WO2013039028A1 - ２室式プレフィルドシリンジ用薬液調製装置 - Google Patents

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drug
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prefilled syringe
space
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花田　崇
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日本ケミカルリサーチ株式会社
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    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3255—Containers provided with a piston or a movable bottom, and permitting admixture within the container
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    • A61M5/2448—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing

Definitions

  • the present invention relates to a chemical solution preparation device for a two-chamber prefilled syringe and an injection device including the same, and more particularly, to prevent liquid leakage when preparing a chemical solution by mixing chemical components in a prefilled syringe.
  • the present invention relates to an apparatus for preparing a drug solution and an injection apparatus including the same.
  • a dry drug component by freeze-drying, etc., and a liquid drug component for dissolving or suspending it into an injection solution Preparations are provided in the form of two dosage forms.
  • a two-chamber prefilled syringe multi-chamber in which these components are separately stored in a single syringe (syringe) Cylinder ampoule
  • syringe single syringe
  • the two-chamber prefilled syringe is formed by two movable walls (front movable wall 2 and rear movable wall 3) that are gaskets, as shown in a side sectional view in FIG. Are partitioned liquid-tightly to form a front space 4 and a rear space 5.
  • the inner wall of the two-chamber prefilled syringe has a length extending over the thickness of the front movable wall 2, that is, one long and narrow bypass in the front-rear direction somewhat longer than the thickness of the front movable wall 2
  • a groove is provided through the inside of the outer ridge 6 so that when the entire front movable wall 2 is within the range of the bypass groove, the space before and after the front movable wall is communicated through the bypass groove.
  • a flow path is formed.
  • a dry medicine 10 such as a freeze-dried powder is enclosed, and a solution 11 for dissolving this is enclosed in the rear space 5.
  • a solution 11 for dissolving this is enclosed in the rear space 5.
  • a double-ended needle 15 is fixed to the front end of the two-chamber prefilled syringe 1 with a septum inserted therein, and a protective cap 16 is put on this, or As shown in FIG. 2, a cap 23 is put on a male luer 22 at the tip of the syringe 21.
  • the pushing of the rear movable wall 3 can be performed by bringing the tip of the piston rod into contact with the back of the rear movable wall 3 and manually moving it forward.
  • an injection device having a mechanism for pushing the rear movable wall 3 by manually advancing the piston rod in this way, the piston is advanced by changing the rotation of the knob provided on the device to the forward movement by the screw mechanism.
  • Patent Documents 1 to 3 There have been many reports, such as pushing the rear end portion forward to advance the piston rod.
  • a mixing device has been developed which is a device having only a function of pushing the rear movable wall 3 with a piston rod and mixing the dry medicine and the solution in the two-chamber prefilled syringe (Patent Document 4). In these injection devices and mixing devices, the piston rod is manually pushed, but an electric type in which the piston rod is driven by a motor has been developed (Patent Documents 5 to 7).
  • ⁇ Liquid leakage is a problem in the mixing operation of dry medicine and solution in the two-chamber prefilled syringe.
  • the force pushing the rear movable wall is too strong.
  • the solution leaks backward.
  • Such a liquid leakage to the rear does not keep the solution forward through the bypass groove that forms a narrow channel, leaving the solution between the front movable wall 2 and the rear movable wall 3. This occurs when the front movable wall 2 is pushed forward from the bypass groove.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 1-80371 Japanese Patent Laid-Open No. 10-033676 JP 2001-017545 A JP 2010-254357 A JP 2005-287676 A JP 2009-279438 A JP 2003-062045 A
  • an object of the present invention is to provide a chemical solution preparation device capable of preventing liquid leakage when preparing a chemical solution by mixing chemicals in a two-chamber prefilled syringe, and an injection device including the same. Is to provide.
  • the present inventors adjusted the force of pushing the rear movable wall in the syringe to a predetermined maximum value or less according to the position when mixing the drug in the two-chamber prefilled syringe. By doing so, it has been found that any of the above-mentioned types of liquid leakage can be prevented, and based on this, the apparatus of the present invention that automatically performs chemical liquid preparation by mixing chemical components without the risk of liquid leakage is completed. I let you. That is, the present invention provides the following.
  • a cylindrical member having a front end and a cylindrical side wall, and a front movable wall and a rear movable wall fitted in the side wall so as to be slidable in a liquid-tight manner.
  • a pre-filled two-chamber type comprising a front and rear bypass groove extending across the thickness of the front movable wall and a partition wall into which a double-ended needle can be inserted at the front end
  • a rear space defined between the front movable wall and the rear movable wall, the first drug component being housed in a front space defined between the front end and the front movable wall of the syringe.
  • a chemical preparation apparatus for preparing a chemical A holding portion for holding the two-chamber prefilled syringe, a piston rod for pushing the rear movable wall of the two-chamber prefilled syringe held in the holding portion forward, and the piston rod And a drive unit electrically controlled so as to apply a pressing force having a magnitude set in advance according to the position of the rear movable wall.
  • medical solution preparation apparatus of said 4 whose said torque is controlled by adjusting the voltage and / or electric current which are given to this motor.
  • the chemical solution preparation apparatus according to (5) further including a control unit including a recording medium recording a program for adjusting a voltage and / or current applied to the motor.
  • medical solution preparation apparatus of 7 whose F4 is 14.4N or less.
  • the chemical solution preparation apparatus according to any one of 1 to 8, which is programmed to stop the operation of the driving unit so that the operation of the driving unit can be resumed after the completion of the second step and before the start of the third step.
  • An injection device comprising the drug solution preparation device according to any one of 1 to 9 as an integral unit.
  • the fear of liquid leakage from the syringe is solved.
  • FIG. 6 is a correspondence diagram of the pressing force applied to the rear movable wall via the piston rod and the positions of both movable walls in the two-chamber prefilled syringe.
  • A Position of both movable walls at the start of the first step
  • B Example of positions of both movable walls at the second step
  • c Position of both movable walls at the start of the third step
  • d An example of the position of both movable walls in the fourth step.
