WO2012161173A1 - 置換アミド化合物 - Google Patents

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WO2012161173A1
WO2012161173A1 PCT/JP2012/062996 JP2012062996W WO2012161173A1 WO 2012161173 A1 WO2012161173 A1 WO 2012161173A1 JP 2012062996 W JP2012062996 W JP 2012062996W WO 2012161173 A1 WO2012161173 A1 WO 2012161173A1
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alkyl
substituted
substituent
alkoxy
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昌生 吉田
森　一樹
充広 岩本
裕 森
泰之 小川
貴弘 永山
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
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    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted amide compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicine [particularly, a medicine for treating (or preferably treating) hypertension] or a pharmacologically acceptable salt thereof. salt;
  • a pharmaceutical composition comprising a substituted amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing hypertension;
  • Use of a substituted amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases);
  • a substituted amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in a method for the treatment or prevention of a disease (preferably the above diseases); Treatment or prevention (preferably treatment) of a disease (preferably the above-mentioned disease) by administering a pharmacologically effective amount of a substituted amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded
  • Hypertension is defined in the WHO / ISH guidelines and symptoms with a maximum blood pressure of 140 mmHg or higher, or a minimum blood pressure of 90 mmHg or higher.
  • the administration of antihypertensive drugs has shown that these diseases can be controlled by large-scale clinical trials.
  • active administration of antihypertensive drugs, exercise, and improvement of dietary habits have positive effects on blood pressure. Efforts are being made to lower, but more sufficient blood pressure control is desired.
  • the R-A system is a typical boosting system of a living body that increases blood pressure by storing sodium (salt) in the body to increase the circulating blood volume or contracting vascular smooth muscle.
  • angiotensinogen is converted to angiotensin I by renin
  • angiotensin II is converted to angiotensin II by an angiotensin converting enzyme (hereinafter also referred to as ACE).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Angiotensin II acts on an angiotensin type 1 receptor (hereinafter also referred to as AT1) to cause vasoconstriction, cell proliferation, or collagen production, and to cause hypertension and subsequently organ damage.
  • AT1 angiotensin type 1 receptor
  • ACEI angiotensin II
  • ARB angiotensin receptor antagonists that suppress the stimulation of AT1
  • Renin is an aspartic protease that converts angiotensinogen to angiotensin I, and is considered to be a rate-limiting enzyme of the R-A system. Therefore, a renin inhibitor is thought to efficiently inhibit the R-A system and is expected to have a blood pressure lowering effect equivalent to ACEI and ARB (Circulation, 2005, Vol.111, p.1012-18).
  • the present inventors have studied novel substituted amide compounds with the aim of developing excellent antihypertensive drugs, and substituted amide compounds having a specific structure or pharmacologically acceptable salts thereof have renin inhibitory activity, dissolution , Cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue migration, bioavailability (hereinafter also referred to as BA), in vitro activity, in vivo activity, ex vivo activity, early onset of drug efficacy It has excellent properties in terms of long-lasting medicinal properties, physical stability, drug interaction, safety (eg, cardiotoxicity or hepatotoxicity), etc., and is a drug [especially for the treatment or prevention of hypertension (preferred It was found useful as a medicine for treatment). The present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention relates to a novel substituted amide compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicine [particularly, a medicine for treating (or preferably treating) hypertension] or a pharmacologically acceptable salt thereof. salt;
  • the present invention provides the following (1) to (24).
  • R 1 represents an adamantyl group or a substituted adamantyl group, and the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 3 -C 8 cycloalkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, substituted C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group, substituted C 2 -C 6 alkynyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, substituted C 1
  • A represents a C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon group, a substituted C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon group, a 3 to 10-membered heterocyclyl group, or a substituted 3 to 10-membered heterocyclyl group;
  • the substituent of the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇
  • X 2 represents a formula, —NH—, —NR 11 — (wherein R 11 represents a C 1 -C 6 alkyl group), —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, A group represented by —SO 2 NH—, —C ( ⁇ O) — or —C ( ⁇ O) NH—
  • R 10 represents a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a substituted C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C
  • B and D each represent a 5- to 6-membered monocyclic group, and B and D are condensed to form a 9- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group or a substituted 9-membered group.
  • R 12 represents the same meaning as R 10 ];
  • Substituent group ⁇ is a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, (C 1 -C 6 alkyl)
  • R 1 represents an adamantyl group or a substituted adamantyl group, and the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ;
  • R 3 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, substituted C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group, substituted C 2 -C 6 alkynyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, substituted C 1 -C 6 alkoxy group, C 1- A C 6 alkylthio group or a substituted C 1 -C 6 alkylthio group, wherein the substituent of each group in R 3 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ; R 7
  • A represents a C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon group, a substituted C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon group, a 3 to 10-membered heterocyclyl group, or a substituted 3 to 10-membered heterocyclyl group;
  • the substituent of the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇
  • X 2 represents a formula, —NH—, —NR 11 — (wherein R 11 represents a C 1 -C 6 alkyl group), —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, A group represented by —SO 2 NH—, —C ( ⁇ O) — or —C ( ⁇ O) NH—
  • R 10 represents a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a substituted C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C
  • B and D each represent a 5- to 6-membered monocyclic group, and B and D are condensed to form a 9- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group or a substituted 9-membered group.
  • R 12 represents the same meaning as R 10 ];
  • Substituent group ⁇ is a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, (C 1 -C 6 alkyl)
  • R 1 is 2-yl group or a substituted 2-yl group (the substituent represents one group selected from Substituent Group .beta.1) is, R 3 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group; R 7 is a C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group; Y is a C 1 -C 2 alkylene group, or the formula — (CH 2 ) d —X 1a — (CH 2 ) e — [where X 1a is the formula —NH—, —NR 9a — , R 9a represents a C 1 -C 2 alkyl group or a (C 1 -C 2 alkyl) sulfonyl group) or a group represented by —O—, and d and e are independently Represents 0 or 1]; R 8 represents the formula (IIa)
  • a a represents a substituted C 6 -C 10 aryl group or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group, and the substituent of each group in A a is selected from the substituent group ⁇ 1 1 to 3 groups identical or different
  • X 2a represents a group represented by the formula —O—
  • R 10a represents a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted C 1 -C 6 alkyl group, a substituted C 2 -C 6 alkenyl group, or a substituted C 2 -C 6 alkynyl group, and the substitution of each group in R 10a
  • the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1], or Formula (IIIa) or (IVa)
  • B a and D a each represent a 5- or 6-membered monocyclic cyclic group
  • B a and D a is a combined condensed, substituted 9 or 10 membered nitrogen-containing heterocyclyl group (The substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1)
  • R 12a is the same as R 10a ].
  • Substituent group ⁇ 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy group, 1 -C 6 alkoxy group, halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, (C 1 -C 6 alkyl) sulfonyloxy group, mercapto group, C 1 -C 6 alkylthio group, C 1- C 6 alkylsulfinyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, amino group, C 1 -C 6 alkylamino group, di (C 1 -C 6 alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different) , (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl
  • R 1 is a substituted adamantane-2-yl group (the substituent represents one group selected from substituent group ⁇ 2);
  • R 3 is a C 1 -C 4 alkyl group;
  • R 7 is a C 1 -C 4 alkyl group;
  • Y is a methylene group, or a group represented by the formula —NH—, —NR 9b — (wherein R 9b represents a methylsulfonyl group), or —O—;
  • R 8 represents the formula (IIb)
  • Ab represents a substituted phenyl group (the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 2);
  • X 2b represents a group represented by the formula —O—,
  • R 10b is a group represented by a substituted C 1 -C 6 alkyl group (the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 2);
  • Substituent group ⁇ 2 represents a group consisting of a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, and a halogeno group;
  • Substituent group ⁇ 2 represents a group consisting of a hydroxy group, a methoxy group, and a carbamoyl group;
  • Substituent group ⁇ 2 includes a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 6 cyclo
  • the compound described in (2) which shows the group which consists of amino groups, or its pharmacologically acceptable salt.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina pectoris, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease, diabetic complications, glaucoma, vascular revascularization after angioplasty The pharmaceutical composition described in (6) for treatment or prevention of stenosis, aldosteronemia, or atherosclerosis.
  • the pharmaceutical composition described in (6) for the treatment or prevention of hypertension.
  • the pharmaceutical composition described in (6) for the treatment or prevention of a disease that can be treated or prevented by inhibiting renin.
  • (11) Use of the compound described in any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a medicament for treating or preventing a disease.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease, diabetic complications, glaucoma, post-angioplasty
  • the use according to (11) which is vascular restenosis, aldosteronemia, or atherosclerosis.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, renal disease, diabetic complications, glaucoma, post-angioplasty (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is vascular restenosis, aldosteronemia, or atherosclerosis.
  • the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (15), wherein the disease is hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, coronary artery disease, or diabetic nephropathy.
  • the compound according to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the disease is hypertension.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease, diabetic complications, glaucoma, post-angioplasty
  • C 1 -C 6 alkyl is a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2 -Hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 2-ethyl-1-butyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, or 2,3-dimethyl-1 Can be butyl.
  • C 1 -C 6 alkyl” in R 3 and R 4 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 2 -C 3 alkyl.
  • C 1 -C 6 alkyl” in R 2 , R 5 , R 6 , R 9 , R 11 , substituent group ⁇ , substituent group ⁇ , and substituent group ⁇ is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 1 -C 2 alkyl.
  • C 1 -C 6 alkyl” in R 7 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 2 -C 3 alkyl, and most preferably 2-propyl. .
  • “C 1 -C 6 alkyl” in R 10 is preferably C 2 -C 4 alkyl, and most preferably 1-propyl.
  • C 2 -C 6 alkenyl is a straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, which may have one or more carbon-carbon double bonds, For example, it can be vinyl, 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-hexenyl, or 3-methyl-2-pentenyl.
  • C 2 -C 6 alkenyl” in R 2 , R 3 and R 4 is preferably C 2 -C 4 alkenyl, more preferably C 2 -C 3 alkenyl.
  • “C 2 -C 6 alkenyl” in R 10 is preferably C 2 -C 4 alkenyl, and more preferably C 2 -C 3 alkenyl.
  • C 2 -C 6 alkynyl is a straight or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms and may have one or more carbon-carbon triple bonds, for example , Ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, or 1-hexynyl.
  • C 2 -C 6 alkynyl” in R 2 , R 3 and R 4 is preferably C 2 -C 4 alkynyl, more preferably C 2 -C 3 alkynyl.
  • “C 2 -C 6 alkynyl” in R 10 is preferably C 2 -C 4 alkynyl, more preferably C 2 -C 3 alkynyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, and may be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, preferably , C 3 -C 6 cycloalkyl, and more preferably C 3 -C 4 cycloalkyl.
  • C 1 -C 6 alkoxy is hydroxy substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 1-hexyl Oxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 2-methyl-1-pentyloxy, 3-methyl-1-pentyloxy, 2-ethyl-1-butoxy, 2,2-dimethyl-1-butoxy, or It can be 2,3-dimethyl-1-butoxy.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and “C 1 -C 6 alkoxy” in the substituent group ⁇ are preferably C 1 -C 4 alkoxy, more preferably C 1 -C 2 alkoxy.
