WO2013020390A1 - 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents

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racemate
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重庆润泽医疗器械有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide drug, and in particular to a 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate form I and a process for the preparation thereof.
  • 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinoacetamide is a new generation of brain metabolism improving drug, pyrrolidone (cyclic GAB0B) derivative, piracetam analogue, which promotes the synthesis of encephaloylcholine and o-acylethanolamine It promotes brain metabolism and stimulates specific central nervous pathways through the blood-brain barrier, improving intelligence and memory. It has good curative effect on cerebrovascular disease, brain injury, brain tumor (postoperative), intracranial infection, dementia, and brain degenerative diseases. It is suitable for memory and mental disorders caused by mild to moderate vascular dementia, senile dementia and brain trauma.
  • 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidone acetamide was first synthesized by the Italian company Spiebicem in 1974 and marketed in 1987 to promote the synthesis of sulphurylcholine and phosphorylethanolamine and promote brain metabolism. The concentration of memory, especially thinking, is better than piracetam and less toxic.
  • 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide is composed of two isomers (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (R)-4-hydroxy- Racemate consisting of 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide. Its chemical name is 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide, and its chemical structure is as follows:
  • An object of the present invention is to provide a crystalline form I of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide which has high purity and good medicinal efficacy.
  • Another object of the present invention is to provide a process for preparing the above-mentioned 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate form I, which is prepared by 4-hydroxy-2-oxo- 1-Pyrrolidinylacetamide racemate Form I has low impurity content and high purity.
  • 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate Form I characterized by: diffraction angles 2 of 12.011, 15.318, 17.407, 19.633, 21.228, 22.052, 24.577, 25.223, 27.647 Diffraction peaks at 28.161, 29.109, 30.805, 31.276, 31.766, 32.77, 33.477, 35.252, 35.645, 36.236, 37.379, 39.56, 40.489, 41.256, 41.948, 43.443, 44.628 degrees.
  • the infrared spectrum produced by the crystal form of the 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinoacetamide racemate I of the present invention shows an absorption peak at the following wave number:
  • the small molecule alcohol solvent is preferably isopropanol; and the stirring temperature is preferably 40. °C, stirring time is preferably 7h.
  • the 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate form I has a high purity of up to 99.5%, and is effective for treating a corresponding condition in medicine; 4-hydroxy-2 of the present invention -Oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate form I preparation method, single control, mild control conditions, low production cost, and prepared 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidone acetamide
  • the crystal form of the racemate is high in purity, up to 99.5%, and the yield is ideal, up to 90%. It is very suitable for large gauges. Mold industrial production.
  • FIG. 1 is a powder diffraction pattern of racemic form I of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
  • FIG. 2 is 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine
  • B a differential scanning thermal analysis (DSC) chart of the amide racemate form I
  • Figure 3 is a Raman spectrum of the cyclos form I of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
  • Figure 4 is an infrared spectrum (IR) diagram of the crystal form I of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinylacetamide
  • Figure 5 is 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine
  • Example 1 50 mg of a crude racemic product of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide was dissolved in anhydrous methanol, stirred overnight, filtered, and the solution was allowed to stand in a desiccator to evaporate the solvent to obtain Colorless transparent crystal, yield 82 ° /. , purity 99. 4 ° /. .
  • the crude product of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide of the present invention is as follows The step was synthesized and its purity was 98.5 ° /. :
  • Example 2 100 mg of a crude racemic product of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide was dissolved in 95% ethanol, stirred overnight, filtered, and the solution was allowed to stand in a desiccator to evaporate the solvent to obtain no Transparent crystal, yield 85 ° /. , purity 99.2 ° /. .
  • Example 3 50 mg of a crude racemic product of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide was dissolved in isopropanol, stirred overnight, filtered, and the solution was allowed to stand in a desiccator to evaporate the solvent to obtain no Transparent crystals, yield 87°/. , purity 99.2 ° /. .
  • Example 4 The 50 mg 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate was placed in anhydrous decyl alcohol to reach saturation, and more suspended matter appeared. The suspension was heated and stirred at 38 ° C, and stirred. 5% ⁇ The suspension was precipitated and filtered, and dried under vacuum for 24 hours. The precipitated powder was crystals of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate, yield 80%, purity 99.5%.
