撹拌した。析出した固体を濾取、洗浄（水、ＩＰＥ）し、表題化合物（１．９９ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431([M+H]+).
参考例Ｐ－１３
［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、エチル　４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－オキソブタノアート（１．６２ｇ、ＣＡＳ：９５１８９０－０３－２）及び２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ）を原料とし、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を溶媒に用いて、標題化合物（１．７２ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 394, 396 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１４
２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－１３で得られた［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］酢酸（１．７１ｇ）を原料として、標題化合物（１．７３ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 435, 437 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１５
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－１４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１．２ｇ）を原料として、標題化合物（１．０４ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 373 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１６
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例Ｐ－１２と同様の手法により、参考例Ｐ－１５で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７００ｍｇ）を原料として、標題化合物（６３７ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１７
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（４－ヒドロキシ－１－ブチン－１－イル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例Ｐ－１４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．２５ｇ）、３－ブチン－１－オール（０．０５６ｍｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物（０．０２０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ）及びトリエチルアミン（９．５４ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れ窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物（０．０２０ｇ）及び３－ブチン－１－オール（０．０５６ｍｌ）を追加し室温で２４時間攪拌し更にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物（０．０２０ｇ）及び３－ブチン－１－オール（０．０５６ｍｌ）を追加し室温で２４時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液後、有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ－Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～８３／１７；ｖ／ｖ）にて精製し表題化合物（０．１８２ｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１８
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（４－ヒドロキシブチル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例Ｐ－１７で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（４－ヒドロキシ－１－ブチン－１－イル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．１８０ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し１０％パラジウム－炭素（０．０７８ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。セライトにて不溶物をろ別後、母液を減圧下で濃縮し表題化合物（０．１６３ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 429 ([M+H]+).
参考例Ｐ－１９
４－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝ブチル　メタンスルホナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例Ｐ－１８で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（４－ヒドロキシブチル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．１６０ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解しメタンスルホニルクロライド（０．０４３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１５５ｍｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。クロロホルム（２０ｍｌ）に希釈後、飽和重曹水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し表題化合物（０．１６６ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 507 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２０
２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例Ｐ－４で得られた［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］酢酸（２．００ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．１７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にｔ－ブチルアミン（５．３７ｍｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．１７ｇ）及びｔ－ブチルアミン（５．３７ｍｌ）を追加し室温で３３時間攪拌した。ＨＡＴＵ（２．８９ｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、生じた固体をろ取、洗浄（水、ｎ－ヘキサン）、乾燥し表題化合物（２．６５ｇ、ベージュ色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451([M+H]+).
参考例Ｐ－２１
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－２０で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）アセトアミド（１．６５ｇ）を原料として、表題化合物（１．１６ｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２２
２－メチル－２－プロパニル　４－（｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝オキシ）－１－ピペリジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例Ｐ－１５で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（４００ｍｇ）、２－メチル－２－プロパニル　４－［（メチルスルホニル）オキシ］－１－ピペリジンカルボキシラート（５９９ｍｇ、ＣＡＳ：１４１６９９－５９－４）、炭酸セシウム（６９９ｍｇ）のアセトニトリル（８．０ｍｌ）懸濁液を８０℃にて３時間加熱攪拌した。放冷し、反応液にＣＨＣｌ3及び水を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／１～９／１（ｖ／ｖ））にて精製し、表題化合物（１７７ｍｇ、淡茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
参考例Ｐ－２３
２－メチル－２－プロパニル　３－（４－モルホリニルカルボニル）－１－アゼチジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、１－｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝－３－アゼチジンカルボン酸（２．０ｇ）及びモルホリン（１．３０ｇ）を原料とし、表題化合物（２．７２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 293 ([M+Na]+).
参考例Ｐ－２４
２－メチル－２－プロパニル　３－（４－モルホリニルメチル）－１－アゼチジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例Ｐ－２３で得られた２－メチル－２－プロパニル　３－（４－モルホリニルカルボニル）－１－アゼチジンカルボキシラート（２．７１ｇ）をＴＨＦ（５４ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ4（１．２６ｇ）を加えた後に氷冷下でＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（３．７０ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。放冷後、氷冷下でＥｔＯＨ（１００ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下で濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を加えＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１１とした。分液後、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後に、乾燥剤をろ別し得られた母液を減圧下で濃縮し標題化合物を（２．５１ｇ、無色透明油状物）得た。
MS (ESI pos.) m/z : 257 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２５
４－（３－アゼチジニルメチル）モルホリン　２塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例Ｐ－２４で得られた２－メチル－２－プロパニル　３－（４－モルホリニルメチル）－１－アゼチジンカルボキシラート（０．６６ｇ）を１，４－ジオキサン（６．４ｍｌ）に溶解し、４Ｍ－ＨＣｌ－ジオキサン溶液（６．４ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮し得られた残渣にＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を加え生じた固体をろ取、乾燥し標題化合物を（０．５２ｇ、無色固体）得た。
MS (ESI pos.) m/z : 157 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２６
エチル　４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－オキソブタノアートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（５０.０ｇ）、アクリル酸エチル（３５３ｍｌ）、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾリウムクロリド（４３．８ｇ）及びトリエチルアミン（６７．４ｍｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）懸濁液を室温で２日間攪拌した。反応溶媒を半分程度まで減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に希釈後、１ＭＨＣｌ水溶液（５００ｍｌ×２回）、飽和重曹水（５００ｍｌ）及び飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4乾燥、ろ過、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５～２０／８０；ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物（４８．７ｇ、褐色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 255 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２７
［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－２６で得られたエチル　４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－オキソブタノアート（６２２ｍｇ）及び２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を原料として、標題化合物（７０７ｍｇ、黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 390 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２８
２－［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－２７で得られた［［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］酢酸（７００ｍｇ）を原料として、標題化合物（７１５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431 ([M+H]+).
参考例Ｐ－２９
２－［６－（３－クロロ－５－ホルミルフェニル）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例Ｐ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－２８で得られた２－［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及び参考例Ｐ－６で得られた３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１８５ｍｇ）を原料として、標題化合物（１７５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３０
２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－２８で得られた２－［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８．００ｇ）を原料として、標題化合物（７．２８ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+).
参考例Ｐ－３１
２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例Ｐ－１２と同様の手法により、参考例Ｐ－３０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２．００ｇ）を原料として、標題化合物（１．７８ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
参考例Ｐ－３２
２－メチル－２－プロパニル　４－（｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝オキシ）－１－ピペリジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例Ｐ－２２と同様の手法により、参考例Ｐ－３０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２．００ｇ）を原料として、標題化合物（３．４０ｇ、淡茶色ガム状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
参考例Ｐ－３３
エチル　４－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４－オキソブタノアートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例Ｐ－２６と同様の手法により、６－メトキシ－２－ピリジンカルボキサルデヒド（２５．０ｇ）を原料として、標題化合物（２６．３ｇ、黄色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 238 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３４
［６－ブロモ－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－３３で得られたエチル　４－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４－オキソブタノアート（２０.０ｇ）及び２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１６．９ｇ）を原料として、標題化合物（２６．６ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 373, 375 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３５
２－［６－ブロモ－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－３４で得られた［６－ブロモ－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］酢酸（１５.０ｇ）を原料として、標題化合物（１５．８ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 414, 416 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３６
２－［６－ヒドロキシ－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－３５で得られた２－［６－ブロモ－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１０.０ｇ）を原料として、標題化合物（７．６６ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 352 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３７
２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例Ｐ－１２と同様の手法により、参考例Ｐ－３６で得られた２－［６－ヒドロキシ－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（５．００ｇ）を原料として、標題化合物（４．５７ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 428 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３８
［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　４－（３－クロロフェニル）－４－オキソブタン酸（０．４２５ｇ）、１－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）エタノン（０．４２８ｇ、ＣＡＳ：２９１２４－５６－９）、ＴＭＳＣｌ（１．０１ｍｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）をシールドチューブに入れ１００℃で８時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え分液後、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤をろ別し母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１～９０／１０；ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物（０．６５３ｇ、褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 390, 392 ([M+H]+).