  • “C 1 -C 6 alkoxy” in the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ is preferably C 1 -C 4 alkoxy, more preferably C 1 -C 2 alkoxy, Methoxy is preferred.
  • C 1 -C 6 alkylthio is a mercapto substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 1-butylthio, 2-butylthio, 2-methyl-1-propylthio, 2-methyl-2-propylthio, 1-pentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, 2-methyl-2-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 1-hexylthio, 2- Hexylthio, 3-hexylthio, 2-methyl-1-pentylthio, 3-methyl-1-pentylthio, 2-ethyl-1-butylthio, 2,2-dimethyl-1-butylthio, or 2,3-dimethyl-1- It can be butylthio, preferably C 1 -C 4 alkylthio, more preferably C 1
  • C 1 -C 5 alkylene is a straight or branched alkylene having 1 to 5 carbon atoms such as methylene, ethylene [— (CH 2 ) 2 —], methylmethylene [—CH ( Me)-], trimethylene [— (CH 2 ) 3 —], methylethylene [—CH (Me) CH 2 — or —CH 2 CH (Me) —], tetramethylene [— (CH 2 ) 4 —], Methyltrimethylene [—CH (Me) CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH (Me) CH 2 — or —CH 2 CH 2 CH (Me) —], or pentamethylene [— (CH 2 ) 5 — And is preferably C 2 -C 5 alkylene.
  • C 1 -C 6 alkylamino is amino substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methylamino, ethylamino, 1-propylamino, 2-propylamino, 1-butyl Amino, 2-butylamino, 2-methyl-1-propylamino, 2-methyl-2-propylamino, 1-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino, 1-hexylamino, 2-hexylamino, Alternatively, it may be 3-hexylamino, preferably C 1 -C 4 alkylamino, and more preferably C 1 -C 2 alkylamino.
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) amino” is an amino substituted with two of the same or different C 1 -C 6 alkyl, eg, dimethylamino, methylethylamino, methylpropylamino [eg, N-methyl-N- (1-propyl) amino], methylbutylamino [eg N- (1-butyl) -N-methylamino], methylpentylamino, methylhexylamino, diethylamino, ethylpropylamino [eg N-ethyl-N- (1-propyl) amino], ethylbutylamino, dipropylamino, propylbutylamino, dibutylamino, dipentylamino, or dihexylamino, preferably di (C 1 -C 4 alkyl) amino, more preferably di (C 1 -C 2 alkyl) amino.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl is a carbonyl substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 2-propylcarbonyl, 1 -Butylcarbonyl, 2-butylcarbonyl, 2-methyl-1-propylcarbonyl, 2-methyl-2-propylcarbonyl, 1-pentylcarbonyl, 2-pentylcarbonyl, 3-pentylcarbonyl, 2-methyl-2-butylcarbonyl 3-methyl-2-butylcarbonyl, 1-hexylcarbonyl, 2-hexylcarbonyl, 3-hexylcarbonyl, 2-methyl-1-pentylcarbonyl, 3-methyl-1-pentylcarbonyl, 2-ethyl-1-butyl Carbonyl, 2,2-dimethyl-1-butylcarbonyl, or It can be 2,3-dimethyl-1-butyl
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl is a carbonyl substituted with one of the above C 1 -C 6 alkoxy, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 1 -Butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 2-methyl-1-propoxycarbonyl, 2-methyl-2-propoxycarbonyl, 1-pentyloxycarbonyl, 2-pentyloxycarbonyl, 3-pentyloxycarbonyl, 2-methyl-2 -Butoxycarbonyl, 3-methyl-2-butoxycarbonyl, 1-hexyloxycarbonyl, 2-hexyloxycarbonyl, 3-hexyloxycarbonyl, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyl, 3-methyl-1-pentyloxycarbonyl , 2-Echi 1-butoxycarbonyl, 2,2-dimethyl-1-butoxycarbonyl or, can be a 2,3-dimethyl-1-butoxycarbonyl,
  • C 1 -C 6 alkylene is a straight or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene [— (CH 2 ) 2 —], methylmethylene [—CH ( Me)-], trimethylene [— (CH 2 ) 3 —], methylethylene [—CH (Me) CH 2 — or —CH 2 CH (Me) —], tetramethylene [— (CH 2 ) 4 —], Methyltrimethylene [—CH (Me) CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH (Me) CH 2 — or —CH 2 CH 2 CH (Me) —], pentamethylene [— (CH 2 ) 5 —], Alternatively, it may be hexamethylene [— (CH 2 ) 6 —], preferably C 1 -C 4 alkylene, and more preferably C 1 -C 2 alkylene.
  • C 2 -C 6 alkenylene is a straight or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms, which may have one or more carbon-carbon double bonds,
  • vinylene [—CH ⁇ CH—]
  • propenylene [arylene; —CH ⁇ CH— (CH 2 ) — or — (CH 2 ) —CH ⁇ CH—]
  • 1-methylvinylene, 2-methylvinylene, butenylene It can be 1-methyl-1-propenylene, 2-methyl-1-propenylene, 3-methyl-1-propenylene, pentenylene, or hexenylene, preferably C 2 -C 4 alkenylene, more preferably C 2 -C 3 alkenylene.
  • C 2 -C 6 alkynylene is a straight or branched alkynylene having 2 to 6 carbon atoms and may have one or more carbon-carbon triple bonds, for example , Ethynylene [—C ⁇ C—], propynylene [—C ⁇ C— (CH 2 ) — or — (CH 2 ) —C ⁇ C—], butynylene, 3-methylpropynylene, pentynylene, or hexynylene. It is preferably C 2 -C 4 alkynylene, and more preferably C 2 -C 3 alkynylene.
  • C 1 -C 6 alkylsulfonyl is sulfonyl (—SO 2 —) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propanesulfonyl, 2- Propanesulfonyl, 1-butanesulfonyl, 2-butanesulfonyl, 2-methyl-1-propanesulfonyl, 2-methyl-2-propanesulfonyl, 1-pentanesulfonyl, 2-pentanesulfonyl, 3-pentanesulfonyl, 2-methyl- 2-butanesulfonyl, 3-methyl-2-butanesulfonyl, 1-hexanesulfonyl, 2-hexanesulfonyl, 3-hexanesulfonyl, 2-methyl-1-pentanesulfonyl, 3-methyl-1-pentanesulfony
  • C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon is a monocyclic or bicyclic cyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms, and is a C 3 -C 10 saturated cyclic hydrocarbon, C 3 -C 10 Includes partially unsaturated cyclic hydrocarbons and C 6 -C 10 aromatic hydrocarbons (C 6 -C 10 aryl).
  • C 3 -C 10 saturated cyclic hydrocarbons include, for example, C 3 -C 10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or cyclodecyl), bicyclo [2,2 , 1] heptyl (norbornyl), bicyclo [4,2,0] octyl, bicyclo [3,2,1] octyl, bicyclo [4,3,0] nonyl, bicyclo [4,2,1] nonyl, bicyclo [ It may be 3,3,1] nonyl, bicyclo [5,3,0] octyl, or bicyclo [4,4,0] octyl (perhydronaphthyl).
  • C 3 -C 10 cycloalkyl eg, cyclopropyl,
  • C 3 -C 10 partially unsaturated cyclic hydrocarbon is a group in which the above C 3 -C 10 saturated cyclic hydrocarbon is partially oxidized.
  • the C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon (C 6 -C 10 aryl) can be, for example, phenyl or naphthyl.
  • the C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon is preferably C 3 -C 8 cycloalkyl, indanyl or C 6 -C 10 aryl, more preferably indanyl or C 6 -C 10 aryl. And more preferably C 6 -C 10 aryl, and most preferably phenyl.
  • “3- to 10-membered heterocyclyl” is a monocyclic or bicyclic 3- to 10-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom 3 to 10 membered saturated heterocyclyl, 3 to 10 membered partially unsaturated heterocyclyl, and 5 to 10 membered aromatic heterocyclyl.
  • 3- to 10-membered saturated heterocyclyl is, for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homohydroperidinyl, homopiperadinyl, homopiperadinyl, It can be hydroquinolinyl.
  • 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl is a group in which the 3- to 10-membered saturated heterocyclyl is partially oxidized, or a group in which the following 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl is partially reduced,
  • pyrrolinyl imidazolinyl, pyrazolinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, dihydroindolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzoimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydroquinolyl, It can be tetrahydroquinolyl, dihydroquinazolinyl, or tetrahydroquinazolinyl.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl includes, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, azepinyl, azosinyl, It can be azoninyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, or quinazolinyl.
  • the 3- to 10-membered heterocyclyl is preferably 5- to 6-
  • “9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl” is a 9 to 10-membered group containing at least one nitrogen atom in the 3 to 10-membered heterocyclyl.
  • the 9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl is preferably a 9 to 10-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl and a 9 to 10-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclyl, and more preferably 2,3-membered nitrogen-containing heterocyclyl.
  • Halogeno C 1 -C 6 alkyl is the above C 1 -C 6 alkyl substituted with 1 to 7 of the following halogeno, such as fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, Trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3
  • halogeno such as fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, Trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethy
  • “Hydroxy C 1 -C 6 alkyl” is the above C 1 -C 6 alkyl substituted with one hydroxy, eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, or hydroxyhexyl And is preferably hydroxy C 1 -C 4 alkyl, more preferably hydroxy C 1 -C 3 alkyl.
  • C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl is one of the C 1 -C 6 above C 1 -C 6 alkyl substituted with alkoxy, e.g., methoxy methyl, ethoxymethyl, propoxymethyl , Butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, methoxybutyl, ethoxybutyl, methoxypentyl, or methoxyhexyl, preferably C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 alkyl.
  • Halogeno (C 1 -C 6 alkoxy) is the above C 1 -C 6 alkoxy substituted with 1 to 7 of the following halogeno, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoro Methoxy, trichloromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloroethoxy, pentafluoroethoxy, 3 It can be -fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 5-fluoropentyloxy or 6-fluorohexyloxy, preferably halogeno (C 1 -C 4 alkoxy), more preferably is halogeno (C 1 -C 2 alkoxy) (the halogeno, fluoride A and
  • C 3 -C 8 cycloalkyloxy is hydroxy substituted with one of the above C 3 -C 8 cycloalkyl, eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy Alternatively, it can be cyclooctyloxy, preferably C 3 -C 6 cycloalkyloxy, more preferably C 3 -C 4 cycloalkyloxy.
