WO2013089212A1 - 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2013089212A1
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unsubstituted
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compound
alkenyl
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浩幸 甲斐
康彦 藤井
透 堀口
健太郎 旭
中村　健一郎
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to compounds useful for treating diseases or conditions involving P2X receptors, particularly P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors, and pharmaceutical compositions containing such compounds.
  • Adenosine triphosphate is known as an intracellular energy source and phosphorylated substrate. On the other hand, it is also known to work as an extracellular information transmission substance. Furthermore, ATP is released to the outside of cells by various stimuli such as cell damage, inflammation, nociceptive stimulation, reduction of blood oxygen concentration, and released from the primary sensory nerve ending together with other neurotransmitters. It is known. ATP released to the outside of the cell performs various extracellular information transmission via the ATP receptor (Non-patent Documents 4 and 5).
  • ATP receptors are roughly classified into an ion channel type P2X family and a G protein coupled type P2Y family. Seven types of subtypes have been reported in the P2X receptor family, and function as non-selective cation channels by forming homotrimers or heterotrimers with other P2X subtypes (Non-patent Document 6). ).
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • A-317491 has the following formula:
  • Patent Document 1 Is a tri-substituted-N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro-1-taphthalenyl] benzamide derivative (Patent Document 1), which antagonizes P2X 3 and P2X 2/3 receptors It has been reported that it showed activity and showed analgesic action in a rat neuropathic pain model and inflammatory pain model (Non-patent Document 7). This indicates that it pain via the P2X 3 or P2X 2/3 receptor is transmitted, and P2X 3 or P2X 2/3 compounds with receptor antagonistic activity are useful as analgesics . Patent Documents 2 to 7 also describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Non-patent Document 2 a compound having a P2X 3 receptor antagonistic action is used in the treatment of diseases associated with abnormal urination function. It also suggests that it is useful.
  • Patent Documents 2 to 7 describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Non-Patent Document 9 neuroepithelial bodies (NEB) of the lungs
  • Non-Patent Document 10 ATP-induced cough
  • P2X 3 receptors It has been suggested that it is involved in information transmission in the respiratory organs (Non-patent Document 11).
  • Patent Document WO2006 a compound called A-317491, known as a P2X 3 and P2X 2/3 receptor antagonist
  • P2X 3 and P2X 2/3 receptor antagonist have been reported to inhibit the activity of vagal afferent A fibers in lung diseases.
  • Patent Document WO2006 / 012639
  • biphenyl and phenyl-pyridine derivatives have been reported as P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonists, suggesting that they have an action to improve respiratory diseases in asthma and lung function models
  • Patent Documents 2 to 7 describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Patent Documents 8, 9, 10, 11 and 15 and Non-Patent Document 14 describe compounds having a structure similar to that of the compound of the present invention, but analgesic action and P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonistic action Is not described.
  • Non-Patent Document 8 describes a compound having a structure similar to that of the compound of the present invention and showing analgesic activity, but does not describe P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Patent Document 12 and Non-Patent Documents 12 and 13 describe compounds having a P2X 3 receptor antagonistic action, but differ in structure from the compounds of the present invention.
  • Patent Literature 13 and Patent Literature 14 describe compounds having a P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonistic activity having a triazine skeleton.
  • the present invention provides novel P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonistic compounds. Further, to provide a pharmaceutical composition having a P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • the present inventors have found that a novel compound that specifically binds to the P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor and exhibits antagonism, and P2X 3 and / or Alternatively, a novel compound that specifically binds to the P2X 2/3 receptor was found. Also found a pharmaceutical composition having P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • the pharmaceutical compositions encompassed by the compounds or the present invention included in the present invention, P2X 3 receptor inhibiting activity, a rat serum albumin (hereinafter, RSA) good results in P2X 3 receptor inhibitory activity and the like in the presence of Indicated.
  • the compound included in the present invention or the pharmaceutical composition included in the present invention is a CYP enzyme inhibition confirmation test, FAT test, solubility confirmation test, metabolic stability confirmation test, hERG inhibitory activity confirmation test, bioavailability confirmation. Good results were also shown in tests and / or protein binding confirmation tests.
  • the present invention relates to the following (1) to (37).
  • R a and R b are both a hydrogen atom or together, oxo, thioxo or ⁇ N—R x ;
  • R d and R e are both hydrogen atoms or together, oxo, thioxo or ⁇ N—R y ;
  • R x and R y are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R c is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted
  • R 11c is — (C (R 11c ) (R 11d )) m′-CN
  • R 11c each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11d is each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11c and R 11d bonded to the same carbon atom are A substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle
  • m ′ is an integer of 1 to 4
  • R c is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and substituent group ⁇ (substituent group ⁇ : halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubsti
  • R c is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and substituent group A (substituent group A: halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubent group A
  • R 9 is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Any of (1) to (3) and (3 ′) above, which is substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted or unsubstituted cycloalkenyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (5) formula:
  • —X— and —L— are as defined above (1); R 9 is halogen or substituted or unsubstituted alkyl; Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently CH or N; provided that Y 1 , Y 2 and Y 3 are not simultaneously N), and the compound according to any one of (1) to (3), (3 ′) and (4) above Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring B is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, imidazole, triazole, furan, thiophene, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine or benzoxazole.
  • Ring B is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, imidazole, triazole, furan, thiophene, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine or benzoxazole.
  • Ring (B) is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine, (1) to (3), (3 ′) and (4) to (8) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • s ′ is 1 or 2, and at least one R 9 ′ is hydroxy, carboxy, cyano, substituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted sulfonyl or
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3), (3 ′) and (4) to (9), which is substituted sulfinyl.
  • R 11a independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11b is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11a and R 11b bonded to the same carbon atom are A substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle
  • m is an integer of 2 to 4, and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) or (4) to (13) above.
  • R c is — (C (R 11a ) (R 11b )) m—OH
  • R 11a represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11b is — (C (R 12a ) (R 12b )) u—OH
  • R 12a is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Or substituted or unsubstituted alkynyl
  • each R 12b independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • u is an integer of 0 to 2 )
  • m is an integer of 2 to 4, and the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any
  • R c is of the formula:
  • a substituted or unsubstituted cycloalkane a substituted or unsubstituted cycloalkene, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle
  • t ′ is an integer of 1 to 4
  • R 15a ′ and R 15b ′ each independently represent a hydrogen atom, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted (1) or (4) to (13) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted sulfonyl or substituted sulfinyl).
  • R c is of the formula:
  • R a and R b are both a hydrogen atom or together, oxo, thioxo or ⁇ N—R x ;
  • R d and R e are both hydrogen atoms or together, oxo, thioxo or ⁇ N—R y ;
  • R x and R y are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R c is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and further substituted group ⁇ (substituent group ⁇ : halogen, cyano,
  • R a and R b are both a hydrogen atom or together, oxo, thioxo or ⁇ N—R x ;
  • R d and R e are both hydrogen atoms or together, oxo, thioxo or ⁇ N—R y ;
  • R x and R y are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R c is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and further substituted group A (substituent group A: halogen, cyano, substituted
  • R a and R b together are oxo
  • R d and R e together are oxo
  • R c is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
  • n is 1,
  • R 4a and R 4b are both hydrogen atoms
  • -X- is -N (H)-
  • -L- is -O-
  • Ring D is benzene
  • Ring B is pyridine or thiazole
  • s ′ is an integer from 1 to 3
  • at least one R 9 ′ is carboxy or alkyloxycarbonyl, and the other symbols are as defined in (1) above, or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • R a and R b together are oxo, R d and R e together are oxo, R c is alkyl; n is 1, R 4a and R 4b are both hydrogen atoms, -X- is -N (H)-; Ring D is benzene, s is an integer of 1 to 3,
  • n 1, R 4a and R 4b are both hydrogen atoms, R 2 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, -X- is -N (H)-; -L- is -O-, Ring D is benzene,
  • R a and R b are together oxo, and R d and R e are together oxo, (1) to (3), (3 ′), (4) to (19 ), (19 ′) and (20) to (24), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • —X— is —N (R 5 ) — (wherein R 5 has the same meaning as (1) above), (1) to (3), (3 ′), (4) to (19) , (19 ′) and (20) to (28), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (31) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3), (3 ′), (4) to (19), (19 ′) and (20) to (30) A pharmaceutical composition containing.
  • the compounds of this invention have an antagonistic effect on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor and are useful for the disease or condition P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors are involved.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • haloalkyl haloalkylcarbamoyl
  • haloalkyloxy haloalkyloxy
  • Alkyl includes a straight or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms in one embodiment, and 1 to 6 carbon atoms in another embodiment.
  • alkyl may be limited.
  • C3-C6 alkyl means “alkyl” having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted alkyl for R c include n-propyl.
  • Haloalkyl “hydroxyalkyl”, “aminoalkyl”, “alkylaminoalkyl”, “alkylamino”, “alkylimino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “alkylcarbamoyl”, “arylalkyl” ”,“ Alkylsilylalkynyl ”,“ alkylsulfonyl ”,“ alkylsulfinyl ”,“ alkylcarbamoyl ”,“ alkylcarbamoylalkyl ”,“ alkylcarbamoylalkyloxy ”,“ alkylsulfamoyl ”,“ alkylsulfamoylalkyl ”, “Haloalkylcarbamoyl”, “hydroxyalkylcarbamoyl”, “alkyloxycarbonylalkyl”, “alkylcarbamoylamino”, “alkyloxycarbony
  • Alkyloxy includes an alkyloxy group in which the alkyl moiety is the above “alkyl”. Examples thereof include alkyloxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • alkyloxy has the same meaning as the above “alkyloxy”.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like.
  • alkyloxycarbonyl examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
  • alkylcarbamoyl examples include mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and dipropylcarbamoyl groups.
  • mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and dipropylcarbamoyl groups.
  • Alkenyl is a straight or branched chain having 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at any position, one embodiment having 2 to 10 carbon atoms, and another embodiment having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, dekenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl and the like.
  • the number of carbon atoms in “alkenyl” may be limited.
  • C3-C6 alkenyl means “alkenyl” having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl part of “alkenyloxy”, “alkenylthio”, “alkenylcarbamoyl”, “alkenylsulfamoyl” and “alkenyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkenyl”.
  • Alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 15 carbon atoms, one embodiment having 2 to 10 carbon atoms, and another embodiment having 2 to 6 carbon atoms. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonyl, decynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond. In the present specification, the number of carbon atoms in “alkynyl” may be limited. For example, C3-C6 alkynyl means “alkynyl” having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl part of “alkynyloxy”, “alkynylthio” and “alkynyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • Acyl means R—C ( ⁇ O) — (for example, R is “hydrogen”, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl” or “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, A group represented by “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl” or “heteroaryl”.
  • acyl part of “acylamino” and “acylimino” has the same meaning as the above “acyl”.
  • “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane and tetrahydronaphthalene.
  • Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • One embodiment includes C3-C8 cycloalkanes.
  • Other embodiments include C3-C7 cycloalkanes.
  • Examples of the polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl and the like.
  • Examples of “cycloalkyl” in R 2 include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Examples of “cycloalkyl” in R 3 include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
  • “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
  • One embodiment includes C3-C8 cycloalkene.
  • Other embodiments include C3-C7 cycloalkene.
  • Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
  • Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
  • Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. One embodiment includes C3-C8 cycloalkyl. Other embodiments include C3-C7 cycloalkyl. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkenyl”.
  • aromatic carbocycle includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring. Examples thereof include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene and the like.
  • Aryl means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. “Aryl” in R 2 includes phenyl. “Aryl” in R 3 includes phenyl.
  • Heterocycle means a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom, and / or sulfur atom in the ring, A ring in which two or more of them are independently fused, or A 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “aromatic carbocycle”, the “cycloalkane” or the “cycloalkene”.
  • An aromatic or non-aromatic fused ring derived from the above ring.
  • monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorphone, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, etc.
  • heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “heterocycle”.
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as, dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl
  • a cyclic group For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Diazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazo Examples include condensed heterocyclic
  • non-aromatic carbocycle includes the above “cycloalkane” and the above “cycloalkene”, and the ring in which the “cycloalkane” or the “cycloalkene” is fused to the “aromatic carbocycle”.
  • Examples of the condensed ring include indene.
  • non-aromatic carbocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl, norbornenyl, inden-1-yl , Inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
  • non-aromatic carbocyclic oxy “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” and the “non-aromatic carbocyclic” moiety are synonymous with the above “non-aromatic carbocyclic”.
  • aromatic heterocycle includes those that are aromatic rings among the above “heterocycle”.
  • a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
  • An aromatic ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • indole isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo
  • examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazoline and the like.
  • the “5-membered or 6-membered aromatic heterocycle” includes the 5-membered or 6-membered “aromatic heterocycle” described above.
  • Examples include thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyrazole, furan, thiophene, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine and the like.
  • the “5-membered aromatic heterocycle” includes the 6-membered “aromatic heterocycle” described above. Examples thereof include pithiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyrazole, furan, thiophene, imidazole, triazole, tetrazole and the like.
  • the “6-membered aromatic heterocycle” includes the 6-membered “aromatic heterocycle”. For example, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine and the like can be mentioned.
  • Examples of the “aromatic heterocycle” in ring B include pyridine, pyrazine, pyridazine, thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole. More specifically, pyridine is mentioned.
  • Heteroaryl includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocycle”.
  • a 5- to 7-membered aromatic cyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic cyclic group in which two or more of them are independently fused, An aromatic group in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • Aryl For example, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzoxiazozolyl, benzothiazozolyl Condensation such as ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazolothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazolinyl Heteroaryl.
  • Heteroaryl in R 2 includes pyridyl
  • heteroaryl in R 3 includes pyridyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, and the like.
  • Heteroaryl in R 3 includes pyridyl.
  • heteroaryl part of “heteroaryloxy” and “heteroaryloxycarbonyl” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • non-aromatic heterocyclic ring includes those that are non-aromatic rings among the above-mentioned “heterocyclic rings”.
  • a 4- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
  • a ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “cycloalkane” or “cycloalkene”;
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle”.
  • fused rings For example, oxetane, thietane, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran (for example, 2-tetrahydropyran, 3-tetrahydropyran, 4- Tetrahydropyran), dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazoline, tetrahydroisothiazoline and the like, Examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane
  • non-aromatic heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
  • non-aromatic heterocycle portion of “non-aromatic heterocycle oxy” and “non-aromatic heterocycle oxycarbonyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocycle”.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group includes at least one nitrogen atom in the ring, and may further include one or more atoms arbitrarily selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. It includes a group derived from a non-aromatic 4- to 7-membered ring or a ring in which two or more thereof are condensed. Examples include pyrrolinyl, pyrrolidino, pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
  • non-aromatic heterocycle portion of “non-aromatic heterocycle oxycarbonyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocycle”.
  • the substituent of “substituted acyl” is selected from the group consisting of the substituent of the above “substituted alkyl”, the above “alkyl”, the above “alkenyl”, and the above “alkynyl”.
