WO2013105394A1 - 潤滑コート剤および当該潤滑コート剤で被覆されてなる医療デバイス - Google Patents

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WO2013105394A1
WO2013105394A1 PCT/JP2012/082563 JP2012082563W WO2013105394A1 WO 2013105394 A1 WO2013105394 A1 WO 2013105394A1 JP 2012082563 W JP2012082563 W JP 2012082563W WO 2013105394 A1 WO2013105394 A1 WO 2013105394A1
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WO
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group
hydrophilic
base material
lubricity
domain
Prior art date
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PCT/JP2012/082563
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力也 小俣
さやか 篠田
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テルモ株式会社
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/10—Materials for lubricating medical devices

Definitions

  • the present invention relates to a lubricating coating agent and a medical device coated with the lubricating coating agent.
  • Medical devices inserted into the living body such as catheters, guide wires, and indwelling needles are required to exhibit excellent lubricity in order to reduce tissue damage such as blood vessels and improve operability for the operator.
  • a method of coating a hydrophilic polymer having lubricity on the surface of the base material layer has been developed and put into practical use.
  • the elution and separation of the hydrophilic polymer from the surface of the base material layer is a problem in terms of maintaining safety and operability.
  • coating with a hydrophilic polymer requires not only excellent lubricity but also durability against loads such as wear and abrasion.
  • a water-soluble or water-swellable polymer is dissolved in a solvent in which a base material layer of a medical device swells to prepare a polymer solution.
  • the surface lubricating layer exhibiting relatively good lubricity and blood compatibility can be fixed to the base material layer to some extent.
  • recent advances in miniaturization and narrowing of medical devices are remarkable, and medical procedures for approaching medical devices to narrow lesion sites are becoming more widespread and more flexible in the living body.
  • a technique for further improving the lubricity of the device surface is required.
  • further improvement in blood compatibility is desired so that thrombus does not adhere to the device surface even in a long-time procedure such as cardiovascular surgery.
  • JP-A-2006-316169 reports that excellent low friction is exhibited by forming a high-density polymer brush layer on the device surface by a surface-initiated living radical polymerization method or the like.
  • the method of grafting a polymer directly on the device surface by the surface-initiated living radical polymerization method as described in JP-A-2006-316169 described above requires not only a complicated polymer polymerization control technique but also a formation method. Since the polymer layer to be formed is very thin and strongly influenced by the base material layer, there are still hurdles for practical use in complicated medical devices.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a lubricating coating agent capable of forming a lubricating coating having sufficient lubricity maintenance.
  • Another object of the present invention is to provide a lubricating coating agent having excellent lubricity and blood compatibility that can be fixed to a medical device by a safe and simple method, and to support medical procedures that are becoming increasingly sophisticated.
  • the present inventors have found that a hydrophilic domain having a structural unit derived from a hydrophilic monomer having a hydrophilic side chain with a molecular weight of 100 or more having a repeating unit. And the reactive domain having a structural unit derived from a monomer having an epoxy group, and the use of a block copolymer for the lubricant coating agent, the above-mentioned object can be achieved and the present invention is completed. It came to.
  • the above-mentioned objects include a hydrophilic domain having a structural unit derived from a hydrophilic monomer having a hydrophilic side chain with a molecular weight of 100 or more having a repeating unit, and a structural unit derived from a monomer having an epoxy group.
  • a lubricating coating agent that contains a block copolymer having a reactive domain.
  • FIG. 2 is a drawing showing the results of a surface lubricity maintenance evaluation test in Example 1.
  • FIG. It is drawing which shows the surface lubricity maintenance evaluation test result in Example 2.
  • FIG. It is drawing which shows the surface lubricity maintenance evaluation test result in Example 3.
  • FIG. It is drawing which shows the surface lubricity maintenance evaluation test result in Example 4.
  • FIG. It is drawing which shows the surface lubricity maintenance property evaluation test result in Example 5.
  • FIG. 6 is a drawing showing the results of a surface lubricity maintenance evaluation test in Comparative Example 1. It is drawing which shows the surface lubricity maintenance evaluation test result in the comparative example 2.
  • FIG. It is drawing which shows the surface lubricity maintenance evaluation test result in the comparative example 3.
  • FIG. 9 It is a schematic diagram of the surface lubricity maintenance evaluation test apparatus (friction measuring machine) used by each Example and the comparative example.
  • 12 is a petri dish
  • 13 is a cylindrical rubber terminal
  • 14 is a load
  • 15 is a moving table
  • 16 is a nylon elastomer sheet (sample)
  • 17 is water; Shows friction measuring machines, respectively.
  • It is a fragmentary sectional view showing typically the lamination structure of the surface of typical embodiment of the medical device concerning the present invention. It is the fragmentary sectional view which represented typically the structural example from which the laminated structure of a surface differs as an application example of embodiment of FIG.
  • the first of the present invention comprises a hydrophilic domain having a structural unit derived from a hydrophilic monomer having a hydrophilic side chain with a molecular weight of 100 or more having a repeating unit, and a structural unit derived from a monomer having an epoxy group.
  • a lubricious coating agent is provided that contains a block copolymer having a reactive domain.
  • the present invention is characterized in that a high-density graft chain in which the chain length of the repeating unit is controlled so that the molecular weight of the hydrophilic side chain is 100 or more is used as the hydrophilic domain.
  • a hydrophilic domain having a high-density graft chain lubricity superior to that of a conventional linear block copolymer (lubricity when wet; unless otherwise specified, “lubricity” is It is possible to form a surface lubricating layer that expresses "lubricity when wet"), lubricity maintenance and blood compatibility. Therefore, the block copolymer according to the present invention can exhibit lubricity and lubricity maintenance comparable to a thick polymer brush by a simple process of coating and heating only.
  • the present invention is also characterized by having a structural unit derived from a monomer having an epoxy group as a reactive domain. Thereby, since a block copolymer bridge
  • the copolymer according to the present invention is also characterized in that the hydrophilic domain and the reactive domain are in a block form.
  • the block copolymer according to the present invention can improve lubricity, lubricity maintenance, particularly lubricity maintenance. Therefore, by using the lubricant coating agent of the present invention, it is possible to form a lubricity film excellent in lubricity, lubricity maintenance, and blood compatibility that can be fixed to a medical device by a safe and simple method, and a complicated and sophisticated medical technique can be formed. Can support.
  • the block copolymer according to the present invention comprises a hydrophilic domain having a structural unit derived from a hydrophilic monomer having a hydrophilic side chain and having a repeating unit having a molecular weight of 100 or more, and a structural unit derived from a monomer having an epoxy group And a reactive domain having
  • the hydrophilic domain has a structure in which at least one hydrophilic monomer having a hydrophilic side chain having a repeating unit and a molecular weight of 100 or more is repeatedly bonded.
  • the hydrophilic side chain has a polymer (oligomer) unit having at least one hydrophilic monomer as a constituent element, and has a molecular weight represented by the formula:-(repeating unit) n -R and having a molecular weight of 100 or more.
  • the hydrophilic monomer is a monomer having the hydrophilic side chain.
  • the hydrophilic side chain may be a homopolymer type in which one constituent element is connected, or may be a copolymer type in which two or more constituent elements are connected randomly or in blocks.
  • the lower limit of the molecular weight of the hydrophilic side chain is 100 or more, preferably 150 or more, more preferably 200 or more, and particularly preferably 250 or more.
  • the upper limit of the molecular weight of the hydrophilic side chain is not particularly limited, but is preferably 5000 or less, more preferably 3000 or less, even more preferably 2000 or less, and even more preferably 1500 or less. More preferably, it is particularly preferably 1000 or less. In such a range, since the steric hindrance due to the hydrophilic side chain is small, the surface lubricating layer made of the block copolymer can be firmly bonded (immobilized) to the base material layer via the reactive domain (epoxy group).
  • the hydrophilic side chain exceeds 5000, the hydrophilic domain becomes too large, and it is difficult for the reactive domain to be bound (immobilized) to the base material layer due to steric hindrance by the hydrophilic side chain. There is a case.
  • the molecular weight of the hydrophilic side chain is too large, the reactivity of the epoxy group described later is lowered, and as a result, the durability (lubrication maintenance property) of the surface lubricating layer may be deteriorated.
  • the molecular weight is generally calculated by NMR or GPC, but in this specification, the molecular weight of the hydrophilic side chain (weight average molecular weight) is polystyrene as the standard substance and tetrahydrofuran (THF as the mobile phase). ) Using GPC (Gel Permeation Chromatography). The molecular weight of the hydrophilic side chain can also be calculated from the type of repeating unit and the number of repeating units.
  • the molecular weights of the hydrophilic side chains are relatively uniform. Thereby, lubricity and blood compatibility can be uniformly exhibited over the surface of the coating with the lubricant coating agent when wet. Specifically, it is desirable that the molecular weight distribution (weight average molecular weight (Mw) / number average molecular weight (Mn)) is 1.5 or less, more preferably 1.3 or less. If the molecular weight distribution is too large, the density of the hydrophilic side chain present in the outermost layer of the film by the lubricant coating agent may be lowered, and the lubricity, lubricity maintenance, and blood compatibility may be reduced. In the present specification, the molecular weight distribution is measured by GPC using polystyrene as a standard substance and THF as a mobile phase.
  • the repeating unit constituting the hydrophilic side chain is not particularly limited as long as the hydrophilic domain can exhibit lubricity when wet, lubricity maintenance, and blood compatibility.
  • repeating units include ethylene oxide (—CH 2 CH 2 O—), propylene oxide (—CH 2 CH 2 CH 2 O—) and isopropylene oxide (—CH (CH 3 ) CH 2 O—.
  • alkylene oxide such as —CH 2 CH (CH 3 ) O—
  • acrylic acid methacrylic acid and salts thereof, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, acrylamide, acryloylmorpholine, N, N-dimethylamino Ethyl acrylate, vinyl pyrrolidone, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 2-methacryloyloxyethyl-D-glycoside, 2-methacryloyloxyethyl-D-mannoside, vinyl methyl ether, hydroxyethyl methacrylate, vinyl imidazole Etc., and the like.
  • the repeating unit is preferably ethylene oxide or propylene oxide, and more preferably ethylene oxide.
  • a film formed using a lubricant coating agent having such a repeating unit can further improve lubricity, lubricity maintenance, and blood compatibility.
  • the number of repeating units of the above repeating unit (the above formula:-( n in repeating unit) n -R) is not particularly limited as long as the molecular weight of the hydrophilic side chain is 100 or more, but the molecular weight of the hydrophilic side chain It is preferable that the number is 5,000 or less.
  • the lower limit of the number of repeating units (the above formula:-(repeating unit) n -R in n) is 2 or more, preferably 3 or more, and more preferably 4 or more. More preferred.
