WO2013005686A1 - メラニン生成抑制剤 - Google Patents

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linear
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compound represented
formula
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晃司 佐藤
杉田　淳
康浩 駒月
賢哉 石田
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花王株式会社
高砂香料工業株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to a melanin production inhibitor and a skin external preparation containing the same.
  • Blots and freckles are those in which the balance between production and excretion of melanin is lost and melanin is excessively accumulated in epidermal cells. These causes are various, such as inflammation, hormonal balance, genetic factors, etc., but are promoted by the influence of ultraviolet rays.
  • a whitening agent relieves increased pigmentation.
  • kojic acid, ascorbic acid derivatives, and the like are known as those applied to whitening cosmetics for preventing skin darkening, spots, freckles, and maintaining original white skin.
  • the present invention provides a melanin production inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
  • R represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • this invention provides the skin external preparation containing the compound represented by the said General formula (1). Moreover, this invention provides the whitening agent which uses the compound represented by the said General formula (1) as an active ingredient. Moreover, this invention provides the compound represented by the said General formula (1) for melanin production suppression. Moreover, this invention provides use of the compound represented by the said General formula (1) for melanin production suppression. Moreover, this invention provides use of the compound represented by the said General formula (1) for melanin production inhibitor manufacture. Moreover, this invention provides the melanin production
  • This invention is providing the melanin production inhibitor which has the effect outstanding compared with the existing whitening agent, and was excellent also in safety.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following general formula (1) is superior to the existing whitening agent having a phenolic hydroxyl group as an active site, and suppresses melanin production. It has an effect and a whitening effect and has high safety, and has completed the present invention.
  • the compound (1) used in the present invention has an excellent whitening action, is useful as a melanin production inhibitor, is excellent in safety, and provides a skin external preparation having a good whitening action. Is possible.
  • R in the formula is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group may be saturated or unsaturated, and may have a substituent such as an amino group or a hydroxyl group.
  • Specific examples of the hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms include methyl group, ethyl group, vinyl group, n-propyl group, isopropyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, n-butyl group, and sec-butyl.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms are preferable, and carbon A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is more preferable, and a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, carbon number 2 4 to 4 linear or branched alkenyl groups are more preferable, and ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and vinyl group are more preferable.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (1) used in the present invention is a 4- (4-hydroxyphenyl) such as 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone and raspberry obtained by a known synthesis method.
  • a product separated and purified from an extract of a plant containing 2-butanone can be used as a starting material and can be produced by a known organic synthesis reaction.
  • the compound of formula (1) obtained by the above method has an optical isomer, but either the (+) isomer or the ( ⁇ ) isomer can be used alone or a mixture thereof can be used.
  • any one of the compounds represented by the general formula (1) may be used alone, or a mixture of two or more thereof may be used.
  • the compound (1) of the present invention has an excellent melanin production inhibitory action as shown in Examples below, and is useful as a melanin production inhibitor and a whitening agent.
  • the cytotoxicity is also slight, it can be effectively and safely blended into various preparations as an external preparation for skin, particularly in a whitening cosmetic for the purpose of skin whitening.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is used in a skin external preparation, it is usually 0.0001% by mass based on the total amount of the skin external preparation from the viewpoint of the whitening action and safety. More preferably, the content can be 0.01% by mass or more, and still more preferably 0.1% by mass or more. Moreover, the upper limit becomes like this. Preferably it is 20 mass% or less, More preferably, it is 10 mass% or less, More preferably, it is 5 mass% or less. Specifically, the content can be preferably 0.0001 to 20% by mass, more preferably 0.01 to 10% by mass, and still more preferably 0.1 to 5% by mass.
  • a whitening cosmetic composition based on its melanin production inhibitory action hydroquinone which is already known from the viewpoint of strengthening or assisting its melanin production inhibitory action, Arbutin, ellagic acid, vitamin C or derivatives thereof (for example, ascorbic acid glucoside, sodium ascorbic acid phosphate, disodium ascorbic acid sulfate, magnesium ascorbic acid phosphate, ascorbic acid isopalmitic acid ester, ascorbic acid ethyl ester, etc.
