WO2013047758A1 - ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶及び５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶及びその製造方法 - Google Patents

５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶及び５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶及びその製造方法 Download PDF

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hydroxy
carboxamide
hydrate
compound
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泰典 藤本
智宏 橋本
克幸 林
田中　智之
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to crystals of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrate.
  • the present invention also relates to crystals of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate and a method for producing the same.
  • Compound A is a useful compound as an anticancer agent (see, for example, Patent Document 1).
  • Compound A is produced from, for example, 2-aminomalonamide (see, for example, Non-Patent Document 1 and Patent Documents 1 and 2).
  • Non-Patent Document 1 describes that compound A can be obtained by reacting 2-aminomalonamide with ethylformimidate. However, this production method has a low yield and is not satisfactory.
  • Patent Document 1 describes that a benzenesulfonate salt of Compound A can be obtained by reacting 2-aminomalonamide benzenesulfonate salt with trimethyl orthoformate in the presence of benzenesulfonic acid. Furthermore, it is described that compound A can be obtained by neutralizing the benzenesulfonate of compound A with sodium bicarbonate.
  • this production method has drawbacks such as the production of genotoxic benzene sulfonate and the need for a large excess of trimethyl orthoformate. Therefore, this manufacturing method is hardly an industrially excellent manufacturing method. Moreover, the obtained compound A is colored and inferior in storage stability.
  • Test Example 1 and Test Example 2 of Patent Document 1 it is described that the sulfonate salt of Compound A and the hydrochloride salt of Compound A were stable, but Compound A was changed to indigo or blue. Furthermore, Patent Document 1 describes that in order to obtain Compound A having excellent storage stability, Compound A must contain a trace amount of acid. And Example 6 describes Compound A containing about 2.5% benzoic acid. However, there is no specific description about stability.
  • Patent Document 2 describes that a crude crystal of Compound A can be obtained by reacting 2-aminomalonamide with triethyl orthoformate in the presence of sulfuric acid.
  • this production method has drawbacks such as a large excess of triethyl orthoformate and a large amount of activated carbon. Therefore, this manufacturing method is hardly an industrially excellent manufacturing method.
  • Patent Document 2 describes that compound A is obtained by reacting a crude crystal of compound A with an acid and then neutralizing with ammonia.
  • stability there is no specific description about stability.
  • Patent Document 3 states that “this compound itself has a property of being colored by oxygen, heat, light, etc., for example, when applied to an oral preparation, There is a tendency to show a more pronounced coloration in complex reaction pathways. "
  • Compound A was colored blue and had a problem in storage stability.
  • (1) production of an acidic salt of Compound A, (2) coexistence of acidic substances, or (3) inclusion of a small amount of acidic substances is necessary. It was supposed to be.
  • the compound A which is excellent in storage stability without using any additive has not been known at all.
  • pharmaceutical drug substances are strongly required to be stable, single compounds, not mixtures.
  • An object of the present invention is to provide a crystal of a hydrate of Compound A having excellent storage stability. It is another object of the present invention to provide a compound A crystal having a small amount of impurities, a small color difference between crystals before and after storage, and excellent in storage stability, and a method for producing the same.
  • 2-aminomalonamide is represented by the general formula [1] in the presence of carboxylic acids.
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • react the obtained compound A with an acidic compound to obtain a compound A A step of obtaining an acidic salt of the compound or a hydrate thereof; a step of reacting the obtained acidic salt of the compound A or a hydrate thereof with a salt in the presence of an acidic solvent to obtain a hydrate of the compound A; The manufacturing method of the hydrate of the compound A containing this.
  • 2-aminomalonamide is represented by the general formula [1] in the absence of mineral acids and in the absence of sulfonic acids.
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • react the obtained compound A with an acidic compound to obtain a compound A A step of obtaining an acidic salt of the compound or a hydrate thereof; a step of reacting the obtained acidic salt of the compound A or a hydrate thereof with a salt in the presence of an acidic solvent to obtain a hydrate of the compound A; The manufacturing method of the hydrate of the compound A containing this.
  • the amount of the carboxylic acid used is any one of [1] and [3] to [5], in which the amount is 0.001 times to 0.05 times mol of 2-aminomalonamide.
  • a method for producing a hydrate of Compound A is any one of [1] and [3] to [5], in which the amount is 0.001 times to 0.05 times mol of 2-aminomalonamide.
  • the crystal of the hydrate of Compound A is colorless, pale yellow or yellow before being stored for 2 weeks at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%. Crystals of the hydrate of the described compound A.
  • the crystal of the hydrate of Compound A is colorless or has a hue (H) in the Munsell color system of 1Y to 6Y before being stored for 2 weeks at 40 ° C. and 75% relative humidity.
  • a hydrate crystal of Compound A according to any one of [16] to [16].
  • crystallization of the hydrate of the compound A excellent in storage stability can be provided. Further, according to the present invention, it is possible to provide a compound A crystal having a small amount of impurities, a small color difference between crystals before and after storage, and excellent in storage stability, and a method for producing the same.
  • FIG. 2 is a photograph showing an example of a ⁇ -type crystal. It is a photograph which shows the state of (beta) -type crystal
  • 3 is a photograph showing the crystalline state of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide after storage for 1 week under conditions of a temperature of 60 ° C. and a relative humidity of 75%. It is a figure which shows an example of the powder X-ray-diffraction pattern of the hydrate of the compound A. It is a figure which shows an example of the infrared absorption spectrum (ATR method) of the hydrate of the compound A.
  • 2 is a photograph of Compound A hydrate. It is a photograph which shows the state of the hydrate of the compound A after preserve
  • 4 is a photograph showing the state of a reaction solution at the end of the reaction in Reference Example 2.
  • 6 is a photograph showing a state of a reaction solution at the end of the reaction in Reference Example 3.
  • 6 is a photograph showing the state of the reaction solution at the end of the reaction in Reference Example 4.
  • 6 is a photograph showing a state of a reaction solution at the end of the reaction of Comparative Example 2.
  • 6 is a photograph showing a state of a reaction solution at the end of the reaction of Comparative Example 3.
  • the present invention will be described in detail below.
  • a numerical range indicated using “A to B” indicates a range including the numerical values A and B as the minimum value or the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition is the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. means.
  • the C 1-3 alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • Halogenated hydrocarbons mean methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • Alcohol means methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • Ethers mean diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether.
  • Ketones mean acetone, 2-butanone or 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters mean methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the alkali metal salt means a lithium salt, a sodium salt or a potassium salt.
  • the Munsell color system is a color system created by Albert H. Munsell, and expresses colors by three attributes of hue, lightness, and saturation.
  • Hue (H) represents the type of color.
  • Hue (H) represents the type of color.
  • five basic hues of red (R), yellow (Y), green (G), blue (B), purple (P) Expressed by a total of 10 hues of five intermediate hues of yellow-red (YR), yellow-green (YG), blue-green (BG), blue-violet (PB), and red-purple (RP). It is expressed with an equal rate so that the maximum is 10.
  • the hue (H) can be measured by a measuring device such as a color meter or a color difference meter.
  • Crystals of the hydrate of Compound A of the present invention are 8.1, 12.6, 17.1, 19.3, 20.3 and 21.6 ° represented by 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction pattern. It has a diffraction peak at a diffraction angle.
  • the crystals of the present invention are (1) free from additives, (2) no deterioration such as coloring under high temperature and high humidity conditions, and can be stored for a long period of time, (3) few impurities, (4) It is easy to handle, (5) manufactured using a solvent that is safe for the human body, (6) manufactured under conditions with low environmental impact, and (7) is capable of mass production. It is useful as an active pharmaceutical ingredient.
  • the ⁇ -type crystal is a novel crystal that has not been known so far and is not described at all in the pamphlet of International Publication No. 2009/035168.
  • the characteristic peak by powder X-ray diffraction may change with measurement conditions.
  • 2 ⁇ has an error within a range of ⁇ 0.2 °. Therefore, “the diffraction angle of X ° represented by 2 ⁇ ” means “the diffraction angle of ((X ⁇ 0.2) to (X + 0.2)) ° represented by 2 ⁇ ”.
  • X-ray diffraction can be measured based on Japanese Industrial Standard JIS K 0131 and the like.
  • the ⁇ -type crystal is also characterized by an absorption wavelength in an infrared absorption spectrum measured under the following conditions.
  • An example of the infrared absorption spectrum measurement result of the ⁇ -type crystal is shown in FIG.
  • the infrared absorption spectrum was measured according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method, and infrared absorption spectrum total reflection measurement method (ATR method).
  • ATR method infrared absorption spectrum total reflection measurement method
  • the ⁇ -type crystal has characteristic peaks at 1614cm -1, 1576cm -1, 1550cm -1 .
  • the ⁇ -type crystal can be manufactured, for example, by the following manufacturing method.
  • the ⁇ -type crystal can be produced by dissolving Compound A in an acid aqueous solution by heating, followed by gradual cooling and crystallization.
  • Compound A can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2009/035168 Pamphlet.
  • the acid examples include organic acids such as acetic acid and oxalic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred acids include organic acids such as acetic acid and oxalic acid, with acetic acid being more preferred.
  • the concentration of the acid in the aqueous acid solution is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type of acid used. The concentration of the acid is, for example, preferably 1% by mass to 10% by mass, and more preferably 3% by mass to 7% by mass.
  • the temperature at which compound A is heated and dissolved in the aqueous acid solution is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type and amount of the aqueous acid solution used. For example, it can be set to 50 ° C. to 100 ° C., preferably 75 ° C. to 100 ° C., and more preferably 80 ° C. to 98 ° C.
  • the crystallization temperature is not particularly limited. 50 ° C to 100 ° C is preferable, 50 ° C to 80 ° C is more preferable, and 60 ° C to 80 ° C is still more preferable.
  • the amount of acid aqueous solution that dissolves compound A is not particularly limited.
