WO2013125520A1 - サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

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camp
phosphodiesterase inhibitor
camp phosphodiesterase
yerba mate
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永井　寛
和宏 小俣
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ザ コカ・コーラ カンパニー
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
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    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/08—Bronchodilators
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor, and beverages and foods containing the same.
  • Cyclic AMP phosphodiesterase is an enzyme that degrades cyclic AMP (cAMP). When the action of this enzyme is suppressed, the concentration of intracellular cAMP increases. cAMP is involved in bronchodilating action, anti-inflammatory action, fat metabolism, etc. When the intracellular cAMP concentration increases, the bronchi is dilated, inflammation is suppressed, and body fat metabolism is activated. Obesity can be resolved. Therefore, a cAMP phosphodiesterase inhibitor that can suppress the action of cAMP phosphodiesterase and increase the intracellular cAMP concentration can be beneficial for various uses.
  • cAMP phosphodiesterase inhibitor that can suppress the action of cAMP phosphodiesterase and increase the intracellular cAMP concentration can be beneficial for various uses.
  • Theophylline is known as a cAMP phosphodiesterase inhibitor.
  • cAMP phosphodiesterase inhibitors have also been found from rice extracts such as purple rice, red rice, and red rice (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 no cAMP phosphodiesterase inhibitor having a taste suitable for foods taken on a daily basis is known.
  • An object of the present invention is to provide a novel cAMP phosphodiesterase inhibitor whose raw materials are easily available and easy to take.
  • a cAMP phosphodiesterase inhibitor can be provided using Yerba mate, which is drunk as mate tea leaves. Furthermore, since the extract of Yerba mate has a good taste and can be drunk as a tea beverage, according to the present invention, a cAMP phosphodiesterase inhibitor suitable for taking in daily life and taking it every day is provided. Can be provided.
  • the cAMP phosphodiesterase inhibitor of the present invention contains an extract from Yerba mate.
  • Yerba mate used as a raw material in the present invention is an evergreen tree mainly found in South America.
  • the extraction site There are no limitations on the extraction site, and examples include any site such as fruits, stems, leaves, roots, flowers, or seeds, but leaves and stems are preferred because they are readily available as mate tea.
  • extracting it may be used raw, or may be used after being dried or roasted.
  • the inhibitory effect of cAMP phosphodiesterase tends to increase, which is preferable.
  • the roasting method and conditions there is no limitation on the roasting method and conditions, and for example, it can be performed by heating at 100 ° C. or higher for about 2 to 180 minutes.
  • the extraction solvent is not limited, and examples thereof include lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopanol and butanol; polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; acetone and the like Examples include lower aliphatic ketones; water, or mixtures thereof.
  • Extraction temperature and extraction time can be appropriately determined according to the extraction site, the degree of pulverization / cutting, the extraction method, the type of extraction solvent, etc. The extraction temperature is about 40 to 100 ° C., and the extraction time is about 5 to 150 minutes.
  • the obtained extract can be used as it is or after the solid matter is removed by filtration or centrifugation. Furthermore, you may use as a extract what distilled the solvent from the extract and made it the concentrate or the dried product.
  • the extract from Yerba mate has the effect of inhibiting the action of cAMP phosphodiesterase
  • the extract from Yerba mate itself can be used as a cAMP phosphodiesterase inhibitor.
  • the cAMP phosphodiesterase inhibitor of the present invention may contain an arbitrary solvent such as water and various pharmaceutically acceptable additives in addition to the extract from Yerba mate.
  • pharmaceutically acceptable additives include, but are not limited to, excipients, binders, lubricants, disintegrants, dissolution accelerators, suspending agents, and emulsifiers.
  • a cAMP phosphodiesterase inhibitor when administered into a human body, the intracellular cAMP concentration increases and fat metabolism becomes active. Therefore, an extract from Yerba mate is added to beverages and foods. It can also be used as a beverage / food for promoting fat burning.
  • beverage there is no limitation on the type of beverage to which the cAMP phosphodiesterase inhibitor is added.