  • a holding part for holding a two-chamber prefilled syringe a piston rod for pushing the rear movable wall of the two-chamber prefilled syringe forward, and the rear movable wall
  • a drive unit that is electrically controlled so as to apply a pressing force having a magnitude set in advance according to its position through the piston rod, and the piston rod is moved forward by the drive unit.
  • an injection device that integrally includes such a chemical solution preparation device is also included in the chemical solution preparation device of the present invention as an embodiment of the chemical solution preparation device.
  • the magnitude of the pressing force is displayed in units of Newton (N).
  • the drive unit includes a motor.
  • the pressing force applied to the rear movable wall of the two-chamber syringe is obtained by converting the motor torque into a forward force applied to the piston rod.
  • the mechanism for converting the torque of the motor into the force in the forward direction of the piston rod there is no particular limitation on the mechanism for converting the torque of the motor into the force in the forward direction of the piston rod.
  • a gear mechanism it is easy to use a gear mechanism, and it is appropriately selected from various gears known to those skilled in the art (for example, a worm gear is used). A combination of a plurality of gears included).
  • Adjustment of the force in the forward direction applied to the piston rod is generated on the rotating shaft of the motor by adjusting the voltage and current that drive the motor. This can be done by controlling the torque to be applied.
  • the quantitative relationship between the magnitude of the motor torque and the magnitude of the forward force applied to the piston rod can be easily calculated from the specific gear mechanism used and each characteristic value of the motor by known procedures.
  • the magnitude of the torque corresponding to the magnitude of the pressure is obtained, and the voltage, current, etc. may be adjusted so as to generate such torque.
  • a control unit including a device capable of writing and storing a program such as a microcomputer and a recording medium is connected to the motor.
  • a program for controlling the switching of the magnitude of torque according to the position of the rear movable wall and the like is stored.
  • the program will adjust the forward force applied to the piston rod appropriately according to the distance the piston rod moves from the starting position (which directly corresponds to the position of the rear movable wall). Controls the voltage and current applied to the motor.
  • the motor torque is controlled in accordance with the moving distance of the piston rod.
  • the rear edge of the front movable wall reaches the rear portion of the bypass groove, and the front space and the rear space communicate with each other through the bypass groove.
  • [1st step, FIG. 3 (a)] until the maximum value of the pressing force is F1, the drug component accommodated in the rear space flows into the front space through the bypass groove, and the rear movable wall
  • the maximum value of the pressing force in [2nd step, FIG. 3 (b)] is set to F2 until it comes into contact with the front movable wall, and the rear movable wall moves in contact with the front movable wall and moves together.
  • the chemical solution preparation apparatus of the present invention is configured to have a function only for mixing the drug in the two-chamber syringe as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-062045 (Patent Document 7). It is also possible to add a function of injecting a drug solution into the patient from the needle tip, thereby forming an injection device that integrally includes the drug solution preparation device and further has a function of injecting the drug solution from the needle tip into the patient. In the case of an injection device integrated with a chemical solution preparation device, the chemical solution can be prepared in the device and injected using the device as it is. Since the two-chamber prefilled syringe is not removed, the risk of misuse can be reduced.
  • the specific structure and mechanism for performing the step of injecting into the patient are not particularly limited as long as the object of the present invention can be achieved.
  • the specific structure and mechanism for performing the step of injecting into the patient are not particularly limited as long as the object of the present invention can be achieved.
  • chemicals disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-287676 Patent Document 5
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-279438 Patent Document 6
  • a mechanism similar to the mechanism of extrusion may be used.
  • the mechanism for performing the above first to third steps is also used in the fourth step as it is, and the motor applied so that the pressing force applied to the rear movable wall at this time becomes the pressing force suitable for the injection to the patient. What is necessary is just to add the program part which controls the torque.
  • Parameters such as the magnitude of the pressing force at each step may be set in the control unit of the device at the time of manufacture so that it cannot be changed by the user, and can be modified and changed later by the user.
  • the input unit may be provided in the apparatus.
  • the input unit may be provided directly on the main body of the injection device in the form of a display window, an input button, or the like, or may be provided on a separate device from the main body, such as a remote control type.
  • the apparatus can be provided with an ON / OFF switch for power to the control unit and an ON / OFF switch for starting / stopping the motor in the control unit.
  • the power source of the device may be any of a secondary battery (storage battery) built in the device, a dry battery that is detachably set in the device, a power source supplied from the outside through an AC adapter, or the like, or a combination thereof.
  • the second step if the pressing force applied to the rear movable wall via the piston rod is too great, the forward feeding of the solution through the narrow bypass groove will not be in time, and the front movable wall and the rear movable wall The front movable wall was pushed forward from the bypass groove with the dissolved liquid left in between, and both movable walls moved forward with the dissolved liquid confined between them, and the rear movable wall entered the range of the bypass length.
  • the dissolved solution flows backward through the bypass and leaks backward, but according to the present invention, the size of F2 is controlled within an appropriate limit, so that such a problem does not occur.
  • the solution may leak from the double-ended needle attached to the tip of the two-chamber prefilled syringe. Such a problem does not occur because the size of is controlled within the proper limits.
  • the drug component housed in the rear space of the two-chamber prefilled syringe has finished moving to the front space when the rear movable wall contacts the front movable wall (when the second step is completed). become.
  • the two drug components contained in both spaces may not be sufficiently mixed.
  • it is necessary to sufficiently mix the two drug components before proceeding to the third step for bleeding and it is preferable to temporarily stop the advancement of the rear movable wall during that time.
  • the pressing force applied to this can be set to zero N.
  • the two-chamber prefilled syringe should be lightly shaken with the entire device.
  • the device holding the two-chamber prefilled syringe is loaded into the device. You may make it shake with the shaking means.
  • the structure and mechanism of such a shaking means is not particularly limited as long as it can achieve complete mixing of drug components.