  • (C 1 -C 6 alkyl) sulfonyloxy is hydroxy substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylsulfonyl, for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, 1-propanesulfonyloxy, 2 -Propanesulfonyloxy, 1-butanesulfonyloxy, 2-butanesulfonyloxy, 2-methyl-1-propanesulfonyloxy, 2-methyl-2-propanesulfonyloxy, 1-pentanesulfonyloxy, 2-pentanesulfonyloxy, 3 -Pentanesulfonyloxy, 2-methyl-2-butanesulfonyloxy, 3-methyl-2-butanesulfonyloxy, 1-hexanesulfonyloxy, 2-hexanesulfonyloxy, 3-hexanesulfonyloxy, 2-methyl-1-p
  • C 1 -C 6 alkylsulfinyl is sulfinyl (—SO—) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, 1-propylsulfinyl, 2-propyl Sulfinyl, 1-butylsulfinyl, 2-butylsulfinyl, 2-methyl-1-propylsulfinyl, 2-methyl-2-propylsulfinyl, 1-pentylsulfinyl, 2-pentylsulfinyl, 3-pentylsulfinyl, 2-methyl-2 -Butylsulfinyl, 3-methyl-2-butylsulfinyl, 1-hexylsulfinyl, 2-hexylsulfinyl, 3-hexylsulfinyl, 2-methyl-1-pentylsulf
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonylamino is amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, for example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, 1-propylcarbonylamino 2-propylcarbonylamino, 1-butylcarbonylamino, 2-butylcarbonylamino, 2-methyl-1-propylcarbonylamino, 2-methyl-2-propylcarbonylamino, 1-pentylcarbonylamino, 2-pentylcarbonylamino 3-pentylcarbonylamino, 2-methyl-2-butylcarbonylamino, 3-methyl-2-butylcarbonylamino, 1-hexylcarbonylamino, 2-hexylcarbonylamino, 3-hexylcarbonylamino, 2-methyl-1 -Pentylcarbonylamino, -Methyl-1-pentylcarbonylamino, 2-e
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl is a carbonyl substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylamino, eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, 1-propylaminocarbonyl, 2 -Propylaminocarbonyl, 1-butylaminocarbonyl, 2-butylaminocarbonyl, 2-methyl-1-propylaminocarbonyl, 2-methyl-2-propylaminocarbonyl, 1-pentylaminocarbonyl, 2-pentylaminocarbonyl, 3 May be -pentylaminocarbonyl, 1-hexylaminocarbonyl, 2-hexylaminocarbonyl, or 3-hexylaminocarbonyl, preferably (C 1 -C 4 alkylamino) carbonyl, more preferably It is (C 1 -C 2 alkylamino) carbonyl
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl” is a carbonyl substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) amino, eg, dimethylaminocarbonyl, methylethylaminocarbonyl, methylpropyl Aminocarbonyl [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonyl], methylbutylaminocarbonyl [eg N- (1-butyl) -N-methylaminocarbonyl], methylpentylaminocarbonyl, methylhexylamino Carbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylpropylaminocarbonyl [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonyl], ethylbutylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, propylbutylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, dipent
  • (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonyl is sulfonyl (—SO 2 —) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylamino, for example, (methylamino) sulfonyl, (ethylamino) ) Sulfonyl, (1-propylamino) sulfonyl, (2-propylamino) sulfonyl, (1-butylamino) sulfonyl, (2-butylamino) sulfonyl, (2-methyl-1-propylamino) sulfonyl, (2- Methyl-2-propylamino) sulfonyl, (1-pentylamino) sulfonyl, (2-pentylamino) sulfonyl, (3-pentylamino) sulfonyl, (1-hexylamino)
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminosulfonyl” is a sulfonyl (—SO 2 —) substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) amino, eg, (dimethylamino) sulfonyl , (Methylethylamino) sulfonyl, (methylpropylamino) sulfonyl [eg [N-methyl-N- (1-propyl) amino] sulfonyl], (methylbutylamino) sulfonyl [eg [N- (1-butyl ) -N-methylamino] sulfonyl], (methylpentylamino) sulfonyl, (methylhexylamino) sulfonyl, (diethylamino) sulfonyl, (ethylpropylamino) sulfonyl
  • Halogeno can be fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro, chloro or bromo, more preferably fluoro or chloro, most preferably Fluoro.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy is hydroxy substituted by one (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl as described above, for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, 1-propylcarbonyloxy 2-propylcarbonyloxy, 1-butylcarbonyloxy, 2-butylcarbonyloxy, 2-methyl-1-propylcarbonyloxy, 2-methyl-2-propylcarbonyloxy, 1-pentylcarbonyloxy, 2-pentylcarbonyloxy 3-pentylcarbonyloxy, 2-methyl-2-butylcarbonyloxy, 3-methyl-2-butylcarbonyloxy, 1-hexylcarbonyloxy, 2-hexylcarbonyloxy, 3-hexylcarbonyloxy, 2-methyl-1 -Pentylcarbonyloxy , 3-methyl-1-pentylcarbonyloxy, 2-ethyl-1-butylcarbonyloxy, 2,2-dimethyl-1-but
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy is hydroxy substituted by one (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl as described above, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, 1-propoxycarbonyloxy 2-propoxycarbonyloxy, 1-butoxycarbonyloxy, 2-butoxycarbonyloxy, 2-methyl-1-propoxycarbonyloxy, 2-methyl-2-propoxycarbonyloxy, 1-pentyloxycarbonyloxy, 2-pentyloxy Carbonyloxy, 3-pentyloxycarbonyloxy, 2-methyl-2-butoxycarbonyloxy, 3-methyl-2-butoxycarbonyloxy, 1-hexyloxycarbonyloxy, 2-hexyloxycarbonyloxy, 3-hexylo Sicarbonyloxy, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyloxy, 3-methyl-1-pentyloxycarbonyloxy, 2-ethyl-1-butoxycarbonyloxy, 2,2-dimethyl-1-butoxy
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyloxy is hydroxy substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl, eg, methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, 1 -Propylaminocarbonyloxy, 2-propylaminocarbonyloxy, 1-butylaminocarbonyloxy, 2-butylaminocarbonyloxy, 2-methyl-1-propylaminocarbonyloxy, 2-methyl-2-propylaminocarbonyloxy, 1 -Pentylaminocarbonyloxy, 2-pentylaminocarbonyloxy, 3-pentylaminocarbonyloxy, 1-hexylaminocarbonyloxy, 2-hexylaminocarbonyloxy, or 3-hexylaminocarbonyloxy, preferably A (C 1 -C 4 alkylamino) carbonyloxy, more preferably a (C 1 -C 2
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyloxy” is hydroxy substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, eg, dimethylaminocarbonyloxy, methylethylaminocarbonyl Oxy, methylpropylaminocarbonyloxy [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonyloxy], methylbutylaminocarbonyloxy [eg N- (1-butyl) -N-methylaminocarbonyloxy], Methylpentylaminocarbonyloxy, methylhexylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, ethylpropylaminocarbonyloxy [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonyloxy], ethylbutylaminocarbonyloxy, dipropylaminocarbo Nyloxy, propylbutyla
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonylamino is amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, 1-propoxycarbonylamino 2-propoxycarbonylamino, 1-butoxycarbonylamino, 2-butoxycarbonylamino, 2-methyl-1-propoxycarbonylamino, 2-methyl-2-propoxycarbonylamino, 1-pentyloxycarbonylamino, 2-pentyloxy Carbonylamino, 3-pentyloxycarbonylamino, 2-methyl-2-butoxycarbonylamino, 3-methyl-2-butoxycarbonylamino, 1-hexyloxycarbonylamino, 2-hexyloxycarbonylamino, 3-hexyloxy Rubonylamino, 2-methyl-1-pentyloxycarbonylamino, 3-methyl-1-pentyloxycarbonylamino, 2-ethyl
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonylamino is an amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl, for example, (methylamino) carbonylamino, (ethylamino) Carbonylamino, (1-propylamino) carbonylamino, (2-propylamino) carbonylamino, (1-butylamino) carbonylamino, (2-butylamino) carbonylamino, (2-methyl-1-propylamino) carbonyl Amino, (2-methyl-2-propylamino) carbonylamino (1-pentylamino) carbonylamino, (2-pentylamino) carbonylamino, (3-pentylamino) carbonylamino, (1-hexylamino) carbonylamino, (2-hexylamino) carbonylamino or (3-hexylamino) carbonylamino
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonylamino” is an amino substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, for example, (dimethylamino) carbonylamino, (methyl Ethylamino) carbonylamino, (methylpropylamino) carbonylamino [eg [N-methyl-N- (1-propyl) amino] carbonylamino], (methylbutylamino) carbonylamino [eg [N- (1- Butyl) -N-methylamino] carbonylamino], (methylpentylamino) carbonylamino, (methylhexylamino) carbonylamino, (diethylamino) carbonylamino, (ethylpropylamino) carbonylamino [eg, [N-ethyl-N -(1-propyl) amino] carbonylamino], (ethylbuty
  • (C 1 -C 6 alkoxy) imino is hydroxyimino ( ⁇ N—OH) in which one oxygen atom is substituted with one C 1 -C 6 alkyl, such as methoxyimino, ethoxyimino, -Propoxyimino, 2-propoxyimino, 1-butoxyimino, 1-pentyloxyimino, or 1-hexyloxyimino, preferably (C 1 -C 4 alkoxy) imino, more preferably Is (C 1 -C 2 alkoxy) imino.
  • (C 1 -C 6 alkyl) sulfonylamino is an amino substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylsulfonyl, for example, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, 1-propanesulfonylamino, 2 -Propanesulfonylamino, 1-butanesulfonylamino, 2-butanesulfonylamino, 2-methyl-1-propanesulfonylamino, 2-methyl-2-propanesulfonylamino, 1-pentanesulfonylamino, 2-pentanesulfonylamino, 3 -Pentanesulfonylamino, 2-methyl-2-butanesulfonylamino, 3-methyl-2-butanesulfonylamino, 1-hexanesulfonylamino, 2-hexanesulfonylamino, 3-
  • (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonylamino is an amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonyl, for example, (methylamino) sulfonylamino, (ethylamino) Sulfonylamino, (1-propylamino) sulfonylamino, (2-propylamino) sulfonylamino, (1-butylamino) sulfonylamino, (2-butylamino) sulfonylamino, (2-methyl-1-propylamino) sulfonyl Amino, (2-methyl-2-propylamino) sulfonylamino, (1-pentylamino) sulfonylamino, (2-pentylamino) sulfonylamino, (3-pentylamino) s
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminosulfonylamino” is an amino substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) aminosulfonyl, for example, (dimethylamino) sulfonylamino, (methyl Ethylamino) sulfonylamino, (methylpropylamino) sulfonylamino [eg, [N-methyl-N- (1-propyl) amino] sulfonylamino], (methylbutylamino) sulfonylamino [eg, [N- (1- Butyl) -N-methylamino] sulfonylamino], (methylpentylamino) sulfonylamino, (methylhexylamino) sulfonylamino, (diethylamino) sulfonylamino, (ethylpropylamin
  • Adamantyl is adamantane-1-yl [following formula (Va)] or adamantane-2-yl [following formula (Vb)]
  • the substituent of “substituted adamantyl” is preferably hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy, (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy, carbamoyl, (C 1- C 6 alkylamino) carbonyl or di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl (the alkyl may be the same or different), and more preferably hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, (C 1- C 2 alkyl) carbonyloxy, (C 1 -C 2 alkoxy) carbonyloxy, carbamoyl, (C 1 -C 2 alkylamino) carbonyl, or di (C 1 -C 2 alkyl) aminocarbonyl (the alkyls are identical) Or different), more preferably hydroxy, methoxy, or carbamoyl, most preferably hydroxy.