参考例Ｐ－３９
２－［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－３８で得られた［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］酢酸（０.６５ｇ）を原料として、標題化合物（０．５５ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431, 433 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４０
２－［２－（３－クロロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－３９で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．５５ｇ）を原料として、標題化合物（０．２１ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４１
２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例Ｐ－１２と同様の手法により、参考例Ｐ－４０で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１２０ｍｇ）を原料として、標題化合物（１１０ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４２
エチル　［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］アセタートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例Ｐ－３８と同様の手法にてエチル　４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－オキソブタノアート（３．００ｇ）を原料とし、標題化合物（１．９４ｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 436 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４３
［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　エチル　［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］アセタート（１３．０ｇ）、１Ｍ　ＮａＯＨ（７３．０ｍｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。放冷後、氷冷下反応液に酢酸を加えおよそｐＨ＝３とした後、減圧下濃縮した。得られた残渣にＩＰＥを加え、３０分間攪拌させた後、析出した固体を濾取、ＩＰＥで順次洗浄し、表題化合物　（１２．６ｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 408 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４４
２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－４３で得られた［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］酢酸（１．２０ｇ）を原料として、標題化合物（１．０４ｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４５
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－４４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１．００ｇ）を原料として、標題化合物（８４５ｍｇ、灰色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４６
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例Ｐ－１２と同様の手法により、参考例Ｐ－４５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１．０３ｇ）を原料として、標題化合物（１．０２ｇ、ベージュ色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 463 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４７
エチル　［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］アセタートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例Ｐ－３８と同様の手法にて参考例Ｐ－２６で合成したエチル　４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－オキソブタノアート（１．００ｇ）を原料とし、標題化合物（０．５４４ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 432, 434 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４８
［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例Ｐ－４３と同様の手法にて参考例Ｐ－４７で合成したエチル　［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］アセタート（０．５４ｇ）を原料とし、標題化合物（０．８８ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 404, 406 ([M+H]+).
参考例Ｐ－４９
２－［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－４８で得られた［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］酢酸（０.８８ｇ）を原料として、標題化合物（０．６６ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445, 447 ([M+H]+).
参考例Ｐ－５０
２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－４９で得られた２－［６－ブロモ－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．５２ｇ）を原料として、標題化合物（０．４４ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+).
参考例Ｐ－５１
２－メチル－２－プロパニル　４－（｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝オキシ）－１－ピペリジンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例Ｐ－２２と同様の手法により、参考例Ｐ－５０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．１３１ｇ）を原料として、標題化合物（０．１４１ｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 566([M+H]+).
参考例Ｐ－５２
１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－４－フルオロピペリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　ベンジル 3-ブロモプロピル エーテル（１０.０ｇ）、４－フルオロピペリジン塩酸塩（６．７１ｇ）及び炭酸カリウム（１８．１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液を９時間加熱還流した。放冷後に不溶物をろ別により除去し母液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１－９５／５（ｖ／ｖ）にて精製し、標題化合物（１１．０ｇ、黄色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 252([M+H]+).
参考例Ｐ－５３
３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例Ｐ－５２で合成した１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－４－フルオロピペリジン（１１.０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液にギ酸（３.０ｍｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（８.０ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２時間、６０℃で３時間攪拌し室温で１６時間攪拌した。セライトにより不溶物をろ別し、母液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）に希釈し、氷浴下で飽和重曹水（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。分液後、水層をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）×６回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤をろ別後、母液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７．０５ｇ、無色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 162([M+H]+).
参考例Ｐ－５４
２－メチル－２－プロパニル　４－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例Ｃａ－１５と同手法により、参考例Ｐ－１４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（４００ｍｇ）及び２－メチル－２－プロパニル　１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラート（２０２ｍｇ）を原料として、表題化合物（２００ｍｇ、黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 555([M+H]+).
参考例Ｐ－５５
１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　ピペリジン－２－オン（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（２０２ｍｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した。同条件下、反応液に（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．５ｍｌ）を加えた後、一夜攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層を水、Ｂｒｉｎｅ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－ＳｉＬ、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５⇒０／１００；ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１．０８ｇ、無色オイル状化合物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 272([M+H]+).
参考例Ｐ－５６
１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例Ｐ－５５で得られた１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－２－オン（１．０８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷浴中１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を加え、室温下１夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷冷下残渣に水を加えた。ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３で順次抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ，移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９８／２⇒８０／２０；ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（６５４ｍｇ、無色オイル状化合物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 158([M+H]+).
参考例Ｐ－５７
ｔｅｒｔ－ブチル　［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］アセテートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例Ｐ－１３で得られる化合物：［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］酢酸（５．００ｇ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．１５ｇ）、ｔ－ブタノール（２．８２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を室温下１夜攪拌した後、８５℃にて６時間攪拌した。放冷後、反応液に水、ＣＨＣｌ３を加え分液し、水層をＣＨＣｌ３抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／１０⇒１／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（４．８１ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450, 452([M+H]+).
参考例Ｐ－５８
ｔｅｒｔ－ブチル［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシキノリン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ-５７で得られる化合物：ｔｅｒｔ－ブチル＝［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］アセテート（３．００ｇ）を原料として、表題化合物（２．１０ｇ）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 386([M-H]-).
参考例Ｐ－５９
ｔｅｒｔ－ブチル｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝アセテートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　窒素気流下、参考例Ｐ－５８で得られたｔｅｒｔ－ブチル［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシキノリン－３－イル］アセテート（２．００ｇ）、１－（３－クロロプロピル）ピペリジン　ヒドロクロリド（１．５３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５．３５ｇ）およびＫＩ（１．２８ｇ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）懸濁液を９０℃にて２時間攪拌した。放冷後、反応液に水（２２０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。不溶物を濾別し、得られた茶色オイル状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｄａｇｅｌ６０、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９／１⇒９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（２．４０ｇ、黄色オイル状化合物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 513([M+H]+).
参考例Ｐ－６０
｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例Ｐ-５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝アセテート（２．３５ｇ）の２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ／ＩＰＡ（２３．５ｍｌ）溶液を室温下、３日攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を濃塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温下３日攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（２．０５ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+).
参考例Ｐ－６１
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル）－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例Ｃａ－１５と同様の手法により、参考例Ｐ-４４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１．５０ｇ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．５１ｍｌ）を原料として、表題化合物（８２０ｍｇ、淡橙色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
参考例Ｐ－６２
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－（４－オキソピペリジン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例Ｐ－６１で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル）－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（８２０ｍｇ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８ｍｌ）を加え、室温で１夜、６０℃にて一日、８０℃にて１日攪拌した。放冷後、反応液にＮａ２ＣＯ３を加え、系内のｐＨを８に調製した。ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＢｒｉｎｅ洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９８／２⇒９５／５；ｖ／ｖで精製した後、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５；ｖ／ｖでもう一度精製した）にて精製し、表題化合物（５３０ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+).
参考例Ｐ－６３
２－｛６－［３－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン－１－イル）プロポキシ］－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例Ｂａ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－４６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７５ｍｇ）、３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン（９１ｍｇ）を原料として、表題化合物（１１１ｍｇ、褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 614([M+H]+).
参考例Ｐ－６４
（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　塩－氷浴中、ＬｉＡｌＨ４（３．９６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルボン酸（５．０ｇ）を少量ずつ加えた後、同条件下２時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを気泡が出なくなるまで加え、室温下攪拌した。ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）を加え、固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。表題化合物（１．５４ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 159([M+H]+).
参考例Ｐ－６５
３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例６４で得られた（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール（３．３５ｇ）、活性二酸化マンガン（１５．０ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）－ＣＨＣｌ３（３５ｍｌ）懸濁液を８５℃にて３時間加熱攪拌した。加熱下ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え攪拌した。熱時セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５／２５；ｖ／ｖ）にて洗浄し、表題化合物（１．７８ｇ、黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 157([M+H]+).
参考例Ｐ－６６
［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－６５で得られた３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ）、エチル　４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－オキソブタノアート（３３１ｍｇ、ＣＡＳ：９５１８９０－０３－２）を原料として、表題化合物（４００ｍｇ、茶色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 351([M+H]+).
参考例Ｐ－６７
２－［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－６６で得られた［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル］酢酸（４００ｍｇ）を原料として、表題化合物（４００ｍｇ、淡茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 392([M+H]+).
参考例Ｐ－６８
（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例Ｐ－６４と同様の手法により、５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ）を原料として、表題化合物（１．５４ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 159([M+H]+).
参考例Ｐ－６９
５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例Ｐ－６５と同様の手法により、参考例Ｐ－６８で得られた（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（１．５４ｇ）を原料として、表題化合物（６２０ｍｇ、黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 157([M+H]+).
参考例Ｐ－７０
［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－６９で得られた５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ）、エチル　４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－オキソブタノアート（３３１ｍｇ、ＣＡＳ：９５１８９０－０３－２）を原料として、表題化合物（４００ｍｇ、茶色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 351, 353([M+H]+).
参考例Ｐ－７１
２－［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－７０で得られた［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］酢酸（４００ｍｇ）を原料として、表題化合物（４００ｍｇ、淡茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 392([M+H]+).
参考例Ｐ－７２
２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルバルデヒド　ヒドロブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　２－アミノピリジン－３－カルバルデヒド（５．００ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液に、臭素（２．２ｍｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液を室温下滴下して加えた後、４時間攪拌した。析出した固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄後乾燥し、表題化合物（７．２２ｇ、黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 201, 203([M+H]+).
参考例Ｐ－７３
［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－３－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　参考例Ｐ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－７２で得られた２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルバルデヒド　ヒドロブロミド（５４５ｍｇ）、エチル　４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－オキソブタノアート（５００ｍｇ、ＣＡＳ：９５１８９０－０３－２）を原料として、表題化合物（４５０ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 395, 397([M+H]+).