  • a mechanism that can convert the rotational motion of the motor into reciprocating motion or rotational motion, swing motion, etc. of the holding unit of the apparatus, or a combination motion of two or more of these is selected from various well-known mechanisms and controlled by the control unit. Can be incorporated under control.
  • FIG. 4 schematically shows the configuration of an injection device that integrally includes the drug solution preparation device of the present invention.
  • the positional relationship between the two movable walls in the two-chamber prefilled syringe is determined by the position of the rear movable wall, and the position of the rear movable wall is determined by the push-in distance of the piston rod, which is the amount of rotation of the motor. Therefore, the position of the movable wall in the two-chamber prefilled syringe held by the apparatus is associated with the rotation amount of the motor from the start of pushing of the rear movable wall on a one-to-one basis.
  • a counter for measuring the rotation amount of the motor is provided in the apparatus, and the position of the movable wall is determined in correspondence with the measured rotation amount,
  • the control unit may be programmed so that the necessary torque is switched accordingly.
  • the drug components accommodated in the two spaces on the front side and the rear side of the two-chamber prefilled syringe there are no particular limitations on the drug components accommodated in the two spaces on the front side and the rear side of the two-chamber prefilled syringe.
  • a solution is stored in the rear space
  • a freeze-dried drug component is stored in the front space.
  • protein preparations such as growth hormone are generally unstable in a solution state, and such forms are often employed.
  • different types of liquid drug components can be accommodated in both spaces.
  • the material of the cylindrical side wall of the two-chamber prefilled syringe is not particularly limited, and glass or plastic can be used.
  • the material of both movable walls is not particularly limited, but synthetic rubber such as butyl rubber (including chlorinated butyl rubber and brominated butyl rubber) and isoprene rubber, styrene thermoplastic elastomer such as SEBS, polyisobutylene and polybutadiene are the main components.
  • a thermoplastic elastomer or the like is preferably used.
  • the piston The magnitude of the pressing force applied to the rear movable wall through the rod is preferably such that F1 is 12.0 N or less, F2 is 6.0 N or less, F3 is 6.0 N or less, and F4 is 15.0 N or less. More preferably, F1 is set to 11.6 N or less, F2 is set to 5.5 N or less, F3 is set to 5.6 N or less, and F4 is set to 14.4 or less.
  • F1 to F4 are the magnitudes of these pressing forces in that the device functions as long as it can advance the rear movable wall (and the front movable wall after integration). Although there is no clear lower limit, too little is inconvenient because it slows down the operation of the device. Therefore, it is usually preferable to set F1 to 4.0 N or more, F2 to 2.0 N or more, F3 to 0.8 N or more, and F4 to 6.0 N or more, F1 to 4.4 N or more, and F2 to 2 It is more preferable to set 5N or more, F3 to 1.0N or more, and F4 to 6.6N or more.
  • the two-chamber prefilled syringe held by the chemical preparation device or the injection device integrally including the chemical preparation device is loaded in a holder for preventing breakage when an impact is accidentally applied from the outside. It may be in the form.
  • the holder is not particularly limited in shape and structure as long as it does not prevent proper mixing of the drug components, and may be, for example, generally cylindrical.
  • An example of such a two-chambered prefilled syringe loaded in a holder is already on the market (8 mg for Glowject BC injection, Nippon Chemical Research Co., Ltd.) and is held in the apparatus as it is in the present invention. (FIG. 5).
  • the holder (indicated by the contour line in FIG.
  • the piston rod for pushing the rear movable wall of the two-chamber prefilled syringe can be attached in advance to the two-chamber prefilled syringe (including the one loaded in the holder).
  • the piston rod may be attached so as to simply contact the back surface of the rear movable wall, and a recess having a female screw is provided on the rear surface of the rear movable wall, and a male screw is provided at the front end portion of the piston rod. It can also be installed by screwing them together.
  • the piston rod previously attached to the two-chamber prefilled syringe constitutes all or part of the piston rod of the device when the two-chamber prefilled syringe is attached to the device of the present invention.
  • the cylindrical member is made of hard borosilicate glass having an inner diameter of 9.8 mm, both movable walls are made of chlorinated butyl rubber, and the medicine having the composition shown in Table 1 is placed in the front space and the rear space.
  • the following method was used to examine the magnitude of the forward force applied to the piston rod within the range that does not cause liquid leakage during chemical preparation operations.
  • This two-chamber prefilled syringe is used in 8 mg for Glowject BC injection (Nippon Chemical Research Co., Ltd.).
  • This two-chamber prefilled syringe is held in a substantially vertical direction with the front end side up, and with a double-ended needle (31G, manufactured by Becton Dickinson) inserted into the septum provided at the front end, Shimadzu EZ TEST ( (Manufactured by Shimadzu Corporation), and pushes the rear movable wall forward while measuring the pressing force applied to the rear movable wall via the piston rod, so that the drug can be mixed without causing liquid leakage.
  • the magnitude of the pressure was examined. As a result, at least when the pressing force did not exceed the magnitude listed in Table 2, the rear movable wall could be pushed forward without causing liquid leakage during mixing of the drugs.
  • the present invention it is possible to provide a device that guarantees that the drug component stored in the two-chamber prefilled syringe is properly mixed without causing liquid leakage, and an injection device including the device.