  • the substituted adamantan-1-yl substituent can be substituted at each of the 2 to 10 positions, preferably at the 3 or 5 position, and most preferably at the 3 position.
  • Substituents of substituted adamantan-1-yl can be substituted in the trans or cis configuration.
  • Substituted adamantan-2-yl substituents can be substituted in the 1 and 3 to 10 positions respectively, preferably in the 1, 3, or 5 position, most preferably in the 5 position.
  • Substituents of substituted adamantan-2-yl can be substituted in the trans or cis configuration, preferably the trans configuration.
  • the adamantan-1-yl substituted with hydroxy is preferably 3-hydroxyadamantan-1-yl [the following formula (Vc)].
  • Hydroxy-substituted adamantane-2-yl is preferably trans-5-hydroxyadamantan-2-yl [formula (Vd)] or cis-5-hydroxyadamantan-2-yl [formula (Ve) Trans-5-hydroxyadamantan-2-yl is most preferred.
  • the methoxy-substituted adamantane-2-yl is preferably trans-5-methoxyadamantan-2-yl [formula (Vf)] or cis-5-methoxyadamantan-2-yl [formula (Vg) Trans-5-methoxyadamantan-2-yl is most preferred.
  • the adamantan-2-yl substituted with carbamoyl is preferably trans-5-carbamoyladamantan-2-yl [formula (Vh)] or cis-5-carbamoyladamantan-2-yl [formula (Vi) Most preferred is trans-5-carbamoyladamantan-2-yl.
  • the name according to the adamantane compound naming convention is tricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decane.
  • a and b are independently integers of 0 to 5, and the sum of a and b is 0 to 5.
  • a and b are more preferably integers of 0 to 2, and more preferably 0 or 1.
  • d and e are independently 0 or 1.
  • a bond marked with “*” in a chemical structural formula indicates a bond.
  • Y may be bonded to A, B, D, A a , A b , B a , or D a at any position
  • X 2 , X 2a , or X 2b represents A, A a ,
  • R 12 or R 12a may be bonded to B, D, B a , or Da at any position.
  • the compound (I) When the adamantyl substituent of R 1 is C 1 -C 6 alkoxy in the compound represented by the general formula (I) [hereinafter also referred to as the compound (I)], the compound (I) is introduced into the living body of a mammal. when administered, can generate a hydroxy from C 1 -C 6 alkoxy by metabolism C 1 -C 6 release alkyl removal.
  • the compound (I) is introduced into the living body of a mammal.
  • the compound (I) of the present invention can form an acid addition salt, and these acid addition salts are included in the present invention.
  • These acid addition salts are, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, L-malic acid , D-malic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, phthalate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4-dimethylbenzenesulfonate, It may be 2,4,6-trimethylbenzene sulfonate, 4-ethylbenzene sulfonate or naphthalene sulfonate, most preferably fumarate (particularly monofumarate).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can form an acid addition salt with an arbitrary ratio of an acid, and each acid addition salt (for example, monoacid salt, diacid salt, 1 / acid salt) Diacid salts) or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
  • each acid addition salt for example, monoacid salt, diacid salt, 1 / acid salt
  • Diacid salts or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form a hydrate or a solvate, and each or a mixture thereof is included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has at least one asymmetric center, axial asymmetry, carbon-carbon double bond, amidino group, etc., optical isomers (enantiomers and diastereomers) Isomers, tautomers, and rotamers, and these isomers and mixtures thereof are described in a single formula such as formula (I).
  • the present invention includes each of these isomers and mixtures thereof in any proportion (including racemates).
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form an isotope compound in which one or more atoms constituting the compound (I) are substituted with isotope atoms in a non-natural ratio.
  • Isotope atoms can be radioactive or non-radioactive, such as deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), carbon-14 ( 14 C), iodine-125 ( 125 I), and the like.
  • Radioactive or non-radioactive isotope compounds can be used as medicaments, research reagents (eg, assay reagents), diagnostic agents (eg, diagnostic imaging agents), etc. for the treatment or prevention of diseases.
  • the present invention includes radioactive or non-radioactive isotope compounds.
  • hypertension includes commonly known forms of hypertension, such as essential hypertension; and secondary hypertension such as renal hypertension, endocrine hypertension, neuronal hypertension. Including hypertension.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention should be produced according to the following Method A (Method A-1, Method A-2, Method A-3, and Method A-4) or Method B Can do.
  • R 1, R 2, R 3, R 7 and,, R 8 have the same meanings as in formula (I)
  • Y a has the formula in Y —NH—, —NR 9 — [wherein R 9 is as defined in formula (I)], —O— or —S— represents a group
  • Ac represents acetyl Boc represents a tert-butoxycarbonyl group
  • BOM represents a benzyloxymethyl group
  • Ns represents an o-nitrobenzenesulfonyl group
  • TBDPS represents a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the compound as a starting material has a group that inhibits the target reaction such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group
  • these groups are appropriately selected as necessary.
  • the protecting group may be introduced into and the introduced protecting group may be removed.
  • Such a protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group.
  • T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons The protecting group described in ⁇ Inc.
  • the reaction for introduction and removal of these protecting groups can be carried out according to the method described in the above literature or a method analogous thereto.
  • the solvent used in the reaction in each step of the following method A or B is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and partially dissolves the starting material, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; ethyl acetate, propyl acetate Esters such as butyl acetate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and isobutyronitrile; such as acetic acid and propionic acid Rubonic acids; alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol; formamide, N, N- Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyr
  • the acid used in the reaction of each step of the following method A or method B is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is selected from the following acid group.
  • Acid groups include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and methane It consists of organic sulfonic acids such as sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide and sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; lithium metal methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium such as lithium diisopropylamide Silalkylamides such as lithium bistrimethyls
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, etc.
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, etc.
  • the target compound of each step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound can be obtained by (i) filtering out insoluble matters such as a catalyst, if necessary, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (for example, methylene chloride, ethyl acetate, etc.) to the reaction mixture.
  • the compound is extracted, (iii) the organic layer is washed with water, dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method (for example, recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, etc.) as necessary.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • optical isomers are separated by fractional recrystallization using an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine, or by separation using an optically active column. Can be purified.
  • an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine
  • Method A is a method for producing compound (Ia) included in compound (I).
  • Step A-1 is a step of treating compound (1) with a silylating reagent and a base.
  • Compound (1) is known or can be easily obtained from a known compound (for example, WO2007 / 148775).
  • the silylating reagent used is, for example, chlorosilanes such as chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, t-butyldimethylchlorosilane, t-butyldiphenylchlorosilane, or trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate, t-butyldimethylsilyl triflate , Silyl triflates such as t-butyldiphenylsilyl triflate, preferably chlorosilanes, and more preferably t-butyldiphenylchlorosilane.
  • chlorosilanes such as chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, t-butyldimethylchlorosilane, t-butyldiphenylchlorosilane.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, lithium alkylamide, silylamide, or organic amine, more preferably an organic amine, and most preferably imidazole.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile, or an amide, and more preferably an amide Most preferred is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Step A-2 is a step of treating the compound (2) obtained in Step A-1 with a deprotecting reagent in the presence of a base.
  • Examples of the deprotection reagent used include methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, n-propylamine, n-butylamine, pyrrole, piperidine, morpholine, piperazine, N-methylpiperazine, hydrazine, N, N-dimethylhydrazine.
  • thiols such as methanethiol, ethanethiol, n-propanethiol, n-butanethiol, thiophenol, thioglycolic acid, and preferably thiols Yes, more preferably thiophenol.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silylamide, alkyllithium, or organic amine, More preferred is an alkali metal carbonate, and most preferred is cesium carbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, or a mixture thereof, more preferably Nitriles or amides, most preferably N, N-dimethylformamide.
  • an organic amine can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • Step A-3 is a step of reacting compound (3) obtained in step A-2 with di-tert-butyl-dicarbonate in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, metal alkoxide, or organic amine, more preferably an alkali metal bicarbonate or organic amine. And most preferably sodium bicarbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, water, or a mixture thereof, and more preferably Is a mixture of halogenated hydrocarbons or esters and water, most preferably a mixture of ethyl acetate and water.
  • an organic amine can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • a tert-butoxycarbonyl group is used as a protecting group
  • the protecting group that can be used in the step A-3 is not limited to the tert-butoxycarbonyl group, and an organic protecting group is an amino group.
  • Protecting groups well known in the field of synthetic chemistry can be used (eg, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
  • Suitable protecting groups are, for example, acyl groups such as formyl, acetyl, chloroacetyl, pivaloyl, benzoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl group substituted alkyl group such as methoxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, benzyloxymethyl group, allyl group, benzyl group; methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, o- It may be a sulfonyl group such as a nitrobenzenesulfonyl group or o, p-dinitrobenzenesulfonyl group, and most preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • Step A-4 is a step of treating the compound (4) obtained in Step A-3 with a reducing agent. This step can also be performed according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1073-1123).
  • the reducing agent used examples include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride, aluminum hydride alkali metals such as lithium aluminum hydride and lithium triethoxide aluminum hydride, Alternatively, it may be a hydride reagent such as sodium tellurium hydride, preferably a borohydride compound, and more preferably sodium borohydride.
  • a metal salt such as calcium chloride is preferably used in combination with the reducing agent.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, alcohol, amide, water, or a mixture thereof. More preferred are ethers, alcohols, or a mixture thereof, and most preferred is a mixture of tetrahydrofuran and ethanol.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • Step A-5 is a step of reacting the compound (5) obtained in step A-4 with a vinyl acetate monomer in the presence of bis (dibutylchlorotin (IV)) oxide.
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 10 to 35 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 100 hours, and more preferably 24 to 48 hours.
  • Step A-6 is a step of reacting compound (6) obtained in step A-5 with 2,2-dimethoxypropane in the presence of an acid.
  • the acid used is preferably boron trifluoride-diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid, or camphorsulfonic acid, and more preferably boron trifluoride-diethyl ether complex.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, a nitrile, or an amide, more preferably a halogenated hydrocarbon, most preferably Is dichloromethane.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 30 ° C. to reflux temperature, and more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 24 hours, and more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • Step A-7 is a step of removing the acetyl group of compound (7) obtained in step A-6 in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, more preferably potassium carbonate.
  • the solvent used in combination with the above base is an alcohol, preferably methanol.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 50 ° C.
  • Step A-8 is a step of reacting compound (8) obtained in step A-7 with benzyl chloromethyl ether in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, lithium alkylamide, silylamide, or an organic amine, more preferably an organic amine, and most preferably diisopropylethylamine.
