WO2013004826A1 - Carbonsäurederivate mit einem oxazolo[5,4-b]pyridinring - Google Patents

Carbonsäurederivate mit einem oxazolo[5,4-b]pyridinring Download PDF

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WO2013004826A1
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group
formula
physiologically acceptable
alkyl
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PCT/EP2012/063297
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Dieter Kadereit
Matthias SCHÄFER
Stephanie Hachtel
Thomas Huebschle
Katrin Hiss
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Sanofi
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to carboxylic acid derivatives having an oxazolo [5,4-b] pyridine ring and their physiologically acceptable salts.
  • Lymphocytes in the plasma cause immunosuppression, which is imperative for the mechanism of action of EDG-1 - receptor modulators described in WO 2009/154775.
  • the invention had the object to provide compounds that develop a therapeutically useful effect.
  • the object was to find new compounds that are specifically suitable for wound healing and in particular for the treatment of wound healing disorders of diabetes patients.
  • DFS Diabetic Foot Syndrome
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I.
  • the invention further relates to processes for the preparation of compounds of formula I, their use, in particular as active ingredient in pharmaceuticals, and pharmaceutical
  • compositions containing them are provided.
  • Hyperglycaemia for example, caused by a bad
  • Blood sugar control Among the causes include circulatory disorders, especially in the area of the small vessels, leading to a worsened oxygen and
  • Endothelial cells Endothelial cells.
  • activity of various defense cells granulocytes
  • phagocytosis uptake and destruction of bacteria.
  • function of the antibodies immunoglobulins against bacteria is limited at high blood sugar levels. Accordingly, wounds and infections in diabetic patients need special care.
  • S1 P sphingosine-1-phosphate
  • LPA Lysophosphatidic acid
  • the endogenous ligand S1 P is a pluripotent lysophospholipid
  • Edg-8 S1 P5
  • S1P is also described as an intracellular messenger
  • numerous cellular responses of S1P will be mediated via the activation of Edg receptors.
  • S1 P is produced by the enzyme family of
  • SPHK Sphingosine kinases
  • Edg-1 receptor agonists are, for example, cardiovascular diseases, atherosclerosis, heart failure, cardioprotection, peripheral arterial occlusive disease, renal diseases and respiratory diseases.
  • the present invention relates to compounds of the formula I in any of their stereoisomeric forms or a mixture of stereoisomeric forms in any ratio or a physiologically acceptable salt thereof or a physiologically acceptable solvate of such a compound or salt,
  • X is selected from (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkenediyl, (C 2 -C 6) -alkynediyl, (C 3 - C 7) - cycloalkanediyl, (d-C6) alkanediyloxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkandiyloxy, all of which are optionally substituted by one or more identical or different substituents selected from fluoro and hydroxy, said
  • Oxygen atom of the (d-C6) -Alkandiyloxy- and (C3-C 7) -Cycloalkandiyloxy phenomenon is bonded to the group Y;
  • Y is selected from phenylene and a bivalent radical of an aromatic, 5-membered to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms selected from N, O and S wherein one of the ring nitrogen atoms is a hydrogen atom or a substituent R 4 and wherein the phenylene and the divalent radical of an aromatic heterocycle are optionally substituted on one or more ring carbon atoms by identical or different substituents R 5 ;
  • R 1 is selected from hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 2 and R 3 are independently selected alkyl-S from H, halo, hydroxy, (dC 4) alkyl, (dC 4) alkyloxy, (Ci-C 4) (O) m -, amino , Nitro, Cyano,
  • R 4 is selected from (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl C w H 2w- and oxy, wherein w is selected from 0, 1 and 2;
  • R 5 is selected from halogen, hydroxy, (dC 4) alkyl, (C3-C5) -cycloalkyl-C z H 2z - (dC 4) alkyloxy, (Ci-C 4) -alkyl-S (O ) m -, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, (dC 4 ) - alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl and aminosulfonyl, wherein z is 0, 1 and 2
  • n is selected from 0, 1 and 2.
  • Structural elements such as groups, substituents, hetero ring members, numbers or other features, for example alkyl groups, groups such as R 5 , numbers such as m, which may occur several times in the compounds of formula I, all independently of one another may have any of the meanings given and in each case be the same or different.
  • alkyl groups in a dialkylamino group may be the same or different.
  • Alkyl, alkenyl and alkynyl groups can be linear, ie straight-chain or branched.
  • alkyloxy groups alkoxy groups, alkyl-O groups
  • alkyloxycarbonyl groups alkyl-substituted amino groups, or if they are substituted.
  • the number of carbon atoms in an alkyl group may be 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or 1, 2, 3 or 4 or 1, 2 or 3.
  • alkyl are methyl, ethyl, propyl including n-propyl and isopropyl, butyl, including n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert.
  • alkenyl groups contain a double bond and alkynyl groups one
  • an alkenyl group or alkynyl group contains at least three carbon atoms and is above
  • Substituted alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups may be substituted in any positions, provided that the particular compound is sufficiently stable and for the desired purpose such as the use as
  • Drug is suitable.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups apply correspondingly to divalent alkyl groups such as the groups alkanediyl C u H 2u , C v H 2v , C w H 2w and C z H 2z and divalent alkenyl groups and alkynyl groups such as Groups alkenediyl and alkynediyl, which may thus also be linear and branched.
  • the double bonds and triple bonds in alkenediyl and Alkynediyl groups can be present in any positions.
  • alkenediyl groups contain a double bond and alkynediyl groups contain a triple bond.
  • -CH 2 -CH CH-CH 2 -
  • -CH 2 -CH 2 -CH CH-
  • -C (CH 3 ) C (CH 3 ) -
  • divalent alkynyl groups are -C ⁇ C-, -CH 2 -C ⁇ C-, -C ⁇ C-CH 2 -,
  • the number of ring carbon atoms in a cycloalkyl group may be 3, 4, 5, 6 or 7. In one embodiment of the invention, the number of
  • Cycloalkyl groups ie cycloalkanediyl groups which may be bonded to the adjacent groups via one or two arbitrary ring carbon atoms.
  • Examples of cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • divalent cycloalkyl groups are cyclopropane-1, 1-diyl, cyclopropane-1, 2-diyl, cyclobutane-1, 3-diyl, cyclopentane-1, 1-diyl, cyclopentane-1, 2-diyl, cyclopentane-1,3 -diyl, cyclohexane-1, 1-diyl, cyclohexane-1, 2-diyl, cyclohexane-1, 3-diyl, cyclohexane-1, 4-diyl, cycloheptane-1, 4-diyl.
  • cycloalkyl groups and cycloalkanediyl groups are optionally substituted by one or more identical or different (C 1 -C 4 ) -alkyl substituents which may be in any positions, ie
  • Cycloalkyl groups can be unsubstituted by alkyl substituents or by Alkyl substituents, for example, 1, 2, 3 or 4 or 1 or 2 (Ci-C 4 ) - alkyl substituents, for example methyl groups substituted.
  • alkyl-substituted cycloalkyl groups and cycloalkanediyl groups are examples of alkyl-substituted cycloalkyl groups and cycloalkanediyl groups.
  • Cycloalkylalkyl groups which may represent, for example, groups such as (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl-C z H 2z - are cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 1-cyclobutylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cycloheptylethyl.
  • Alkyl groups, divalent alkyl groups, alkenyl groups, bivalent alkenyl groups, alkynyl groups, divalent alkynyl groups, cycloalkyl groups and divalent cycloalkyl groups may be optionally substituted by one or more fluorine substituents which may be in any positions, i. these groups can be unsubstituted by fluorine substituents or by fluorine substituents, for example 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or 13 or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 or 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 or 1, 2, 3, 4 or 5 or 1, 2 or 3 or 1 or
  • Groups are trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl,
  • Alkyl moiety is fluorine-substituted, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy and 3,3,3-trifluoropropoxy.
  • the total number of fluorine substituents and (C 1 -C 4 ) -alkyl substituents independently of other substituents, if appropriate, of cycloalkyl groups and cycloalkanediyl groups in the compounds of the formula I is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11, in another embodiment 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9, in another embodiment 1, 2, 3, 4 or 5, in another embodiment 1 , 2, 3 or 4.
  • Heterocycles optionally substituted by one or more substituents may be unsubstituted or substituted, for example by 1, 2, 3, 4 or 5 or 1, 2, 3 or 4 or 1, 2 or 3 or 1 or 2 or 1 or different substituents that may be in any positions.
  • the total number of nitro substituents in a compound of formula I is not greater than two.
  • Aromatic nitrogen heterocycles bearing in the underlying ring system a hydrogen atom on a ring nitrogen atom in a 5-membered ring, such as a pyrrole, imidazole, indole or benzoimidazole ring may be substituted on the carbon atoms and / or on such ring nitrogen atoms.
  • substituents on such ring nitrogen atoms are (C 1 -C 4 ) -alkyl groups
  • Ring nitrogen atoms in aromatic heterocycles and other heterocycles is stated that they can carry a hydrogen atom or a substituent, such ring nitrogen atoms carry either a hydrogen atom or a substituent or not.
  • Ring nitrogen atoms bearing a hydrogen atom or a substituent are present in a nitrogen-containing aromatic 5-membered ring, such as in pyrrole, imidazole, indole or benzoimidazole, and in a non-aromatic ring including a saturated ring.
  • Ring nitrogen atoms which do not carry a hydrogen atom or a substituent unless they are in positively charged form, including others
  • Ring nitrogen atoms next to the ring nitrogen atoms bearing a hydrogen atom or a substituent come in an aromatic ring, such as
  • Ring nitrogen atoms in aromatic heterocycles in the compounds of the formula I such as the ring nitrogen atom in a pyridine ring, specifically a ring nitrogen atom in an aromatic heterocycle, which represents R 2 , may also have a
  • Ring nitrogen atoms may also be present as a quaternary salt, for example as an N- (C 1 -C 4 ) alkyl salt, such as N-methyl salt, in one embodiment of the invention the counter anion in such a quaternary salt being a physiologically acceptable anion other than an acid , which forms a physiologically acceptable salt, derives.
  • the substituent may be in the 2-position, the 3-position or the 4-position.
  • the substituents may be 2,3-position, 2,4-position, 2,5-position, 2,6-position, 3,4-position or 3,5-position.
  • 1-naphthyl naphthalene-1-yl
  • 2-naphthyl naphthalen-2-yl
  • Substituent in the 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-position stand.
  • the substituent may be in the 1, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 position.
  • the substituents may also be in any positions both in the ring through which the naphthyl group is attached and / or in the other ring.
  • heteroaryl In aromatic heterocycles, called heteroaryl and heteroarylene
  • the ring heteroatoms are in the
  • N generally selected from N, O and S, wherein N ring nitrogen atoms, the one
  • Ring heteroatoms may be in any position provided that the heterocyclic system is known and stable in the art and is suitable as a subset for the desired purpose of the compound of formula I, such as the use as a drug.
  • two ring oxygen atoms may not be in adjacent ring positions of one heterocycle, in another
  • two ring heteroatoms selected from oxygen and sulfur may not be in adjacent ring positions of any heterocycle.
  • Saturated rings contain no double bond in the ring. unsaturated
  • Ring systems can be aromatic or partially unsaturated, including partially aromatic, in which latter case a ring in a bicyclic ring system is aromatic and the ring system is bonded via an atom in the non-aromatic ring.
  • unsaturated rings can contain one, two, three, four or five double bonds in the ring.
  • Aromatic groups contain a cyclic system of six or ten delocalized pi-electrons in the ring.
  • Depending on the particular group can be saturated and non-aromatic
  • unsaturated heterocyclic rings including Het and non-aromatic groups representing R 3 , 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered or 10-membered.
  • R 3 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered or 10-membered.
  • aromatic heterocyclic rings 5-membered or 6-membered monocyclic rings or 8-membered, 9-membered or 10-membered bicydic rings, in another embodiment 5-membered or 6-membered monocyclic rings or 9-membered or 10-membered bicydic rings , in another embodiment, 5-membered or 6-membered monocyclic rings, wherein the 8-membered, 9-membered or 10-membered bicyclic rings of two fused 5-membered rings, a 5-membered ring and a 6-membered ring, which are fused together, or two fused 6-membered rings are composed.
  • bicyclic aromatic heterocyclic groups one or both rings may contain hetero ring members, and one or both rings may be aromatic.
  • bicydic ring systems having an aromatic ring and a non-aromatic ring are considered to be aromatic when attached via a carbon atom in the aromatic ring and non-aromatic when bonded via a carbon atom in the non-aromatic ring.
  • heterocyclic groups including aromatic heterocyclic groups via any suitable ring carbon atom and, in the case of nitrogen heterocycles, via any suitable ring nitrogen atom.
  • heterocyclic group bonded via a ring carbon atom, in another embodiment via a ring nitrogen atom.
  • the number of ring heteroatoms which may be present in one heterocyclic group independently of the number of ring heteroatoms in another heterocyclic group, is 1, 2, 3 or 4, in another embodiment 1, 2 or 3, in another
  • Embodiment 1 or 2 in another embodiment 1, wherein the
  • Ring heteroatoms may be the same or different.
  • Heterocyclic groups, optionally substituted, may be independent of each other
  • heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents, for example 1, 2, 3, 4 or 5 or 1, 2, 3 or 4 or 1, 2 or 3 or 1 or 2 or 1 substituents which in the definition of each group indicated to be substituted.
  • Substituents on heterocyclic groups may be in any positions.
  • substituents in a pyridin-2-yl group can be in the 3-position and / or 4-position and / or 5-position and / or 6-position, in a pyridin-3-yl group in the 2-position and / or 4-position and / or 5-position and / or 6-position and are in a pyridin-4-yl group in the 2-position and / or 3-position and / or 5-position and / or 6-position.
  • [1,2,4] triazolyl including 1H- [1,2,4] triazol-1-yl and 4H- [1,2,4] triazol-3-yl, tetrazolyl including 1H-tetrazole-1 -yl and 1H-tetrazol-5-yl, quinolinyl ( quinolyl) including quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-5-yl, quinolin-6-yl, quinoline 7-yl and quinolin-8-yl, all of which are optionally substituted as indicated in the definition of the respective group.
  • radicals of saturated and partially unsaturated heterocycles which are present in the compounds of the formula I
  • azetidinyl pyrrolidinyl including pyrrolidin-1-yl
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • each halogen in a compound of formula I is selected independently of any other halogen from fluoro, chloro and bromo, in another embodiment fluoro and chloro.
  • an oxo group can not exist as a substituent on a carbon atom in an aromatic ring such as a phenyl group.
  • a ring sulfur atom in a heterocyclic group may carry one or two oxo groups, in the case where it bears no oxo group, it is an unoxidized sulfur atom S, or, in the case where it bears an oxo group, an S (O) group.
  • the present invention includes all stereoisomeric forms of the compounds of formula I and their salts and solvates.
  • the compounds of Formula I can be independently of any other chiral center in the S configuration or substantially S configuration or in the R configuration or substantially R configuration, or as a mixture of the S isomer and the R isomer in any proportions available.
  • the invention includes all possible enantiomers and diastereomers and mixtures of two or more stereoisomers, for
  • Cycloalkyl rings the invention includes both the E-form and the Z-form or the cis-form and the trans-form and mixtures of these forms in all Conditions.
  • a compound which may exist in two or more stereoisomeric forms is a pure or substantially pure single stereoisomer.
  • the preparation of individual stereoisomers can be carried out, for example, by separating a mixture of isomers by customary methods, for example by chromatography or crystallization, by using stereochemically uniform starting materials in the synthesis or by stereoselective synthesis.
  • derivatization may be performed prior to separation of stereoisomers.
  • the separation of a mixture of stereoisomers may be carried out at the stage of the compound of formula I or at the stage of a starting material or an intermediate in the course of the synthesis.
  • the present invention also includes all tautomeric forms of the compounds of formula I and their salts and solvates.
  • the compounds of formula I contain one or more acidic and / or basic groups, ie salt-forming groups, the invention also includes their corresponding physiologically or toxicologically acceptable salts, ie
  • non-toxic salts especially their pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention includes all solvates of compounds of the formula I, for example hydrates or adducts with alcohols such as (C 1 -C 4 ) -alkanols, active metabolites of the compounds of the formula I and also prodrugs and derivatives of the compounds of the formula I which are not necessarily pharmacologically in vitro Show activity, but are converted in vivo into pharmacologically active compounds, for example esters or amides of carboxylic acid groups.
  • alkanediyl, alkenediyl and alkynediyl groups present in group X may be linear or branched, as already indicated with respect to such groups in general, and these groups, as well as cycloalkanediyl groups representing X, may be attached to any of the adjacent groups via any positions, ie the group R 1 OC (O) and the group Y or in the case of the group alkanediyloxy to the oxygen atom of the alkanediyloxy group, be bound.
  • the neighboring groups may be bonded to the same carbon atom or different carbon atoms in the group X.
  • X is selected from (C 1 -C 6) alkanediyl, (C 2 -C 6) alkylenediyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkanediyl and (C 1 -C 6) alkanedioxy, in another embodiment
  • Embodiment X is (C 2 -C 6) -alkendiyl, in another embodiment X is (C 3 -C 7 ) -cycloalkanediyl and in another embodiment X is (C 1 -C 6) -alkanedyloxy, all of which are optionally substituted as indicated are.
  • a (C 1 -C 6) alkanediyl group present in X is one
  • (C 1 -C 4 ) -alkanediyl group in another embodiment a (C 1 -C 3) -alkanediyl group, in another embodiment a (C 1 -C 2) -alkanediyl group.
  • a (C 3 -C 7 ) -cycloalkanediyl group representing X is a (C 3 -C 6) -cycloalkanediyl group, in another embodiment a (C 3 -C 4) -cycloalkanediyl group, in another embodiment a cyclopropanediyl group, in one another embodiment, a cyclohexanediyl group.
  • X is selected from -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH (CH 3 ) -O-, and -C (CH 3 ) 2 -O-, in another embodiment from -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O- and -CH (CH 3 ) -O-, in another embodiment -CH 2 -O- and - CH (CH 3 ) -O-, and in another embodiment, X is -CH 2 -O-, all of which groups are optionally substituted as indicated, and wherein
  • Oxygen atom is bonded to the group Y.
  • the number of substituents optionally present in X is 1, 2, 3 or 4, in another embodiment 1, 2 or 3, in another embodiment 1 or 2, in another embodiment 1, and in one embodiment
  • the group X is not substituted by substituents selected from fluoro and hydroxy.
  • the number of hydroxy substituents in X is not greater than 2, in one other embodiment not larger than 1.
  • Embodiment there are no hydroxy substituents on the carbon atom in the group (d-C6) alkandiyloxy attached to the oxygen atom, in another embodiment, on the carbon atom in the group (Ci-Ce), alkandiyloxy attached to the oxygen atom is bound, no substituents, ie In this latter embodiment, all carbon atoms which are not bonded to the oxygen atom are optionally substituted by one or more identical or different substituents selected from fluorine and hydroxy.
  • the double bond in the group (C2-Ce) -alkendiyl may have E-configuration or Z-configuration. In one embodiment it has E configuration, in another embodiment it has Z configuration.
  • the group R 1 is selected from hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl, in another embodiment R 1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and isopropyl, in one other
  • R 1 is hydrogen, in another embodiment R 1 is (Ci-C 4) -alkyl, in another embodiment, R 1 is methyl.
  • the number of ring heteroatoms in an aromatic heterocycle representing Y is 1 or 2, in another
  • Y is phenylene and a bivalent radical of an aromatic, 6-membered monocyclic
  • R 4 which is oxy, ie where one of the ring nitrogens is N-oxide can be oxidized
  • Y is phenylene wherein the phenylene is optionally substituted on one or more ring atoms by identical or different substituents R 5
  • Y is pyridinediyl wherein the ring nitrogen atom may carry a substituent R 4 which is oxy, ie wherein the ring nitrogen atom may be oxidized to the N-oxide, and wherein the pyridinediyl is optionally substituted on one or more ring carbon atoms by identical or different substituents R 5 .
  • Y is a bivalent radical of an aromatic 5-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms selected from N, O and S, wherein one of the ring nitrogens is a hydrogen atom or a substituent R 4 and wherein the divalent radical of an aromatic heterocycle is optionally substituted on one or more ring carbon atoms by identical or different substituents R 5 .
  • a bivalent radical of an aromatic heterocyclic group is Y.
  • furandiyl, thiophenediyl, thiazolediyl, pyridinediyl, pyridazinediyl, pyrimidinediyl and pyrazinediyl in another embodiment, furandiyl, thiophenediyl, pyridinediyl, pyridazinediyl, pyrimidinediyl and pyrazinediyl, in another embodiment, furandiyl, thiophenediyl, pyridinediyl and pyrimidinediyl, in another embodiment of furandiyl, thiophenediyl and pyridinediyl, all of which are optionally substituted as indicated in relation to Y.