  • non-carbonated beverage carbonated beverage, cola, root beer, fruit beverage, vegetable beverage, soft drink, tea, coffee, milk beverage, sports drink, nutritional beverage, And flavored water.
  • food include dairy products, noodle products, bakery products, confectionery products such as jelly and snacks, processed agricultural products, livestock products or marine products, retort foods, dietary supplements, and the like.
  • Example 1 Add 80 mL of 50% ethanol aqueous solution by mass to 80 g of dried Yerba mate leaf, add reflux condenser, extract at 80 ° C. for 60 minutes, and filter to obtain extract A It was. Moreover, after adding 800 mL of 50 mass% ethanol aqueous solution again to an extraction residue and extracting similarly at 80 degreeC for 60 minutes, it filtered, and the extract B was obtained. The obtained extracts A and B were combined to make an extract. This extract was filtered to remove solids, and Yerba mate extract 1 was obtained.
  • sample 1 was lyophilized to give sample 1 (lyophilized product), dissolved in a 50% by mass aqueous dimethyl sulfoxide solution to a concentration of 50, 100, or 200 mg / 100 mL.
  • the phosphodiesterase inhibitory effect was evaluated as follows (final concentrations of sample 1 in the reaction solution: 5, 10, 20 mg / 100 mL).
  • reaction was stopped by boiling on a boiling water bath for 3 minutes, this was centrifuged (2260 ⁇ g, 10 minutes, 4 ° C.), and cAMP as a reaction substrate in the supernatant was analyzed by HPLC under the following conditions. A blank test was performed and corrected in the same manner.
  • the peak area (A) of the cAMP standard product, the supernatant peak area (B1) of the reaction solution without addition of the sample solution, and the peak area (B2) of the supernatant of the reaction solution with addition of the sample solution were determined. From the obtained results, the cAMP decomposition rate (C) of the reaction solution without addition of the sample solution and the cAMP decomposition rate (D) of the reaction solution with addition of the sample solution were calculated from the following equations.
  • Example 2 The dried leaves of Yerba mate were placed in a hoister, covered and roasted at 100 ° C. or higher for 2-3 hours. Next, using a product obtained by finely cutting the roasted leaves, an extract (freeze-dried product) of Yerba mate was obtained in the same manner as in Example 1, and it was designated as Sample 2. Further, as in Example 1, Sample 2 was obtained. (Freeze-dried product) Sample solutions each having a concentration adjusted to 50, 100, or 200 mg / 100 mL were prepared. The cAMP phosphodiesterase inhibitory effect of these sample solutions was evaluated in the same manner as in Example 1 (final concentrations of sample 2 in the reaction solution: 5, 10, 20 mg / 100 mL). The results are shown in Table 1.
  • Theophylline known as a cAMP phosphodiesterase inhibitor was prepared. 50, 100 or 200 mg of this was weighed, 100 mL of purified water was added, and a control sample solution was prepared. The cAMP phosphodiesterase inhibitory effect of these control sample solutions was evaluated in the same manner as in Example 1 (final concentrations of theophylline in the reaction solution: 5, 10, 20 mg / 100 mL). The results are shown in Table 1.
  • the extract from Yerba mate had a cAMP phosphodiesterase inhibitory effect.
  • extracts from roasted Yerba mate showed a high cAMP phosphodiesterase inhibitory effect.
  • cAMP phosphodiesterase inhibition is about 1.5 times that of theophylline, a known cAMP phosphodiesterase inhibitor. Showed the effect. From this, it can be expected that when an extract from Yerba mate is administered at a high dose, a high cAMP phosphodiesterase inhibitory effect can be obtained.
  • the extract from Yerba mate is suitable for high-dose administration because it has no unpleasant taste and can be easily taken at high concentrations, and is also suitable for daily drinking like a tea beverage. .
  • Example 3 When a beverage was prepared by mixing the following components by a conventional method, the taste was clear and free from wrinkles. (Beverage composition) 0.2 g of lyophilized product of Yerba mate extract 1 of Example 1 Sodium ascorbate 0.03g 0.01g sodium bicarbonate Purified water remainder (total amount is 100 g)
  • the cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor of the present invention can be used as a bronchodilator (a bronchial asthma therapeutic agent) or an anti-inflammatory agent.
  • a bronchodilator a bronchial asthma therapeutic agent
  • an anti-inflammatory agent a bronchodilator
  • the cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor of the present invention has no unpleasant taste such as bitterness and can be produced at a relatively low cost, it can be added to beverages and foods to provide a health food that can be easily taken in daily life. Suitable for manufacturing.