  • an iodine reagent such as tetrabutylammonium iodide or potassium iodide is preferably used in combination with the above base.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile or an amide, more preferably a halogen.
  • Hydrocarbons most preferably dichloromethane.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C., and more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 24 hours, and more preferably 10 minutes to 12 hours.
  • Step A-9 is a step of removing the t-butyldiphenylsilyl group of the compound (9) obtained in Step A-8 using a desilylation reagent.
  • the desilylation reagent used is preferably a fluorine reagent such as tetrabutylammonium fluoride or potassium fluoride, and more preferably tetrabutylammonium fluoride.
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 80 ° C.
  • Step A-10 is a step of treating compound (10) obtained in step A-9 with an oxidizing agent. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1234-1250).
  • the oxidizing agent used can be, for example, chromic acids, Dess-Martin reagent, tetrapropylammonium perruthenate, or dimethylsulfoxide-oxalyl chloride reagent, preferably tetrapropylammonium perruthenate.
  • the reagent used in combination with the oxidizing agent is not particularly limited as long as it is a reagent used for an oxidation reaction from a hydroxy group to a formyl group.
  • a reagent used for an oxidation reaction from a hydroxy group to a formyl group For example, N-methylmorpholine N-oxide as a reoxidizing agent, or And molecular sieve 4A as a dehydrating agent.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, or a nitrile, more preferably a halogenated hydrocarbon or a nitrile, Most preferred is dichloromethane.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, more preferably 0 to 30 ° C.
  • Step A-11 is a step of subjecting compound (11) obtained in Step A-10 to a Wittig type reaction in the presence of a base. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.327-350).
  • the reagent used may be, for example, phosphonium salts or phosphonates such as ethyl diethylphosphonoacetate, preferably phosphonates, and more preferably ethyl phosphonoacetate.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, silylamide, or organic amine, more preferably an alkali metal hydride, or Alkali metal alkoxides, most preferably sodium hydride.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, nitrile or amide, more preferably an ether, most preferably Tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • Step A-12 is a step of treating the compound (12) obtained in Step A-11 with a reducing agent. This step can also be performed according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 7-28).
  • the reducing agent used can be, for example, an alkali metal borohydride such as sodium borohydride, or an alkali metal aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, preferably sodium borohydride. It is.
  • the reagent used in combination with the reducing agent is not particularly limited as long as it is a reagent that can be used for conjugate reduction.
  • it may be nickel chloride (II) hexahydrate.
  • the solvent used may preferably be aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, or mixtures thereof, more preferably ethers, alcohols, or A mixture of these, most preferably a mixture of tetrahydrofuran and methanol.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 80 ° C., and more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • Step A-13 is a step of treating compound (13) obtained in step A-12 with a silylating reagent and then a halogenating reagent in the presence of a base. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 709-727).
  • the base used is preferably an alkali metal amide or silylamide, and more preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the silylation reagent used can be, for example, chlorosilanes or silyl triflates, preferably chlorosilanes, and more preferably chlorotrimethylsilane.
  • the halogenating reagent used can be, for example, chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, or N-iodosuccinimide, and preferably N-bromosuccinimide.
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 100 to 30 ° C., and more preferably ⁇ 78 to 0 ° C.
  • Step A-14 is a step of reacting compound (14) obtained in step A-13 with compound (15) in the presence of a base.
  • Compound (15) is known or can be easily obtained from a known compound. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 779-784, p. 890-897). ).
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal hydride, alkali metal alkoxide or organic amine, more preferably an alkali metal carbonate, most preferably cesium carbonate. It is.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, a nitrile, or an amide, more preferably an amide, most preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C., and more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • Step A-15 is a step of hydrolyzing the compound (16) obtained in Step A-14 in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal hydroxide, and more preferably lithium hydroxide.
  • the solvent used is preferably an ether, alcohol, water, or a mixture thereof, and more preferably a mixture of tetrahydrofuran, methanol, and water.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 80 ° C.
  • Step A-16 is a step of reacting compound (17) obtained in step A-15 with N, O-dimethylhydroxylamine in the presence of a condensing agent. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1941-1949).
  • the condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is used in the amidation reaction.
  • the carbodiimides and N-hydroxysuccinimide A combination with an N-hydroxy compound such as: or (v) N, N′-carbonyldiimida - an imidazo
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, a nitrile, or an amide, more preferably a nitrile, most preferably Acetonitrile.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 80 ° C., and more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • Step A-17 is a step of reacting compound (18) obtained in step A-16 with a Grignard reagent. This step can also be performed according to a well-known method in the field of organic synthetic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1412-1418).
  • the Grignard reagent used is preferably alkylmagnesium chloride or alkylmagnesium bromide, more preferably alkylmagnesium bromide (particularly methylmagnesium bromide).
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 100 to 30 ° C., more preferably ⁇ 70 to 0 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and preferably 1 to 6 hours.
  • Step A-17 is not limited to alkylmagnesium halide, and other commercially available or prepared Grignard reagents should be used.
  • Step A-18 is a step of treating the phosphonium salt with a base and then reacting it with the compound (19) obtained in Step A-17. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.327-350).
  • the phosphonium salt used can be, for example, methyltriphenylphosphonium halide, preferably methyltriphenylphosphonium bromide.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide or silylamide, more preferably an alkali metal alkoxide, most preferably potassium tert-butoxide. is there.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, a nitrile, or an amide, more preferably an aromatic hydrocarbon, most preferably Is benzene.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, more preferably 0 to 30 ° C.
  • Step A-19 is a step of reducing the carbon-carbon double bond and removing the benzyloxymethyl group in the compound (20) obtained in Step A-18.
  • the reduction reaction in this step is preferably performed by a catalytic reduction method.
  • the catalytic reduction method is performed in the presence of a catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used is, for example, palladium such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, palladium-barium sulfate; platinum such as platinum oxide, platinum black; rhodium-aluminum oxide, rhodium chloride- Rhodiums such as triphenylphosphine; or nickels such as Raney nickel, preferably palladiums, and more preferably palladium hydroxide-carbon.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction method is preferably 1 to 10 atm, and more preferably 1 atm.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, alcohol, amide, water, or a mixture thereof. More preferred are ethers or alcohols, and most preferred is methanol.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • Step A-20 is a step of treating compound (21) obtained in step A-19 with an oxidizing agent.
  • Step A-20 can be carried out in the same manner as in step A-10.
  • Step A-21 is a step of treating compound (22) obtained in Step A-20 with an oxidizing agent. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1653-1655).
  • the oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is used for the oxidation reaction of formyl group to carboxyl group.
  • a metal salt of chlorite such as sodium chlorite and 2-methyl-2-butene.
  • a combination with a chlorine scavenger such as sodium chlorite and 2-methyl-2-butene.
  • the solvent used is preferably ethers, alcohols, water, or a mixture thereof, more preferably tetrahydrofuran, tert-butyl alcohol, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C., and more preferably 0 to 30 ° C.
  • Step A-22 is a step of reacting compound (23) obtained in step A-21 with compound (24) in the presence of a condensing agent.
  • Compound (24) is known or can be easily obtained from a known compound. This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1941-1949).
  • the condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is used in the amidation reaction.
  • the carbodiimides and N-hydroxysuccinimide A combination with an N-hydroxy compound such as: or (v) N, N′-carbonyldiimida Imidazoles, such
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, a nitrile, or an amide, more preferably an amide, most preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and more preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
  • Step A-23 is a step of removing the acetonide group and tert-butoxycarbonyl group of compound (25) obtained in step A-22 in the presence of an acid.
  • the acid used is preferably hydrochloric acid.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and more preferably methanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 6 hours.
  • Method B is a method for producing compound (Ib) included in compound (I).
  • Step B-1 is a step of reacting compound (26) with compound (27) in the presence of a reagent.
  • Compound (26) and compound (27) are known or can be easily obtained from known compounds (for example, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, Vol. 50, p.4832-4844).
  • Reagents used are, for example, cyano compounds such as sodium cyanide, potassium cyanide, tetra-n-butylammonium cyanide; organoaluminum compounds such as trimethylaluminum; methylmagnesium bromide, methylmagnesium iodide, ethyl bromide It can be a halogenated organomagnesium compound such as magnesium, isopropylmagnesium chloride; an organic acid such as acetic acid; or an organic amphoteric compound such as 2-hydroxypyridine, preferably an organic amphoteric compound, most preferably Is 2-hydroxypyridine.
  • organoaluminum compounds such as trimethylaluminum
  • methylmagnesium bromide methylmagnesium iodide
  • ethyl bromide It can be a halogenated organomagnesium compound such as magnesium, isopropylmagnesium chloride; an organic acid such as acetic acid; or an organic ampho
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an amide, or a mixture thereof.
  • the solvent used in this step is more preferably an organic amine, and most preferably triethylamine. This step can also be performed in the absence of a solvent using an excess amount of compound (27).
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., and more preferably 0 to 150 ° C.
  • Step B-2 is a step of removing the tert-butoxycarbonyl group of compound (28) in the presence of an acid.
  • the acid used may preferably be hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, more preferably hydrochloric acid (especially hydrochloric acid -1,4-dioxane) or trifluoroacetic acid, most preferably trifluoroacetic acid.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, an alcohol, or an amide, more preferably a halogenated hydrocarbon, most preferably Is methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 30 to 80 ° C., and further preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 12 hours.
  • Step B-2 When a protecting group other than the tert-butoxycarbonyl group is used as a protecting group for the amino group in Step B-1, removal of these protecting groups in Step B-2 is generally performed by a method well known in the field of synthetic organic chemistry.
  • a protecting group other than the tert-butoxycarbonyl group is used as a protecting group for the amino group in Step B-1
  • removal of these protecting groups in Step B-2 is generally performed by a method well known in the field of synthetic organic chemistry.
  • T. W. Greene, P. G. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis.
  • compound (I) having various steric configurations can be produced by using a racemate or diastereomer of compound (1) or compound (26) as a starting material.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is (as it is) in the case of being used as a medicament, or can be appropriately pharmaceutically acceptable.
  • Orally as a formulation such as a tablet, capsule, granule, powder or syrup, or parenterally as a formulation such as an injection, suppository or patch (preferably orally A).
  • These preparations contain additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, solvents for injections, oleaginous bases and water-soluble bases. And manufactured in a known manner.
  • the excipient may be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient.
  • the organic excipient can be, for example, a sugar derivative such as sucrose or glucose; a starch derivative such as corn starch or potato starch; or a cellulose derivative such as crystalline cellulose.
  • the binder may be, for example, the above-mentioned excipient or gelatin.
  • the disintegrant can be, for example, the above-described excipient or a chemically modified starch derivative such as sodium carboxymethyl starch.
  • Lubricants can be, for example, talc; waxes such as bead wax; or starch derivatives in the above excipients.
  • the emulsifier can be, for example, a colloidal clay such as bentonite; a surfactant such as sodium lauryl sulfate.