  • Biphenyl derivatives for example, dehydrodichloroeo, 2,2′-dihydroxy-5,5′-dipropylbiphenyl, etc.
  • 4- (4-hydroxyphenyl-)-2-butanone described in Japanese Patent No.
  • a derivative thereof 4- 4-Hydroxyphenyl) -2-butanol or derivatives thereof, melanin production inhibitor, fire thorn extract, geoscorea compositor extract, elderberry extract, rock cabbage extract, chamomile extract, adenosine 5′-1-phosphate or the like
  • a whitening agent such as a salt, linoleic acid derivative, vitamin B3 or a derivative thereof, tranexamic acid, tranexamic acid salt, or tranexamic acid derivative can be used in appropriate combination.
  • the external preparation for skin of the present invention includes moisturizers such as hyaluronic acid, polyhydric alcohols, sugar alcohols, tar pigments, colored pigments such as iron oxide, preservatives such as parabens, fatty acid soaps, alkyl sulfates
  • Non-ionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyhydric alcohol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyhydric alcohol fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester Ionic surfactants, cationic surfactants such as tetraalkylammonium salts, betaine type, sulfobetaine type, sulfoamino acid type, amphoteric surfactants such as sodium N-stearoyl-L-glutamate, lecithin, lyso Zera, a natural surfactant such as phosphatidylcholine , Casein, starch
  • Semi-synthetic polymer polyvinyl alcohol, polyvinyl methyl ether, copolymer thereof, polyvinyl pyrrolidone, sodium polyacrylate, carboxy vinyl polymer, polyethylene oxide polymer and other synthetic polymers, xanthene gum and other thickeners, pigments such as titanium oxide, An antioxidant such as dibutylhydroxytoluene can be appropriately blended within a range not impairing the object of the present invention.
  • the dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention can be stably blended.
  • liquids such as lotions, emulsions such as gels, emulsions and creams, sheets, and sticks
  • examples of the dosage form include granules and powders using a suitable sentence.
  • the emulsified product may be any of water-in-oil type, oil-in-water type, and multi-emulsion. It can also be used as a bath agent.
  • a melanin production inhibitor containing a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient containing a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
  • R represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • ⁇ 2> A compound represented by the above general formula (1) for suppressing melanin production.
  • ⁇ 3> Use of the compound represented by the above general formula (1) for suppressing melanin production.
  • ⁇ 4> Use of the compound represented by the general formula (1) for the production of a melanin production inhibitor.
  • ⁇ 5> A method for inhibiting melanin production, comprising applying the compound represented by the general formula (1) to the skin.
  • a whitening agent comprising the compound represented by the general formula (1) as an active ingredient.
  • ⁇ 7> A compound represented by the above general formula (1) for whitening.
  • ⁇ 8> Use of the compound represented by the general formula (1) for whitening.
  • R in the general formula (1) is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, preferably 1 to A linear or branched alkyl group having 6 or 2 linear or branched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or 2 to 4.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) is 0.0001% by mass or more, preferably 0.01% by mass or more, based on the total amount of the external preparation for skin, the melanin production inhibitor or the whitening agent.
  • the external preparation for skin, melanin production inhibitor, compound, use, method and the like according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12>, which is ⁇ 10% by mass, more preferably 0.1 to 5% by mass.
  • hydroquinone, arbutin, ellagic acid, vitamin C or a derivative thereof for example, ascorbic acid glucoside, sodium ascorbate phosphate, disodium ascorbate sulfate, magnesium ascorbate phosphate, isopalmitic acid ascorbate
  • Esters ascorbic acid ethyl ester, etc.
  • biphenyl derivatives for example, dehydrodicreole, 2,2′-dihydroxy-5,5′-dipropylbiphenyl, etc.
  • 3340935 Melanin inhibitors such as phenyl-)-2-butanone or derivatives thereof, 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanol or derivatives thereof, fire spine extract, geoscorea compositor extract, elderberry extract, rock cabbage extract ⁇ 11> to ⁇ 14> containing a whitening agent such as chamomile extract, adenosine 5′-1-phosphate or a salt thereof, linoleic acid derivative, vitamin B3 or a derivative thereof, tranexamic acid, tranexamic acid salt, tranexamic acid derivative An external preparation for skin according to any one of the above.