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Abstract

　２室式プレフィルドシリンジ内で薬剤を混合し薬液を調製する際の液漏れを防止することのできる薬液調製装置が開示されている。当該装置は，２室式プレフィルドシリンジを保持し，且つ該隔壁に両頭針を刺入して，該２室式プレフィルドシリンジ内において第１の薬剤成分及び第２の薬剤成分を混合して薬液を調製するための薬液調製装置であって，該２室式プレフィルドシリンジを保持するための保持部と，該保持部に保持された状態の該２室式プレフィルドシリンジの該後側可動壁を前方へ押し込むためのピストンロッドと，該ピストンロッドを介して該後側可動壁にその位置に応じて予め設定された大きさの押圧力を加えるように電気的に制御された駆動部とを有する。

Description

２室式プレフィルドシリンジ用薬液調製装置
　本発明は，２室式プレフィルドシリンジ用の薬液調製装置及びこれを一体として含む注射装置に関し，より詳しくは，プレフィルドシリンジ内で薬剤成分を混合して薬液を調製する際における液漏れを防止することのできる薬液調製装置及びこれを一体として含む注射装置に関する。
　成長ホルモン等の注射用ペプチド製剤では，一般に，製剤の安定性を担保するために，凍結乾燥等による乾燥薬剤成分と，これを溶解又は懸濁させて注射液とするための液状の薬剤成分（緩衝剤等の溶解液）とからなる，２剤形の形態で製剤が提供されている。また患者における扱いを簡便かつ確実にするために，例えばヒト成長ホルモン製剤の場合，１本のシリンジ（注射筒）内にそれらの成分を区分して別々に収容した２室式プレフィルドシリンジ（多室シリンダーアンプルともいう）が広く用いられている。
　２室式プレフィルドシリンジは，例えば図１（図面左方向を上方とする）に側方断面図で示すように，ガスケットである２つの可動壁（前側可動壁２，後側可動壁３）で内部が液密に仕切られて，前側スペース４と後側スペース５とが形成されている。前側スペース４の僅かに前方において２室式プレフィルドシリンジの内壁には，前側可動壁２の厚みを跨ぐ長さの，すなわち前側可動壁２の厚みより幾分長い，前後方向の１本の細長いバイパス溝が，外周面の突条６の内側を通して設けられており，それにより，前側可動壁２の全体がバイパス溝の範囲内にあるときにはバイパス溝を通って前側可動壁の前後のスペースを連通する流路が形成されるようになっている。前側スペース４には，凍結乾燥粉末等の乾燥薬剤１０が封入されており，これを溶解させるための溶解液１１が後側スペース５に封入されている。２室式プレフィルドシリンジ１の前端には，目的及び用途に応じて，例えば，図１に示すように両頭針１５が隔壁を刺入した状態で固定され，これに保護キャップ１６が被せられ，或いは，図２に示すように，シリンジ２１の先端のオスルアー２２にキャップ２３が被せられている。
　２室式プレフィルドシリンジ内での乾燥薬剤１０と溶解液１１との混合及び注射は次のように行われる。すなわち，シリンジ先端側を上にして注射針が取り付けられた状態で，ピストンロッドにより後側可動壁３が押し込まれ，これにつれて前側可動壁２も押し込まれる。前側可動壁２の後縁からバイパス溝の後部が露出したときバイパス６を通る流路が前側スペース４と後側スペース５の間に形成され，これを通って後側スペース５内の溶解液１１が前側スペース４内へと送られ始め，前側可動壁はその位置に止まる。後側可動壁３が前側可動壁２に当接することにより，後側スペース５中の溶解液１１は全て前側スペース４内に移されそこで薬剤１０と混合してこれを溶解させ，注射液を構成する。その後は，後側可動壁３と前側可動壁２とが一体で押されるため，通常の１室式のシリンジと同様に操作される。
　上記の後側可動壁３の押し込みは，後側可動壁３の背面にピストンロッドの先端を当接させこれを手動で前進させることにより行うことができる。このようにピストンロッドを手動で前進させることで後側可動壁３を押し込む機構を有する注射装置としては，装置に設けた摘みの回転をねじ機構により前進運動に変えてピストンを前進させるもの，装置の後端部を前方に押してピストンロッドを前進させるもの等，多く報告されている（特許文献１～３）。また，ピストンロッドにより後側可動壁３を押し込み，２室式プレフィルドシリンジ内の乾燥薬剤と溶解液を混合させる機能のみを有する機具である混合装置も開発されている（特許文献４）。これらの注射装置及び混合装置において，ピストンロッドは手動により押し込まれるが，ピストンロッドがモータで駆動される電動式のものも開発されている（特許文献５～７）。
　２室式プレフィルドシリンジ内の乾燥薬剤と溶解液の混合操作における問題に，液漏れがある。一つには，２室式プレフィルドシリンジを用いた患者等の自宅での薬剤混合操作において，後側可動壁を押し込む力が強過ぎ，そのため前後の可動壁２，３の連携が乱れ，シリンジの後方に溶解液の液漏れが起こる場合がある。このような後方への液漏れは，狭い流路を形成するバイパス溝を通じた溶解液の前方への送りが間に合わず，前側可動壁２と後側可動壁３との間に溶解液を残したまま前側可動壁２がバイパス溝よりも前方へ押し出されてしまうことにより起こる。すなわち，この状態でピストンロッドが更に押し込まれたとき，後側可動壁３及び前側可動壁２は，それらの間に溶解液を閉じ込めたまま前進し，後側可動壁３がバイパス溝の長さの範囲に入ったときに，溶解液がバイパス溝を逆流して後方へ漏れ出すものである。また，もう一つには，後側可動壁がやはり過度の力で押し込まれ，そのため可動壁が前方へ急速に移動し過ぎて，２室式プレフィルドシリンジの前端に取り付けられた両頭針から液漏れが起こる場合である。