  • Stabilizers can be, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben, propylparaben, or thimerosal.
  • the flavoring agent can be, for example, a commonly used sweetener, acidulant, or fragrance.
  • the diluent can be, for example, water or ethanol.
  • the solvent for injection can be, for example, water or ethanol.
  • the oleaginous base can be, for example, cacao butter, coconut oil, or camellia oil.
  • the water-soluble base can be, for example, water or ethanol.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention has a lower limit of 0.02 mg / kg (preferably 0.1 mg / kg) and an upper limit for oral administration. 100 mg / kg (preferably 10 mg / kg); for parenteral administration, the lower limit is 0.002 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg) and the upper limit is 10 mg / kg (preferred) 1 mg / kg) can be administered to adults 1 to 6 times per day, depending on the patient's symptoms, age, etc.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has renin inhibitory activity, solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, and bioavailability.
  • renin inhibitory activity solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, and bioavailability.
  • the compound obtained in Example 1 is (2R, 4S, 5S, 7S) -5-amino-7- [4-ethoxy-3- (3-methoxypropoxy) phenoxy] -2-ethyl-4- Hydroxy-N- (trans-5-hydroxyadamantan-2-yl) -8-methylnonanamide fumarate
  • the chemical structural formula described in Example 1 is the corresponding free compound (2R, 4S, 5S, 7S) -5-Amino-7- [4-ethoxy-3- (3-methoxypropoxy) phenoxy] -2-ethyl-4-hydroxy-N- (trans-5-hydroxyadamantan-2-yl )
  • the fumarate in the compound names in the examples represents the monofumarate.
  • the resulting crude product was dissolved in a mixture of ethyl acetate (1000 mL) and water (1000 mL), and sodium bicarbonate (42.3 g, 503 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (110 g, 504 mmol) was sequentially added to the reaction mixture at room temperature, and the reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the organic matter was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the organic matter was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was used in the next reaction without further purification.
  • the resulting crude product was dissolved in a mixture of dichloromethane (500 mL) and methanol (1000 mL), potassium carbonate (116 g, 838 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature and the reaction mixture was Stir for hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure by about half, and then the reaction mixture was filtered using Celite to remove insoluble matters, water was added to the filtrate, and the organic matter was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was used in the next reaction without further purification.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 40 minutes under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered using Florisil and eluted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium sulfite solution, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was used in the next reaction without further purification.
  • reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours, then trimethylsilyl chloride (28.7 mL, 227 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes, then warmed to 0 ° C. and heated to 30 ° C. During the mixture was stirred. After the reaction mixture was again cooled to ⁇ 30 ° C., N-bromosuccinimide (47.1 g, 265 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the organic matter was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained crude product was dissolved in tetrahydrofuran (850 mL), methylmagnesium bromide (1.12 mol / L tetrahydrofuran solution, 190 mL, 213 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at -78 ° C, and the reaction mixture was added. The mixture was stirred for 2 hours while raising the temperature to 0 ° C. After completion of the reaction, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the organic matter was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through silica gel, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was used in the next reaction without further purification.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (191 g, 534 mmol) is dissolved in benzene (1250 mL), potassium tert-butoxide (59.9 g, 534 mmol) is added to the reaction mixture at room temperature, and the reaction mixture is heated to 80 ° C. under nitrogen atmosphere. After stirring at rt for 1.5 hours, a solution of the crude product obtained above in benzene (250 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the resulting residue and the insoluble material was removed by filtration.
  • reaction mixture was filtered using Florisil and eluted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with saturated aqueous sodium sulfite solution, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was immediately used in the next reaction without further purification.
  • the obtained crude product was dissolved in a mixed solvent of tert-butyl alcohol / tetrahydrofuran / water (5/2/1, 280 mL, v / v / v), and 2-methyl-2-butene (16.7 mL, 157 mmol), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (12.3 g, 78.7 mmol), sodium chlorite (80% contained; 8.89 g, 78.6 mmol) are added to the reaction mixture in sequence at 0 ° C., and the reaction mixture is stirred at room temperature. Stir for 40 minutes.
  • reaction mixture was stirred for 1 hour at the same temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride / methanol (10/1, v / v), and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to NH silica gel column chromatography (elution solution).
  • M-chloroperbenzoic acid (purity 75%, 57.9 g, 252 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium bicarbonate-saturated aqueous sodium sulfite solution (1: 1) was added, and the organic matter was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate-saturated aqueous sodium sulfite solution (1: 1) and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (360 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (180 mL, 360 mmol) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2N hydrochloric acid was added, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Renin activity inhibition test Human renin was transiently expressed in 293T cells, and the culture supernatant was used as an enzyme source. After activating human renin by trypsinizing the prepared culture supernatant, a solution in which a test compound is dissolved in a solvent (for example, DMSO) or a solvent is added to a final concentration of 1% by volume, and further Fluorescently labeled synthetic renin substrate (Arg-Glu (EDANS) -Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys (dabcyl) -Arg) (1 mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH 7.4) was added and incubated at 37 ° C.
  • a solvent for example, DMSO
  • angiotensin I concentration generated by fluorescence (Ex: 340 nm, Em: 492 nm) was measured.
  • the inhibition of human renin activity by the test compound was evaluated by the IC 50 value which is the concentration of each test compound that suppresses the production of angiotensin I by 50%.
  • Plasma renin activity (PRA) inhibition test In a pooled cynomolgus monkey plasma or human plasma, a solution in which a test compound is dissolved in a solvent (for example, DMSO or the like) or a solvent so that the final concentration becomes 1% by volume. Then, a buffer solution was added according to the package insert and incubated at 37 ° C. for 1 hour. The reaction solution to which the test compound solution was added was designated as reaction solution A, and the reaction solution to which the solvent was added was designated as reaction solution B. Further, a reaction solution prepared by adding a solvent in the same manner as described above was incubated at 4 ° C. for 1 hour to obtain a reaction solution C.
  • a solvent for example, DMSO or the like
  • Plasma renin activity (PRA) was calculated as the angiotensin I concentration produced per unit time from the value obtained by subtracting the angiotensin I concentration in the reaction solution C from the angiotensin I concentration in the reaction solution A or B. Inhibition of plasma renin activity by test compounds was evaluated by IC 50 value, which is the concentration of each test compound that inhibits PRA by 50%.
  • the compound of the present invention exhibits excellent inhibition of plasma renin activity and is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
  • PRA was calculated as the angiotensin I concentration produced per unit time from the value obtained by subtracting the angiotensin I concentration in the reaction solution incubated at 4 ° C. from the angiotensin I concentration in the reaction solution incubated at 37 ° C. Ex vivo PRA inhibition of the test compound was evaluated by the rate of change of PRA after each administration time relative to the PRA before administration of the test compound.
  • the compound of the present invention exhibits excellent ex vivo PRA inhibitory action and plasma angiotensin I concentration reducing action, or ex vivo PRA inhibitory action and plasma angiotensin I concentration reducing action, It is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
  • Test Example 4 Blood pressure drop test in cynomolgus monkeys A telemetry transmitter was implanted in a cynomolgus monkey, and animals that had been able to obtain a stable blood pressure waveform after 1 week or more after the operation were used for the test. From 3 days before oral administration of the test compound, furosemide (5 mg / kg) was intramuscularly administered daily to cynomolgus monkeys to enhance the renin-angiotensin system. On the day of the test, after fasting from the morning, the test compound was administered, and feeding was performed after 8 hours of administration.
  • the blood pressure signal by the telemetry method was continuously measured using a data acquisition / real time analysis system (HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS, USA).
  • HEM 3.5 data acquisition / real time analysis system
  • blood pressure waveforms for 30 seconds were acquired every 5 minutes, an average value was obtained, and 12 average values of the values were further calculated as 1 hour data.
  • the test compound was suspended in 1% methylcellulose and orally administered by gavage.
  • the blood pressure drop of the test compound was evaluated by the difference between the average blood pressure before administration of the test compound and the average blood pressure after each administration time.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent blood pressure lowering action and is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
  • the test compound was intravenously administered after being dissolved in a physiological saline solution or a physiological saline solution containing a solvent (for example, DMSO).
  • a solvent for example, DMSO.
  • Changes in the electrocardiogram can be evaluated in terms of, for example, the height, width, interval, etc. of the waveform (particularly the degree of descending S wave).
  • ECG changes can be classified, for example, large, medium, small, or not, depending on the degree of change. Compounds with little or no change in the electrocardiogram are preferred.
  • the compound of the present invention has excellent properties as a pharmaceutical in terms of changes in electrocardiogram.
  • test compound is dissolved in a 1% aqueous methylcellulose solution, and the resulting solution is generally administered to an animal (eg, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.) used for pharmacokinetic studies in an appropriate range (eg, 3 mg / kg to 100 mg / kg).
  • animal eg, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.
  • a test compound is dissolved in physiological saline, and the resulting solution is generally administered to an animal (for example, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.) used in a pharmacokinetic test in an appropriate range (for example, 1 mg / kg to 10 mg / kg) were administered into veins (eg, tail vein, cephalic vein, saphenous vein, etc.).
  • veins eg, tail vein, cephalic vein, saphenous vein, etc.
  • Appropriate blood collection site eg, jugular vein, orbital venous plexus, cephalic vein, etc.
  • More blood was collected.
  • the obtained blood was centrifuged to prepare a plasma sample, and the concentration of the test compound contained in the plasma sample was measured by quantitative analysis using a liquid chromatography mass spectrometer (LC / MS / MS).
  • the pharmacokinetics of the test compound was evaluated by the maximum plasma test compound concentration (Cmax), the area under the plasma test compound concentration-time curve (AUC), systemic clearance (CL), and absolute bioavailability.
  • Cmax indicates the highest measured plasma test compound concentration after oral administration.
  • AUC was calculated according to the trapezoidal formula from the time when the test compound was administered to the time when blood was last collected.
  • CL was calculated using pharmacokinetic analysis software WinNonlin (registered trademark). Absolute bioavailability is expressed by the following formula [(AUC / dose after oral administration) / (AUC / dose after intravenous administration)] Calculated by
  • the compound of the present invention exhibits excellent pharmacokinetics (Cmax, AUC, CL, or absolute bioavailability), and is useful as a medicament (particularly, a medicament for treating or preventing hypertension).
  • Formulation Example 1 Tablet Compound of Example (10 mg), colloidal silicon dioxide (0.2 mg), magnesium stearate (5 mg), microcrystalline cellulose (175 mg), starch (10 mg) and lactose (98.8 mg) is used to produce tablets according to conventional methods. The obtained tablets can be coated as necessary.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has renin inhibitory activity, solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, and bioavailability.
  • renin inhibitory activity solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, and bioavailability.