  • a whitening agent such as chamomile extract, adenosine 5′-1-phosphate or a salt thereof, linoleic acid derivative, vitamin B3 or a derivative thereof, tranexamic acid, tranexamic acid salt, tranexamic acid derivative
  • Test Example 1 Melanin production inhibition test using B16 melanoma cells 4- (3-hydroxy-3-methylpentyl) phenol, 4- (3-hydroxy-3-methylheptyl) phenol obtained in the above production example, 4 The following tests were conducted on-(3-hydroxy-3-methylnonyl) phenol and 4- (3-hydroxy-3-methylundecyl) phenol. For comparison, 4- (3-hydroxybutyl) phenol, which is a phenolic compound with a known whitening effect, was used.
  • Test medium a medium obtained by adding theophylline to the above-mentioned pre-culture medium so as to be 2 mmol / L was used.
  • the cells were collected and dissolved in a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution containing 10 vol% dimethyl sulfoxide, and the OD475 value of the dissolved solution was measured as an index of the melanin amount.
  • the total protein amount of the lysate was quantified using Coomasie Plus Protein Assay Kit (manufactured by PIERCE), and the melanin amount per protein amount was calculated.
  • each compound of the present invention has an excellent melanin production inhibitory effect. It was also confirmed that 4- (3-hydroxy-3-methylpentyl) phenol and 4- (3-hydroxy-3-methylheptyl) phenol have low cytotoxicity and are particularly excellent in terms of safety. .
  • Test Example 2 Melanin production inhibition test using a three-dimensional cultured skin model 4- (3-hydroxy-3-methylpentyl) phenol and 4- (3-hydroxy-3-methylpentenyl) phenol obtained in the above production example The following melanin production inhibition test was conducted. For comparison, 4- (3-hydroxybutyl) phenol, which is a phenolic compound with a known whitening effect, was used.
  • Test method After 0.2 mL of a test substance solution is placed in a skin model cup of a melanocyte-containing cultured skin model (MEL-300, Asian Doner, Kurashiki Boseki Co., Ltd.) and the skin model is cultured for 13 days using the LLMM medium attached to the product The skin model was washed, and the survival rate was measured by fluorescence measurement (Excitation: 560 nm, Emission: 590 nm) using AlamarBlue (manufactured by Molecular Probe) reagent, and then the amount of melanin synthesis in each skin model was measured.
  • MEL-300 melanocyte-containing cultured skin model
  • the amount of melanin synthesis is a solution obtained by immersing each skin model in PBS, separating the cell layer, washing with PBS and aqueous ethanol, adding 0.2 mL of 2 mol / L NaOH aqueous solution and extracting melanin under conditions of 100 ° C. for 3 hours. Was determined by colorimetric measurement (405 nm).
  • Test Example 3 Whitening Practical Test A skin lotion (Example 1) having the composition shown in Table 3 below and blended with 4- (3-hydroxy-3-methylpentyl) phenol obtained in the above Production Example was prepared according to a conventional method. A whitening practical test was conducted by the following method. As a comparative control, a skin lotion (Comparative Example 1) having the composition shown in Table 3 below and blended with arbutin, which has a known whitening effect, was used.
  • the left and right forearm flexor skins of 20 subjects were irradiated with ultraviolet rays for 3 hours (1.5 hours per day for 2 consecutive days).
  • the skin lotion of the example was applied to the subject's left forearm flexion side skin once a day in the morning and evening for 13 consecutive weeks.
  • the skin lotion of the comparative example was apply
  • the degree of whitening before and after continuous use of the left and right forearm skin was evaluated by a specialist judge.
  • the evaluation result was shown by the number of the subjects whose whitening effect was confirmed as “having whitening effect”.
  • Test Example 4 Whitening Practical Test A skin cream (Example 2) having the composition shown in Table 5 below formulated with 4- (3-hydroxy-3-methylpentenyl) phenol obtained in the above Production Example was prepared according to the following production method. Then, a whitening practical test was conducted by the above method. As a comparative control, a skin cream (Comparative Example 2) having the composition shown in Table 5 below and blended with 4- (3-hydroxybutyl) phenol, which has a known whitening effect, was used.