  • 10-fold amount (v / w) to 50-fold amount (v / w) is preferable with respect to Compound A, and 15-fold amount (v / w) to 40-fold amount (v / w) is more preferable.
  • Salts used as desired include alkali metal salts of carboxylic acids. Specifically, at least one selected from sodium acetate, potassium acetate, sodium formate, potassium formate, sodium benzoate, sodium citrate, sodium malate, sodium fumarate, sodium succinate and the like is preferable.
  • Sodium formate, acetic acid At least one selected from sodium, sodium citrate, sodium malate, sodium fumarate and sodium succinate is more preferable, and at least one selected from sodium formate and sodium acetate is more preferable.
  • the time required for crystallization is not particularly limited. For example, 0.5 hours to 48 hours are preferable, and 0.5 hours to 6 hours are more preferable.
  • a seed crystal at the time of crystallization of a ⁇ -type crystal.
  • the crystal form can be controlled more uniformly.
  • crystallization may be previously filtered and used as a seed crystal.
  • the temperature for filtering the crystallized ⁇ -type crystal is not particularly limited, but is preferably the same as the crystallization temperature.
  • the crystallization atmosphere is not particularly limited, but it is preferably performed in an inert gas atmosphere. Examples of the inert gas atmosphere include an argon atmosphere and a nitrogen atmosphere.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the ⁇ -type crystal and, if necessary, comprises other components.
  • the pharmaceutical composition is excellent in storage stability by containing the ⁇ -type crystal.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation
  • diluents that are usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches in accordance with conventional methods. It can be administered orally or parenterally in the form of an agent, ointment or injection. Further, the administration method, the dose and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, 0.01 mg / kg to 1000 mg / kg is divided into 1 to several times a day by oral or parenteral (eg, injection, infusion, rectal administration, etc.) administration. May be administered.
  • the crystal of the hydrate of compound A of the present invention has a color difference ( ⁇ E) of 6 or less after storage for 2 weeks at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the rate is 0.1% by mass or less.
  • the hydrate crystals of Compound A have a color difference ( ⁇ E) of 6 or less after storage for 2 weeks at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%. From the viewpoint of storage stability, 3 or less is preferable.
  • the color difference of the crystal is measured by a reflection method using a spectral color difference meter.
  • the crystals of Compound A hydrate are preferably colorless, pale yellow or yellow, and more preferably colorless or pale yellow before being stored for 2 weeks at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the crystals of compound A hydrate are preferably colorless or have a hue (H) in the Munsell color system of 1Y to 6Y before being stored for 2 weeks at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the content of the acidic compound contained in the crystal of the hydrate of Compound A is preferably 0.1% by mass or less, and more preferably 0.05% by mass or less.
  • crystallization of the hydrate of the compound A is measured with the analysis method used normally selected suitably according to the kind of acidic compound. For example, it can be measured by high performance liquid chromatography (HPLC), ion chromatography, and gas chromatography.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • ion chromatography ion chromatography
  • gas chromatography gas chromatography
  • Examples of the acidic compound contained in the hydrate crystal of Compound A include mineral acids, sulfonic acids and carboxylic acids which will be described later. When the acidic compound is contained in the hydrate crystal of Compound A, sulfonic acids and carboxylic acids are preferable.
  • 2-aminomalonamide is represented by the general formula [1] in the presence of carboxylic acids.
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • react the obtained compound A with an acidic compound to obtain a compound A A step of obtaining an acidic salt of the compound or a hydrate thereof; a step of reacting the obtained acidic salt of the compound A or a hydrate thereof with a salt in the presence of an acidic solvent to obtain a hydrate of the compound A; And includes other processes as necessary.
  • 2-aminomalonamide is represented by the general formula [1] in the absence of mineral acids and in the absence of sulfonic acids.
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • each R independently represents a C 1-3 alkyl group
  • react the obtained compound A with an acidic compound to obtain a compound A A step of obtaining an acidic salt of the compound or a hydrate thereof; a step of reacting the obtained acidic salt of the compound A or a hydrate thereof with a salt in the presence of an acidic solvent to obtain a hydrate of the compound A; And includes other processes as necessary.
  • the hydrate of compound A obtained by the production method of the present invention (1) does not contain additives, (2) has a small crystal color difference between before and after storage, and (3) has excellent storage stability. (4) It has features such as few impurities. Moreover, since it is not necessary to contain a trace amount of acid for stability improvement, the hydrate of the compound A is highly purified. Furthermore, since it is not necessary to control the amount of the mixed acid, it is possible to produce a large amount of Compound A hydrate with excellent productivity. Furthermore, the method for producing a hydrate of compound A of the present invention has the following characteristics: (5) no genotoxic benzenesulfonic acid ester is formed, and (6) a large excess of orthoformate triester is not required. is doing. That is, the production method of the present invention is useful as an industrial production method for the hydrate of compound A.
  • the manufacturing method of the hydrate of the compound A of this invention has the characteristics that it can control to a uniform crystal form at lower temperature.
  • the production method of the present invention (1) containing no additive, (2) small color difference between crystals before and after storage, (3) excellent storage stability, (4) few impurities, compound A For the first time, it has become possible to produce hydrates. That is, the production method of the present invention is useful as an industrial production method for the hydrate of compound A.
  • the hydrate of compound A obtained by the production method of the present invention is preferably colorless, pale yellow or yellow, and more preferably colorless or pale yellow.
  • the hydrate of compound A obtained by the production method of the present invention is preferably colorless or has a hue (H) in the Munsell color system of 1Y to 6Y.
  • Compound A is obtained by reacting (A) 2-aminomalonamide with a compound represented by the general formula [1] in the presence of carboxylic acids or (B) absence of mineral acids in 2-aminomalonamide And by reacting the compound represented by the general formula [1] in the absence of sulfonic acids.
  • R has the same meaning as described above.
  • a commercially available compound represented by the general formula [1] may contain a basic compound such as triazine as an impurity.
  • the reaction is preferably performed in the presence of carboxylic acids.
  • this reaction can be carried out without using carboxylic acids.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is usually used as a solvent.
  • halogenated hydrocarbons include alcohols; ethers; ketones; esters; amides; acetonitrile and dimethyl sulfoxide. These may be used alone or in combination of two or more.
  • Preferable solvents include alcohols, ethanol and 2-propanol are more preferable, and 2-propanol is more preferable.
  • the amount of solvent used is not particularly limited. The amount is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 10 to 30 times (v / w), more preferably 15 to 25 times (v / w) of 2-aminomalonamide. More preferred is w).
  • a compound in which R is a methyl group or an ethyl group is preferably used, and a compound in which an ethyl group is used is more preferable.
  • the amount of the compound represented by the general formula [1] is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and more preferably 2 to 3 times the mol of 2-aminomalonamide. Double moles are more preferred.
  • mineral acids include hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid.
  • sulfonic acids include organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • Carboxylic acids include aliphatic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid; hydroxy acids such as lactic acid, malic acid, citric acid and tartaric acid; aromatic carboxylic acids such as benzoic acid and phthalic acid; and oxalic acid, fumaric acid and maleic acid And the like.
  • Formic acid or oxalic acid is preferred, and oxalic acid is more preferred.
  • the amount of the carboxylic acid used is preferably 0.001 times to 0.05 times mol, more preferably 0.001 times to 0.01 times mol, more preferably 0.002 times mol to 2-aminomalonamide. A 0.01-fold mole is more preferable.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C, more preferably 70 ° C to 100 ° C, and further preferably 75 ° C to 85 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 hours to 50 hours, more preferably 5 hours to 10 hours.
  • the reaction atmosphere is not particularly limited, but it is preferably performed in an inert gas atmosphere. Examples of the inert gas atmosphere include an argon atmosphere and a nitrogen atmosphere.
  • Compound A obtained in the first step can be isolated and used in the next step, but it is preferably used as it is in the next step without isolation.
  • the present invention includes these.
  • JP-A-58-24569 describes that a crude crystal of Compound A can be obtained by reacting 2-aminomalonamide with triethyl orthoformate in the presence of sulfuric acid.
  • the present inventors tried to produce Compound A according to the production method described in JP-A-58-24569. However, this reaction solution was colored deep blue. The reaction was carried out using p-toluenesulfonic acid instead of sulfuric acid. In this case, however, the reaction solution was colored deep blue.
  • coloring of the reaction solution was suppressed.
  • the method for reacting Compound A with an acidic compound is not particularly limited, and can be appropriately selected from commonly used methods. Specifically, for example, by adding a solution containing an acidic compound to a solution or suspension containing the compound A, the compound A can be reacted with the acidic compound.
  • the acidic compound is not particularly limited and includes mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid; and oxalic acid. Mineral acid is preferred, and hydrochloric acid is more preferred.
  • Acidic salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid; and salts with oxalic acid. Salts with mineral acids are preferred, and hydrochlorides are more preferred.
  • the reaction temperature and reaction time in the second step are not particularly limited and can be appropriately selected according to the type of acidic compound used.
  • the reaction atmosphere is not particularly limited, but it is preferably performed in an inert gas atmosphere.
  • the inert gas atmosphere include an argon atmosphere and a nitrogen atmosphere.
  • the acidic salt of Compound A obtained in the second step can be used as it is in the next step without isolation, but it is preferably isolated.
  • the acidic salt of Compound A obtained in the second step when solvates, hydrates and crystals of various shapes are present, the present invention includes them.
  • the hydrate of compound A can be produced by reacting the acidic salt of compound A obtained in the second step or a hydrate thereof with a salt in the presence of an acidic solvent.
  • the aqueous solution of a mineral acid is mentioned, for example.
  • Specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, with hydrochloric acid being preferred.
  • hydrochloric acid By using hydrochloric acid, uniform hydrate crystals of Compound A can be produced under lower temperature conditions.
  • the amount of the acidic solvent used is not particularly limited, but may be 5 times (v / w) to 50 times (v / w) the amount of the acid salt of Compound A.