  • the upper limit of the number of repeating units (the above formula:-( n in repeating unit) n -R) is preferably 110 or less, 85 or less, 50 or less, 30 or less, and 20 or less in this order. In such a range, since the steric hindrance due to the hydrophilic side chain is small, the surface lubricating layer made of the block copolymer can be firmly bonded (immobilized) to the base material layer via the reactive domain (epoxy group).
  • the hydrophilic side chain preferably has 2 to 20, more preferably 4 to 20 ethylene oxide or propylene oxide as repeating units.
  • the hydrophilic domain becomes too large, and the reactive domain is bonded (immobilized) to the base material layer due to steric hindrance by the hydrophilic side chain. It can be difficult.
  • the molecular weight of the hydrophilic side chain becomes too large, the reactivity of the epoxy group described later decreases, and as a result, the durability (lubrication maintenance property) of the surface lubricating layer may deteriorate.
  • R in the formula:-(repeating unit) n -R representing a hydrophilic side chain is not particularly limited, but is a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, carbon Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 30 atoms.
  • examples of the linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 30 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • linear or branched alkoxy group having 1 to 30 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • R is preferably a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, a hydrogen atom, It is more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, such as a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, An ethoxy group is even more preferable, and a hydrogen atom, a methyl group, and a methoxy group are particularly preferable.
  • the hydrophilic domain has a structure in which at least one hydrophilic monomer having a side chain having a repeating unit and a molecular weight of 100 or more is repeatedly bonded.
  • the main chain part (part other than the side chain of the hydrophilic monomer) constituting the hydrophilic domain is lubricity when the hydrophilic domain comes into contact with body fluids or aqueous solvents, and if necessary, lubricity maintenance As long as blood compatibility is expressed, there is no particular limitation.
  • examples of the main chain portion constituting the hydrophilic domain include acrylic acid, methacrylic acid, and styrene. Among these, acrylic acid or methacrylic acid is more preferable from the viewpoints of ease of synthesis, operability, and lubricity.
  • the hydrophilic monomer is more preferably polyethylene glycol (meth) acrylate such as poly (ethylene glycol) methyl ether (meth) acrylate.
  • the hydrophilic domain may be a homopolymer type composed of one kind of the above hydrophilic monomer or a copolymer type composed of two or more kinds of the above hydrophilic monomers. In the latter case, each structural unit constituting the hydrophilic domain may be a block shape or a random shape.
  • the method for producing the hydrophilic domain is not particularly limited, and a known method can be used.
  • it can be prepared by polymerizing a macromonomer having a repeating unit in the side chain and having a molecular weight of 100 or more.
  • the macromonomer (macromonomer having a repeating unit in the side chain and having a molecular weight of 100 or more) reacts with the reactive functional group having a double bond and a polymer having a reactive functional group at the terminal, for example. It can be formed by reacting with a compound having a functional group.
  • a polymer having a reactive functional group at the end is prepared by polymerizing a hydrophilic monomer using a polymerization initiator having a reactive functional group or polymerizing using a chain transfer agent having a reactive functional group. can do.
  • a polymerization initiator having a reactive functional group In order to control the molecular weight of the side chain, it is preferable to impart double bondability after polymerizing the polymer by a living polymerization method.
  • the macromonomer may be a commercially available product.
  • the commercial product is not particularly limited, and examples thereof include poly (ethylene glycol) methyl ether (meth) acrylate manufactured by Sigma-Aldrich.
  • the hydrophilic domain may be formed from a single constituent of a hydrophilic monomer having a side chain with a molecular weight of 100 or more having a repeating unit, but other than the hydrophilic monomer.
  • Other monomers may be included.
  • the other monomer is not particularly limited as long as it does not inhibit the effects (particularly wettability, lubricity maintenance, blood compatibility) of the hydrophilic domain according to the present invention.
  • derivatives thereof vinylpyrrolidone, acrylic acid and methacrylic acid and derivatives thereof, sugars, monomers having phospholipids in the side chain.
  • acrylic acid methacrylic acid, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, acrylamide, acryloylmorpholine, N, N-dimethylaminoethyl acrylate, vinylpyrrolidone, 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine, Examples thereof include 2-methacryloyloxyethyl-D-glycoside, 2-methacryloyloxyethyl-D-mannoside, vinyl methyl ether, and hydroxyethyl methacrylate.
  • the content of other monomers is not particularly limited as long as it does not impair the effects (particularly wettability, lubricity maintenance, blood compatibility) of the hydrophilic domain according to the present invention.
  • the ratio of hydrophilic monomers having side chains having a repeating unit and a molecular weight of 100 or more is obtained.
  • the total amount of monomers constituting the hydrophilic domain is preferably 50 mol% or more, more preferably 80% mol or more (upper limit: 100 mol%), and 100 mol% (that is, the hydrophilic domain).
  • the molecular weight of the hydrophilic domain is not particularly limited.
  • the molecular weight (weight average molecular weight (Mw) or number average molecular weight (Mn)) of the hydrophilic domain may be 10,000 to 100,000,000. Preferably, it is 50,000 to 50,000,000. If it is such molecular weight, the block copolymer which concerns on this invention can exhibit the outstanding lubricity, lubricity maintenance property, and blood compatibility by the hydrophilic domain.
  • the reactive domain has a structural unit derived from a monomer having an epoxy group.
  • the block copolymers are cross-linked via an epoxy group, so that a strong film can be formed.
  • the surface lubricating layer can be firmly bonded (fixed) to the base material layer via the epoxy group, and peeling from the base material layer can be suppressed / prevented.
  • a block copolymer having a reactive domain having a structural unit derived from a monomer having an epoxy group has a moderate reaction rate (appropriate rate) when it is reacted by a heating operation (heat treatment) or the like.
  • the epoxy groups when cross-linked with each other by a heating operation, etc., they immediately react to gel or harden, and the cross-linking density of the coating layer (surface lubricating layer) with the lubricant coating agent increases, thereby improving lubricity and lubricity maintenance. Since the reaction speed is moderate (appropriate speed) to such an extent that the blood compatibility can be suppressed and controlled, the handleability is good.
  • the monomer having an epoxy group as described above is not particularly limited as long as it has an epoxy group. Specific examples include glycidyl (meth) acrylate, 3,4-epoxycyclohexylmethyl (meth) acrylate, ⁇ -methylglycidyl methacrylate, and the like. Of these, glycidyl (meth) acrylate is preferred.
  • the said monomer may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the reactive domain may be formed from a single component of a monomer having an epoxy group, but may contain other monomers other than the monomer.
  • the other monomer is not particularly limited as long as it does not inhibit the effect (particularly the strength of the film and the strong binding property to the base material layer) of the reactive domain according to the present invention.
  • the content of the other monomer is not particularly limited as long as it does not inhibit the effect (particularly the strength of the coating film or the strong binding property with the base material layer) according to the present invention.
  • the proportion of the monomer having an epoxy group is preferably 50 mol% or more of the whole monomer constituting the reactive domain, and 80 mol% or more (upper limit: 100 Mol%), more preferably 100 mol% (that is, the reactive domain is composed only of a monomer having an epoxy group).
  • the molecular weight of the reactive domain is not particularly limited.
  • the molecular weight of the reactive domain (weight average molecular weight (Mw) or number average molecular weight (Mn)) is 1,000 to 10,000,000. It is preferably 2,000 to 5,000,000. If it is such molecular weight, the block copolymer which concerns on this invention can exhibit the intensity
  • the block copolymer according to the present invention has the hydrophilic domain and the reactive domain.
  • the ratio between the hydrophilic domain and the reactive domain is not particularly limited as long as the above-described effect is exhibited.
  • the ratio of hydrophilic domain to reactive domain Is preferably 50: 1 to 1: 1, more preferably 20: 1 to 2: 1, and particularly preferably 10: 1 to 5: 1.
  • the coating with the lubricant coating agent can sufficiently exhibit lubricity, lubricity maintenance, and blood compatibility due to the hydrophilic domain, and sufficient coating strength with the base material layer due to the reactive domain. Can exhibit strong bonding and durability.
  • the production method of the block copolymer according to the present invention is not particularly limited, and a known polymer that polymerizes the monomer, oligomer or polymer constituting the hydrophilic domain and the monomer, oligomer or polymer constituting the reactive domain.
  • Legal can be used.
  • it can be produced by applying a conventionally known polymerization method such as a living radical polymerization method, a polymerization method using a macroinitiator, or a polycondensation method.
  • a living radical polymerization method or a polymerization method using a macroinitiator is preferably used in terms of easy production of a copolymer or the like.
  • the living radical polymerization method is not particularly limited, but for example, the methods described in JP-A-11-263819, JP-A-2002-145971, JP-A-2006-316169, etc., and J. Am. Chem.
  • the film formed using the lubricating coating agent according to the present invention is excellent in wet lubricity, lubricity maintenance, blood compatibility, and sufficient film strength, strong bondability to the base material layer. And can exhibit durability. Therefore, the lubricant coating agent according to the present invention can be suitably used for forming a film of a medical device. Accordingly, the second aspect of the present invention provides a medical device coated with the lubricating coating agent of the present invention.
  • FIG. 10 is a partial cross-sectional view schematically showing a laminated structure on the surface of a representative embodiment of a medical device according to the present invention (hereinafter simply referred to as a medical device).
  • FIG. 11 is a partial cross-sectional view schematically showing a configuration example having a different surface laminated structure as an application example of the present embodiment. 10 and 11, 1 is a base material layer; 1a is a base material layer core; 1b is a base material surface layer; 2 is a surface lubricating layer; and 10 is the present invention.
  • 1 is a base material layer
  • 1a is a base material layer core
  • 1b is a base material surface layer
  • 2 is a surface lubricating layer
  • 10 is the present invention.
  • Each of the medical devices according to is represented.
  • the base material layer 1 is fixed to at least a part of the base material layer 1 (in the drawings, the base material layer in the drawing). And a surface lubricating layer 2 containing a block copolymer).
  • the surface lubricating layer 2 is bonded to the base material layer 1 through the epoxy group of the reactive domain of the block copolymer.
  • the base material layer used in the present embodiment may be composed of any material, and the material is not particularly limited.
  • examples of the material constituting (forming) the base material layer 1 include metal materials, polymer materials, and ceramics.
  • the base material layer 1 is composed (formed) of any of the above materials as a whole (all) of the base material layer 1 or, as shown in FIG. Even if the surface of the base material layer core portion 1a formed is coated (coated) with any of the above-mentioned materials by an appropriate method, the base material surface layer 1b is configured (formed). Good.