  • Oxazolopyrimidine ring and the group X are bonded, in any
  • a phenylene group representing Y may be 1, 2-phenylene, ie the oxazolopyrimidine ring and the group X may be bonded to each other in 1,2-position or ortho-position, it may be 1,3-phenylene, ie the oxazolopyrimidine ring and the group X. may be bonded to each other in the 1, 3-position or meta-position, and may be 1, 4-phenylene, ie Oxazolopyrimidine ring and the group X can be bonded in 1, 4-position or para-position to each other.
  • a phenylene group representing Y is selected from 1,3-phenylene and 1,4-phenylene, in another embodiment it is 1,3-phenylene, and in another embodiment it is 1,4-phenylene, all of which Groups optionally as in relation to Y
  • Y is selected from one or more of phenylene, furan-2,5-diyl, thiophene-2,4-diyl, thiophene-2,5-diyl, pyridine-2,4-diyl, pyridine-2, 5-diyl, pyridine-3,5-diyl, pyridine-2,6-diyl and pyrimidine-2,5-diyl, in another embodiment from the groups furan-2,5-diyl, thiophene-2,4-diyl , Thiophene-2,5-diyl, pyridine-2, 4-dyl, pyridine-2,5-diyl, pyridine-3,5-diyl, pyridine-2,6-diyl and pyrimidine-2,5-diyl in another embodiment, pyridine-2,4-diyl, pyridine-2,5-diyl, pyridine-2,5-diy
  • Embodiment is the number of substituents R 5 , optionally
  • Ring carbon atoms may be present in Y, 1, 2, 3, 4 or 5, in another embodiment 1, 2, 3 or 4, in another embodiment 1, 2 or 3, in another embodiment 1 or 2, in another embodiment 1 .
  • the substituents R 5 which are optionally present on the group Y, are halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl-C z H 2z -, (C 1 -C 4 ) -Alkyloxy-, (Ci-C 4 ) -alkyl-S (O) m -, amino, nitro and cyano selected, in another embodiment of halogen, hydroxy, (dC 4 ) alkyl, (C3-C5) - Cycloalkyl-C z H 2 z-, (CrC 4 ) -Alkyloxy-, amino and cyano, in another embodiment of halogen, hydroxy, (dC 4 ) alkyl, (C3-C5) - Cycloalkyl-C z H 2 z-, (CrC 4 ) -Alkyloxy-, amino and cyano, in another embodiment of
  • Embodiment of halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkyloxy in another embodiment fluoro, chloro, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkyloxy- , in another embodiment, fluoro, chloro and (C 1 -C 4 ) alkyl, and in another embodiment, they are (C 1 -C 4 ) alkyl substituents, wherein z is selected from O, 1 and 2.
  • 1, 2 or 3 of the substituents R 5 in another embodiment, 1 or 2 of the substituents R 5 and in another embodiment 1 of the substituents R 5 , which are optionally present on the group Y, as in the general definition of R 5 and thus defines from halogen, hydroxy, (dC 4) alkyl, (C 3 -C 5) cycloalkyl-CzH2z-, (CrC 4) -alkyloxy, (Ci-C 4) -alkyl-S ( O) m -, amino, nitro,
  • Cyano hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl and aminosulfonyl, wherein z is selected from 0, 1 and 2, and any others
  • Substituents R 5 which are optionally present on the group Y, for example 1, 2 or 3 further substituents R 5 , or 1 or 2 further substituents R 5 or 1 further substituent R 5 , are halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl -, (C3-C5) cycloalkyl C z H 2z -, (CrC 4) -alkyloxy, (Ci-C 4) -alkyl-S (O) m -, amino, nitro and cyano, wherein all Alkyl groups independently of one another are optionally substituted by one or more fluorine substituents, as is generally the case for alkyl groups, and wherein z is selected from 0, 1 and 2.
  • the group Y for example 1, 2 or 3 further substituents R 5 , or 1 or 2 further substituents R 5 or 1 further substituent R 5 , are halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Substituents R 5 which are optionally present on the group Y and are defined in the above-mentioned embodiment as in the general definition of R 5 , for example, 1 or 2 such substituents R 5 or 1 such substituent R 5 , of halogen, hydroxy, (dC 4) -alkyl, (C 3 -C 5) cycloalkyl-CzH2z-, (CrC 4) -alkyloxy, (d- C4) -alkyl-S (O) m -, amino and cyano, where z is selected from 0, 1 and 2.
  • the substituents R 5 are optionally present on the group Y and are defined in the above-mentioned embodiment as in the general definition of R 5 , for example 1 or 2 such
  • Substituents R 5 or 1 such substituent R 5 not to ring carbon atoms in the group Y, which is adjacent to the atom via which the group Y is bonded to the oxazolopyrimidine ring shown in formula I, adjacent.
  • the further substituents R 5 which are optionally present on the group Y,
  • Substituents R 5 or 1 further substituent R 5 selected from halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl-CzH 2z-, (C 1 -C 4 ) -alkyloxy, amino, cyano, selected in one another embodiment of halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkyloxy, in another embodiment, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkyloxy, in another embodiment from halogen and (C 1 -C 4 ) alkyl, in all of these Embodiments, all alkyl groups are independently optionally substituted by one or more fluorine substituents and wherein z is selected from 0, 1 and 2. In one embodiment of the invention, the number z is selected from 0 and 1, in another embodiment it is
  • the invention relates to all compounds of the formula I in which one or more structural elements such as groups, substituents and numbers are defined as in one of the specified embodiments or definitions of the elements or one or more of the specific meanings given here as examples of elements. possess, whereby all combinations one or more
  • Y is phenylene, wherein the phenylene is optionally substituted on one or more ring carbon atoms by identical or different substituents R 5 ;
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 and R 3 are independently selected alkyl-S from H, halo, hydroxy, (dC 4) alkyl, (dC 4) alkyloxy, (Ci-C 4) (O) m -, amino , Nitro, Cyano,
  • R 5 is selected from halogen, hydroxy, (dC 4) alkyl, (C3-C5) -cycloalkyl-C z H 2z - (dC 4) alkyloxy, (Ci-C 4) -alkyl-S (O ) m -, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, (Ci-C 4 ) - alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl and aminosulfonyl, wherein z is 0, 1 and 2
  • n is selected from 0, 1 and 2.
  • Ring carbon atoms is substituted by identical or different substituents R 5 ;
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 and R 3 are independently selected alkyl-S from H, halo, hydroxy, (dC 4) alkyl, (dC 4) alkyloxy, (Ci-C 4) (O) m -, amino , Nitro, Cyano,
  • R 5 (C 1 -C 4 ) -alkyl; m is selected from 0, 1 and 2.
  • Y is phenylene, wherein the phenylene is optionally substituted on one or more ring carbon atoms by identical or different substituents R 5 ;
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen; R 5 (C 1 -C 4 ) -alkyl.
  • physiologically acceptable solvate thereof selected from ⁇ 4- [5- (2-fluorophenoxy) -oxazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] -2,6-dimethyl-phenoxy ⁇ -acetic acid, 2 - ⁇ 4- [5- (2-fluorophenoxy) -oxazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] -2,6-dimethyl-phenoxy ⁇ -propionic acid, 2- ⁇ 4- [5 ⁇ ( 2-fluorophenoxy) oxazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] -2,6-dimethylphenoxy ⁇ -2-methylpropionic acid and 3- ⁇ 4- [5- (2-fluoro phenoxy) oxazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] -2,6-dimethylphenoxy ⁇ -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Another object of the present invention are methods for preparing the compounds of formula I and their salts and solvates, according to which the
  • the groups X, Y, R 1 , R 2 and R 3 are defined in the compounds of the formulas II and III as in the compounds of the formula I and additionally functional groups in protected form or in the form of a precursor group which is later incorporated in the final Group is converted, may be present.
  • the group L 1 in the compounds of the formula II is a leaving group which can be exchanged in an optionally catalyzed nucleophilic aromatic substitution reaction, such as a halogen atom, for example fluorine, chlorine or bromine, or a sulfone group, for example a group of the formula S (O) 2-Alk, wherein Alk is a (C 1 -C 4 ) -alkyl group, for example methyl or ethyl.
  • reaction of the compounds of the formulas II and III is an optionally catalyzed, nucleophilic aromatic substitution reaction at the carbon atom in the
  • the reaction can also be carried out in the presence of catalyst systems, for example sodium tolylsulfinate or copper or palladium salts or complexes.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform or dichloroethane, an ether such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, dibutyl ether, diisopropyl ether or 1,2-dimethoxyethane (DME), a ketone such as acetone or butan-2-one, an ester such as ethyl acetate or butyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, an amine such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA) or N- Methyl- pyrrolidin-2-one (NMP) or a solvent mixture at temperatures of about 20 ° C to about 250 ° C, for example at temperatures of about 40,
  • a base for example a tertiary amine such as triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as an alkaline earth metal hydride, hydroxide, carbonate
  • bicarbonate such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
  • a compound of formula III may also be separately treated with a base and converted to a salt prior to reaction with the compound of formula II. If the reaction is carried out in the presence of a catalyst system, catalysts may be used which may contain a metal ion or a metal in the oxidation state 0, preference is given to using noble metals or noble metal salts, of which in turn preference is given to palladium and copper. Catalysis often requires the presence of certain metal-complexing ligands that allow or stabilize the formation of a catalytically active species. Metal-ligand complexes can be added to the reaction or formed in situ.
  • such Katalyssatorsysteme copper or copper (l) salts, especially copper (l) halides or copper (l) carboxylates, in particular copper (l) iodide or copper (l) thiophenecarboxylate, or preformed copper (l) - Komlplexe, eg Tetrakis (acetonitrile) copper (I) hexafluorophosphate, alone or in the presence of ligands, such as diamine ligands or 1, 10-phenanthroline.
  • ligands such as diamine ligands or 1, 10-phenanthroline.
  • Katalyssatorsysteme for example, from palladium complex or palladium salts in the presence of ligands, for example of palladium (0) complex, in particular tris (di benzylidenaceton) dipalladium (O), or palladium acetate, palladium trifluoroacetate or Palladiumhalogeniden, preferably palladium chloride, in the presence ligands, in particular diphosphine ligands such as, for example, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binapthyl or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene or preformed complexes such as bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (O) exist or are formed.
  • ligands for example of palladium (0) complex, in particular tris (di benzylidenaceton) dipalladium (O), or palladium a
  • the compounds of the formula II are, for example, by reacting a 3-amino-pyridine derivative of the formula IV with an activated one
  • Carboxylic acid derivative of the formula V to a compound of formula VI cyclization of the latter compound to form the oxazolo [5,4-b] pyridine ring system to a compound of formula VII, and introduction of the group R 1 OC (O) -X- in the compound of formula VII by reaction with a compound of formula VIII to give a compound of formula IX which, depending on the meaning of R 'and L 1 may already be a compound of formula II, and optionally modifying the group R' in the compound of formula IX to obtain a compound of formula II.
  • the groups X, Y and R 1 in the compounds of the formulas II, V, VI, VII, VIII and IX are as defined in the compounds of the formula I, and in addition, functional groups in protected form or in the form of a precursor group which may be mentioned later is converted into the final group.
  • the group X a in the compounds of the formula VIII is the same as the group X in the compounds of the formula I or comprises a part of the group X in the desired compound of the formula II, so that after the reaction of the compounds of the formulas VII and VIII Group X a and any remaining in the compound of formula IX parts of the groups FG 1 and FG 2 together form the desired group X.
  • the group X is an alkanedyloxy group
  • the group X a in the compound of the formula VIII may be the desired alkanedyloxy group and the group FG 2 may be a hydrogen atom bonded to the oxygen atom, or the group X a the alkandiyl moiety, the group FG 2 is a leaving group
  • the group FG 1 in the compound of formula VII is a hydroxy group whose oxygen atom together with the alkanediyl moiety then, after alkylation of the compound of formula VII with the compound of formula VIII, the desired alkanedyloxy group forms.
  • the groups FG 1 and FG 2 in the compounds of the formulas V, VI, VII and VIII are functional groups which are responsible for the part of the groups FG remaining to form the desired group X from the group X a and any compound IX remaining in the compound 1 and FG 2 are used.
  • the group X a is attached via a nucleophilic substitution reaction to the group Y or to an atom in the group FG 1 , such as an oxygen atom in a hydroxy group representing FG 1 as mentioned above, it may be attached to FG 2 is a leaving group such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a
  • Sulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or
  • Toluenesulfonyloxy act.
  • the group FG 1 is at the
  • the group FG 1 in the compounds of formulas V, VI and VII may also be in protected form or in the form of a precursor group which later enters the group which reacts in the compound of formula VII with the compound of formula VIII are present.
  • a hydroxy group which represents FG 1 in the compound of the formula VII can be present in protected form in the compounds of the formulas V and VI, for example in the form of an etherified
  • Hydroxy group such as a benzyl ether or an alkyl ether such as a methyl ether.
  • Such ethers can be cleaved by methods well known to those skilled in the art. A summary of methods for deprotection can be found in the literature, for example in P. J. Kocienski, Protecting Groups
  • the group L 1 in compound II is defined as described above.
  • the group L 2 in the compounds of the formula V is a nucleophilically substitutable leaving group and may in particular be a halogen atom, such as chlorine or bromine, and the compound of the formula V may thus be a carboxylic acid halide.
  • L 2 may also be a group of the formula FG 1 -YC (O) -O, and the compound of formula V may thus be, for example, a carboxylic acid anhydride.
  • the group R 'in the compounds of the formulas IV, VI, VII and IX can be a
  • Hydroxy group or a halogen atom such as chlorine or bromine.
  • the reaction of the compounds of the formulas IV and V can be carried out under standard conditions for the acylation of an amine with an activated carboxylic acid derivative such as an acid halide or anhydride.
  • the reaction is carried out in an inert solvent, for example a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform or dichloroethane, an ether such as THF, dioxane, dibutyl ether, diisopropyl ether or DME, a ketone such as acetone or butan-2-one, an ester such as ethyl acetate or butyl acetate or water, or a mixture of solvents, at temperatures of from about -10 ° C to about 40 ° C, for example at temperatures from about 0 ° C to about 30 ° C , in the
  • reaction will be carried out with the addition of a base, for example a tertiary amine such as triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine or an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, carbonate
  • a base for example a tertiary amine such as triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine
  • a base for example a tertiary amine such as triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, carbonate
  • Solvent for example an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, or an ether such as THF, dioxane or DME or a mixture of solvents at temperatures of about 20 ° C to about 80 ° C, for example temperatures of about 40 ° C to about 80 ° C, in the presence of a base, for example an alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide performed.
  • a base for example an alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide performed.
  • the cyclization of the compound of formula VI to the compound of formula VII may conveniently be carried out in the presence of a halogenating agent such as
  • Phosphorus halide such as phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride or a mixture thereof, in an inert solvent, for example a
  • Hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform or dichloroethane, at temperatures of about 20 ° C to about 100 ° C, for example temperatures of about 50 ° C to about 80 ° C, are performed.
  • the cyclization of the compound of the formula VI to the compound of the formula VII can be carried out thermally, for example by Heating the compound of formula VI in an inert solvent such as a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon, for example toluene, xylene or chlorobenzene or an amide, for example DMF, DMA or NMP, or a nitrile, for example acetonitrile, to temperatures of about 100 ° C to about 200 ° C, for example to temperatures of about 120 ° C to about 180 ° C, optionally under pressure and optionally in the presence of a base such as a tertiary amine, for example triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base, for example an alkali metal hydroxide , carbonates or - hydrogencarbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbon
  • Catalysts can be used, which may contain a metal ion or a metal in the oxidation state 0, here are preferably noble metals or noble metal salts are used, of which in turn are preferably palladium and copper. Catalysis often requires the presence of certain metal-complexing ligands that allow or stabilize the formation of a catalytically active species.
  • Metal-ligand complexes can be added to the reaction or formed in situ.
  • such catalyst systems copper or copper (l) salts, especially copper (l) halides or copper (l) carboxylates, in particular copper (l) iodide or copper (l) thiophenecarboxylate, or preformed copper (l) - Komlplexe, eg tetrakis (acetonitrile) copper (I) hexafluorophosphate, alone or in the presence of ligands, such as diamine ligands or 1, 10-phenanthroline.
  • ligands such as diamine ligands or 1, 10-phenanthroline.
  • Katalyssatorsysteme for example, from palladium complex or palladium salts in the presence of ligands, for example of palladium (0) complex, in particular tris (di benzylidenaceton) dipalladium (O), or palladium acetate, palladium trifluoroacetate or Palladiumhalogeniden, preferably palladium chloride, in the presence ligands, in particular diphosphine ligands such as, for example, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binapthyl or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene or preformed complexes such as bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (O) exist or are formed.
  • ligands for example of palladium (0) complex, in particular tris (di benzylidenaceton) dipalladium (O), or palladium a
  • FG 2 when carrying a hydroxy group representing FG 1 , using a compound of formula VIII, FG 2 may represent a leaving group suitable for nucleophilic substitution reactions, such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a Sulfonyloxyoeuvre such as methanesulfonyloxy or toluene-sulfonyloxy, be alkylated.
  • the nucleophilic substitution reaction on the carbon atom of the compound of formula VIII carrying the group FG 2 may be carried out under standard conditions for such reactions well known to those skilled in the art.
  • the reaction is carried out in an inert solvent, for example a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform or dichloroethane, an ether such as THF, dioxane, dibutyl ether, diisopropyl ether, depending on the particular circumstances of the particular case or DME, an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, a ketone such as acetone or butan-2-one, an ester such as ethyl acetate or butyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, an amide such as
  • a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform or dichloroethane
  • an ether such as THF, dioxane, dibut
  • a base for example a tertiary amine, such as triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as alkali metal hydride, hydroxide, carbonate or hydrogencarbonate such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydrogencarbonate or an alkoxide or amide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium amide or lithium diisopropylamide add.
  • a base for example a tertiary amine, such as triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as alkal
  • a Compound of formula VII wherein FG 1 is hydroxy may also be separately treated with a base and converted to a salt prior to reaction with the compound of formula VIII.
  • a compound of the formula VII in which FG 1 is hydroxy can be converted not only to a compound of the formula IX by reaction with a compound of the formula VIII in which FG 2 is a leaving group as indicated, but also by reaction with the corresponding alcohol, ie with a compound of formula VIII wherein FG 2 is hydroxy, under the conditions of the Mitsunobu reaction in the presence of an azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate and a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine in an inert aprotic solvent, for example one Ethers such as THF or dioxane (see O.
  • the compound of the formula IX can already be a compound of the formula II and be used in the reaction with the compound of the formula III if it has been obtained from a compound of the formula VI in which R 'is halogen, such as chlorine, and the halogen atom in the cyclization product has not been replaced in the course of the synthesis, for example by a hydroxy group during the work-up, or if it has been obtained from a compound of the formula VI in which R 'is hydroxy and simultaneously with the cyclization the second hydroxyl group is halogenated in the compound of formula VI or VII, that is, for example, replaced by a chlorine atom, as it may occur in the cyclization with the aid of a phosphorus halide or Phosphoroxyhalogenids.
  • R 'is halogen such as chlorine
  • a compound of formula IX When in the compound of formula IX R 'represents a hydroxy group, a compound of formula IX may be converted under standard conditions to a compound of formula II wherein L 1 is a halogen atom such as a chlorine, for example by treatment with a halogenating agent such as a phosphorus halide or a
  • Such conversion is generally carried out in the presence of a base such as an alkali metal hydride, hydroxide, carbonate or bicarbonate such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium bicarbonate in an inert solvent such as a hydrocarbon such as benzene , Toluene, xylene or chlorobenzene, an ether such as THF, dioxane, dibutyl ether, diisopropyl ether or DME, an amide such as DMF or NMP, or a mixture of solvents at temperatures from about 20 ° C to about 250 ° C, for example at temperatures of about 80 ° C to about 200 ° C, performed.
  • An alkanesulfinic acid may also be separately treated with a base and converted to a salt prior to reaction with the compound of formula IX.
  • the groups X, Y, R 1 , R 2 and R 3 in the compounds of the formulas III, VIIa, VIII and X are defined as in the compounds of the formula I and additionally functional groups in protected form or in the form of a precursor group which later converted into the final group, wherein the group R 'is a halogen, such as chlorine or bromine, and wherein the groups X a , FG 1 and FG 2 in the compounds of formulas VIIa, VIII and X are as are defined above.
  • Etherifications of hydroxy groups can conveniently be effected by alkylation with the respective halogen compound, for example a bromide or iodide, in the presence of a base, for example an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or
  • Cesium carbonate in an inert solvent, for example an amide such as DMF or NMP or a ketone such as acetone or butan-2- ⁇ or with the respective alcohol under the abovementioned conditions of the Mitsunobu reaction.