  • R of acyl (R—C ( ⁇ O) —) is “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl”, “heteroaryl”, Ring substituents include alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), alkenyl, alkynyl (eg, ethynyl) , Alkyloxy (for example, methoxy, ethoxy, isopropyloxy), halogen (for example, fluorine, chloro and the like
  • Substituents for “substituted carbamoyl” or “substituted sulfamoyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Hydroxy, carboxy, carboxyalkyl (eg, carboxymethyl, carboxyethyl, etc.), halogen (F, Cl, Br, I), alkyl (eg, methyl, ethyl), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl) , Cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl), alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), alkyloxycarbonyl Alkyl (eg, meth
  • substituted sulfonyl or “substituted sulfinyl” are the above “substituted or unsubstituted alkyl”, the above “substituted or unsubstituted alkenyl”, the above “substituted or unsubstituted alkynyl”, the following “substituted or unsubstituted cycloalkyl”.
  • R in R—S ( ⁇ O) 2 — or R—S ( ⁇ O) — is “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl”, “heteroaryl” , Etc.
  • each ring substituent may be alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), Examples include alkenyl, alkynyl (eg, ethynyl), alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy), halogen (eg, fluorine, chloro and the like) and the like.
  • Substituents for “substituted amino”, “substituted imino” and “substituted guanidyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy) Etc.),
  • Heteroaryl eg, pyridyl, thienyl, thiazolyl, furyl, etc.
  • heteroarylalkyl eg, pyridylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, furylmethyl, etc.
  • unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy eg, piperazinooxy, Piperidinooxy, etc.
  • non-aromatic heterocyclic oxy unsubstituted heteroaryloxy (eg, pyridyloxy, pyrida) substituted with one or more of the same or different substituents selected from the following substituent group Z
  • Substituent group Y is hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), alkyloxycarbonyl (methoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, etc.), alkyloxycarbonylalkyl, alkylsulfonyl (Eg methanesulfonyl etc.), alkylsulfinyl (eg methanesulfinyl etc.), carbamoyl, alkylcarbamoyl (eg methylcarbamoyl etc.), alkylcarbamoylalkyl (eg methylcarbamoylmethyl etc.), carbamoylalkyl (eg carbamoylmethyl etc.
  • alkylcarbamoyl eg methylcarbamoyl etc.
  • alkylcarbamoylalkyl eg methylcarbamoy
  • Carboxyalkyl eg, carboxymethyl, etc.
  • sulfamoyl alkylsulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, etc.)
  • alkylsulfamoylalkyl eg, methyls
  • Substituent group Z includes halogen (for example, F, Cl and the like), hydroxy, carboxy, carboxyalkyloxy (for example, carboxymethyloxy and the like), cyano, nitro, alkyl (for example, methyl and the like), hydroxyalkyl (for example, Hydroxymethyl, etc.), aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, acyl, alkyloxycarbonyl (eg, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, etc.) , Alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, carbamoyl, carbamoylalkyloxy (eg, carbamoylmethyloxy, etc.), alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl)
  • substituents of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 2 include halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, cycloalkyl, alkylsilylalkynyl and the like.
  • substituent of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 2 fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, propenyl, vinyl, ethynyl, methyloxy, cyclopropyl, trimethylsilylethynyl Etc.
  • heteroaryloxy which is a substituent of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 3 , for example, pyrrolyloxy, pyrazinyloxy, pyrazolyloxy, indolyloxy, tetrazolyloxy, furyloxy, thienyloxy, Pyridyloxy, imidazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, triazinyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, thiadiazolyloxy, Oxazolyloxy, oxadiazolyloxy and the like can be mentioned.
  • Substituents for “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 3 are unsubstituted heteroaryloxy, substituted with one or more of the same or different substituents selected from the above substituent group Z. Heteroaryloxy and the like. Furthermore, in addition to the above substituents, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkyloxy, amino and the like can be mentioned.
  • the heteroaryloxy is a group selected from the following group which is unsubstituted or substituted with one or more of the same or different substituents selected from the substituent group Z: pyrrolyloxy, pyrazinyloxy, pyrazolyloxy , Indolyloxy, tetrazolyloxy, furyloxy, thienyloxy, pyridyloxy, imidazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, triazinyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, isoxa Examples include zolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, thiadiazolyloxy, oxazolyloxy, and oxadiazolyloxy.
  • the substituent of “substituted amino” in R 9 ′ includes “carbamoyl, alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl etc.), alkylcarbamoylalkyl (eg, methylcarbamoylmethyl etc.), carbamoylalkyl (eg, carbamoylmethyl etc.) or carboxy Alkyl (for example, carboxymethyl and the like) ".
  • R 9 ′ includes halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, acyl , Alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, haloalkylcarbamoyl, hydroxyalkylcarbamoyl, cyanocarbamoyl, amino, acylamino, one or two each selected from the above substituent group Y are the same or different Examples include amino, sulfamoyl, methylsulfonyl, and methylsulfinyl substituted with a substituent.
  • R 4a and R 4b bonded to the same carbon atom together are oxo or thioxo” includes, for example, the following cases.
  • n, R 4a, R 4b and R 2 are synonymous above (1), and the like.
  • the position numbers of these atoms are different from the position numbers based on the IUPAC nomenclature. That is, “the positional relationship of carbon atom a and carbon atom b on ring D is (1, 4)” includes the following cases.
  • Q a atom, Q b atom, Q c atom and Q d atom are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, and —X—, —L—, ring D, ring B, s, s ′, R 9 and R 9 ′ are synonymous with the above (1))
  • the position numbers of these atoms are different from the position numbers based on the IUPAC nomenclature. That is, “the positional relationship of carbon atom a and carbon atom b on ring D is (1,3)” includes the following cases.
  • Q a atom, Q b atom, Q c atom and Q d atom are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, and —X—, —L—, ring D, ring B, s, s ′, R 9 and R 9 ′ are synonymous with the above (1))
  • R 11c and R 11d bonded to the same carbon atom are combined to form a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, or substituted
  • the term “or an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring” includes the following cases.
  • vd is an integer of 0 to 3 (eg, 0 or 1, for example, 0);
  • —Wd— represents —O—, —S— or —N (R 17d ) — (for example, —O—);
  • R 17d is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl,] and the like.
  • R 11a and R 11b bonded to the same carbon atom are combined to form a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, or substituted
  • the term “or an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring” includes the following cases.
  • v is an integer of 0 to 3 (for example, 0 or 1, such as 0);
  • —W— represents —O—, —S— or —N (R 17 ) — (for example, —O—);
  • R 17 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl].
  • R 14a and R 14b bonded to the same carbon atom are combined to form a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, or substituted
  • the “unsubstituted non-aromatic heterocycle” includes the following cases.
  • va is an integer of 0 to 3 (for example, 0 or 1, such as 0);
  • —Wa— represents —O—, —S— or —N (R 17a ) — (for example, —O—);
  • R 17a is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl].
  • R 14a ′ and R 14b ′ bonded to the same carbon atom are combined to form a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, “Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle” includes the following cases.
  • t ′, R 14a ′ , R 14b ′ , R 15a ′ and R 15b ′ have the same meaning as the above (17);
  • vb is an integer of 0 to 3 (for example, 0 or 1, such as 0);
  • —Wb— represents —O—, —S— or —N (R 17b ) — (for example, —O—);
  • R 17b is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl].
  • R c is substituted with “3 to 5 hydroxy groups, and further substituted group A (substituent group A: halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted
  • the compounds represented by general formula (I), general formula (II), general formula (II ') and general formula (II' ') of the present invention can be produced, for example, by the synthetic route shown below. If necessary, it can be produced with reference to the contents described in WO2010 / 092966.
  • R 10 is alkyl
  • R 27 is alkyl
  • n ′ is an integer of 0 to 3
  • Lg 1 is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N′-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, DBU, Reaction with isocyanate (ii) or 1-carbamoylimidazole (ii) ′ in the presence of a base such as triethylamine or pyridine (preferably DBU) at ⁇ 20 ° C.
  • a base such as triethylamine or pyridine (preferably DBU) at ⁇ 20 ° C.
  • reaction mixture is carbonylated or thiocarbonylated, such as 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,1′-thiocarbonyldiimidazole, phosgene, thiophosgene, triphosgene, and DBU, triethylamine, pyridine, etc.
  • Compound (iii) can be produced by reacting with a base (preferably DBU) at ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to ice cooling.
  • —OSO 2 (C t F 2t + 1 ) group —OTf group (trifluoromethanesulfonic acid ester) is preferable.
  • Compound (v) may be used in a solvent such as NMP, DMF, DMSO or without solvent, under microwave irradiation at 150 ° C. to 250 ° C., preferably at 200 ° C. to 230 ° C., or in a solvent such as t-butanol, acetic acid, etc.
  • the compound represented by the general formula (II ′) can be produced.
  • optically active isocyanate (ii) an optically active compound represented by general formula (II ′) can be synthesized.
  • Compound (ix) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, at ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably under ice-cooling.
  • Compound (x) can be produced by reacting with an isocyanate such as (chlorocarbonyl) isocyanate.
  • Pg 2 is a suitable protecting group for an amino group and R 11 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl Or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 12 is hydroxy or halogen, t is an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined above.
  • Compound (xvi) can be produced by reacting compound (xv) obtained by Method A or Method B with an acid such as hydrochloric acid-dioxane solution, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-ethyl acetate solution, or trifluoroacetic acid. .
  • Compound (xviii) is produced by reacting compound (xvi) with an acid halide (xvii) (R 12 is halogen) in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as THF or dioxane. Can do. If necessary, dimethylaminopyridine or the like may be added.
  • compound (xvi) and carboxylic acid (xvii, R 12 is hydroxy) such as 1-hydroxybenzotriazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, etc. in a solvent such as THF and DMF
  • compound (xviii) can be produced by reacting in the presence of a condensing agent and a base such as triethylamine or diisopropylpropylamine.
  • R 13 is substituted or unsubstituted alkyl
  • R 20a and R 20b are hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, carboxy, sulfo, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted Or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sul
  • Compound (xxi) can be produced.
  • Compound (xxi) is reacted with a lithium hydroxide aqueous solution, a sodium hydroxide aqueous solution, a potassium hydroxide aqueous solution or the like in a solvent such as methanol or ethanol, or in a mixed solvent of these and a solvent such as THF or dioxane.
  • a solvent such as methanol or ethanol, or in a mixed solvent of these and a solvent such as THF or dioxane.
  • R 14 is substituted or unsubstituted alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, (Substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, u is an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined above.) (First step) Compound (xxiii) obtained by Method A or Method B in a solvent such as methanol or ethanol or in a mixed solvent of these
  • a compound (ixl) is produced by reacting a compound (x) obtained by Method B with an alcohol (xxxviii) and a solvent such as THF or dioxane with triphenylphosphine or the like and diethyl azodicarboxylate. be able to.
  • Compound (II) can be produced by reacting compound (ixl) with compound (vi) in the presence of an acid such as formic acid or acetic acid under heating and reflux.
  • an acid such as formic acid or acetic acid under heating and reflux.
  • Alcohol (xxxviii) used as an intermediate can be produced according to a commercially available product or a method described in the literature listed below.
  • R 21 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, etc.
  • R 22 is bromo, or iodine
  • R 23 and R 24 are each independently substituted or unsubstituted.
  • the compound (xxxix) can be produced by reacting at 120 ° C. to 200 ° C., preferably 130 ° C. to 150 ° C., preferably under heating under reflux or under microwave irradiation.
  • palladium-carbon platinum oxide
  • chlorotris tri
  • Compound (xl) can be obtained by catalytic reduction using a metal catalyst such as phenylphosphine) rhodium (I).
  • palladium-carbon platinum oxide
  • chlorotris tri-
  • the compound (xliii) can be obtained by catalytic reduction using a metal catalyst such as phenylphosphine) rhodium (I).
  • Compound (xlvi) can be obtained by performing compound (xlib) in the presence of a Lewis acid, trifluoroacetic acid or the like in the absence of a solvent or in a suitable solvent at 0 ° C. to heating under reflux.
  • Compound (xlvi) is mixed with compound (xlvii) in a solvent such as THF, dioxane and the like in the presence of a paradium catalyst and potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate aqueous solution, etc. at 50 ° C. to heating under reflux, preferably under heating under reflux, or Compound (xlviii) can be produced by reaction at 120 ° C. to 200 ° C., preferably 130 ° C. to 150 ° C. under microwave irradiation.
  • a solvent such as THF, dioxane and the like
  • a paradium catalyst and potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate aqueous solution, etc. at 50 ° C. to heating under reflux, preferably under heating under reflux
  • Compound (xlviii) can be produced by reaction at 120 ° C. to 200 ° C., preferably 130 ° C. to 150 ° C. under microwave irradiation.
  • R c is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and substituent group ⁇ (substituent group ⁇ : halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoy
  • Preferred embodiments of the present invention include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R c is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
  • Ring B is pyridine or thiazole;
  • R c is substituted or unsubstituted alkyl; Ring B is pyridine; s ′ is an integer from 1 to 3; and at least one R 9 ′ is aryl, heteroaryl, aryloxy or heteroaryloxy, which are substituted with at least one carboxy, alkyloxycarbonyl or cyano Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may further have other substituents.
  • R c is alkyl
  • R c is alkyl; in formula (I ′), s is an integer from 1 to 3;
  • the compounds of formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) etc. are not limited to specific isomers, but all possible isomers (eg keto Enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
  • the compound in which —X— is —NH— in the formula (I) includes the following tautomers.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of a compound of formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II), etc. are hydrogen, carbon or other atom isotopes. Can be replaced by the body.
  • Compounds of formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like are represented by formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like. Includes all radiolabeled forms of the compounds.
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of compounds of formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like are each included in the present invention. It is useful as a research and / or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. It is also useful as a pharmaceutical product.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) etc. are hydrogen, carbon and / or respectively. It can be substituted with isotopes of other atoms. Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I), the formula (I ′), the formula (I ′′), the formula (II) and the like includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and all radiolabeled compounds of the compounds represented by the formula (I), the formula (I ′), the formula (I ′′), the formula (II), etc. Is included.
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • Radiolabeled compounds of the compounds represented by formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by the formula (I), the formula (I ′), the formula (I ′′), the formula (II), or the like can be converted into a compound of the formula (I ), Formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like, can be prepared by introducing tritium into the specific compound.
  • This method can be used in formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II), etc. in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base.
  • the compounds shown include reacting appropriately halogen substituted precursors with tritium gas. Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like include, for example, a compound represented by formula (I), an alkali Metals (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexyl) Amine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphorous) Acids, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid) Triflu
  • salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compound represented by the formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) or the like of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a solvate (for example, hydrate etc. ) And / or crystalline polymorphs, and the present invention also encompasses such various solvates and crystalline polymorphs.
  • the “solvate” is an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compounds represented by formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II), etc.