  • the compound of the present invention has an excellent melanin production inhibitory effect and safety, and can be applied to a wide range of dosage forms such as lotions, emulsions, creams, packs, bath preparations and the like. In addition, since it has an excellent whitening effect, it is very useful in terms of skin cosmetics.

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Abstract

　既存の美白剤に比して優れた効果を有し、安全性にも優れたメラニン生成抑制剤を提供する。　下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。 （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）

Description

メラニン生成抑制剤
　本発明は、メラニン生成抑制剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
　しみ、そばかすは、メラニンの生成と排泄のバランスが崩れ、表皮細胞にメラニンが過剰に蓄積したものである。これらの原因は、炎症、ホルモンのバランス、遺伝的要因等、様々であるが紫外線の影響により助長される。増加した色素沈着を緩和するのが美白剤である。このうち、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つための美白化粧料に応用されているものとしては、コウジ酸やアスコルビン酸誘導体等が知られている。しかしながら、これらは美白効果の程度や製剤中での安定性の面等で問題を残しており、これまでに提案されている美白剤は必ずしも満足に足りるものではなかった。一方、フェノール性水酸基を有する化合物は、メラニン生成の律速酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することが知られており、本構造を有する数種の化合物が美白剤として提案されている（特許文献１～３）。しかしながら、これらの化合物についても、そのチロシナーゼ阻害活性は十分でなく、効果の面で課題を残している現状がある。
　４－（３－ヒドロキシブチル）フェノールの３－ヒドロキシブチル基の３位の水素原子が炭化水素基で置換された化合物としては、炭化水素基がメチル基である下式（２）、２－プロペニル基である下式（３）で示される化合物に限り、医薬品中間体やペプチド合成用樹脂への応用（特許文献４、５）、及び有機合成反応に関する検証実験に用いられた数例の知見（非特許文献１～３）があるのみであり、本化合物自体の生理活性は未知であり、皮膚外用剤への応用等の提案もされていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
特開平６－１０７５３９号公報 特開昭６３－８３１４号公報 特許３３４０９３５号公報 特表２００１－５２５３９９号公報 特開平３－２９０４０６号公報
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５８，８０（１２），ｐｐ．３０７３－３０７６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３２（３），ｐｐ．４６３９－４６４２ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９５，１４（１），ｐｐ．４６９７－４７０９
　本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物を有効成分とする美白剤を提供するものである。
　また、本発明は、メラニン生成抑制のための上記一般式（１）で表される化合物を提供するものである。
　また、本発明は、メラニン生成抑制のための上記一般式（１）で表される化合物の使用を提供するものである。
　また、本発明は、メラニン生成抑制剤製造のための上記一般式（１）で表される化合物の使用を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物を皮膚に適用することを特徴とするメラニン生成抑制方法を提供するものである。
　また、本発明は、美白のための上記一般式（１）で表される化合物を提供するものである。
　また、本発明は、美白のための上記一般式（１）で表される化合物の使用を提供するものである。
　また、本発明は、美白剤製造のための上記一般式（１）で表される化合物の使用を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物を皮膚に適用することを特徴とする美白方法を提供するものである。
発明の詳細な説明
　本発明は、既存の美白剤に比して優れた効果を有し、安全性にも優れたメラニン生成抑制剤を提供することにある。
　本発明者等は、上記事情を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される化合物が、フェノール性水酸基を活性部位とする既存の美白剤よりも優れたメラニン生成抑制効果及び美白効果を有し、安全性も高いことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明に用いる化合物（１）は、優れた美白作用を有し、メラニン生成抑制剤として有用であり、かつ安全性にも優れており、良好な美白作用を有する皮膚外用剤を提供することが可能である。
　以下、本発明の実施の形態を詳述する。