  • the concentration of the acidic solvent is not particularly limited.
  • the concentration of hydrochloric acid is preferably 0.3 mol / L to 0.8 mol / L, and more preferably 0.4 mol / L to 0.5 mol / L.
  • an organic acid salt is preferably used.
  • the organic acid salt include salts of carboxylic acids, preferably alkali metal salts of carboxylic acids, more preferably alkali metal salts of carboxylic acids having a first acid dissociation constant (pK a1 ) of 2 to 4, More preferred is an alkali metal salt of a carboxylic acid having a dissociation constant (pK a1 ) of 3 to 4.
  • the alkali metal salt of carboxylic acid include sodium acetate, potassium acetate, lithium formate, sodium formate, potassium formate, sodium benzoate, sodium citrate, sodium malate, sodium fumarate and sodium succinate.
  • At least one selected from sodium formate, potassium formate, sodium citrate, sodium malate, and sodium fumarate is preferable, at least one selected from sodium formate, sodium malate, and sodium citrate is more preferable, and sodium formate is further included.
  • alkali metal salts of carboxylic acids having a primary acid dissociation constant (pK a1 ) of 2 to 4 include sodium maleate, sodium tartrate, potassium tartrate, potassium hydrogen tartrate, sodium hydrogen tartrate, lithium formate, sodium formate, potassium formate Sodium citrate, sodium malate and sodium fumarate.
  • Examples of the alkali metal salt of carboxylic acid having a first acid dissociation constant (pK a1 ) of 3 to 4 include lithium formate, sodium formate, potassium formate, sodium citrate, sodium malate, and sodium fumarate. At least one selected from sodium formate, sodium malate and sodium citrate is preferred, and sodium formate is more preferred.
  • the amount of salt used can be appropriately selected according to the type of acidic salt of Compound A, the type of salt, and the type and concentration of the acidic solvent.
  • the amount of salt used is preferably adjusted so that the pH of the suspension or solution of Compound A after addition of the salt is 1 to 4, and the salt is adjusted so that the pH is 1.5 to 2.5. It is more preferable to adjust the amount of use.
  • the preferred amount of sodium formate used is the amount of compound A hydrochloride used. On the other hand, it is 1.8 times to 3.0 times mole.
  • the third step can also be performed by adding a salt to the suspension or solution of the acidic salt of Compound A, and a method of adding the salt to the acidic salt solution of Compound A is preferred. Specifically, it can be carried out by adding an acidic salt of compound A to an acidic solvent, heating as necessary to prepare an acidic salt solution of compound A, and adding the salt thereto.
  • the acid and base constituting the salt used in the third step may be added individually to the suspension or solution of the acidic salt of Compound A in the order of acid and base.
  • sodium hydroxide or the like may be added after adding formic acid to a suspension or solution of an acidic salt of Compound A.
  • the reaction temperature in the third step is preferably room temperature to 60 ° C, more preferably 40 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time can be, for example, 1 minute to 24 hours.
  • the reaction atmosphere is not particularly limited, but it is preferably performed in an inert gas atmosphere. Examples of the inert gas atmosphere include an argon atmosphere and a nitrogen atmosphere.
  • a method for producing a hydrate of compound A is already known.
  • International Publication No. 2009/035168 describes that a hydrate of Compound A can be produced by reacting a benzenesulfonate of Compound A with sodium bicarbonate.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-24569 describes a method using ammonia water.
  • the present inventors tried to produce a hydrate of Compound A by these production methods.
  • the obtained compound A hydrate was colored blue when the amount of sodium hydrogen carbonate or aqueous ammonia slightly exceeded the equivalence point.
  • the hydrate of Compound A obtained using a carboxylic acid salt was not colored even when the addition amount greatly exceeded the equivalence point.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection. Further, the administration method, the dose and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient.
  • Example 1 To 5.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide, 150 mL of a 5% aqueous acetic acid solution was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was dissolved by heating at 82 ° C., and then slowly cooled. After confirming the precipitation of crystals at 50 ° C., the mixture was heated to an internal temperature of 75 ° C. and stirred at the same temperature for 15 minutes. The solution was slowly cooled, and crystals precipitated at 50 ° C.
  • Example 2 To 10.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide and 7.04 g of oxalic acid, 200 mL of water was added in a nitrogen atmosphere and dissolved by heating at 95 ° C. To the mixture, 5.54 g of sodium acetate was added, slowly cooled, and 0.1 g of the crystals obtained in Example 1 were added at 85 ° C. The mixture was stirred at 65 ° C. for 40 minutes, and crystals precipitated at the same temperature were collected by filtration, washed twice with 30 mL of 5% aqueous acetic acid solution and then 30 mL of acetone, and air-dried to obtain 4.65 g of ⁇ -type crystals. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained ⁇ -type crystal is shown in FIG. Moreover, the infrared absorption spectrum (ATR method) was the same as that of Example 1.
  • Example 3 To 5.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide, 150 mL of a 5% aqueous acetic acid solution was added in a nitrogen atmosphere and dissolved by heating at 85 ° C., and then slowly cooled until crystals began to precipitate. After crystal precipitation, the solution was heated to 83 ° C. and cooled again to adjust the solution temperature to 50 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed 3 times with 5 mL of acetone, and air-dried to obtain 2.3 g of ⁇ -type crystals. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained ⁇ -type crystal was the same as in Example 2, and the infrared absorption spectrum (ATR method) was the same as in Example 1.
  • Example 1 Storage stability test under high temperature and high humidity conditions
  • the crystals obtained in Example 3 and Comparative Example 1 were selected as test substances.
  • About 0.2 g of each test substance was put in a glass bottle and stored for 1 week under conditions of a temperature of 60 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • FIG. 4 shows the state of the crystal of Example 3 before the start of the test
  • FIG. 5 shows the state of the crystal of Example 3 after the end of the test.
  • FIG. 6 shows the state of the crystal of Comparative Example 1 before the start of the test.
  • Example 3 It was found that the ⁇ -type crystal obtained in Example 3 was clearly less colored and excellent in storage stability than the compound of Comparative Example 1.
  • the characteristic peak by powder X-ray diffraction may change with measurement conditions.
  • 2 ⁇ has an error within a range of ⁇ 0.2 °. Therefore, “the diffraction angle of X ° represented by 2 ⁇ ” means “the diffraction angle of ((X ⁇ 0.2) to (X + 0.2)) ° represented by 2 ⁇ ”.
  • Example 4 Under a nitrogen atmosphere, add 20.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Reference Example 2 to 240 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and heat to 50 ° C. And dissolved. To this solution was added dropwise a solution of 14.3 g of sodium formate in 40 mL of water at 50 ° C. over 35 minutes. The reaction mixture was cooled and stirred at an internal temperature of 5 ° C. for 90 minutes.
  • Example 5 Under a nitrogen atmosphere, add 20.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Reference Example 2 to 240 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and heat to 50 ° C. And dissolved. To this solution, a solution of 14.3 g of sodium formate in 40 mL of water was added dropwise at 50 ° C. over 33 minutes. The reaction mixture was cooled. The crystals were collected by filtration, washed with a mixture of 20 mL of acetone and 40 mL of water, then with 60 mL of acetone, and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate as pale yellow crystals. 8 g was obtained. The infrared absorption spectrum (ATR method) was consistent with Example 4.
  • Example 6 Under a nitrogen atmosphere, 1.5 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Reference Example 2 was added to 18 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid and heated to 50 ° C. And dissolved. To this solution was added dropwise a solution of 1.9 g of potassium formate in 6 mL of water at 50 ° C. The pH of the reaction mixture was 3.1. The reaction mixture was cooled to room temperature.
  • Example 7 Under a nitrogen atmosphere, 10.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Reference Example 2 was added to 120 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was heated to 40-50 ° C. Heat to dissolve. To this solution was added dropwise a solution of 10.3 g of sodium acetate in 25 mL of water at 50 ° C. The pH of the reaction mixture was 4.0. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was cooled to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Example 8 Under a nitrogen atmosphere, 1.5 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Reference Example 2 was added to 18 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid and heated to 50 ° C. And dissolved. To this solution was added dropwise a 6 mL water solution of 3.5 g sodium malate at 50 ° C. The pH of the reaction mixture was 2.6. The reaction mixture was cooled to room temperature.
  • Example 9 (1) Under a nitrogen atmosphere, 30 g of 2-aminomalonamide and 115 mg of oxalic acid were added to 600 mL of 2-propanol. After heating to 82 ° C., 106 mL of triethyl orthoformate was added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was then stirred at 84 ° C. for 7 hours 30 minutes. After cooling to 57 ° C., 30 mL of water and 24 mL of concentrated hydrochloric acid were sequentially added to the reaction mixture.
  • Example 10 Under a nitrogen atmosphere, 5.00 g of 2-aminomalonamide and 20 mg of formic acid were added to 80 mL of 2-propanol, heated to 81 ° C., and 17.7 mL of triethyl orthoformate was added over 14 minutes. The reaction mixture was then stirred at 83 ° C. for 6 hours and 33 minutes. After cooling to 58 ° C., 5 mL of water and then 4 mL of concentrated hydrochloric acid were added dropwise to the reaction mixture.
  • Example 11 Under a nitrogen atmosphere, 100 mL of 2-propanol was added to 5.00 g of 2-aminomalonamide, heated to 80 ° C., and 17.7 mL of triethyl orthoformate was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was then stirred at 83-84 ° C. for 7 hours 50 minutes. After cooling to 50-60 ° C., an aqueous solution prepared from 4 mL of concentrated hydrochloric acid and 5 mL of water was added to the reaction mixture.
  • Example 12 In a nitrogen atmosphere, 400 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate produced according to the method described in Example 9 (1) was added to 0.45 mol / L hydrochloric acid (4.40 L). It was. After heating to 57 ° C. and dissolution, 20.0 g of activated carbon (special white lees produced by Nippon Enviro Chemicals) was added and stirred for 45 minutes. After removing the activated carbon by filtration, the activated carbon was washed with 400 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and the washing was combined with the filtrate.