参考例Ｐ－７４
２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－７３で得られた［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－３－イル］酢酸（４５０ｍｇ）を原料として、表題化合物（４３０ｍｇ、淡茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 436, 438([M+H]+).
参考例Ｐ－７５
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－１，８－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　参考例Ｐ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－７４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，８－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドを原料として、表題化合物（２００ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 374([M+H]+).
参考例Ｐ－７６
［６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　２－アミノ－５－ブロモ安息香酸（１．００ｇ）のベンゼン（３０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え４時間還流攪拌した。放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣のベンゼン（２０ｍｌ）懸濁液に、４－（３－メトキシフェニル）－４－オキソブタン酸（１．００ｇ、ＣＡＳ：３８１０２－６７－９）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。放冷後、水、ＣＨＣｌ３を加え分液し、水層をＣＨＣｌ３抽出した。合わせた有機層をＢｒｉｎｅ洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１⇒９／１；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 388、390([M+H]+).
参考例Ｐ－７７
２－［６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－７６で得られた［６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］酢酸（６０ｍｇ）を原料として、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 427、429([M-H]-).
実施例Ａａ－１
２－［６－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　窒素雰囲気下、参考例Ｐ－２で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタンアミン（１５９ｍｇ、ＣＡＳ：９０９３９１－５６－６）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５６ｍｇ）、２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（６ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を放冷し、ＣＨＣｌ3、Ｈ2Ｏを加えた後に分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９５／５；ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１１１ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 3.51 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.78 - 3.86 (m, 4 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
実施例Ａａ－２
２－｛６－［２－フルオロ－５－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル］－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
  参考例Ｐ－３で得られた２－［６－（２－フルオロ－５－ホルミルフェニル）－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）、ピペリジン（０．０４０ｍｌ）及び酢酸（０．０４０ｍｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ）を加え、室温下５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９７／３－９５／５（ｖ／ｖ））にて精製した後、ｎ－ヘキサン、ＩＰＥで攪拌洗浄することにより、表題化合物（９５．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d), 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.47 - 1.54 (4 H, m), 2.30 - 2.42 (4 H, m), 3.50 (2 H, s), 3.61 (2 H, s), 3.78 - 3.85 (4 H, m), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 7.10 - 7.14 (2 H, m), 7.32 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.56 - 7.59 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.89 - 7.93 (1 H, m), 8.08 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.33 (1 H, s).
実施例Ａａ－３
２－｛２－（３－メトキシフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例Ｐ－２で得られる２－［６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（３００ｍｇ）、３－ピペリジン－１－イルプロパン－１－オール（２０８ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（１６ｍｇ）、ｒａｃ－２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－１，１‘－ビナフチル（４１ｍｇ）、無水炭酸セシウム（７１０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）の混合物を８５℃で２１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、不要物を濾別した後に、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＡＯｃ／ＭｅＯＨ＝５０／５０／０～０／１００／０～０／９５／５；ｖ／ｖ／ｖ）、（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／８Ｍ－ＮＨ3－ＭｅＯＨ＝９５／５／０～９１／０／９；ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、Ｅｔ2Ｏ－ｎ－ヘキサン混液で洗浄し表題化合物（４１.０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 476([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.47 - 1.53 (4 H, m), 1.91 - 1.97 (2 H, m), 2.29 - 2.39 (4 H, m), 2.43 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.55 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.15 (2 H, t, J=6.4 Hz), 6.99 - 7.03 (1 H, m), 7.06 - 7.09 (2 H, m), 7.33 - 7.39 (3 H, m), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.11 (1 H, s).
実施例Ｂａ－１
２－［６－｛３－クロロ－５－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２－（３－クロロフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例Ａａ－２と同様の手法にて、参考例Ｐ－７で得られた２－［６－（３－クロロ－５－ホルミルフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）を原料として表題化合物（２０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.31 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.64 (2 H, s), 4.00 - 4.07 (1 H, m), 5.06 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.36 - 7.38 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (3 H, m), 7.56 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.62 (1 H, m), 7.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (1 H, s).
実施例Ｂａ－２
２－［２－（３－クロロフェニル）－６－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－メトキシフェニル｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例Ａａ－２と同様の手法にて、参考例Ｐ－１０で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－ホルミル－５－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１５０ｍｇ）を原料として表題化合物（４７ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, d), 2.32 (6 H, br. s.), 3.52 (2 H, br. s.), 3.61 - 3.66 (2 H, m), 3.86 - 3.93 (3 H, m), 3.99 - 4.07 (1 H, m), 5.05 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.95 (1 H, br. s.), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.29 (1 H, s), 7.40 - 7.49 (3 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.99 - 8.03 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (1 H, s).
実施例Ｂａ－３
２－｛２－（３－クロロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例Ｐ－１２で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）、ピペリジン（１１５μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９７μｌ）、ヨウ化カリウム（３８ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１.０ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ別し分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８　５μｍ、φ１９×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ　アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製した。得られた粗精製物をＥｔＯＡｃ及びｎ－ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）で洗浄し表題化合物（３２．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 480([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 - 1.83 (8 H, m), 2.07 - 2.22 (2 H, m), 2.39 - 2.81 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 3.98 - 4.07 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.05 - 7.15 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.39 - 7.46 (3 H, m), 7.50 - 7.57 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.08 (1 H, s).
実施例Ｂａ－４
２－｛２－（３－クロロフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１２で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びモルホリン（１０１μｌ）を原料として、表題化合物（３５．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 482([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.02 - 2.11 (2 H, m), 2.46 - 2.55 (4 H, m), 2.55 - 2.63 (2 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.75 (4 H, br. s.), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.03 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.47 (3 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.09 (1 H, s).
実施例Ｂａ－５
２－｛２－（３－クロロフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１２で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び４－フルオロピペリジン塩酸塩（２５９ｍｇ）を原料として、表題化合物（２２.０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.86 - 1.99 (4 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.39 - 2.48 (2 H, m), 2.56 - 2.68 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.64 - 4.76 (1 H, m), 5.02 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.44 (3 H, m), 7.52 - 7.54 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.08 (1 H, s).
実施例Ｃａ－１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０ｍｇ）及びピペリジン（５３μｌ）を原料として、表題化合物（４４．２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 - 1.48 (2 H, m), 1.59 - 1.64 (4 H, m), 2.03 - 2.10 (2 H, m), 2.38 - 2.49 (4 H, m), 2.50 - 2.57 (2 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 4.14 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.07 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.22 - 7.25 (1 H, m), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.05 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
実施例Ｃａ－１で得られた２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（９５．０ｍｇ）のＩＰＡ（１．９ｍｌ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ＩＰＡ溶液（０．２３８ｍｌ）を室温下加え、同条件下１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）を加え、室温下１時間攪拌した。析出物を濾取し、５０℃にて５時間真空乾燥することにより、表題化合物（１０２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 3 H), 1.79 - 1.86 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.49 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H).
実施例Ｃａ－３
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及びモルホリン（１１７μｌ）を原料として、表題化合物（３９．６ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.03 - 2.09 (2 H, m), 2.47 - 2.54 (4 H, m), 2.58 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.72 - 3.77 (4 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.07 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.23 - 7.25 (1 H, m), 7.37 - 7.39 (1 H, m), 7.41 - 7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例Ｃａ－４
２－｛６－［３－（アゼパン－１－イル）プロポキシ］－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）及びヘキサメチレンイミン（６０．２μｌ）を原料として、表題化合物（３２．８ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.60 - 1.74 (8 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.68 - 2.78 (6 H, m), 3.59 (2 H, s), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.08 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.22 - 7.25 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.41 - 7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.06 (1 H, s).
実施例Ｃａ－５
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　参考例Ｐ－１５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（０．１２９ｇ）と参考例Ｐ－５３で得られた３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．１６７ｇ）のＴＨＦ（０．３２ｍｌ）及びトルエン（０．９７ｍｌ）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（０．２７２ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応溶媒を減圧下で濃縮し不溶物をろ別後、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８　５μｍ、φ１９×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ　アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製し表題化合物（６２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.66 - 1.75 (2 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 1.93 - 1.99 (2 H, m), 2.28 - 2.36 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (4 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.61 - 4.75 (1 H, m), 7.36 - 7.37 (1 H, m), 7.37 - 7.39 (1 H, m), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, s).
実施例Ｃａ－６
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
実施例Ｃａ－２と同様の手法にて、実施例Ｃａ－５で得られた２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（６１ｍｇ）を原料とし、表題化合物（６７ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.5 Hz), 2.11 - 2.15 (2 H, m), 2.22 - 2.32 (4 H, m), 3.04 - 3.37 (6 H, m), 3.59 - 3.60 (2 H, m), 3.73 - 3.81 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.96 - 5.08 (1 H, m), 7.39 - 7.42 (2 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=7.2, 2.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.92 - 7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, s), 9.96 - 10.14 (1 H, m).