  • a metal material is coated (coated) by an appropriate method (a conventionally known method such as plating, metal vapor deposition, sputtering) on the surface of the base material layer core portion 1a formed of a resin material or the like. Formed by forming the base material surface layer 1b; the surface of the base material layer core portion 1a formed of a hard reinforcing material such as a metal material or a ceramic material is more flexible than a reinforcing material such as a metal material.
  • the molecular material is coated (coated) by an appropriate method (a conventionally known method such as dipping, spraying, coating and printing) or the reinforcing material of the base layer core portion 1a and the height of the base surface layer 1b.
  • the base layer 1a is a multilayer structure in which different materials are laminated in multiple layers, or a structure (composite) in which members formed of different materials for each part of a medical device are connected. Also good. Further, another middle layer (not shown) may be formed between the base material layer core portion 1a and the base material surface layer 1b. Furthermore, even with respect to the base material surface layer 1b, a multilayer structure in which different materials are laminated in multiple layers, or a structure (composite) in which members formed of different materials for each part of a medical device are connected. Good.
  • the metal material is not particularly limited, and metal materials generally used for medical devices such as catheters, guide wires, and indwelling needles are used. Is done. Specifically, various stainless steels (SUS) such as SUS304, SUS316, SUS316L, SUS420J2, and SUS630, gold, platinum, silver, copper, nickel, cobalt, titanium, iron, aluminum, tin, or nickel-titanium (Ni-Ti) ) Alloys, nickel-cobalt (Ni—Co) alloys, cobalt-chromium (Co—Cr) alloys, various alloys such as zinc-tungsten (Zn—W) alloys, and the like.
  • SUS stainless steels
  • metal material optimal as base material layers such as a catheter, a guide wire, and an indwelling needle which are a use application from the said metal material.
  • the polymer material is not particularly limited, and is a polymer generally used for applications such as catheters, guide wires, and indwelling needles. Material is used. Specifically, a polyolefin resin such as a polyamide resin, a linear low density polyethylene (LLDPE), a low density polyethylene (LDPE), a high density polyethylene (HDPE), or a polypropylene resin, a modified polyolefin resin, an epoxy resin, Urethane resin, diallyl phthalate resin (allyl resin), polycarbonate resin, fluororesin, amino resin (urea resin, melamine resin, benzoguanamine resin), polyester resin, styrene resin, acrylic resin, polyacetal resin, vinyl acetate resin, phenol resin, chloride A vinyl resin, a silicone resin (silicon resin), a polyether resin, a polyimide resin, etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together. From the following polyolefin resin such as a poly
  • polytetramethylene adipamide nylon 46
  • polycaprolactam nylon 6
  • polyhexamethylene adipamide nylon 66
  • polyhexamethylene sebacamide nylon 610
  • Homopolymers such as polyhexamethylene dodecamide (nylon 612), polyundecanolactam (nylon 11), polydodecanolactam (nylon 12); caprolactam / lauryl lactam copolymer (nylon 6/12), caprolactam / Copolymers such as aminoundecanoic acid copolymer (nylon 6/11), caprolactam / ⁇ -aminononanoic acid copolymer (nylon 6/9), caprolactam / hexamethylenediammonium adipate copolymer (nylon 6/66)
  • Adipic acid and meta-xylene Aromatic polyamides such as copolymers with amines, copo
  • the polymer material may be a synthetic product or a commercially available product.
  • commercially available products include polyamides such as grill amide L25 (manufactured by MSK Japan Co., Ltd.), polyamide elastomers such as grill amide ELY2475 and grillamide ELG5660 (manufactured by MSK Japan Co., Ltd.), and the like.
  • the shape of the base material layer is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the use mode such as a sheet shape, a linear shape (wire), and a tubular shape.
  • the method for producing the medical device of the present invention is not particularly limited except that the block copolymer according to the present invention is used. It can be applied in the same manner or appropriately selected. For example, a method of preparing a coating solution by dissolving the block copolymer according to the present invention in a solvent and coating the coating solution on a base material layer of a medical device can be used. By such a method, lubricity, lubricity maintenance, and blood compatibility can be imparted to the medical device surface.
  • the solvent used for dissolving the block copolymer according to the present invention is not particularly limited as long as it can dissolve the block copolymer according to the present invention.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and ethylene glycol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, esters such as ethyl acetate, halides such as chloroform, olefins such as hexane, tetrahydrofuran (THF ), Ethers such as butyl ether, aromatics such as benzene and toluene, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), and the like, but are not limited thereto.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and ethylene glycol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • esters such as ethyl acetate
  • halides such as
  • the concentration of the block copolymer according to the present invention in the coating solution is not particularly limited.
  • the block according to the present invention in the coating liquid from the viewpoints of obtaining applicability and desired effects (lubricity, lubricity maintenance, blood compatibility, sufficient film strength, strong bondability to the base material layer), etc.
  • the concentration of the copolymer is preferably 0.01 to 20 wt%, more preferably 0.05 to 15 wt%, and still more preferably 0.1 to 10 wt%. When the concentration of the block copolymer is in the above range, the lubricity, lubricity maintenance, blood compatibility, sufficient film strength, and strong bondability with the base material layer can be sufficiently exhibited.
  • a uniform surface lubricating layer having a desired thickness can be easily obtained by a single coating operation, which is preferable in terms of operability (for example, ease of coating) and production efficiency.
  • concentration of the block copolymer is less than 0.01 wt%, a sufficient amount of the block copolymer may not be bonded (immobilized) to the substrate layer surface.
  • concentration of the block copolymer exceeds 20 wt%, the viscosity of the coating solution becomes too high, and the block copolymer with a uniform thickness cannot be bonded (immobilized) to the substrate layer, or the substrate layer surface can be coated quickly. It may be difficult to do. However, even if it is out of the above range, it can be sufficiently utilized as long as it does not affect the operational effects of the present invention.
  • the method for applying the coating liquid to the surface of the base material layer is not particularly limited, and is a coating / printing method, a dipping method (dipping method, dip coating method), a spray method (spray method), a spin coating method, a mixing method.
  • a conventionally known method such as a solution-impregnated sponge coating method can be applied.
  • the dipping method (dipping method, dip coating method) is preferably used.
  • the application process may be performed only once. However, if necessary, the application amount of the block copolymer, desired effects (for example, lubricity when wet, lubricity maintenance, blood compatibility) and the like are considered. And may be repeated multiple times.
  • the base material layer when forming a surface lubrication layer on the narrow and narrow inner surface of a catheter, a guide wire, an injection needle, etc., the base material layer may be immersed in the coating liquid, and the inside of the system may be depressurized to be defoamed. By degassing under reduced pressure, the solution can quickly penetrate into the narrow and narrow inner surface, and the formation of the surface lubricating layer can be promoted.
  • the surface lubricating layer when forming the surface lubricating layer only on a part of the base material layer, only a part of the base material layer is immersed in the coating liquid, and the coating liquid is coated on a part of the base material layer.
  • a surface lubricating layer can be formed on a desired surface portion of the base material layer.
  • an appropriate member that can attach / detach (attach / remove) the surface part of the base material layer that does not need to form a surface lubrication layer in advance.
  • the surface portion of the substrate layer that does not require the formation of a surface lubricating layer A surface lubricating layer can be formed on a desired surface portion of the base material layer by removing the protective member (material) and then reacting by a heating operation or the like.
  • the formation method is not limited to these forming methods, and the surface lubricating layer can be formed by appropriately using conventionally known methods.
  • another coating technique for example, a coating liquid is applied to a desired surface portion of the medical device, A coating method using a coating apparatus such as a spray device, a bar coater, a die coater, a reverse coater, a comma coater, a gravure coater, a spray coater, or a doctor knife may be applied.
  • both the outer surface and the inner surface of the cylindrical device need to have a surface lubrication layer due to the structure of the medical device, it is possible to coat both the outer surface and the inner surface at once.
  • a dipping method (dipping method) is preferably used because it can be used.
  • the drying conditions of the coating solution are not particularly limited as long as the surface lubricating layer containing the block copolymer can be formed on the base material layer.
  • the drying temperature of the film with the coating solution is preferably 20 to 200 ° C., more preferably 70 to 150 ° C.
  • the drying time of the film by the coating liquid is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 to 10 hours.
  • a film of the block copolymer according to the present invention is formed on the surface of the base material layer, and the cross-linking reaction via the reactive domain of the block copolymer in the film and the bonding (fixation) to the base material layer. )), A strong lubricating coat layer that does not easily peel from the base material layer can be formed.
  • the epoxy group can be self-crosslinked by heating, but an epoxy reaction catalyst or a polyfunctional crosslinking agent capable of reacting with the epoxy group may be included in the coating solution in order to accelerate the crosslinking reaction.
  • the pressure condition at the time of drying is not limited at all, and it can be performed under normal pressure (atmospheric pressure), or under pressure or reduced pressure.
  • drying means for example, an oven or a vacuum dryer can be used.
  • the drying means is not particularly required.
  • the medical device according to the present invention After forming the block copolymer film according to the present invention on the surface of the base material layer by the above method, a strong lubricating coating layer that does not easily peel off from the base material layer is formed by crosslinking the epoxy group. Can do.
  • the medical device according to the present invention has a coating film formed on the surface by the block copolymer according to the present invention. For this reason, the medical device by this invention can exhibit the outstanding lubricity, lubricity maintenance property, and blood compatibility.
  • the medical device 10 of the present invention is a device that is used in contact with a body fluid, blood, or the like.
  • the surface has lubricity in an aqueous liquid such as a body fluid or physiological saline. Damage can be reduced.
  • Specific examples include catheters, guide wires, indwelling needles, and the like used in blood vessels, but the following medical devices are also shown.
  • Example 1 After 29.7 g of triethylene glycol was added dropwise to 72.3 g of adipic acid dichloride at 50 ° C., hydrochloric acid was removed under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours to obtain an oligoester. Next, 4.5 g of methyl ethyl ketone was added to 22.5 g of the obtained oligoester, and this was added from 5 g of sodium hydroxide, 6.93 g of 31% hydrogen peroxide, 0.44 g of dioctyl phosphate as a surfactant and 120 g of water. The solution was dropped into the resulting solution and reacted at ⁇ 5 ° C. for 20 minutes. The obtained product was repeatedly washed with water and methanol, and then dried to obtain a polyperoxide having a plurality of peroxide groups in the molecule (PPO).
  • PPO polyperoxide having a plurality of peroxide groups in the molecule
  • PPO-GMA corresponding to 3.38 mmol of GMA
  • PEGMA300 poly (ethylene glycol) methyl ether methacrylate
  • the reaction product obtained after polymerization is recovered by reprecipitation with hexane, and has a hydrophilic domain having PEGMA300 having a polyethylene glycol chain in the side chain as a structural unit and a reactive domain having glycidyl methacrylate as a structural unit.