  • Example 10 Determination of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate Form I
  • the crystalline 4-hydroxy-2-oxo group obtained in Example 1 was measured using a Bruker D8 Advance diffractometer.
  • the powder diffraction pattern of the 1-pyrrolidineacetamide racemate was determined as follows: Cu ⁇ , 40 kV, 40 mV as the light source, step size 0.12°, scanning speed 10°/min, scanning range 5 to 45°, At room temperature, in the powder X-ray image, the crystal form of the 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide racemate crystal form at diffraction angles 2 ⁇ is 12.011, 15.318, 17.407, 19.633 , 21.228, 22.052, 24.577, 25.223, 27.647, 28.161, 29.109, 30.805, 31.276, 31.766, 32.77, 33.477, 35.252, 35.645, 36.236, 37.379, 39.56, 4
  • the crystalline 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate of the present invention is expressed by a powder X-ray diffraction pattern, a crystal plane spacing d, a Bragg angle (2), and a percentage I of relative intensity. , As follows: e ⁇ Z9LZ 09S 6 ⁇
  • Figure 1 is an X-ray powder diagram consistent with the powder pattern of the 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinoacetamide racemic single crystal structure data reported by CCDC;
  • DSC differential scanning thermal analysis
  • thermogravimetric analysis of the crystalline form of the 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide race is shown in Fig. 5.
  • the infrared spectrum of the crystalline 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate is shown in Fig. 4, and the wave number is 3426 3330 3276 3235 2931 2876 1665 1593 1480 1452 1428 1320 1272 1220 1078 974 941 757 702 602 517 450 cm - 1 has an absorption peak.

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Abstract

4-羟基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺外消旋体晶型I，其按如下步骤制得，将4-羟基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺外消旋体粗品溶于小分子醇类溶剂中，达到过饱和；在38〜42°C下加热搅拌过夜，得悬浮沉淀；过滤，干燥得结晶物。本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺外消旋体晶型I的纯度高，可达99.5%。

Description

4-羟基 _2-氧代 _1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I及其制备方法 技术领域
本发明涉及 4-羟基- 2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺药物， 具体涉及 4- 羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I及其制备方法。 背景技术
4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺为新一代脑代谢改善药，吡咯烷 酮类（环 GAB0B )衍生物， 吡拉西坦类似物， 可促进碑酰胆碱和邻酰 乙醇胺合成，促进脑代谢， 通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺 激作用， 改善智力和记忆。 对脑血管病、 脑损伤、 脑瘤（术后） 、 颅 内感染、 痴呆、 脑变性疾病等具有良好疗效。 适用于轻中度血管性痴 呆、 老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。 4-羟基 -2- 氧代 -1-吡咯烷乙酰胺首次由意大利史克比切姆公司于 1974年合成， 1987 年上市， 可促进礫酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成， 促进脑代谢， 对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好， 毒性小。 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺是由两种异构体（S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙 酰胺和（R) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺组成的消旋体。 其化学 名为 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺， 化学结构如下：
Figure imgf000003_0001