実施例Ｃａ－７
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－（ピペリジン－１－イル）ブチル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１９で得られた４－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝ブチル　メタンスルホナート（８０ｍｇ）及びピペリジン（５６μｌ）を原料として、表題化合物（３１ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.32 - 1.41 (2 H, m), 1.42 - 1.51 (6 H, m), 1.64 - 1.72 (2 H, m), 2.28 (4 H, d, J=8.7 Hz), 2.51 - 2.52 (2 H, m), 2.80 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.73 - 3.80 (1 H, m), 7.50 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.73 - 7.75 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1 H, s).
実施例Ｃａ－８
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－（モルホリン－４－イル）ブチル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－１９で得られた４－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝ブチル　メタンスルホナート（８０ｍｇ）及びモルホリン（４９μｌ）を原料として、表題化合物（３２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.41 - 1.52 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (6 H, m), 2.81 (2 H, t, J=7.6 Hz), 3.52 - 3.58 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.73 - 3.80 (1 H, m), 7.50 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.74 - 7.75 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s).
実施例Ｃａ－９
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－２１で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）アセトアミド（０．３００ｇ）及び１－ピペリジンプロパノール（０．３５４ｍｌ）を原料として、表題化合物（０．１４６ｇ、茶褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (9 H, s), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.45 - 1.56 (4 H, m), 1.92 - 1.99 (2 H, m), 2.23 - 2.48 (6 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 - 7.40 (1 H, m), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.61 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.14 (1 H, s).
実施例Ｃａ－１０
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　窒素気流下、参考例Ｐ－２２で得られた２－メチル－２－プロパニル　４－（｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝オキシ）－１－ピペリジンカルボキシラート（１７０ｍｇ）の２ｍｏｌ　ＨＣｌ／ＩＰＡ溶液（２．０ｍｌ）溶液を室温下、３．５時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物（１０５ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 5.07 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｃａ－１１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
  実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（３５．０ｍｇ）、シクロペンタノン（１２．９ｍｇ）、酢酸（２３．０ｍｇ）のクロロホルム（アミレン；１．８ｍｌ）溶液を氷冷却下１時間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリド（３５．８ｍｇ）を加え、室温下１７時間攪拌した。反応液にＣＨＣｌ３、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ １０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１－９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））にて精製した後、ジエチルエーテル中攪拌洗浄することにより、表題化合物（２７．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.36 - 1.63 (m, 4 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.92 (br. s., 4 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 2.32 - 2.63 (m, 3 H), 2.87 (br. s., 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｃａ－１２
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
実施例Ｃａ－２と同手法により、実施例Ｃａ－１１で得られた２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（６４ｍｇ）を原料として、表題化合物（６４ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.59 (2 H, m), 1.66 - 1.77 (4 H, m), 1.88 - 1.97 (1 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 2.10 - 2.21 (2 H, m), 3.03 - 3.23 (2 H, m), 3.52 - 3.62 (4 H, m), 3.68 - 3.79 (1 H, m), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 4.94 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.35 - 7.58 (4 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=15.6, 9.2 Hz), 8.14 (1 H, s), 10.04 - 10.18 (1 H, m).
実施例Ｃａ－１３
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛［１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　実施例Ｃａ－１１と同様の手法にて、実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（３０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（８．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.03 - 1.17 (m, 12 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H), 2.49 (br. s., 2 H), 2.85 (br. s., 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.49 (br. s., 1 H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
実施例Ｃａ－１４
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（３０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（１７．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.10 - 0.18 (m, 2 H), 0.55 (br. s., 2 H), 0.85 - 0.95 (m, 1 H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.95 (br. s., 2 H), 2.12 (br. s., 2 H), 2.26 - 2.50 (m, 4 H), 2.88 (br. s., 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 5.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｃａ－１５
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例Ｐ－１４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）を原料とし、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン・２塩酸塩（６０ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ）、および炭酸セシウム（３１４ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を６時間９５℃にて過熱攪拌後１９時間室温にて攪拌した。放冷後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８　５μｍ、φ１９×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ　アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製し、表題化合物（４８．０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.10 (6 H, m), 1.66 - 1.76 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.36 (6 H, s), 2.38 - 2.46 (1 H, m), 2.87 (2 H, td, J=12.3, 2.5 Hz), 3.56 - 3.60 (2 H, m), 3.91 (2 H, d, J=12.8 Hz), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 5.04 - 5.11 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.21 - 7.25 (1 H, m), 7.42 (1 H, m, J=8.4, 4.4, 2.1, 2.1 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.99 (1 H, s).
実施例Ｃａ－１６
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（モルホリノメチル）アゼチジン－１－イル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例Ｃａ－１５と同様の手法にて、参考例Ｐ－１４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び参考例Ｐ－２５で得られた４－（３－アゼチジニルメチル）モルホリン・２塩酸塩（６８．２ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３２．０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.09 (6 H, m), 2.43 - 2.51 (4 H, m), 2.70 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.91 - 3.09 (1 H, m), 3.50 - 3.58 (2 H, m), 3.62 - 3.79 (6 H, m), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 4.11 - 4.17 (2 H, m), 5.02 - 5.07 (1 H, m), 6.54 - 6.56 (1 H, m), 6.99 - 7.03 (1 H, m), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.39 - 7.44 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.91 - 7.95 (2 H, m).
実施例Ｃａ－１７
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛［（１Ｓ，３Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－１５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及びトロピン（２１９ｍｇ）を原料として、表題化合物（４６．９ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.66 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 1.95 - 2.07 (4 H, m), 2.24 (3 H, s), 3.15 - 3.20 (2 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.72 - 4.79 (1 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.18 (1 H, s).
実施例Ｃａ－１８
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　実施例Ｃａ－１１と同手法により、実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び３－オキセタノン（４７．０ｍｇ）を原料として、表題化合物（３２．６ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.70 - 1.77 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (2 H, m), 2.57 - 2.60 (2 H, m), 3.42 - 3.47 (1 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 4.45 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.55 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.59 - 4.64 (1 H, m), 7.39 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=7.1, 2.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.14 (1 H, s).
実施例Ｃａ－１９
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例Ｃａ－１０と同手法により、参考例Ｐ－５４で得られた２－メチル－２－プロパニル　４－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ）を原料として、表題化合物の塩酸塩（１３０ｍｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 455([M+H]+).
実施例Ｃａ－２０
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－（プロパン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例Ｃａ－１１と同手法により、実施例Ｃａ－１９で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（５０ｍｇ）及びアセトン（０．１０ｍｌ）を原料として、表題化合物（１０ｍｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.81 - 1.89 (2 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 2.70 - 2.79 (2 H, m), 2.81 - 2.91 (1 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.58 - 3.67 (4 H, m), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.38 - 7.45 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.52 - 7.57 (1 H, m), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.76 - 7.85 (2 H, m), 7.89 - 7.95 (1 H, m).
実施例Ｃａ－２１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－フェニルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例Ｃａ－１５と同手法により、実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びヨードベンゼン（４５ｍｇ）を原料として、表題化合物（１ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 2.17 - 2.28 (2 H, m), 3.13 - 3.24 (2 H, m), 3.53 - 3.63 (4 H, m), 4.02 - 4.09 (1 H, m), 4.62 - 4.71 (1 H, m), 5.06 - 5.12 (1 H, m), 6.84 - 6.93 (1 H, m), 6.96 - 7.05 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.23 - 7.34 (3 H, m), 7.39 - 7.47 (2 H, m), 7.62 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.09 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２２
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例Ｃａ－１５と同手法により、実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び２－ブロモピリジン（３５．０ｍｇ）を原料として、表題化合物（１０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 533([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.66 - 1.73 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (2 H, m), 3.33 - 3.40 (2 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.00 - 4.06 (2 H, m), 4.82 - 4.88 (1 H, m), 6.61 - 6.64 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.49 - 7.59 (4 H, m), 7.69 - 7.72 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.11 - 8.13 (1 H, m), 8.16 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２３
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（０．１００ｇ）、ヨウ化２，２，２－トリフルオロエチル（０．４３３ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）をマイクロウェーブ反応装置で１５０℃に加熱し、１．５時間攪拌を行なった。反応液を放冷後、反応溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（資生堂ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＭＧＩＩ　５μｍ、φ２０×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ　アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製し、表題化合物（２．５ｍｇ、淡褐色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.90 - 1.98 (2 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 2.68 (2 H, ddd, J=11.5, 8.0, 3.4 Hz), 2.91 - 2.99 (2 H, m), 3.04 (2 H, q, J=9.6 Hz), 3.58 (2 H, s), 3.98 - 4.08 (1 H, m), 4.48 - 4.56 (1 H, m), 5.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.21 - 7.26 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.06 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２４
２－［６－（４－アセチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例Ｃａ－１９で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの塩酸塩（１６０ｍｇ）のＣＨＣｌ３懸濁液にＥｔ３Ｎ（０．０８ｍｌ）を加えた。反応液に酢酸（０．０２ｍｌ）、２－メトキシプロプ－１－エン（０．０４ｍｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９６ｍｇ）を加え、室温下１夜攪拌した。酢酸（０．０２ｍｌ）、２－メトキシプロプ－１－エン（０．２ｍｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９２ｍｇ）を追加し、６０℃にて６時間攪拌した。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、移動相：ＣＨＣｌ３・ＭｅＯＨ＝９８／２⇒８０／２０；ｖ／ｖ）、（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ　２５ｇ、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５⇒０／１００；ｖ／ｖ）およびＰＴＬＣ（ＮＨシリカ　０．７５ｍｍ　２０ｃｍ＊２０ｃｍ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１９／１；ｖ／ｖ）にて精製した。精製物をｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０；ｖ／ｖ）で攪拌洗浄することにより、表題化合物（５３ｍｇ、淡緑色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, dd, J=6.4, 1.4 Hz), 1.82 - 1.88 (2 H, m), 1.92 - 1.99 (2 H, m), 3.26 - 3.39 (3 H, m), 3.52 (2 H, d, J=1.4 Hz), 3.63 - 3.71 (5 H, m), 3.77 (1 H, dq, J=13.6, 6.6 Hz), 3.82 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=6.6, 3.0 Hz), 7.43 - 7.50 (2 H, m), 7.52 - 7.56 (1 H, m), 7.68 (1 H, ddd, J=7.3, 3.7, 2.3 Hz), 7.80 (2 H, dd, J=9.6, 4.6 Hz), 7.94 (1 H, d, J=4.6 Hz).