　液漏れが生じると，薬剤が適正に混合できず，射出可能な液量も薬剤成分の濃度も共に，所定の規格から外れてしまうめ，その２室式プレフィルドシリンジはもはや注射に適さない。患者が小児の場合，特にこのようなトラブルが生じ易く，また適正に混合されない薬剤がそのまま使用された場合，患者に好ましくない影響をもたらすおそれがある。
特開平１－８０３７１号公報 特開平１０－０３３６７６号公報 特開２００１－０１７５４５号公報 特開２０１０－２５４３５７号公報 特開２００５－２８７６７６号公報 特開２００９－２７９４３８号公報 特開２００３－０６２０４５号公報
　上記背景の下で，本発明の目的は，２室式プレフィルドシリンジ内で薬剤を混合し薬液を調製する際の液漏れを防止することのできる，薬液調製装置及びこれを一体として含んだ注射装置を提供することである。
　上記目的に向けた研究において，本発明者らは，２室式プレフィルドシリンジ内での薬剤の混合に際して，シリンジ内の後側可動壁を押す力をその位置に応じた所定の最大値以下に調節することによりことにより，上述の何れのタイプの液漏れも防止できることを見出し，これに基づき，液漏れを起こす虞なしに薬剤成分の混合による薬液調製を自動的に行わせる本発明の装置を完成させた。すなわち，本発明は以下を提供する。
　（１）前端及び筒状の側壁からなる筒状部材と，該側壁内に液密にスライド可能にはめ込まれた前側可動壁及び後側可動壁とを有し，該筒状部材は，該前端と該前側可動壁との間において該側壁の内面に該前側可動壁の厚みを跨ぐ前後長のバイパス溝と，該前端に両頭針が刺入できる隔壁とを備えたものである２室式プレフィルドシリンジの，該前端と該前側可動壁との間に規定される前側スペース内に第１の薬剤成分を収容し，該前側可動壁と該後側可動壁との間に規定される後側スペース内に液状の第２の薬剤成分を収容したものを保持し，且つ該隔壁に両頭針を刺入して，該２室式プレフィルドシリンジ内において第１の薬剤成分及び第２の薬剤成分を混合して薬液を調製するための薬液調製装置であって，
　該２室式プレフィルドシリンジを保持するための保持部と，該保持部に保持された状態の該２室式プレフィルドシリンジの該後側可動壁を前方へ押し込むためのピストンロッドと，該ピストンロッドを介して該後側可動壁にその位置に応じて予め設定された大きさの押圧力を加えるように電気的に制御された駆動部とを有するものである，薬液調製装置。
　（２）該後側可動壁の押し込み開始から該前側可動壁の後縁が該バイパス溝の後部に達し該バイパス溝を通じて該前側スペースと該後側スペースが連通するまでの第１ステップにおける該後側可動壁に対する押圧力の最大値をＦ１とし，該前側スペースと該後側スペースが連通してから該後側スペースに収容された薬剤成分が該バイパスを通じて該前側スペースに移動し該後側可動壁が該前側可動壁に接するまでの第２ステップにおける該押圧力の最大値をＦ２とし，両可動壁が接してから一体として前進して該前側スペースの空気を押し出し前側スペース内に調製された薬液が該両頭針の先端に達するまでの第３ステップにおける押圧力の最大値をＦ３としたとき，Ｆ２及びＦ３が，それぞれＦ１に較べて小さいものである，上記１の薬液調製装置。
　（３）第３ステップの完了後に，患者に投与するために所望量の薬液を該両頭針から押し出す第４ステップを行う機能を更に備えており，第４ステップにおける該押圧力の最大値をＦ４としたとき，Ｆ２及びＦ３が，それぞれＦ４に較べて小さいものである，上記２の薬液調製装置。
　（４）該駆動部が，該ピストンロッドに加えられる押圧力を生み出すモータを含んでなり，該押圧力の大きさが，該モータのトルクを制御することにより調節されるものである，上記１ないし３の何れかの薬液調製装置。
　（５）該トルクが，該モータに与えられる電圧及び／又は電流を調節することにより制御されるものである，上記４の薬液調製装置。
　（６）該モータに加えられる電圧及び／又は電流を調節するプログラムを記録した記録媒体を含む制御部を更に含んでなるものである，上記５の薬液調製装置。
　（７）該２室式プレフィルドシリンジの内径が８～１２ｍｍであり，Ｆ１が１１．６Ｎ以下，Ｆ２が５．５Ｎ以下，Ｆ３が５．６Ｎ以下である，上記１ないし６の何れかの薬液調製装置。
　（８）Ｆ４が１４．４Ｎ以下である，上記７の薬液調製装置。
　（９）第２ステップの完了後第３ステップの開始前に，駆動部の動作を再開可能に停止させるようプログラムされているものである，上記１ないし８の何れかの薬液調製装置。
　（１０）上記１ないし９の何れかの薬液調製装置を一体として含んでなる，注射装置。
　本発明によれば，２室式プレフィルドシリンジに収容された薬剤の混合による薬液の調製に際して，シリンジからの液漏れの懸念が解消される。
２室式プレフィルドシリンジの一例の側面図 ２室式プレフィルドシリンジの別の一例の側面図 ピストンロッドを介して後側可動壁に加えられる押圧力と２室式プレフィルドシリンジ内における両可動壁の位置の対応図。（ａ）第１ステップの開始時における両可動壁の位置，（ｂ）第２ステップにおける両可動壁の位置の一例，（ｃ）第３ステップの開始時における両可動壁の位置，（ｄ）第４ステップにおける両可動壁の位置一例。 薬液調製装置を一体として含んだ注射装置の一例の模式図 両頭針を取り付けた２室式プレフィルドシリンジが装填されたホルダーの一例の側方断面図
　本発明において，薬液調製装置というときは，２室式プレフィルドシリンジを保持するための保持部と，２室式プレフィルドシリンジの後側可動壁を前方へ押し込むためのピストンロッドと，該後側可動壁にその位置に応じて予め設定された大きさの押圧力を，該ピストンロッドを介して加えるように電気的に制御された駆動部とを有しており，該駆動部により該ピストンロッドを前方に押し込むことによって，２室式プレフィルドシリンジの後側可動壁を押し込み，後側スペースと前側スペース内のそれぞれに収容された薬剤成分を混合して薬液を調製することのできる装置をいう。また，そのような薬液調製装置を一体として含んでなる注射装置も，薬液調製装置の一形態として，本発明の薬液調製装置に含まれる。