  • the compound represented by the formula (I), the formula (I ′), the formula (I ′′), the formula (II) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the atmosphere to absorb moisture, Adsorbed water may adhere or a hydrate may be formed. Further, by recrystallizing the compound represented by the formula (I), the formula (I ′), the formula (I ′′), the formula (II) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the crystal polymorphs thereof are obtained. May form.
  • the compound represented by the formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) or the like of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug.
  • the invention also encompasses such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is represented by the formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II), etc. after enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing and the like under physiological conditions in vivo. Including compounds converted into compounds, compounds that are hydrolyzed by gastric acid, etc., and converted into compounds represented by formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II), etc. .
  • prodrugs such as derivatives.
  • the compounds represented by the above general formula (I), formula (I ′), formula (I ′′), formula (II) and the like have an antagonistic action on the P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, It is useful as a therapeutic agent for diseases involving P2X 3 and / or P2X 2/3 .
  • P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor is believed to be involved in pain, urinary system diseases, and respiratory diseases (Nature 407, 26, 1011-1015 ( 2000), Nature, Vol.407, No.26 , 1015-1017 (2000), Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, Non-Patent Documents 9 to 11, etc.), and is useful as a pharmaceutical composition having an analgesic action or an urination disorder improving action.
  • pain associated with rheumatoid arthritis pain associated with osteoarthritis, headache, migraine, oral and facial pain, toothache, glossodynia, pain associated with temporomandibular disorders, trigeminal neuralgia, shoulder pain, pain associated with disc herniation, Pain associated with degenerative cervical spondylosis, pain associated with spinal stenosis, pain associated with thoracic outlet syndrome, pain associated with brachial plexus withdrawal syndrome, shoulder-hand syndrome, pain associated with whiplash, chest pain, abdominal pain, colic, cholelithiasis Pain associated with pancreatitis, pain associated with urolithiasis, pain associated with irritable bowel syndrome, low back pain, sciatica, pain associated with fracture, pain associated with osteoporosis, joint pain, pain associated with gout, Pain associated with cauda equina syndrome, pain associated with ankylosing spinal inflammation, muscle pain, painful spasm, myofascial pain syndrome, fibromyalg
  • the “pharmaceutical composition having an effect of improving urination disorder” includes a pharmaceutical composition used for the treatment, prevention and / or improvement of the above-mentioned urination disorder.
  • ATP receptor especially high affinity for P2X 3 receptor
  • ATP receptor has high selectivity for subtype selectivity and other receptors, side effects (e.g., motion It can be a medicine with reduced functions).
  • the compound included in the present invention or the pharmaceutical composition included in the present invention has high P2X 3 receptor inhibitory activity in the presence of RSA, high metabolic stability, high oral absorption, high solubility, It also has advantages such as good bioavailability, low clearance, long half-life, high drug sustainability, low liver enzyme inhibitory activity, high protein non-binding rate, and / or high safety.
  • Oral administration may be carried out by preparing a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • parenteral administration any commonly used dosage form such as an injection can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • отное отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • reaction solution was stirred for 1 hour under ice-cooling, and further stirred at room temperature for 1 hour.
  • 2 mol / L hydrochloric acid (1.16 L) was added at 20 ° C. over 1 hour.
  • the resulting powder was collected by filtration, and 3-ethyl-6- (1-pyrazolyl) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (73.0 g, yield: 88%) Obtained as a brown powder.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole (7.71 g, 47.6 mmol) was added to the reaction solution, and then DBU (7.17 ml, 47.6 mmol) was added at 0 ° C. over 1 hour. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at 45 ° C. for 4 hours. To the reaction solution, 2 mol / L hydrochloric acid (200 ml) was added dropwise under ice cooling.
  • the reaction mixture was ammonium chloride (39 mg, 7.20 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (110 mg, 7.2 mmol), 4-dimethylaminopyridine (7.3 mg, 0.06 mmol), 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (138 mg, 0.72 mmol) and triethylamine (0.1 mL, 0.72 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL).
  • triphenylphosphine (478 mg, 1.82 mmol) and dimethoxyethyl azadicarboxylate (478 mg, 1.82 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and diethyl ether was added to the resulting residue.
  • the resulting powder was removed by filtration. The filtrate was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 3-Aminopropanenitrile (20.0 g, 285 mmol) was dissolved in DMA (80 mL). Under ice cooling, 1,1′-carbonyldiimidazole (48.6 g, 300 mmol) and DBU (64.5 mL, 428 mmol) were slowly added to the reaction solution, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes.
  • 1-Amidinopyrazole hydrochloride (41.8 g, 235 mmol) and DBU (47.3 mL, 314 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 50 minutes under ice cooling.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole 48.6 g, 300 mmol was added to the reaction solution under ice cooling, then DBU (66.7 mL, 442 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Furthermore, 1,1′-carbonyldiimidazole (27.8 g, 171 mmol) and DBU (25.8 mL, 171 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. 2 mol / L hydrochloric acid (1.57 L) was added to the reaction solution at 20 ° C., and ice (1 kg) was added with stirring.
  • reaction solution was purified by high performance liquid chromatography (acetonitrile / water containing 0.3% formic acid) to give 1- (4-chlorobenzyl) -3- (2-cyanoethyl) -6- [4- (4-hydroxycarbonyl-2- Pyridyloxy) phenylimino] -1,3,5-triazinan-2,4-dione (I-227, 0.288 g, yield: 66.0%) was obtained as a colorless powder.
  • Test Example Test Example 1-1 1 stably expressing cell lines by introducing the human P2X 3 receptor inhibitory activity evaluation human P2X 3 receptor gene (GenBank Accession sequence Y07683) to C6BU-1 cells in PDL coated 96-well microplate Seeded to 8000 per well, in a medium (DMEM containing 8.3% fetal calf serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution) at 37 ° C., 5% dioxide Incubated for 1 day under carbon.
  • DMEM containing 8.3% fetal calf serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5) per well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer.
  • the microplate was installed in a high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) , 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5)
  • dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid
  • Pluronic F-127 pH 7.5
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 was calculated using Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs) software.
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 1-2 Human P2X 3 Evaluation of the receptor inhibitory activity human P2X 3 receptor gene per well of stably expressing cell lines by introducing (GenBank Accession sequence Y07683) to C6BU-1 cells in PDL coated 96-well microplate Seeded to 8000 cells in medium (7.0% fetal calf serum, 7.0% horse serum, DMEM containing 1% antibiotic antifungal mixed solution) at 37 ° C. under 5% carbon dioxide Incubate for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubate for 1 hour at 37 ° C., 5% carbon dioxide.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 well Fill with 40 ⁇ L of wash buffer.
  • the microplate is installed in the high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) , 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5)
  • dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid
  • Pluronic F-127 pH 7.5
  • the DMSO solution of the present invention diluted to have different concentrations is dispensed by 40 ⁇ L per well with an automatic dispensing device built in the FDSS 3000.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, is calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 is calculated using software of Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • Test Example 1-3 Human P2X 3 Evaluation of the receptor inhibitory activity human P2X 3 receptor gene per well of stably expressing cell lines by introducing (GenBank Accession sequence Y07683) to C6BU-1 cells PDL coated 384-well microplates 3000 seeds were seeded and cultured in a medium (DMEM containing 8.3% fetal bovine serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution) at 37 ° C. under 5% carbon dioxide. For 2 days.
  • DMEM containing 8.3% fetal bovine serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0.5 % BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0.5 % BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5) per well Filled with 20 ⁇ L of wash buffer.
  • the microplate was installed in a high throughput screening system FLIPR 384 (Molecular Devices).
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • the concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%. (IC 50 ) was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity and IC 50 were calculated using software from Spotfire (Science Technology Systems). The test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 2-1 was expressed by introducing the rat P2X 3 Rating rat P2X 3 receptor gene of the receptor inhibitory activity (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 8.3% fetal bovine serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). The cells were cultured at 5 ° C. for 5 days at 5 ° C.
  • the expression plasmid was introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (Roche) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5) per well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer.
  • the microplate was installed in a high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) , 0.1% pluronic F-127, pH 7.5), and the DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations with an automatic dispensing device built in FDSS 3000, 40 ⁇ L per well. did.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 was calculated using Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs) software.
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 2-2 introducing and expressing rat P2X 3 Rating rat P2X 3 receptor gene of the receptor inhibitory activity (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). Incubate for 1 day at 5 ° C. and 5% carbon dioxide.
  • An expression plasmid is introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (manufactured by Promega) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubate for 1 hour at 37 ° C., 5% carbon dioxide.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer per minute.
  • the microplate is installed in the high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) , 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) is used to dispense 40 ⁇ L of the DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations with an automatic dispensing device built in FDSS 3000 per well. To do.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, is calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 is calculated using software of Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • Test Example 3-1 was expressed by introducing rat serum albumin (RSA) Evaluation rat P2X 3 receptor gene of the rat P2X3 receptor inhibitory activity in the presence of a (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 8.3% fetal bovine serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). The cells were cultured at 5 ° C. for 5 days at 5 ° C.
  • the expression plasmid was introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (Roche) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5) per well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer.
  • the microplate was installed in a high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) 1 solution of DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations using a solution in which rat serum albumin is added to 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) to a final concentration of 1% Each 40 ⁇ L was dispensed by an automatic dispensing device built in the FDSS 3000.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 was calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs). The test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 3-2 introducing and expressing rat serum albumin (RSA) Evaluation rat P2X 3 receptor gene of the rat P2X3 receptor inhibitory activity in the presence of a (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). Incubate for 1 day at 5 ° C. and 5% carbon dioxide.
  • An expression plasmid is introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (manufactured by Promega) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-4-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubate for 1 hour at 37 ° C., 5% carbon dioxide.
  • 4 ⁇ M Fluo-4-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 well Fill with 40 ⁇ L of wash buffer.
  • the microplate is installed in the high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) 1 solution of DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations using a solution in which rat serum albumin is added to 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) to a final concentration of 1% Dispense 40 ⁇ L per unit with an automatic dispenser built in FDSS 3000.
  • dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, is calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 is calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • the compounds described herein exhibit inhibitory activity against P2X 3 receptor.
  • the compound of the present invention acts on the P2X 3 subtype, it is considered that the compound of the present invention also exhibits inhibitory activity against the P2X 2/3 receptor that is also composed of the P2X 2 subtype.
  • PE-50 Polyethylene tube
  • the cannula led to the back is protected by a stainless steel spring and connected to a sieve.
  • Acetic acid injection Two days after surgery, 0.3% acetic acid is injected into the bladder at a rate of 4 mL / hr for 30 minutes via a cannula placed in the bladder to induce cystitis. An animal that is not injected with acetic acid is defined as a normal animal.
  • Cystometry measurement Two to three days after acetic acid injection, connect the other end of the cannula inserted into the bladder to a three-way stopcock, and inject the heated physiological saline from one side at a rate of 3.0 mL / hr, The intravesical pressure is continuously recorded by a pressure amplifier through a pressure transducer.
  • the intravesical pressure is measured for a stable period (about 20 minutes), followed by a pre-dose value (about 40 minutes), and after administration of the test substance, a post-dose value is measured for 120 minutes.
  • the compound of the present invention is crushed using a mortar and pestle, and a suspension or solution is prepared using 0.5% methylcellulose solution to a concentration of 0.1 to 2 mg / mL / kg. Oral administration. Simultaneously with the measurement of intravesical pressure, excreted urine is received on a balance under the cage, and its weight change is measured simultaneously. Criteria for data adoption Based on the urination interval, those with a urination interval of 10 minutes or more are adopted for normal animals, and those with less than that are excluded.
  • cystitis animals For animals that have been injected with acetic acid, those with a micturition interval of less than half of the mean value for normal animals are adopted as cystitis animals, and those beyond that are excluded. Collection of residual urine After the measurement is completed, stop injection of physiological saline immediately after urination and collect residual urine under anesthesia with sodium pentobarbital. The collected residual urine is transferred to the excretion receptacle and recorded on the chart. Analysis items Analyze the intravesical pressure (static pressure and urination pressure), urination interval, and single urination volume 1 hour to 2 hours after the start of measurement. In addition, the amount of residual urine after the measurement is analyzed. The following values are used as indicators of the effect on the urination interval.
  • Test Example 5 Evaluation of drug efficacy using the Seltzer model Rat Partial sciatic nerve ligation model (rat sciatic nerve partial ligation model) Model preparation Rats were anesthetized with isoflurane and the hair on the left foot was shaved. The skin at the upper thigh was incised, and the muscle was broken to expose the sciatic nerve. 1/3 to 1/2 of the sciatic nerve was strongly ligated with a thread, and the muscle and skin were sutured. This was the operation side. The right foot was treated in the same manner as sciatic nerve ligation, and the sham operation was performed. Evaluation (1) Two weeks after surgery, the effect on tactile allodynia was assessed by von Frey filament.
  • the compound of the present invention is crushed using a mortar and pestle, and a suspension or solution is prepared using 0.5% methylcellulose solution to a concentration of 0.1 to 2 mg / mL / kg. Orally administered. From 1 to 5 hours after administration, the pain threshold value of the left and right hind limbs was evaluated and used as a post-treatment pain threshold value. The% reversal value was calculated by the following method, and the analgesic action of the compounds was compared.
  • % reversal value (logarithm of pain threshold after operation side treatment-logarithm of pain threshold value before operation side treatment) / (logarithm of pain threshold value before surgery side treatment-logarithm of pain threshold value before operation side treatment)
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • the analgesic action of the compound of the present invention after 3 hours of oral administration at 3 mg / kg is shown in the following table as% reversal.
  • Analgesiometer is used to evaluate the effect on mechanical hyperalgesia. Two weeks after the operation, the rat's hind limb is compressed by an analgesiometer so as to increase the stimulation pressure by 16 g per second, and the pressure when the rat exhibits escape behavior is set as a pain threshold. Pain thresholds are evaluated for the left and right hind limbs and set as pre-treatment pain thresholds. Animals with a surgical threshold of 60-90 g and a sham surgical threshold of 100-175 g are employed. In order to train the animal, the same operation is performed before measuring the pre-treatment pain threshold. The compound of the present invention is administered to the adopted animal.
  • the compound of the present invention is crushed using a mortar and pestle, and a suspension or solution is prepared with a 0.5% methylcellulose solution to 0.03 to 100 mg / 2 mL / kg. Orally. 1 to 5 hours after administration, the pain threshold value of the left and right hind limbs is evaluated and set as a post-treatment pain threshold value.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) is CYP3A4 using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme. The reaction was debenzylated with an enzyme to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) as an indicator.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), pre- 62.5 pmol / mL during reaction, 6.25 pmol / mL during reaction (10-fold dilution); drug concentration of the present invention, 1.56, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 ⁇ mol / L (6 points).
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the drug solution of the present invention was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 value was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 7 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) The degree to which the amount of metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) ), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; drug concentration of the present invention, 1.0, 5.0, 10, 20 ⁇ mol / L ( 4 points).
  • each of 5 types of substrates, human liver microsomes, and the drug of the present invention was added in the above composition in a 50 mmol / L Hepes buffer solution, and NADPH, a coenzyme, was added as an indicator for metabolism.