実施例Ｃａ－２５
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　実施例Ｃａ－１５と同様の手法により、参考例Ｐ－１４で得られる２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）を原料として、表題化合物（２３ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 469([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.95 (2 H, dt, J=11.6, 5.9 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.44 - 2.52 (2 H, m), 2.66 - 2.69 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.59 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.64 - 3.67 (2 H, m), 3.78 (1 H, dq, J=13.8, 6.7 Hz), 6.89 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.53 - 7.57 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.76 - 7.82 (2 H, m), 7.93 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２６
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　実施例Ｃａ－１１と同様の手法により、実施例Ｃａ－１０で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びシクロブタノン（５０ｍｇ）を原料として、表題化合物（３４．６ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (5 H, d, J=6.4 Hz), 1.59 - 1.70 (5 H, m), 1.75 - 1.83 (2 H, m), 1.95 - 2.05 (4 H, m), 2.07 - 2.12 (2 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.73 (1 H, t, J=7.3 Hz), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 4.54 - 4.59 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (1 H, m, J=9.6 Hz), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.13 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２７
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　実子例Ｃａ－５と同様の手法により、参考例Ｐ－１５で得られる２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１５０ｍｇ）および１－シクロプロピルピペリジン－４－オール（１１４ｍｇ）を原料として、表題化合物（１５ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.29 - 0.33 (2 H, m), 0.40 - 0.45 (2 H, m), 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.61 - 1.69 (3 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.43 - 2.54 (2 H, m), 2.83 - 2.90 (2 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 4.59 (1 H, tt, J=8.4, 4.0 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (1 H, m, J=9.2 Hz), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.14 (1 H, s)
実施例Ｃａ－２８
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　実施例Ｂａ－３と同様な手法により、参考例Ｐ－１６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及びピペリジン-4-オール（４７ｍｇ）を原料として、表題化合物（５７ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.32 - 3.94 (14 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.08 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.44 (1 H, td, J=5.3, 2.3 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例Ｃａ－２９
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　実施例Ｂａ－３と同様な手法により、参考例Ｐ－１６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び３－ヒドロキシピペリジン（４７ｍｇ）を原料として、表題化合物（２７ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.36 - 2.71 (13 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.84 - 3.90 (1 H, m), 4.04 (1 H, dq, J=14.4, 6.5 Hz), 4.16 (2 H, td, J=6.2, 4.1 Hz), 5.09 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例Ｃａ－３０
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　実施例Ｃａ－５と同様の手法により、参考例Ｐ－４５で得られる２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１５０ｍｇ）および参考例Ｐ－５６で得られる１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－２－オン（１９０ｍｇ）を原料として、表題化合物（４８ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.78 - 1.85 (4 H, m), 2.16 (2 H, quin, J=6.5 Hz), 2.40 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.33 - 3.37 (2 H, m), 3.58 - 3.63 (4 H, m), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 4.14 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.22 - 7.28 (1 H, m), 7.36 - 7.39 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (1 H, m), 7.62 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例Ｃａ－３１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－６０で得られた｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝酢酸（５５０ｍｇ）及び（２Ｓ）－ブタン－２－アミン（１０８ｍｇ）を原料として、表題化合物（１８７ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.12 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.38 - 2.77 (12 H, m), 3.49 (1 H, dd, J=11.0, 6.0 Hz), 3.64 (3 H, s), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.52 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.24 - 7.28 (1 H, m), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J=8.3, 4.6, 2.3 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.07 (1 H, s).
実施例Ｃａ－３２
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例Ｐ－２と同様の手法により、参考例Ｐ－６０で得られた｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝酢酸（５５０ｍｇ）及び（２Ｒ）－ブタン－２－アミン（１０８ｍｇ）を原料として、表題化合物（２１４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.36 - 2.66 (12 H, m), 3.49 (1 H, dd, J=10.7, 5.8 Hz), 3.62 - 3.65 (3 H, m), 4.01 - 4.06 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.49 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.36 - 7.39 (1 H, m), 7.44 (1 H, ddd, J=8.5, 4.5, 2.3 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=7.0, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.07 (1 H, s)
実施例Ｄａ－１
２－［６－｛３－クロロ－５－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　実施例Ａａ－２と同様の手法にて、参考例Ｐ－２９で得られた２－［６－（３－クロロ－５－ホルミルフェニル）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１７０ｍｇ）を原料として表題化合物（５０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.13 (6 H, m), 2.32 (6 H, s), 3.43 - 3.57 (2 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.91 - 3.97 (3 H, m), 3.99 - 4.09 (1 H, m), 5.09 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.09 (1 H, ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz), 7.15 - 7.25 (2 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.59 (1 H, br. s.), 7.62 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (1 H, s).
実施例Ｄａ－２
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、参考例Ｐ－３１で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（６７．５ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.42 - 1.76 (m, 6 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 2.42 - 2.68 (m, 6 H), 3.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.1, 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－３
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、参考例Ｐ－３１で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４７．９ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.06 (quin, J=6.8 Hz, 2 H), 2.50 (br. s., 4 H), 2.58 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.74 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－４
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－［３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、参考例Ｐ－３１で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（５５．６ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.01 - 2.28 (m, 4 H), 2.93 (br. s., 6 H), 3.62 (s, 2 H), 3.81 - 3.89 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.07 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.1, 4.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－５
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－［３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、参考例Ｐ－３１で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（６７．２ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.40 - 1.71 (m, 2 H), 1.88 - 2.33 (m, 6 H), 2.60 (br. s., 2 H), 2.85 (br. s., 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－６
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、参考例Ｐ－３１で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（５８．０ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.90 (br. s., 3 H), 2.05 (s, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 2 H), 2.59 (br. s., 4 H), 3.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 5.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－７
２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－｛３－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］プロポキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例Ｂａ－３と同様の手法にて、参考例Ｐ－３１で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４２．０ｍｇ、淡橙色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.97 - 2.57 (m, 12 H), 1.04 - 1.09 (m, 6 H), 3.07 (br. s., 1 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.02 (dq, J=13.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 5.06 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－８
２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　実施例Ｃａ－１０と同様の手法にて、参考例Ｐ－３２で得られた２－メチル－２－プロパニル　４－（｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝オキシ）－１－ピペリジンカルボキシラート（３．４０ｇ）を原料とし、表題化合物（１．７９ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 452([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.20 (dt, J=12.5, 4.5 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 5.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H).
実施例Ｄａ－９
２－｛６－［（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ］－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　実施例Ｃａ－１１と同様の手法にて、実施例Ｄａ－８で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３５．６ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.45 (br. s., 2 H), 1.52 - 1.76 (m, 4 H), 1.86 - 1.97 (m, 4 H), 2.10 (br. s., 2 H), 2.40 (br. s., 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.86 (br. s., 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.49 (br. s., 1 H), 5.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
実施例Ｄａ－１０
２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－｛［１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　実施例Ｃａ－１１と同様の手法にて、実施例Ｄａ－８で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（１３．７ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 - 1.15 (m, 12 H), 1.91 (br. s., 2 H), 2.10 (br. s., 2 H), 2.45 (br. s., 2 H), 2.84 (br. s., 3 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.47 (br. s., 1 H), 5.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H).