　本明細書において，押圧力の大きさは，ニュートン（Ｎ）単位で表示する。
　本発明においては，２室式プレフィルドシリンジの後側可動壁に対する押圧力の大きさをシリンジ内の後側可動壁の位置に応じて所定の範囲に制御することが重要であり，それが達成できる限り，装置の具体的な構造や機構には，特段の限定はない。例えば，特開２００３－０６２０４５号公報（特許文献７）に開示の装置について記載された機構や，それと同等な機構を用いてもよい。本発明において，駆動部はモータを含む。２室式シリンジの後側可動壁に加える押圧力は，モータのトルクをピストンロッドに加わる前進方向の力に変換することにより得られる。モータのトルクをピストンロッドの前進方向の力に変換する機構に特段の限定はないが，例えばギア機構を用いるのが簡単であり，当業者に周知の種々のギアから適宜選んで（例えばウォームギアを含む複数のギアの組み合わせ等）構成すればよい。
　ピストンロッドに加わる前進方向の力の大きさ（従って，後側可動壁に加わる押圧力の大きさ）の調節は，モータを駆動する電圧，電流等を調節して，モータの回転軸に生みだされるトルクを制御することにより行えばよい。モータのトルクの大きさとピストンロッドに加わる前進方向の力の大きさとの量的関係は，用いる具体的なギア機構及びモータの各特性値から周知の手順で簡単に算出できるから，目的とする押圧力の大きさに対応するトルクの大きさを求め，そのようなトルクを生みだすように，電圧，電流等を調節すればよい。
　モータには，その動作を制御するためにマイコン，記録媒体等のプログラムの書き込み及び格納が可能な装置を含んだ制御部が接続され，この制御部には，モータのＯＮ／ＯＦＦ，トルクの大きさ，及び後側可動壁の位置に応じたトルクの大きさの切り替え等を制御するためのプログラムが格納される。プログラムは，開始位置からのピストンロッドの移動距離（これはそのまま，後側可動壁の位置に対応する）に応じて，ピストンロッドに加えられる前進方向の力が適切に調節されることになるよう，モータに加えられる電圧，電流を制御する。
　本発明の薬液調製装置において，ピストンロッドの移動距離に応じたモータのトルクの制御は，前側可動壁の後縁が該バイパス溝の後部に達し該バイパス溝を通じて前側スペースと後側スペースが連通するまで〔第１ステップ，図３（ａ）〕の押圧力の最大値をＦ１とし，後側スペースに収容した薬剤成分が該バイパス溝を通って前側スペースに流入し，該後側可動壁が該前側可動壁に接するまで〔第２ステップ，図３（ｂ）〕の押圧力の最大値をＦ２とし，該後側可動壁が該前側可動壁と接し一体となって移動して該前側スペースの空気を押し出し（エア抜き），薬液が該両頭針の先端に達するまで〔第３ステップ，図３（ｃ）〕の押圧力の最大値をＦ３としたとき，Ｆ２及びＦ３はＦ１に較べて小さく設定される。
　本発明の薬液調製装置は，特開２００３－０６２０４５号公報（特許文献７）に開示されたように２室式シリンジ内の薬剤を専ら混合するだけの機能のものとして構成する他，これに更に針先から患者内に薬液を注射する機能を付加して，それにより，薬液調製装置を一体として含み更に針先から患者内に薬液を注射する機能を併せ持つ注射装置として構成することもできる。薬液調製装置を一体として組み込んだ注射装置の場合は，装置内で薬液を調製しそのまま装置を用いて薬液の注射ができるため，薬剤投与の際の利便性を向上させることができ，また装置から２室式プレフィルドシリンジを取り外さないため，誤使用のリスクも低減させることができる。そのような注射装置において，患者への注射のステップを行うための具体的な構造及び機構には，本発明の目的が達成できる限り特に限定はない。例えば，ピストンロッドに加えられる前進方向の力を電気的に制御するために，特開２００５－２８７６７６号公報（特許文献５）や特開２００９－２７９４３８号公報（特許文献６）に開示された薬液押し出しの機構と同様の機構を用いてもよい。簡便には，上記の第１～第３ステップを行う機構をそのまま第４ステップにも用い，これに際して後側可動壁に加える押圧力を患者への注射の実施に適した押圧力になるようモータのトルクを制御するプログラム部分を追加しておけばよい。患者への注射を行うステップ，すなわち第１～第３のステップで調製とエア抜きが完了した薬液を両頭針から押し出すステップ〔第４ステップ，図３（ｄ）〕において，後側可動壁に加える押圧力の大きさの最大値をＦ４とすると，Ｆ４は，Ｆ２及びＦ３より大きい値に設定される。
　各ステップにおける押圧力の大きさ等のパラメータは，装置の制御部に製造時に設定しておき，ユーザーには変更不能にしていてもよく，またユーザーが後から修正，変更ができるようにし，そのための入力部を装置に設けておいてもよい。入力部は，注射装置の本体に表示窓及び入力ボタン等の形で直接設けてもよく，またリモコン式等のように本体とは別体の装置上に設けてもよい。また，装置には，制御部への電源のＯＮ／ＯＦＦスイッチや，制御部にモータを起動／停止させるＯＮ／ＯＦＦスイッチを設けておくことができる。装置の電源は，装置に内蔵の二次電池（蓄電池），装置に取り外し可能にセットされる乾電池，ＡＣアダプター等を通じて外部から供給される電源の何れでもよく，これらの組み合わせでもよい。