　本発明で用いられる上記一般式（１）で表される化合物において、その式中Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、またアミノ基や水酸基等の置換基を有していてもよい。具体的な炭素数１～８の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ビニル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ジメチルアリル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、２－エチルヘキシル基等が挙げられ、これらの範囲内であれば、メラニン生成抑制効果に優れる。これらの炭化水素のうちメラニン生成抑制効果及び安全性の点から、炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数２～８の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が好ましく、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基がより好ましく、炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基がさらに好ましく、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ビニル基がさらに好ましい。
　本発明で用いられる一般式（１）で表される化合物の製造方法は、公知の合成方法により得られる４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノンやラズベリー等の４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノンを含有する植物の抽出物から分離精製したものを出発原料として用い、公知の有機合成反応により製造することができる。例えば、４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノンを、テトラヒドロフラン溶媒中、目的とする化合物に応じた鎖長の炭化水素基を有するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させる方法等がある。また、ラズベリー等の植物抽出物を適当な方法により処理した後、目的とする化合物を分離精製することにより得ることもできる。
　上記方法等により得られる式（１）の化合物には、光学異性体が存在するが、（＋）体、（－）体いずれか単独でも、またそれらの混合物を用いることもできる。
　また、本発明では、上記一般式（１）で表される化合物のうち、いずれか１種類を単独で用いてもよいし、又はそれらの２種類以上の混合物として用いてもよい。
　本発明の化合物（１）は、後記実施例に示すように優れたメラニン生成抑制作用を有しており、メラニン生成抑制剤及び美白剤として有用である。また、細胞毒性も軽微であることから、皮膚外用剤として様々な製剤に、特に皮膚の美白を目的とする美白化粧料に効果的かつ安全に配合することが可能である。
　本発明の一般式（１）で表される化合物を皮膚外用剤に配合して用いる場合、その美白作用及び安全性の点から、通常は皮膚外用剤の総量を基準として、０．０００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上含有量とすることができる。また、その上限は好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。具体的には、好ましくは０．０００１～２０質量％、より好ましくは０．０１～１０質量％、さらに好ましくは０．１～５質量％の範囲内の含有量とすることができる。
　本発明の一般式（１）で表される化合物を、そのメラニン生成抑制作用に基づき、美白化粧料に配合する場合、そのメラニン生成抑制作用の強化又は補助の観点から、既に公知であるハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、ビタミンＣ又はその誘導体（例えば、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、アスコルビン酸エチルエステル等）、ビフェニル誘導体（例えば、デヒドロジクレオソール、２，２’－ジヒドロキシ－５，５’－ジプロピルビフェニル等）、特許第３３４０９３５号に記載の４－（４－ヒドロキシフェニル－）－２－ブタノン又はその誘導体、４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノール又はその誘導体等のメラニン生成抑制剤、火棘エキス、ジオスコレアコンポジータエキス、ニワトコエキス、岩白菜エキス、カミツレ抽出物、アデノシン５’－１－リン酸又はその塩、リノール酸誘導体、ビタミンＢ３又はその誘導体、トラネキサム酸、トラネキサム酸塩、トラネキサム酸誘導体等の美白剤を適宜組み合わせて用いることができる。
　本発明の皮膚外用剤には、上記の他、ヒアルロン酸、多価アルコール、糖アルコール等の保湿剤、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸石けん、アルキル硫酸塩等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型、Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、そのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンテンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
　本発明の皮膚外用剤の剤型は、本発明の化合物が安定的に配合できるのであれば特に限定されず、例えばローション等の液状、ゲル、乳液、クリーム等の乳化状、シート状、スティック状、適当な賦刑剤等を用いた顆粒状や粉末状の剤型が挙げられる。乳化状のものとしては、油中水型、水中油型、マルチエマルジョンのいずれの形状のものであってもよい。また、入浴剤として使用することもできる。
　本発明及び本発明の好ましい実施態様の具体例を以下に示す。
＜１＞下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
＜２＞メラニン生成抑制のための上記一般式（１）で表される化合物。
＜３＞メラニン生成抑制のための上記一般式（１）で表される化合物の使用。
＜４＞メラニン生成抑制剤製造のための上記一般式（１）で表される化合物の使用。
＜５＞上記一般式（１）で表される化合物を皮膚に適用することを特徴とするメラニン生成抑制方法。
＜６＞上記一般式（１）で表される化合物を有効成分とする美白剤。
＜７＞美白のための上記一般式（１）で表される化合物。
＜８＞美白のための上記一般式（１）で表される化合物の使用。
＜９＞美白剤製造のための上記一般式（１）で表される化合物の使用。
＜１０＞上記一般式（１）で表される化合物を皮膚に適用することを特徴とする美白方法。
＜１１＞上記一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤。