  • a hydroxy group can be converted to a halide by treatment with a halogenating agent.
  • a halogen atom may be replaced by various groups in a substitution reaction, which may also be a transition metal catalyzed reaction.
  • a nitro group can be reduced to an amino group, for example by catalytic hydrogenation.
  • An amino group can be used under standard conditions for the alkylation, for example by reaction with a halogen compound or by reductive amination of a carbonyl compound, or for the acylation or
  • Sulfonylation for example by reaction with a reactive carboxylic acid derivative such as an acid chloride or anhydride or a sulfonic acid chloride or with an activated carboxylic acid, for example, from the carboxylic acid
  • a reactive carboxylic acid derivative such as an acid chloride or anhydride or a sulfonic acid chloride or with an activated carboxylic acid, for example, from the carboxylic acid
  • Carbodiimide such as 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O- (cyano (ethoxycarbonyl) methylene-amino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) or [(benzotriazole-1-yl-oxy) dimethylaminomethylene] dimethylammonium tetrafluoroborate (TBTU) to be modified.
  • DCC 3-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • a carboxylic acid ester group may be hydrolyzed under acidic or basic conditions to a carboxylic acid.
  • a carboxylic acid group may be activated as mentioned above or converted into a reactive derivative and reacted with an alcohol or an amine or ammonia to form an ester or amide.
  • a primary amide can be dehydrated to a nitrile.
  • a sulfur atom for example in an alkyl-S-group or in a heterocyclic ring, can be converted to a sulfoxide with a peroxide such as hydrogen peroxide or a peracid.
  • Grouping S (O) or a sulfone group S (O) 2 are oxidized.
  • a carboxylic acid group, a carboxylic acid ester group and a ketone group can be reduced to an alcohol, for example by means of a complex hydride such as
  • Lithium aluminum hydride, lithium borohydride or sodium borohydride Lithium aluminum hydride, lithium borohydride or sodium borohydride.
  • Compound of formula VII as described above can be obtained by hydrogenation in the presence of hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst in a
  • a precursor group is the nitro group, which can be converted into an amino group by reduction, for example by catalytic hydrogenation.
  • Such synthetic strategies and protecting groups and precursor groups that are suitable in a particular case are known to those skilled in the art.
  • Another object of the present invention are the new
  • the administration may be oral, for example in the form of tablets, film-coated tablets, dragees, granules, hard and soft gelatin capsules, solutions including aqueous, alcoholic and oily solutions, juices, drops, syrups, emulsions or suspensions, rectally, for example in the form of suppositories, or parenteral, for example in the form of solutions for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection or infusion, in particular aqueous solutions.
  • the compounds of formula I may be further used in modes of local drug delivery, for example in coated stents to prevent or reduce in-stent restenosis or by local application with the aid of a catheter.
  • the suitable administration form depends i.a. on the disease to be treated and its severity.
  • the administration of the compounds of formula I may also be topical.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are as an ointment, cream, lotion, paste, gel, hydrogel, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient will generally be present at a level of from 0.0001% to 15% by weight of the composition, for example from 0.0005% to 2%.
  • the topical preparation is in the form of a gel.
  • topical formulation is hydrogel.
  • hydrogel Under a hydrogel is a water-containing, but water-insoluble polymer whose molecules are chemically, z. By covalent or ionic bonds, or physically, e.g. B. by looping the polymer chains, to a Three-dimensional network are understood. By incorporating hydrophilic polymer components they swell in water with a considerable volume increase, but without losing their material cohesion.
  • a hydrogel consists of a hydrophilic solvent (eg, water), a
  • Humectants e.g., glycerol
  • a gelling agent e.g., croscarmellose sodium
  • the hydrogels are preparation for dermal application.
  • the hydrogels can be applied to open wound areas.
  • the hydrogels contain the drug in dissolved form, ensuring rapid skin and tissue penetration. By an aseptic manufacturing process is ensured by the
  • preservatives methyl and propylparabens
  • hydrogel a hydrogel
  • the hydrogel contains the compounds of the formula I in concentrations of 0.04-0.0004% (m / m).
  • the aseptic hydrogel is stored in suitable sterile containers.
  • the hydrogel is stored in sterile polypropylene containers.
  • the amount of a compound of formula I and / or its physiologically acceptable salts and / or solvates in the pharmaceutical compositions is normally in the range of about 0.2 to about 800 mg, for example from about 0.5 to about 500 mg, for example about 1 to about 200 mg, per unit dose, but may be higher depending on the type of pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical compositions will generally contain from about 0.5% to about 90% by weight of the compound of formula I and / or its physiologically acceptable salts and / or solvates.
  • the pharmaceutical compositions can be prepared in a manner known per se.
  • one or more compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates are brought together with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients or vehicles and / or additives or excipients and, if a combination drug is desired, other pharmacologically active compounds having therapeutic or prophylactic activity in a form suitable for administration and dosage which can then be used in human or veterinary medicine.
  • carrier substances and additives it is possible to use suitable organic and inorganic substances which do not react in an undesired manner with the compounds of the formula I or their physiologically acceptable salts or solvates.
  • additives examples include lubricants, preservatives, thickeners, stabilizers, disintegrants, wetting agents, agents for obtaining a depot effect, emulsifiers, salts, for example for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants,
  • Carrier substances and additives are water, physiological sodium chloride solution, vegetable oils, waxes, alcohols such as ethanol, isopropanol, 1, 2-propanediol,
  • Polypropylene glycols Polypropylene glycols, glycerol triacetate, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose, carbohydrates such as lactose, glucose, sucrose or starch such as corn starch,
  • Stearic acid and stearic acid salts such as magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum or mixtures thereof, for example mixtures of water with one or several organic solvents such as mixtures of water with alcohols. It is also possible to lyophilize the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates, and to use the lyophilisates obtained, for example, for the preparation of injection compositions.
  • the dosage of a compound of the formula I to be administered and / or a physiologically acceptable salt and / or solvate thereof depends on the individual case and, as usual, to achieve an optimal effect by the doctor according to the usual rules and procedures to adapt to individual circumstances. For example, it depends on the nature and severity of the disorder to be treated, the sex, age, weight and individual responsiveness of the human or animal to be treated, the efficiency and duration of the compound used, whether the treatment is for the treatment of acute cancer or chronic disease or prophylactic, or whether further active ingredients are administered in addition to a compound of formula I.
  • a daily dose is, for example, from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg, or from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg, or from about 0.3 mg / kg to about 5 mg / kg (mg per kg of body weight)
  • the daily dose can be administered as a single dose or, in particular when larger amounts are administered, divided into several, for example, two, three or four, single doses.
  • the administration can also
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the compounds prepared were generally obtained by spectroscopic data and chromatographic data, in particular mass spectrum (MS) and HPLC retention times (Rt; in min), obtained by combined analytical HPLC / MS characterization (LC / MS) and / or NMR spectra
  • the ionization method was generally electrospray ionization (ESI). The following LC / MS conditions were used.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and 72 mg of triphenylphosphine and 47 mg of diethyl azodicarboxylate were added again under ice-cooling. After a further 4 h at room temperature, the mixture was concentrated and purified by preparative HPLC. 60 mg (53%) of the title compound were obtained.
  • step (a) was obtained by reaction of 250 mg
  • FRT Flp Recombination Target
  • Flp-In-CHO cells were spiked into Ham F-12 medium (Invitrogen, Cat # 31765) with 10% fetal calf serum (FCS, Perbio Science, cat # SH30068 .03) in a 6-well plate and incubated overnight at 37 ° C / 5% CO 2 .
  • FCS fetal calf serum
  • Fugene ® -6- transfection reagent (Roche, Cat 1 1988387001) were contains cells with the Flp recombinase expression plasmid pOG44 and a modified plasmid additionally, the edg-1 gene (accession number NM_001400) and as pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 is cotransfected at a ratio of 9: 1.
  • the Invitrogen plasmid pcDNA5 / FRT / TO (Invitrogen, cat # V6520-20) was inserted by inserting a Gateway cassette with a ccdB gene
  • Chloramphenicol flanking attR recombination sites (Gateway conversion system, Invitrogen, Cat 1828-029 1) adapted to the Gateway ® -Kloniersystem (Invitrogen).
  • a FLAG tag epitope was added in front of the 5'-att recombination site to allow recombinant expression of N-terminal FLAG tagged proteins.
  • the medium was replaced with selection medium (urine F-12 with 10% FCS and 300 g / ml hygromycin B (Invitrogen, cat No 10687-010)).
  • selection medium urine F-12 with 10% FCS and 300 g / ml hygromycin B (Invitrogen, cat No 10687-010).
  • the medium was changed every 2 to 3 days until a resistant population of cells had grown. Cells were split several times and seeded in a new bottle so that the cells did not reach more than 25% confluency.
  • T175 flasks Gibiner Cellstar ®, Cat 660175) and cultured for batch production. Cells were harvested from the culture flasks by brief treatment (2 to 5 min) with Accutase (PAA, Cat. # L1 1 -007), in
  • Resuspended selection medium (see above) and centrifuged for 5 min at 200 x g.
  • the cells were mixed in a mixture of 90% FCS and 10% dimethyl sulfoxide
  • a membrane preparation was obtained by standard methods. Briefly, the cryopreserved cells were cultured and grown to confluency in T175 cell culture flasks (Becton Dickinson, Cat # 355001). The cell culture was quenched by washing with calcium-free phosphate buffered saline (PBS, Gibco, cat # 14190) and the cells were washed with a rubber spatula in 4 ° C cold and calcium free PBS
  • Protease inhibitor cocktail Complete Protease Inhibitor; Roche, cat # 1697498; 1 tablet per 50 ml
  • centrifuged at 1 ° C. for 15 minutes at 1 ° C. Heraeus Minifuge T.
  • the pellet was placed in 4 ° C cold hypotonic buffer from 5 mM HEPES (Sigma-Aldrich, cat # H-0981), 1 mM EDTA
  • Membrane preparation was aliquoted and stored at -80 ° C. The protein concentration of the membrane preparation was determined in a sample by means of a commercial Protein Assays (Bio-Rad, DC Protein Assay, Cat # 500-0113, 500-0114, 500-0115).
  • the Edg-1 membrane preparation obtained in (b) was used in a commercially available scintillation proximity assay kit (SPA kit) for binding to the G-protein coupled receptor of Amersham Biosciences / GE Healthcare (code RPNQ0210) by ligand-induced binding of 35 S-radiolabeled GTP-yS in the receptor-containing membrane, which is bound to Szintillationsperlen, induces the emission of light and quantification of the in vitro activity of the Edg-1 agonistic compound allowed.
  • the assay was performed on a 96-well plate to a large extent according to the manufacturer's instructions.
  • the wells were filled with 10 ⁇ of the indicated assay buffer, 10 ⁇ 100 ⁇ guanosine diphosphate solution (GDP solution) and 10 ⁇ of a solution of
  • Assay test buffer / dimethylsulfoxide added to give a final test compound concentration of 10 ⁇ .
  • 10 ⁇ of a solution of sphingosine-1-phosphate (S1 P; Sigma, cat # S-9666), giving a final S1 P concentration of 10 ⁇ was used for the high controls low-level controls add 10 ⁇ assay buffer to the respective wells. All wells contained equivalent amounts of dimethylsulfoxide.
  • 10 ⁇ of a [ 35 S] GTP-yS solution (4 nM) and the Edg-1 membrane preparation obtained in (b) were added to each well. After incubation of the plates at room temperature for 5 minutes, 50 ⁇ of the indicated scintillation bead suspension (30 mg / ml) was added. After a further incubation period of 45 min at room temperature, the
  • the compounds are well suited for wound healing and especially for treating wound healing disorders of diabetes patients.

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Abstract

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel worin X, Y, R1, R2,und R3 die angebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I eignen sich z.B. zur Wundheilung.

Description

Beschreibung
Carbonsäurederivate mit einem Oxazolo[5,4-b]pyridinring Die Erfindung betrifft Carbonsäurederivate mit einem Oxazolo[5,4-b]pyridinring und deren physiologisch akzeptable Salze.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (siehe WO2009/154775), die zur Behandlung multipler Sklerose geeignet sind. Die Wirkungsweise dieser Verbindungen besteht darin, durch Aktivierung des EDG-1 Rezeptors eine Desensitisierung des EDG-1 Signalweges zu verursachen (sog.
Superagonismus), der dann einem funktionellen Antagonismus des EDG-1 - Signalweges gleichkommt. Systemisch bedeutet das, daß vor allem auf Lymphozyten der EDG-1 Signalweg dauerhaft unterdrückt wird, wodurch diese Zellen nicht mehr chemotaktisch dem S1 P Gradienten zwischen Blut und Lymphflüssigkeit folgen können. Dies bedingt, dass die betroffenen Lymphozyten nicht mehr das sekundäre lymphatische Gewebe verlassen können (verstärktes Homeing) und die Zahl der frei zirkulierenden Lymphozyten im Plasma stark gesenkt wird. Dieser Mangel an
Lymphozyten im Plasma (Lymphopenie) bewirkt eine Immunsuppression, die zwingend für den Wirkmechanismus der in WO 2009/154775 beschriebenen EDG-1 - Rezeptor-Modulatoren erforderlich ist.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Wirkung entfalten. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die spezifisch zur Wundheilung und insbesondere zur Behandlung von Wundheilungsstörungen von Diabetes Patienten geeignet sind.
Weiter war es wünschenswert Verbindungen zur Verfügung zustellen, die zur
Behandlung des Diabetische Fußsyndroms (DFS) geeignet sind.
Weiter war es wünschenswert eine wiederholbare Aktivierung des EDG-1 -Rezeptor
Signalweges zu erreichen, was damit pharmakologisch eine persistente Aktivierung des EDG-1 Signalweges ermöglicht. Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin X, Y, R1, R2 und RJ wie nachstehend definiert sind.
Der Wirkmechanismus der Verbindungen der Formel I beruht nicht auf
Desensitisierung des EDG-1 -Signalweges und steht somit dem in WO 2009/154775 beschriebenen Wirkmechanismus diametral gegenüber. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung, insbesondere als Wirkstoff in Pharmazeutika, und pharmazeutische
Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Patienten mit Diabetes haben gegenüber gesunden Menschen eine verzögerte
Wundheilung und eine erhöhte Infektionsrate, vor allem bei länger währender
Hyperglykämie, zum Beispiel hervorgerufen durch eine schlechte
Blutzuckereinstellung. Zu den Ursachen gehören Durchblutungsstörungen, vor allem im Bereich der kleinen Gefäße, die zu einer verschlechterten Sauerstoff- und
Nährstoffversorgung des Gewebes führen. Außerdem besteht eine verminderte Zellteilungs- und Zellmigrationsrate von Keratinozyten, Fibroblasten und dermalen
Endothelzellen. Zusätzlich ist die Aktivität verschiedener Abwehrzellen (Granulozyten) mit reduzierter Phagozytose (Aufnahme und Zerstörung von Bakterien) eingeschränkt. Auch die Funktion der Antikörper (Immunglobuline) gegen Bakterien ist bei hohen Blutzuckerwerten eingeschränkt. Dementsprechend müssen Wunden und Infektionen bei Diabetes-Patienten besonders versorgt werden.
Der Edg-1 -Rezeptor gehört zur Familie der Edg-Rezeptoren (Edg = Endothelial Differentiation Gene) von gegenwärtig acht identifizierten GPCRs (G-Protein- gekoppelten Rezeptoren) der Klasse A. Diese Familie kann in Unterfamilien von durch Sphingosin-1 -Phosphat (S1 P) aktivierten Rezeptoren (fünf Mitglieder) und durch Lysophosphatidsäure (LPA) aktivierte Rezeptoren (drei Mitglieder) unterteilt werden. Der endogene Ligand S1 P ist ein pluripotentes Lysophospholipid, das durch
Aktivierung von GPCRs aus der Edg-Rezeptorfamilie, nämlich Edg-1 (= S1 P1 ), Edg-3 (= S1 P3), Edg-5 (= S1 P2), Edg-6 (= S1 P4) und Edg-8 (S1 P5), auf verschiedene Zelltypen wirkt. Wenngleich S1 P auch als intrazellulärer Botenstoff beschrieben wird, werden zahlreiche zelluläre Antworten von S1 P über die Aktivierung von Edg- Rezeptoren - vermittelt werden. S1 P wird durch die Enzymfamilie der
Sphingosinkinasen (SPHK) erzeugt und durch verschiedene Phosphatasen oder Lyasen abgebaut.
Bekannte Indikationen von Edg-1 -Rezeptor-Agonisten sind beispielsweise Herz- Kreislauf-Erkrankungen, Atherosklerose, Herzversagen, Cardioprotektion, periphere arterielle Verschlußkrankheit, Nierenerkrankungen und Atemwegserkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder einer Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis oder ein physiologisch akzeptables Salz davon oder ein physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes,
Figure imgf000004_0001
worin
X ausgewählt ist aus (Ci-C6)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl, (C2-C6)-Alkindiyl, (C3- C7)- Cycloalkandiyl, (d-C6)-Alkandiyloxy und (C3-C7)-Cycloalkandiyloxy, die alle gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind, die aus Fluor und Hydroxy ausgewählt sind, wobei das
Sauerstoffatom der (d-C6)-Alkandiyloxy- und (C3-C7)-Cycloalkandiyloxygruppen an die Gruppe Y gebunden ist; Y ausgewählt ist aus Phenylen und einem zweiwertigen Rest eines aromatischen, 5-gliedrigen bis 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei eines der Ringstickstoffatome ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten R4 tragen kann und wobei das Phenylen und der zweiwertige Rest eines aromatischen Heterocyclus gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert sind;
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und (d-C4)-Alkyl;
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, (d- C4)-Alkyl-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano,
Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, (C3- C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R4 ausgewählt ist aus (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, (d-C4)- Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, wobei z aus 0, 1 und 2
ausgewählt ist; m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist.
Strukturelemente wie Gruppen, Substituenten, Heteroringglieder, Zahlen oder andere Merkmale, beispielsweise Alkylgruppen, Gruppen wie R5 , Zahlen wie m, die in den Verbindungen der Formel I mehrmals vorkommen können, können alle unabhängig voneinander eine beliebige der angegebenen Bedeutungen besitzen und in jedem Fall gleich oder voneinander verschieden sein. Beispielsweise können die Alkylgruppen in einer Dialkylaminogruppe gleich oder verschieden sein. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können linear, d.h. geradkettig, oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Teil anderer Gruppen, beispielsweise Alkyloxygruppen (= Alkoxygruppen, Alkyl-O-Gruppen), Alkyloxycarbonylgruppen oder alkylsubstituierter Aminogruppen, sind oder wenn sie substituiert sind. Je nach der jeweiligen Definition kann die Zahl der Kohlenstoffatome in einer Alkylgruppe 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 oder 1 , 2, 3 oder 4 oder 1 , 2 oder 3 betragen. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl einschließlich n-Propyl und Isopropyl, Butyl, einschließlich n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl und tert. -Butyl, Pentyl einschließlich n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl und tert. -Pentyl und Hexyl einschließlich n-Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl und Isohexyl.
Doppelbindungen und Dreifachbindungen in Alkenylgruppen und Alkinylgruppen können in beliebigen Positionen vorliegen. In einer Ausführungsform der Erfindung enthalten Alkenylgruppen eine Doppelbindung und Alkinylgruppen eine
Dreifachbindung. In einer Ausführungsform der Erfindung enthält eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe mindestens drei Kohlenstoffatome und ist über ein
Kohlenstoffatom, das nicht Teil einer Doppelbindung oder Dreifachbindung ist, an den Rest des Moleküls gebunden. Beispiele für Alkenyl und Alkinyl sind Ethenyl, Prop-1 - enyl, Prop-2-enyl (= Allyl), But-2-enyl, 2-Methylprop-2-enyl, 3-Methylbut-2-enyl, Hex-3- enyl, Hex-4-enyl, Prop-2-inyl (= Propargyl), But-2-inyl, But-3-inyl, Hex-4-inyl oder Hex- 5-inyl. Substituierte Alkylgruppen, Alkenylgruppen und Alkinylgruppen können in beliebigen Positionen substituiert sein, mit der Maßgabe, daß die jeweilige Verbindung ausreichend stabil und für den gewünschten Zweck wie die Verwendung als
Arzneistoff geeignet ist. Die Voraussetzung, daß eine spezifische Gruppe und eine Verbindung der Formel I ausreichend stabil und für den gewünschten Zweck wie die Verwendung als Arzneistoff geeignet sind, gilt allgemein in bezug auf die Definitionen aller Gruppen in den Verbindungen der Formel I.