　第２ステップにおいて，ピストンロッドを介して後側可動壁に加えられる押圧力が大き過ぎると，狭いバイパス溝を通じた溶解液の前方への送りが間に合わず，前側可動壁と後側可動壁との間に溶解液を残したまま前側可動壁がバイパス溝よりも前方へ押し出されて両可動壁が間に溶解液を閉じ込めたまま前進し，後側可動壁がバイパスの長さの範囲に入ったときに，溶解液がバイパスを逆流して後方へ漏れ出してしまうが，本発明によればＦ２の大きさが適正限度内に制御されるため，そのような問題は生じない。また，第３ステップにおいて，後側可動壁に加えられる押圧力が大き過ぎると，２室式プレフィルドシリンジの先端に取り付けた両頭針から溶解液が漏れ出すおそれがあるが，本発明によればＦ３の大きさが適正限度内に制御されるため，そのような問題は生じない。
　本発明において，２室式プレフィルドシリンジの後側スペースに収容された薬剤成分は，後側可動壁が前側可動壁に接した時点（第２ステップの完了時点）で，前側スペースに移動し終わることになる。この時点においてはまだ，両スペース内に収容されていた２種の薬剤成分が十分には混和していないことがある。その場合には，エア抜きのための第３ステップに移る前に２つの薬剤成分を十分に混和させる必要があり，その間一旦後側可動壁の前進を停止させることが好ましい。後側可動壁の前進を停止させるには，これに加えられている押圧力をゼロＮとすればよい。また，薬剤成分の完全な混和には，装置ごと２室式プレフィルドシリンジを軽く振盪すればよいが，それ以外に，２室式プレフィルドシリンジを保持している装置の保持部を，装置に仕込まれた振盪手段によって振盪するようにしてもよい。そのような振盪手段の構造や機構としては，薬剤成分の完全な混和を達成できるものである限り特段の限定はない。例えば，モータの回転運動を装置の保持部の往復運動又は回転運動，揺動運動等，又はこれらの２種以上の組み合わせ運動に変換できる機構を，周知の様々な機構から選択して制御部による制御下に組み込むことができる。
　本発明の薬液調製装置を一体として含んだ注射装置の構成を図４に模式的に示す。なお，２室式プレフィルドシリンジ内の両可動壁の位置関係は，後側可動壁の位置で決まり，後側可動壁の位置はピストンロッドの押し込みの距離により決まり，この距離は，モータの回転量により決まるから，装置に保持された２室式プレフィルドシリンジ内における可動壁の位置は，後側可動壁の押し込み開始からのモータの回転量に１対１に対応づけられる。従って，装置において用いられる２室式プレフィルドシリンジの寸法規格に基づき，モータの回転量を計測するカウンターを装置に設け，それにより計測された回転量に対応づけて可動壁の位置を判断し，それに応じて必要なトルクの切り替えが行われるように，制御部をプログラミングしておけばよい。
　本発明において，２室式プレフィルドシリンジの前側及び後側の２つのスペースに収容される薬剤成分に特に限定は無い。通常，後側スペースに溶解液，前側スペースに凍結乾燥した薬剤成分が収容される。特に，成長ホルモン等の蛋白質製剤は，一般に溶液状態では不安定であるため，このような形態が採られる場合が多い。但し，両スペースにそれぞれ種類の異なる液状の薬剤成分を収容することもできる。
　２室式プレフィルドシリンジの筒状の側壁の材質に特に限定はなく，ガラス又はプラスティックを用いることができる。また両可動壁の材質に特に限定はないが，ブチルゴム（塩素化ブチルゴムや臭素化ブチルゴムを含む）やイソプレンゴムなどの合成ゴム，ＳＥＢＳ等のスチレン系熱可塑性エラストマー，ポリイソブチレンやポリブタジエンを主成分とする熱可塑性エラストマー等が好適に用いられる。
　ガラス又はプラスティック製の２室式シリンジに合成ゴム製の可動壁を備えた２室式シリンジにおいて，可動壁の直径（すなわちバイパス溝を除いた筒状部材の内径）が８ｍｍ～１２ｍｍの場合，ピストンロッドを介して後側可動壁に加えられる押圧力の大きさは，好ましくは，Ｆ１が１２．０Ｎ以下，Ｆ２は６．０Ｎ以下，Ｆ３は６．０Ｎ以下，そしてＦ４が１５．０Ｎ以下に設定され，より好ましくは，Ｆ１が１１．６Ｎ以下，Ｆ２が５．５Ｎ以下，Ｆ３が５．６Ｎ以下，そしてＦ４が１４．４以下に設定される。また，Ｆ１～Ｆ４は，それぞれ後側可動壁（及び一体化後は前側可動壁も）を前進させることができる大きさである限り装置は機能するという点では，これらの押圧力の大きさに明確な下限はなはいが，余り小さいと装置の動作が遅くなり不便である。従って，通常は，Ｆ１を４．０Ｎ以上，Ｆ２を２．０Ｎ以上，Ｆ３を０．８Ｎ以上，そしてＦ４を６．０Ｎ以上に設定することが好ましく，Ｆ１を４．４Ｎ以上，Ｆ２を２．５Ｎ以上，Ｆ３を１．０Ｎ以上，そしてＦ４を６．６Ｎ以上に設定することがより好ましい。
　本発明において，薬液調製装置又は該薬液調製装置を一体として含む注射装置に保持される２室式プレフィルドシリンジは，外部から偶発的に衝撃が加わった場合の破損防止のためのホルダーに装填された形態のものであってもよい。ホルダーには，それが薬剤成分の適切な混合を妨げないものである限り，形状及び構造に特段の限定はなく，例えば，概略円筒状であってよい。そのような，ホルダーに装填された形態の２室式プレフィルドシリンジの一例は既に市販されており（グロウジェクトＢＣ注射用８ｍｇ，日本ケミカルリサーチ株式会社），本発明においてそのままの形態で装置に保持されることができる（図５）。該ホルダー（図５に輪郭線で示す）は，内周面に，２室式プレフィルドシリンジの外周面にある突条（バイパス溝の位置にある）を通す縦溝が形成されており，該突条と該縦溝との係合により，シリンジを回転不能に固定している。また該ホルダーの先端部の形状は，２室式プレフィルドシリンジが前方に脱落不能に固定されるように形成されている。
　本発明において，２室式プレフィルドシリンジの後側可動壁を押し込むピストンロッドは，予め２室式プレフィルドシリンジ（ホルダーに装填された状態のものも含む）に取り付けておくこともできる。この場合，ピストンロッドは，後側可動壁の背面に単に接するように取り付けられてもよく，後側可動壁の背面に雌ねじを有する凹部を設けておくと共に，ピストンロッドの前端部分に雄ネジを設けておき，両者を螺合させることで取り付けることもできる。このように予め２室プレフィルドシリンジに取り付けられたピストンロッドは，本発明の装置に２室式プレフィルドシリンジが取り付けられたとき，装置のピストンロッドの全て又は一部を構成することとなる。