＜１２＞一般式（１）中のＲが、炭素数１～８の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数２～８の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、好ましくは炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数２～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、より好ましくは炭素数２～４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数２～４の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基、さらに好ましくは、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又はビニル基である＜１＞～＜１１＞のいずれかに記載のメラニン生成抑制剤、化合物、使用、方法等。
＜１３＞一般式（１）で表される化合物の含有量が、皮膚外用剤、メラニン生成抑制剤又は美白剤の総量を基準として、０．０００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上であり、２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下であり、さらには０．０００１～２０質量％、好ましくは０．０１～１０質量％、より好ましくは０．１～５質量％である＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載の皮膚外用剤、メラニン生成抑制剤、化合物、使用、方法等。
＜１４＞美白化粧料である＜１１＞～＜１３＞のいずれかに記載の皮膚外用剤。
＜１５＞さらに、ハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、ビタミンＣ又はその誘導体（例えば、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、アスコルビン酸エチルエステル等）、ビフェニル誘導体（例えば、デヒドロジクレオソール、２，２’－ジヒドロキシ－５，５’－ジプロピルビフェニル等）、特許第３３４０９３５号に記載の４－（４－ヒドロキシフェニル－）－２－ブタノン又はその誘導体、４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノール又はその誘導体等のメラニン生成抑制剤、火棘エキス、ジオスコレアコンポジータエキス、ニワトコエキス、岩白菜エキス、カミツレ抽出物、アデノシン５’－１－リン酸又はその塩、リノール酸誘導体、ビタミンＢ３又はその誘導体、トラネキサム酸、トラネキサム酸塩、トラネキサム酸誘導体等の美白剤を含有する＜１１＞～＜１４＞のいずれかに記載の皮膚外用剤。
　以下、製造例、試験例、及び実施例に基づいて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下に記載の４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノン、各Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬及び反応溶媒等は一般の試薬として流通しているものを用いた。また、ＮＭＲはＣＤ３ＯＤ又はＣＤＣｌ３を測定溶媒とし、日本電子社製のＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＬＡ４００により測定した。ＭＳはアジレントテクノロジー社製の５９７５Ｃ　ＭＳＤを装着したＧＣシステムを用いて測定した。
製造例：一般式（１）で示される各種化合物の合成
　一般式（１）の化合物は、一般的なＧｒｉｇｎａｒｄ反応の条件に基づいて合成した。即ち、４－（４－ヒドロキシフェニル）－２－ブタノンと目的とする化合物に応じた適当な鎖長の炭化水素のマグネシウムハライドを窒素雰囲気下、氷冷しながら反応させた後、さらに室温にて１２～２４時間攪拌した。得られた粗生成物を塩化アンモニウム水溶液等で処理した後、酢酸エチル又はジエチルエーテルで抽出し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）フェノール：無色針状結晶
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１５６．２，１３４．９，１３０．１，１１６．１，７１．３，４７．３，３０．９，２９．２
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋）
４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンチル）フェノール：白色非晶質
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５３．９，１３４．６，１２９．４，１１５．４，７３．４，４３．３，３４．４，２９．５，２６．４，８．３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋）
４－（３－ヒドロキシ－３－メチルヘプチル）フェノール：白色非晶質
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５３．６，１３４．７，１２９．４，１１５．２，７２．８，４３．９，４１．８，２９．４，２６．９，２６．２，２３．３，１４．１
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋）
４－（３－ヒドロキシ－３，４，４－トリメチルペンチル）フェノール：白色非晶質
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１５６．２，１３５．５，１３０．２，１１６．１，７７．１，４０．１，３９．１，３０．６，２５．９，２０．７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋）
４－（３－ヒドロキシ－３－メチルノニル）フェノール：白色非晶質
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５３．７，１３４．６，１２９．３，１１５．３，７３．０，４３．８，４２．０，３１．８，２９．９，２９．４，２６．９，２３．９，２２．６，１４．１