Soweit anwendbar, gelten die vorstehenden Erklärungen bezüglich Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entsprechend für zweiwertige Alkylgruppen wie die Gruppen Alkandiyl CuH2u, CvH2v, CwH2w und CzH2z und zweiwertige Alkenylgruppen und Alkinylgruppen, wie die Gruppen Alkendiyl und Alkindiyl, die somit ebenfalls linear und verzweigt sein können. Die Doppelbindungen und Dreifachbindungen in Alkendiyl- und Alkindiylgruppen können in beliebigen Positionen vorliegen. In einer Ausführungsform der Erfindung enthalten Alkendiylgruppen eine Doppelbindung und Alkindiylgruppen eine Dreifachbindung. Beispiele für zweiwertige Alkylgruppen sind -CH2- (= Methylen), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-,
-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, Beispiele für zweiwertige Alkenylgruppen sind -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-, und Beispiele für zweiwertige Alkinylgruppen sind -C^C-, -CH2-C^C-, -C^C-CH2-,
-C(CH3)2-C^C-, -C^C-C(CH3)2-, -CH2-C^C-CH2-, -CH2-CH2-C^C-. Wenn eine Zahl in einer zweiwertigen Gruppe, wie beispielsweise die Zahl z in der Gruppe CzH2z, für 0 (= null) steht, sind die beiden Gruppen, die an die in Rede stehende Gruppe, wie CzH2z, gebunden sind, über eine Einfachbindung direkt miteinander verbunden.
Die Zahl der Ringkohlenstoffatonne in einer Cycloalkylgruppe kann 3, 4, 5, 6 oder 7 betragen. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Zahl der
Ringkohlenstoffatome in einer Cycloalkylgruppe unabhängig von der Zahl der
Ringkohlenstoffatome in einer anderen Cycloalkylgruppe 3, 4, 5 oder 6, in einer anderen Ausführungsform 3, 4 oder 5, in einer anderen Ausführungsform 3 oder 4, in einer anderen Ausführungsform 3, in einer anderen Ausführungsform 5, 6 oder 7, in einer anderen Ausführungsform 5 oder 6, in einer anderen Ausführungsform 6 oder 7, in einer anderen Ausführungsform 6. Dies gilt entsprechend für zweiwertige
Cycloalkylgruppen, d.h. Cycloalkandiylgruppen, die über ein oder zwei beliebige Ringkohlenstoffatome an die benachbarten Gruppen gebunden sein können. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Beispiele für zweiwertige Cycloalkylgruppen sind Cyclopropan-1 ,1 -diyl, Cyclopropan-1 ,2-diyl, Cyclobutan-1 ,3-diyl, Cyclopentan-1 ,1 -diyl, Cyclopentan-1 ,2-diyl, Cyclopentan-1 ,3-diyl, Cyclohexan-1 ,1 -diyl, Cyclohexan-1 ,2-diyl, Cyclohexan-1 ,3-diyl, Cyclohexan-1 ,4-diyl, Cycloheptan-1 ,4-diyl. Unabhängig voneinander und unabhängig von anderen Substituenten sind Cycloalkylgruppen und Cycloalkandiylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene (Ci-C4)- Alkylsubstituenten substituiert, die in beliebigen Positionen stehen können, d.h.
Cycloalkylgruppen können durch Alkylsubstituenten unsubstituiert oder durch Alkylsubstituenten, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4 oder 1 oder 2 (Ci-C4)- Alkylsubstituenten, beispielsweise Methylgruppen, substituiert sein. Beispiele für alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen und Cycloalkandiylgruppen sind
4-Methylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl, 2,2- Dimethylcyclopropan-1 ,1 -diyl, 2,2-Dimethylcyclopropan-1 ,2-diyl, 2,2-
Dimethylcyclopentan-1 ,3-diyl, 6,6-Dimethylcycloheptan-1 ,4-diyl. Beispiele für
Cycloalkylalkylgruppen, die beispielsweise Gruppen wie (C3-C7)-Cycloalkyl-CzH2z- repräsentieren können, sind Cyclopropylnnethyl, Cyclobutylnnethyl, Cyclopentylnnethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, 1 -Cyclopropylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 1 - Cyclobutylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, 2- Cycloheptylethyl.
Unabhängig voneinander und unabhängig von anderen Substituenten können
Alkylgruppen, zweiwertige Alkylgruppen, Alkenylgruppen, zweiwertige Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, zweiwertige Alkinylgruppen, Cycloalkylgruppen und zweiwertige Cycloalkylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Fluorsubstituenten substituiert sein, die in beliebigen Positionen stehen können, d.h. diese Gruppen können durch Fluorsubstituenten unsubstituiert oder durch Fluorsubstituenten, beispielsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12 oder 13 oder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 oder 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 oder 1 , 2, 3, 4 oder 5 oder 1 , 2 oder 3 oder 1 oder
2 Fluorsubstituenten, substituiert sein. Beispiele für fluorsubstituierte derartige
Gruppen sind Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl,
3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 4,4,4-Trifluorbutyl,
Heptafluorisopropyl, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1 -Fluorcyclopropyl, 2,2-Difluorcyclopropyl, 3,3-Difluorcyclobutyl,
1 -Fluorcyclohexyl, 4,4-Difluorcyclohexyl, 3,3,4,4, 5, 5-Hexafluorcyclohexyl, 2,2- Difluorcyclopropan-1 ,2-diyl. Beispiele für Alkyloxygruppen, in denen die
Alkylgruppierung fluorsubstituiert ist, sind Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy und 3,3,3-Trifluorpropoxy. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Gesamtzahl der Fluorsubstituenten und (Ci-C4)-Alkylsubstituenten, die unabhängig von anderen Substituenten gegebenenfalls an Cycloalkylgruppen und Cycloalkandiylgruppen in den Verbindungen der Formel I vorliegen, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 1 1 , in einer anderen Ausführungsform 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, in einer anderen Ausführungsform 1 , 2, 3, 4 oder 5, in einer anderen Ausführungsform 1 , 2, 3 oder 4. Gruppen wie Phenyl, Naphthyl (= Naphthalinyl) und Reste von aromatischen
Heterocyden, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, können unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise durch 1 , 2, 3, 4 oder 5 oder 1 , 2, 3 oder 4 oder 1 , 2 oder 3 oder 1 oder 2 oder 1 gleiche oder verschiedene Substituenten, die in beliebigen Positionen stehen können. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Gesamtzahl der Nitrosubstituenten in einer Verbindung der Formel I nicht größer als zwei. Aromatische Stickstoffheterocyclen, die in dem zugrundeliegenden Ringsystem ein Wasserstoffatom an einem Ringstickstoffatom in einem 5-gliedrigen Ring, wie beispielsweise einem Pyrrol-, Imidazol-, Indol- oder Benzoimidazolring, tragen, können an den Kohlenstoffatomen und/oder an derartigen Ringstickstoffatomen substituiert sein. In einer Ausführungsform der Erfindung sind Substituenten an derartigen Ringstickstoffatomen aus (Ci-C4)-Alkylgruppen
ausgewählt, d.h. derartige Ringstickstoffatome in aromatischen Heterocyden tragen ein Wasserstoffatom oder einen (Ci-C4)-Alkylsubstituenten. Wenn bezüglich
Ringstickstoffatomen in aromatischen Heterocyden und anderen Heterocyden angegeben ist, daß sie ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten tragen können, so tragen derartige Ringstickstoffatome entweder ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten oder nicht. Ringstickstoffatome, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten tragen, kommen in einem stickstoffhaltigen aromatischen 5-gliedrigen Ring, wie er beispielsweise in Pyrrol, Imidazol, Indol oder Benzoimidazol vorliegt, und in einem nichtaromatischen Ring einschließlich eines gesättigten Rings vor.
Ringstickstoffatome, die kein Wasserstoffatom oder keinen Substituenten tragen, sofern sie nicht in positiv geladener Form vorliegen, einschließlich weiterer
Ringstickstoffatome neben den Ringstickstoffatomen, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten tragen, kommen in einem aromatischen Ring, wie er
beispielsweise in Thiazol, Imidazol, Pyridin oder Benzoimidazol vorliegt, und in einem nichtaromatischen Ring, in dem sie Brückenkopfatome oder Teil einer Doppelbindung sind, und als Ringstickstoffatome, über die ein Ring gebunden ist, vor. Geeignete Ringstickstoffatome in aromatischen Heterocyclen in den Verbindungen der Formel I, wie das Ringstickstoffatom in einem Pyridinring, spezifisch ein Ringstickstoffatom in einem aromatischen Heterocyclus, der R2 repräsentiert, können auch einen
Oxysubstituenten -O" tragen und als N-Oxid vorliegen, und derartige
Ringstickstoffatome können auch als quartäres Salz, beispielsweise als N-(Ci-C4)- Alkylsalz wie N-Methylsalz, vorliegen, wobei in einer Ausführungsform der Erfindung das Gegenanion in einem derartigen quartären Salz ein physiologisch akzeptables Anion ist, das sich von einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Salz bildet, ableitet. In monosubstituierten Phenylgruppen kann der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position stehen. In disubstituierten Phenylgruppen können die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position stehen. In trisubstituierten Phenylgruppen können die Substituenten in 2, 3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position stehen. Naphthyl kann 1 -Naphthyl (= Naphthalin-1 -yl) oder 2-Naphthyl (= Naphthalin-2-yl) sein. In monosubstituierten 1 -Naphthylgruppen kann der
Substituent in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position stehen. In monosubstituierten 2- Naphthylgruppen kann der Substituent in der 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position stehen. In disubstituierten Naphthylgruppen können die Substituenten ebenfalls in beliebigen Positionen sowohl in dem Ring, über den die Naphthylgruppe gebunden ist, und/oder in dem anderen Ring stehen. Diese Aussage bezüglich der einwertigen Reste gilt entsprechend für die jeweiligen zweiwertigen Reste, wie beispielsweise Phenylengruppen, die R2 repräsentieren, die somit ebenfalls unsubstituiert oder substituiert sein können, beispielsweise durch 1 , 2, 3 oder 4 oder durch 1 , 2 oder 3 oder durch 1 oder 2 oder durch 1 gleiche oder verschiedene Substituenten, die in beliebigen Positionen stehen können.
In aromatischen Heterocyclen, die als Heteroaryl- und Heteroarylengruppen
bezeichnet sein können, sowie in allen anderen heterocyclischen Ringen und den nichtaromatischen heterocyclischen Gruppen, sind die Ringheteroatome im
allgemeinen aus N, O und S ausgewählt, wobei N Ringstickstoffatome, die ein
Wasserstoffatom oder einen Substituenten tragen, sowie Ringstickstoffatome, die kein Wasserstoffatom und keinen Substituenten tragen, einschließt. Ringheteroatome können in beliebigen Positionen stehen, vorausgesetzt, daß das heterocydische System in der Technik bekannt und stabil und als Untergruppe für den gewünschten Zweck der Verbindung der Formel I wie die Verwendung als Arzneistoff geeignet ist. In einer Ausführungsform der Erfindung können zwei Ringsauerstoffatome nicht in benachbarten Ringpositionen eines Heterocyclus stehen, in einer anderen
Ausführungsform können zwei Ringheteroatome, die aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, nicht in benachbarten Ringpositionen eines beliebigen Heterocyclus stehen. Gesättigte Ringe enthalten keine Doppelbindung im Ring. Ungesättigte
Ringsysteme können aromatisch oder teilweise ungesättigt einschließlich teilweise aromatisch sein, wobei in letzterem Fall ein Ring in einem bicyclischen Ringsystem aromatisch ist und das Ringsystem über ein Atom im nichtaromatischen Ring gebunden ist. Je nach der jeweiligen Gruppe können ungesättigte Ringe eine, zwei, drei, vier oder fünf Doppelbindungen im Ring enthalten. Aromatische Gruppen enthalten ein cyclisches System von sechs oder zehn delokalisierten pi-Elektronen im Ring. Je nach der jeweiligen Gruppe können gesättigte und nichtaromatisch
ungesättigte heterocydische Ringe einschließlich Het und nichtaromatischen Gruppen, die R3 repräsentieren, 3-gliedrig, 4-gliedrig, 5-gliedrig, 6-gliedrig, 7-gliedrig, 8-gliedrig, 9-gliedrig oder 10-gliedrig sein. In einer Ausführungsform der Erfindung sind
aromatische heterocydische Ringe 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Ringe oder 8-gliedrige, 9-gliedrige oder 10-gliedrige bicydische Ringe, in einer anderen Ausführungsform 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Ringe oder 9-gliedrige oder 10-gliedrige bicydische Ringe, in einer anderen Ausführungsform 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische Ringe, wobei die 8-gliedrigen, 9-gliedrigen oder 10- gliedrigen bicyclischen Ringe aus zwei anellierten 5-gliedrigen Ringen, einem 5- gliedrigen Ring und einem 6-gliedrigen Ring, die miteinander anelliert sind, bzw. zwei anellierten 6-gliedrigen Ringen zusammengesetzt sind. In bicyclischen aromatischen heterocyclischen Gruppen können ein oder beide Ringe Heteroringglieder enthalten, und ein oder beide Ringe können aromatisch sein. Im allgemeinen werden bicydische Ringsysteme mit einem aromatischen Ring und einem nichtaromatischen Ring als aromatisch erachtet, wenn sie über ein Kohlenstoffatom im aromatischen Ring gebunden sind, und als nichtaromatisch, wenn sie über ein Kohlenstoffatom im nichtaromatischen Ring gebunden sind. Sofern nicht anders angegeben, können heterocyclische Gruppen einschließlich aromatischer heterocyclischer Gruppen über ein beliebiges geeignetes Ringkohlenstoffatom und im Fall von Stickstoffheterocyclen über ein beliebiges geeignetes Ringstickstoffatom gebunden sein. In einer
Ausführungsform der Erfindung ist eine aromatische heterocyclische Gruppe in einer Verbindung der Formel I unabhängig von jeder anderen aromatischen
heterocydischen Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom gebunden, in einer anderen Ausführungsformen über ein Ringstickstoffatom. Je nach der Definition der jeweiligen heterocydischen Gruppe beträgt in einer Ausführungsform der Erfindung die Zahl der Ringheteroatome, die in einer heterocydischen Gruppe unabhängig von der Zahl von Ringheteroatomen in einer anderen heterocydischen Gruppe vorliegen kann, 1 , 2, 3 oder 4, in einer anderen Ausführungsform 1 ,2 oder 3, in einer anderen
Ausführungsform 1 oder 2, in einer anderen Ausführungsform 1 , wobei die
Ringheteroatome gleich oder verschieden sein können. Heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls substituiert sind, können unabhängig von jeder anderen
heterocydischen Gruppe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, beispielsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5 oder 1 , 2, 3 oder 4 oder 1 , 2 oder 3 oder 1 oder 2 oder 1 Substituenten, die bei der Definition der jeweiligen Gruppe angegeben sind, substituiert sein. Substituenten an heterocydischen Gruppen können in beliebigen Positionen stehen. So können Substituenten in einer Pyridin-2- ylgruppe beispielsweise in der 3-Position und/oder 4-Position und/oder 5-Position und/oder 6-Position stehen, in einer Pyridin-3-ylgruppe in der 2-Position und/oder 4- Position und/oder 5-Postion und/oder 6-Position stehen und in einer Pyridin-4-ylgruppe in der 2-Position und/oder 3-Position und/oder 5-Position und/oder 6-Position stehen. Beispiele für Grundkörper von Heterocyclen, von denen sich heterocyclische Gruppen einschließlich aromatischer heterocyclischer Gruppen, gesättigter heterocyclischer Gruppen und nichtaromatischer ungesättigter heterocyclischer Gruppen ableiten können, sind Azet, Oxet, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, [1 ,3]Dioxol, Oxazol (= [1 ,3]Oxazol), Isoxazol (= [1 ,2]Oxazol), Thiazol (= [1 ,3]Thiazol), Isothiazol (= [1 ,2]Thiazol), [1 ,2,3]Triazol, [1 ,2,4]Triazol, [1 ,2,4]Oxadiazol, [1 ,3,4]Oxadiazol,
[1 ,2,4]Thiadiazol, [1 ,3,4]Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, [1 ,3]Oxazin, [1 ,4]Oxazin, [1 ,3]Thiazin, [1 ,4]Thiazin, [1 ,2,3]Triazin, [1 ,3]Dithiin, [1 ,4]Dithiin, [1 ,2,4]Triazin, [1 ,3,5]Triazin, [1 ,2,4,5]Tetrazin, Azepin,
[1 ,3]Diazepin, [1 ,4]Diazepin, [1 ,3]Oxazepin, [1 ,4]Oxazepin, [1 ,3]Thiazepin,
[1 ,4]Thiazepin, Azocin, Azecin, Cyclopenta[b]pyrrol, 2-Azabicyclo[3.1 .0]hexan, 3- Azabicyclo[3.1 .0]hexan, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]heptan, Indol, Isoindol,
Benzothiophen, Benzofuran, [1 ,3]Benzodioxol (= 1 ,2-Methylendioxybenzol),
[1 ,3]Benzoxazol, [1 ,3]Benzothiazol, Benzoimidazol, Thieno[3,2-c]pyridin, Chromen, Isochromen, [1 ,4]Benzodioxin, [1 ,4]Benzoxazin, [1 ,4]Benzothiazin, Chinolin,
Isochinolin, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophen,
[1 ,8]Naphthyridin und andere Naphtyridine, Pteridin und die jeweiligen gesättigten und teilweise ungesättigten Heterocyclen, in denen eine oder mehrere, beispielsweise eine, zwei, drei, vier oder alle Doppelbindungen im Ringsystem einschließlich der Doppelbindungen im aromatischen Ring durch Einfachbindungen ersetzt sind, wie beispielsweise Azetidin, Oxetan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Dihydropyridin, Piperidin, Tetrahydropyran, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Azepan, Chroman, Isochroman,
[1 ,4]Benzodioxan (= 1 ,2-Ethylendioxybenzol), 2,3-Dihydrobenzofuran, 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin.
Beispiele für Reste von aromatischen Heterocyclen, die in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, sind Thiophenyl (= Thienyl) einschließlich Thiophen-2-yl und Thiophen-3-yl, Pyridinyl (= Pyridyl) einschließlich Pyridin-2-yl (= 2-Pyridyl), Pyridin- 3-yl (= 3-Pyridyl) und Pyridin-4-yl (= 4-Pyridyl), Imidazolyl einschließlich beispielsweise 1 H-lmidazol-1 -yl, 1 H-lmidazol-2-yl, 1 H-lmidazol-4-yl und 1 H-lmidazol-5-yl,
[1 ,2,4]Triazolyl einschließlich 1 H-[1 ,2,4]-Triazol-1 -yl und 4H-[1 ,2,4]-Triazol-3-yl, Tetrazolyl einschließlich 1 H-Tetrazol-1 -yl und 1 H-Tetrazol-5-yl, Chinolinyl (= Chinolyl) einschließlich Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl und Chinolin-8-yl, die alle gegebenenfalls wie in der Definition der jeweiligen Gruppe angegeben substituiert sind. Beispiele für Reste von gesättigten und teilweise ungesättigten Heterocyclen, die in den Verbindungen der Formel I
vorkommen können, sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl einschließlich Pyrrolidin-1 -yl,
Pyrrolidin-2-yl und Pyrrolidin-3-yl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolyl, Piperidinyl einschließlich Piperidin-1 -yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl und Piperidin-4-yl, 1 ,2,3,4-Tetra- hydropyridinyl, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, 1 ,2-Dihydropyridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Azecanyl, Octahydrocyclopenta[b]pyrrolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl einschließlich 2,3- Dihydrobenzofuran-7-yl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1 H-isoindolyl, Octahydro-1 H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydrochinolinyl,
1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Decahydrochinolinyl, 1 ,2-Dihydroisochinolinyl,
1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl,
Decahydroisochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2- c]pyridinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Hexahydropynmidinyl, 1 ,2-Dihydropyrimidinyl, Piperazinyl, [1 ,3]Diazepanyl, [1 ,4]Diazepanyl, Oxazolidinyl, [1 ,3]Oxazinanyl,
[1 ,3]Oxazepanyl, Morpholinyl einschließlich Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl und
Morpholin-4-yl, [1 ,4]Oxazepanyl, Thiazolidinyl, [1 ,3]Thiazinanyl, Thiomorpholinyl einschließlich Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-yl und Thiomorpholin-4-yl, 3,4- Dihydro-2H-[1 ,4]thiazinyl, [1 ,3]Thiazepanyl, [1 ,4]Thiazepanyl, [1 ,4]Thiazepanyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Isoxazolidinyl, Isothiazolidinyl,
Oxazolidinyl, [1 ,2,4]-Oxadiazolidinyl, [1 ,2,4]-Thiadiazolidinyl, [1 ,2,4]Triazolidinyl,
[1 ,3,4]Oxadiazolidinyl, [1 ,3,4]Thiadiazolidinyl, [1 ,3,4]Triazolidinyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrothienyl, 2,5-Dihydrothienyl, 2,3-Dihydropyrrolyl, 2,3- Dihydroisoxazolyl, 4,5-Dihydroisoxazolyl, 2,5-Dihydroisoxazolyl, 2,3- Dihydroisothiazolyl, 4,5-Dihydroisothiazolyl, 2,5-Dihydroisothiazolyl, 2,3- Dihydropyrazolyl, 4,5-Dihydropyrazolyl, 2,5-Dihydropyrazolyl, 2,3-Dihydrooxazolyl, 4,5- Dihydrooxazolyl, 2,5-Dihydrooxazolyl, 2,3-Dihydrothiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, 2,5- Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydroimidazolyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 2,5-Dihydroimidazolyl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydropyrazinyl,
Tetrahydro[1 ,3,5]triazinyl, [1 ,3]Dithianyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, [1 ,3]Dioxolanyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyridinyl, 4H-[1 ,3]Thiazinyl, 1 ,1 -Dioxo-2,3,4,5- tetrahydrothienyl, 2-Azabicyclo[3.1 .0]hexyl einschließlich 2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1 .0]hexyl einschließlich 3-Azabicyclo[3.1 .0]hex-3-yl, 2-Oxa-5- azabicyclo[2.2.1 ]heptyl einschließlich 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl, die alle über ein geeignetes Ringkohlenstoffatom oder Ringstickstoffatom gebunden sind und gegebenenfalls wie in der Definition der jeweiligen Gruppe angegebenen substituiert sind. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder lod. In einer Ausführungsform der Erfindung ist jedes Halogen in einer Verbindung der Formel I unabhängig von jedem anderen Halogen aus Fluor, Chlor und Brom ausgewählt, in einer anderen Ausführungsform aus Fluor und Chlor.