　以下，実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが，本発明が実施例に限定されることは意図しない。
〔ピストンロッドに与えられる前進方向の力の検討〕
　２室式プレフィルドシリンジとして，筒状部材が内径９．８ｍｍの硬質ホウケイ酸ガラス製，両可動壁が塩素化ブチルゴム製であり，表１に記載した組成からなる薬剤を前側スペースと後側スペースに収容したものを用いて，薬液の調製操作時に液漏れを起こさない範囲でピストンロッドに加えられる前進方向の力の大きさの検討を，以下の方法で行った。この２室式プレフィルドシリンジは，グロウジェクトＢＣ注射用８ｍｇ（日本ケミカルリサーチ株式会社）で使用されているものである。
　この２室式プレフィルドシリンジを，前端側を上にしてほぼ垂直方向に保持し，前端に設けられた隔壁に両頭針（３１Ｇ，ベクトン・ディッキンソン社製）を刺入した状態で，島津EZ TEST（島津製作所製）に保持し，ピストンロッドを介して後側可動壁に加えられる押圧力を計測しつつ後側可動壁を前方へと押し込む操作を行い，液漏れを起こすことなく薬剤を混合できる押圧力の大きさを調べた。その結果，少なくとも，押圧力が表２に掲げた大きさを超えない場合，薬剤混合時の液漏れを起こすことなく後側可動壁を前方に押し込むことができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　本発明によれば，２室プレフィルドシリンジに収容した薬剤成分を液漏れを起こすことなしに適正に混合することを保証する装置及びこれを含んだ注射装置が提供できる。
１　２室式プレフィルドシリンジ
２　前側可動壁
３　後側可動壁
４　前側スペース
５　後側スペース
６　バイパス溝
１０　乾燥薬剤
１１　溶解液
１５　両頭針
１６　保護キャップ
１８　両頭針
１９　保持部
２０　ピストンロッド
２１　駆動部
２２　制御部
２３　入力部
３１　ホルダー
３４　突起

Claims (10)

  1. 　前端及び筒状の側壁からなる筒状部材と，該側壁内に液密にスライド可能にはめ込まれた前側可動壁及び後側可動壁とを有し，該筒状部材は，該前端と該前側可動壁との間において該側壁の内面に該前側可動壁の厚みを跨ぐ前後長のバイパス溝と，該前端に両頭針が刺入できる隔壁とを備えたものである２室式プレフィルドシリンジの，該前端と該前側可動壁との間に規定される前側スペース内に第１の薬剤成分を収容し，該前側可動壁と該後側可動壁との間に規定される後側スペース内に液状の第２の薬剤成分を収容したものを保持し，且つ該隔壁に両頭針を刺入して，該２室式プレフィルドシリンジ内において第１の薬剤成分及び第２の薬剤成分を混合して薬液を調製するための薬液調製装置であって，
    　該２室式プレフィルドシリンジを保持するための保持部と，該保持部に保持された状態の該２室式プレフィルドシリンジの該後側可動壁を前方へ押し込むためのピストンロッドと，該ピストンロッドを介して該後側可動壁にその位置に応じて予め設定された大きさの押圧力を加えるように電気的に制御された駆動部とを有するものである，薬液調製装置。
  2. 　該後側可動壁の押し込み開始から該前側可動壁の後縁が該バイパス溝の後部に達し該バイパス溝を通じて該前側スペースと該後側スペースが連通するまでの第１ステップにおける該後側可動壁に対する押圧力の最大値をＦ１とし，該前側スペースと該後側スペースが連通してから該後側スペースに収容された薬剤成分が該バイパスを通じて該前側スペースに移動し該後側可動壁が該前側可動壁に接するまでの第２ステップにおける該押圧力の最大値をＦ２とし，両可動壁が接してから一体として前進して該前側スペースの空気を押し出し前側スペース内に調製された薬液が該両頭針の先端に達するまでの第３ステップにおける押圧力の最大値をＦ３としたとき，Ｆ２及びＦ３が，それぞれＦ１に較べて小さいものである，請求項１の薬液調製装置。
  3. 　第３ステップの完了後に，患者に投与するために所望量の薬液を該両頭針から押し出す第４ステップを行う機能を更に備えており，第４ステップにおける該押圧力の最大値をＦ４としたとき，Ｆ２及びＦ３が，それぞれＦ４に較べて小さいものである，請求項２の薬液調製装置。
  4. 　該駆動部が，該ピストンロッドに加えられる押圧力を生み出すモータを含んでなり，該押圧力の大きさが，該モータのトルクを制御することにより調節されるものである，請求項１ないし３の何れかの薬液調製装置。
  5. 　該トルクが，該モータに与えられる電圧及び／又は電流を調節することにより制御されるものである，請求項４の薬液調製装置。
  6. 　該モータに加えられる電圧及び／又は電流を調節するプログラムを記録した記録媒体を含む制御部を更に含んでなるものである，請求項５の薬液調製装置。
  7. 　該２室式プレフィルドシリンジの内径が８～１２ｍｍであり，Ｆ１が１１．６Ｎ以下，Ｆ２が５．５Ｎ以下，Ｆ３が５．６Ｎ以下である，請求項１ないし６の何れかの薬液調製装置。
  8. 　Ｆ４が１４．４Ｎ以下である，請求項７の薬液調製装置。
  9. 　第２ステップの完了後第３ステップの開始前に，駆動部の動作を再開可能に停止させるようプログラムされているものである，請求項１ないし８の何れかの薬液調製装置。
  10. 　請求項１ないし９の何れかの薬液調製装置を一体として含んでなる，注射装置。
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