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋）
４－（３－ヒドロキシ－３－メチルウンデシル）フェノール：白色非晶質
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５３．７，１３４．５，１２９．３，１１５．３，７３．１，４３．８，４２．０，３１．９，３０．２，２９．６，２９．４，２９．３，２６．９，２４．０，２２．７，１４．１
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋）
４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－ペンテニル）フェノール：白色非晶質
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５３．７，１４４．６，１３４．１，１２９．３，１１５．３，１１２．２，７３．７，４４．１，２９．４，２７．８
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋）
試験例１：Ｂ１６メラノーマ細胞を用いたメラニン生成抑制試験
　上記製造例で得られた４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンチル）フェノール、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルヘプチル）フェノール、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルノニル）フェノール、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルウンデシル）フェノールについて、下記に示す試験を行った。尚、比較対照として、美白作用が公知のフェノール系化合物である４－（３－ヒドロキシブチル）フェノールを用いた。
（試験方法）
　Ｂ１６メラノーマ細胞を、１０ｖｏｌ％牛胎児血清含有ＭＥＭ培地で、１２穴培養プレートに１×１０４個／ｗｅｌｌとなるように播種し、常法にて２４時間前培養した。前培養後、各評価試料を各種濃度で添加した試験培地と培地交換し、７２時間培養を行った。試験培地としては、上記の前培養用培地にテオフィリンを２ｍｍｏｌ／Ｌとなるように添加したものを使用した。培養後、細胞を回収し、１０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、溶解液のＯＤ４７５値を測定してメラニン量の指標とした。同時に、Ｃｏｏｍａｓｉｅ　Ｐｌｕｓ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて、溶解液の総タンパク質量を定量し、タンパク質量当たりのメラニン量を算出した。
（ＩＣ５０）
　算出したタンパク質量当たりのメラニン量に基づき、下式により各種添加濃度毎にメラニン生成抑制率を求めた。
メラニン生成抑制率（％）＝（Ａ－Ｂ）／Ａ×１００
（Ａ：試料無添加時のタンパク質量当たりのメラニン量、Ｂ：試料添加時のタンパク質量当たりのメラニン量）
　次に、横軸に試料添加濃度、縦軸にメラニン生成抑制率をプロットしたグラフを作成し、このグラフから各評価試料がメラニン生成を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を決定した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表１の結果から、本発明の各化合物は優れたメラニン生成抑制効果を有することが示された。また、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンチル）フェノール及び４－（３－ヒドロキシ－３－メチルヘプチル）フェノールは、細胞毒性が低く、安全性の面でも特に優れていることが確認された。
試験例２：３次元培養皮膚モデルを用いたメラニン生成抑制試験
　上記製造例で得られた４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンチル）フェノール及び４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンテニル）フェノールについて下記に示すメラニン生成抑制試験を行った。尚、比較対照として、美白作用が公知のフェノール系化合物である４－（３－ヒドロキシブチル）フェノールを用いた。
（試験方法）
　メラニン細胞含有培養皮膚モデル（ＭＥＬ－３００、Ａｓｉａｎ　Ｄｏｎｅｒ、倉敷紡績株式会社製）の皮膚モデルカップに被験物質溶液０．２ｍＬを入れ、皮膚モデルを製品添付のＬＬＭＭ培地を用いて１３日間培養した後、皮膚モデルを洗浄し、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅ社製）試薬を用いた蛍光測定（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：５６０ｎｍ、Ｅｍｍｉｔｉｏｎ：５９０ｎｍ）により生存率を測定した後、各皮膚モデル中のメラニン合成量を測定した。メラニン合成量は、各皮膚モデルをＰＢＳに浸漬して細胞層を分離後、ＰＢＳ及び含水エタノールで洗浄し、２ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水溶液０．２ｍＬを加えて１００℃、３時間の条件でメラニン抽出した溶液の比色測定（４０５ｎｍ）により求めた。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　表２の結果から、本発明の化合物は、公知のフェノール系化合物と比して良好な美白作用を有することが示された。尚、上記試験濃度においては、いずれの化合物にも顕著な細胞毒性は検出されなかった。
試験例３：美白実用試験
　上記製造例で得られた４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンチル）フェノールを配合した下記表３に示す組成のスキンローション（実施例１）を常法に従って調製し、下記方法により美白実用試験を行った。尚、比較対照として、美白作用が公知であるアルブチンを配合した下記表３に示す組成のスキンローション（比較例１）を用いた。
（試験方法）