  • activated carbon special white lees produced by Nippon Enviro Chemicals
  • Example 13 In a nitrogen atmosphere, 7.00 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Example 10 (1) was added to 77 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid. The solution was heated to 60 ° C. and dissolved. To this solution, 350 mg of activated carbon (special white birch made by Nippon Enviro Chemicals) was added and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After removing the activated carbon by filtration, the activated carbon was washed with 7 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and the washing was combined with the filtrate.
  • activated carbon special white birch made by Nippon Enviro Chemicals
  • Example 14 (1) Under a nitrogen atmosphere, 7.00 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate produced according to the method described in Reference Example 3 was added to 77 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and And dissolved by heating. To this solution, 350 mg of activated carbon (special white birch made by Nippon Enviro Chemicals) was added and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After removing the activated carbon by filtration, the activated carbon was washed with 7 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and the washing was combined with the filtrate.
  • activated carbon special white birch made by Nippon Enviro Chemicals
  • reaction mixture was cooled to 5 ° C., and the crystals were collected by filtration and washed with 40 mL of acetone to obtain 15.6 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate as green crystals.
  • reaction mixture was cooled to 5 ° C., and the crystals were collected by filtration and washed with 40 mL of acetone to obtain 15.6 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate as green crystals.
  • Comparative Example 4 (1) 100 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide produced according to the method described in Example 9 of Patent Document 1 (International Publication No. 2009/035168) is added to 1456 g of 7% hydrochloric acid and heated to 75 ° C. And dissolved. To this solution, 4.6 g of activated carbon (special white lees produced by Nippon Enviro Chemicals) and 14 g of 7% hydrochloric acid were added and stirred at 75 ° C. for 10 minutes. After removing the activated carbon by filtration, the activated carbon was washed with 211 g of 7% hydrochloric acid, and the washing was combined with the filtrate. The filtrate was cooled to 20-25 ° C.
  • reaction solution was cooled to room temperature and stirred for 1 hour.
  • the crystals were collected by filtration, washed with a mixture of 1.5 mL of acetone and 3.0 mL of water, and then washed with 4.5 mL of acetone to give 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 as blue crystals. 0.52 g of hydrate was obtained.
  • Comparative Example 5 Under a nitrogen atmosphere, 5.0 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate obtained in Comparative Example 4 (1) was added to 60 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was heated to 40-50 ° C. Heat to dissolve. To this solution, 3.9 mL of 25% aqueous ammonia was added dropwise over 10 minutes. The pH of the reaction mixture was 6.6. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was cooled to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Comparative Example 8 (1) Under a nitrogen atmosphere, 7.00 g of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide hydrochloride dihydrate prepared according to the method described in Comparative Example 7 (1) was added to 77 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid. The solution was heated to 60 ° C. and dissolved. To this solution, 350 mg of activated carbon (special white birch made by Nippon Enviro Chemicals) was added and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After removing the activated carbon by filtration, the activated carbon was washed with 7 mL of 0.45 mol / L hydrochloric acid, and the washing was combined with the filtrate.
  • activated carbon special white birch made by Nippon Enviro Chemicals
  • Test example 2 The colors of the reaction solutions of Reference Examples 2 to 4 and Comparative Examples 2 and 3 were observed. The reaction solutions at the end of the reaction are shown in FIGS. 12 to 16, and the results are shown in Table 4.
  • the color of the reaction solutions of Reference Examples 2 and 3 was pale yellow.
  • the color of the reaction solution of Reference Example 4 was light blue, and the color of the reaction solution of Comparative Examples 2 and 3 was dark blue.
  • Compound A was produced in the absence of mineral acids and in the absence of sulfonic acids, thereby suppressing blue coloring of the reaction solution.
  • Test example 3 The colors of the crystals obtained in Examples 5 and 8 and Comparative Examples 4 and 5 were observed. The results are shown in Table 5.
  • the crystals of Examples 5 and 8 were light yellow. On the other hand, the color of the crystals of Comparative Examples 4 and 5 was blue. In the crystals of Examples 5 and 8, blue coloring was suppressed.
  • Test example 4 As test substances, the compounds of Examples 9, 11 and 13 and Comparative Examples 6 and 7 were used. About 1 g of the test substance is put in a storage bag in which two polyethylene bags each having a thickness of 0.04 mm are stacked, each polyethylene bag is sealed, and the temperature is 40 ° C. and the relative humidity is 75%. The condition was stored for 2 weeks. The change in crystal color before and after the test was evaluated by the color difference. The results are shown in Table 6.
  • Colorimeter Spectral color difference meter SE2000 manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd. Measurement method: Reflection method
  • the compound of Comparative Example 7 had a smaller color difference than the compound of Comparative Example 6.
  • the compounds of Examples 9, 11 and 13 had a smaller color difference than the compounds of Comparative Examples 6 and 7. Further, the compound of Example 9 did not show blue coloration with the naked eye even when stored for 2 weeks under conditions of a temperature of 60 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the compound of Example 9 before the start of the test is shown in FIG. FIG. 11 shows the compound of Example 9 after storage for 2 weeks at a temperature of 60 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the hydrate of Compound A obtained by the production method of the present invention had a small crystal color difference between before and after storage and was excellent in storage stability.
  • Test Example 5 The compounds of Example 12 and Comparative Example 8 were used as test substances. About 1 g of the test substance is put in a storage bag in which two polyethylene bags each having a thickness of 0.04 mm are stacked, each polyethylene bag is sealed, and the temperature is 40 ° C. and the relative humidity is 75%. The condition was stored for 2 weeks. The change in crystal color before and after the test was evaluated by the color difference. The results are shown in Table 7.
  • Colorimeter Spectral color difference meter SE2000 manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd. Measurement method: Reflection method
  • the compound of Comparative Example 8 was produced using activated carbon. However, the color difference was large, and the compound of Comparative Example 8 was inferior in storage stability to the compound of Example 12. On the other hand, the compound of Example 12 had a small color difference.
  • the hydrate of Compound A obtained by the production method of the present invention had a small crystal color difference between before and after storage and was excellent in storage stability.
  • Test Example 6 The hue (H) in the Munsell color system of the crystals of Examples 9 and 11 to 14 was measured. The results are shown in Table 8.
  • Colorimeter Spectral color difference meter SE2000 manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd. Measurement method: Reflection method
  • the crystal of the present invention has (1) no additives, (2) no deterioration such as coloring even under high temperature and high humidity conditions, and can be stored for a long time, (3) few impurities, (4) handling At least one of the following features: (5) Manufactured using a solvent that is safe for the human body, (6) Manufactured under conditions with low environmental impact, and (7) Mass production is possible. It is useful as an active pharmaceutical ingredient.
  • the method for producing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate of the present invention is (1) containing no additive, (2) small color difference between crystals before and after storage (3) It is useful as an industrial production method of 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate with excellent storage stability and (4) low impurities.