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Abstract

本発明は、高血圧症等の治療薬として有用な置換アミド化合物を提供する。 本発明は、一般式（I）［式中、Ｒ1：置換可アダマンチル；Ｒ2：Ｈ、アルキル、アルケニル等；Ｒ3、Ｒ4：Ｈ、置換可アルキル、置換可アルケニル等；Ｒ5、Ｒ6：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル等；Ｒ7：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル等；Ｙ：単結合、置換可アルキレン、－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－（Ｘ1：－ＮＨ－、－Ｏ－等；ａ、ｂ：０－５）等；Ｒ8：置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等］で表される化合物等を提供する。

Description

置換アミド化合物
　本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
　医薬組成物（好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）の製造のための置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
　疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法における使用のための置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
　置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
　高血圧症は、最高血圧が140mmHg以上、あるいは、最低血圧が90mmHg以上である症状とWHO/ISHのガイドラインにおいて定義されており、高血圧症患者は、現在、日本では、約4000万人、世界には約10億人存在すると報告されている (Dicision Resources, Inc.)。高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げるための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている。
　高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン－アンジオテンシン系（以下、R-A系ともいう）の活性化が挙げられる。R-A系は、ナトリウム（塩分）を体内に貯留させて循環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系である。R-A系では、レニンにより、アンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンIへ変換され、さらに、アンジオテンシン変換酵素（以下、ACEともいう）により、アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIへ変換される。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンタイプ１受容体（以下、AT1ともいう）に作用して、血管収縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジオテンシンIIの産生を抑制するACE阻害剤（以下、ACEIともいう）、および、AT1への刺激を抑制するアンジオテンシン受容体拮抗剤（以下、ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
　レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIへ変換するアスパラギン酸プロテアーゼであり、R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、R-A系を効率良く阻害すると考えられ、ACEIおよびARBと同等の血圧降下作用を有すると期待される（Circulation, 2005年, 第111巻, p.1012-18）。
　レニン阻害活性を有するいくつかの置換アミド化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至８または非特許文献１乃至３参照）。
米国特許第５５５９１１１号明細書 特許第３２４０３２２号公報 国際公開第２００５／０５１８９５号パンフレット 国際公開第２００５／０７０８７０号パンフレット 国際公開第２００５／０９０３０４号パンフレット 国際公開第２００７／０７０２０１号パンフレット 国際公開第２００７／１４８７７４号パンフレット 国際公開第２００７／１４８７７５号パンフレット
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2008年, 第18巻, p.581-602 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2009年, 第19巻, p.4863-4867 Journal of Medicinal Chemistry, 2007年, 第50巻, p.4832-4844
　本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発を目指して新規な置換アミド化合物の研究を行い、特定の構造を有する置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
　本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症（本態性高血圧症および腎性高血圧症を含む）、肺高血圧症、心不全（急性心不全、慢性心不全およびうっ血性心不全を含む）、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）、糖尿病性合併症（糖尿病性腎症、神経障害および網膜症を含む）、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、糖尿病発症の予防、臓器保護（腎保護および心保護を含む）、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
　医薬組成物（好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）の製造のための置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
　疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法における使用のための置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
　置換アミド化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法
を提供する。
　本発明は、一つの側面において、以下の（１）乃至（２４）を提供する。
（１）　一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 
　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し；
　Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ4は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1－Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1－Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ5は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ6は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ8は、式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
　Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
　Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
　式（III）もしくは（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
　Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
　置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
　置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
　置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（２）　（１）において、一般式（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 
　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
　Ｒ8は、式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
　Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
　Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
　式（III）もしくは（IV）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
　Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
　置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
　置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
　置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（３）　Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β１から選択される１個の基を示す）であり、
　Ｒ3が、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基であり；
　Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基であり；
　Ｙが、Ｃ1－Ｃ2アルキレン基、または、式－(ＣＨ2)d－Ｘ1a－(ＣＨ2)e－［式中、Ｘ1aは、式－ＮＨ－、－ＮＲ9a－（式中、Ｒ9aは、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、または、（Ｃ1－Ｃ2アルキル）スルホニル基を示す）、もしくは、－Ｏ－で表される基を示し、ｄおよびｅは、独立して０または１を示す］で表される基であり；
　Ｒ8が、式（IIa）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　［式中、Ａaは、置換Ｃ6－Ｃ10アリール基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａaにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
　Ｘ2aは、式－Ｏ－で表される基を示し、
　Ｒ10aは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
　式（IIIa）もしくは（IVa）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　［式中、ＢaおよびＤaは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢaおよびＤaは、縮環して一緒となって、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基（当該置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
　Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］で表される基であり；
　置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
　置換基群β１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し；
　置換基群δ１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４）　Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β２から選択される１個の基を示す）であり；
　Ｒ3が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
　Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
　Ｙが、メチレン基、または、式－ＮＨ－、－ＮＲ9b－（式中、Ｒ9bは、メチルスルホニル基を示す）、もしくは、－Ｏ－で表される基であり；
　Ｒ8が、式（IIb）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　［式中、Ａbは、置換フェニル基（当該置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
　Ｘ2bは、式－Ｏ－で表される基を示し、
　Ｒ10bは、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基（当該置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］で表される基であり；
　置換基群α２は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
　置換基群β２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示し；
　置換基群δ２は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（５）　下記群より選択される（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩：
　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-7-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド、
　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチルノナンアミド、
　(2S,4S,5S,7S)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2-イソプロピル-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチルノナンアミド、
　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-{[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル](メチルスルフォニル)アミノ}-8-メチルノナンアミド、
　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-7-[2-フルオロ-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド、
　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチル-2-プロピルノナンアミド、
　(2R,4S,5S,7S)-7-[4-アセチル-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド、および、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－７－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－８－メチルノナンアミド。
（６）　（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（７）　高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（８）　高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（９）　高血圧症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（１０）　レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（１１）　疾患の治療または予防のための医薬を製造するための（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
（１２）　疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１１）に記載された使用。
（１３）　疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１１）に記載された使用。
（１４）　疾患が、高血圧症である、（１１）に記載された使用。
（１５）　疾患の治療または予防のための方法における使用のための（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１６）　疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１７）　疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１８）　疾患が、高血圧症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１９）　（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療または予防のための方法。
（２０）　疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１９）に記載された方法。
（２１）　疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１９）に記載された方法。
（２２）　疾患が、高血圧症である、（１９）に記載された方法。
（２３）　疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である（１９）に記載された方法。
（２４）　温血動物が、ヒトである（１９）乃至（２３）のいずれかに記載された方法。
　本発明における各基は、以下の意味を示す。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、２－エチル－１－ブチル、２,２－ジメチル－１－ブチル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルであり得る。Ｒ3およびＲ4における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキルである。Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11、置換基群α、置換基群β、および、置換基群γおける「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルである。Ｒ7における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキルであり、最も好適には、２－プロピルである。Ｒ10における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルであり、最も好適には、１－プロピルである。
　「Ｃ2－Ｃ6アルケニル」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルであり、１個または２個以上の炭素－炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル、２－プロペニル（アリル）、２－ブテニル、２－ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、２－ヘキセニル、または、３－メチル－２－ペンテニルであり得る。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4における「Ｃ2－Ｃ6アルケニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニルである。Ｒ10における「Ｃ2－Ｃ6アルケニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニルである。
　「Ｃ2－Ｃ6アルキニル」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルであり、１個または２個以上の炭素－炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、または、１－ヘキシニルであり得る。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4における「Ｃ2－Ｃ6アルキニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニルである。Ｒ10における「Ｃ2－Ｃ6アルキニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニルである。
　「Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルであり得、好適には、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルであり、より好適には、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ、２－ブトキシ、２－メチル－１－プロポキシ、２－メチル－２－プロポキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－２－ブトキシ、３－メチル－２－ブトキシ、１－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、２－メチル－１－ペンチルオキシ、３－メチル－１－ペンチルオキシ、２－エチル－１－ブトキシ、２,２－ジメチル－１－ブトキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシであり得る。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、および、置換基群αにおける「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシである。置換基群β、および、置換基群δにおける「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシであり、最も好適には、メトキシである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたメルカプトであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、１－プロピルチオ、２－プロピルチオ、１－ブチルチオ、２－ブチルチオ、２－メチル－１－プロピルチオ、２－メチル－２－プロピルチオ、１－ペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、２－メチル－２－ブチルチオ、３－メチル－２－ブチルチオ、１－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ、３－ヘキシルチオ、２－メチル－１－ペンチルチオ、３－メチル－１－ペンチルチオ、２－エチル－１－ブチルチオ、２,２－ジメチル－１－ブチルチオ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルチオであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルチオであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルチオである。