　被験者２０名の左右の前腕屈側部皮膚に紫外線を３時間（１日１．５時間で２日連続）照射した。照射後より被験者の左前腕屈側部皮膚には、実施例のスキンローションを、１日朝夕１回ずつ１３週間連続で塗布した。また右前腕屈側部皮膚には、比較例のスキンローションを同様の条件で塗布した。最終塗布終了時に、左右の前腕屈側部皮膚の連用前後における美白の程度に関し、専門判定員により評価した。尚、評価結果は、美白効果が確認された被験者を「美白効果あり」とし、その人数で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　結果を下記表４に示す。本結果から、本発明の４－（３－メトキシペンチル）フェノールを配合したスキンローションは、比較例１のアルブチンを配合したスキンローションと比較して美白化粧料として非常に優れていることが示された。なお、試験期間中、実施例１のスキンローションを塗布した部位に、皮膚刺激反応及び皮膚感作反応が認められた被験者はおらず、本発明品が溶液の製剤の形態においても安全であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
試験例４：美白実用試験
　上記製造例で得られた４－（３－ヒドロキシ－３－メチルペンテニル）フェノールを配合した下記表５に示す組成のスキンクリーム（実施例２）を下記製造方法に従って調製し、前記方法により美白実用試験を行った。尚、比較対照として、美白作用が公知である４－（３－ヒドロキシブチル）フェノールを配合した下記表５に示す組成のスキンクリーム（比較例２）を用いた。
（製造方法）
　表５に記載のＡ成分を混合したものを加熱溶解して温度を８０℃とし、これにＢ成分を注入乳化した後、攪拌しながら３０℃まで冷却した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　結果を下記表６に示す。本結果から、本発明の４－（３－メトキシペンテニル）フェノールを配合したスキンクリームは、比較例２の４－（３－ヒドロキシブチル）フェノールを配合したスキンクリームと比較して、美白化粧料として非常に優れていることが示された。尚、試験期間中、実施例２のスキンクリームを塗布した部位に、皮膚刺激反応及び皮膚感作反応が認められた被験者はおらず、本発明品が乳化製剤の形態においても安全であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　本発明の化合物は、優れたメラニン生成抑制効果と安全性を有し、幅広い剤型、例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類、入浴剤等の皮膚外用剤に応用することが可能である、また、優れた美白作用を有することから、皮膚の美容の面において非常に有用である。

Claims (23)

  1. 　一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  2. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項１記載のメラニン生成抑制剤。
  3. 　一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  4. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項３記載の皮膚外用剤。
  5. 　美白化粧料である請求項３又は４に記載の皮膚外用剤。
  6. 　一般式（１）で表される化合物を有効成分とする美白剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  7. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項６記載の美白剤。
  8. 　メラニン生成抑制のための一般式（１）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  9. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項８記載の化合物。
  10. 　メラニン生成抑制のための一般式（１）で表される化合物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  11. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項１０記載の使用。
  12. 　メラニン生成抑制剤製造のための一般式（１）で表される化合物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  13. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項１１記載の使用。
  14. 　一般式（１）で表される化合物を皮膚に適用することを特徴とするメラニン生成抑制方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  15. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項１４記載の方法。
  16. 　美白のための一般式（１）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  17. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項１６記載の化合物。
  18. 　美白のための一般式（１）で表される化合物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  19. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項１８記載の使用。
  20. 　美白剤製造のための一般式（１）で表される化合物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  21. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項２０記載の使用。
  22. 　一般式（１）で表される化合物を皮膚に適用することを特徴とする美白方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒは炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。）
  23. 　一般式（１）中のＲが炭素数２～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である請求項２２記載の方法。
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