Wenn eine Oxogruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, ersetzt sie zwei
Wasserstoffatome an einem Kohlenstoffatom des zugrundeliegenden Systems. Somit wird eine CH2-Gruppe in einer Kette oder einem Ring dann, wenn sie durch Oxo, d.h. durch ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, substituiert ist, zu einer C(O)-Gruppe (= C(=O)-Gruppe). Offensichtlich kann eine Oxogruppe nicht als Substituent an einem Kohlenstoffatom in einem aromatischen Ring wie beispielsweise in einer Phenylgruppe vorkommen. Wenn ein Ringschwefelatom in einer heterocyclischen Gruppe eine oder zwei Oxogruppen tragen kann, handelt es sich in dem Fall, daß es keine Oxogruppe trägt, um ein nichtoxidiertes Schwefelatom S, oder in dem Fall, daß es eine Oxogruppe trägt, um eine S(O)-Gruppe (Sulfoxidgruppe, S-Oxid-Gruppe) oder in dem Fall, daß es zwei Oxogruppen trägt, um eine S(O)2-Gruppe (= Sulfongruppe, S,S-Dioxid-Gruppe).
Die vorliegende Erfindung schließt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate ein. Bezüglich jedes chiralen Zentrums können die Verbindungen der Formel I unabhängig von jedem anderen chiralen Zentrum in S- Konfiguration oder weitgehend S-Konfiguration oder in R-Konfiguration oder weitgehend R-Konfiguration oder als Mischung des S-Isomers und des R-Isomers in beliebigen Verhältnissen vorliegen. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen von zwei oder mehr Stereoisomeren, zum
Beispiel Gemische von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen ein. Somit können erfindungsgemäße Verbindungen, die als Enantiomere existieren können, in enantiomerenreiner Form sowohl als linksdrehende als auch
rechtsdrehende Antipoden und in Form von Mischungen der beiden Enantiomere in allen Verhältnissen einschließlich Racematen vorliegen. Im Fall einer E/Z-Isomerie bzw. cis/trans-lsomerie, beispielsweise an Doppelbindungen oder Ringen wie
Cycloalkylringen, schließt die Erfindung sowohl die E-Form als auch die Z-Form bzw. die cis-Form und die trans-Form sowie Mischungen dieser Formen in allen Verhältnissen ein. In einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei einer Verbindung, die in zwei oder mehr stereoisomeren Formen vorkommen kann, um ein reines oder weitgehend reines einzelnes Stereoisomer. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann beispielsweise durch Trennung einer Mischung von Isomeren nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation, durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangsstoffen bei der Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung durchgeführt werden. Die Trennung einer Mischung von Stereoisomeren kann auf der Stufe der Verbindung der Formel I oder auf der Stufe eines Ausgangsstoffs oder eines Zwischenprodukts im Verlauf der Synthese durchgeführt werden. Die vorliegende Erfindung schließt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate ein. Wenn die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure und/oder basische Gruppen, d.h. salzbildende Gruppen, enthalten, schließt die Erfindung auch ihre entsprechenden physiologisch oder toxikologisch akzeptablen Salze, d.h.
nichttoxischen Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, ein. Die vorliegende Erfindung schließt alle Solvate von Verbindungen der Formel I, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkoholen wie (d-C4)-Alkanolen, aktive Metaboliten der Verbindungen der Formel I und auch Prodrugs und Derivate der Verbindungen der Formel I, die in vitro nicht unbedingt pharmakologische Wirkung zeigen, aber in vivo in pharmakologisch wirksame Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise Ester oder Amide von Carbonsäuregruppen, ein.
Die Alkandiyl-, Alkendiyl- und Alkindiylgruppen, die in der Gruppe X vorkommen, können linear oder verzweigt sein, wie bereits bezüglich derartiger Gruppen im allgemeinen angegeben, und diese Gruppen sowie Cycloalkandiylgruppen, die X repräsentieren, können über beliebige Positionen an die benachbarten Gruppen, d.h. die Gruppe R1O-C(O) und die Gruppe Y oder im Fall der Gruppe Alkandiyloxy an das Sauerstoffatom der Alkandiyloxygruppe, gebunden sein. Die benachbarten Gruppen können an das gleiche Kohlenstoffatom oder verschiedene Kohlenstoffatome in der Gruppe X gebunden sein. In einer Ausführungsform besteht die Kette von
Kohlenstoffatomen in einer Alkandiyl-, Alkendiyl- und Alkindiylgruppe, die in der Gruppe X vorkommt, die die Gruppe R1O-C(O) direkt mit der Gruppe Y oder im Fall der Gruppe Alkandiyloxy mit dem Sauerstoffatom der Alkandiyloxygruppe verbindet, aus 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, in einer anderen Ausführungsform aus 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, in einer anderen Ausführungsform aus 1 oder
2 Kohlenstoffatomen, in einer anderen Ausführungsform aus 1 Kohlenstoffatom. Im Fall einer X repräsentierenden Cycloalkandiylgruppe sind in einer Ausführungsform die Gruppen R1O-C(O) und Y an zwei Ringkohlenstoffatome gebunden, die in
1 ,2-Position, 1 ,3-Position oder 1 ,4-Position zueinander stehen, in einer anderen Ausführungsform in 1 ,2-Position oder 1 ,3-Position zueinander, in einer anderen Ausführungsform in 1 ,2-Position zueinander, in einer anderen Ausführungsform in 1 ,4-Position zueinander. In einer Ausführungsform ist X ausgewählt aus (CrCe)- Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl, (C3-C7)-Cycloalkandiyl und (d-C6)-Alkandiyloxy, in einer anderen Ausführungsform aus
(Ci-C6)-Alkandiyl, (C2-Ce)-Alkendiyl und (d-C6)-Alkandiyloxy, in einer anderen
Ausführungsform aus (Ci-C6)-Alkandiyl, (C3-C7)-Cycloalkandiyl und (CrCe)- Alkandiyloxy, in einer Ausführungsform aus (Ci-C6)-Alkandiyl und (CrCe)- Alkandiyloxy, in einer anderen Ausführungsform aus (Ci-C6)-Alkandiyl, (C2-C6)- Alkendiyl, (C2-Ce)-Alkindiyl und (C3-C7)-Cycloalkandiyl, in einer anderen
Ausführungsform aus (Ci-C6)-Alkandiyl, (C2-Ce)-Alkendiyl und (C3-C7)-Cycloalkandiyl, in einer anderen Ausführungsform aus (Ci-C6)-Alkandiyl und (C2-C6)-Alkendiyl, in einer anderen Ausführungsform steht X für (Ci-C6)-Alkandiyl, in einer anderen
Ausführungsform steht X für (C2-C6)-Alkendiyl, in einer anderen Ausführungsform steht X für (C3-C7)-Cycloalkandiyl, und in einer anderen Ausführungsform steht X für (d- C6)-Alkandiyloxy, die alle gegebenenfalls wie angegeben substituiert sind. In einer Ausführungsform ist eine (Ci-C6)-Alkandiylgruppe, die in X vorkommt, eine
(Ci-C4)-Alkandiylgruppe, in einer anderen Ausführungsform eine (Ci-C3)-Alkandiyl- gruppe, in einer anderen Ausführungsform eine (Ci-C2)-Alkandiylgruppe. In einer Ausführungsform sind die (C2-Ce)-Alkendiyl- und (C2-C6)-Alkindiylgruppen, die X repräsentieren, (C2-C4)-Alkendiyl- und (C2-C4)-Alkindiylgruppen, in einer anderen Ausführungsform (C2-C3)-Alkendiyl- und (C2-C3)-Alkindiylgruppen. In einer Ausführungsform ist eine (C3-C7)-Cycloalkandiylgruppe, die X repräsentiert, eine (C3-C6)-Cycloalkandiylgruppe, in einer anderen Ausführungsform eine (C3-C4)- Cycloalkandiylgruppe, in einer anderen Ausführungsform eine Cyclopropandiylgruppe, in einer anderen Ausführungsform eine Cyclohexandiylgruppe. Beispiele für
Gruppen X, aus denen die jeweilige X repräsentierende Gruppe in den oben aufgeführten Ausführungsformen gewählt sein kann oder aus denen in einer anderen Ausführungsform der Erfindung X ausgewählt sein kann, sind Methylen, -CH(CH3)- (Ethan-1 ,1 -diyl), -CH2-CH2-(Ethan-1 ,2-diyl, 1 ,2-Ethylen), -C(CH3)2-(1 -Methylethan-1 ,1 - diyl),] -CH2-CH2-CH2-(Propan-1 ,3-diyl, 1 ,3-Propylen), -CH2-CH(CH3)- und -CH(CH3)- CH2- (Propan-1 ,2-diyl, 1 ,2-Propylen), die die Gruppe (Ci-C6)-Alkandiyl exemplifizieren, -CH=CH- (Ethen-1 ,2-diyl), -CH=CH-CH2- und -CH2-CH=CH- (Prop-1 -en-1 ,3-diyl und Prop-2-en-1 ,3-diyl) und -CH=C(CH3)- und -C(CH3)=CH- (Prop-1 -en-1 ,2-diyl), die die Gruppe (C2-Ce)-Alkendiyl exemplifizieren, -C^C- (Ethindiyl) und -CH2-C^C- und -C^C-CH2- (Prop-1 -in-1 ,3-diyl und Prop-2-in-1 ,3-diyl), die die Gruppe (C2-C6)-Alkindiyl exemplifizieren, Cyclopropan-1 ,1 -diyl, Cyclopropan-1 ,2-diyl und Cyclohexan-1 ,4-diyl, die die Gruppe (C3-C7)-Cycloalkandiyl exemplifizieren, -CH2-O- (Methylenoxy), -CH2- CH2-O- (Ethan-1 ,2-diyloxy), -CH(CH3)-O- (Ethan-1 ,1 -diyloxy),
-C(CH3)2-O- (1 -Methylethan-1 ,1 -diyloxy), -CH2-CH2-CH2-O- (Propan-1 ,3-diyloxy) und -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (Butan-1 ,4-diyloxy), die die Gruppe (Ci-C6)-Alkandiyloxy exemplifizieren, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls wie angegeben substituiert sind. So ist in einer Ausführungsform X ausgewählt aus -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O- und -C(CH3)2-O-, in einer anderen Ausführungsform aus -CH2-O-, -CH2-CH2-O- und -CH(CH3)-O-, in einer anderen Ausführungsform aus -CH2-O- und - CH(CH3)-O-, und in einer anderen Ausführungsform steht X für -CH2-O-, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls wie angegeben substituiert sind und wobei das
Sauerstoffatom an die Gruppe Y gebunden ist. In einer Ausführungsform ist die Zahl der Substituenten, die gegebenenfalls in X vorliegen, 1 , 2, 3 oder 4, in einer anderen Ausführungsform 1 , 2 oder 3, in einer anderen Ausführungsform 1 oder 2, in einer anderen Ausführungsform 1 , und in einer anderen Ausführungsform ist die Gruppe X nicht durch aus Fluor und Hydroxy ausgewählte Substituenten substituiert. In einer Ausführungsform ist die Zahl der Hydroxysubstituenten in X nicht größer als 2, in einer anderen Ausführungsform nicht größer als 1 . In einer Ausführungsform liegt an einem einzelnen Kohlenstoffatom in X nicht mehr als ein Hydroxysubstituent vor. In einer Ausführungsform liegen an Kohlenstoffatomen, die Teil einer Doppelbindung in der Gruppe (C2-C6)-Alkendiyl sind, keine Hydroxysubstituenten vor. In einer
Ausführungsform liegen an dem Kohlenstoffatom in der Gruppe (d-C6)-Alkandiyloxy, das an das Sauerstoffatom gebunden ist, keine Hydroxysubstituenten vor, in einer anderen Ausführungsform liegen an dem Kohlenstoffatom in der Gruppe (Ci-Ce)- Alkandiyloxy, das an das Sauerstoffatom gebunden ist, keine Substituenten vor, d.h. in dieser letztgenannten Ausführungsform sind alle Kohlenstoffatome, die nicht an das Sauerstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert, die aus Fluor und Hydroxy ausgewählt sind. Die Doppelbindung in der Gruppe (C2-Ce)-Alkendiyl kann E-Konfiguration oder Z- Konfiguration haben. In einer Ausführungsform hat sie E-Konfiguration, in einer anderen Ausführungsform hat sie Z-Konfiguration.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Gruppe R1 aus Wasserstoff und (d- C4)-Alkyl ausgewählt, in einer anderen Ausführungsform ist R1 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und Isopropyl ausgewählt, in einer anderen
Ausführungsform aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, in einer anderen
Ausführungsform steht R1 für Wasserstoff, in einer anderen Ausführungsform steht R1 für (Ci-C4)-Alkyl, in einer anderen Ausführungsform steht R1 für Methyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Zahl der Ringheteroatome in einem aromatischen Heterocyclus, der Y repräsentiert, 1 oder 2, in einer anderen
Ausführungsform 1 . In einer Ausführungsform der Erfindung ist Y aus Phenylen und einem zweiwertigen Rest eines aromatischen, 6-gliedrigen monocyclischen
Heterocyclus, der 1 , 2 oder 3 Ringstickstoffatome, in einer anderen Ausführungsform 1 oder 2 Ringstickstoffatome, in einer anderen Ausführungsform 1 Ringstickstoffatom enthält, ausgewählt, wobei eines der Ringstickstoffatome einen Substituenten R4 tragen kann, der Oxy ist, d.h. wobei eines der Ringstickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sein kann, und wobei das Phenylen und der zweiwertige Rest eines aromatischen Heterocyclus gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert sind. In einer anderen
Ausführungsform steht Y für Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist, und in einer anderen Ausführungsform steht Y für Pyridindiyl, wobei das Ringstickstoffatom einen Substituenten R4, der Oxy ist, tragen kann, d.h. wobei das Ringstickstoffatom zum N-Oxid oxidiert sein kann, und wobei das Pyridindiyl gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform steht Y für einen zweiwertigen Rest eines aromatischen 5-gliedrigen Heterocyclus, der 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Ringheteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, enthält, wobei eines der Ringstickstoffatome ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten R4 tragen kann und wobei der zweiwertige Rest eines aromatischen Heterocyclus gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist. In einer Ausführungsform ist ein zweiwertiger Rest einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die Y
repräsentiert, aus Furandiyl, Thiophendiyl, Oxazoldiyl, Thiazoldiyl, Pyridindiyl,
Pyridazindiyl, Pyrimidindiyl und Pyrazindiyl ausgewählt, in einer anderen
Ausführungsform aus Furandiyl, Thiophendiyl, Thiazoldiyl, Pyridindiyl, Pyridazindiyl, Pyrimidindiyl und Pyrazindiyl, in einer anderen Ausführungsform aus Furandiyl, Thiophendiyl, Pyridindiyl, Pyridazindiyl, Pyrimidindiyl und Pyrazindiyl, in einer anderen Ausführungsform aus Furandiyl, Thiophendiyl, Pyridindiyl und Pyrimidindiyl, in einer anderen Ausführungsform aus Furandiyl, Thiophendiyl und Pyridindiyl, die alle gegebenenfalls wie in bezug auf Y angegeben substituiert sind. Die Ringkohlenstoffatome, über die die Phenylengruppe und der zweiwertige Rest eines aromatischen Heterocyclus, die bzw. der Y repräsentieren, an den
Oxazolopyrimidinring und die Gruppe X gebunden sind, können in beliebigen
Positionen vorliegen. Eine Y repräsentierende Phenylengruppe kann 1 ,2-Phenylen sein, d.h. der Oxazolopyrimidinring und die Gruppe X können in 1 ,2-Position oder ortho-Position zueinander gebunden sein, sie kann 1 ,3-Phenylen sein, d.h. der Oxazolopyrimidinring und die Gruppe X können in 1 ,3-Position oder meta-Position zueinander gebunden sein, und sie kann 1 ,4-Phenylen sein, d.h. der Oxazolopyrimidinring und die Gruppe X können in 1 ,4-Position oder para-Position zueinander gebunden sein. In einer Ausführungsform ist eine Y repräsentierende Phenylengruppe ausgewählt aus 1 ,3-Phenylen und 1 ,4-Phenylen, in einer anderen Ausführungsform ist sie 1 ,3-Phenylen, und in einer anderen Ausführungsform ist sie 1 ,4-Phenylen, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls wie in bezug auf Y
angegeben substituiert sind. In einer Ausführungsform ist Y ausgewählt aus einer oder mehreren der Gruppen Phenylen, Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-3,5-diyl, Pyridin-2,6-diyl und Pyrimidin-2,5-diyl, in einer anderen Ausführungsform aus den Gruppen Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrid in-2 ,4-d iyl , Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-3,5-diyl, Pyridin-2,6-diyl und Pyrimidin-2,5-diyl, in einer anderen Ausführungsform aus Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,5- diyl, Pyridin-3,5-diyl und Pyridin-2,6-diyl, in einer anderen Ausführungsform aus Phenylen, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-3,5-diyl und Pyridin-2,6-diyl, die alle gegebenenfalls wie in bezug auf Y angegeben substituiert sind. In einer
Ausführungsform ist die Zahl der Substituenten R5, die gegebenenfalls an
Ringkohlenstoffatomen in Y vorliegen können, 1 , 2, 3, 4 oder 5, in einer anderen Ausführungsform 1 , 2, 3 oder 4, in einer anderen Ausführungsform 1 , 2 oder 3, in einer anderen Ausführungsform 1 oder 2, in einer anderen Ausführungsform 1 .