  • the resulting block copolymer (1) was dissolved in tetrahydrofuran to a concentration of 5 wt% to prepare a coating solution.
  • Nylon elastomer (ELG5660, manufactured by EMS) 15 mm ⁇ 50 mm ⁇ 1 mm press sheet is dip coated on the coating solution prepared above, and heated at 130 ° C. for 3 hours to produce a block polymer produced on the nylon elastomer sheet. Immobilized.
  • Example 2 PPO-GMA 0.96 g (corresponding to GMA 6.75 mmol) obtained in the same manner as in Example 1 was used as a polymerization initiator, 10.1 g (33.7 mmol) of PEGMA300 was dissolved in dioxane, and polymerization was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the obtained block copolymer (2) was immobilized on a nylon elastomer sheet in the same manner as in Example 1.
  • PEGMA475: GMA 10: 1 (molar ratio)
  • the obtained block copolymer (3) was immobilized on a nylon elastomer sheet in the same manner as in Example 1.
  • PEGMA950 has low solubility in hexane
  • the obtained block copolymer (4) was immobilized on a nylon elastomer sheet in the same manner as in Example 1.
  • Example 5 PPO-GMA 0.30 g (GMA 2.11 mmol) obtained in the same manner as in Example 1 was used as a polymerization initiator, PEGMA300 3.2 g (10.7 mmol) and PEGMA950 10 g (10.5 mmol) were dissolved in dioxane.
  • PEGMA300 3.2 g (10.7 mmol) and PEGMA950 10 g (10.5 mmol) were dissolved in dioxane.
  • diethyl ether was used instead of hexane as a solvent for reprecipitation.
  • the obtained block copolymer (5) was immobilized on a nylon elastomer sheet in the same manner as in Example 1.
  • Comparative Example 1 Polyethylene glycol having amino groups at both ends (manufactured by Sigma-Aldrich, molecular weight 3350) is dissolved in methylene chloride so as to have a concentration of 5 wt%, and a cross-linking agent having isocyanate groups at both ends is methylene 4,4′-diisocyanate. A coating solution was prepared by adding diphenyl to a concentration of 0.4 wt%. The same nylon elastomer sheet as in Example 1 was dip-coated on the coating solution thus prepared. Thereafter, the nylon elastomer sheet was heated at 130 ° C. for 3 hours to immobilize the linear polyethylene glycol on the nylon elastomer sheet.
  • the obtained block copolymer was immobilized on a nylon elastomer sheet in the same manner as in Example 1.
  • each of the nylon elastomer sheets 16 was fixed in the petri dish 12 and immersed in water 17 having a height sufficient to immerse the entire nylon elastomer sheet 16.
  • the petri dish 12 was placed on the moving table 15 of the friction measuring machine 20 shown in FIG.
  • a cylindrical rubber terminal ( ⁇ 10 mm, R1 mm) 13 was brought into contact with the sheet, and a load 14 of 200 g was applied on the terminal.
  • the sliding resistance value (gf) when the moving table 15 was reciprocated horizontally 100 times at a speed of 100 cm / min and a moving distance of 2 cm was measured.
  • the sliding resistance value in the forward path from the first reciprocation to the 100th reciprocation was averaged for each reciprocation, and plotted on a graph to evaluate the lubricity maintenance against 100 repetitive slidings.
  • the evaluation results of the lubricant coat samples prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3 are shown in FIGS. 1 to 8, respectively.
  • the block copolymer (1) coating solution (5 wt% concentration) is passed through a soft vinyl chloride (PVC) tube (length: 300 mm) having an inner diameter of 6 mm and an outer diameter of 9 mm, and then heated at 80 ° C. for 5 hours.
  • PVC soft vinyl chloride
  • Example 6 the platelet / white blood cell count in the blood was maintained even after 120 minutes of rotation (circulation), while in Comparative Example 4, the platelet / white blood cell count was markedly decreased. It can be seen that the compatibility was poor.
  • the lubricant coating agent containing the block copolymer according to the present invention has a superior lubricity, lubricity maintenance property and blood compatibility on the surface of the medical device compared to the prior art while being a safe and simple method. It is contemplated that it is possible to provide a medical coating that can be applied and does not easily peel off.

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Abstract

　本発明は、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する親水性単量体由来の構成単位を有する親水性ドメインと、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインと、を有するブロックコポリマーを含有する、潤滑コート剤に関する。本発明によると、十分な潤滑維持性を有する潤滑性被膜を形成できる潤滑コート剤を提供されうる。

Description

潤滑コート剤および当該潤滑コート剤で被覆されてなる医療デバイス
　本発明は、潤滑コート剤および当該潤滑コート剤で被覆されてなる医療デバイスに関する。
　カテーテル、ガイドワイヤ、留置針等生体内に挿入される医療デバイスは、血管などの組織損傷を低減させ、かつ術者の操作性を向上させるため、優れた潤滑性を示すことが要求される。このため、潤滑性を有する親水性高分子を基材層表面に被覆する方法が開発され実用化されている。このような医療デバイスにおいて、親水性高分子が基材層表面から溶出・剥離してしまうことは、安全性や操作性の維持といった点で問題である。また、親水性高分子によるコーティングには、優れた潤滑性のみならず磨耗や擦過等の負荷に対する耐久性も要求される。さらに、特に血管内に挿入される医療デバイスにおいては、血液凝固反応を誘起しないよう血液適合性も併せ持つ必要がある。
　これらの要求を満たすべく、例えば、特開平８－３３７０４号公報には、水溶性または水膨潤性重合体を医療デバイスの基材層が膨潤する溶媒に溶解して重合体溶液を作製し、この重合体溶液に医療デバイスの基材層を浸漬して膨潤させ、さらに基材層表面でこの重合体を架橋または高分子化させることによって、基材層表面に表面潤滑層を形成した医療デバイスが開示されている。
　上記特開平８－３３７０４号公報に記載の方法でも、比較的良好な潤滑性・血液適合性を示す表面潤滑層を、ある程度強固に基材層に固定することができる。しかしながら、近年の医療デバイスの小型化・細径化の進歩は著しく、生体内のより屈曲性が高く、狭い病変部位へと医療デバイスをアプローチする医療手技が広まりつつある。また、複雑な病変部位でもデバイスの操作性を良好に保つためには、従来よりもさらにデバイス表面の潤滑性を高める技術が要求されている。加えて、心臓血管系手術などの長時間に渡る手技であってもデバイス表面へ血栓が付着しないよう、血液適合性のさらなる向上も望まれている。
　一方、近年の潤滑性表面の研究からは、これまでより優れた低摩擦性を実現できる表面設計が報告されている。例えば、ｓｅｍｉ－ＩＰＮ構造を有するハイドロゲル表面が顕著な低摩擦性を発現することが報告されている（例えば、Ｇｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，ＡＤＶＡＮＣＥＤ　ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ，１７，５３５（２００５）参照）。しかしながら、上記Ｇｏｎｇらの文献では、バルクのハイドロゲルで低摩擦性を実現できてはいるものの、予め第１のネットワークを形成するハイドロゲルを形成させた後に第２のネットワークであるポリマーを重合する工程が必要であることから、複雑な形状のデバイスへは適応しにくく、工程も煩雑になるため、医療デバイスへ実用化するには未だハードルがある。
　また、特開２００６－３１６１６９号公報には、表面開始リビングラジカル重合法などによりデバイス表面に高密度なポリマーブラシ層を形成させることで、優れた低摩擦性を発現することが報告されている。しかしながら、上記特開２００６－３１６１６９号公報に記載されるような表面開始リビングラジカル重合法でデバイス表面に直接ポリマーをグラフトする方法は、複雑なポリマーの重合制御技術を必要とするばかりでなく、形成されるポリマー層がごく薄く基材層の影響を強く受けるため、複雑な医療デバイスへ実用化するには依然としてハードルが存在している。
　上記特開２００６－３１６１６９号公報では、デバイス表面に存在するポリマー密度を高めることで従来技術以上の潤滑性を発現する可能性が示唆されているが、このような観点から、リビングラジカル重合法により作製された高密度なポリマーグラフト鎖を有する直鎖状ポリマーによりコーティングを施し、その後ポリマー鎖同士を架橋させることで高密度ポリマーブラシ様の表面特性を有するハイドロゲルを実現する研究も報告されている（例えば、辻井敬亘ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ，Ｊａｐａｎ，５９，Ｎｏ．１（２０１０）参照）。上記辻井敬亘らの文献で作製されたハイドロゲル表面は、表面開始リビングラジカル重合法で形成された濃厚ポリマーブラシ表面と同等の低摩擦性を発現することから、簡便なコーティング操作により様々なデバイスへ優れた潤滑性を付与できる可能性を示している。