実施例Ｅａ－１
２－｛２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－３７で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びピペリジン（１１６μｌ）を原料として、表題化合物（１５ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.45 - 1.78 (8 H, m), 2.08 - 2.24 (2 H, m), 2.39 - 2.77 (4 H, m), 3.93 - 4.00 (4 H, m), 4.04 (2 H, s), 4.17 (2 H, t, J=6.2 Hz), 6.43 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.3, 6.9 Hz), 8.01 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1 H, s).
実施例Ｅａ－２
２－｛２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－３７で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びモルホリン（１０２μｌ）を原料として、表題化合物（６８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 2.46 - 2.54 (4 H, m), 2.55 - 2.62 (2 H, m), 3.71 - 3.79 (4 H, m), 3.93 - 4.00 (4 H, m), 4.03 (2 H, s), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 6.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.81 (1 H, dd, J=8.3, 6.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1 H, s).
実施例Ｅａ－３
２－｛６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－３７で得られた２－［６－（３－クロロプロポキシ）－２－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び４－フルオロピペリジン塩酸塩（２６１ｍｇ）を原料として、表題化合物（５２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.85 - 1.99 (4 H, m), 2.00 - 2.12 (2 H, m), 2.37 - 2.48 (2 H, m), 2.53 - 2.71 (4 H, m), 3.93 - 4.00 (4 H, m), 4.03 (2 H, s), 4.16 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.63 - 4.76 (1 H, m), 6.48 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.71 - 7.73 (1 H, m), 7.79 - 7.82 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1 H, s).
実施例Ｂｂ－１
２－｛２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例Ｂａ－３と同手法により、参考例Ｐ－４１で得られた２－［２－（３－クロロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及びピペリジン（３８μｌ）を原料として、表題化合物（２５ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.36 - 1.41 (2 H, m), 1.47 - 1.55 (4 H, m), 1.92 - 1.98 (2 H, m), 2.33 - 2.38 (4 H, m), 2.44 (2 H, t, J=7.1 Hz), 2.57 (3 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.84 - 3.91 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.38 - 7.41 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (4 H, m), 7.86 - 7.91 (2 H, m).
実施例Ｃｂ－１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－４５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び１－モルホリンプロパノール（８４μｌ）を原料とし、表題化合物（２４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.12 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.04 - 2.14 (2 H, m), 2.46 - 2.56 (4 H, m), 2.55 - 2.64 (2 H, m), 2.67 (3 H, s), 3.63 - 3.70 (2 H, m), 3.70 - 3.82 (4 H, m), 4.05 - 4.16 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=5.7 Hz), 5.10 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.21 - 7.30 (2 H, m), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.55 - 7.65 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=9.2 Hz).
実施例Ｃｂ－２
２－｛６－［３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－４５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）エタノン（１０１ｍｇ）を原料とし、表題化合物（２１ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 555([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.17 (6 H, m), 1.96 - 2.17 (5 H, m), 2.38 - 2.56 (4 H, m), 2.62 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.66 (3 H, s), 3.41 - 3.56 (2 H, m), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.11 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.19 - 7.29 (2 H, m), 7.35 - 7.43 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz).
実施例Ｃｂ－３
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－４５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び参考例Ｐ－５３で得られた３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール（８８ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 - 1.17 (6 H, m), 1.77 - 2.19 (5 H, m), 2.37 - 2.50 (2 H, m), 2.54 - 2.79 (5 H, m), 2.69 (3 H, s), 3.62 - 3.75 (2 H, m), 4.00 - 4.15 (1 H, m), 4.15 - 4.31 (2 H, m), 4.59 - 4.82 (1 H, m), 5.10 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.17 - 7.31 (2 H, m), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.93 - 8.07 (1 H, m).
実施例Ｃｂ－４
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－４５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１９０ｍｇ）及び１－ピペリジンプロパノール（０．２１５ｍｌ）を原料とし、表題化合物（１２４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.37 - 1.55 (1 H, m), 1.74 - 2.09 (3 H, m), 2.16 - 2.78 (6 H, m), 2.68 (3 H, s), 3.02 - 3.39 (2 H, m), 3.43 - 3.74 (2 H, m), 3.62 - 3.72 (2 H, m), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 4.18 - 4.35 (2 H, m), 5.13 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.29 (2 H, m), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.59 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.7 Hz).
実施例Ｃｂ－５
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
実施例Ｃａ－２と同手法により、実施例Ｃｂ－４で得られた２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）を原料として、表題化合物（９３ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 - 1.25 (6 H, m), 1.40 - 1.54 (1 H, m), 1.84 - 2.03 (3 H, m), 2.27 - 2.42 (2 H, m), 2.53 - 2.64 (2 H, m), 2.67 - 2.77 (2 H, m), 2.77 - 2.83 (3 H, m), 3.26 (2 H, br. s.), 3.64 (2 H, d, J=11.0 Hz), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.10 (1 H, dq, J=13.6, 6.9 Hz), 4.40 (2 H, br. s.), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.31 - 7.42 (2 H, m), 7.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 - 7.69 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=6.0 Hz), 12.09 - 12.28 (1 H, m).
　以下に示す実施例Ｃｂ－６からＣｂ－１６の化合物は参考例Ｐ－４６で得られた化合物を原料とし実施例Ｂａ－３に記載した方法に準じて合成した。又、Ｃｂ－１７、Ｃｂ－１８の化合物は参考例Ｐ－４５で得られた化合物を原料とし実施例Ｃａ－５に記載した方法に準じて合成を行なった。
　実施例Ｃｂ－６：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－７：１－［３－（｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］キノリン－６－イル｝オキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例Ｃｂ－８：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－９：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－｛３－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］プロポキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１０：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（チオモルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１１：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１２：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－シアノピペリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１３：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛３－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル］プロポキシ｝－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１４：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－｛３－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］プロポキシ｝キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１５：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１６：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１７：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－１８：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－（オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－１－イルメトキシ）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
　実施例Ｃｂ－６からＣｂ－１８の1Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表１～表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
実施例Ｃｂ－１９
２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例Ｃａ－１５と同様の手法により、参考例Ｐ－４４で得られる２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２０６ｍｇ）及び１－メチル－１，４－ジアゼパン（０．０６ｍｌ）を原料として、表題化合物（１６ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.95 - 2.00 (2 H, m), 2.26 - 2.31 (3 H, m), 2.44 - 2.53 (5 H, m), 2.67 - 2.73 (2 H, m), 3.54 (2 H, s), 3.62 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.67 - 3.71 (2 H, m), 3.87 (1 H, dq, J=13.8, 6.7 Hz), 6.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.47 - 7.55 (2 H, m), 7.66 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例Ｃｂ－２０
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（モルホリン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　実施例Ｃａ－１５と同様の手法により、参考例Ｐ－４４で得られた２－［６－ブロモ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及び４－（ピペリジン－３－イルメチル）モルホリン　ジヒドロクロリド　ヒドラート（１５０ｍｇ）を原料として、表題化合物（１２８ｍｇ、淡灰色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 553([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.14 - 1.22 (1 H, m), 1.57 - 1.65 (1 H, m), 1.73 - 1.84 (2 H, m), 1.90 - 1.98 (1 H, m), 2.18 (1 H, dd, J=12.2, 6.2 Hz), 2.27 - 2.53 (5 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.67 (1 H, dd, J=12.8, 9.6 Hz), 2.93 (1 H, m, J=2.8 Hz), 3.55 (2 H, s), 3.62 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.77 - 3.82 (1 H, m), 3.83 - 3.90 (2 H, m), 7.15 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 - 7.57 (3 H, m), 7.66 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例Ｃｂ－２１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例Ｃａ－１１と同様の手法により、参考例Ｐ－６２で得られる２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－（４－オキソピペリジン－１－イル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び５０％ジメチルアミン水溶液（０．０５ｍｌ）を原料として、表題化合物（３８ｍｇ、黄土色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.55 (2 H, qd, J=11.8, 3.9 Hz), 1.86 - 1.92 (2 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.28 (1 H, tt, J=10.9, 3.3 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.83 (2 H, td, J=12.2, 2.3 Hz), 3.55 (2 H, s), 3.86 (1 H, dq, J=13.8, 6.7 Hz), 3.91 - 3.96 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 - 7.55 (2 H, m), 7.59 (1 H, dd, J=9.4, 2.5 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.79 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.8 Hz).