Ringkohlenstoffatome in Y, die keinen Substituenten R5 tragen, tragen ein
Wasserstoffatom.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten R5, die gegebenenfalls an der Gruppe Y vorliegen, aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl- CzH2z-, (CrC4)-Alkyloxy-, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro und Cyano ausgewählt, in einer anderen Ausführungsform aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)- Cycloalkyl-CzH2z-, (CrC4)-Alkyloxy-, Amino und Cyano, in einer anderen
Ausführungsform aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl- und (d-C4)-Alkyloxy-, in einer anderen Ausführungsform aus Fluor, Chlor, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl- und (Ci-C4)- Alkyloxy-, in einer anderen Ausführungsform aus Fluor, Chlor und (d-C4)-Alkyl-, und in einer anderen Ausführungsform sind sie (Ci-C4)-Alkylsubstituenten, wobei z aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist. In einer Ausführungsform sind 1 , 2 oder 3 der Substituenten R5, in einer anderen Ausführungsform 1 oder 2 der Substituenten R5 und in einer anderen Ausführungsform 1 der Substituenten R5, die gegebenenfalls an der Gruppe Y vorliegen, wie in der allgemeinen Definition von R5 definiert und somit aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (CrC4)-Alkyloxy-, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro,
Cyano, Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl ausgewählt, wobei z aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist, und jegliche weiteren
Substituenten R5, die gegebenenfalls an der Gruppe Y vorliegen, beispielsweise 1 , 2 oder 3 weitere Substituenten R5, oder 1 oder 2 weitere Substituenten R5 oder 1 weiterer Substituent R5, sind aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl- CzH2z-, (CrC4)-Alkyloxy-, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro und Cyano ausgewählt, wobei alle Alkylgrupppen unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Fluorsubstituenten substituiert sind, wie es allgemein für Alkylgruppen gilt und wobei z aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist. In einer Ausführungsform sind die
Substituenten R5, die gegebenenfalls an der Gruppe Y vorliegen und in der oben aufgeführten Ausführungsform wie in der allgemeinen Definition von R5 definiert sind, beispielsweise 1 oder 2 derartige Substituenten R5 oder 1 derartiger Substituent R5, aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (CrC4)-Alkyloxy-, (d- C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino und Cyano ausgewählt, wobei z aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist. In einer Ausführungsform befinden sich die Substituenten R5, die gegebenenfalls an der Gruppe Y vorliegen und in der oben aufgeführten Ausführungsform wie in der allgemeinen Definition von R5 definiert sind, beispielsweise 1 oder 2 derartige
Substituenten R5 oder 1 derartiger Substituent R5, nicht an Ringkohlenstoffatomen in der Gruppe Y, die dem Atom, über das die Gruppe Y an den in Formel I dargestellten Oxazolopyrimidinring gebunden ist, benachbart ist. In einer Ausführungsform sind die weiteren Substituenten R5, die gegebenenfalls an der Gruppe Y vorliegen,
beispielsweise 1 , 2 oder 3 weitere Substituenten R5 oder 1 oder 2 weitere
Substituenten R5 oder 1 weiterer Substituent R5, aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (CrC4)-Alkyloxy-, Amino, Cyano ausgewählt, in einer anderen Ausführungsform aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (d-C4)-Alkyloxy-, in einer anderen Ausführungsform aus Halogen, (d-C4)-Alkyl- und (d-C4)-Alkyloxy-, in einer anderen Ausführungsform aus Halogen und (d-C4)-Alkyl-, wobei in allen diesen Ausführungsformen alle Alkylgruppen unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Fluorsubstituenten substituiert sind und wobei z aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Zahl z aus 0 und 1 ausgewählt, in einer anderen Ausführungsform steht sie für 0, in einer anderen Ausführungsform steht sie für 1 .
Gegenstand der Erfindung sind alle Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Strukturelemente wie Gruppen, Substituenten und Zahlen wie in einer der angegebenen Ausführungsformen oder Definitionen der Elemente definiert sind oder eine oder mehrere der spezifischen Bedeutungen, die hier als Beispiele für Elemente angegeben sind, besitzen, wobei alle Kombinationen einer oder mehrerer
angegebener Ausführungsformen und/oder Definitionen und/oder spezifischer
Bedeutungen der Elemente Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch in bezug auf alle derartigen Verbindungen der Formel I sind alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis und ihre physiologisch annehmbaren Salze und die physiologisch annehmbaren Solvate davon Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
X (d-C6)-Alkandiyloxy, wobei das Sauerstoffatom der (Ci-C6)-Alkandiyloxygruppe an die Gruppe Y gebunden ist;
Y Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist;
R1 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl; R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, (d- C4)-Alkyl-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano,
Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, (C3- C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)- Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, wobei z aus 0, 1 und 2
ausgewählt ist; m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
X (d-C6)-Alkandiyloxy, wobei das Sauerstoffatom der (Ci-C6)-Alkandiyloxygruppe an die Gruppe Y gebunden ist; Y Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren
Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist;
R1 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl;
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, (d- C4)-Alkyl-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano,
Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, (C3- C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R5 (d-C4)-Alkyl; m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
X (Ci-C4)-Alkandiyloxy, wobei das Sauerstoffatom der (Ci-C4)-Alkandiyloxygruppe an die Gruppe Y gebunden ist;
Y Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist; R1 Wasserstoff;
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen; R5 (d-C4)-Alkyl.
Ebenso gilt auch in bezug auf alle hier offenbarten spezifischen Verbindungen, wie die Beispielverbindungen, die Ausführungsformen der Erfindung repräsentieren, in denen die verschiedenen Gruppen und Zahlen in der allgemeinen Definition der
Verbindungen der Formel I die in der jeweiligen spezifischen Verbindung vorliegenden spezifischen Bedeutungen besitzen, daß sie in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen und/oder einer Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis und in Form ihrer physiologisch akzeptablen Salze und in Form der physiologisch akzeptablen Solvate derartiger Verbindungen oder derartiger Salze Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Unabhängig davon, ob eine spezifische Verbindung hier als freie Verbindung und/oder als spezifisches Salz offenbart wird, ist sie sowohl in Form der freien Verbindung als auch in Form aller ihrer physiologisch akzeptablen Salze und bei Offenbarung eines spezifischen Salzes zusätzlich in Form dieses spezifischen Salzes und in Form der physiologisch akzeptablen Solvate einer derartigen Verbindung oder derartiger Salze Gegenstand der Erfindung. Gegenstand der Erfindung ist somit auch eine Verbindung der Formel I, die aus einer oder mehreren der hier offenbarten spezifischen Verbindungen der Formel I einschließlich der nachstehend angeführten Beispielverbindungen ausgewählt ist, und die
physiologisch akzeptablen Salze davon und die physiologisch akzeptablen Solvate einer derartigen Verbindung oder derartiger Salze, wobei die Verbindung der Formel I in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder als Mischung von
stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis, sofern anwendbar, Gegenstand der Erfindung ist. Als Beispiel genannt ist eine Verbindung der Formel I oder ein
physiologisch akzeptables Solvat davon, die ausgewählt ist aus {4-[5-(2-Fluoro- phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-essigsäure, 2-{4-[5-(2- Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-propionsäure, 2-{4-[5~(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}- 2-methyl-propionsäure und 3-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]- 2,6-dimethyl-phenoxy}-2,2-dimethyl-propionsäure.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze und Solvate, nach denen die
Verbindungen erhältlich sind und die im Folgenden umrissen werden.
Bei einem Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel I um,
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worin die Gruppen X, Y, R1 , R2 und R3 in den Verbindungen der Formeln II und III wie in den Verbindungen der Formel I definiert sind und zusätzlich funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form einer Vorläufergruppe, die später in die endgültige Gruppe umgewandelt wird, vorliegen können. Die Gruppe L1 in den Verbindungen der Formel II ist eine Abgangsgruppe, die in einer, ggf. katalysierten, nukleophilen aromatischen Substitutionsreaktion ausgetauscht werden kann, wie ein Halogenatom, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, oder eine Sulfongruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -S(O)2-Alk, worin Alk eine (Ci-C4)-Alkylgruppe, beispielsweise Methyl oder Ethyl, ist.
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln II und III ist eine, ggf. katalysierte, nukleophile aromatische Substitutionsreaktion an dem Kohlenstoffatom in der 6-
Position des Oxazolo[5,4-b]pyridinrings, d.h. in der Pyridingruppierung, und kann unter Standardbedingungen für derartige Reaktionen, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Katalysatorsystemen, z.B. Natriumtolylsulfinat oder Kupfer- oder Palladium-salzen oder -komplexen, durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Dibutylether, Diisopropylether oder 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), einem Keton wie Aceton oder Butan-2-οη, einem Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, einem Nitril wie Acetonitril, einem Amin wie Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA) oder N-Methyl- pyrrolidin-2-οη (NMP) oder einer Lösungsmittelmischung bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 250°C, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 40°C bis etwa 200°C, je nach den Besonderheiten des jeweiligen Falls, durchgeführt. Im allgemeinen ist es günstig, zur Erhöhung der Reaktivität eine Base zuzusetzen, beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, oder eine anorganische Base wie ein Erdalkalimetallhydrid, -hydroxid, -carbonat
oder -hydrogencarbonat wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat oder ein Alkoxid oder Amid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid. Eine Verbindung der Formel III kann auch vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel II separat mit einer Base behandelt und in ein Salz umgewandelt werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Katalysatorsystems durchgeführt wird, können hierbei Katalysatoren zu Einsatz kommen, die ein Metallion oder ein Metall in der Oxidationstufe 0 enthalten können, hierbei kommen bevorzugt Edelmetalle oder Edelmetallsalze zum Einsatz, hierunter wiederum bevorzugt sind Palladium und Kupfer. Die Katalyse erfordert häufig die Gegenwart bestimmter metall-komplexierender Liganden, die die Bildung einer katalytisch aktiven Spezies erst ermöglichen oder sie stabilisieren. Metall-Ligand- Komplexe können der Reaktion zugegeben werden oder in situ gebildet werden.
Beispielsweise können solche Katalyssatorsysteme Kupfer oder Kupfer(l)salze, besonders Kupfer(l)halogenide oder Kupfer(l)carboxylate, insbesondere Kupfer(l)iodid oder Kupfer(l)thiophencarboxylat, oder auch vorgebildete Kupfer(l)-Komlplexe, z.B. Tetrakis(acetnitril)kupfer(l)hexafluorophoshat, allein oder in Gegenwart von Liganden, z.B. Diaminliganden oder 1 ,10-Phenanthrolin, enthalten. Des weiteren können solche Katalyssatorsysteme zum Beispiel aus Palladium-komplexen oder Palladiumsalzen in Gegenwart von Liganden, z.B. aus Palladium(0)komplexen, insbesondere Tris(di- benzylidenaceton)dipalladium(O), oder Palladiumacetat, Palladiumtrifluoracetat oder Palladiumhalogeniden, insbsondere Palladiumchlorid, in Gegenwart von Liganden, insbesondere Diphosphinliganden wie z.B. 2,2'-Bis(dipheynlphosphino)-1 -1 '-binapthyl oder 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene oder vorgebildeten Komplexen wie Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium(O) bestehen oder gebildet werden. Des weiteren können auch einfache Katalysatoren zum Einsatz kommen, z. B. kann die nucleophile aromatische Substitution von 2-Pyridinhalogeniden, insbesondere -Chloriden durch substituierte Alkali- oder Erdalkali-Benzolsulfinate, insbesondere durch Natriumtolylsulfinat, katalysiert werden. Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind nach in der Literatur
beschriebenen Verfahrensweisen oder in Anlehnung daran erhältlich und in vielen Fällen im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel II sind beispielsweise durch Umsetzung eines 3-Amino-pyridinderivats der Formel IV mit einem aktivierten
Carbonsäurederivat der Formel V zu einer Verbindung der Formel VI, Cyclisierung der letzteren Verbindung unter Bildung des Oxazolo[5,4-b]pyridinringsystems zu einer Verbindung der Formel VII, und Einführung der Gruppierung R1O-C(O)-X- in die Verbindung der Formel VII durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX, die in Abhängigkeit der Bedeutung von R' und L1 schon eine Verbindung der Formel II sein kann, und gegebenenfalls Modifizieren der Gruppe R' in der Verbindung der Formel IX unter Erhalt einer Verbindung der Formel II, erhältlich.
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Die Gruppen X, Y und R1 in den Verbindungen der Formeln II, V, VI, VII, VIII und IX sind wie in den Verbindungen der Formel I definiert, und zusätzlich können funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form einer Vorläufergruppe, die später in die endgültige Gruppe umgewandelt wird, vorliegen. Die Gruppe Xa in den Verbindungen der Formel VIII ist wie die Gruppe X in den Verbindungen der Formel I definiert oder umfaßt einen Teil der Gruppe X in der gewünschten Verbindung der Formel II, so daß nach der Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VIII die Gruppe Xa und jegliche in der Verbindung der Formel IX verbleibende Teile der Gruppen FG1 und FG2 zusammen die gewünschte Gruppe X bilden. So kann beispielsweise in dem Fall, daß die Gruppe X für eine Alkandiyloxygruppe steht, die Gruppe Xa in der Verbindung der Formel VIII die gewünschte Alkandiyloxygruppe sein und die Gruppe FG2 kann ein an das Sauerstoffatom gebundenes Wasserstoffatom sein, oder die Gruppe Xa kann der Alkandiylteil sein, die Gruppe FG2 ist eine Abgangsgruppe, und die Gruppe FG1 in der Verbindung der Formel VII ist eine Hydroxygruppe, deren Sauerstoffatom zusammen mit dem Alkandiylteil dann nach Alkylierung der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel VIII die gewünschte Alkandiyloxygruppe bildet.
Die Gruppen FG1 und FG2 in den Verbindungen der Formeln V, VI, VII und VIII sind funktionelle Gruppen, die für den zur Bildung der gewünschten Gruppe X aus der Gruppe Xa und jeglichem in der Verbindung der Formel IX verbleibenden Teil der Gruppen FG1 und FG2 verwendeten Kupplungstyp geeignet sind. Beispielsweise kann es sich dann, wenn die Gruppe Xa über eine nukleophile Substitutionsreaktion an die Gruppe Y oder an ein Atom in der Gruppe FG1, wie ein Sauerstoffatom in einer Hydroxygruppe, die FG1 repräsentiert, wie oben erwähnt, gebunden wird, bei FG2 um eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder lod oder eine
Sulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder
Toluolsulfonyloxy handeln. Im Allgemeinen liegt die Gruppe FG1 an dem
Kohlenstoffatom in der Phenylengruppe oder heterocyclischen Gruppe, die Y repräsentiert, die in den Verbindungen der Formeln IX, II und I die Gruppe X trägt, vor. Die Gruppe FG1 in den Verbindungen der Formeln V, VI und VII kann auch in geschützter Form oder in Form einer Vorläufergruppe, die später in die Gruppe umgewandelt wird, die in der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel VIII reagiert, vorliegen. So kann beispielsweise eine Hydroxygruppe, die in der Verbindung der Formel VII FG1 repräsentiert, in den Verbindungen der Formeln V und VI in geschützter Form vorliegen, beispielsweise in Form einer veretherten
Hydroxygruppe wie eines Benzylethers oder eines Alkylethers wie eines Methylethers. Derartige Ether können nach dem Fachmann gutbekannten Methoden gespalten werden. Eine Zusammenfassung von Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen findet sich in der Literatur, beispielsweise in P. J. Kocienski, Protecting Groups
(Thieme Verlag, 1994), oder T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).
Die Gruppe L1 in der Verbindung II ist wie oben beschrieben definiert.
Die Gruppe L2 in den Verbindungen der Formel V ist eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe und kann insbesondere ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, sein, und die Verbindung der Formel V kann somit ein Carbonsäurehalogenid sein. L2 kann auch eine Gruppe der Formel FG1-Y-C(O)-O sein, und die Verbindung der Formel V kann somit beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid sein. Die Gruppe R' in den Verbindungen der Formeln IV, VI, VII und IX kann eine
Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, sein.
Verbindungen, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel I vorkommen, wie die Verbindung der Formel IV, können auch in einer anderen tautomeren Form vorliegen, beispielsweise in der Ketoform, wenn die Gruppen R' in der Verbindung der Formel IV Hydroxygruppen sind. Verbindungen, die bei der Synthese der
Verbindungen der Formel I vorkommen, einschließlich Ausgangsverbindungen, Zwischenprodukten und Produkten, können auch in Form eines Salzes eingesetzt bzw. erhalten werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V kann unter Standardbedingungen für die Acylierung eines Amins mit einem aktivierten Carbonsäurederivat wie einem Säurehalogenid oder -anhydhd durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, einem Ether wie THF, Dioxan, Dibutyl- ether, Diisopropylether oder DME, einem Keton wie Aceton oder Butan-2-οη, einem Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester oder Wasser, oder einer Mischung von Lösungsmitteln, bei Temperaturen von etwa -10°C bis etwa 40°C, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 30°C durchgeführt. Im
Allgemeinen wird die Umsetzung unter Zugabe einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin oder einer anorganischen Base wie eines Alkalimetallhydroxids, -carbonats
oder -hydrogencarbonats wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VI und VII wird im allgemeinen in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder einem Ether wie THF, Dioxan oder DME oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 80°C, beispielsweise Temperaturen von etwa 40°C bis etwa 80°C, in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkoxids wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, durchgeführt.
Wenn die Gruppe R' in der Verbindung der Formel VI für Hydroxy steht, kann die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel VII günstigerweise in Gegenwart eines Halogenierungsmittels wie eines
Phosphorhalogenids, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid oder einer Mischung davon, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem
Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 100°C, beispielsweise Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 80°C, durchgeführt werden. Wenn die Gruppe R' in der Verbindung der Formel VI für Halogen wie Chlor steht, kann die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel VII thermisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel VI in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, Xylol oder Chlorbenzol oder einem Amid, beispielsweise DMF, DMA oder NMP, oder einem Nitril, beispielsweise Acetonitril, auf Temperaturen von etwa 100°C bis etwa 200°C, beispielsweise auf Temperaturen von etwa 120°C bis etwa 180°C, gegebenenfalls unter Druck und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, oder einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetalhydroxids, -carbonats oder - hydrogencarbonats wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Die thermische Cyclisierung kann günstigerweise in einem Mikrowellenreaktor durchgeführt werden. Diese Cyclisierung kann auch in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Katalysatorsystems durchgeführt wird, können hierbei
Katalysatoren zu Einsatz kommen, die ein Metallion oder ein Metall in der Oxidations- stufe 0 enthalten können, hierbei kommen bevorzugt Edelmetalle oder Edelmetallsalze zum Einsatz, hierunter wiederum bevorzugt sind Palladium und Kupfer. Die Katalyse erfordert häufig die Gegenwart bestimmter metall-komplexierender Liganden, die die Bildung einer katalytisch aktiven Spezies erst ermöglichen oder sie stabilisieren.
Metall-Ligand-Komplexe können der Reaktion zugegeben werden oder in situ gebildet werden. Beispielsweise können solche Katalysatorsysteme Kupfer oder Kupfer(l)salze, besonders Kupfer(l)halogenide oder Kupfer(l)carboxylate, insbesondere Kupfer(l)iodid oder Kupfer(l)thiophencarboxylat, oder auch vorgebildete Kupfer(l)-Komlplexe, z.B. Tetrakis(acetnitril)kupfer(l)hexafluorophoshat, allein oder in Gegenwart von Liganden, z.B. Diaminliganden oder 1 ,10-Phenanthrolin, enthalten. Des weiteren können solche Katalyssatorsysteme zum Beispiel aus Palladium-komplexen oder Palladiumsalzen in Gegenwart von Liganden, z.B. aus Palladium(0)komplexen, insbesondere Tris(di- benzylidenaceton)dipalladium(O), oder Palladiumacetat, Palladiumtrifluoracetat oder Palladiumhalogeniden, insbsondere Palladiumchlorid, in Gegenwart von Liganden, insbesondere Diphosphinliganden wie z.B. 2,2'-Bis(dipheynlphosphino)-1 -1 '-binapthyl oder 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene oder vorgebildeten Komplexen wie Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium(O) bestehen oder gebildet werden. Des weiteren können auch einfache Katalysatoren zum Einsatz kommen, z. B. kann die nucleophile aromatische Substitution von 2-Pyridinhalogeniden, insesondere - Chloriden durch substituierte Alkali- oder Erdalkali-Benzolsulfinate, insbesondere durch Natriumtolylsulfinat, katalysiert werden. Die Kupplung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel VII kann durch Reaktionen verschiedener Typen durchgeführt werden, wie oben bereits angegeben, beispielsweise über eine Alkylierungsreaktion. So kann die Gruppe Y beispielsweise dann, wenn sie eine Hydroxygruppe, die FG1 repräsentiert, trägt, unter Verwendung einer Verbindung der Formel VIII, in der FG2 für eine für nukleophile Substitutionsreaktionen geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder lod oder eine Sulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy oder Toluol- sulfonyloxy steht, alkyliert werden. Die nukleophile Substitutionsreaktion an dem Kohlenstoffatom der Verbindung der Formel VIII, die die Gruppe FG2 trägt, kann unter Standardbedingungen für derartige Reaktionen, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt werden. Im Allgemeinen wird die Umsetzung je nach den Besonderheiten des jeweiligen Falls in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, einem Ether wie THF, Dioxan, Dibutyl- ether, Diisopropylether oder DME, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopro- panol, einem Keton wie Aceton oder Butan-2-οη, einem Ester wie Essigsäureethyl- ester oder Essigsäurebutylester, einem Nitril wie Acetonitril, einem Amid wie
Ν,Ν-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, oder einer Mischung von
Lösungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 100°C, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 40°C bis etwa 80°C durchgeführt. Im Allgemeinen ist es günstig, zur Erhöhung der Nukleophilie der Verbindung der Formel XIII und/oder zur Bindung einer Säure, die bei der Umsetzung freigesetzt wird, eine Base, beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methyl- morpholin, oder eine anorganische Base wie Alkalimetallhydrid, -hydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat oder ein Alkoxid oder Amid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid zuzusetzen. Eine Verbindung der Formel VII, worin FG1 für Hydroxy steht, kann auch vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel VIII separat mit einer Base behandelt und in ein Salz umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel VII, worin FG1 für Hydroxy steht, kann nicht nur durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VIII, worin FG2 für eine Abgangsgruppe wie angegeben steht, in eine Verbindung der Formel IX umgewandelt werden, sondern auch durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol, d.h. mit einer Verbindung der Formel VIII, worin FG2 für Hydroxy steht, unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion in Gegenwart eines Azodicarboxylats wie Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat und eines Phosphins wie Tri- phenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether wie THF oder Dioxan (s. O. Mitsunobu, Synthesis (1981 ), 1 -28). Die Kupplung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel VII über eine übergangsmetallkatalysierte Reaktion kann auch unter den Bedingungen von palladiumkatalysierten Kreuzkupplungsreaktionen wie der Heck-, Stille- oder Suzuki-Kupplungsreaktion durchgeführt werden (siehe A. de Meijere und F. Diederich (Hrsg.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).