　しかしながら、上記辻井敬亘らの文献で形成されるハイドロゲルはその強度が弱く、潤滑性を十分維持できず、実用化にはやはり課題が残る。
　したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、十分な潤滑維持性を有する潤滑性被膜を形成できる潤滑コート剤を提供することを目的とする。
　本発明の他の目的は、安全かつ簡便な手法により医療デバイスへ固定できる潤滑性・血液適合性に優れる潤滑コート剤を提供し、複雑高度化する医療手技をサポートすることである。
　本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する親水性単量体由来の構成単位を有する親水性ドメインと、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインと、を有するブロックコポリマーを潤滑コート剤に使用することによって、上記目的を達成できることを知得して、本発明を完成するに至った。
　すなわち、上記諸目的は、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する親水性単量体由来の構成単位を有する親水性ドメインと、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインと、を有するブロックコポリマーを含有する、潤滑コート剤によって達成できる。
実施例１における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 実施例２における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 実施例３における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 実施例４における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 実施例５における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 比較例１における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 比較例２における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 比較例３における表面潤滑維持性評価試験結果を示す図面である。 各実施例及び比較例で用いた表面潤滑維持性評価試験装置（摩擦測定機）の模式図である。図９中、１２は、シャーレを；１３は、円柱状ゴム端子を；１４は、荷重を；１５は、移動テーブルを；１６は、ナイロンエラストマーシート（サンプル）を；１７は、水を；２０は、摩擦測定機を、それぞれ、示す。 本発明に係る医療デバイスの代表的な実施形態の表面の積層構成を模式的に表した部分断面図である。 図１０の実施形態の応用例として、表面の積層構成の異なる構成例を模式的に表した部分断面図である。
　本発明の第一は、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する親水性単量体由来の構成単位を有する親水性ドメインと、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインと、を有するブロックコポリマーを含有する、潤滑コート剤を提供する。
　本発明は、親水性ドメインとして、親水性側鎖の分子量が１００以上になるように繰り返し単位の鎖長が制御された高密度グラフト鎖を使用することを特徴とする。このように、高密度グラフト鎖を有する親水性ドメインを使用することにより、従来の直鎖状ブロックコポリマーよりも優れた潤滑性（湿潤時の潤滑性；以下、特記しない限り、「潤滑性」は「湿潤時の潤滑性」を意図する）、潤滑維持性及び血液適合性を発現する表面潤滑層を形成することができる。ゆえに、本発明に係るブロックコポリマーは、コーティングと加熱のみの簡便な工程で濃厚ポリマーブラシに匹敵する潤滑性、潤滑維持性を発現できる。
　また、本発明は、反応性ドメインとしてエポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有することをも特徴とする。これにより、ブロックコポリマー同士がエポキシ基を介して架橋するため、強固な被膜を形成できる。また、本発明の潤滑コート剤で基材層を被覆し、基材層上に本発明の潤滑コート剤からなる表面潤滑層を形成して医療デバイスを作製する場合には、潤滑コート剤被膜（表面潤滑層）をエポキシ基を介して基材層に強固に結合（固定化）でき、基材層からの剥離を抑制・防止できる。
　加えて、本発明に係るコポリマーは、親水性ドメインと反応性ドメインとがブロック状に連なったコポリマーであることをも特徴とする。このように２つのドメインがブロック状に連なることによって、反応性ドメインが有するエポキシ基同士の相互作用が強まり、より強固な表面潤滑層を形成することができる。ゆえに、本発明に係るブロックコポリマーは、潤滑性、潤滑維持性、特に潤滑維持性を向上できる。したがって、本発明の潤滑コート剤を用いると、安全かつ簡便な手法により医療デバイスへ固定できる潤滑性、潤滑維持性、及び血液適合性に優れる潤滑性被膜を形成でき、複雑高度化する医療手技をサポートできる。
　以下、本発明の実施の形態を説明する。
　本発明に係るブロックコポリマーは、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する親水性単量体由来の構成単位を有する親水性ドメインと、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインと、を有する。
　親水性ドメインは、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する少なくとも１つの親水性単量体が繰り返し結合した構造からなる。ここで、親水性側鎖は、少なくとも一つの親水性単量体を構成要素としたポリマー（オリゴマー）ユニットを有する、式：－（繰り返し単位）ｎ－Ｒで表わされる分子量が１００以上の側鎖を意図する。また、親水性単量体は、上記親水性側鎖を有する単量体である。ここで、上記親水性側鎖は一つの構成要素が連なったホモポリマー型であってもよく、二つ以上の構成要素がランダムあるいはブロックに連なったコポリマー型であってもよい。親水性側鎖の分子量の下限は、１００以上であり、１５０以上が好ましく、２００以上がより好ましく、２５０以上が特に好ましい。また、親水性側鎖の分子量の上限は特に制限されないが、５０００以下であることが好ましく、３０００以下であることがより好ましく、２０００以下であることがさらにより好ましく、１５００以下であることがよりさらに好ましく、１０００以下であることが特に好ましい。このような範囲であれば、親水性側鎖による立体障害が少ないため、反応性ドメイン（エポキシ基）を介してブロックコポリマーからなる表面潤滑層が基材層に強固に結合（固定化）できる。なお、親水性側鎖の分子量が５０００を超える場合には、親水性ドメインが大きくなりすぎて、親水性側鎖による立体障害により反応性ドメインが基材層に結合（固定化）することが難しい場合がある。加えて、親水性側鎖の分子量が大きくなりすぎると、後述するエポキシ基の反応性が低下し、結果として表面潤滑層の耐久性（潤滑維持性）が悪化する場合がある。通常、分子量の測定はＮＭＲによる算出やＧＰＣによる測定が一般的であるが、本明細書においては、親水性側鎖の分子量（重量平均分子量）は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いたＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー:Gel Permeation Chromatography）により測定している。なお、親水性側鎖の分子量は、繰り返し単位の種類およびその繰り返し単位数により算出することもできる。
　親水性側鎖の分子量は、比較的揃っていることが好ましい。これにより、潤滑コート剤による被膜表面にわたって、湿潤時に潤滑性や血液適合性を均一に発揮できる。具体的には、分子量分布（重量平均分子量（Ｍｗ）/数平均分子量（Ｍｎ））が１．５以下、より好ましくは１．３以下であることが望ましい。分子量分布が大きすぎると、潤滑コート剤による被膜最表層に存在する親水性側鎖の密度が低下し、潤滑性、潤滑維持性、血液適合性が低減する場合がある。なお、本明細書において、分子量分布は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてＴＨＦを用いたＧＰＣにより測定している。
　親水性側鎖を構成する繰り返し単位は、親水性ドメインが湿潤時の潤滑性、潤滑維持性、血液適合性を発揮できるものであれば特に制限されない。具体的には、繰り返し単位としては、エチレンオキサイド（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、プロピレンオキサイド（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）及びイソプロピレンオキサイド（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ－または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）等の、アルキレンオキサイド、アクリル酸、メタクリル酸やその塩、Ｎ－メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリドン、２－メタクリロイルオキシエチルフォスフォリルコリン、２－メタクリロイルオキシエチル－Ｄ－グリコシド、２－メタクリロイルオキシエチル－Ｄ－マンノシド、ビニルメチルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルイミダゾールなどが挙げられる。これらのうち、繰り返し単位が、エチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドであることが好ましく、エチレンオキサイドであることがより好ましい。このような繰り返し単位を有する潤滑コート剤を用いて形成される被膜は、潤滑性、潤滑維持性、血液適合性をさらに向上できる。また、上記繰り返し単位の繰り返し単位数（上記式：－（繰り返し単位）ｎ－Ｒ中のｎ）は、親水性側鎖の分子量が１００以上であれば特に制限されないが、親水性側鎖の分子量が５，０００以下となるような数であることが好ましい。具体的には、繰り返し単位の繰り返し単位数（上記式：－（繰り返し単位）ｎ－Ｒ中のｎ）の下限は、２以上であり、３以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましい。また、繰り返し単位の繰り返し単位数（上記式：－（繰り返し単位）ｎ－Ｒ中のｎ）の上限は、１１０以下、８５以下、５０以下、３０以下、２０以下の順で好ましい。このような範囲であれば、親水性側鎖による立体障害が少ないため、反応性ドメイン（エポキシ基）を介してブロックコポリマーからなる表面潤滑層が基材層に強固に結合（固定化）できる。すなわち、親水性側鎖は、繰り返し単位としてエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドを２～２０個、より好ましくは４～２０個有することが好ましい。なお、親水性側鎖における繰り返し単位の数が２０を超える場合には、親水性ドメインが大きくなりすぎて、親水性側鎖による立体障害により反応性ドメインが基材層に結合（固定化）することが難しい場合がある。また、親水性側鎖の分子量が大きくなりすぎると、後述するエポキシ基の反応性が低下し、結果として表面潤滑層の耐久性（潤滑維持性）が悪化する場合がある。
　さらに、親水性側鎖を表す式：－（繰り返し単位）ｎ－Ｒ中のＲは、特に制限されないが、水素原子、炭素原子数１～３０の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基、炭素原子数１～３０の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基などが挙げられる。ここで、炭素原子数１～３０の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、１，３－ジメチルブチル基、１－イソプロピルプロピル基、１，２－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、１，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２－メチル－１－イソプロピルプロピル基、１－エチル－３－メチルブチル基、ｎ－オクチル基、２－エチルヘキシル基、３－メチル－１－イソプロピルブチル基、２－メチル－１－イソプロピル基、１－ｔ－ブチル－２－メチルプロピル基、ｎ－ノニル基、３，５，５－トリメチルヘキシル基、ｎ－デシル基、イソデシル基、ｎ－ウンデシル基、１－メチルデシル基、ｎ－ドデシル基、ｎ－トリデシル基、ｎ－テトラデシル基、ｎ－ペンタデシル基、ｎ－ヘキサデシル基、ｎ－ヘプタデシル基、ｎ－オクタデシル基、ｎ－ノナデシル基、ｎ－エイコシル基、ｎ－ヘンエイコシル基、ｎ－ドコシル基、ｎ－トリコシル基、ｎ－テトラコシル基、ｎ－ペンタコシル基、ｎ－ヘキサコシル基、ｎ－ヘプタコシル基、ｎ－オクタコシル基、ｎ－トリアコンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基などが挙げられる。また、炭素原子数１～３０の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基としては、特に制限はないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、２－エチルヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基などが挙げられる。これらのうち、Ｒは、水素原子、炭素原子数１～２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１～２０の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であることが好ましく、水素原子、炭素原子数１～８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１～８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基であることがさらにより好ましく、水素原子、メチル基、メトキシ基であることが特に好ましい。