　以下に示す実施例Ｃｂ－２２からＣｂ－２４の化合物は参考例Ｐ－６２で得られた化合物を原料とし実施例Ｃａ－１１に記載した方法に準じて合成した。
　実施例Ｃｂ－２２：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－２３：２－［６－（１，４’－ビピペリジン－１’－イル）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－２４：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
　実施例Ｃｂ－２２からＣｂ－２４の1Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
実施例Ｃｂ－２５
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）オキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例Ｃａ－５と同様の手法により、参考例Ｐ－４５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１５０ｍｇ）及び１－シクロプロピルピペリジン－４－オール（１１０ｍｇ）を原料として、表題化合物（１１４ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.30 - 0.33 (2 H, m), 0.41 - 0.45 (2 H, m), 1.07 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.63 - 1.70 (3 H, m), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 2.50 (2 H, m, J=3.7, 1.8, 1.8 Hz), 2.57 (3 H, s), 2.82 - 2.88 (2 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.83 - 3.89 (1 H, m), 4.67 - 4.72 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (2 H, m), 7.50 - 7.55 (2 H, m), 7.68 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例Ｃｂ－２６
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　参考例Ｐ－６３で得られた２－｛６－［３－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン－１－イル）プロポキシ］－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．２４３ｇ）を加え、９０℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液にＮＨシリカゲルを加えた後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（８．２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.81 (2 H, quin, J=6.5 Hz), 2.55 - 2.64 (5 H, m), 2.77 (2 H, br. s.), 3.55 - 3.62 (4 H, m), 3.86 (1 H, dq, J=13.7, 6.7 Hz), 4.17 (3 H, t, J=6.2 Hz), 5.31 (1 H, br. s.), 7.36 - 7.39 (2 H, m), 7.49 - 7.55 (2 H, m), 7.67 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.86 - 7.89 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.8 Hz).
実施例Ｃｂ－２７
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　実施例Ｂａ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－４６で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－クロロプロポキシ）－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１２９ｍｇ）及びピペリジン－３－オール（８４．５ｍｇ）を原料として、表題化合物（８７．０ｍｇ、白色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 528([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.52 - 1.68 (4 H, m), 1.78 - 1.87 (1 H, m), 2.06 (2 H, quin, J=6.6 Hz), 2.26 - 2.64 (6 H, m), 2.66 (3 H, s), 3.66 (2 H, s), 3.85 (1 H, br. s.), 4.10 (1 H, dq, J=14.5, 6.6 Hz), 4.18 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.11 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.27 (2 H, m), 7.37 - 7.41 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.98 - 8.02 (1 H, m).
　以下に示す実施例Ｃｂ－２８からＣｂ－３２の化合物は参考例Ｐ－４６で得られた化合物を原料とし実施例Ｂａ－３に記載した方法に準じて合成した。
　実施例Ｃｂ－２８：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－２９：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロポキシ｝－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－３０：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛３－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロポキシ｝－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－３１：２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－｛３－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ－３２：２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－６－［３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
　実施例Ｃｂ－２８からＣｂ－３２の1Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
 実施例Ｄｂ－１
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　実施例Ｃａ－５と同手法により、参考例Ｐ－５０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び１－ピペリジンプロパノール（０．１１９ｍｌ）を原料として得られた２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドにアセトニトリル、１ＭＨＣｌ水溶液（０．５２２ｍｌ）及び水を加え凍結乾燥を行い表題化合物（４８．８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.65 - 1.85 (6 H, m), 2.22 - 2.33 (2 H, m), 2.64 - 2.74 (2 H, m), 2.84 - 2.96 (2 H, m), 3.19 - 3.29 (2 H, m), 3.46 - 3.52 (3 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.77 - 3.91 (4 H, m), 4.32 (2 H, t, J=5.7 Hz), 7.07 - 7.64 (5 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.02 - 8.13 (1 H, m), 9.85 - 10.07 (1 H, m).
実施例Ｄｂ－２
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］キノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例Ｄｂ－１と同手法により、参考例Ｐ－５０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及び１－モルホリンプロパノール（５４μｌ）を原料とし、表題化合物（４０．３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.27 - 2.35 (2 H, m), 2.65 - 2.76 (2 H, m), 3.06 - 3.16 (2 H, m), 3.29 - 3.37 (2 H, m), 3.48 - 3.53 (3 H, m), 3.66 (2 H, br. s.), 3.79 - 3.89 (6 H, m), 3.95 - 4.03 (2 H, m), 4.35 (2 H, t, J=5.7 Hz), 7.10 - 7.20 (1 H, m), 7.34 - 7.66 (4 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.04 - 8.16 (1 H, m), 10.84 - 11.02 (1 H, m).
実施例Ｄｂ－３
２－｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例Ｄｂ－１と同手法により、参考例Ｐ－５０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及び参考例Ｐ－５３で得られた３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール（６３ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４２．７ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.93 - 2.34 (6 H, m), 2.63 - 2.73 (2 H, m), 3.03 - 3.20 (2 H, m), 3.25 - 3.36 (2 H, m), 3.47 - 3.51 (3 H, m), 3.64 (2 H, br. s.), 3.80 - 3.88 (4 H, m), 4.32 (2 H, br. s.), 4.95 - 5.08 (1 H, m), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 7.33 - 7.47 (2 H, m), 7.47 - 7.61 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.00 - 8.10 (1 H, m), 10.22 - 10.39 (1 H, m).
実施例Ｄｂ－４
２－｛６－［３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例Ｄｂ－１と同手法により、参考例Ｐ－５０で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－４－メチル－３－キノリニル］－Ｎ－（２－プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及び１－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）エタノン（７３ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４５．８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 551([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)  ; 1.06 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.06 (3 H, s), 2.25 - 2.32 (2 H, m), 2.62 - 2.71 (2 H, m), 2.92 - 3.15 (2 H, m), 3.29 - 3.35 (2 H, m), 3.53 - 3.58 (5 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.80 - 3.88 (4 H, m), 4.02 (1 H, d, J=14.2 Hz), 4.33 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.45 (1 H, d, J=14.2 Hz), 7.08 - 7.15 (1 H, m), 7.32 - 7.45 (2 H, m), 7.46 - 7.58 (2 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.99 - 8.08 (1 H, m), 10.60 (1 H, br. s.).
実施例Ｄｂ－５
２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例Ｃａ－１０と同様の手法にて、参考例Ｐ－５１で得られた２－メチル－２－プロパニル　４－（｛２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－３－［２－オキソ－２－（２－プロパニルアミノ）エチル］－６－キノリニル｝オキシ）－１－ピペリジンカルボキシラート（１４３ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３６．２ｍｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 466([M+H]+).
実施例Ｄｂ－６
２－｛６－［（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ］－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチルキノリン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　実施例Ｃａ－１１と同手法により、実施例Ｄｂ－５で得られた２－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－メチルキノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（３０ｍｇ）を原料として、表題化合物（３．６ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)  ; 1.10 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 - 1.50 (2 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 2.18 (6 H, m), 2.36 - 2.61 (5 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.79 - 2.91 (2 H, m), 3.70 (2 H, s), 3.87 - 3.92 (3 H, m), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.50 - 4.59 (1 H, m), 5.11 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 - 7.05 (1 H, m), 7.13 - 7.19 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.39 - 7.43 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=9.2 Hz).
実施例Ｃｃ－１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］－１，５－ナフチリジン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　実施例Ａａ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－６７で得られた２－［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ）及び３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．１ｍｌ）を原料として、表題化合物（１０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.5 Hz), 1.31 - 1.39 (2 H, m), 1.47 (4 H, quin, J=5.5 Hz), 1.88 - 1.96 (2 H, m), 2.27 - 2.35 (4 H, m), 2.38 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.70 - 3.78 (1 H, m), 4.44 (2 H, t, J=6.7 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1 H, m, J=9.2 Hz), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.85 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=9.2 Hz).
実施例Ｃｃ－２
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－１，５－ナフチリジン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　実施例Ａａ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－６７で得られた２－［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ）及び３－（モルホリン－４－イル）プロパン－１－オール（８９ｍｇ）を原料として、表題化合物（１５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, s), 1.93 - 2.00 (2 H, m), 2.34 - 2.42 (4 H, m), 2.43 - 2.48 (2 H, m), 3.56 - 3.60 (4 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.48 (2 H, t, J=6.7 Hz), 7.24 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=9.2 Hz).
実施例Ｃｄ－１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］－１，７－ナフチリジン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例Ａａ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－７１で得られた２－［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（２００ｍｇ）及び３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．１５ｍｌ）を原料として、表題化合物（５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, s), 1.38 (2 H, br. s.), 1.49 (4 H, quin, J=5.6 Hz), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.28 - 2.44 (6 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.37 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.18 (1 H, s), 9.10 - 9.12 (1 H, m).
実施例Ｃｄ－２
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－１，７－ナフチリジン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　実施例Ａａ－３と同様の手法により、参考例Ｐ－７１で得られた２－［６－クロロ－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び３－（モルホリン－４－イル）プロパン－１－オール（７４ｍｇ）を原料として、表題化合物（５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.5 Hz), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 2.34 - 2.40 (4 H, m), 2.43 - 2.48 (2 H, m), 3.57 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.62 (2 H, s), 3.69 - 3.77 (1 H, m), 4.36 - 4.40 (2 H, m), 7.24 (1 H, d, J=0.7 Hz), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.71 - 7.74 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.18 (1 H, s), 9.11 (1 H, s).