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was collected using a fluorescent multilabel counter with tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite).
  • dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • CYP3A4 metabolite terfenadine alcohol
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the drug solution of the present invention was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 8-1 FAT test (Fluctuation Ames Test) Twenty microliters of Salmonella typhimurium TA98 and TA100 were cryopreserved and inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2), and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control Nitroquinoline-1-oxide in DMSO solution, TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, TA98 strain under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (under the metabolic activation conditions, the test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L) were mixed and cultured at 37 ° C.
  • Indicator Medium containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL
  • Test Example 8-2 FAT test Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which had been cryopreserved, was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 7.70 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution. 7.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate:
  • the cells are suspended in 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), and 110 mL of Exposure medium (biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL)
  • Exposure medium biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL
  • TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to 3.42 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Test Example 10 Metabolic Stability Test Using a commercially available pooled human liver microsome, the target compound is reacted for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table. The residual ratio at a compound concentration of 0.5 ⁇ mol / L is shown as%. The test result of I-362 was 92%.
  • HEK293 cells expressing a human ether-a-go-related gene (hERG) channel were used for the ventricular repolarization process.
  • I Kr delayed rectifier K + current
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by the whole cell patch clamp method, a leak potential of ⁇ 50 mV was applied, and then a depolarization stimulus of +40 mV was applied.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 2, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated. (Result) The inhibition rate at a compound concentration of 1 ⁇ mol / L is shown.
  • hERG Test Example 11-2 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, CHO cells expressing human ether-a-go related gene (hERG) channels were used for ventricular repolarization process.
  • hERG human ether-a-go related gene
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by a whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, a depolarization stimulus of +20 mV for 2 seconds, further records the I Kr induced repolarization stimulated when given 2 seconds -50 mV.
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • Test Example 12 Metabolic stability test Using prepared rat cryopreserved hepatocytes, the target compound is allowed to react for a certain period of time, the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample, and the degree of metabolism in the liver is evaluated. To do.
  • Test Example 13 Protein binding test The serum protein non-binding rate of the inventive compound was measured using various sera.
  • Reaction conditions are as follows: evaluation method, equilibrium dialysis method; reaction time, 24 hours; reaction temperature, 37 ° C .; inventive compound concentration, 2 ⁇ g / mL.
  • Test solutions were added to various sera and stirred to prepare serum samples having the above compound concentrations.
  • a serum sample was added to one of the equilibrium dialysis cells, and phosphate buffered saline (PBS) was added to the other, followed by equilibrium dialysis at 37 ° C. for 24 hours.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the amount of compound in the sample collected from each cell was measured by LC / MS / MS.
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • the ratio of the amount of compound in PBS to the amount of compound in serum is shown as protein non-binding rate (%).
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the dose ratio of the group and the AUC ratio.
  • the test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Test Example 15 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid is added to 1000 mL) and JP-2 solution are added to each container. (Add 500 mL of water to 500 mL of phosphate buffer solution at pH 6.8), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) 200 ⁇ L each Added. When the entire amount is dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention is appropriately added. After sealing at 37 ° C.
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet 15 mg of the present compound Lactose 15mg Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg Are mixed uniformly to form a powder as a powder or fine particles. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g After mixing well, compression molding, pulverizing, sizing, and sieving to make granules of appropriate size.
  • Compound represented by the general formula (I) and formula (II), have an antagonistic effect on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, diseases P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor is involved Or it may be useful for conditions such as chronic pain, dysuria, respiratory disease.

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Abstract

本発明は、新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物、例えば式（Ｉ）： ［式中、ＲａとＲｂおよびＲｄとＲｅは共に水素原子等；Ｒｃは水素等；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素等；ｎは１等；Ｒ２はシクロアルキル等；－Ｘ－および－Ｌ－は－Ｏ－、－Ｓ－等；環Ｄはベンゼン環等；炭素原子ａとｂは炭素原子；環Ｂは芳香族炭素環等；ｓおよびｓ'は０等；Ｒ９およびＲ９'はハロゲン等］で示される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

Description

置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
　本発明は、Ｐ２Ｘ受容体、特にＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
　アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内におけるエネルギー源やリン酸化基質として知られている。一方、細胞外における情報伝達物質としても働くことも知られている。さらに、ＡＴＰは、細胞の損傷、炎症、侵害刺激、血中酸素濃度の低下など様々な刺激により細胞外へ放出されること、他の神経伝達物質とともに一次感覚神経終末から細胞外へ放出されることが知られている。細胞外へ放出されたＡＴＰは、ＡＴＰ受容体を介して各種の細胞外情報伝達を行う（非特許文献４、非特許文献５）。
　ＡＴＰ受容体は、イオンチャネル型のＰ２ＸファミリーとＧタンパク質共役型のＰ２Ｙファミリーに大別される。Ｐ２Ｘ受容体ファミリーには７種類のサブタイプが報告されており、ホモ３量体または他のＰ２Ｘサブタイプとのヘテロ３量体を形成して非選択的カチオンチャネルとして機能する（非特許文献６）。
　ＡＴＰが痛みを引き起こすことは既に知られており、さらにＰ２Ｘ3のノックアウトやノックダウン技術を用いた研究により、Ｐ２Ｘ3受容体は慢性疼痛の伝達に関与していることが示された。Ｐ２Ｘ3受容体は末梢感覚神経特異的に発現し、ホモ複合体またはＰ２Ｘ2とのヘテロ複合体（Ｐ２Ｘ2/3）を形成する。（非特許文献１）
　その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に特異的な拮抗剤としてＡ－３１７４９１と称する化合物が報告された。Ａ－３１７４９１は、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示されるトリ置換－Ｎ－［（１Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１－タフタレニル］ベンズアミド誘導体であり（特許文献１）、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に対して拮抗活性を示し、ラットの神経障害性疼痛モデル、および炎症性疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示したことが報告されている（非特許文献７）。このことは、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体を介して痛覚が伝達されること、そしてＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物が鎮痛薬として有用であることを示している。また、特許文献２～７にもＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　また、Ｐ２Ｘ3ノックアウトマウスが、顕著な膀胱反射低下を示すことが近年報告されており（非特許文献２）、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、排尿の機能異常を伴う疾患の治療においても有用であることを示唆している。また、特許文献２～７にはＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　さらに、Ｐ２Ｘ3受容体が肺の神経上皮小体(ＮＥＢ)に発現していること（非特許文献９）およびＡＴＰが咳を誘発すること（非特許文献１０）等から、Ｐ２Ｘ3受容体が呼吸器での情報伝達に関与していることが示唆されている（非特許文献１１）。これらの報告は、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、呼吸器疾患の治療において有用である可能性を示唆している。
その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体拮抗剤として知られる、上記Ａ－３１７４９１と称する化合物が、肺疾患の迷走神経求心性Ａ線維の活性を阻害することが報告されている（特許文献　ＷＯ２００６／０１２６３９）。
　また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗剤としてビフェニルおよびフェニル－ピリジン誘導体が報告され、喘息および肺機能モデルにおいて呼吸器疾患の改善作用を示すことが示唆されている（特許文献　ＷＯ２０１０／１４９５７８）。また、特許文献２～７にはＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　特許文献８、９、１０、１１および１５および非特許文献１４には、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、鎮痛作用およびＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。また、非特許文献８には、本発明化合物と類似の構造を有し、鎮痛活性を示す化合物が記載されているが、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。特許文献１２、非特許文献１２および１３には、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が記載されているが、本発明化合物と構造が異なる。特許文献１３および特許文献１４には、トリアジン骨格を有するＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。
国際公開第０２／０９４７６７号明細書 国際公開第２００５／０９５３５９号明細書 米国特許出願公開第２００７００３７９７４号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９７５８号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９６１０号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９６０９号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９５３４号明細書 特開平１２－０７２７５７号公報 国際公開第２００６／１０４７１３号明細書 国際公開第２００６／１０４７１５号明細書 国際公開第２００６／１０２１１２号明細書 国際公開第２０１０／０５１１８８号明細書 国際公開第２０１０／０９２９６６号明細書 国際公開第２０１２／０２０７４９号明細書 国際公開第２０１１／０１７３４７号明細書
Neuroscientist 2005年、第11巻、p.345-356 J. Physiol. 567.2 2005年 p.621-639 Expert Opin. Ther. Patens 2006年 16巻、8号、p.113-1127 J. Physiology 2003年, 554巻、2号、p.301-308 J. Physiology 2003年, 553巻、3号、p.683-694 Pflungers Arch Eur J physiol 2006年、p.452, 513-537 PNAS 2002年、99巻、26号、p.17179-17184 Journal of Medicinal Chemistry 2008年、51巻、23号、p.7635-7639 Brouns et al. Am J Respir Cell MoI Biol 2000年、第23巻、p.52-61 Basoglu et al. Chest. 2005年、第128巻、4号、p.1905-9 Adriaensen et al. THE ANATOMICAL RECORD PART A 2003年、第270A巻、p.25-40 Cantin, L.-D. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012年、22巻、7号、p.2565-2571 Jahangir, A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009年、19巻、p.1632-1635 Chemistry--A European Journal 2012年、18巻、5号、p.1476-1486
　本発明は、新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する医薬組成物を提供する。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合し、拮抗作用を示す新規化合物、ならびにＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合する新規化合物を見出した。また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する医薬組成物を見出した。
　本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、Ｐ２Ｘ3受容体阻害活性、ラット血清アルブミン（以下、ＲＳＡ）存在下でのＰ２Ｘ3受容体阻害活性等で良好な結果を示した。また、本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、CYP酵素阻害確認試験、FAT試験、溶解性確認試験、代謝安定性確認試験、hERG阻害活性確認試験、バイオアベイラビリティ確認試験および／または蛋白結合確認試験等においても良好な結果を示した。
　本発明は、以下の（１）～（３７）に関する。
（１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、
　ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｘ；
　ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｙ；
　ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒｃは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
　Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
　ｎは１～４の整数；
　Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））－；
　－Ｌ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５’）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ’）（Ｒ５ｂ’））－；
　Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ａ’ およびＲ５ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　環Ｄは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
　環Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
　ただし、環Ｂが、シクロペンタン、ベンゼン、テトラヒドロピランまたはピペリジンのとき、ｓ’は１～３の整数である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）
　－Ｒｃが、－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＮ
（式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または、同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環；
　ｍ’は、１～４の整数である）
である、上記（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
　Ｒｃが、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群α（置換基群α：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロおよびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニルである上記（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’）
　Ｒｃが、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、オキソ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニルである上記（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）
　ｓが１または２であり、少なくとも一つのＲ９が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルである、上記（１）～（３）および（３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、－Ｘ－および－Ｌ－は、上記（１）と同義；Ｒ９は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、同時にＮではない）で示される基である、上記（１）～（３）、（３’）および（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）
　－Ｌ－が、－Ｏ－である、上記（１）～（３）、（３’）、（４）および（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）
　環Ｂが、芳香族複素環である、上記（１）～（３）、（３’）、（４）、（５）および（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）
　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンまたはベンズオキサゾールである、上記（１）～（３）、（３’）および（４）～（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）
　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンである、上記（１）～（３）、（３’）および（４）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）
　ｓ’が１または２であり、少なくとも一つのＲ９’が、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換アルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニルまたは置換スルフィニルである、上記（１）～（３）、（３’）および（４）～（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）
　ｓ’が１であり、Ｒ９’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（１）～（３）、（３’）および（４）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）
　環Ｄが、ベンゼンである、上記（１）～（３）、（３’）および（４）～（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）
　環Ｄ上の炭素原子ａと炭素原子ｂが、（１，４）の位置関係である、上記（１）～（３）、（３’）および（４）～（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）
　－Ｒｃが、－（Ｃ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ））ｍ－ＯＨ
（式中、Ｒ１１ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または、同一の炭素原子に結合するＲ１１ａとＲ１１ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環；
　ｍは、２～４の整数）である、上記（１）または（４）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）
　－Ｒｃが、－（Ｃ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ））ｍ－ＯＨ
［式中、Ｒ１１ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｂは、－（Ｃ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１２ｂ））ｕ－ＯＨ；（式中、Ｒ１２ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキニル；Ｒ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキニル；ｕは、０～２の整数）；
　ｍは、２～４の整数）である、上記（１）または（４）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）
　Ｒｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される基である、上記（１）または（４）～（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）
　－Ｒｃが、－（Ｃ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ））ｔ－Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
（式中、Ｒ１４ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または同一の炭素原子に結合するＲ１４ａとＲ１４ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環；
　ｔは、２～４の整数；
　Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニルまたは置換スルフィニル）；または
　－Ｒｃが、－（Ｃ（Ｒ１４ａ’ ） （Ｒ１４ｂ’ ））ｔ’－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ’）（Ｒ１５ｂ’）
（式中、Ｒ１４ａ’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１４ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または同一の炭素原子に結合するＲ１４ａ’とＲ１４ｂ’が一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環；
　ｔ’は、１～４の整数；
　Ｒ１５ａ’およびＲ１５ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換スルホニルまたは置換スルフィニル）である、上記（１）または（４）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）
　Ｒｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ａ’およびＲ１５ｂ’は上記（１７）と同義）
で示される基である、上記（１）、（４）～（１３）または（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、
　ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｘ；
　ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｙ；
　ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒｃは、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群α（置換基群α：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニル；
　Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
　Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
　ｎは１～４の整数；
　Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））－；
　Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９’）
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、
　ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｘ；
　ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｙ；
　ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒｃは、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、オキソ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニル；
　Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
　Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
　ｎは１～４の整数；
　Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））－；
　Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）
　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
　Ｒｃが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、
　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
　環Ｄがベンゼンであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であり、その他の記号は上記（１）と同義である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）
　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
　Ｒｃが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、
　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
　環Ｄがベンゼンであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
であり；
　ｓ’が、１から３の整数であり、かつ
　少なくとも１つのＲ９’が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、その他の記号は上記（１）と同義である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）
　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
　Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
　－Ｌ－が－Ｏ－であり、
　環Ｄがベンゼンであり、
　環Ｂが、ピリジンまたはチアゾールであり；
　ｓ’が、１から３の整数であり；かつ
　少なくとも１つのＲ９’が、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルであり、その他の記号は上記（１）と同義である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）
　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
　Ｒｃがアルキルであり、
　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
　環Ｄがベンゼンであり、
　ｓが１～３の整数であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、ｓ’’は０～２の整数であり、その他の記号は上記（１）と同義である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２４）
　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
　Ｒｃが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、
　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
　Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
　－Ｌ－が－Ｏ－であり、
　環Ｄがベンゼンであり、
その他の記号は上記（１）と同義である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２５）
　ＲａおよびＲｂが、一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが、一緒になってオキソである、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（２４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）
　ｎが１である、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７）
　Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子である、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（２６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２８）
　Ｒ２が、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９）
　－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１）と同義）である、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３０）
　－Ｘ－が、－ＮＨ－である、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（２９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１）
　上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（３２）
　Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有する上記（３１）記載の医薬組成物。
（３３）
　上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する鎮痛作用および／または排尿障害改善作用を有する医薬組成物。
（３４）
　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３５）
　鎮痛および／または排尿障害改善に使用するための、上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３６）
　上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（３７）
　上記（１）～（３）、（３’）、（４）～（１９）、（１９’）および（２０）～（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、鎮痛方法および／または排尿障害改善方法。
　本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態に対して有用である。
　本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
　「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
　「ハロアルキル」、「ハロアルキルカルバモイル」および「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、一つの態様として炭素数１～１０、その他の態様として炭素数１～６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、n-ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３～Ｃ６アルキルとは、炭素数３～６の「アルキル」を意味する。