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Abstract

　２－アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式［１］ （式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得る工程と、得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させる工程とを含む５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法である。

Description

５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶及び５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶及びその製造方法
　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶に関する。
　本発明はまた、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶及びその製造方法に関する。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」ともいう）は、制癌剤として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
　化合物Ａは、例えば、２－アミノマロンアミドから製造される（例えば、非特許文献１及び特許文献１、２参照）。
　非特許文献１には、２－アミノマロンアミドをエチルホルムイミダートと反応させることによって化合物Ａが得られることが記載されている。しかし、この製造方法は、収率が低く、満足できるものではない。
　特許文献１には、２－アミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩をベンゼンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルと反応することによって化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が得られることが記載されている。さらに、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を炭酸水素ナトリウムで中和することによって化合物Ａが得られることが記載されている。
　しかし、この製造方法は、遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成すること、大過剰のオルトギ酸トリメチルが必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。また、得られた化合物Ａは、着色し、保存安定性に劣るものである。特許文献１の試験例１及び試験例２には、化合物Ａのスルホン酸塩及び化合物Ａの塩酸塩は安定であったが、化合物Ａは藍色又は青色に変色したことが記載されている。さらに、特許文献１には、保存安定性に優れる化合物Ａを得るためには、化合物Ａに微量の酸を含有させることが必要であると記載されている。そして、実施例６には、約２．５％の安息香酸を含有する化合物Ａが記載されている。しかし、安定性についての具体的な記載はない。
　特許文献２には、硫酸の存在下、２－アミノマロンアミドをオルトギ酸トリエチルと反応させることによって化合物Ａの粗結晶が得られることが記載されている。しかし、この製造方法は、大過剰のオルトギ酸トリエチルが必要であること、大量の活性炭が必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。さらに、特許文献２には、化合物Ａの粗結晶を酸と反応させた後、アンモニアで中和することによって化合物Ａが得られることが記載されている。しかし、安定性についての具体的な記載はない。
　化合物Ａの製剤化においては、酸性物質を含有させることにより、青色の着色を防止できることが知られている（例えば、特許文献３参照）。特許文献３には、「本化合物はそれ自体、酸素、熱、光等によって着色を示す性状を有しており、例えば経口剤に応用した場合、共存する賦形剤の相互作用を受け、さらに複雑な反応経路でより一層顕著な着色を示す傾向が認められる。」と記載されている。
国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレット 特開昭５８－２４５６９号公報 特開昭６０－１８５７２７号公報
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（J．Am．Chem．Soc．）、第７４巻、第２８９２～２８９４頁、１９５２年
　これまで、化合物Ａは、青色に着色し、保存安定性に問題があるとされていた。そして、保存安定性に優れた化合物Ａを得るためには、（１）化合物Ａの酸性塩の製造、（２）酸性物質の共存、又は、（３）微量の酸性物質の含有、が必要であるとされていた。また、添加物を併用しなくとも保存安定性に優れる化合物Ａは、これまで全く知られていない。一方、医薬の原薬は、混合物ではなく、安定な、単一の化合物であることが強く要求されている。
　本発明は、保存安定性に優れる化合物Ａの水和物の結晶を提供することを課題とする。
　本発明はさらに、不純物が少なく、保存前と保存後との結晶の色差が小さく、保存安定性に優れる化合物Ａの結晶及びその製造方法を提供することを課題とする。
　このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、以下の［１］～［２４］を見出し、本発明を完成させた。前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
［１］　２－アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程とを含む化合物Ａの水和物の製造方法。
［２］　２－アミノマロンアミドを、鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程とを含む化合物Ａの水和物の製造方法。
［３］　化合物Ａを得る工程が、カルボン酸類の存在下に行われる［２］に記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［４］　カルボン酸類が、ギ酸又はシュウ酸である［１］又は［３］に記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［５］　カルボン酸類が、シュウ酸である［１］、［３］及び［４］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［６］　カルボン酸類の使用量が、２－アミノマロンアミドに対して０．００１倍モル～０．０５倍モルである［１］及び［３］～［５］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［７］　酸性化合物が塩酸であり、酸性塩が塩酸塩である［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［８］　酸性溶媒が、塩酸である［１］～［７］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［９］　酸性溶媒が、０．３ｍｏｌ／Ｌ～０．８ｍｏｌ／Ｌ塩酸である［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［１０］　塩が、カルボン酸の塩である［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［１１］　塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩である［１］～［１０］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［１２］　塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２～４のカルボン酸のアルカリ金属塩である［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［１３］　塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３～４のカルボン酸のアルカリ金属塩である［１］～［１２］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
 
［１４］　温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との結晶の色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性化合物の含有率が０．１質量％以下である５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物（以下、「化合物Ａの水和物」ともいう）の結晶。
［１５］　色差（ΔＥ）が３以下である［１４］に記載の化合物Ａの水和物の結晶。
［１６］　色差（ΔＥ）が３以下であり、酸性化合物の含有率が０．０５質量％以下である［１４］に記載の化合物Ａの水和物の結晶。
［１７］　温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前における化合物Ａの水和物の結晶が無色、淡黄色又は黄色である［１４］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の結晶。
［１８］　結晶の４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前における化合物Ａの水和物の結晶が無色又はマンセル表色系での色相（Ｈ）が１Ｙ～６Ｙである［１４］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の結晶。
［１９］　［１］～［１３］のいずれか１つに記載の製造方法で得られる化合物Ａの水和物。
［２０］　［１］～［１３］のいずれか１つに記載の製造方法で得られ、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との結晶の色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性化合物の含有率が０．１質量％以下である化合物Ａの水和物の結晶。
［２１］　色差（ΔＥ）が３以下である［２０］に記載の化合物Ａの水和物の結晶。
［２２］　色差（ΔＥ）が３以下であり、酸性化合物の含有率が０．０５質量％以下である［２０］に記載の化合物Ａの水和物の結晶。
［２３］　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される８．１、１２．６、１７．１、１９．３、２０．３及び２１．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの水和物の結晶（以下、「β型結晶」ともいう）。
［２４］　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される８．１、１２．６、１７．１、１９．３、２０．３及び２１．６°の回折角度に回折ピークを有する化合物Ａの水和物の結晶を含有する医薬組成物。
　本発明によれば、保存安定性に優れる化合物Ａの水和物の結晶を提供することができる。
　本発明によればさらに、不純物が少なく、保存前と保存後との結晶の色差が小さく、保存安定性に優れる化合物Ａの結晶及びその製造方法を提供することができる。
β型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。 β型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 比較例１で得られた化合物Ａの結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 β型結晶の一例を示す写真である。 温度６０℃、相対湿度７５％の条件で１週間保存した後のβ型結晶の状態を示す写真である。 比較例１で得られた化合物Ａの結晶の一例を示す写真である。 温度６０℃、相対湿度７５％の条件で１週間保存した後の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの結晶の状態を示す写真である。 化合物Ａの水和物の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。 化合物Ａの水和物の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。 化合物Ａの水和物の写真である。 温度６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の化合物Ａの水和物の状態を示す写真である。 参考例２における反応終了時の反応液の状態を示す写真である。 参考例３の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。 参考例４の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。 比較例２の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。 比較例３の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。
　本発明について以下に詳述する。本明細書において「Ａ～Ｂ」を用いて示された数値範囲は、数値Ａ及びＢをそれぞれ最小値又は最大値として含む範囲を示す。さらに本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
　なお、本明細書において以下の用語は、特に断らない限り以下のように定義される。
　Ｃ１－３アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
　ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンを意味する。
　アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール又は２－メチル－２－プロパノールを意味する。
　エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
　ケトン類とは、アセトン、２－ブタノン又は４－メチル－２－ペンタノンを意味する。
　エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを意味する。
　アミド類とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又は１－メチル－２－ピロリドンを意味する。
　アルカリ金属塩とは、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩を意味する。
　マンセル表色系とは、アルバード・Ｈ・マンセルが創案した表色系であり、色を色相、明度および彩度の３属性によって表わしたものである。色相（Ｈ）は色の種類を表すものであり、マンセル表色系では赤（Ｒ）、黄（Ｙ）、緑（Ｇ）、青（Ｂ）、紫（Ｐ）の５つの基本色相と、黄赤（ＹＲ）、黄緑（ＹＧ）、青緑（ＢＧ）、青紫（ＰＢ）、赤紫（ＲＰ）の５つの中間色相の合計１０色相で表わし、さらに１０色相の各色相内で等級を最大が１０となるように等歩度で表現している。色相（Ｈ）は、色彩計又は色差計などの測定装置によって測定することができる。
＜化合物Ａの水和物の結晶－第１の態様－＞
　本発明の化合物Ａの水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される８．１、１２．６、１７．１、１９．３、２０．３及び２１．６°の回折角度に回折ピークを有することを特徴とする。
　また本発明の結晶は、（１）添加物を含まない、（２）高温・高湿度条件下でも着色等の劣化がなく、長期保存が可能である、（３）不純物が少ない、（４）取り扱いが容易である、（５）人体に対して安全な溶媒を用いて製造される、（６）環境負荷が少ない条件で製造される、（７）大量製造が可能である、という特徴の少なくとも１つを有し、医薬の原薬として有用である。
　前記β型結晶は、これまで全く知られておらず、国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレット等にも一切記載されていない新規な結晶である。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±０．２°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ－０．２）～（Ｘ＋０．２））°の回折角度」を意味する。
　Ｘ線回折は日本工業規格ＪＩＳ　Ｋ　０１３１等に基づいて測定することができる。
　前記β型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図２に示す。また粉末Ｘ線回折の測定条件を以下に示す。
（測定条件）
　対陰極：Ｃｕ
　管電圧：４０ｋＶ
　管電流：４０ｍＡ
　走査軸：２θ
　また前記β型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長によっても特徴付けられる。
　β型結晶の赤外吸収スペクトル測定結果の一例を図１に示す。なお、赤外吸収スペクトルは、日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従って測定した。
　図１に示すように、前記β型結晶は、１６１４ｃｍ－１、１５７６ｃｍ－１、１５５０ｃｍ－１に特徴的なピークを有する。
　次に、前記β型結晶の製造方法について説明する。β型結晶は、例えば、次の製造方法で製造することができる。
［製造方法］
　前記β型結晶は、化合物Ａを、酸の水溶液に加熱溶解させた後、徐冷して晶析することによって製造することができる。ここで化合物Ａは、例えば、国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットに記載されている方法で製造できる。
　酸としては、酢酸及びシュウ酸等の有機酸、並びに塩酸等の無機酸が挙げられる。これらは１種単独でも２種以上を混合して使用してもよい。好ましい酸としては酢酸及びシュウ酸等の有機酸が挙げられ、酢酸がより好ましい。
　酸の水溶液における酸の濃度は、特に限定されず、用いる酸の種類等に応じて適宜選択できる。酸の濃度は、例えば１質量％～１０質量％が好ましく、３質量％～７質量％がより好ましい。
　酸の水溶液に化合物Ａを加熱溶解する温度は特に限定されず、用いる酸の水溶液の種類や量に応じて適宜選択することができる。例えば５０℃～１００℃とすることができ、７５℃～１００℃が好ましく、８０℃～９８℃がより好ましい。
　晶析温度は、特に限定されない。５０℃～１００℃が好ましく、５０℃～８０℃がより好ましく、６０℃～８０℃がさらに好ましい。
　化合物Ａを溶解する酸の水溶液の使用量は特に限定されない。例えば化合物Ａに対して１０倍量（ｖ／ｗ）～５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１５倍量（ｖ／ｗ）～４０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
　前記製造方法においては、晶析時に塩を共存させることが好ましい。塩の存在下で徐冷することで、保存安定性がより優れる結晶を効率よく得ることができる。
　所望により使用される塩としては、カルボン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウム等から選ばれる少なくとも１種が好ましく、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、ギ酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種がさらに好ましい。