4-羟基 _2-氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺的合成方法、注射液制剂的制备 方法及制品、分散片及其制备方法都已有文献公开报道过。但目前尚 无 4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型的相关报道。 发明内容
本发明的目的在于提供 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋 体晶型 I , 其纯度高、 药用疗效好。
目前还没有 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型的相 关报道， 发明人将本专利中的 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消 旋体晶型命名为 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I。
本发明的另一目的在于提供上述 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰 胺外消旋体晶型 I的制备方法，该制备方法制得的 4-羟基 -2-氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I杂质含量低、 纯度高。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I , 其特征在于： 其在衍射角度 2 为 12.011、 15.318、 17.407、 19.633、 21.228、 22.052、 24.577、 25.223、 27.647、 28.161、 29.109、 30.805、 31.276、 31.766、 32.77、 33.477、 35.252、 35.645、 36.236、 37.379、 39.56、 40.489、 41.256、 41.948、 43.443、 44.628度处有衍射峰。
4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I , 其特征在于： 其具有下列 d (A)值和相对强度百分比 I (%)值表达的 -X射线粉末 衍射数据， d值 I值 d值 I值
. 3623 3. 6 5. 7794 11. 6
. 0905 34. 7 4. 5179 51. 2
. 1820 100. 0 4. 0275 5. 8
. 6192 49. 1 3. 5278 6. 4
. 2238 15. 6 3. 1661 13. 2
. 0652 10. 4 2. 9002 1. 3
. 8576 1. 4 2. 8146 5. 6
. 7306 12. 3 2. 6746 5. 6
. 5438 5. 0 2. 5167 8. 4
. 4770 7. 9 2. 4038 1. 9
. 2762 2. 3 2. 2261 3. 7
. 1865 1. 5 2. 1520 2. 6
2 . 0813 1. 8 2. 0287 1. 3
4 --羟基 _2 -氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I , 其特征^ 它具有如图 1所示的 X-射线粉末衍射图。
本发明 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I产生的 红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3426 ( cm"1 ), 3330 ( cm"1 ), 3276 ( cm"1 ), 3235 ( cm"1 ), 2931 ( cm"1 ),
2876 ( cm"1 ), 1665 ( cm— 1 )、 1593 ( cm— 1 )、 1480 ( cm— 1 )、 1452 ( cm— 1 )、
1428 ( cm"1 ), 1320 ( cm— 1 )、 1272 ( cm— 1 )、 1220 ( cm— 1 )、 1078 ( cm— 1 )、
974 ( cm"1 ), 941 ( cm— 1 )、 757 ( cm— 1 )、 702 ( cm— 1 )、 602 ( cm— 1 )、 517
( cm"1 ), 450 ( cm"1 )0 上述 4-羟基 _2-氧代 _1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的制备方 法， 其特征在于： 所述方法按以下步骤进行：
( 1 )、 将 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小 分子醇类溶剂中、 达过饱和；
(2) 、 在 38~42°C下加热搅拌过夜， 得悬浮沉淀；
( 3) 、 过滤， 干燥得结晶物。
为了进一步提高所制得的 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消 旋体的纯度及收率， 上述小分子醇类溶剂优选为异丙醇； 上述搅拌温 度优选为 40°C、 搅拌时间优选为 7h。
具体地说， 上述 4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的制备方法， 按以下步骤进行：
( 1 )、 将 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于异 丙醇中， 达过饱和、 有悬浮物析出；
( 2) 、 在 40°C下加热搅拌上述有悬浮物析出的过饱和溶液， 搅 拌 7h, 得悬浮沉淀；
( 3) 、 过滤， 真空干燥 24小时得粉末结晶物。
本发明具有如下的有益效果：
本发明 4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的纯度 高、 可达 99.5%, 用于药物中治疗相应病症疗效显著； 本发明 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的制备方法筒单、控制条件 温和、 生产成本低廉， 制得的 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消 旋体晶型纯度高、 可达 99.5%, 收率理想、 可达 90%, 非常适合大规 模工业化生产。
附图说明 图 1是 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的粉末 衍射图； 图 2是 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的差示 扫描热分析（DSC)图； 图 3是 4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的拉曼 光谱图； 图 4是 4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的红外 光谱（IR)图; 图 5是 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的热重 分析 (TG)图。