　Ｒｃにおける非置換アルキルとしては、例えば、ｎ－プロピルが挙げられる。
　「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アルキルシリルアルキニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルカルバモイルアルキル」、「アルキルカルバモイルアルキルオキシ」「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルファモイルアルキル」、「ハロアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルカルバモイルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルカルバモイル」および「アリールアルキルアミノ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
　「アルキルオキシ」とは、アルキル部分が上記「アルキル」であるアルキルオキシ基を包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のアルキルオキシが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルオキシアルキルオキシ」、「アルキルカルバモイルアルキルオキシ」、「カルバモイルアルキルオキシ」、「カルボキシアルキルオキシ」および「アルキルオキシイミノ」のアルキルオキシ部分は上記「アルキルオキシ」と同義である。
　「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルカルバモイル」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ｎ－ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジアルキルカルバモイル基が挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、一つの態様として炭素数２～１０、その他の態様として炭素数２～６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デケニル、ウンデケニル、ドデケニル、トリデケニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アルケニル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３～Ｃ６アルケニルとは、炭素数３～６の「アルケニル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルカルバモイル」、「アルケニルスルファモイル」および「アルケニルオキシカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。
　「アルキニル」とは、炭素数２～１５、一つの態様として炭素数２～１０、その他の態様として炭素数２～６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デキニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
　本明細書において、「アルキニル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３～Ｃ６アルキニルとは、炭素数３～６の「アルキニル」を意味する。
　「アルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」および「アルキニルオキシカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。
　「アシル」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、Ｒは前記、「水素」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または後述の、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」もしくは「ヘテロアリール」である）で示される基を包含する。
　「アシルアミノ」および「アシルイミノ」の「アシル」部分は上記「アシル」と同義である。
　「シクロアルカン」とは、炭素数が３～１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。一つの態様として、Ｃ３～Ｃ８シクロアルカンが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３～Ｃ７シクロアルカンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル等が挙げられる。
　Ｒ２における「シクロアルキル」としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　Ｒ３における「シクロアルキル」としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシ」の「シクロアルキル」部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。
　「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。一つの態様として、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケンが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３～Ｃ７シクロアルケンが挙げられる。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。一つの態様として、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。
　「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルオキシ」の「シクロアルケニル」部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。
　「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。
　「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　Ｒ２における、「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
　Ｒ３における、「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
　「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールオキシカルボニル」の「アリール」部分は、上記「アリール」と同義である。
　「複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環、
それらが独立して２個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族複素環；
　例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した複素環が挙げられる。
　「複素環式基」とは、上記「複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基；
　例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合した複素環式基が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」、ならびに、上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」が上記「芳香族炭素環」に縮合した環を包含する。縮合した環としては、インデン等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、上記「非芳香族炭素環」から導かれる１価の基を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル、ノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」およびの「非芳香族炭素環」部分は、上記「非芳香族炭素環」と同義である。
　「芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
　例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
　「５員もしくは６員の芳香族複素環」とは、５員もしくは６員の上記「芳香族複素環」を包含する。例えば、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。
　「５員の芳香族複素環」とは、６員の上記「芳香族複素環」を包含する。例えば、ピチアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。
　「６員の芳香族複素環」とは、６員の上記「芳香族複素環」を包含する。例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。
　環Ｂにおける、「芳香族複素環」としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールまたはイソキサゾール等が挙げられる。より具体的にはピリジンが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環式基、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
　例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ２における、「ヘテロアリール」としては、ピリジルが挙げられる
　Ｒ３における、「ヘテロアリール」としては、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
　Ｒ３における、「ヘテロアリール」としては、ピリジルが挙げられる。
　「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシカルボニル」の「ヘテロアリール」部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
　「非芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する４～７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
　例えば、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（例えば、２－テトラヒドロピラン、３－テトラヒドロピラン、４－テトラヒドロピラン）、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシ」および「非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族複素環」部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
　「含窒素非芳香族複素環式基」なる用語は、窒素原子を少なくとも１つ環内に含み、さらに酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる原子を環内に１個以上含んでいてもよい非芳香族の４～７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される基を包含する。　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族複素環」部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換アルキニルチオ」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」および「置換アルキルカルバモイル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
　ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ）、アルキルスルフィニルアミノ（例えば、メタンスルフィニルアミノ）、非芳香族複素環式基アミノ（例えば、４－テトラヒドロピラニルアミノ）、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラニル等）、ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフリル等）、ヘテロアリールアルキル（ピリジルメチル、ピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル（トリメチルシリル等）、ヒドロキシアルキルカルバモイル（ヒドロキシエチルカルバモイル）、テロラヒドロピラニルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ（例えば、メチルカルバモイルアミノ等）、アルキルオキシカルボニルアミノ（例えば、メチルオキシカルボニルアミノ等）、ハロアルキルカルバモイル（例えば、トリフルオロエチルカルバモイル等）、アルキルオキシアルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ等）、カルバモイルカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル（例えば、メタンスルホニルカルバモイル）およびオキソ。
　「置換アシル」の置換基は、上記「置換アルキル」の置換基、上記「アルキル」、上記「アルケニル」、および上記「アルキニル」からなる群から選択される。特に、アシル（Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－）のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
　「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
　ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル等）、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アルキル（例えば、メチル、エチル）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル等）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アリール（例えば、フェニル等）、非芳香族複素環基（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナトおよびアシル（例えば、ホルミル、アセチル等）。
　「置換スルホニル」または「置換スルフィニル」の置換基は、上記「置換もしくは非置換アルキル」、上記「置換もしくは非置換アルケニル」、上記「置換もしくは非置換アルキニル」、下記「置換もしくは非置換シクロアルキル」、下記「置換もしくは非置換シクロアルケニル」、下記「置換もしくは非置換非芳香族複素環式基」、下記「置換もしくは非置換アリール」、および下記「置換もしくは非置換ヘテロアリール」からなる群から選択される。特に、Ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－またはＲ－Ｓ（＝Ｏ）－のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」等である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
　「置換アミノ」、「置換イミノ」および「置換グアニジル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、非芳香族複素環カルボニル（例えば、４－テトラヒドロピラニルカルボニル等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、非芳香族複素環スルホニル（例えば、４－テトラヒドロピラニルスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例えば、メタンスルフィニル等）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル等）、アルキルスルファモイルアルキル（例えば、メチルスルファモイルメチル等）およびスルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチル等）
　「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換フェニル」、「置換複素環式基」、「置換ヘテロアリール」、「置換非芳香族炭素環式基」「置換非芳香族複素環式基」、「置換含窒素非芳香族複素環式基」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換シクロアルキルオキシカルボニル」、「置換シクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換アリールオキシカルボニル」、「置換ヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換シクロプロパン」、「置換シクロプロペン」、「置換オキセタン」、「置換チエタン」および「置換アゼチジン」の置換基としては以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
　アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O、CHCF2O等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、下記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、非置換の非芳香族炭素環オキシ（例えば、シクロプロピルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環オキシ、非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ、非置換のアリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールオキシ、非置換のアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非置換の非芳香族複素環オキシ（例えば、ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環オキシ、非置換のヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換もしくは非置換のカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル等）、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。
　置換基群Ｙとは、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例えば、メタンスルフィニル等）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル等）、アルキルスルファモイルアルキル（例えば、メチルスルファモイルメチル等）およびスルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチル等）を包含する。
　置換基群Ｚとは、ハロゲン（例えば、F、Cl等）、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルオキシ（例えば、カルボキシメチルオキシ等）、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、メチル等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル等）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ（例えば、カルバモイルメチルオキシ等）、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイル等）、ハロアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル（例えば、シクロプロピルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキルオキシ（例えば、メチルカルバモイルメチルオキシ等）、ヒドロキシアルキルカルバモイル（例えば、ヒドロキシエチルカルバモイル等）、シアノカルバモイル、アミノ、アシルアミノ、上記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式基、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾリル等）、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびオキソを包含する。
　Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、シクロアルキル、アルキルシリルアルキニル等が挙げられる。
　Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ビニル、エチニル、メチルオキシ、シクロプロピル、トリメチルシリルエチニル等が挙げられる。
　Ｒ３における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基である「ヘテロアリールオキシ」としては、例えば、ピロリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、テトラゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、トリアジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ３における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、非置換のヘテロアリールオキシ、上記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールオキシ等が挙げられる。さらに、上記の置換基に加え、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシ、アミノ等が挙げられる。上記ヘテロアリールオキシとしては、非置換または上記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された、以下の群から選択される基：ピロリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、テトラゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、トリアジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、およびオキサジアゾリルオキシが挙げられる。
　Ｒ９’における「置換アミノ」の置換基としては、「カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）またはカルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）」が挙げられる。
　Ｒ９’としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、シアノカルバモイル、アミノ、アシルアミノ、上記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、メチルスルフィニルが挙げられる。
　一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ」であるとは、例えば以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、ｎ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ２は上記（１）と同義）等である。
　一般式（Ｉ）において、Ｄ環であるベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンを構成する炭素原子ａ、Ｑａ原子、Ｑｂ原子、炭素原子ｂ、Ｑｃ原子およびＱｄ原子の位置を、それぞれ、１位、２位、３位、４位、５位および６位とする。これらの原子の位置番号は、ＩＵＰＡＣ命名法に基づく位置番号とは異なる。すなわち、「環Ｄ上の炭素原子ａと炭素原子ｂが、（１，４）の位置関係」であるとは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｑａ原子、Ｑb原子、Ｑc原子およびＱd原子は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、－Ｘ－、－Ｌ－、環Ｄ、環Ｂ、ｓ、ｓ’ 、Ｒ９およびＲ９’は、上記（１）と同義）
　一般式（Ｉ）において、Ｄ環であるベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンを構成する炭素原子ａ、Ｑａ原子、Ｑｂ原子、炭素原子ｂ、Ｑｃ原子およびＱｄ原子の位置を、それぞれ、１位、２位、３位、４位、５位および６位とする。これらの原子の位置番号は、ＩＵＰＡＣ命名法に基づく位置番号とは異なる。すなわち、「環Ｄ上の炭素原子ａと炭素原子ｂが、（１，３）の位置関係」であるとは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｑａ原子、Ｑb原子、Ｑc原子およびＱd原子は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、－Ｘ－、－Ｌ－、環Ｄ、環Ｂ、ｓ、ｓ’ 、Ｒ９およびＲ９’は、上記（１）と同義）
　一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環」であるとは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、ｍ’、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは、上記（２）と同義；
　ｖｄは、０～３の整数（例えば、０または１、例えば、０が挙げられる。）；
　－Ｗｄ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ１７ｄ）－（例えば、－Ｏ－が挙げられる。）；
　Ｒ１７ｄは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル］等である。
　一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ１１ａとＲ１１ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環」であるとは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、ｍ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記（１４）と同義；
　ｖは、０～３の整数（例えば、０または１、例えば、０が挙げられる。）；
　－Ｗ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ１７）－（例えば、－Ｏ－が挙げられる。）；
　Ｒ１７は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル］等である。
　一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ１４ａとＲ１４ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環」とは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、ｔ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、上記（１７）と同義；
　ｖａは、０～３の整数（例えば、０または１、例えば、０が挙げられる。）；
　－Ｗａ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ１７ａ）－（例えば、－Ｏ－が挙げられる。）；
　Ｒ１７ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル］等である。
　一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ１４ａ’とＲ１４ｂ’が一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環」とは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、ｔ’、Ｒ１４ａ’、Ｒ１４ｂ’、Ｒ１５ａ’およびＲ１５ｂ’は、上記（１７）と同義；
　ｖｂは、０～３の整数（例えば、０または１、例えば、０が挙げられる。）；
　－Ｗｂ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ１７ｂ）－（例えば、－Ｏ－が挙げられる）；
　Ｒ１７ｂは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル］等である。
　一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）において、Ｒｃが「３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、オキソ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル」であるとは、Ｃ３～Ｃ６アルキルが必ず３～５個のヒドロキシで置換されており、さらに該アルキルが置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキルであることを意味する。例えば、Ｒｃとしては、以下のような基を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ’）および一般式（ＩＩ’ ’）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。必要に応じて、ＷＯ２０１０／０９２９６６に記載されている内容を参考にして製造することができる。
［Ａ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｌｇは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で示される脱離基であり、Ｒ１０はアルキル、Ｒ２７はアルキル、ｎ’は、０～３の整数であり、Ｌｇ１は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　化合物（ｉ）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）の存在下、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、イソシアネート（ｉｉ）または1-カルバモイルイミダゾール（ｉｉ）’と反応させる。続けて、反応混合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾール、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤またはチオカルボニル化剤、およびＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）と、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、反応させることにより化合物（ｉｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｉｉｉ）をアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物（ｉｖ）と反応させることで、化合物（ｖ）を製造することができる。
　脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）（式中、ｔは１～４の整数）等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）基としては、－ＯＴｆ基（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）が好ましい。
（第３工程）
　化合物（ｖ）をＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中または無溶媒で、マイクロウェーブ照射下１５０℃～２５０℃、好ましくは２００℃～２３０℃で、またはｔ－ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下、６０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で、化合物（ｖｉｉ）と反応させることにより、一般式（ＩＩ’）で示される化合物を製造することができる。
　光学活性なイソシアネート（ｉｉ）を用いることで、光学活性である一般式（ＩＩ’）で示される化合物を合成することができる。
［Ｂ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（第１工程）
（式中、Ｈａｌ２およびＨａｌ３はハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である。）
　化合物（ｖｉｉ）をメタノール、エタノール等の溶媒中、－４０℃～３０℃、好ましくは氷冷下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキル化剤（ｖｉｉｉ）と反応させることにより、化合物（ｉｘ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｉｘ）をジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、－２０℃～３０℃、好ましくは氷冷下で、Ｎ－（クロロカルボニル）イソシアネート等のイソシアネートと反応させることにより、化合物（ｘ）製造することができる。
（第３工程）
　化合物（ｘ）をｔ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、化合物（ｖｉ）と加熱還流下で反応させることにより化合物（ｘｉ）を製造することができる。
（第４工程）
　化合物（ｘｉ）とＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒中、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、４０℃～１００℃、好ましくは５０℃～７０℃で化合物（ｘｉｉ）と反応させることにより、一般式（ＩＩ’’）で示される化合物を製造することができる。
　光学活性な化合物（ｘｉｉ）を用いることで、光学活性である一般式（ＩＩ’’）で示される化合物を合成することができる。
［Ｃ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｐｇ１は水酸基の適切な保護基であり、ｓは１～４の整数であり、他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）および２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール等の一方の水酸基が保護されたアルコール（ｘｉｉ）の、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合液に、トリフェニルホスフィン等とジエチルアゾジカルボキシレート等を反応させることにより、化合物（ｘｉｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｉｉｉ）をギ酸、酢酸等の酸の存在下、加熱還流下で化合物（ｖｉ）と反応させることにより、化合物（ｘｉｖ）を製造することができる。
［Ｄ法］

（式中、Ｐｇ２はアミノ基の適切な保護基であり、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１２は、ヒドロキシもしくはハロゲンであり、ｔは1～４の整数、他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　Ａ法またはＢ法で得られる化合物（ｘｖ）に塩酸－ジオキサン溶液、塩酸－メタノール、塩酸－酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させることにより、化合物（ｘｖｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｖｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、酸ハロゲン化物（ｘｖｉｉ）（Ｒ１２はハロゲン）と反応させることにより、化合物（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。必要によってはジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
　または、化合物（ｘｖｉ）およびカルボン酸（ｘｖｉｉ、Ｒ１２はヒドロキシ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤、およびトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。
［Ｅ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ１３は置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２０aおよびＲ２０ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂが一緒になってオキソ、またはチオキソ、ｕは１～４の整数、他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）をＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＢＵ、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃～８０℃、好ましくは３０℃～５０℃で化合物（ｘｉｘ）と反応させることにより、化合物（ｘｘ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｘ）をｔ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、化合物（ｖｉ）と加熱還流下で反応させることにより．化合物（ｘｘｉ）を製造することができる。
（第３工程）
　化合物（ｘｘｉ）をメタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらとＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等と反応させることにより、化合物（ｘｘｉｉ）を製造することができる。
［Ｆ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｕは1～４の整数、他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　Ａ法またはＢ法で得られる化合物（ｘｘｉｉｉ）を、メタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらとジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等と反応させることにより、化合物（ｘｘｉｖ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｘｉｖ）をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒中、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＨＯＡｔ、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤、およびトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、化合物（ｘｘｖ）と反応させることにより化合物（ｘｘｖｉ）を製造することができる。
［Ｌ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）とアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）とＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合液に、トリフェニルホスフィン等とジエチルアゾジカルボキシレート等を反応させることにより、化合物（ｉｘｌ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｉｘｌ）をギ酸、酢酸等の酸の存在下、加熱還流下で化合物（ｖｉ）と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
　光学活性なアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）を用いることで、光学活性な化合物（ＩＩ）を合成することができる。
　中間体として用いたアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）は，市販品、または下記の挙げた文献記載の方法に準じて製造することができる．
Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.