　前記製造方法において、晶析に要する時間は特に限定されない。例えば０．５時間～４８時間が好ましく、０．５時間～６時間がより好ましい。
　またβ型結晶の晶析時には、種晶を用いることが好ましい。これにより結晶形をより均一に制御することができる。
　なお、種晶は先に製造した際に得られたものを用いてもよく、晶析した結晶の一部を予め濾取して種晶としてもよい。
　晶析したβ型結晶を濾取する温度は特に限定されないが、晶析温度と同じであることが好ましい。
　また晶析の雰囲気は特に限定されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は、前記β型結晶を含み、必要に応じてその他の成分を含んで構成される。前記医薬組成物は、前記β型結晶を含むことで保存安定性に優れる。
　前記β型結晶を医薬組成物として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与等）投与により、１日、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
＜化合物Ａの水和物の結晶－第２の態様－＞
　本発明の化合物Ａの水和物の結晶は、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との結晶の色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性化合物の含有率が０．１質量％以下である。
　化合物Ａの水和物の結晶は、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との結晶の色差（ΔＥ）が６以下であるが、保存安定性の観点から、３以下であることが好ましい。ここで結晶の色差は、分光色差計を用いて反射法で測定される。
　化合物Ａの水和物の結晶は、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前において無色、淡黄色又は黄色であることが好ましく、無色又は淡黄色であることがより好ましい。
　化合物Ａの水和物の結晶は、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前において無色又はマンセル表色系での色相（Ｈ）が１Ｙ～６Ｙであることが好ましい。
　化合物Ａの水和物の結晶に含まれる酸性化合物の含有率は、０．１質量％以下であることが好ましく、０．０５質量％以下であることがより好ましい。なお、化合物Ａの水和物の結晶に含まれる酸性化合物の含有率は、酸性化合物の種類に応じて適宜選択される通常用いられる分析方法で測定される。例えば、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、イオンクロマトグラフィ、及びガスクロマトグラフィによって測定することができる。例えば、実施例９の水和物の結晶に含まれる酸性化合物の含有率をイオンクロマトグラフィによって測定した結果、酸性化合物の含有率は０．０５質量％以下（定量限界以下）であった。
　化合物Ａの水和物の結晶に含まれる酸性化合物としては、後述する鉱酸類、スルホン酸類及びカルボン酸類を挙げることができる。酸性化合物が化合物Ａの水和物の結晶に含まれる場合には、スルホン酸類及びカルボン酸類であることが好ましい。
＜化合物Ａの水和物の製造方法＞
　本発明の第一の製造方法は、２－アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程とを含み、必要に応じてその他の工程を含んで構成される。
　また本発明の第二の製造方法は、２－アミノマロンアミドを、鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程とを含み、必要に応じてその他の工程を含んで構成される。
　本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物は、（１）添加物を含有しない、（２）保存前と保存後との結晶の色差が小さい、（３）保存安定性が優れる、（４）不純物が少ない、等の特徴を有している。また安定性向上のために、微量の酸を含有させる必要がないため、化合物Ａの水和物は、高純度である。さらに、酸の混入量を一定にコントロールする必要がないため、化合物Ａの水和物を大量に優れた生産性で製造することが可能である。
　さらに本発明の化合物Ａの水和物の製造方法は、（５）遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成しない、（６）大過剰のオルトギ酸トリエステルを必要としない、等の特徴を有している。
　すなわち、本発明の製造方法は、化合物Ａの水和物の工業的な製造方法として有用である。
　また、別の態様では、本発明の化合物Ａの水和物の製造方法は、より低温で均一な結晶形に制御できるという特徴も有している。
　本発明の製造方法によって、（１）添加物を含有しない、（２）保存前と保存後との結晶の色差が小さい、（３）保存安定性に優れる、（４）不純物が少ない、化合物Ａの水和物を製造することが初めて可能になった。
　すなわち、本発明の製造方法は、化合物Ａの水和物の工業的な製造方法として有用である。
　本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物は、無色、淡黄色又は黄色であることが好ましく、無色又は淡黄色であることがより好ましい。
　本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物は、無色又はマンセル表色系での色相（Ｈ）が１Ｙ～６Ｙであることが好ましい。
（第一の工程）
　化合物Ａは、（Ａ）２－アミノマロンアミドに、カルボン酸類の存在下、一般式［１］で表される化合物を反応させること又は（Ｂ）２－アミノマロンアミドに、鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下、一般式［１］で表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、式中、Ｒは前記と同様の意味を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式［１］で表される化合物としては、例えば、オルトギ酸トリメチル及びオルトギ酸トリエチル等が知られている。
　市販の一般式［１］で表される化合物は、不純物として、トリアジン等の塩基性化合物を含有することがある。この場合、カルボン酸類の存在下で、反応を行うことが好ましい。
　一般式［１］で表される化合物が、トリアジン等の塩基性化合物を含有しない場合、この反応は、カルボン酸類を使用せずに実施することができる。
　この反応は、溶媒の存在下に実施されることが好ましい。使用される溶媒は、通常溶媒として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン化炭化水素類；アルコール類；エーテル類；ケトン類；エステル類；アミド類；アセトニトリル及びジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらは１種単独でも２種以上を混合して使用してもよい。また一般式［１］で表される化合物を溶媒として使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、エタノール及び２－プロパノールがより好ましく、２－プロパノールがさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されない。２－アミノマロンアミドに対して、１倍量～１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１０倍量～３０倍量(ｖ／ｗ)がより好ましく、１５倍量～２５倍量（ｖ／ｗ）がさらに好ましい。
　第一の工程においては、Ｒがメチル基又はエチル基である化合物を用いることが好ましく、エチル基である化合物を用いることがより好ましい。
　一般式［１］で表される化合物の使用量は、２－アミノマロンアミドに対して、１倍モル～１０倍モルが好ましく、１倍モル～５倍モルがより好ましく、２倍モル～３倍モルがさらに好ましい。
　鉱酸類としては、例えば、塩酸、硝酸、リン酸及び硫酸が挙げられる。またスルホン酸類としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
　カルボン酸類としては、ギ酸及び酢酸等の脂肪族カルボン酸；乳酸、リンゴ酸、クエン酸及び酒石酸等のヒドロキシ酸；安息香酸及びフタル酸等の芳香族カルボン酸；並びにシュウ酸、フマル酸及びマレイン酸等のジカルボン酸等が挙げられる。ギ酸又はシュウ酸が好ましく、シュウ酸がより好ましい。
　カルボン酸類の使用量は、２－アミノマロンアミドに対して０．００１倍モル～０．０５倍モルが好ましく、０．００１倍モル～０．０１倍モルがより好ましく、０．００２倍モル～０．０１倍モルがさらに好ましい。
　反応温度は、０℃～１５０℃が好ましく、７０℃～１００℃がより好ましく、７５℃～８５℃がさらに好ましい。
　反応時間は、５時間～５０時間が好ましく、５時間～１０時間がより好ましい。
　また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
　第一の工程で得られる化合物Ａは、単離して次の工程に用いることもできるが、単離せずにそのまま次の工程に用いることが好ましい。
　第一の工程で得られる化合物Ａにおいて、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、これらを包含する。
　化合物Ａの製造方法は、既に知られている。例えば、特開昭５８－２４５６９号公報には、硫酸の存在下、２－アミノマロンアミドをオルトギ酸トリエチルと反応させることによって化合物Ａの粗結晶が得られることが記載されている。
　本発明者らは、特開昭５８－２４５６９号公報に記載の製造方法に準じて、化合物Ａの製造を試みた。しかし、この反応液は濃青色に着色した。また硫酸に代えて、ｐ－トルエンスルホン酸を用いて反応を行った。しかし、この場合も反応液は濃青色に着色した。
　一方、第一の工程による化合物Ａの製造方法においては、反応液の着色が抑制された。
（第二の工程）
　第一の工程で得られた化合物Ａを、酸性化合物と反応させることによって、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　化合物Ａを、酸性化合物と反応させる方法は特に制限されず、通常用いられる方法から適宜選択することができる。具体的には例えば、化合物Ａを含む溶液又は懸濁液に酸性化合物を含む溶液を添加することで、化合物Ａを酸性化合物と反応させることができる。
　酸性化合物としては特に制限されず、塩酸及び硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；並びにシュウ酸が挙げられる。鉱酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
　酸性塩としては、塩酸及び硫酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；並びにシュウ酸との塩が挙げられる。鉱酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
　第二の工程における反応温度、反応時間は特に制限されず、用いる酸性化合物の種類等に応じて適宜選択できる。
　また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
　第二の工程で得られる化合物Ａの酸性塩は、単離せずにそのまま次の工程に用いることができるが、単離することが好ましい。
　第二の工程で得られる化合物Ａの酸性塩において、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、これらを包含する。
（第三の工程）
　第二の工程で得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させることによって、化合物Ａの水和物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　酸性溶媒としては、例えば、鉱酸の水溶液が挙げられる。具体的には塩酸、硫酸及び硝酸が挙げられ、塩酸が好ましい。塩酸を用いることによって、より低温条件下で均一な化合物Ａの水和物の結晶を製造することができる。
　酸性溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Ａの酸性塩に対し、５倍量（ｖ／ｗ）～５０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　酸性溶媒の濃度は、特に限定されない。例えば塩酸を用いる場合、塩酸の濃度は、０．３ｍｏｌ／Ｌ～０．８ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．４ｍｏｌ／Ｌ～０．５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　塩としては、有機酸塩が好ましく用いられる。有機酸塩としてはカルボン酸の塩が挙げられ、カルボン酸のアルカリ金属塩が好ましく、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２～４であるカルボン酸のアルカリ金属塩がより好ましく、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３～４であるカルボン酸のアルカリ金属塩がさらに好ましい。
　カルボン酸のアルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましく、ギ酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、ギ酸ナトリウムがさらに好ましい。
　第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２～４であるカルボン酸のアルカリ金属塩としては、マレイン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムが挙げられる。
　第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３～４であるカルボン酸のアルカリ金属塩としては、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましく、ギ酸ナトリウムがより好ましい。
　塩の使用量は、化合物Ａの酸性塩の種類、塩の種類並びに酸性溶媒の種類及び濃度に応じて適宜選択できる。例えば塩を添加した後の化合物Ａの懸濁液又は溶液のｐＨが１～４となるように塩の使用量を調整することが好ましく、ｐＨが１．５～２．５となるように塩の使用量を調整することがより好ましい。
　具体的には、０．４ｍｏｌ／Ｌ～０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸に化合物Ａの塩酸塩を溶解させた後、ギ酸ナトリウムと反応させる場合、好ましいギ酸ナトリウムの使用量は、化合物Ａの塩酸塩に対して、１．８倍モル～３．０倍モルである。
　第三の工程は、化合物Ａの酸性塩の懸濁液又は溶液に塩を添加することによって行うこともでき、化合物Ａの酸性塩溶液に塩を添加する方法が好ましい。
　具体的には、化合物Ａの酸性塩を酸性溶媒に加え、必要に応じて加熱して化合物Ａの酸性塩溶液を調製し、これに塩を添加することで行うことができる。
　第三の工程において用いる塩を構成する酸と塩基を、酸、塩基の順で個別に化合物Ａの酸性塩の懸濁液又は溶液中に添加してもよい。
　例えば、塩としてギ酸ナトリウムを用いる代わりに、化合物Ａの酸性塩の懸濁液又は溶液にギ酸を添加した後に水酸化ナトリウム等を添加してもよい。
　第三の工程における反応温度は、室温～６０℃が好ましく、４０℃～５０℃がより好ましい。
　反応時間は、例えば１分間～２４時間とすることができる。
　また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
　化合物Ａの水和物の製造方法は、既に知られている。例えば、国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットには、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を炭酸水素ナトリウムと反応させることによって、化合物Ａの水和物が製造できることが記載されている。また、特開昭５８－２４５６９号公報には、アンモニア水を使用する方法が記載されている。
　本発明者らは、これらの製造方法によって、化合物Ａの水和物の製造を試みた。しかし、得られた化合物Ａの水和物は、炭酸水素ナトリウムやアンモニア水の添加量が等量点をわずかに超えたところで青色に着色した。一方、カルボン酸の塩を用いて得られた化合物Ａの水和物は、添加量が等量点を大幅に超えても着色しなかった。
　本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与等）投与により、１日、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
　本発明の有用性を以下の実施例で説明する。
　次に、本発明を参考例、実施例及び比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り「％」は「質量％」を意味する。
　以下、本発明の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶に関する実施例を示す。
（実施例１）
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド５．０ｇに窒素雰囲気下、５％酢酸水溶液１５０ｍＬを加え、８２℃で加熱溶解した後、徐冷した。５０℃で結晶の析出を確認した後、内温７５℃に加熱し、同温度で１５分間撹拌した。溶液を徐冷し、５０℃で析出した結晶を濾取し、アセトン１０ｍＬで３回洗浄し、風乾することにより、β型結晶１．７ｇを得た。
　得られたβ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１に示す。
　ＩＲ（ＡＴＲ）１６１４ｃｍ－１、１５７６ｃｍ－１、１５５０ｃｍ－１
　また得られたβ型結晶の粉末Ｘ線の回折パターンは、後述する実施例２と同様であった。
（実施例２）
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド１０．０ｇ及びシュウ酸７．０４ｇに窒素雰囲気下、水２００ｍＬを加え、９５℃で加熱溶解した。混合物に酢酸ナトリウム５．５４ｇを添加し、徐冷し、８５℃で、実施例１で得られた結晶０．１ｇを添加した。６５℃で４０分間撹拌し、同温度で析出した結晶を濾取し、５％酢酸水溶液３０ｍＬ、次いでアセトン３０ｍＬで２回洗浄し、風乾することにより、β型結晶４．６５ｇを得た。
　得られたβ型結晶の粉末Ｘ線回折のパターンを図２及び表１に示す。
　また、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と同様であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 
（実施例３）
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド５．０ｇに窒素雰囲気下、５％酢酸水溶液１５０ｍＬを加え８５℃で加熱溶解した後、結晶が析出し始めるまで徐冷した。結晶析出後、溶液を８３℃まで加熱し、再度冷却して溶液温度を５０℃とした。析出した結晶を濾取し、アセトン５ｍＬで３回洗浄し、風乾することにより、β型結晶２．３ｇを得た。
　得られたβ型結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは実施例２と同様であり、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と同様であった。