Die Verbindung der Formel IX kann bereits eine Verbindung der Formel II sein und bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel III eingesetzt werden, wenn sie aus einer Verbindung der Formel VI, worin R' für Halogen, wie Chlor, steht, erhalten worden ist und das Halogenatom im Cyclisierungsprodukt im Verlauf der Synthese nicht ersetzt worden ist, beispielsweise durch eine Hydroxygruppe während der Aufarbeitung, oder wenn sie aus einer Verbindung der Formel VI, worin R' für Hydroxy steht, erhalten worden ist und gleichzeitig mit der Cyclisierung die zweite Hydroxy- gruppe in der Verbindung der Formel VI bzw. VII halogeniert wird, also beispielsweise durch ein Chloratom ersetzt wird, wie es bei der Cyclisierung mit Hilfe eines Phosphor- halogenids oder Phosphoroxyhalogenids vorkommen kann. Wenn in der Verbindung der Formel IX R' für eine Hydroxygruppe steht, kann eine Verbindung der Formel IX unter Standardbedingungen in eine Verbindung der Formel II überführt werden, in der L1 für ein Halogenatom, wie z.B. für ein Chlor, steht, beispielsweise durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel wie einem Phosphorhalogenid oder einem
Phosphoroxyhalogenid. Je nach den Besonderheiten des speziellen Falls, wie der Reaktivität der spezifischen Verbindung der Formel III, die mit der Verbindung der Formel II umzusetzen ist, kann es auch vorteilhaft sein, die Gruppe R' in einer
Verbindung der Formel IX zu modifizieren, selbst wenn es sich dabei bereits um eine Abgangsgruppe handelt. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel IX, worin R' für Halogen, wie z.B. Chlor, steht, durch Behandlung mit einer Alkansulfin- säure der Formel Alk-S(O)-OH, worin Alk für (d-C4)-Alkyl steht, in eine Verbindung der Formel II, worin L1 für die Gruppe -S(O)2-Alk steht, umwandeln. Eine derartige Umwandlung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydrids, -hydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats wie Natriumhydrid, Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, einem Ether wie THF, Dioxan, Dibutylether, Diisopropylether oder DME, einem Amid wie DMF oder NMP, oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 250°C, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 80°C bis etwa 200°C, durchgeführt. Eine Alkansulfinsäure kann auch vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IX separat mit einer Base behandelt und in ein Salz umgewandelt werden.
Man kann auch die Reihenfolge der Schritte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I ändern und und beispielsweise eine Verbindung der Formel Vlla mit einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel X umsetzen, und das erhaltene Produkt X mit einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel I umsetzen,
Figure imgf000037_0001
Vlla X
Figure imgf000037_0002
VIII
I
worin die Gruppen X, Y, R1, R2 und R3 in den Verbindungen der Formeln III, Vlla, VIII und X wie in den Verbindungen der Formel I definiert sind und zusätzlich funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form einer Vorläufergruppe, die später in die endgültige Gruppe umgewandelt wird, vorliegen können, worin die Gruppe R' für ein Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom steht, und worin die Gruppen Xa, FG1 und FG2 in den Verbindungen der Formeln Vlla, VIII und X wie oben definiert sind.
Die obigen Ausführungen zur Umsetzung der Verbindung der Formeln II und III und die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VIII gelten entsprechend für entsprechende Reaktionsschritte bei einer derartigen Synthese der Verbindungen der Formel I.
Weitere Verbindungen der Formel I sind aus geeigneten, nach den oben
beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen durch Funktionalisierung oder Modifizierung von enthaltenen funktionellen Gruppen nach Standardverfahrensweisen erhältlich, beispielsweise durch Veresterung, Amidierung, Hydrolyse, Veretherung, Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung, Reduktion, Oxidation, Umwandlung in Salze u.a. So kann beispielsweise eine Hydroxygruppe, die aus einer Ethergruppe durch Etherspaltung, beispielsweise mit Hilfe von Bortribromid, oder aus einer geschützten Hydroxygruppe durch Entschützung freigesetzt werden kann, zu einem Carbonsäureester oder einem Sulfonsäureester verestert oder verethert werden.
Veretherungen von Hydroxygruppen können günstigerweise durch Alkylierung mit der jeweiligen Halogenverbindung, beispielsweise einem Bromid oder lodid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder
Cäsiumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Amid wie DMF oder NMP oder einem Keton wie Aceton oder Butan-2-οη oder mit dem jeweiligen Alkohol unter den oben angesprochenen Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden. Eine Hydroxygruppe kann durch Behandlung mit einem Halo- genierungsmittel in ein Halogenid umgewandelt werden. Ein Halogenatom kann in einer Substitutionsreaktion, bei der es sich auch um eine übergangsmetallkatalysierte Reaktion handeln kann, durch verschiedene Gruppen ersetzt werden. Eine Nitro- gruppe kann zu einer Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch kata- lytische Hydrierung. Eine Aminogruppe kann unter Standardbedingungen für die Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Halogenverbindung oder durch reduktive Aminierung einer Carbonylverbindung, oder für die Acylierung oder
Sulfonylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven Carbonsäurederivat wie einem Säurechlorid oder Anhydrid oder einem Sulfonsäurechlorid oder mit einer aktivierten Carbonsäure, die aus der Carbonsäure beispielsweise durch
Behandlung mit einem Kupplungsmittel wie Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (CDI), einem
Carbodiimid wie 1 ,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), O-(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen- amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TOTU) oder [(Benzotriazol-1 -yl- oxy)dimethylaminomethylen]dimethylammoniumtetrafluoroborat (TBTU) erhältlich ist, modifiziert werden. Eine Carbonsäureestergruppe kann unter sauren oder basischen Bedingungen zu einer Carbonsäure hydrolysiert werden. Eine Carbonsäuregruppe kann wie oben erwähnt aktiviert oder in ein reaktives Derivat umgewandelt und mit einem Alkohol oder einem Amin oder Ammoniak zu einem Ester oder Amid umgesetzt werden. Ein primäres Amid kann zu einem Nitril dehydratisiert werden. Ein Schwefelatom, beispielsweise in einer Alkyl-S-Gruppe oder in einem heterocyclischen Ring, kann mit einem Peroxid wie Wasserstoffperoxid oder einer Persäure zu einer Sulfoxid- gruppierung S(O) oder einer Sulfongruppierung S(O)2 oxidiert werden. Eine Carbonsäuregruppe, eine Carbonsäureestergruppe und eine Ketongruppe können zu einem Alkohol reduziert werden, beispielsweise mit Hilfe eines komplexen Hydrids wie
Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid. Eine Verbindung der Formel I oder ein Zwischenprodukt wie eine Verbindung der Formel II oder IX, die bzw. das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung in der Gruppe X enthält, die über eine Übergangsmetall katalysierte Kupplungsreaktion leicht aus einer Verbindung der Formel VIII mit einer Doppel- oder Dreifachbindung in der Gruppe Xa und einer
Verbindung der Formel VII wie oben beschrieben erhältlich ist, kann durch Hydrierung in Gegenwart von Hydrierkatalysator wie einem Palladiumkatalysator in eine
Verbindung überführt werden, in der X für eine gesättigte Gruppe steht.
Alle bei den oben beschriebenen Synthesen der Verbindungen der Formel I
verwendeten Reaktionen sind dem Fachmann an sich gut bekannt und können unter Standardbedingungen gemäß oder in Analogie zu in der Literatur, beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt werden. Falls gewünscht, können die erhaltenen Verbindungen der Formel I sowie etwaige Zwischenverbindungen nach herkömmlichen Reinigungsverfahrensweisen gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder Chromatographie. Wie bereits erwähnt, können alle bei den oben beschriebenen Synthesen eingesetzten Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte, die eine saure oder basische Gruppe enthalten, auch in Form von Salzen eingesetzt werden und alle Zwischenprodukte und entgültigen Zielverbindungen können auch in Form von Salzen erhalten werden. Wie ebenfalls oben erwähnt, kann es je nach den Umständen des jeweiligen Falls zur Vermeidung eines unerwünschten Verlaufs einer Reaktion oder von Nebenreaktionen im Lauf der Synthese einer
Verbindung im allgemeinen erforderlich oder vorteilhaft sein, funktionelle Gruppen durch die Einführung von Schutzgruppen zeitweilig zu blockieren und sie in einer späteren Stufe der Synthese wieder zu entschützen oder funktionelle Gruppen in Form von Vorläufergruppen, die später in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden, einzuführen. Als Beispiele für Schutzgruppen seien Amino- schutzgruppen genannt, bei denen es sich um Acylgruppen oder Alkyloxy- carbonylgruppen, beispielsweise eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe (=Boc), die durch Behandung mit Trifluoressigsäure (=TFA) abgespalten werden kann, eine Benzyloxy- carbonylgruppe, die durch katalytische Hydrierung abgespalten werden kann, oder eine Fluoren-9-ylmethoxycarbonylgruppe,die durch Behandlung mit Piperidin abgespalten werden kann, handeln kann, und Schutzgruppen von Carbonsäuregruppen, die als Estergruppen, wie tert.-Butylester, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entschützt werden können, oder Benzylester, die durch katalytische Hydrierung entschützt werden können, geschützt werden können. Als Beispiel für eine Vorläufergruppe sei die Nitrogruppe genannt, die durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Derartige Synthesestrategien und Schutzgruppen und Vorläufergruppen, die in einem bestimmten Fall geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen
Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte, die bei der Synthese der
Verbindungen der Formel I vorkommen, einschließlich der Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X, worin X, Xa, Y, R1, R2, R3, R', FG1, FG2, L1 und L2 wie oben definiert sind, in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder einer Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis und ihre Salze und Solvate derartiger Verbindungen oder derartiger Salze und ihre Verwendung als Zwischenprodukte. Die Erfindung schließt auch alle tautomeren Formen der
Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen ein. Alle oben bezüglich der
Verbindungen der Formel I angegebenen Erklärungen und Ausführungsformen gelten entsprechend auch für die Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die hier offenbarten neuen spezifischen Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte. Unabhängig davon, ob sie als freie Verbindung und/oder als spezifisches Salz offenbart sind, sind sie sowohl in Form der freien Verbindungen als auch in Form ihrer Salze und im Fall der Offenbarung eines spezifischen Salzes zusätzlich in Form dieses spezifischen Salzes und in Form von Solvaten derartiger Verbindungen oder derartiger Salze Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
pharmakologisch wirksamen Verbindungen, können Tieren, vorzugsweise Säugetieren einschließlich Menschen, als Pharmazeutika für sich alleine, in Mischungen
miteinander oder in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen einschließlich wäßriger, alkoholischer und öliger Lösungen, Säften, Tropfen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Lösungen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion oder Infusion, insbesondere wäßrigen Lösungen, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I können des weiteren in Modi der lokalen Arzneistoffzufuhr verwendet werden, beispielsweise in beschichteten Stents zur Verhinderung oder Verringerung der In-Stent-Restenose oder durch lokale Anwendung mit Hilfe eines Katheters. Die geeignete Verabreichungsform hängt u.a. von der zu behandelnden Erkrankung und ihrer Schwere ab.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I, kann auch topisch erfolgen. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Gel, Hydrogel, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,0001 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,0005 bis 2%. In einer Ausführungsform liegt die topische Zubereitung als Gel vor.
In einer weiteren Ausführungsform liegt die topische Formulierung als Hydrogel vor.
Unter einem Hydrogel wird ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches Polymer, dessen Moleküle chemisch, z. B. durch kovalente oder ionische Bindungen, oder physikalisch, z. B. durch Verschlaufen der Polymerketten, zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind verstanden. Durch eingebaute hydrophile Polymerkomponenten quellen sie in Wasser unter beträchtlicher Volumenzunahme, ohne aber ihren stofflichen Zusammenhalt zu verlieren. Ein Hydrogel besteht beispielsweiswe aus einem hydrophilen Lösungsmittel (z.B. Wasser), einem
Feuchthaltemittel (z.B. Glycerol) und einem Gelbildner (z.B. Croscarmellose-Natrium).
Die folgenden Beispiele zeigen geeignete Gelzubereitungen:
Zubereitungsbeispiel 1
Verbindung aus Beispiel 1 0.0004%
Glycerol 85% 10%
Methylparaben 0.2%
Propylparaben 0.03%
Croscarmellose-Natrium 4%
HCl / NaOH qs (zum Einstellen auf pH 7.5)
Wasser ad 100%
Zubereitungsbeispiel 2
Verbindung aus Beispiel 1 0.04%
Glycerol 85% 10%
Methylparaben 0.2%
Propylparaben 0.03%
Croscarmellose-Natrium 4%
HCl / NaOH qs (zum Einstellen auf pH 7.5)
Wasser ad 100%
Zubereitungsbeispiel 3 Verbindung aus Beispiel 1 0.0004%
PEG400 10%
Methylparaben 0.2%
Propylparaben 0.03%
Croscarmellose-Nat um 4%
HCl / NaOH qs (zum Einstellen auf pH 7.5)
Wasser ad 100%
Zubereitungsbeispiel 4
Verbindung aus Beispiel 1 0.04%
PEG400 10%
Methylparaben 0.2%
Propylparaben 0.03%
Croscarmellose-Nathum 4%
HCl / NaOH qs (zum Einstellen auf pH 7.5)
Wasser ad 100%
Die Hydrogele sind Zubereitung zur dermalen Anwendung. Die Hydrogele können auf offene Wundareale aufgetragen werden. Die Hydrogele enthalten den Arzneistoff in gelöster Form, wodurch eine schnelle Haut- und Gewebepentration gewährleistet ist. Durch einen aseptischen Herstellprozess wird gewährleistet, dass durch die
Applikation des Arzneimittels keine zusätzlichen mikrobiologischen Verunreinigungen in die Wunde gelangen. In einer Ausführungsform werden zusätzlich in das Hydrogel Konservierungsmittel (Methyl- und Propylparabene) eingearbeitet, um die
Keimbelastung gering zu halten.
In einer Ausführungsform enthält das Hydrogel die Verbindungen der Formel I, in Konzentrationen von 0.04 - 0.0004% (m/m).
Das aseptische Hydrogel wird in geigneten sterilen Behältern gelagert. In einer Ausführungsform wird das Hydrogel in sterilen Behältern aus Polypropylen gelagert. Die Menge einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze und/oder Solvate in den pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt normalerweise im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 800 mg, beispielsweise von etwa 0,5 bis etwa 500 mg, beispielsweise von etwa 1 bis etwa 200 mg, pro Einheitsdosis, kann aber je nach Art der pharmazeutischen Zusammensetzung auch höher sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten in der Regel etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze und/oder Solvate. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Art und Weise hergestellt werden. Hierzu bringt man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch akzeptablen Salze und/oder Solvate zusammen mit einer oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen oder Vehikeln und/oder Additiven oder Hilfssubstanzen und dann, wenn ein Kombinationsmedikament gewünscht ist, anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine für die Verabreichung und Dosierung geeignete Form, die dann in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden kann. Als Trägersubstanzen und Additive können geeignete organische und anorganische Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen der Formel I oder ihren physiologisch akzeptablen Salzen oder Solvaten nicht in unerwünschter Weise reagieren. Als Beispiele für Additivtypen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und Medikamenten enthalten sein können, seien Gleitmittel, Konservierungsstoffe, Verdicker, Stabilisatoren, Sprengmittel, Netzmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Emulgatoren, Salze, beispielsweise zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbmittel,
Geschmacksstoffe und aromatische Substanzen genannt. Beispiele für
Trägersubstanzen und Additive sind Wasser, physiologische Natriumchloridlösung, Pflanzenöle, Wachse, Alkohole wie Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol,
Benzylalkohole oder Glycerin, Polyole, Mannit, Polyethylenglykole,
Polypropylenglykole, Glycerintriacetat, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Cellulose, Kohlenhydrate wie Lactose, Glucose, Saccharose oder Stärke wie Maisstärke,
Stearinsäure und Stearinsäuresalze wie Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline oder Mischungen davon, beispielsweise Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie Mischungen von Wasser mit Alkoholen. Man kann die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch akzeptablen Salze und Solvate auch lyophilisieren und die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektionszusammensetzungen verwenden.
Die Dosierung einer zu verabreichenden Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch akzeptablen Salzes und/oder Solvats davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich zur Erzielung einer optimalen Wirkung vom Arzt nach den üblichen Regeln und Verfahrensweisen den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie beispielsweise ab von der Art und Schwere der zu behandelnden Störung, von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tiers, von der Effizienz und Wirkdauer der verwendeten Verbindung, davon, ob die Behandlung für die Therapie einer akuten oder chronischen Erkrankung oder prophylaktisch ist, oder davon, ob neben einer Verbindung der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von beispielsweise etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg oder von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg oder von etwa 0,3 mg/kg bis etwa 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) zur
Verabreichung an einen 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse angemessen. Die Tagesdosis kann dabei als Einzeldosis verabreicht oder, insbesondere bei Verabreichung größerer Mengen, in mehrere, beispielsweise zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. Die Verabreichung kann auch
kontinuierlich durchgeführt werden, beispielsweise durch kontinuierliche Infusion oder Injektion. Im Einzelfall kann es je nach dem individuellen Verhalten erforderlich sein, von den angegebenen Dosierungen nach oben oder nach unten abzuweichen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Wenn Beispielsverbindungen mit einer basischen Gruppe durch präparative
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an Umkehrphasen-Säulenmaterial (RP-Säulenmaterial) gereinigt wurden und es sich bei dem Elutionsmittel wie üblich um eine Gradientenmischung von Wasser und Acetonitril mit Trifluoressigsäure (TFA) handelte, wurden sie je nach den Einzelheiten der Aufarbeitung wie Verdampfungsoder Lyophilisierungsbedingungen zum Teil in Form ihres Säureadditionssalzes mit Trifluoressigsäure erhalten. In den Namen der Beispielverbindungen und ihren
Strukturformeln ist jegliche derartige enthaltene Trifluoressigsäure nicht angegeben.
Die hergestellten Verbindungen wurden im allgemeinen durch spektroskopische Daten und chromatografische Daten, insbesondere Massenspektrum (MS) und HPLC- Retentionszeiten (Rt; in min), die durch kombinierte analytische HPLC/MS- Charakterisierung (LC/MS) erhalten wurden, und/oder NMR-Spektren
(NMR=kernmagnetische Resonanz), charakterisiert. Bei der NMR-Charakterisierung sind die chemische Verschiebung δ (in ppm), die Zahl der Wasserstoffatome und die Multiplizität (s = Singulett, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, t = Triplett, dt = doppeltes Triplett, q = Quartett, m = Multiplett; br = breit) der Signale angegeben. Bei der MS-Charakterisierung ist im allgemeinen die Massenzahl (m/z) des Peaks des Molekülions M, z.B. M+, oder eines verwandten Ions wie des Ions M+1 , z.B. [M+1 ]+, d.h. des protonierten Molekülions [M+H]+, das je nach der verwendeten
lonisierungsmethode gebildet wurde, angegeben. Bei der lonisierungsmethode handelte es sich im allgemeinen um Elektrospray-Ionisierung (ESI). Es wurden die folgenden LC/MS-Bedingungen verwendet.