具体实施方式 以下结合附图对本发明进行进一步的详细说明，但以下说明并不 对本发明进行限定， 任何对本发明的变形和改变， 只要不脱离本发明 的精神， 均应属于本发明所附权利要求所定义的范围。
实施例 1 将 50mg 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在无 水曱醇中， 搅拌过夜， 过滤， 溶液静置在干燥器中， 挥发溶剂， 得到 无色透明晶体， 产率 82°/。、 纯度 99. 4°/。。 本发明 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品是按如下 步骤合成的， 其纯度为 98.5°/。：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐 139.6g加入到无水乙醚 1100ml中， 冰冷 至 -6°C通入氨气 27.2g使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中 甘氨酸乙酯盐酸盐： 无水乙醚： 氨气为 lmol: 1100ml: 1.6mol;
(b) 向上述产物中加入无水乙醇 336ml, 碳酸氢钠 67.2g、 滴加 4- 氯- 3-羟基 -丁酸乙酯 166.6g, 所述滴加时间为 1.8小时， 在 pH8、 温 度为 72°C下反应 22小时；
(c)过滤、 用乙醇充分洗涤滤液、 浓缩， 浓缩物溶于水， 再加入 7 倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、 水相浓缩， 柱层析分离； 最后加入 质量百分浓度为 23%的氨水，在 22°C下反应 4小时制得奥拉西坦粗品， 其中 23%氨水的用量为柱层析分离产物重量的 13倍；
其中甘氨酸乙酯： 碳酸氢钠： 4-氯 -3-羟基-丁酸乙酯 =1: 0.8: 1, 以摩尔比计， 无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的 5倍；
(d)用水溶解上述制得的粗品， 通过 732#强酸性阳离子交换树脂， 然后通过 711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、 浓缩； 所述 粗品： 水 =1克： 0.5毫升， 所述粗产品： 所述强酸性阳离子交换树脂 =1克： 10毫升。
实施例 2 将 lOOmg 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在 95%乙醇中， 搅拌过夜， 过滤， 溶液静置在干燥器中， 挥发溶剂， 得 到无色透明晶体， 产率 85°/。、 纯度 99.2°/。。 实施例 3 将 50mg 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在异 丙醇中， 搅拌过夜， 过滤， 溶液静置在干燥器中， 挥发溶剂， 得到无 色透明晶体， 产率 87°/。、 纯度 99.2°/。。 实施例 4 将 50mg 4-羟基 _2-氧代 _1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于无水 曱醇中， 达过饱和， 有较多悬浮物出现， 38 °C加热搅拌悬浮物， 搅拌 1 0h , 悬浮沉淀过滤， 真空干燥 24小时， 沉淀粉末为 4-羟基 -2-氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体， 产率 80%、 纯度 99. 5%。
实施例 5
将 50mg 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于无水 乙醇中， 达过饱和， 有较多悬浮物出现， 40 °C加热搅拌悬浮物， 搅拌 过夜， 悬浮沉淀过滤， 真空干燥 24 小时， 沉淀粉末为 4-羟基 -2-氧 代 -1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体， 产率 80%、 纯度 99. 3%。
实施例 6
将 50mg 4-羟基 -2 -氧代 -1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于异丙 醇中， 达过饱和， 有较多悬浮物出现， 40 °C加热搅拌悬浮物， 搅拌 7h , 悬浮沉淀过滤， 真空干燥 24 小时， 沉淀粉末为 4-羟基 -2-氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体， 产率 88%、 纯度 99. 5%。
实施例 7
将 50mg4-羟基 -2-氧代 -1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于正丙醇 中， 达过饱和， 有较多悬浮物出现， 42 °C加热搅拌悬浮物， 搅拌 12h , 悬浮沉淀过滤， 真空干燥 20小时， 沉淀粉末为 4-羟基 -2-氧代 -1-吡 咯烷乙酰胺外消旋体晶体， 产率 80%、 纯度 99. 3%。
实施例 8
将 50mg4-羟基 -2-氧代 -1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于异丙醇 中， 达过饱和， 有较多悬浮物出现， 43 °C加热搅拌悬浮物， 搅拌 l l h , 悬浮沉淀过滤， 真空干燥 18小时， 沉淀粉末为 4-羟基 -2-氧代 -1-吡 咯烷乙酰胺外消旋体晶体， 产率 90%、 纯度 99.2 %。
实施例 9
将 50mg 4-羟基 -2 -氧代 -1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于正丁 醇中， 达过饱和， 有较多悬浮物出现， 45°C加热搅拌悬浮物， 搅拌 6h, 悬浮沉淀过滤， 真空干燥 20小时， 沉淀粉末为 4-羟基 -2-氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体， 产率 80%、 纯度 99.4 %。
实施例 10 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I的测定 采用 Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例 1 中获得的结晶型 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的粉末衍射图，测定条件如 下： Cu Κα， 40 kV， 40 mV为光源， 步长 0.12°, 扫描速度 10°/min, 扫描范围 5 ~ 45°, 室温， 其粉末 X射线^ "射图中， 所述结晶型 4-羟 基- 2 -氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型在衍射角度 2 Θ为 12.011、 15.318、 17.407、 19.633、 21.228、 22.052、 24.577、 25.223、 27.647、 28.161、 29.109、 30.805、 31.276、 31.766、 32.77、 33.477、 35.252、 35.645、 36.236、 37.379、 39.56、 40.489、 41.256、 41.948、 43.443、 44.628度处有衍射峰， 其 X射线粉末衍射图如图 1所示。