（比較例１）
　国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットの実施例６に記載の方法に準じて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを淡黄色粉末として得た。
　高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドは、約０．１５％の安息香酸を含有していた。
　粉末Ｘ線回折のパターンを図３及び表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 
（試験例１）　高温・高湿度条件下での保存安定性試験
　試験物質として、実施例３及び比較例１で得られた結晶を選択した。
　試験物質約０．２ｇをそれぞれガラス瓶に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件で１週間保存した。
　試験開始前の実施例３の結晶の状態を図４に、試験終了後の実施例３の結晶の状態を図５に示す。また試験開始前の比較例１の結晶の状態を図６に、試験終了後の比較例１の結晶の状態を図７に示す。
　実施例３で得られたβ型結晶は、比較例１の化合物と比較して、明らかに着色の度合いが小さく、保存安定性に優れることが分かった。
　以下、本発明の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造に関する実施例を示す。
　粉末Ｘ線回折の測定条件
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
走査軸：２θ
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±０．２°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ－０．２）～（Ｘ＋０．２））°の回折角度」を意味する。
　以下の試薬を用いた。
　２－アミノマロンアミド：立山化成（Ｌｏｔ　Ｎｏ．　０９１０２６）
　オルトギ酸トリエチル：日宝化学（Ｌｏｔ　Ｎｏ．　ＯＪ１４０１、純度：９９．５％、不純物としてトリアジン等の塩基性化合物を含む。）（参考例１、２及び４、実施例９及び１０、並びに比較例２、３、６及び７）
　オルトギ酸トリエチル：和光純薬工業（Ｌｏｔ　Ｎｏ．　ＣＤＭ１７１４）（参考例３及び実施例１１）
参考例１
　窒素雰囲気下、２－プロパノール２００ｍＬに２－アミノマロンアミド１０ｇ及びギ酸１９．７ｍｇを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを５分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡青色であった。次いで、５６℃まで冷却後、水１０ｍＬ次いで濃塩酸８ｍＬを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン４０ｍＬで洗浄し、淡黄緑色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
参考例２
　窒素雰囲気下、２－プロパノール２００ｍＬに２－アミノマロンアミド１０ｇ及びシュウ酸３８．４ｍｇを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを５分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡黄色であった。次いで、５３℃まで冷却後、水１０ｍＬ次いで濃塩酸８ｍＬを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン４０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
参考例３
　窒素雰囲気下、２－プロパノール２００ｍＬに２－アミノマロンアミド１０ｇ及びオルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを加え、８０℃に加熱した後、同温度で８時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡黄色であった。次いで、５７℃まで冷却後、水１０ｍＬ次いで濃塩酸８ｍＬを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン４０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
参考例４
　窒素雰囲気下、２－プロパノール２００ｍＬに２－アミノマロンアミド１０ｇ及びオルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを加え、８０℃に加熱した後、同温度で１３時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡青色であった。反応混合物を５８℃まで冷却し、水１０ｍＬ及び濃塩酸８ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン４０ｍＬで洗浄し、緑色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
実施例４
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３５分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、内温５℃で９０分間攪拌した。結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物１２．６ｇを得た。
含水率：８．６％（カール・フィッシャー法）
ＩＲ（ＡＴＲ）１６５５，　１６１９，　１５８４，　１５５１ｃｍ－１
　粉末Ｘ線回折のパターンを図８及び表３に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例５
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３３分かけて滴下した。反応混合物を冷却した。結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物１２．８ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例６
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１８ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１．５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でギ酸カリウム１．９ｇの水６ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物のｐＨは３．１であった。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾取し、アセトン１．５ｍＬ及び水３．０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン４．５ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物０．９０ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例７
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを加え、４０～５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃で酢酸ナトリウム１０．３ｇの水２５ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物のｐＨは４．０であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して１時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン１０ｍＬ及び水２０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン３０ｍＬで洗浄し、灰色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物６．１ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例８
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１８ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１．５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でリンゴ酸ナトリウム３．５ｇの水６ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物のｐＨは２．６であった。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾取し、アセトン１．５ｍＬ及び水３．０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン４．５ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物０．８９ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例９
（１）窒素雰囲気下、２－プロパノール６００ｍＬに２－アミノマロンアミド３０ｇ及びシュウ酸１１５ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル１０６ｍＬを１０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８４℃で７時間３０分間撹拌した。５７℃まで冷却後、反応混合物に水３０ｍＬ及び濃塩酸２４ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン１２０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物４９ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３３分かけて滴下した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物１２．８ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例１０
（１）窒素雰囲気下、２－プロパノール８０ｍＬに２－アミノマロンアミド５．００ｇ及びギ酸２０ｍｇを加え、８１℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル１７．７ｍＬを１４分間かけて添加した。次いで、反応混合物を８３℃で６時間３３分間撹拌した。５８℃まで冷却後、水５ｍＬ次いで濃塩酸４ｍＬを反応混合物に滴下した。２０℃まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン２０ｍＬで洗浄し、黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物８．０５ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２２ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物２．００ｇを加え、４６～４８℃に加熱して溶解させた。６５℃まで加熱後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを添加した。この溶液を５０℃まで冷却後、ギ酸ナトリウム１．４３ｇと水４ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を５℃まで冷却して結晶を濾取し、アセトン２ｍＬと水４ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、褐色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物１．２３ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例１１
（１）窒素雰囲気下、２－アミノマロンアミド５．００ｇに２－プロパノール１００ｍＬを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル１７．７ｍＬを３０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８３～８４℃で７時間５０分間撹拌した。５０～６０℃まで冷却後、濃塩酸４ｍＬと水５ｍＬから調製した水溶液を反応混合物に添加した。２０～３０℃まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン２５ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物８．０４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを加え、４８～４９℃に加熱して溶解させた。この溶液に、酢酸ナトリウム４．１１ｇと水１０ｍＬから調製した水溶液を１８分かけて滴下した。反応混合物を冷却して結晶を濾取し、アセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物３．２１ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例１２
（１）窒素雰囲気下、実施例９（１）に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物４００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸４．４０Ｌに加えた。５７℃に加熱して溶解させた後、活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）２０．０ｇを添加し４５分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸４００ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を１５℃に冷却し、濃塩酸４００ｍＬを加え１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、２．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．６Ｌで洗浄し、次いでアセトン１．６０Ｌで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物３６４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．５２Ｌに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物３２０ｇを加え、５７℃に加熱して溶解させた。この反応溶液を濾過し、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸３２０ｍＬで残渣を洗浄し、洗液を反応溶液に合わせ５０℃に調整した。ギ酸ナトリウム２２９ｇと水１．１４Ｌから調製した水溶液を５０℃で６６分間かけて滴下した。反応混合物を１０℃以下に冷却して終夜で静置した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン３２０ｍＬと水６４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン９６０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物１９８ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例１３
（１）窒素雰囲気下、実施例１０（１）に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物７．００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７７ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）３５０ｍｇを添加し、６０℃で３０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を５～１０℃に冷却し、濃塩酸７ｍＬを加え５～１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８ｍＬで洗浄し、次いでアセトン２８ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物６．４４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム３．５８ｇと水２０ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を氷浴上で５℃に冷却して３０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物３．１７ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
実施例１４
（１）窒素雰囲気下、参考例３に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物７．００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７７ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）３５０ｍｇを添加し、６０℃で３０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を５～１０℃に冷却し、濃塩酸７ｍＬを加え５～１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８ｍＬで洗浄し、次いでアセトン２８ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物６．４４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム３．５８ｇと水２０ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を５℃に冷却して３０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物３．２２ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
比較例２
　窒素雰囲気下、２－プロパノール２００ｍＬに２－アミノマロンアミド１０．０ｇ及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物８１．２ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを５分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、濃青色であった。反応混合物を５７℃まで冷却し、水１０ｍＬ及び濃塩酸８ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン４０ｍＬで洗浄し、緑色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１５．６ｇを得た。
比較例３