　親水性ドメインは、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の側鎖を有する少なくとも１つの親水性単量体が繰り返し結合した構造を有する。親水性ドメインを構成する主鎖部分（親水性単量体の側鎖以外の部分）としては、親水性ドメインが体液や水系溶媒と接触する際に潤滑性、さらには必要であれば潤滑維持性、血液適合性を発現すれば、特に制限されない。具体的には、親水性ドメインを構成する主鎖部分としては、アクリル酸、メタクリル酸、スチレン等が挙げられる。これらのうち、合成の容易性や操作性、潤滑性の観点から、アクリル酸またはメタクリル酸がより好ましい。すなわち、親水性単量体は、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリレート等のポリエチレングリコール（メタ）アクリレートであることがより好ましい。なお、親水性ドメインは、上記親水性単量体１種単独から構成されるホモポリマー型であっても、あるいは上記親水性単量体２種以上から構成されるコポリマー型であってもよい。後者の場合、親水性ドメインを構成する各構成単位は、ブロック状であってもまたはランダム状であってもよい。
　親水性ドメインの製造方法は、特に制限されず、公知の方法が使用できる。例えば、側鎖に繰り返し単位を有する分子量が１００以上のマクロモノマーを重合することによって作製することができる。ここで、マクロモノマー（側鎖に繰り返し単位を有する分子量が１００以上のマクロモノマー）は、例えば、末端に反応性官能基を有するポリマーと、二重結合を有して上記反応性官能基と反応できる官能基を有する化合物とを反応させることで形成することができる。末端に反応性官能基を有するポリマーは反応性官能基を有する重合開始剤を用いて親水性単量体を重合したり、反応性官能基を有する連鎖移動剤を用いて重合を行うことで作製することができる。側鎖の分子量を制御するためには、リビング重合法によりポリマーを重合した後、二重結合性を付与することが好ましい。あるいは、重合開始基を有するモノマーを重合して重合開始基を有するポリマーを作製した後、その重合開始基を基点として親水性側鎖を重合する方法でも作製することができる。この方法では後から形成される親水性側鎖の分子量を制御するために、親水性側鎖を重合する手法としてリビング重合を選択することが望ましい。一般的なラジカル重合法では一部の重合開始基から分子量の大きな側鎖が生成してしまい、高密度な側鎖を形成させることが困難な場合がある。
　なお、マクロモノマーは市販品であってもよい。この際、市販品としては、特に制限されないが、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製のポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（メタ）アクリラートなどが挙げられる。
　なお、本発明において、親水性ドメインは、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の側鎖を有する親水性単量体単一の構成要素から形成されてもよいが、当該親水性単量体以外の他の単量体を含んでいてもよい。この場合、他の単量体は、本発明に係る親水性ドメインによる効果（特に湿潤時の潤滑性、潤滑維持性、血液適合性）を阻害しないものであれば特に制限されず、例えば、アクリルアミドやその誘導体、ビニルピロリドン、アクリル酸やメタクリル酸及びそれらの誘導体、糖、リン脂質を側鎖に有する単量体を例示できる。より具体的には、アクリル酸、メタクリル酸、Ｎ－メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリドン、２－メタクリロイルオキシエチルフォスフォリルコリン、２－メタクリロイルオキシエチル－Ｄ－グリコシド、２－メタクリロイルオキシエチル－Ｄ－マンノシド、ビニルメチルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートなどが例示できる。また、ここで、他の単量体の含有量は、本発明に係る親水性ドメインによる効果（特に湿潤時の潤滑性、潤滑維持性、血液適合性）を阻害しないものであれば特に制限されないが、ブロックコポリマー（特に親水性ドメイン）に存在する側鎖の密度をある程度維持する必要があることを考慮すると、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の側鎖を有する親水性単量体の割合が、親水性ドメインを構成する単量体全体の、５０モル％以上であることが好ましく、８０％モル以上（上限：１００モル％）であることがより好ましく、１００モル％（即ち、親水性ドメインが、繰り返し単位を有する分子量が１００以上の側鎖を有する親水性単量体のみから構成される）ことが特に好ましい。
　本発明において、親水性ドメインの分子量は、特に制限されない。潤滑性、潤滑維持性、血液適合性などを考慮すると、親水性ドメインの分子量（重量平均分子量（Ｍｗ）または数平均分子量（Ｍｎ））は、１０,０００～１００,０００,０００であることが好ましく、５０，０００～５０，０００，０００であることがより好ましい。このような分子量であれば、本発明に係るブロックコポリマーは、その親水性ドメインにより、優れた潤滑性、潤滑維持性、血液適合性を発揮できる。
　本発明において、反応性ドメインは、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する。このような反応性ドメインをブロックコポリマー中に導入することにより、ブロックコポリマー同士がエポキシ基を介して架橋するため、強固な被膜を形成できる。また、エポキシ基を介して表面潤滑層を基材層に強固に結合（固定化）でき、基材層からの剥離を抑制・防止できる。また、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインを有するブロックコポリマーは、加熱操作（加熱処理）等により反応させる際の反応速度が穏やか（適切な速度）である。そのため、加熱操作等によりエポキシ基同士を架橋反応させる際に、すぐに反応してゲル化したり、固まって潤滑コート剤による被覆層（表面潤滑層）の架橋密度が上昇し潤滑性、潤滑維持性、血液適合性が低下するのを抑制・制御することができる程度に反応速度が穏やか（適切な速度）であることから、取り扱い性が良好である。
　上記したようなエポキシ基を有する単量体は、エポキシ基を有するものであれば特に制限されない。具体的には、グリシジル（メタ）アクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチル（メタ）アクリレート、β－メチルグリシジルメタクリレートなどが挙げられる。これらのうち、グリシジル（メタ）アクリレートが好ましい。上記単量体は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　なお、本発明において、反応性ドメインは、エポキシ基を有する単量体単一の構成要素から形成されてもよいが、当該単量体以外の他の単量体を含んでいてもよい。この場合、他の単量体は、本発明に係る反応性ドメインによる効果（特に被膜の強度や基材層との強固な結合性）を阻害しないものであれば特に制限されず、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、（ｎ－又はｉｓｏ－）プロピル（メタ）アクリレート、（ｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－又はｔｅｒｔ－）ブチル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、ビニルアセテート、ビニルブチレート、ビニルベンゾエート、スチレン、メチルスチレン、ジメチルスチレン、トリメチルスチレン、エチルスチレン、プロピルスチレンなどが例示できる。また、ここで、他の単量体の含有量は、本発明に係る反応性ドメインによる効果（特に被膜の強度や基材層との強固な結合性）を阻害しないものであれば特に制限されないが、これらの効果を考慮すると、エポキシ基を有する単量体の割合が、反応性ドメインを構成する単量体全体の、５０モル％以上であることが好ましく、８０モル％以上（上限：１００モル％）であることがより好ましく、１００モル％（即ち、反応性ドメインが、エポキシ基を有する単量体のみから構成される）ことが特に好ましい。
　本発明において、反応性ドメインの分子量は、特に制限されない。被膜の強度、基材層との強固な結合性などを考慮すると、反応性ドメインの分子量（重量平均分子量（Ｍｗ）または数平均分子量（Ｍｎ））は、１，０００～１０，０００，０００であることが好ましく、２，０００～５，０００，０００であることがより好ましい。このような分子量であれば、本発明に係るブロックコポリマーは、その反応性ドメインにより、被膜の強度、基材層との強固な結合性を発揮できる。
　本発明に係るブロックコポリマーは、上記親水性ドメイン及び反応性ドメインを有する。ここで、親水性ドメインと反応性ドメインの比率は、上記効果を奏する限り特に制限されない。良好な潤滑性、潤滑維持性及び血液適合性の発現、被膜の強度、基材層との強固な結合性などを考慮すると、親水性ドメインと反応性ドメインの比率（親水性ドメイン：反応性ドメインのモル比）は、５０：１～１：１であることが好ましく、２０：１～２：１であることがより好ましく、１０：１～５：１であることが特に好ましい。このような範囲であれば、潤滑コート剤による被膜は、親水性ドメインにより潤滑性、潤滑維持性、血液適合性を十分発揮でき、また、反応性ドメインにより十分な被膜強度、基材層との強固な結合性および耐久性を発揮できる。
　本発明に係るブロックコポリマーの製造方法は、特に制限されず、親水性ドメインを構成する単量体、オリゴマーまたはポリマーと反応性ドメインを構成する単量体、オリゴマーまたはポリマーとを重合する公知の重合法が使用できる。例えば、リビングラジカル重合法、マクロ開始剤を用いた重合法、重縮合法など、従来公知の重合法を適用して作製可能である。これらのうち、親水性ドメイン、反応性ドメインやブロックコポリマーの分子量および親水性ドメインの分子量分布のコントロールがしやすい、多様な共重合体（例、ランダム共重合体、ブロック共重合体、組成傾斜型共重合体など）が作製しやすいという点で、リビングラジカル重合法またはマクロ開始剤を用いた重合法が好ましく使用される。リビングラジカル重合法としては、特に制限されないが、例えば特開平１１－２６３８１９号公報、特開２００２－１４５９７１号公報、特開２００６－３１６１６９号公報等に記載される方法、ならびにJ. Am. Chem. Soc., 117, 5614 (1995)；Macromolecules, 28, 7901 (1995)；Science, 272, 866 (1996)；Macromolecules, 31, 5934-5936 (1998)等に記載される原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）法などが、同様にしてあるいは適宜修飾して適用できる。また、マクロ開始剤を用いた重合法では、例えば、エポキシ基を有する反応性ドメインと、パーオキサイド基等のラジカル重合成基を有するマクロ開始剤を作成した後、そのマクロ開始剤と親水性ドメインを形成するための単量体を重合させることで親水性ドメインと反応性ドメインとを有するブロックコポリマーを作製することができる。
　また、本発明に係る潤滑コート剤を用いて形成される被膜は、湿潤時の潤滑性、潤滑維持性、血液適合性に優れ、また、十分な被膜強度、基材層との強固な結合性および耐久性を発揮できる。ゆえに、本発明に係る潤滑コート剤は、医療デバイスの被膜の形成に好適に使用できる。したがって、本発明の第二は、本発明の潤滑コート剤で被覆されてなる医療デバイスを提供する。
　以下、添付した図面を参照して本発明の医療デバイスの好ましい実施形態を説明する。
　図１０は、本発明に係る医療デバイス（以下、単に医療デバイスとも略記する）の代表的な実施形態の表面の積層構造を模式的に表した部分断面図である。図１１は、本実施形態の応用例として、表面の積層構造の異なる構成例を模式的に表した部分断面図である。なお、図１０及び図１１中、１は、基材層を；１ａは、基材層コア部を；１ｂは、基材表面層を；２は、表面潤滑層を；および１０は、本発明に係る医療デバイスを、それぞれ、表わす。
　図１０、図１１に示されるように、本実施形態の医療デバイス１０では、基材層１と、基材層１の少なくとも一部に固定化された（図中では、図面内の基材層１表面の全体（全面）に固定化された例を示す）ブロックコポリマーを含む表面潤滑層２と、を備える。表面潤滑層２は、ブロックコポリマーの反応性ドメインのエポキシ基を介して基材層１に結合している。
　以下、本実施形態の医療デバイスを各構成部材ごとに詳しく説明する。
　（基材層（基材））