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Abstract

　本発明は、原料の入手が容易で、服用しやすい新規のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を提供することを課題とする。本発明は、マテ茶の原料として知られるモチノキ科モチノキ属のイェルバ・マテ（Ilex paraguariensis）からの抽出物を含有するｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を提供する。

Description

サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤
　本発明は、新規なサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤、および、これを含む飲料や食品に関するものである。
　サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼは、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を分解する酵素であり、この酵素の作用が抑制されると細胞内のｃＡＭＰの濃度が増加する。ｃＡＭＰは、気管支拡張作用、抗炎症作用、脂肪の代謝等に関与しており、細胞内のｃＡＭＰの濃度が増加すると、気管支を拡張したり、炎症を抑えたり、体脂肪の代謝を活発にして肥満を解消することができる。そのため、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を抑制して、細胞内のｃＡＭＰ濃度を増加させることのできるｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は各種用途に有益できる。
　ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としては、テオフィリンが知られている。またその他紫米、赤米、紅米といった米の抽出物からもｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤が見出されている（特許文献１）。
　しかしながら、日常的に摂取する食品に適した味質のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は知られていない。
特許第４５８５０７０号公報
　本発明の目的は、原料の入手が容易で、服用しやすい新規のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討をした結果、マテ茶の原料として知られるモチノキ科モチノキ属のイェルバ・マテ（Ilex paraguariensis）からの抽出物が、高いｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
　本発明によれば、マテ茶葉等として飲用されているイェルバ・マテを利用してｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を提供することができる。さらに、イェルバ・マテの抽出物は味質が良好であり、茶飲料としての飲用も可能であるので、本発明によれば、日常生活に取り入れて日々服用するのに適したｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を提供することができる。
　本発明のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、イェルバ・マテからの抽出物を含有する。
　本発明において原料として用いるイェルバ・マテは、主に南米で見られる常緑樹である。抽出部位に限定はなく、例えば、果実、茎、葉、根、花又は種子等の任意の部位が挙げられるが、葉や茎はマテ茶として入手が容易であり好ましい。抽出する際には、生のまま使用してもよいし、乾燥させたり、焙煎してから使用してもよい。イェルバ・マテを焙煎してから抽出を行うと、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害効果が高まる傾向があり、好ましい。
　焙煎方法や条件に限定はなく、例えば、１００℃以上で２～１８０分程度加熱することによって行うことができる。
　イェルバ・マテからの抽出物を抽出する方法に限定はなく、例えば、液相抽出、気相抽出等が挙げられる。
　液相抽出の場合、抽出溶媒にも限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、イソプパノール、ブタノール等の低級脂肪族アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；アセトン等の低級脂肪族ケトン；水、又はこれらの混合物が挙げられる
　抽出温度、抽出時間は、抽出部位やその粉砕・切断の程度、抽出方法、抽出溶媒の種類等に応じて適宜決定できるが、目安としては、抽出温度は４０～１００℃程度であり、抽出時間は５分～１５０分間程度である。
　得られた抽出液はそのまま、或は、濾過や遠心分離等によって固形物を除去したのちに抽出物として使用することができる。さらに、抽出液から溶媒を留去し濃縮物又は乾燥物としたものを抽出物として使用してもよい。
　イェルバ・マテからの抽出物はｃＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を阻害する効果を有しているので、イェルバ・マテからの抽出物そのものをｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として使用することができる。さらに、本発明のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、イェルバ・マテからの抽出物に加えて、水等の任意の溶媒や薬学的に許容されている各種の添加物を含むこともできる。このような薬学的に許容されている添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解促進剤、懸濁剤、乳化剤等が挙げられるがこれに限定されない。
　また、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤が人の体内に投与されると、細胞内のｃＡＭＰの濃度が増加し、脂肪の代謝が活発になることから、イェルバ・マテからの抽出物を飲料や食品に添加して脂肪燃焼促進用飲料／食品とすることもできる。
　ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を添加する飲料の種類に限定はなく、例えば、非炭酸飲料、炭酸飲料、コーラ、ルートビア、果実飲料、野菜飲料、清涼飲料、茶、コーヒー、乳飲料、スポーツドリンク、栄養飲料、及びフレーバー水等が挙げられる。
　また、食品としては、例えば、乳製品、麺製品、ベーカリ製品、ゼリーやスナック等の菓子製品、加工した農産物、畜産物又は海産物、レトルト食品、ダイエット用サプリメント等が挙げられる。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。
［実施例１］
　イェルバ・マテの乾燥葉を細かく切断したもの８０ｇに８００ｍＬの５０質量％エタノール水溶液を加え、還流冷却器を付けて、８０℃にて６０分間抽出を行った後、ろ過し、抽出液Ａを得た。また、抽出残渣に再び５０質量％エタノール水溶液８００ｍＬを加え、同様に８０℃にて６０分間抽出を行った後、ろ過し、抽出液Ｂを得た。得られた抽出液Ａ、Ｂを合わせて抽出液とした。この抽出液を濾過して、固形物を除去して、イェルバ・マテの抽出液１を得た。