　窒素雰囲気下、２－プロパノール２００ｍＬに２－アミノマロンアミド１０．０ｇ及び硫酸４４ｍｇを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを１０分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、濃青色であった。反応混合物を５８℃まで冷却し、水１０ｍＬ及び濃塩酸８ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン４０ｍＬで洗浄し、緑色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１５．６ｇを得た。
比較例４
（１）特許文献１（国際公開第２００９／０３５１６８）の実施例９に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド１００ｇを７％塩酸１４５６ｇに加え、７５℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）４．６ｇ及び７％塩酸１４ｇを添加し、７５℃で１０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、７％塩酸２１１ｇによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を２０～２５℃に冷却し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、２－プロパノール３１４ｍＬで２回洗浄した。減圧乾燥を行い、無色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１３３ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１８ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１．５ｇを加え、４０～５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．６３ｇの水６ｍＬ溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物のｐＨは６．６であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して１時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン１．５ｍＬ及び水３．０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン４．５ｍＬで洗浄し、青色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物０．５２ｇを得た。
比較例５
　窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに比較例４（１）で得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物５．０ｇを加え、４０～５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に２５％アンモニア水３．９ｍＬを１０分間かけて滴下した。反応混合物のｐＨは６．６であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して１時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄し、青色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物０．５４ｇを得た。
比較例６
　特許文献１（国際公開第２００９／０３５１６８）の実施例９に記載の方法に準じて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲによって分析した結果、得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドは、約０．１５％の安息香酸を含有していた。
比較例７
（１）窒素雰囲気下、２－プロパノール４００ｍＬに２－アミノマロンアミド２０ｇ及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物３２５ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル５６．７ｍＬを４時間８分間かけて分割添加した。次いで、反応混合物を７９℃で３時間２１分間撹拌した。５１℃まで冷却後、水２０ｍＬ次いで濃塩酸１５．７ｍＬを反応混合物に滴下した。室温まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン１００ｍＬで洗浄し、灰色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物３０．５６ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１１ｍＬに得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物１ｇを加え、４６～４８℃に加熱して溶解させた。６５℃まで加熱後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１ｍＬを添加した。この溶液を５０℃まで冷却後、ギ酸ナトリウム０．７２ｇと水２ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を冷却して結晶を濾取し、アセトン１ｍＬと水２ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン３ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、褐色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物０．６３ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
比較例８
（１）窒素雰囲気下、比較例７（１）に記載の方法に従い製造した５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物７．００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７７ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）３５０ｍｇを添加し、６０℃で３０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を５～１０℃に冷却し、濃塩酸７ｍＬを加え５～１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８ｍＬで洗浄し、次いでアセトン２８ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物６．４４ｇを得た。
（２）得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを、窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム３．５８ｇと水２０ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を５℃に冷却して３０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物３．２１ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例４と一致した。
　本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
　なお、各試験例においては、各参考例、実施例又は比較例で得られた最終化合物を使用した。
試験例２
　参考例２～４並びに比較例２及び３の反応液の色を観察した。反応終了時の反応液を図１２～１６に、結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　参考例２及び３の反応液の色は、淡黄色であった。一方、参考例４の反応液の色は、淡青色、比較例２及び３の反応液の色は、濃青色であった。
　化合物Ａの製造を鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下に行うことで反応液の青色の着色が抑制された。
試験例３
　実施例５及び８並びに比較例４及び５で得られた結晶の色を観察した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実施例５及び８の結晶の色は、淡黄色であった。一方、比較例４及び５の結晶の色は、青色であった。
　実施例５及び８の結晶は青色の着色が抑制された。
試験例４
　試験物質として、実施例９、１１及び１３並びに比較例６及び７の化合物を使用した。
　試験物質約１ｇを厚さが０．０４ｍｍのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をして、空気雰囲気下、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した。試験前後の結晶の色の変化を、色差によって評価した。結果を表６に示す。
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　比較例７の化合物は、比較例６の化合物に比べて、色差が小さかった。
　実施例９、１１及び１３の化合物は、比較例６及び７の化合物に比べて、色差が小さかった。
　さらに実施例９の化合物は、温度６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した場合にも肉眼で青色の着色は見られなかった。
　試験開始前の実施例９の化合物を図１０に示す。
　温度６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の実施例９の化合物を図１１に示す。
　本発明の製造方法で得られた化合物Ａの水和物は、保存前と保存後との結晶の色差が小さく、保存安定性に優れていた。
試験例５
　試験物質として、実施例１２及び比較例８の化合物を使用した。
　試験物質約１ｇを厚さが０．０４ｍｍのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をして、空気雰囲気下、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した。試験前後の結晶の色の変化を、色差によって評価した。結果を表７に示す。
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　比較例８の化合物は、活性炭を使用して製造された。しかし、色差が大きく、比較例８の化合物は、実施例１２の化合物に比べて、保存安定性に劣っていた。一方、実施例１２の化合物は、色差が小さかった。
　本発明の製造方法で得られた化合物Ａの水和物は、保存前と保存後との結晶の色差が小さく、保存安定性に優れていた。
試験例６
　実施例９及び１１～１４の結晶のマンセル表色系における色相（Ｈ）を測定した。結果を表８に示す。
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　本発明の結晶は、（１）添加物を含まない、（２）高温・高湿度条件下でも着色等の劣化がなく、長期保存が可能である、（３）不純物が少ない、（４）取り扱いが容易である、（５）人体に対して安全な溶媒を用いて製造される、（６）環境負荷が少ない条件で製造される、（７）大量製造が可能である、という特徴の少なくとも１つを有し、医薬の原薬として有用である。
　本発明の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法は、（１）添加物を含有しない、（２）保存前と保存後との結晶の色差が小さい、（３）保存安定性が優れる、（４）不純物が少ない、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の工業的な製造方法として有用である。
　２０１１年９月２８日出願の日本特許出願第２０１１－２１３５００号明細書の全内容、及び、２０１１年９月２８日に出願された、特願２０１１－２１３５０１号明細書の全内容は、参照により本明細書に取込まれる。

Claims (24)

  1. 　２－アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得る工程と、
    　得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、
    　得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物を得る工程と、
    を含む５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  2. 　２－アミノマロンアミドを、鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下、一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得る工程と、
    　得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、
    　得られた５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物を得る工程と、
    を含む５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  3. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得る工程が、カルボン酸類の存在下に行われる請求項２に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  4. 　カルボン酸類が、ギ酸又はシュウ酸である請求項１又は請求項３に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  5. 　カルボン酸類が、シュウ酸である請求項１、請求項３及び請求項４のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  6. 　カルボン酸類の使用量が、２－アミノマロンアミドに対して０．００１倍モル～０．０５倍モルである請求項１及び請求項３～請求項５のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  7. 　酸性化合物が塩酸であり、酸性塩が塩酸塩である請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  8. 　酸性溶媒が、塩酸である請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  9. 　酸性溶媒が、０．３ｍｏｌ／Ｌ～０．８ｍｏｌ／Ｌ塩酸である請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  10. 　塩が、カルボン酸の塩である請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  11. 　塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩である請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  12. 　塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２～４のカルボン酸のアルカリ金属塩である請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  13. 　塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３～４のカルボン酸のアルカリ金属塩である請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
  14. 　温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との結晶の色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性化合物の含有率が０．１質量％以下である５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  15. 　色差（ΔＥ）が３以下である請求項１４に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  16. 　色差（ΔＥ）が３以下であり、酸性化合物の含有率が０．０５質量％以下である請求項１４に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  17. 　温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前における結晶が無色、淡黄色又は黄色である請求項１４～請求項１６のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  18. 　温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前における結晶が無色又はマンセル表色系での色相（Ｈ）が１Ｙ～６Ｙである請求項１４～請求項１６のいずれか１項に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  19. 　請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の製造方法で得られる５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物。
  20. 　請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の製造方法で得られ、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との結晶の色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性化合物の含有率が０．１質量％以下である５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  21. 　色差（ΔＥ）が３以下である請求項２０に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  22. 　色差（ΔＥ）が３以下であり、酸性化合物の含有率が０．０５質量％以下である請求項２０に記載の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶。
  23. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される８．１、１２．６、１７．１、１９．３、２０．３及び２１．６°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶。
  24. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される８．１、１２．６、１７．１、１９．３、２０．３及び２１．６°の回折角度に回折ピークを有する５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶を含有する医薬組成物。
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