　本実施形態で用いられる基材層としては、いずれの材料から構成されてもよく、その材料は特に制限されない。具体的には、基材層１を構成（形成）する材料は、金属材料、高分子材料、およびセラミックス等が挙げられる。ここで、基材層１は、基材層１全体（全部）が上記いずれかの材料で構成（形成）されても、または、図１１に示されるように、上記いずれかの材料で構成（形成）された基材層コア部１ａの表面に他の上記いずれかの材料を適当な方法で被覆（コーティング）して、基材表面層１ｂを構成（形成）した構造を有していてもよい。後者の場合の例としては、樹脂材料等で形成された基材層コア部１ａの表面に金属材料が適当な方法（メッキ、金属蒸着、スパッタ等従来公知の方法）で被覆（コーティング）されて、基材表面層１ｂを形成してなるもの；金属材料やセラミックス材料等の硬い補強材料で形成された基材層コア部１ａの表面に、金属材料等の補強材料に比して柔軟な高分子材料が適当な方法（浸漬（ディッピング）、噴霧（スプレー）、塗布・印刷等の従来公知の方法）で被覆（コーティング）あるいは基材層コア部１ａの補強材料と基材表面層１ｂの高分子材料とが複合化（適当な反応処理）されて、基材表面層１ｂを形成してなるものなどが挙げられる。よって、基材層コア部１ａが、異なる材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは医療デバイスの部分ごとに異なる材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）などであってもよい。また、基材層コア部１ａと基材表面層１ｂとの間に、さらに別のミドル層（図示せず）が形成されていてもよい。さらに、基材表面層１ｂに関しても異なる材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは医療デバイスの部分ごとに異なる材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）などであってもよい。
　上記基材層１を構成（形成）する材料のうち、金属材料としては、特に制限されるものではなく、カテーテル、ガイドワイヤ、留置針等の医療デバイスに一般的に使用される金属材料が使用される。具体的には、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス鋼（ＳＵＳ）、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズあるいはニッケル－チタン（Ｎｉ－Ｔｉ）合金、ニッケル－コバルト（Ｎｉ－Ｃｏ）合金、コバルト－クロム（Ｃｏ－Ｃｒ）合金、亜鉛－タングステン（Ｚｎ－Ｗ）合金等の各種合金などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記金属材料より、使用用途であるカテーテル、ガイドワイヤ、留置針等の基材層として最適な金属材料を適宜選択すればよい。
　また、上記基材層１を構成（形成）する材料のうち、高分子材料としては、特に制限されるものではなく、カテーテル、ガイドワイヤ、留置針等の用途に一般的に使用される高分子材料が使用される。具体的には、ポリアミド樹脂、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリエチレン樹脂やポリプロピレン樹脂などのポリオレフィン樹脂、変性ポリオレフィン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ジアリルフタレート樹脂（アリル樹脂）、ポリカーボネート樹脂、フッ素樹脂、アミノ樹脂（ユリア樹脂、メラミン樹脂、ベンゾグアナミン樹脂）、ポリエステル樹脂、スチロール樹脂、アクリル樹脂、ポリアセタール樹脂、酢酸ビニル樹脂、フェノール樹脂、塩化ビニル樹脂、シリコーン樹脂（ケイ素樹脂）、ポリエーテル樹脂、ポリイミド樹脂などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記高分子材料より、使用用途であるカテーテル、ガイドワイヤ、留置針等の基材層として最適な高分子材料を適宜選択すればよい。
　上記高分子材料のうち、ポリアミドとしては、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）等の単独重合体；カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）等の共重合体；アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、ヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミド；ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーなどが挙げられる。
　また、上記高分子材料は、合成品を用いてもよいし市販品を用いてもよい。市販品の例としては、例えば、グリルアミド　Ｌ２５（エムエスケー・ジャパン株式会社製）などのポリアミド、グリルアミド　ＥＬＹ２４７５、グリルアミド　ＥＬＧ５６６０（以上、エムエスケー・ジャパン株式会社製）などのポリアミドエラストマーなどが挙げられる。
　また、上記基材層の形状は、特に制限されることはなく、シート状、線状（ワイヤ）、管状など使用態様により適宜選択される。
　（基材層への潤滑コート剤による被膜（表面潤滑層）の形成方法）
　本発明の医療デバイスの作製方法（基材層への潤滑コート剤による被膜（表面潤滑層）の形成方法）は、本発明に係るブロックコポリマーを使用する以外は特に制限されず、公知の方法が同様にしてあるいは適宜選択されて適用できる。例えば、本発明に係るブロックコポリマーを溶媒へ溶解してコート液を調製し、このコート液を医療デバイスの基材層へコーティングする方法が使用できる。このような方法により、医療デバイス表面に潤滑性、潤滑維持性及び血液適合性を付与することができる。
　上記方法において、本発明に係るブロックコポリマーを溶解するのに使用される溶媒としては、本発明に係るブロックコポリマーを溶解できるものであれば特に制限されない。具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物、ヘキサン等のオレフィン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類などを例示することができるが、これらに何ら制限されるものではない。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。
　また、コート液中の本発明に係るブロックコポリマーの濃度は、特に限定されない。塗布性、所望の効果（潤滑性、潤滑維持性、血液適合性、十分な被膜強度、基材層との強固な結合性）が得られるなどの観点から、コート液中の本発明に係るブロックコポリマーの濃度は、好ましくは０．０１～２０ｗｔ％、より好ましくは０．０５～１５ｗｔ％、さらに好ましくは０．１～１０ｗｔ％である。ブロックコポリマーの濃度が上記範囲であれば、得られる表面潤滑層の潤滑性、潤滑維持性、血液適合性、十分な被膜強度、基材層との強固な結合性が十分発揮されうる。また、１回のコーティング操作で所望の厚みの均一な表面潤滑層を容易に得ることができ、操作性（例えば、コーティングのしやすさ）、生産効率の点で好ましい。なお、ブロックコポリマーの濃度が０．０１ｗｔ％未満の場合、基材層表面に十分な量のブロックコポリマーを結合（固定化）することができない場合がある。また、ブロックコポリマーの濃度が２０ｗｔ％を超える場合、コート液の粘度が高くなりすぎて、均一な厚さのブロックコポリマーを基材層に結合（固定化）できない場合や基材層表面に素早く被覆するのが困難な場合がある。但し、上記範囲を外れても、本発明の作用効果に影響を及ぼさない範囲であれば、十分に利用可能である。
　基材層表面にコート液を塗布する方法としては、特に制限されるものではなく、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。これらのうち、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）を用いるのが好ましい。なお、塗布工程は、１回のみ行ってもよいが、必要であれば、ブロックコポリマーの塗布量、所望の効果（例えば、湿潤時の潤滑性、潤滑維持性、血液適合性）等を考慮して、複数回繰り返してもよい。
　なお、カテーテル、ガイドワイヤ、注射針等の細く狭い内面に表面潤滑層を形成させる場合、コート液中に基材層を浸漬して、系内を減圧にして脱泡させてもよい。減圧にして脱泡させることにより、細く狭い内面に素早く溶液を浸透させ、表面潤滑層の形成を促進できる。
　また、基材層の一部にのみ表面潤滑層を形成させる場合には、基材層の一部のみをコート液中に浸漬して、コート液を基材層の一部にコーティングすることで、基材層の所望の表面部位に、表面潤滑層を形成することができる。
　基材層の一部のみをコート液中に浸漬するのが困難な場合には、予め表面潤滑層を形成する必要のない基材層の表面部分を着脱（装脱着）可能な適当な部材や材料で保護（被覆等）した上で、基材層をコート液中に浸漬して、コート液を基材層にコーティングした後、表面潤滑層を形成する必要のない基材層の表面部分の保護部材（材料）を取り外し、その後、加熱操作等により反応させることで、基材層の所望の表面部位に表面潤滑層を形成することができる。ただし、本発明では、これらの形成法に何ら制限されるものではなく、従来公知の方法を適宜利用して、表面潤滑層を形成することができる。例えば、基材層の一部のみを混合溶液中に浸漬するのが困難な場合には、浸漬法に代えて、他のコーティング手法（例えば、医療デバイスの所望の表面部分に、コート液を、スプレー装置、バーコーター、ダイコーター、リバースコーター、コンマコーター、グラビアコーター、スプレーコーター、ドクターナイフなどの塗布装置を用いて、塗布する方法など）を適用してもよい。なお、医療用具の構造上、円筒状の用具の外表面と内表面の双方が、表面潤滑層を有する必要があるような場合には、一度に外表面と内表面の双方をコーティングすることができる点で、浸漬法（ディッピング法）が好ましく使用される。
　このようにブロックコポリマーを含むコート液中に基材層を浸漬した後は、コート液から基材層を取り出して、乾燥する。ここで、コート液の乾燥条件は、基材層上にブロックコポリマーを含む表面潤滑層が形成できる条件であれば、特に制限されない。具体的には、コート液による被膜の乾燥温度は、好ましくは２０～２００℃、より好ましくは７０～１５０℃である。また、コート液による被膜の乾燥時間は、好ましくは３０分～２４時間、より好ましくは１～１０時間である。このような条件であれば、基材層表面に本発明に係るブロックコポリマーの被膜を形成し、また、被膜中のブロックコポリマーの反応性ドメインを介した架橋反応および基材層との結合（固定化）が起こることで基材層から容易に剥離することのない、強固な潤滑コート層を形成させることができる。なお、エポキシ基は加熱することで自己架橋しうるが、架橋反応を促進するためにエポキシ反応触媒や、エポキシ基と反応しうる多官能架橋剤をコート溶液に含ませてもよい。
　また、乾燥時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。
　乾燥手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができるが、自然乾燥の場合には、特に乾燥手段（装置）は不要である。
　上記方法により、基材層表面に本発明に係るブロックコポリマーの被膜を形成した後、エポキシ基を架橋させることで基材層から容易に剥離することのない、強固な潤滑コート層を形成させることができる。また、本発明による医療デバイスは、本発明に係るブロックコポリマーによる被膜が表面に形成される。このため、本発明による医療デバイスは、優れた潤滑性、潤滑維持性、血液適合性を発揮できる。
　（本発明の医療デバイス１０の用途）
　本発明の医療デバイス１０は、体液や血液などと接触して用いるデバイスのことであり、体液や生理食塩水などの水系液体中において表面が潤滑性を有し、操作性の向上や組織粘膜の損傷の低減が可能なものである。具体的には、血管内で使用されるカテーテル、ガイドワイヤ、留置針等が挙げられるが、その他にも以下の医療デバイスが示される。
　（ａ）胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用チューブなどの経口もしくは経鼻的に消化器官内に挿入ないし留置されるカテーテル類。
　（ｂ）酸素カテーテル、酸素カヌラ、気管内チューブのチューブやカフ、気管切開チューブのチューブやカフ、気管内吸引カテーテルなどの経口または経鼻的に気道ないし気管内に挿入ないし留置されるカテーテル類。
　（ｃ）尿道カテーテル、導尿カテーテル、尿道バルーンカテーテルのカテーテルやバルーンなどの尿道ないし尿管内に挿入ないし留置されるカテーテル類。
　（ｄ）吸引カテーテル、排液カテーテル、直腸カテーテルなどの各種体腔、臓器、組織内に挿入ないし留置されるカテーテル類。
　（ｅ）留置針、ＩＶＨカテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテルおよびダイレーターあるいはイントロデューサーなどの血管内に挿入ないし留置されるカテーテル類、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤ、スタイレットなど。
　（ｆ）人工気管、人工気管支など。
　（ｇ）体外循環治療用の医療デバイス（人工肺、人工心臓、人工腎臓など）やその回路類。
　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。
　実施例１
　アジピン酸２塩化物７２．３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコール２９．７ｇを滴下した後、５０℃で３時間塩酸を減圧除去して、オリゴエステルを得た。次に、得られたオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．５ｇを加え、これを、水酸化ナトリウム５ｇ、３１％過酸化水素６．９３ｇ、界面活性剤としてのジオクチルホスフェート０．４４ｇ及び水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、－５℃で２０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノール洗浄を繰り返した後、乾燥させて、分子内に複数のパーオキサイド基を有するポリ過酸化物を（ＰＰＯ）を得た。