Chemical Communications (2008), (47), 6408-6410.
Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.
Synlett (1994), (3), 199-200.
Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7
Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737
Chemistry--A European Journal (2010), 16(2), 577-587
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.
Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.
Tetrahedron:  Asymmetry (1992), 3(4), 515-16. 
Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.  
Chimia (1986), 40(5), 172-3.

［Ｍ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ２１は水素，置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシ等、Ｒ２２はブロモ、またはヨウ素，Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　Ａ～ＦまたはＬ法で得られる化合物（ｘｘｘｖｉｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）と５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃～２００℃、好ましくは１３０℃～１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｘｘｉｘ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｘｘｉｘ）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、水素化反応装置（例えば、H-Cube (10%Pt-C，H2 = 1atm)）またはパラジウム－炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の金属触媒を用いて接触還元を行うことにより、化合物（ｘｌ）を得ることができる。
［Ｎ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中の記号は、前記と同義である。）
（第１工程）
　Ａ～ＦまたはＬ法で得られる化合物（ｘｌｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）と５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃～２００℃、好ましくは１３０℃～１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｌｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｌｉｉ）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、水素化反応装置（例えば、H-Cube (10%Pt-C，H2 = 1atm)）またはパラジウム－炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の金属触媒を用いて接触還元を行うことにより、化合物（ｘｌｉｉｉ）を得ることができる。
［O法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｒ２５は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシ，Ｒ２６はブロモまたはヨウ素，その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　化合物（ｘｌｉｖ）をルイス酸やトリフルオロ酢酸などの存在下で無溶媒または適当な溶媒中、０℃～加熱還流下で行うことにより、化合物（ｘｌｖｉ）を得ることができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｌｖｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｌｖｉｉ）と５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃～２００℃、好ましくは１３０℃～１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｌｖｉｉｉ）を製造することができる。
［Ｐ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、記号は前記と同義である。）
　化合物（ｘｌｉ）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール等の溶媒中、四塩化チタン、塩化コバルト（ＩＩ）、メタンスルホン酸等のルイス酸もしくは酸の存在または非存在下、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と、－２０℃～加熱還流下、好ましくは室温中で、反応させることにより化合物（ｘｌｉｉ）を製造することができる。
　式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の一つの態様として、
　Ｒｃが、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群α（置換基群α：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニルである上記（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩が挙げられる。
　本発明の好ましい態様として、以下の化合物またはその製薬上許容される塩が挙げられる。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　式（Ｉ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
のいずれかにおいて、
１）Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
である化合物またはその製薬上許容される塩。
２）Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
である化合物またはその製薬上許容される塩。
３）Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、かつ
環Ｂが、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールである化合物またはその製薬上許容される塩。
４）Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
であり；
ｓ’が、１から３の整数であり、かつ
少なくとも1つのＲ９’が、ハロゲンまたはハロアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
５）Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
であり；
ｓ’が、１から３の整数であり、かつ
少なくとも1つのＲ９’が、ハロゲンまたはハロアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
６）Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
環Ｂが、ピリジンまたはチアゾールであり；
ｓ’が、１から３の整数であり；かつ
少なくとも１つのＲ９’が、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
７）Ｒｃが置換もしくは非置換のアルキルであり；
環Ｂが、ピリジンであり；
ｓ’が、１から３の整数であり；かつ
少なくとも１つのＲ９’が、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、それらが少なくとも１個のカルボキシ、アルキルオキシカルボニルまたはシアノで置換されており、さらにその他の置換基を有していてもよい、化合物またはその製薬上許容される塩。
８）Ｒｃがアルキルであり；かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、ｓ’’は０から２の整数）
である化合物またはその製薬上許容される塩。
９）Ｒｃがアルキルであり；式（I’）においてはｓが１～３の整数であり；かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、ｓ’’は０から２の整数）
である化合物またはその製薬上許容される塩。
１０）Ｒｃが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Alkはアルキルである）
で示される基であり、
　Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
その他の記号は上記（１）と同義である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ただし、上記１）～１０）において、特に定義されていない置換基は上記（１）と同義である）
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）または式（Ｉ’’）で示される化合物において、
Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で示される基であるとき、Ｒｃの絶対配置としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
が挙げられる。
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）または式（Ｉ’’）で示される化合物において、
Ｒｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
で示される基であるとき、Ｒｃの絶対配置としては
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
が挙げられる。
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）において－Ｘ－が－ＮＨ－である化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　さらに、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等の化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　　本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロリド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）等で表される化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3が関与する疾患の治療剤として有用である。Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体は疼痛、泌尿器系疾患および呼吸器疾患に関与すると考えられており（Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000)、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献９～１１等）、鎮痛作用または排尿障害改善作用を有する医薬組成物として有用である。
　例えば、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、偏頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症に伴う痛み、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹に伴う痛み、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷に伴う痛み、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中に伴う痛み、視床痛、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群に伴う痛み、多発性硬化症に伴う痛み、皮膚疾患に伴う痛み、癌性疼痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛等の神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛および／または子宮内膜症に伴う痛み等；
過活動膀胱、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、反射性尿失禁、尿意切迫感、神経因性膀胱、不安定膀胱、尿道炎、尿路感染症、間質性膀胱炎、膀胱炎、膀胱癌、化学療法に伴う尿路障害、脳卒中等の脳障害に伴う尿路障害、前立腺肥大症および／または前立腺炎等における排尿障害および／または痛み等；
および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽等；
の治療、症状の緩和および／または予防に有効である。
　「排尿障害改善作用を有する医薬組成物」とは、上述の排尿障害の治療、予防および／または改善のために使用する医薬組成物を包含する。
　本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、ＡＴＰ受容体、特にＰ２Ｘ3受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬となり得る。また本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、ＲＳＡ存在下でのＰ２Ｘ3受容体阻害活性が高い、代謝安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティを示す、クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、肝酵素阻害活性が低い、蛋白非結合率が高い、および／または安全性が高い等の利点も有する。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ：室温
Ｍ：mol/L
（１）3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　1-アミジノピラゾール塩酸塩 (58.6 g, 400 mmol)、エチルイソシアネート(33.2 mL, 420 mmol)とＤＭＡ(240 mL) の混合液にＤＢＵ(63.3 mL, 420 mmol)を－10℃で15分間かけて滴下し、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(97.2 g, 600 mmol)を氷冷下で加えた後、ＤＢＵ(93 mL, 620 mmol)を－5℃で30分間かけて加えた。反応液を氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に、2 mol/L 塩酸 (1.16 L)を20℃で１時間かけて加えた。生じた粉末をろ取し、3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (73.0 g, 収率: 88％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.59 (1H, m), 7.34 (1H, m), 8.48 (1H, m), 9.79 (1H, brs).
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071

　3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (89 g, 480 mmol) 、4-クロロベンジルブロミド (108 g, 528 mmol)とＤＭＡ (400 mL)の混合液に、ジイソプロピルエチルアミン (92 mL, 528 mmol)を室温で10分間かけて滴下し、60℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下で水 (800 mL)を40分間かけて滴下した後、ヘキサン (200 mL)を加えた。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (156 g, 収率: 97.6％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.86 (2H, s), 6.48 (1H, m), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.84 (1H, m), 8.33 (1H, m).
（３）1-(4-クロロベンジル)-3-エチル6-[4-(6-ヒドロキシメチル-3-ピリダジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２４８)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　1-(4-クロロベンジル)-2-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.33 g, 4.00 mmol)、4-(6-メトキシカルボニル-3-ピリダジルオキシ)アニリン(1.01 g, 4.12 mmol)とt-ブタノール (15 mL)の混合液を加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に50%酢酸エチル／へキサン (30 mL)を加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)- 3-エチル-6-[4-(6-メトキシカルボニル-3-ピリダジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(1.8 g, 収率: 88 ％）を淡褐色粉末として得た。
　1-(4-クロロベンジル)- 3-エチル-6-[4-(6-メトキシカルボニル-3-ピリダジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (1.9 g, 3.73 mmol)をＴＨＦ (20 mL)とメタノール(20 mL)の混合液に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム (0.42 g, 11.2 mmol) を氷冷下で数回に分けて加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 ml)、酢酸エチル (100 ml)を加え，室温で１時間攪拌した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、1-(4-クロロベンジル)-3-エチル6-[4-(6-ヒドロキシメチル-3-ピリダジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンを(Ｉ－２４８, 1.57 g, 収率: 87 ％) 白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.11 (3H, t, J=7.1Hz), 3.77 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.68 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.12 (0.5H, s), 5.29 (1.5H, s), 5.60 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.83 (0.3H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.33-7.50 (7.0H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.12 Hz), 9.33 (0.6H, s).
（１）3-プロピル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　1-アミジノピラゾール塩酸塩 (29.3 g, 200 mmol)、プロピルイソシアネート(19.68 mL, 210 mmol)とＤＭＡ(120 mL) の混合液にＤＢＵ(31.7 mL, 210 mmol)を－10℃で5分間かけて滴下し、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(48.6 g, 300 mmol)を氷冷下で加えた後、ＤＢＵ(46.7 mL, 310 mmol)を－5℃で30分間かけて加えた。反応液を氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に、2 mol/L 塩酸 (1580 mL)を20℃で35分間かけて加えた。生じた粉末をろ取し、3-プロピル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (43.18 g, 収率: 98％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.07 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.76 (2H, sext, J=7.6 Hz), 3.92 (2H, m), 5.13 (1H, brs), 6.59 (1H, m), 7.84 (1H, t, J=0.8 Hz), 8.50 (1H, t, J=0.7 Hz).
（２）trans-6-[4-(5-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1-(4-メチルシクロヘキシル)メチル-3-プロピル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２９８)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　3-プロピル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.44 g, 2 mmol)、trans-(4-メチルシクロヘキシル)メタノール(0.31 g, 2.4 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.63 g, 2.4 mmol)とＴＨＦ(6 mL)の混合液に、ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート(0.56, 2.4 mmol)を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水(200 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、trans-1-(4-メチルシクロヘキシル)メチル-3-プロピル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンを粗製物として得た。
　得られた粗製物に4-(5-シアノ-2-ピリジルオキシ)アニリン(0.21 g, 1 mmol)とt-ブタノール (6 mL)を加え還流下で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、trans-6-[4-(5-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1-(4-メチルシクロヘキシル)メチル-3-プロピル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｉ－２９８, 0,41 g, 収率: 86％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 0.87 (3H, t, J=6.5 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.07-1.96 (12H, m), 3.77-3.81 (2H, m), 3.93 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.85-7.15 (5H, m), 7.70 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 8.43 (1H, m).
trans-6-[4-(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1-(4-メチルシクロヘキシル)メチル-3-プロピル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－３１８)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
trans-6-[4-(5-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1-(4-メチルシクロヘキシル)メチル-3-プロピル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(0.38 g, 0.80 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に、１mol/L 水酸化ナトリウム(4 mL)を加え、60℃で4.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、5%クエン酸水溶液で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え、生じた粉末をろ取し、trans-6-[4-(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1-(4-メチルシクロヘキシル)メチル-3-プロピル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｉ－３１８, 0.14 g, 収率: 34％）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6 DMSO): 0.80-1.80 (18H, m), 3.67 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.85- 3.95 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.19 (1H, brs).
（１）3,5-ジオキサヘキシルアミンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　ベンジル 2-ヒドロキシエチルカーバメート(25.3 g, 130 mmol) 、ジイソプロピルエチルアミン (27.2 ml, 156 mmol)と塩化メチレン (200 mL)の混合液に、クロロメチルメチルエーテル (10.8 mL, 143 mmol)を氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に氷冷下で水 (225 mL)を加えた後、酢酸エチル (200 mL×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ベンジル 3,5-ジオキサヘキシルカーバメート (28.2 g, 収率: 92％) を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.17 (2H, q, J=5.9Hz), 3.23 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=5.8Hz, J=6.1Hz), 4.54 (2H, s), 5.01 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m).
　ベンジル 3,5-ジオキサヘキシルカーバメート(9.75 g, 40.7 mmol)のエタノール(100 mL) 溶液に、10％パラジウム炭素 (0.87 g)を加え、水素雰囲気下、１２時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3,5-ジオキサヘキシルアミン (3.87 g, 収率: 90％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.66 (2H, dd, J=7.6Hz, J=8.0Hz), 2.72 (2H, brs), 3.23 (3H, s), 3.40 (2H, dd, J=6.4Hz, J=8.0Hz), 4.54 (2H, s).