本发明的结晶型 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体， 其 粉末 X射线衍射图一晶面间距 d、 Bragg角（2 )和相对强度的百分比 I进行表达， 如下所示： e Ί Z9LZ 09S 6ί
Figure imgf000011_0001
6 'L LL 9ίΖ 9ί
·8 L919
0 '9
9 'ζ 9 L9 LLP
ί 'ΖΙ 90£L Ί 0LL 'Ζί
Figure imgf000011_0002
9 8 Ί 9LZ Ίί
e Ί Ζ006 Ί so8 -oe
"01 'ί 601 '6Ζ
ι 'ίΐ 1991 'ί 191 ·8Ζ
9 'ςι iZZ 'ί L 9 ΊΙ
·9 LZ 'ί ill 'ζΖ
1 '6 Ζ6Ι9 'ί LL 'Π
8 '9 LZ0 ' 1 0 'ΖΖ
0 "001 0Ζ8Ι Z ΊΖ
1 Ί9 6L1 ί£9 '61
L Ή S060 LOP 'LI
9 ·π 6LL 'ζ 8ie "SI
Figure imgf000011_0003
%/Ι Υ IP 99J§9 I θ I
C.Sl7.0/ZlOZN3/X3d οόεοζο/ειοζ OAV 40. 489 2. 2261 3. 7
2. 1865 1. 5
Figure imgf000012_0001
43. 443 2. 0813 1. 8
44. 628 2. 0287 1. 3 图 1是 X射线粉末图， 和 CCDC报道的 4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷 乙酰胺外消旋体单晶结构数据模拟的粉末图一致；
结晶型 4-羟基 -2-氧代 _1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体的差示扫描热 分析（DSC)图如图 2所示， 其吸热转变温度在 171 °C
结晶型 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体拉曼光谱图如 图 3所示。
结晶型 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体热重分析图如 图 5所示。
结晶型 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体红外光谱图如 图 4所示， 在波数为 3426 3330 3276 3235 2931 2876 1665 1593 1480 1452 1428 1320 1272 1220 1078 974 941 757 702 602 517 450cm— 1处有吸收峰。

Claims

1、 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型 I，其特征在于： 其在衍射角度 2 为 12.011、 15.318、 17.407、 19.633、 21.228、 22.052、 24.577、 25.223、 27.647、 28.161、 29.109、 30.805、 31.276、 31.766、 32.77、 33.477、 35.252、 35.645、 36.236、 37.379、 39.56、 40.489、 41.256、 41.948、 43.443、 44.628度处有衍射峰。
2、 如权利要求 1所述的 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋 体晶型 I , 其特征在于： 其具有下列 d (A)值和相对强度百分比 I (%)值表达的 -X射线粉末衍射数据，
d值 I值 d值 I值
.3623 3.6 5. , 7794 11.6
.0905 34.7 4. , 5179 51.2
.1820 100.0 4. , 0275 5.8
.6192 49.1 3. , 5278 6.4
.2238 15.6 3. , 1661 13.2
.0652 10.4 2. , 9002 1.3
.8576 1.4 2. , 8146 5.6
.7306 12.3 2. , 6746 5.6
.5438 5.0 2. , 5167 8.4
.4770 7.9 2. , 4038 1.9
.2762 2.3 2. , 2261 3.7 2、 1865 1.5 2.1520 2.6
2.0813 1.8 2.0287 1.3
3、 如权利要求 1所述的 4-羟基 -2 -氧代 -1_吡咯烷乙酰胺外消旋 体晶型 I , 其特征在于： 它具有如图 1所示的 X-射线粉末衍射图。
4、 如权利要求 1、 2、 3或 4所述的 4 -羟基 _2 -氧代 _1 -吡咯烷乙 酰胺外消旋体晶型 I , 其产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3426 ( cm"1 ), 3330 ( cm"1 ), 3276 ( cm"1 ), 3235 ( cm"1 ), 2931 ( cm"1 ), 2876 ( cm"1 ), 1665 ( cm"1), 1593 ( cm"1 ), 1480 ( cm"1 ), 1452 (cm—1) 1428 ( cm"1 ), 1320 ( cm— 1 )、 1272 ( cm— 1 )、 1220 ( cm— 1 )、 1078 ( cm— 1 )、 974 ( cm"1 ), 941 ( cm— 1 )、 757 ( cm— 1 )、 702 ( cm— 1 )、 602 ( cm— 1 )、 517 ( cm"1 )、 450 ( cm"1 )0
5、 如权利要求 1 ~4所述的 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外 消旋体晶型 I的制备方法， 其特征在于， 所述方法按以下步骤进行：
( 1 )、 将 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小 分子醇类溶剂中、 达过饱和；
(2) 、 在大约 38~42°C下加热搅拌过夜， 得悬浮沉淀；
( 3) 、 过滤， 干燥得结晶物。
6、 如权利要求 1 ~5所述的 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外 消旋体晶型 I的制备方法， 其特征在于： 所述小分子醇类溶剂为异丙 醇； 所述搅拌温度约为 40°C、 搅拌时间约为 7h。