　続いて、このＰＰＯを０．５ｇ、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）を９．５ｇ、さらにベンゼンを溶媒として、６５℃で２時間、減圧下で撹拌しながら重合した。重合後に得られた反応物をジエチルエーテルで再沈殿して、分子内にパーオキサイド基を有するポリＧＭＡ（ＰＰＯ－ＧＭＡ）を得た。
　続いて、得られたＰＰＯ－ＧＭＡ０．４８ｇ（ＧＭＡ　３．３８ｍｍｏｌ相当）を重合開始剤として、分子量３００のポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＰＥＧＭＡ３００）１０．１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、８０℃で５時間、窒素雰囲気下で重合させた。重合後に得られた反応物をヘキサンで再沈殿して回収し、ポリエチレングリコール鎖を側鎖に有するＰＥＧＭＡ３００を構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＰＥＧＭＡ３００：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））（ブロックコポリマー（１））を得た。
　得られたブロックコポリマー（１）を５ｗｔ％の濃度になるようにテトラヒドロフラン中に溶解して、コート液を調製した。ナイロンエラストマー（ＥＬＧ５６６０、ＥＭＳ社製）１５ｍｍ×５０ｍｍ×１ｍｍのプレスシートを、上記で調製したコート液にディップコートし、１３０℃で３時間加熱することにより、ナイロンエラストマーシート上に作製したブロックポリマーを固定化した。
　実施例２
　実施例１と同様にして得られたＰＰＯ－ＧＭＡ０．９６ｇ（ＧＭＡ　６．７５ｍｍｏｌ相当）を重合開始剤として、ＰＥＧＭＡ３００　１０．１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、実施例１と同様に重合を行うことで、ＰＥＧＭＡ３００を構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＰＥＧＭＡ３００：ＧＭＡ＝５：１（モル比））（ブロックコポリマー（２））を得た。
　得られたブロックコポリマー（２）を、実施例１と同様にして、ナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　実施例３
　実施例１と同様にして得られたＰＰＯ－ＧＭＡ０．３０ｇ（ＧＭＡ　２．１１ｍｍｏｌ相当）を重合開始剤として、分子量４７５のポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＰＥＧＭＡ４７５）１０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、実施例１と同様に重合を行うことで、ＰＥＧＭＡ４７５を構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＰＥＧＭＡ４７５：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））（ブロックコポリマー（３））を得た。
　得られたブロックコポリマー（３）を、実施例１と同様にナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　実施例４
　実施例１と同様にして得られたＰＰＯ－ＧＭＡ０．１５ｇ（ＧＭＡ　１．０６ｍｍｏｌ相当）を重合開始剤として、分子量９５０のポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＰＥＧＭＡ９５０）１０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、実施例１と同様に重合を行うことで、ＰＥＧＭＡ９５０を構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＰＥＧＭＡ９５０：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））（ブロックコポリマー（４））を得た。なお、ＰＥＧＭＡ９５０はヘキサンへの溶解性が低いため、再沈殿の溶媒にはヘキサンの代わりにジエチルエーテルを用いた。
　得られたブロックコポリマー（４）を、実施例１と同様にナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　実施例５
　実施例１と同様にして得られたＰＰＯ－ＧＭＡ０．３０ｇ（ＧＭＡ　２．１１ｍｍｏｌ）を重合開始剤として、ＰＥＧＭＡ３００　３．２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）及びＰＥＧＭＡ９５０　１０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、実施例１と同様に重合を行うことで、ＰＥＧＭＡ３００とＰＥＧＭＡ９５０とを構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＰＥＧＭＡ３００：ＰＥＧＭＡ９５０：ＧＭＡ＝５：５：１（モル比））（ブロックコポリマー（５））を得た。なお、再沈殿の溶媒にはヘキサンの代わりにジエチルエーテルを用いた。
　得られたブロックコポリマー（５）を、実施例１と同様にナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　比較例１
　両末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、分子量３３５０）を５ｗｔ％の濃度になるように塩化メチレンに溶解し、両末端にイソシアネート基を有する架橋剤４，４’－ジイソシアン酸メチレンジフェニルを０．４ｗｔ％の濃度になるよう添加したコート液を作製した。実施例１と同様のナイロンエラストマーシートを、このようにして調製されたコート液にディップコートした。その後、ナイロンエラストマーシートを１３０℃で３時間加熱することにより、直鎖状ポリエチレングリコールをナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　比較例２
　２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０３５ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を重合開始剤として、ＰＥＧＭＡ９５０　１０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）およびグリシジルメタクリレート０．１５ｇ（ＧＭＡ１．０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶解し、８０℃で７時間、窒素雰囲気下で重合した。重合後に得られた反応物をジエチルエーテルで再沈殿して回収し、ＰＥＧＭＡ９５０とグリシジルメタクリレートとを構成単位とするランダムコポリマー（ＰＥＧＭＡ９５０：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））を得た。得られたランダムコポリマーを、実施例１と同様にナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　比較例３
　実施例１と同様にして得られたＰＰＯ－ＧＭＡ１．４ｇ（ＧＭＡ　９．８５ｍｍｏｌ）を重合開始剤として、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）９．２ｇ（９８．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶解し、８０℃で５時間、窒素雰囲気下で重合した。重合後に得られた反応物をジエチルエーテルで再沈殿して回収し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドを構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＤＭＡＡ：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））を得た。得られたブロックコポリマーを、実施例１と同様にナイロンエラストマーシート上に固定化した。
　［表面潤滑維持性評価］
　上記実施例１～５及び比較例１～３で得られたナイロンエラストマーシートについて、下記方法にしたがって、図９に示される摩擦測定機（トリニティーラボ社製、ハンディートライボマスターＴＬ２０１）２０を用いて、表面潤滑維持性を評価した。
　すなわち、上記各ナイロンエラストマーシート１６をシャーレ１２中に固定し、ナイロンエラストマーシート１６全体が浸る高さの水１７中に浸漬した。このシャーレ１２を、図９に示される摩擦測定機２０の移動テーブル１５に載置した。円柱状ゴム端子（φ１０ｍｍ、Ｒ１ｍｍ）１３をシートに接触させ、端子上に２００ｇの荷重１４をかけた。速度１００ｃｍ／ｍｉｎ、移動距離２ｃｍの設定で、移動テーブル１５を水平に１００回往復移動させた際の摺動抵抗値（ｇｆ）を測定した。１往復目から１００往復目までの往路時における摺動抵抗値を往復回数毎に平均し、グラフにプロットすることにより、１００回の繰り返し摺動に対する潤滑維持性を評価した。実施例１～５および比較例１～３にて作製した潤滑コートサンプルの評価結果を、それぞれ、図１～８に示す。
　図１～８から、実施例１～５のサンプルではすべて初回から良好な潤滑性を示し、１００回往復後においても良好な潤滑性を維持した。一方、比較例１の直鎖状親水性ポリマーコートサンプル（図６）及び比較例２の分子量１００以上の親水性側鎖を有する単量体とエポキシ基を有する単量体のランダムコポリマーコートサンプル（図７）は、どちらも初回は比較的良好な潤滑性を示したものの、摺動を繰り返すうちに摺動抵抗値が増大した。摺動抵抗値の増大はコーティングが剥離していることを示し、比較例１および２は実施例１～５と比較して潤滑維持性に劣っていることが確認された。また、比較例３の直鎖状親水性ブロックコポリマーコートサンプル（図８）は初回から比較的良好な潤滑性を示し、１００回往復後においてもその潤滑性を維持したが、実施例１～５に比べて摺動抵抗値自体が高く、潤滑性が劣っていた。
　実施例６
　実施例１と同様にしてポリエチレングリコール鎖を側鎖に有するＰＥＧＭＡ３００を構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（１）（ＰＥＧＭＡ３００：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））を作製した。このブロックコポリマー（１）のコート液（５ｗｔ％濃度）を、内径６ｍｍ、外径９ｍｍの軟質塩化ビニル（ＰＶＣ）チューブ（長さ３００ｍｍ）の内側に通液した後、８０℃５時間、加熱することで軟質塩化ビニルチューブ内面にブロックコポリマーを固定化した。
　比較例４
　比較例３と同様にしてＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドを構成単位とした親水性ドメインと、グリシジルメタクリレートを構成単位とした反応性ドメインとを有するブロックコポリマー（ＤＭＡＡ：ＧＭＡ＝１０：１（モル比））を作製した。このブロックコポリマーのコート液（５ｗｔ％濃度）を用い、実施例６と同様にＰＶＣチューブ内面にブロックコポリマーを固定化した。
　［血液適合性評価］
　実施例６及び比較例４で作製した各ＰＶＣチューブに、ヘパリン濃度０．２Ｕ／ｍＬに調整したヒト血液を８ｍＬ充填し、ポリカーボネート製のコネクターでチューブ両端を接続しループ状とした。次に、円筒型の回転装置にこのＰＶＣループを設置し、４０回転／分の速度で、１２０分間回転した。その後、ループ内の血液を回収し、血球測定装置（シスメックス社製）により白血球数、血小板数を測定した。試験前の白血球数、血小板数に対する試験後の各血球数の割合を下記表１に示す。なお、測定は各サンプルについて２連（ｎ＝２）で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記表１の結果から、実施例６では１２０分間の回転（循環）後も血液中の血小板・白血球数が維持されていたのに対し、比較例４では血小板・白血球数の低下が著しく、血液適合性が劣っていたことがわかる。
　以上の結果より、本発明に係るブロックコポリマーを含有する潤滑コート剤は、安全かつ簡便な方法でありながら医療デバイスの表面に従来技術に比べて優れた潤滑性、潤滑維持性及び血液適合性を付与でき、さらに容易に剥離することがない医療用コーティングを提供することが可能であると、考察される。

Claims (5)

  1. 　繰り返し単位を有する分子量が１００以上の親水性側鎖を有する親水性単量体由来の構成単位を有する親水性ドメインと、エポキシ基を有する単量体由来の構成単位を有する反応性ドメインと、を有するブロックコポリマーを含有する、潤滑コート剤。
  2. 　前記親水性単量体の親水性側鎖の分子量が５０００以下である、請求項１に記載の潤滑コート剤。
  3. 　前記親水性側鎖は、繰り返し単位としてエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドを２～２０個有する、請求項１または２に記載の潤滑コート剤。
  4. 　前記親水性単量体が、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートおよびポリエチレングリコール（メタ）アクリレートからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１～３のいずれか１項に記載の潤滑コート剤。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の潤滑コート剤で被覆されてなる医療デバイス。
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