Methode LC1
Säule: Phenomenex, 4 μΜ, 10 x 2 mm, 1 ,7 μιτι; Durchfluß: 1 ,1 ml/min; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure; Elutionsmittel B: Acetonitril; Gradient: von 93% A + 7% B bis 5% A + 95% B in 1 ,2 min, dann 5% A + 95% B für 0,2 min; MS- lonisationsmethode: EST Methode LC2
Säule: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 μηη; Durchfluß: 0,9 ml/min; Elutionsmittel A: Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,08% Ameisensäure; Gradient: von 95% A + 5% B bis 5% A + 95% B in 1 ,1 min, dann 5% A + 95% B für 0,6 min; MS-lonisationsmethode: EST
Methode LC3 Säule: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 μηη; Durchfluß: 0,9 ml/min; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05% Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,035 % Ameisensäure; Gradient: von 95% A + 5% B bis 5% A + 95% B in 1 ,1 min, dann 5% A + 95% B für 0,6 min; MS-lonisationsmethode: EST
Beispiel 1
{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-essigsäure
Figure imgf000047_0001
(a) N-(2,6-Dichloro-p ridin-3-yl)-4-methoxy-3,5-dimethyl-benzamid
Figure imgf000047_0002
Zu einer Lösung von 5,00 g 2,6-Dichlor-pyridin-3-yl-amin in 50 ml trockenem Dichlor- methan wurde unter Eiskühlung zunächst eine Lösung von 2,7 ml absolutiertem Pyridin in 5 ml trockenem Dichlormethan zugetropft. Anschließend wurden 6,70 g 4-Methoxy-3,5-dimethyl-benzoylchlorid, gelöst in 15 ml trockenem Dichlormethan, zugegeben und die Reaktion für 1 h bei 0 °C und dann für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur dieser Mischung wurde dann 10 %ige wässrige Natriumhydrogensulfatlösung gegeben und 15 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10,00 g (100 %) des Produktes, das ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode LC1 ): Rt = 0,99 min; m/z = 325,00 [M+H]+
(b) 5-Chloro-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-phenyl)-oxazolo[5,4-b]pyridin
Figure imgf000048_0001
In einem Mikrowellengefäß wurden 1 ,03 g N-(2,6-Dichloro-pyridin-3-yl)-4-methoxy-3,5- dimethyl-benzamid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 30 mg
Kupfer(l)iodid, 57 mg 1 ,10-Phenanthrolin und 1 ,54 g Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Mikrowellensynthesizer für 2 h auf 140 °C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung auf 10 ml einer 0,5 M wässrigen Salzsäurelösung gegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt 0,88 g (98 %) des Produktes, das ohne weitere Auf- reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,41 min; m/z = 289,07 [M+H]+
(c) 5-(2-Fluoro-phenoxy)-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-phenyl)-oxazolo[5,4-b]pyridin
Figure imgf000048_0002
In einem Mikrowellengefäß wurden 0,75 g 5-Chloro-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)-oxazolo[5,4-b]pyridin in 12 ml absolutiertem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und mit 0,30 g 2-Fluorphenol und 1 ,02 g Cäsiumcarbonat versetzt. Die Reaktion wurde in einem Mikrowellenreaktor für 45 min auf 180 °C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umfällung aus Aceto- nitril aufgereinigt und man erhielt aus Feststoff und Mutterlauge insgesamt 0.52 g (55%) des Produkts.
LC/MS (Methode LC3): Rt = 1 ,23 min; m/z = 365,16 [M+H]+ (d) 4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dinnethyl-phenol
Figure imgf000049_0001
Eine Lösung von 1 .60 g 5-(2-Fluoro-phenoxy)-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-phenyl)- oxazolo[5,4-b]pyridin in 50 ml Dichlormethan wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 min mit 10,5 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung lansam mit gesättigter wäss- riger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Vereinigen von Feststoff und eingeengter Mutterlauge erhielt man 1 ,54 g (100 %) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,37 min; m/z = 351 ,10 [M+H]+
(e) {4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-essig- säure tert-butyl ester
Figure imgf000049_0002
Eine Lösung von 250 mg 4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6- dimethyl-phenol in 3.5 ml Dimethylformamid wurde mit 395 mg Kaliumcarbonat versetzt, und dann wurden 181 mg Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Reaktionsansatz auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten orga- nischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Man erhielt 173 mg (52 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,34 min; m/z = 465,20 [M+H]+ (f) {4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}- essigsäure
Figure imgf000050_0001
Eine Lösung von 170 mg {4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6- dimethyl-phenoxyj-essigsäure tert-butyl ester in 3 ml Dichlormethan wurde mit 1 ml Trifluoressigsaure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt, über präparative HPLC aufgereinigt und gefriergetrocknet. Man erhielt 85 mg (57%) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,32 min; m/z = 409,14 [M+H]+ Beispiel 2
2-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}- propionsäure
Figure imgf000050_0002
2-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}- Propionsäure wurde in Analogie zu Beispiel 1 (Stufen (e) und (f)) durch Umsetzung von 4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenol mit 2- Brom-propionsäure tert-butylester und anschließender Esterspaltung hergestellt. LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,35 min; m/z = 423,19 [M+H]+ Beispiel 3 2-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2-methyl- propionsäure
Figure imgf000051_0001
(a) 2-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dinnethyl-phenoxy}-2- methyl- ropionsäure tert-butyl ester
Figure imgf000051_0002
Unter Eiskühlung wurden 72 mg Triphenylphosphin in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 47 mg Diethylazodicarboxylat zugegeben. Nach 15 min wurden 80 mg 4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenol zuge- geben, gefolgt von 32 μΙ Triethyl amin und 44 mg alpha-Hydroxyisobuttersäure tert- butylester. Dann wurde der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und es wurden erneut bei Eiskühlung 72 mg Triphenylphosphin und 47 mg Diethylazodicarboxylat zugegeben. Nach weiteren 4 h bei Raumtemperatur wurde der Ansatz eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 60 mg (53 %) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,52 min; m/z = 493,27 [M+H]+
(b) 2-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2- methyl-propionsäure
Figure imgf000051_0003
2- {4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2-methyl- propionsäure wurde in Analogie zu Beispiel 1 (Stufe (f)) durch Esterspaltung von 2-{4- [5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2-nnethyl- propionsäure tert-butyl ester hergestellt.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,36 min; m/z = 437,19 [M+H]+
Beispiel 4
3- {4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2,2- dimeth -propionsäure
Figure imgf000052_0001
(a) 3-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2,2- dimethyl-propionsäure benzyl ester
Figure imgf000052_0002
In Analogie zu Beispiel 3 (Stufe(a)) erhielt man durch Umsetzung von 250 mg
4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenol mit 178 mg 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropionsäure benzylester 160 mg (41 %) 3-{4-[5-(2-Fluoro- phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2,2-dimethyl-propionsäure benzyl ester.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,53 min; m/z = 541 ,37 [M+H]+
(b) 3-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-2,2- dimethyl-propionsäure
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 150 mg (41 %) 3-{4-[5-(2-Fluoro-phenoxy)-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]- 2,6-dimethyl-phenoxy}-2,2-dimethyl-propionsäure benzylester in 7,5 ml Ethylacetat wurde mit 50 mg Palladium auf Kohle (5 %) versetzt und bei 5 bar für 16 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Man erhielt 100 mg (80 %) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode LC2): Rt = 1 ,40 min; m/z = 451 ,21 [M+H]+
Bestimmung der pharmakologischen Wirkung
A) ΘΤΡ-γ-S-Assay mit humanen Edg-1 -Rezeptoren
Zur Bestimmung der Edg-1 -Rezeptor-Aktivierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein GTP-y-S-Assay (ΘΤΡ-γ-S = Guanosin-5'-[thio]triphosphat) auf die Bindung an G-Protein gekoppeltem Rezeptor auf Basis des
Szintillationsproximitätsassay-Prinzips verwendet, wobei ein Zellmembranpräparat einer CHO-Flp-In-Zelllinie, die den humanen Edg-1 -Rezeptor konstitutiv
überexprimiert, eingesetzt wurde.
(a) Erzeugung der Zelllinie
Das Flp-ln™-Expressionssystem (Invitrogen, Kat.-Nr. K6010-01 ) erlaubt die
Erzeugung von stabilen Säugetierzelllinien, in die das interessierende Gen durch homologe Rekombination an einem spezifischen Genomort, der als FRT-Ort
(FRT = Flp Recombination Target) bezeichnet wird, mit Hilfe einer durch das pOG44- Expressionsplasmid codierten Flp-Rekombinase integriert worden ist. Die Integration des pcDNA5/FRT-Expressionskonstrukts in das Flp-In-Wirtszellliniengenom führt zur Transkription des interessierenden Gens. Die stabil transfizierten Zellen werden hygromycinresistent.
Einen Tag vor der Transfektion wurden 200 000 Flp-In-CHO-Zellen in Ham-F-12- Medium (Invitrogen, Kat.-Nr. 31765) mit 10% fötalem Kälberserum (FCS; Perbio Science, Kat.-Nr. SH30068.03) in einer Platte mit 6 Vertiefungen ausgesät und über Nacht bei 37°C/5 % CO2 inkubiert. Unter Verwendung von FuGENE®-6- Transfektionsreagens (Roche, Kat.-Nr. 1 1988387001 ) wurden Zellen mit dem Flp- Rekombinase-Expressionsplasmid pOG44 und einem modifizierten Plasmid, das zusätzlich das edg-1 -Gen (Zugangsnummer NM_001400) enthält und als pcDNA5- FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 bezeichnet wird, mit einem Verhältnis von 9:1 kotransfiziert. Zum Erhalt des modifizierten pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-Plasmids wurde das Invitrogen-Plasmid pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, Kat.-Nr. V6520-20) durch Insertierung einer Gateway-Kassette mit ein ccdB-Gen und ein
Chloramphenicolresistenzgen flankierenden attR-Rekombinationsstellen (Gateway Conversion System, Invitrogen, Kat.-Nr. 1 1828-029) auf das Gateway®-Kloniersystem (Invitrogen) angepasst. Außerdem wurde vor der 5'-att-Rekombinationsstelle ein FLAG-Tag-Epitop hinzugefügt, um eine rekombinante Expression von Proteinen mit N- terminalem FLAG-Tag zu ermöglichen.
Für die Transfektion einer Vertiefung wurden 1 ,08 g pOG44 und 0,12 g pcDNA5- FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 mit 100 μΙ serumfreiem Ham-F-12-Medium mit 6 μΙ FuGENE®-6-Transfektionsreagens gemischt. Nach 20 min Inkubation wurde der Transfektionsreagens/DNA-Komplex tropfenweise auf den Zellen verteilt. Die Zellen wurden 24 h bei 37°C inkubiert. Dann wurden die Zellen aus drei Vertiefungen in eine T75-Flasche (Greiner Cellstar®, Kat.-Nr. 658175) mit Ham-F-12-Medium mit 10% FCS, aber ohne Antibiotikum, überführt und noch 24 h inkubiert. 48 h nach der Transfektion wurde das Medium durch Selektionsmedium (Harn F-12 mit 10 % FCS und 300 g/ml Hygromycin B (Invitrogen, Kat.-Nr. 10687-010)) ersetzt. Das Medium wurde alle 2 bis 3 Tage ausgetauscht, bis eine resistente Population von Zellen herangewachsen war. Zellen wurden mehrmals aufgeteilt und in eine neue Flasche ausgesät, so daß die Zellen nicht mehr als 25% Konfluenz erreichten. Nach 2 Wochen Selektion wurden die Zellen in T175-Flaschen (Greiner Cellstar®, Kat.-Nr. 660175) überführt und für die Batchproduktion kultiviert. Die Zellen wurden durch kurze Behandlung (2 bis 5 min) mit Accutase (PAA, Kat.-Nr. L1 1 -007) aus den Kulturflaschen geerntet, in
Selektionsmedium (siehe oben) resuspendiert und 5 min bei 200 x g zentrifugiert. Die Zellen wurden in einer Mischung von 90% FCS und 10% Dimethylsulfoxid
resuspendiert und in flüssigem Stickstoff gefroren gelagert.
(b) Membranpräparat
Aus der obenbeschriebenen CHO-Flp-In-Zelllinie, die den humanen Edg-1 -Rezeptor konstitutiv überexprimiert, wurde nach Standardmethoden ein Membranpräparat erhalten. Kurz gesagt, wurden die kryokonservierten Zellen in Kultur genommen und in T175-Zellkulturflaschen (Becton Dickinson, Kat.-Nr. 35 5001 ) bis zur Konfluenz angezogen. Die Zellkultur wurde durch Waschen mit calciumfreier phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS; Gibco, Kat.-Nr. 14190) gestoppt, und die Zellen wurden mit einem Gummischaber in 4°C kaltem und calciumfreiem PBS mit einem
Proteaseinhibitorcocktail (Complete Protease Inhibitor; Roche, Kat.-Nr. 1697498; 1 Tablette pro 50 ml) geerntet und danach bei 4°C 15 min bei 1 100 x g zentrifugiert (Heraeus Minifuge T). Zur Zelllyse wurde das Pellett in 4°C kaltem hypotonischem Puffer aus 5 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Kat.-Nr. H-0981 ), 1 mM EDTA
(Dinatriumsalz; Merck, Kat.-Nr. 8418) mit Proteaseinhibitorcocktail (wie oben) resuspendiert, in dem die Zellen noch 15 min auf Eis gelagert wurden. Nach der Lyse wurden die Zellen bei 4°C 10 min bei 400 x g zentrifugiert (Heraeus Minifuge T). Das Pellet wurde in einem Dounce-Homogenisator auseinandergebrochen, mit dem
Überstand der vorhergehenden Zentrifugation verdünnt und danach bei 4°C 10 min bei 500 x g zentrifugiert (Heraeus Minifuge T), um Nuklei und noch intakte Zellen von den hauptsächlich im Überstand vorliegenden Membranen abzutrennen. Der Überstand wurde dann in hypotonischem Puffer verdünnt und bei 4°C bei ungefähr 18600 x g 2 h zentrifugiert (Beckmann, Avanti J251 ). Danach wurde das Membranpellet in einem Lagerpuffer aus 20 mM HEPES; 150 mM NaCI (Merck, Kat.-Nr. 6400), 1 mM EDTA (wie oben) mit Proteaseinhibitorcocktail (wie oben) resuspendiert. Das
Membranpräparat wurde aliquotiert und bei -80°C gelagert. Die Protein konzentration des Membranpräparats wurde in einer Probe mit Hilfe eines kommerziellen Proteinassays (Bio-Rad, DC Protein Assay, Kat.-Nr. 500-01 13, 500-01 14, 500-01 15) bestimmt.
(c) GTP-y-S-Assay
Das in (b) erhaltene Edg-1 -Membranpräparat wurde in einem kommerziell erhältlichen Szintillationsproximitätsassay-Kit (SPA-Kit) auf die Bindung am G-Protein-gekoppelten Rezeptor von Amersham Biosciences/GE Healthcare (Code RPNQ0210) eingesetzt, indem die ligandeninduzierte Bindung von 35S-radiomarkiertem GTP-y-S an die rezeptorhaltige Membran, die an Szintillationsperlen gebunden ist, die Emission von Licht induziert und die Quantifizierung der in-vitro-Wirkung der Edg-1 -agonistischen Verbindung erlaubt. Der Assay wurde auf einer Platte mit 96 Vertiefungen weitgehend nach den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Vor dem Beginn der
Experimente wurden Szintillationsperlen in einem Rekonstitutionspuffer aus Tris-HCI (pH 7,4) mit 0,1 % (w/v) Natriumazid suspendiert und dann auf Eis mit Assaypuffer (aus 20 mM HEPES, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA (wie oben), 1 mM Dithiothreitol (DTT), auf pH 7,4 eingestellt) auf eine Perlenendkonzentration von 30 mg/ml verdünnt.
Die Vertiefungen wurden mit 10 μΙ des angegebenen Assaypuffers, 10 μΙ 100 μΜ Guanosindiphosphat-Lösung (GDP-Lösung) und 10 μΙ einer Lösung der
Testverbindung in Assaypuffer/Dimethylsulfoxid versetzt, was eine Endkonzentration der Testverbindung von 10 μΜ ergibt. Anstelle der Lösung der Testverbindung wurden für die hohen Kontrollen 10 μΙ einer Lösung von Sphingosin-1 -phosphat (S1 P; Sigma, Kat.-Nr. S-9666), was eine S1 P-Endkonzentration von 10 μΜ ergab, und für die niedrigen Kontrollen 10 μΙ Assaypuffer in die jeweiligen Vertiefungen gegeben. Alle Vertiefungen enthielten äquivalente Mengen von Dimethylsulfoxid. Dann wurden in jede Vertiefung 10 μΙ einer [35S]GTP-y-S-Lösung (4 nM) und das in (b) erhaltene Edg- 1 -Membranpräparat (15 μg Membranprotein in 100 μΙ Assaypuffer) gegeben. Nach Inkubation der Platten bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 min wurden 50 μΙ der angegebenen Szintillationsperlensuspension (30 mg/ml) zugegeben. Nach einem weiteren Inkubationszeitraum von 45 min bei Raumtemperatur wurden die
Platten 10 min bei 500 x g zentrifugiert. Die Quantifizierung der [35S]GTP-y-S-Bindung und somit der Rezeptoraktivierung wurde mit Hilfe eines Beta-Zählers (MicroBeta, Wallac) über einen Zeitraum von 1 min gemessen. Die Werte wurden durch Subtraktion der jeweiligen niedrigen Kontrolle hintergrundkorrigiert. Alle Messungen wurden dreifach durchgeführt. Die Rezeptoraktivierung durch die Testverbindung wird in % der jeweiligen hohen Kontrolle (10 μΜ S1 P; wird als 100% Aktivierung erachtet) ausgedrückt. Die mit Beispielverbindungen bei 10 μΜ beobachteten Aktivierungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2; Edg-1 -Rezeptor-Aktivierung durch Beispielverbindungen bei 10 μΜ in Prozent der Aktivierung durch 10 μΜ S1 P
Figure imgf000057_0001
Aus den Messdaten ist ersichtlich, dass die Verbindungen gut zur Wundheilung und insbesondere zur Behandlung von Wundheilungsstörungen von Diabetes Patienten geeignet sind.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindung der Formel I in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder ei Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis oder physiologisch akzeptables Salz davon oder physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes,
Figure imgf000058_0001
worin
X ausgewählt ist aus (d-C6)-Alkandiyl, (C2-C6)-Alkendiyl, (C2-C6)-Alkindiyl, (C3- C7)- Cycloalkandiyl, (Ci-C6)-Alkandiyloxy und (C3-C7)-Cycloalkandiyloxy, die alle gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind, die aus Fluor und Hydroxy ausgewählt sind, wobei das
Sauerstoffatom der (Ci-C6)-Alkandiyloxy- und (C3-C7)-Cycloalkandiyloxygruppen an die Gruppe Y gebunden ist;
Y ausgewählt ist aus Phenylen und einem zweiwertigen Rest eines aromatischen, 5-gliedrigen bis 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei eines der Ringstickstoffatome ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten R4 tragen kann und wobei das Phenylen und der zweiwertige Rest eines aromatischen Heterocyclus gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert sind;
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und (d-C4)-Alkyl;
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, (d- C4)-Alkyl-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, (C3- C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R4 ausgewählt ist aus (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)- Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, wobei z aus 0, 1 und 2
ausgewählt ist; m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist.
2. Verbindung der Formel I in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder einer Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis oder
physiologisch akzeptables Salz davon oder physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
X (d-C6)-Alkandiyloxy, wobei das Sauerstoffatom der (Ci-C6)-Alkandiyloxygruppe an die Gruppe Y gebunden ist;
Y Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist;
R1 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl; R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, (d- C4)-Alkyl-, (Ci-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, (C3- C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl-, (C3-C5)-Cycloalkyl-CzH2z-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)- Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, wobei z aus 0, 1 und 2
ausgewählt ist; m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist.
3. Verbindung der Formel I in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder einer Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis oder
physiologisch akzeptables Salz davon oder physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
X (d-C6)-Alkandiyloxy, wobei das Sauerstoffatom der (Ci-C6)-Alkandiyloxygruppe an die Gruppe Y gebunden ist;
Y Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist; R1 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl;
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, (d- C4)-Alkyl-, (d-C4)-Alkyloxy, (Ci-C4)-Alkyl-S(O)m-, Amino, Nitro, Cyano,
Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, (C3- C7)-Cycloalkyl-CwH2w- und Oxy, wobei w aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist;
R5 (d-C4)-Alkyl; m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist.
4. Verbindung der Formel I in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen oder einer Mischung von stereoisomeren Formen in beliebigem Verhältnis oder
physiologisch akzeptables Salz davon oder physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
X (CrC4)-Alkandiyloxy, wobei das Sauerstoffatom der (Ci-C4)-Alkandiyloxygruppe an die Gruppe Y gebunden ist;
Y Phenylen, wobei das Phenylen gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert ist;
R1 Wasserstoff; R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen; R5 (d-C4)-Alkyl.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch akzeptables Salz davon oder ein physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, nach Anspruch 5, dadurch
gekenzeichnet, dass es sich um eine Hydrogelzubereitung handelt.
7. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder physiologisch akzeptables Salz davon oder physiologisch akzeptables Solvat einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon oder eines physiologisch akzeptablen Solvats einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Behandlung von
Wundheilungsstörungen.
9. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon oder eines physiologisch akzeptablen Solvats einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Wundheilung.
10. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon oder eines physiologisch akzeptablen Solvats einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Wundheilung bei Diabetikern.
1 1 . Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon oder eines physiologisch akzeptablen Solvats einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Behandlung des
Diabetischen Fußsyndroms.
12. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon oder eines physiologisch akzeptablen Solvats einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Behandlung von Herz- Kreislauf-Erkrankungen.
13. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon oder eines physiologisch akzeptablen Solvats einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes zur Cardioprotektion.
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