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(3,5-ジオキサヘキシル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　1,1'-カルボニルジイミダゾール(6.79 g, 41.9 mol)のＤＭＡ(20 mL)溶液に3,5-ジオキサヘキシルアミン (4 g, 38 mol)を-10℃で加え、0℃で２時間攪拌した。反応液に、1-アミジノピラゾール塩酸塩 (4.65 g, 31.7 mmol)を加えた後、ＤＢＵ(4.87 ml, 32.3 mmol)を-10℃で25分間かけて加えた。室温で１時間攪拌した後、45℃で1.5時間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(7.71 g, 47.6 mmol)を加えた後、ＤＢＵ(7.17 ml, 47.6 mmol)を0℃で1時間かけて加えた。室温で１時間攪拌した後、45℃で4時間攪拌した。反応液に、2 mol/L 塩酸 (200 ml)を氷冷下で滴下した。生じた粉末をろ取し、3-(3,5-ジオキサヘキシル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.13 g, 収率: 72％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.20 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.95 (2H, dd, J=6.1 Hz, J=6.4 Hz), 4.52 (2H, s), 6.70 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.53 (1H, m).
　3-(3,5-ジオキサヘキシル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (5.49 g, 20.5 mmol) 、4-クロロベンジルブロミド (4.64 g, 22.6 mmol)とＤＭＡ (15 mL)の混合液に、ジイソプロピルエチルアミン (4 mL, 22.6 mmol)を室温で10分間かけて滴下した。55℃で1時間攪拌した後、氷冷下で水 (225 mL)を加えた。酢酸エチル (200 mL×2)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチルを加えた。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(3,5-ジオキサヘキシル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.58 g, 収率: 82 ％ ) を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.20 (3H, s), 3.66 (2H, dd, J=6.1 Hz, J=6.3 Hz), 4.00 (2H, dd, J=5.9 Hz, J=6.3 Hz), 4.53 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.62 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.93 (1H, m), 8.44 (1H, m).
（３）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－２０４)および
1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２４１)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　1-(4-クロロベンジル)-3-(3,5-ジオキサヘキシル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.8 g, 2.04 mmol)、4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)アニリン(0.53 g, 2.14 mmol)、t-ブタノール(16 mL)の混合液を、加熱還流下で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して1-(4-クロロベンジル)-3-(3,5-ジオキサヘキシル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(1.39 g）を粗製物として得た。
　得られた粗製物に水 (0.38 mL)とトリフルオロ酢酸（8 mL）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮してメタノール（4 mL）とピリジン（4 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、n-ヘキサンとクロロホルムを加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－２０４, 1.04 g, 収率: 97％）を淡茶色粉末として得た。
　1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(0.25 g, 0.48 mmol)のＴＨＦ(2 mL)溶液に、１mol/L 水酸化ナトリウム(1 mL、1 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、5%クエン酸水溶液で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-ヒドロキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－２４１, 0.21 g, 収率: 86％)を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6 DMSO): 3.83 (H, t, J=6.0 Hz), 4.77 (1H, brs), 5.26 (2H, bds), 7.25 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.35-7.50 (6H, m), 8.62 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.37 (1H, bds)
1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２０５)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(0.25 g, 0.48 mmol)のＴＨＦ(2 mL)溶液に、28%アンモニア水溶液（4 mL）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液中に生じた粉末を濾取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－２０５, 0.15 g, 収率: 60％）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6 DMSO): 3.77 (H, t, J=6.6 Hz), 4.65 (1H, brs), 5.16 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.44 (4H, m), 7.68 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.72 (1H, m).
（１）1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　S-エチルチオウレア臭化水素酸塩(1.85 g, 10 mmol) とＤＭＦ(9.3 mL) の混合液に、t-ブチルイソシアネート (1.2 mL, 10.5 mmol) とＤＢＵ (1.9 mL, 12.8 mmol) を氷冷下で加え、６時間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.95 g, 12 mmol)とＤＢＵ(1.9 mL, 12.8 mmol)を氷冷下で加え、２時間攪拌した。2mol/L 塩酸(80 mL) を氷冷下で50分間かけて加え、生じた粉末をろ取した。粉末を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、6-(エチルチオ)-3-t-ブチル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.15g, 収率: 50％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55 (9H, s), 3.03 (2H, q, J=7.3), 12.30 (1H, brs)
　6-(エチルチオ)-3-t-ブチル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (22.93 g, 100 mmol)、4-クロロベンジルブロミド (22.60 g, 110 mmol)およびアセトニトリル (200 mL) の混合液に、炭酸カリウム(17.97 g, 130 mmol)を加え，加熱還流下で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、3-t-ブチル-1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの粗製物 39.9gを微褐色油状物として得た。
　得られた粗製物にトリフルオロ酢酸 (100 mL) を氷冷下で加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (29.03 g, 収率: 97％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 11.61 (1H, s).
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.98 g, 10 mmol)、ブロモ酢酸メチル(1.04 mL, 11 mmol)とＤＭＦ (30 mL) の混合液に、炭酸カリウム(1.80 g, 13 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水 (250 mL)を加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (250 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとヘキサンを加えた。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (3.26 g, 収率: 88％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.27-7.35 (4H, m).
　1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.0 g, 2.70 mmol)、4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)アニリン(0.75 g, 3.24 mmol)、t-ブタノール (5.0 mL)と酢酸(2.3 mL)の混合液を加熱還流下で7時間攪拌した。反応液に50%酢酸エチル／ヘキサン（10 mL)を加え、生じた粉末を濾取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (1.35 g, 収率: 93％）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 3.68 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.25 (2H, m, J=8.1 Hz), 7.32-7.50 (6H, m), 7.71 (1H, s), 8.09 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.73 (1H, m).
（３）1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシルカルボニルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２０６)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(1.0 g, 1.86 mmol)のピリジン（10 mL）溶液に氷冷下で無水トリフルオロ酢酸(1.31 mL, 9.30 mmol)を加えた。反応液を氷冷下で1.5時間攪拌した後、5%クエン酸水溶液(100　mＬ)に注いだ。生じた粉末をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(0.93 g, 収率: 96％）を淡黄色アモルファスとして得た。
　1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(0.9 g, 1.73 mmol)のＴＨＦ(14 mL)溶液に１mol/L 水酸化ナトリウム(3.5 mL、3.5 mmol)を氷冷下で加え、6時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%クエン酸水溶液で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシルカルボニルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－２０６, 97 mg, 収率: 11％)を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 4.52 (2H, s), 5.30 (2H, brs), 7.40-7.50 (8H, m), 8.75 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.56 (1H, brs), 13.05 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-3-(カルバモイルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２５４)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシカルボニルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (304 mg, 0.6 mmol)をＤＭＦ(3 mL)に溶解した。反応液に塩化アンモニウム(39 mg, 7.20 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(110 mg, 7.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(7.3 mg, 0.06 mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(138 mg, 0.72 mmol)およびトリエチルアミン(0.1 mL, 0.72 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた粉末をろ取して、1-(4-クロロベンジル)-3-(カルバモイルメチル)-6-[4-(5-シアノ-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｉ－２５４, 0.21 g, 収率: 69％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 4.28 (2Hm s), 5.30 (2H, s), 6.85-7.62 (10H, m), 8.75 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.42 (1H, s).
（１）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イル-2-プロペニル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1090 mg, 3.65 mmol)、2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)メチル-2-プロペノール(628 mg, 3.65 mmol)とトリフェニルホスフィン(956 mg, 3.65 mmol)を1,4-ジオキサン(5.0 mL)に溶解した。反応液にジメトキシエチルアザジカルボキシレート(854 mg, 3.65 mmol)を室温で加え、3時間攪拌した。さらに、トリフェニルホスフィン(478 mg, 1.82 mmol)、ジメトキシエチルアザジカルボキシレート(478 mg, 1.82 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。生じた粉末をろ過により除去した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-プロペニル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1589 mg, 収率96%)を無色油状物として得た。
　1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-プロペニル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500 mg, 1.11 mmol)にt-ブタノール (3.0 mL)、4-(3-イソキサゾリルオキシ)アニリン(292 mg, 1.66 mmol)と酢酸(0.949 mL, 16.6 mmol)を加え、9時間加熱還流した。反応液に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を加え、酢酸エチル(80 mL)で抽出した。有機層を水(50 mL)、5% クエン酸水溶液(50 mL x 2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-プロペニル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(338 mg, 収率54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.07-5.27 (m, 4H), 6.10-6.16 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－０６５)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　1-(4-クロロベンジル)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2-プロペニル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(247 mg, 0.436 mmol)を95% ＴＨＦ水溶液(2.0 mL)に溶解した。反応液にオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(16.1  mg, 0.044 mmol)とＮ-メチルモルフォリン(102 mg, 0.873 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に5% 亜硫酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)と水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を5% クエン酸水溶液(20 mL x 2)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル-3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンを粗製物として得た。
　得られた粗製物に2 mol/L 塩酸メタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－０６５, 164 mg, 収率73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25-3.32 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.42 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 5.27 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.15-7.55 (m, 8H), 8.82 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
（１）3-(2-シアノエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
3-アミノプロパンニトリル(20.0 g, 285 mmol)をＤＭＡ(80 mL)に溶解した。反応液に氷冷下、1,1'-カルボニルジイミダゾール(48.6 g, 300 mmol)、ＤＢＵ(64.5 mL, 428 mmol)をゆっくりと加え、0℃で30分間攪拌した。反応液に1-アミジノピラゾール塩酸塩 (41.8 g, 235 mmol)とＤＢＵ(47.3 mL, 314 mmol)を加え、氷冷下で50分間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(48.6 g, 300 mmol)を氷冷下で加えた後、ＤＢＵ(66.7 mL, 442 mmol)を0℃で加え、80℃で１時間攪拌した。さらに、1,1'-カルボニルジイミダゾール(27.8 g, 171 mmol)、ＤＢＵ(25.8 mL, 171 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸 (1.57 L)を20℃で加え、攪拌しながら氷(1 kg)を加えた。生じた粉末をろ取し、3-(2-シアノエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20.6 g, 収率: 31％）を肌色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.84 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.02 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.70-6.72 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.56-8.57 (1H, m).
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-シアノエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
3-(2-シアノエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (10.0 g, 43.1 mmol) 、4-クロロベンジルブロミド (10.2 g, 49.5 mmol)をＤＭＡ (50 mL)に溶解した。反応液にジイソプロピルエチルアミン (8.65 mL, 49.5 mmol)を室温で滴下し、80℃で50分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン (0.75 mL, 4.3 mmol)、4-クロロベンジルブロミド (0.89 g, 4.31 mmol)を加え、80℃で20分間攪拌した。反応液に氷冷下で水 (70 mL)をゆっくりと滴下した後、ヘキサン (20 mL)を加え、5分間攪拌した。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-シアノエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (12.8 g, 収率: 83.2％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.87(2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.45 (2H, s), 6.62-6.63 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.97 (1H, m), 8.45 (1H, m).
（３）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-シアノエチル)-6-[4-(4-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－２２７)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
3-(2-シアノエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.300 g, 0.841 mmol)、2-(4-アミノフェノキシ)イソニコチン酸 (0.194 g, 0.841 mmol)とt-ブタノール (4 mL)の混合液を加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー (0.3%ギ酸含有アセトニトリル／水)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-シアノエチル)-6-[4-(4-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－２２７, 0.288 g, 収率: 66.0％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.87(2H, t, J=6.7 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.32 (2H, s), 7.19-7.57 (10H, m), 8.35-8.37 (1H, m), 9.46 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(6-テトラゾール-5-イル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－３５０)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)アニリン(2.00 g, 9.47 mmol)をＤＭＡ(20 mL)に溶解した。反応液にアジ化ナトリウム(6.16 g, 95 mmol)と塩化アンモニウム(5.07 g, 95 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応液に5% クエン酸水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL x 2)で抽出した。有機層を5% クエン酸水溶液(100 mL)と飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、4-(6-テトラゾール-5-イル-2-ピリジルオキシ)アニリン(1.53 g, 収率64%)を茶色粉末として得た。
　1-(4-クロロベンジル)-6(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 0.504 mmol)にt-ブタノール(3.0 mL)、4-(6-テトラゾール-5-イル-2-ピリジルオキシ)アニリン(192 mg, 0.756 mmol)と酢酸(0.864 mL, 15.11 mmol)を加え、14時間加熱還流した。反応液に5% クエン酸水溶液(20 mL)を加え、クロロホルム(50 mL x 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(0.3%ギ酸含有アセトニトリル／水)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(6-テトラゾール-5-イル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－３５０, 166 mg, 収率67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.18 (d, 2H, J = 74.0 Hz), 6.77-7.30 (m, 4H), 7.31-7.54 (m, 5H), 7.89-8.02 (m, 1H), 8.03-8.15 (m, 1H), 9.30 (s, 0.5H), 10.21 (s, 0.5H), 11.21 (d, 1H, J = 76.5 Hz).
1-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ－３５８)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(528mg, 1.2 mol)、4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)アニリン (530 mg, 2.2 mmol)、酢酸 (1 mL)とt-ブタノール (3 ml) の混合液を、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸水溶液 (1 ml) とメタノール (1 ml)を室温で加え、３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。ヘキサン／酢酸エチルを加え、生じた粉末をろ取して、1-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(451mg, 収率: 70 ％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.68 (2H, ddd, J = 7.3 Hz, J =3.6 Hz, J =1.8 Hz), 3.43 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.44 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.29 (2H, s), 7.03-7.33 (2H, m), 7.33-7.52 (6H, m), 8.67 (1H, br s), 8.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.35 (0.7H, br s), 10.65 (0.3H, br s).
　1-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(5-メトキシカルボニル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（326 mg, 0.61 mmol）のメタノール（4 ml）溶液に、氷冷下、28 ％ アンモニア水 (3.91 ml, 181 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノールを加え、生じた粉末をろ取して、1-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(5-カルバモイル-2-ピラジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ－３５８, 227mg, 収率: 72 ％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.69 (2H, ddd, J = 7.2 Hz, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz), 3.43 (2H, dd, J = 11.5 Hz, 6.3 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.44 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.01-5.44 (2H, m), 6.72-7.32 (2.5H, m), 7.36-7.49 (5.5H, m), 7.71 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.43-8.65 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.34 (0.6H, s), 10.64 (0.4H, s).
（１）(S)-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　1-アミジノピラゾール塩酸塩 (5.68 g, 38.7 mmol)、(S)-メチル-2-イソシアナトプロパノエート(5 g, 38.7 mmol)をＤＭＡ(40 mL)に溶解した。反応液にＤＢＵ(5.84 ml, 38.7 mmol)を0℃で15分間かけて滴下した。氷冷下で30分間攪拌した後、45℃で3時間攪拌した。反応液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(6.28 g, 38.7 mmol)を氷冷下で加え、ＤＢＵ（8.76 ml, 58.1 mmol)を－5℃で30分間かけて加えた。氷冷下で2時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸 を20℃で１時間かけて加え、pHを2～3に調製した後、酢酸エチル(200 mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(300ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、(S)-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (3.59 g, 収率: 35％）を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.45 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.61 (3H, s), 5.30 (1H, q, J=6.9Hz), 6.73 (1H, m), 8.07 (1H, m), 8.57 (1H, m).