実施例Ｃｅ－１
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］－１，８－ナフチリジン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例Ｃａ－５と同様の手法により、参考例Ｐ－７５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－１，８－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（９５ｍｇ）及び３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．１２ｍｌ）を原料として、表題化合物（１０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.39 (2 H, br. s.), 1.50 (4 H, quin, J=5.6 Hz), 1.97 (2 H, quin, J=6.8 Hz), 2.30 - 2.40 (4 H, m), 2.44 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.63 (2 H, s), 3.78 (1 H, dq, J=13.8, 6.7 Hz), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.52 - 7.57 (1 H, m), 7.60 (1 H, ddd, J=8.6, 4.7, 2.3 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.85 - 7.89 (2 H, m), 8.27 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例Ｃｅ－２
２－｛２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－１，８－ナフチリジン－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　実施例Ｃａ－５と同様の手法により、参考例Ｐ－７５で得られた２－［２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－１，８－ナフチリジン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（９５ｍｇ）及び３－（モルホリン－４－イル）プロパン－１－オール（１１１ｍｇ）を原料として、表題化合物（１５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 501([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.99 (2 H, quin, J=6.8 Hz), 2.35 - 2.43 (4 H, m), 2.46 - 2.49 (2 H, m), 3.59 (4 H, m, J=4.6, 4.6 Hz), 3.63 (2 H, s), 3.78 (1 H, dq, J=13.6, 6.6 Hz), 4.23 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.52 - 7.56 (1 H, m), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 7.75 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.85 - 7.89 (2 H, m), 8.27 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=3.2 Hz).
実施例Ａｆ－１
２－［６－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝－４－ヒドロキシ－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　実施例Ａａ－１と同様の手法により、参考例Ｐ－７７で得られた２－［６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（３－メトキシフェニル）キノリン－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（３１ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタンアミン（２６ｍｇ）を原料として、表題化合物（４ｍｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (6 H, s), 3.39 (2 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 3.96 - 4.02 (1 H, m), 7.04 - 7.07 (1 H, m), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.33 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.38 - 7.45 (4 H, m), 7.58 - 7.63 (2 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.93 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.61 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=2.3 Hz).
　試験例１
 １）Ｖ１ｂ受容体結合試験
ヒトＶ１ｂ受容体を一過性に発現させた２９３ＦＴ細胞を回収し、１５ｍｍｏｌ／Ｌ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、２ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ　エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ　グリコールエーテルジアミン四酢酸を含む）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈殿物を７５ｍｍｏｌ／Ｌ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．３ｍｍｏｌ／Ｌ　エチレンジアミン四酢酸、１ｍｍｏｌ／Ｌ　グリコールエーテルジアミン四酢酸、２５０ｍｍｏｌ／Ｌショ糖を含む）に再懸濁して粗膜標品とし、結合試験実施前まで－８０℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を５０ｍｍｏｌ／Ｌ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．１％　ウシ血清アルブミンを含む）にて希釈し、各被検化合物、及び［3Ｈ］ＡＶＰ（最終濃度０．４～１ｎｍｏｌ／Ｌ）と混合し、室温で６０分間インキュベーションした。被検化合物はＤＭＳＯにて段階的に希釈し、混合時の被検化合物の最終濃度は、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～１μｍｏｌ／Ｌである。インキュベーション後、混合溶液を０．３％　ポリエチレンイミンを浸透させたＧＦ／Ｃフィルターへと吸引濾過した。このＧＦ／Ｃフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウント（パーキンエルマー社）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定した。１０μｍｏｌ／Ｌの未標識ＡＶＰ存在下での放射活性を０％とし、未標識ＡＶＰ非存在下での放射活性を１００％とする。各濃度の被検化合物存在化での放射活性より用量反応曲線を作成し、被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。本発明の化合物のＩＣ50値は、約０．１ｎＭ～約１０００ｎＭの範囲であった。代表的な化合物のＩＣ50値を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
 試験例２
　１）Ｖ１ｂ受容体拮抗作用測定
ヒトＶ１ｂ受容体安定発現ＣＨＯ細胞は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２（１０％ＦＢＳ、０．５ｍｇ／ｍｌＧｅｎｅｔｉｃｉｎを含む）にて培養した。試験前日に９６ｗｅｌｌポリＤリジンコーティング黒プレートにて、１ｗｅｌｌあたり２０,０００細胞数にて播種した。試験当日に培養液を除いた後、ロード用液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０２％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７、１．５μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏ－４－ＡＭ、ｐＨ　７．４）を添加し、ＣＯ2インキュベーター内で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、上記のロード用液を除き、各被検化合物を含む試験溶液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、ｐＨ　７．４）を加え、ＣＯ2インキュベーター内で３０分間インキュベーションした。被検化合物はＤＭＳＯにて段階的に希釈し、測定時の被検化合物の最終濃度は、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ～１μｍｏｌ／Ｌとなる。インキュベーション後、ＦＤＳＳ（浜松ホトニクス社）にて蛍光値の測定とＡＶＰの添加を行った。ＡＶＰは、測定時の最終濃度が２．５ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。この濃度は、ＡＶＰによる最大反応の７０～８０％を示す濃度である。被検化合物およびＡＶＰを添加しないｗｅｌｌの蛍光値を０％とし、被検化合物の添加がなく、ＡＶＰのみを添加するｗｅｌｌの蛍光値を１００％とする。各濃度の被検化合物存在下でのＡＶＰ添加後の蛍光値より用量反応曲線を作成し、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
　本発明により、気分障害（うつ病を含む）、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。

Claims (9)

  1. 式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１Ａ）中、
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、全てＣＨを示すか、又は
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち１個は窒素原子を示し、他の２個はＣＨを示し；
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ3は、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ5は、式（２）～式（６）のいずれかを示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｘは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
    ｍ１は、０－２の整数を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    ｍ２は、０－２の整数を示し；
    Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
    又はＲ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成してもよく；
    Ｙは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
    ｍ３は、０－２の整数を示し；
    ｍ４は、０－３の整数を示し；
    ｍ５は、０－２の整数を示し；
    Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
    又はＲ10及びＲ11は、一緒になってＣ1-5アルキレンを形成してもよく；
    Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5アルカノイル、フッ素原子で置換されたＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    又は、Ｒ10及びＲ12は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環）を形成してもよく、
    Ｒ13は、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示し；
    ｐは、０－３の整数を示し；
    Ｒ14及びＲ15は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
    又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
    Ｒ16は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し、
    Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示すか、
    又はＲ17及びＲ18は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
    ｍ６は、１－３の整数を示し；
    ｍ７は、１－３の整数を示し；
    ｍ８は、０又は１を示し；
    Ｒ19は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ20は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    又はＲ19及びＲ20は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成し、
    ｍ９は、１又は２である。］
    で表されるキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  2. 式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（１）中、
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ3は、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ4は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ5は、式（２）～式（６）のいずれかを示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｘは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
    ｍ１は、０－２の整数を示し；
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    ｍ２は、０－２の整数を示し；
    Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
    又はＲ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよく、さらに該４～８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成してもよく；
    Ｙは、－Ｏ－又は－ＣＨ2－を示し；
    ｍ３は、０－２の整数を示し；
    ｍ４は、０－３の整数を示し；
    ｍ５は、０－２の整数を示し；
    Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
    又はＲ10及びＲ11は、一緒になってＣ1-5アルキレンを形成してもよく；
    Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5アルカノイル、フッ素原子で置換されたＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    又は、Ｒ10及びＲ12は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環）を形成してもよく、
    Ｒ13は、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示し；
    ｐは、０－３の整数を示し；
    Ｒ14及びＲ15は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
    又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
    Ｒ16は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し、
    Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示すか、
    又はＲ17及びＲ18は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
    ｍ６は、１－３の整数を示し；
    ｍ７は、１－３の整数を示し；
    ｍ８は、０又は１を示し；
    Ｒ19は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
    Ｒ20は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル、アリール又は５－１０員ヘテロアリール（該アリール又は５－１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    又はＲ19及びＲ20は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４～８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成し、
    ｍ９は、１又は２である。］
    で表される、請求項１に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ1が水素であり；
    Ｒ2がＣ1-5アルキルであり；
    Ｒ3がフェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい）である、請求項１又は２に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ5が式（２）である、請求項１～３のいずれか１項に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  5. Ｒ5が式（２）であり；
    ｍ１及びｍ２が１であり；
    Ｒ6及びＲ7が水素原子である、請求項４に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  6. Ｒ5が式（３）である、請求項１～３のいずれか１項に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  7. Ｒ5が式（３）であり；
    Ｙが－Ｏ－であり；
    ｍ３及びｍ４の和が２である、請求項６に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  8. Ｒ4がメチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
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