　この抽出液１を凍結乾燥し、試料１（凍結乾燥物）とし、濃度が５０、１００又は２００ｍｇ／１００ｍＬとなるように５０質量％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解して、試料溶液をそれぞれ調製し、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を以下のようにして評価した（反応液中の試料１の終濃度：５、１０、２０ｍｇ／１００ｍＬ）。
　５ｍｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム含有Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝液（Ｔｒｉｓ濃度：５０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ：７．５）０．２ｍＬに、２．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン溶液０．１ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍＬｃＡＭＰホスホジエステラーゼ溶液０．１ｍＬ、さらに上述の試料溶液０．０５ｍＬを加え、３７℃で５分間予備反応させた。これに０．５ｍｇ／ｍＬｃＡＭＰ溶液０．０５ｍＬを加え、３７℃で６０分間反応させた。３分間沸騰水浴上で煮沸することにより反応を停止し、これを遠心分離（２２６０×ｇ、１０分、４℃）し、上清中の反応基質であるｃＡＭＰを下記の条件でＨＰＬＣ分析した。同様の方法で空試験を行い補正した。
[ＨＰＬＣ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ]
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｋｏｓｉｌ　Ｃ１８－ＯＤＳ　５μｍ
Ｍｏｂｉｌ　ｐｈａｓｅ：１ｍＭ　ＴＢＡＰ　ｉｎ　２５ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４
　　　　　　　　　　　：ＣＨ３ＣＮ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．０　ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２６０　ｎｍ
Ａｔｔｅｎ：１２８
　また、試料溶液を添加しない以外は同様にして得られた反応溶液、及び、試料溶液及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ溶液を添加しない以外は同様にして得られた溶液（以下「ｃＡＭＰ標準品」という。）についても同様にＨＰＬＣ分析を行った。
　次に、ｃＡＭＰ標準品のピーク面積（Ａ）、試料溶液無添加の反応溶液の上清ピーク面積（Ｂ１）および試料溶液添加の反応溶液の上清のピーク面積（Ｂ２）を求めた。得られた結果から、下記式より、試料溶液無添加の反応溶液のｃＡＭＰ分解率（Ｃ）及び試料溶液添加の反応溶液のｃＡＭＰ分解率（Ｄ）を算出した。
　試料溶液無添加の反応液の分解率（Ｃ）（％）＝（１－Ｂ１／Ａ）×１００
　試料溶液添加の反応液の分解率（Ｄ）（％）　＝（１－Ｂ２／Ａ）×１００
　その後、上記式により算出した各分解率（Ｃ，Ｄ）に基づいて、下記式によりｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害率（％）を算出した。
　ホスホジエステラーゼ活性阻害率（％）＝（１－Ｄ／Ｃ）×１００
［実施例２］
　イェルバ・マテの乾燥葉を、ほうじ器に入れ蓋をして、１００℃以上で２～３時間焙煎した。
　次いで、焙煎した葉を細かく切断したものを用い、実施例１と同様にしてイェルバ・マテの抽出物（凍結乾燥物）を得、試料２とし、さらに実施例１と同様にして、試料２（凍結乾燥物）濃度を５０、１００又は２００ｍｇ／１００ｍＬに調整した試料溶液をそれぞれ用意した。
　これらの試料溶液のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を、実施例１と同様にして評価した（反応液中の試料２の終濃度：５、１０、２０ｍｇ／１００ｍＬ）。結果を表１に示す。
［参考例］
　ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として知られているテオフィリンを用意した。これを、５０、１００又は２００ｍｇ秤量し、精製水を１００ｍＬ加えて、対照試料溶液をそれぞれ用意した。
　これらの対照試料溶液のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を、実施例１と同様にして評価した（反応液中のテオフィリンの終濃度：５、１０、２０ｍｇ／１００ｍＬ）。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示すとおり、イェルバ・マテからの抽出物がｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を有することが確認できた。とりわけ、イェルバ・マテの焙煎物からの抽出物は高いｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を示した。
　また、イェルバ・マテからの抽出物は、未焙煎物、焙煎物、共に、高濃度で使用した場合には、既知のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤であるテオフィリンの約１．５倍のｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果を示した。このことから、イェルバ・マテからの抽出物を高用量で投与した場合には、高いｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害効果が得られることが期待できる。そして、イェルバ・マテからの抽出物は、不快味がなく高濃度での服用も容易であり、また茶飲料のようにして日々飲用するのにも適しているため、高用量投与に適している。
［実施例３］
　下記の成分を常法により混合して飲料を調製したところ、その味は、苦味がなく、すっきりとして、癖のないものであった。
（飲料組成）
　実施例１のイェルバ・マテ抽出液１の凍結乾燥物　　０．２ｇ
　アスコルビン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０３ｇ
　重炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残部（全量を１００ｇとする）
　本発明のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、気管支拡張薬（気管支喘息治療薬）や抗炎症剤に利用することができる。
　また、特に、本発明のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、苦味等の不快味がなく、比較的安価に製造できるので、飲料や食品に添加して、日々の生活で手軽に服用できる健康食品を製造するのに適している。

Claims (3)

  1. 　イェルバ・マテ（Ilex paraguariensis）からの抽出物を含有するサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
  2. 　イェルバ・マテ（Ilex paraguariensis）からの抽出物を含有する脂肪燃焼促進用飲料。
  3. 　イェルバ・マテ（Ilex paraguariensis）からの抽出物を含有する脂肪燃焼促進用食品。
PCT/JP2013/053987 2012-02-24 2013-02-19 サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ阻害剤 WO2013125520A1 (ja)

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