（２）(S)1-(4-クロロベンジル)-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　(S)-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (3.3 g, 12.5 mmol) 、4-クロロベンジルブロミド (2.83 g, 13.8 mmol)をＤＭＡ (15 mL)に溶解した。反応液にジイソプロピルエチルアミン (2.4 mL, 13.8 mmol)を室温で10分間かけて滴下し、55℃で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、水 (50 mL)を加え、酢酸エチル (100 mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、(S)1-(4-クロロベンジル)-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンを(4.88 g, 収率: 100％ )で黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.48 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.61 (3H, s), 5.35 (1H, q, J=6.9 Hz), 5.48 (2H, s), 6.66 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.98 (1H, m), 8.49 (1H, m).
（３）(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピル)-1,3,5-トリアジナン-2-オン（Ｉ－００１）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　(S)-1-(4-クロロベンジル)-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.17 g, 3 mmol)、4-(3-イソオキサゾリルオキシ)アニリン(0.529 g, 3 mmol)とt-ブタノール (6 mL)の混合液を120℃で0.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (0.669 g, 収率: 45％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.59 (3H, s), 5.18-5.32 (3H, m), 6.46 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.40 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.82 (2H, d, J = 1.5 Hz).
(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-3-(2-メトキシカルボニルエチル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (0.25 g, 0.5 mmol)をＴＨＦ (2.4 mL)に溶解した。反応液に水素化アルミニウムリチウム (26.7 mg, 0.703 mmol) を氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (1 ml)、 2 mol/L塩酸水溶液 (1 ml)、酢酸エチル (5 ml)を加え、室温で１時間攪拌した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-イソオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピル)-1,3,5-トリアジナン-2-オンを(Ｉ－００１, 21 mg, 収率: 9 ％ ) 白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.44 (1H, m, J=5.5 Hz), 4.18 (1H, m, J=6.7 Hz, J=6.1 Hz), 4.60 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.16-7.57 (8H, m). 8.85 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.9 (0.3H, m), 11.2 (0.7H, m).
　上記の一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の本発明化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
　（化合物の同定方法）
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の５つの条件（メソッド１～５）のいずれかで測定し、保持時間（分）および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
　（メソッド１）
カラム：Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）　（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド２）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド３）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド４）
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＲＰＡｑ，　（５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：１．５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０．５分間６０％溶媒［Ｂ］を維持し、４．５分間６０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．０分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド５）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　
流速：０．８　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　３．５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド６）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－５０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、５０％溶媒［Ｂ］を維持した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000312
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000328
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000330
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000331
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000332
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000335
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000336
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000338
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000340
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000346
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000348
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000351
　さらに、以下の表に記載の化合物も合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000352
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000353
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000354
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000356
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例
試験例１－１：ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後３分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000358
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000359
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000360
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
試験例１－２：ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たす。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000362

試験例１－３：ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート３８４穴マイクロプレートに１穴当たり３０００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で２日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり２０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＬＩＰＲ　３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に設置した。ＦＬＩＰＲ　３８４による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり２０μＬずつＦＬＩＰＲ　３８４に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した１５０ｎＭ ＡＴＰ溶液２５μＬをＦＬＩＰＲ　３８４に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度およびＩＣ50の算出はＳｐｏｔｆｉｒｅ（サイエンス・テクノロジー・システムズ社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000363
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000364
試験例２－１： ラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させた。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後３分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
試験例２－２： ラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させる。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行う。
試験例３－１： ラット血清アルブミン（ＲＳＡ）存在下でのラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させた。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにラット血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後３分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Mｉｃｒｏｓｏｆｔ社）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行った。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000366
試験例３－２： ラット血清アルブミン（ＲＳＡ）存在下でのラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させる。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－４－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たす。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにラット血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Mｉｃｒｏｓｏｆｔ社）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行う。

　本明細書に記載された化合物は、Ｐ２Ｘ3受容体に対する阻害活性を示す。また、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3サブタイプに作用するため、同じくＰ２Ｘ2サブタイプを含んで構成されるＰ２Ｘ2/3受容体に対しても阻害活性を示すと考えられる。
試験例４：ラット膀胱炎モデルの排尿機能の評価
　シストメトリー手術
　ラットを2%イソフルラン（麻酔背景；笑気：酸素 = 7：3）吸入にて麻酔後、仰臥位に固定する。腹部を正中切開し、膀胱を露出させる。膀胱頂部を小切開しカニューレ（ポリエチレンチューブ（PE-50：Becton Dickinson）を加工して作製）を挿入固定し、膀胱瘻を作製する。カニューレの他端は皮下を通して背部に導き、筋層および皮膚を縫合する。背部に導いたカニューレは途中をステンレス製スプリングで保護し、シーベルに接続する。
　酢酸注入
　手術2日後、膀胱に留置したカニューレを介して0.3％酢酸を4 mL/hrの速度で30分間膀胱内に注入して、膀胱炎を惹起する。また酢酸注入を行わない動物を正常動物とする。
　シストメトリー測定
　酢酸注入2～3日後、膀胱内に挿入したカニューレの他端を三方活栓に接続して、一方から加温した生理食塩液を3.0 mL/hrの速度で注入しながら、もう一方は圧トランスデューサーを介して、圧力アンプにより膀胱内圧を連続記録する。膀胱内圧は安定期間（約20分間）測定後、投与前値（約40分間）を測定し、被験物質を投与した後、投与後値を120分間測定する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.1～2 mg/mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。膀胱内圧測定と同時に排泄尿はケージ下の天秤上で受け、その重量変化を同時に測定する。
　データ採用の基準
　排尿間隔を基準として、正常動物では排尿間隔が10分以上のものを採用し、それ以下のものは除外する。酢酸注入を行った動物では、排尿間隔が正常動物の平均値の半分未満のものを膀胱炎動物として採用し、それ以上のものは除外する。
　残尿の採取
　測定終了後、排尿直後に生理食塩液の注入を止め、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で残尿を採取する。採取した残尿は排泄尿受けに移し、チャート上に記録する。
　解析項目
　測定開始１時間後から２時間後の膀胱内圧（静止時圧および排尿時圧）、排尿間隔、および1回排尿量を解析する。また測定終了後の残尿量を解析する。

排尿間隔への作用の指標として、以下の値を用いる。
排尿機能感覚改善率
＝（膀胱炎動物の薬物処理後排尿間隔－膀胱炎動物の薬物処理前排尿間隔）／（正常動物の薬物処理前排尿間隔の平均値－膀胱炎動物の薬物処理前排尿間隔）×100
１回排尿量への作用の指標として、以下の値を用いる。
１回排尿量改善率
＝（膀胱炎ラットの薬物処理後１回排尿量－膀胱炎動物の薬物処理前１回排尿量）／（正常動物の薬物処理前１回排尿量の平均値－膀胱炎動物の薬物処理前１回排尿量）×100
試験例５：Seltzerモデルによる薬効評価
　ラットPartial sciatic nerve ligationモデル（ラット坐骨神経部分結紮モデル）
モデルの作製
　ラットをイソフルランにより麻酔し、左足の毛を剃った。大腿上部の皮膚を切開し、筋を割いて坐骨神経を露出させた。坐骨神経の1/3～1/2を糸で強く結紮し、筋、及び皮膚を縫合した。これを手術側とした。右足については坐骨神経結紮以外の同様の処置を行い、偽手術側とした。
　評価（１）
　手術の2週間後、von Freyフィラメントにより触知性アロディニアに対する作用を評価した。手術２週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させた。金網側からラット脚裏をvon Freyフィラメント（0.4～26 g）を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるvon Frey線維の圧値を疼痛閾値とした。左右の後肢について痛覚閾値を評価し、処置前疼痛閾値とした。手術側の疼痛閾値が0.6～2g、かつ偽手術側の疼痛閾値が8～15gの動物を採用した。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施した。採用した動物に本発明化合物を投与した。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.1～2 mg/mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与した。投与1～5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とした。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較した。
%reversal値　＝（手術側処置後疼痛閾値の対数―手術側処置前疼痛閾値の対数）／（ 偽手術側処置前疼痛閾値の対数－手術側処置前疼痛閾値の対数）
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。本発明化合物の、3mg/kgの経口投与3時間後における鎮痛作用を%reversalとして以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000367
 　評価（２）
　analgesiometerにより機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術２週間後、analgesiometerにより1秒当り16 gずつ刺激圧が増加するようにラット後肢を圧迫し、ラットが逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が60～90g、かつ偽手術側の疼痛閾値が100～175gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.03～100 mg/2 mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与1～5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal　＝（手術側処置後疼痛閾値―手術側処置前疼痛閾値）／（ 偽手術側処置前疼痛閾値－手術側処置前疼痛閾値）
試験例６　CYP3A4蛍光MBI試験
　CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、5.6　μmol/L　7-BFC；プレ反応時間、0または30分;　反応時間、15分;　反応温度、25℃（室温）;　CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5　pmol/mL、反応時6.25　pmol/mL（10倍希釈時）；本発明薬物濃度、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50　μmol/L（6点）。
　96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH　7.4）中に酵素、本発明薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex=420nm、Em=535nm）。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、本発明薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が5μmol/L以上の場合を(+)とし、3μmol/L以下の場合を(-)とした。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000368
試験例７　CYP阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’‐水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5　μmol/L　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100　μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50　μmol/L　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5　μmol/L　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1　μmol/L　テルフェナジン(CYP3A4);　反応時間、15分;　反応温度、37℃;　酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2　mg　タンパク質/mL;　本発明薬物濃度、1.0、5.0、10、20　μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50　mmol/L　Hepes　緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1　(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000　rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000369
試験例８－１　FAT試験（Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ）
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20　μLを10　mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5　g/L、KH2PO4：1　g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25　g/L、MgSO4・7H20：0.1　g/L)に菌を懸濁し、110　mLのExposure培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2～3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50　μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25　μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド　DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12　μLと試験菌液588　μL（代謝活性化条件では試験菌液498　μLとS9　mix　90　μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を曝露した菌液460　μLを、Indicator培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5　μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300　μLに混和し50　μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000370
試験例８－２　FAT試験（Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ）
　本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
試験例９　溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10　mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6　μLをpH　6.8　人工腸液（0.2　mol/L　リン酸二水素カリウム試液　250　mL　に0.2　mol/L　NaOH　試液　118　mL、水を加えて1000　mLとした）594　μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
試験例１０　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム0.5　mgタンパク質/mLを含む0.2　mLの緩衝液（50　mmol/L　tris-HCl　pH7.4、　150　mmol/L　塩化カリウム、　10　mmol/L　塩化マグネシウム）中で、１　mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100　μLに反応液50　μLを添加、混合し、3000　rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を％として示す。また、Ｉ－３６２の試験結果は、９２％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000372
試験例１１－１　ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ　７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ　ｖｅｒ．２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌでの阻害率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
試験例１１－２　ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
試験例１２：代謝安定性試験
　調製したラット凍結保存肝細胞を用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
　ラット凍結肝細胞1.0x106cells/mLを含むウイリアムE培地中で37℃、0、１あるいは2時間反応させる。反応後、反応液30 μＬにメタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液120 μＬを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。
試験例１３：蛋白結合試験
　各種血清を用いて、発明化合物の血清蛋白非結合率を測定した。
　反応条件は以下のとおり：評価法、平衡透析法；反応時間、２４時間；反応温度、３７℃；発明化合物濃度、２ μｇ／ｍＬ。
　各種血清に検液を添加、攪拌し、上記化合物濃度の血清試料を調製した。平衡透析セルの一方に血清試料を、もう一方にリン酸緩衝生理食塩水 (ＰＢＳ)を加え、３７℃で２４時間平衡透析した。各セルから採取した試料中化合物量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。血清中化合物量に対するＰＢＳ中化合物量の比を蛋白非結合率（％）として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000374
試験例１４：バイオアベイラビリティ（ＢＡ）試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口及び静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
　静脈内投与　０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
試験例１５：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　ステアリン酸カルシウム　　　　　３ｍｇ
　ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　２６５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｇ
　よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
　一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態、例えば慢性疼痛、排尿障害、呼吸器疾患に対して有用であると考えられる。

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｘ；
    　ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｙ；
    　ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    　Ｒｃは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    　Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
    　Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
    　ｎは１～４の整数；
    　Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））－；
    　－Ｌ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５’）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ’）（Ｒ５ｂ’））－；
    　Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル；
    　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ａ’ およびＲ５ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
    　環Ｄは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
    　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
    　環Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
    　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
    　Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
    　Ｒ９’は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
    　ただし、環Ｂが、シクロペンタン、ベンゼン、テトラヒドロピランまたはピペリジンのとき、ｓ’は１～３の整数である）
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 　－Ｒｃが、－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＮ
    （式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
    　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または、同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環；
    　ｍ’は、１～４の整数である）
    である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　Ｒｃが、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群α（置換基群α：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロおよびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　ｓが１または２であり、少なくとも一つのＲ９が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、－Ｘ－および－Ｌ－は、請求項１と同意義；Ｒ９は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、同時にＮではない）で示される基である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、
    　ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｘ；
    　ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ－Ｒｙ；
    　ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    　Ｒｃは、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群α（置換基群α：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群αから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニル；
    　Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
    　Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
    　ｎは１～４の整数；
    　Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５）－または－（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））－；
    　Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル；
    　Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
    　Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである）
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
    　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
    　Ｒｃが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Alkはアルキルである）
    で示される基であり、
    　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
    　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
    　環Ｄがベンゼンであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    であり、その他の記号は請求項１と同義である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
    　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
    　Ｒｃが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Alkはアルキルである）
    で示される基であり、
    　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
    　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
    　環Ｄがベンゼンであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    であり；
    　ｓ’が、１から３の整数であり、かつ
    　少なくとも１つのＲ９’が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、その他の記号は請求項１と同義である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
    　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
    　Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
    　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
    　－Ｌ－が－Ｏ－であり、
    　環Ｄがベンゼンであり、
    　環Ｂが、ピリジンまたはチアゾールであり；
    　ｓ’が、１から３の整数であり；かつ
    　少なくとも１つのＲ９’が、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルであり、その他の記号は請求項１と同義である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
    　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
    　Ｒｃがアルキルであり、
    　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
    　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
    　環Ｄがベンゼンであり、
    　ｓが１～３の整数であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、ｓ’’は０～２の整数であり、その他の記号は請求項１と同義である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. 　ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、
    　ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、
    　Ｒｃが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Alkはアルキルである）
    で示される基であり、
    　ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、
    　Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
    　－Ｘ－が－Ｎ（Ｈ）－であり、
    　－Ｌ－が－Ｏ－であり、
    　環Ｄがベンゼンであり、
    その他の記号は請求項１と同義である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  13. 　Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有する請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
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