7、 如权利要求 5所述 4-羟基 -2-氧代 -1 -吡咯烷乙酰胺外消旋体 晶型 I的制备方法， 按以下步骤进行：
( 1)、 将 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于异 丙醇中， 达过饱和、 有悬浮物析出；
(2) 、 在 40°C下加热搅拌上述有悬浮物析出的过饱和溶液， 搅 拌 7h, 得悬浮沉淀；
( 3) 、 过滤， 真空干燥 24小时得粉末结晶物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105837490A (zh) * 2016-04-22 2016-08-10 海南合瑞制药股份有限公司 一种奥拉西坦化合物及其制备方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102249977B (zh) * 2011-08-11 2013-06-12 重庆润泽医药有限公司 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法
CN103342673B (zh) * 2013-07-31 2015-11-18 石药集团欧意药业有限公司 一种奥拉西坦晶型及其制备方法
CN103588695B (zh) * 2013-11-25 2015-08-05 石药集团欧意药业有限公司 一种结晶形式的奥拉西坦化合物及其制备方法
CN104072400B (zh) * 2014-07-04 2015-06-03 朗天药业(湖北)有限公司 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物
US20180147183A1 (en) * 2015-05-18 2018-05-31 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Use of r-oxiracetam in pharmaceutical field
US10793521B2 (en) 2016-10-24 2020-10-06 Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited Crystalline form II of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof
JP2019531314A (ja) 2016-10-24 2019-10-31 チョンキン ランゼ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 右旋性オキシラセタムの新しい結晶型、調製方法、用途
JP2019531323A (ja) 2016-10-24 2019-10-31 チョンキン ランゼ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド （ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法、用途
CN108299267A (zh) 2017-01-12 2018-07-20 重庆润泽医药有限公司 (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途
CN108567751A (zh) * 2017-03-14 2018-09-25 重庆润泽医药有限公司 一种羟氧吡醋胺口腔崩解制剂及其制备方法
CN109251157A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 重庆润泽医药有限公司 (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN109718222A (zh) * 2017-10-27 2019-05-07 重庆润泽医药有限公司 奥拉西坦肠溶制剂及其制备方法
CN110066235A (zh) * 2018-01-23 2019-07-30 北京哈三联科技有限责任公司 一种奥拉西坦晶体及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1948285A (zh) * 2006-10-31 2007-04-18 张家港浩波化学品有限公司 制备4－羟基吡咯烷酮－2－乙酰胺的方法
CN101885697A (zh) * 2009-05-15 2010-11-17 天津药物研究院 一种制备奥拉西坦的方法、产品及产品用途
CN102249977A (zh) * 2011-08-11 2011-11-23 重庆润泽医疗器械有限公司 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1206699B (it) * 1984-02-27 1989-04-27 Isf Spa Procedimento per preparare derivati di pirrolidone.
EP0223328B1 (en) * 1985-07-26 1992-01-29 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for producing oxiracetam
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
CN101121688A (zh) * 2007-09-14 2008-02-13 南开大学 合成奥拉西坦的改进方法
CN101693685A (zh) * 2009-09-30 2010-04-14 苏州浩波科技股份有限公司 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
CN102101836A (zh) * 2009-12-16 2011-06-22 北京润德康医药技术有限公司 S-奥拉西坦新晶型及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1948285A (zh) * 2006-10-31 2007-04-18 张家港浩波化学品有限公司 制备4－羟基吡咯烷酮－2－乙酰胺的方法
CN101885697A (zh) * 2009-05-15 2010-11-17 天津药物研究院 一种制备奥拉西坦的方法、产品及产品用途
CN102249977A (zh) * 2011-08-11 2011-11-23 重庆润泽医疗器械有限公司 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105837490A (zh) * 2016-04-22 2016-08-10 海南合瑞制药股份有限公司 一种奥拉西坦化合物及其制备方法
CN105837490B (zh) * 2016-04-22 2018-03-02 海南合瑞制药股份有限公司 一种奥拉西坦的晶型及其制备方法

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