　「Ｃ1－Ｃ5アルキレン」は、１乃至５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン［－(CH2)2－］、メチルメチレン［－CH(Me)－］、トリメチレン［－(CH2)3－］、メチルエチレン［－CH(Me)CH2－または－CH2CH(Me)－］、テトラメチレン［－(CH2)4－］、メチルトリメチレン［－CH(Me)CH2CH2－、－CH2CH(Me)CH2－または－CH2CH2CH(Me)－］、または、ペンタメチレン［－(CH2)5－］であり得、好適には、Ｃ2－Ｃ5アルキレンである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、１－プロピルアミノ、２－プロピルアミノ、１－ブチルアミノ、２－ブチルアミノ、２－メチル－１－プロピルアミノ、２－メチル－２－プロピルアミノ、１－ペンチルアミノ、２－ペンチルアミノ、３－ペンチルアミノ、１－ヘキシルアミノ、２－ヘキシルアミノ、または、３－ヘキシルアミノであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ］、メチルブチルアミノ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ］、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、または、ジヘキシルアミノであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたカルボニルであり、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、１－プロピルカルボニル、２－プロピルカルボニル、１－ブチルカルボニル、２－ブチルカルボニル、２－メチル－１－プロピルカルボニル、２－メチル－２－プロピルカルボニル、１－ペンチルカルボニル、２－ペンチルカルボニル、３－ペンチルカルボニル、２－メチル－２－ブチルカルボニル、３－メチル－２－ブチルカルボニル、１－ヘキシルカルボニル、２－ヘキシルカルボニル、３－ヘキシルカルボニル、２－メチル－１－ペンチルカルボニル、３－メチル－１－ペンチルカルボニル、２－エチル－１－ブチルカルボニル、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシで置換されたカルボニルであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、１－ブトキシカルボニル、２－ブトキシカルボニル、２－メチル－１－プロポキシカルボニル、２－メチル－２－プロポキシカルボニル、１－ペンチルオキシカルボニル、２－ペンチルオキシカルボニル、３－ペンチルオキシカルボニル、２－メチル－２－ブトキシカルボニル、３－メチル－２－ブトキシカルボニル、１－ヘキシルオキシカルボニル、２－ヘキシルオキシカルボニル、３－ヘキシルオキシカルボニル、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル、２－エチル－１－ブトキシカルボニル、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニル、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキレン」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン［－(CH2)2－］、メチルメチレン［－CH(Me)－］、トリメチレン［－(CH2)3－］、メチルエチレン［－CH(Me)CH2－または－CH2CH(Me)－］、テトラメチレン［－(CH2)4－］、メチルトリメチレン［－CH(Me)CH2CH2－、－CH2CH(Me)CH2－または－CH2CH2CH(Me)－］、ペンタメチレン［－(CH2)5－］、または、ヘキサメチレン［－(CH2)6－］であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキレンであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキレンである。
　「Ｃ2－Ｃ6アルケニレン」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニレンであり、１個または２個以上の炭素－炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニレン［－CH＝CH－］、プロペニレン［アリレン；－CH＝CH－(CH2)－または－(CH2)－CH＝CH－］、１－メチルビニレン、２－メチルビニレン、ブテニレン、１－メチル－１－プロペニレン、２－メチル－１－プロペニレン、３－メチル－１－プロペニレン、ペンテニレン、または、ヘキセニレンであり得、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニレンであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニレンである。
　「Ｃ2－Ｃ6アルキニレン」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニレンであり、１個または２個以上の炭素－炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニレン［－C≡C－］、プロピニレン［－C≡C－(CH2)－または－(CH2)－C≡C－］、ブチニレン、３－メチルプロピニレン、ペンチニレン、または、ヘキシニレンであり得、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニレンであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニレンである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたスルホニル（－ＳＯ2－）であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１－プロパンスルホニル、２－プロパンスルホニル、１－ブタンスルホニル、２－ブタンスルホニル、２－メチル－１－プロパンスルホニル、２－メチル－２－プロパンスルホニル、１－ペンタンスルホニル、２－ペンタンスルホニル、３－ペンタンスルホニル、２－メチル－２－ブタンスルホニル、３－メチル－２－ブタンスルホニル、１－ヘキサンスルホニル、２－ヘキサンスルホニル、３－ヘキサンスルホニル、２－メチル－１－ペンタンスルホニル、３－メチル－１－ペンタンスルホニル、２－エチル－１－ブタンスルホニル、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニル、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルホニルである。本発明において、「アルキルスルホニル」は、「アルカンスルホニル」と同意義であり、例えば、メチルスルホニルは、メタンスルホニルと同意義である。
　「Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素」は、３乃至１０個の炭素原子を有する単環性もしくは二環性の環状炭化水素であり、Ｃ3－Ｃ10飽和環状炭化水素、Ｃ3－Ｃ10部分不飽和環状炭化水素、および、Ｃ6－Ｃ10芳香族炭化水素（Ｃ6－Ｃ10アリール）を含む。Ｃ3－Ｃ10飽和環状炭化水素は、例えば、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、または、シクロデシル）、ビシクロ[２,２,１]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[４,２,０]オクチル、ビシクロ[３,２,１]オクチル、ビシクロ[４,３,０]ノニル、ビシクロ[４,２,１]ノニル、ビシクロ[３,３,１]ノニル、ビシクロ[５,３,０]オクチル、または、ビシクロ[４,４,０]オクチル（パーヒドロナフチル）であり得る。Ｃ3－Ｃ10部分不飽和環状炭化水素は、上記Ｃ3－Ｃ10飽和環状炭化水素が部分的に酸化された基であり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタンジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタンジエニル、シクロオクタントリエニル、シクロノネニル、シクロデセニル、インダニル、または、インデニルであり得る。Ｃ6－Ｃ10芳香族炭化水素（Ｃ6－Ｃ10アリール）は、例えば、フェニル、または、ナフチルであり得る。Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素は、好適には、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル、インダニル、または、Ｃ6－Ｃ10アリールであり、より好適には、インダニル、または、Ｃ6－Ｃ10アリールであり、さらに好適には、Ｃ6－Ｃ10アリールであり、最も好適には、フェニルである。
　「３乃至１０員へテロシクリル」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個の原子を含有する単環性もしくは二環性の３乃至１０員複素環であり、３乃至１０員飽和へテロシクリル、３乃至１０員部分不飽和へテロシクリル、および、５乃至１０員芳香族へテロシクリルを含む。３乃至１０員飽和へテロシクリルは、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、または、デカヒドロキノリニルであり得る。３乃至１０員部分不飽和へテロシクリルは、上記３乃至１０員飽和へテロシクリルが部分的に酸化された基、または、下記５乃至１０員芳香族へテロシクリルが部分的に還元された基であり、例えば、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロキナゾリニル、または、テトラヒドロキナゾリニルであり得る。５乃至１０員芳香族へテロシクリルは、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、アゾニニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、または、キナゾリニルであり得る。３乃至１０員へテロシクリルは、好適には、５乃至６員飽和へテロシクリル、または、５乃至１０員芳香族へテロシクリルであり、より好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリルである。
　「９乃至１０員含窒素へテロシクリル」は、上記３乃至１０員へテロシクリルにおいて、少なくとも１個の窒素原子を含有する９乃至１０員の基である。９乃至１０員含窒素へテロシクリルは、好適には、９乃至１０員含窒素部分不飽和へテロシクリル、および、９乃至１０員含窒素芳香族へテロシクリルであり、より好適には、２,３－ジヒドロインドリル、１,２－ジヒドロベンズイミダゾリル、２,３－ジヒドロベンゾキサゾリル、インドリル、または、１Ｈ-インダゾリルである。
　「ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２－フルオロエチル、２－ブロモエチル、２－クロロエチル、２－ヨードエチル、２,２－ジフルオロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、４－フルオロブチル、５－フルオロペンチル、または、６－フルオロヘキシルであり得、好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ2アルキル（当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される１乃至５個の基である）である。
　「ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル」は、１個のヒドロキシで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、または、ヒドロキシヘキシルであり得、好適には、ヒドロキシＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、ヒドロキシＣ1－Ｃ3アルキルである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトシキメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトシキエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、メトキシペンチル、または、メトキシヘキシルであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシＣ1－Ｃ2アルキルである。
　「ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシであり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２－ブロモエトキシ、２－クロロエトキシ、２－ヨードエトキシ、２,２－ジフルオロエトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３－クロロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、５－フルオロペンチルオキシ、または、６－フルオロヘキシルオキシであり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)（当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される１乃至５個の基である）である。
　「Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ」は、１個の上記Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルで置換されたヒドロキシであり、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、または、シクロオクチルオキシであり得、好適には、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシであり、より好適には、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルオキシである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルオキシ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、１－プロパンスルホニルオキシ、２－プロパンスルホニルオキシ、１－ブタンスルホニルオキシ、２－ブタンスルホニルオキシ、２－メチル－１－プロパンスルホニルオキシ、２－メチル－２－プロパンスルホニルオキシ、１－ペンタンスルホニルオキシ、２－ペンタンスルホニルオキシ、３－ペンタンスルホニルオキシ、２－メチル－２－ブタンスルホニルオキシ、３－メチル－２－ブタンスルホニルオキシ、１－ヘキサンスルホニルオキシ、２－ヘキサンスルホニルオキシ、３－ヘキサンスルホニルオキシ、２－メチル－１－ペンタンスルホニルオキシ、３－メチル－１－ペンタンスルホニルオキシ、２－エチル－１－ブタンスルホニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルオキシであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニルオキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルホニルオキシである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたスルフィニル（－ＳＯ－）であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、１－プロピルスルフィニル、２－プロピルスルフィニル、１－ブチルスルフィニル、２－ブチルスルフィニル、２－メチル－１－プロピルスルフィニル、２－メチル－２－プロピルスルフィニル、１－ペンチルスルフィニル、２－ペンチルスルフィニル、３－ペンチルスルフィニル、２－メチル－２－ブチルスルフィニル、３－メチル－２－ブチルスルフィニル、１－ヘキシルスルフィニル、２－ヘキシルスルフィニル、３－ヘキシルスルフィニル、２－メチル－１－ペンチルスルフィニル、３－メチル－１－ペンチルスルフィニル、２－エチル－１－ブチルスルフィニル、２,２－ジメチル－１－ブチルスルフィニル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルスルフィニルであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルフィニルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルフィニルである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、１－プロピルカルボニルアミノ、２－プロピルカルボニルアミノ、１－ブチルカルボニルアミノ、２－ブチルカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロピルカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロピルカルボニルアミノ、１－ペンチルカルボニルアミノ、２－ペンチルカルボニルアミノ、３－ペンチルカルボニルアミノ、２－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ、３－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ、１－ヘキシルカルボニルアミノ、２－ヘキシルカルボニルアミノ、３－ヘキシルカルボニルアミノ、２－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ、３－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ、２－エチル－１－ブチルカルボニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたカルボニルであり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、１－プロピルアミノカルボニル、２－プロピルアミノカルボニル、１－ブチルアミノカルボニル、２－ブチルアミノカルボニル、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニル、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニル、１－ペンチルアミノカルボニル、２－ペンチルアミノカルボニル、３－ペンチルアミノカルボニル、１－ヘキシルアミノカルボニル、２－ヘキシルアミノカルボニル、または、３－ヘキシルアミノカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたカルボニルであり、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル］、メチルブチルアミノカルボニル［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニル］、メチルペンチルアミノカルボニル、メチルヘキシルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル]、エチルブチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、プロピルブチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、または、ジヘキシルアミノカルボニルであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたスルホニル（－ＳＯ2－）であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニル、(エチルアミノ)スルホニル、(１－プロピルアミノ)スルホニル、(２－プロピルアミノ)スルホニル、(１－ブチルアミノ)スルホニル、(２－ブチルアミノ)スルホニル、(２－メチル－１－プロピルアミノ)スルホニル、(２－メチル－２－プロピルアミノ)スルホニル、(１－ペンチルアミノ)スルホニル、(２－ペンチルアミノ)スルホニル、(３－ペンチルアミノ)スルホニル、(１－ヘキシルアミノ)スルホニル、(２－ヘキシルアミノ)スルホニル、または、（３－ヘキシルアミノ）スルホニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)スルホニルである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたスルホニル（－ＳＯ2－）であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル、(メチルエチルアミノ)スルホニル、(メチルプロピルアミノ)スルホニル［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニル］、(メチルブチルアミノ)スルホニル［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]スルホニル］、(メチルペンチルアミノ)スルホニル、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル、(ジエチルアミノ)スルホニル、(エチルプロピルアミノ)スルホニル[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニル]、(エチルブチルアミノ)スルホニル、(ジプロピルアミノ)スルホニル、(プロピルブチルアミノ)スルホニル、(ジブチルアミノ)スルホニル、(ジペンチルアミノ)スルホニル、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノスルホニルであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノスルホニルである。
　「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得、好適には、フルオロ、クロロ、または、ブロモであり、より好適には、フルオロ、または、クロロであり、最も好適には、フルオロである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、１－プロピルカルボニルオキシ、２－プロピルカルボニルオキシ、１－ブチルカルボニルオキシ、２－ブチルカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロピルカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロピルカルボニルオキシ、１－ペンチルカルボニルオキシ、２－ペンチルカルボニルオキシ、３－ペンチルカルボニルオキシ、２－メチル－２－ブチルカルボニルオキシ、３－メチル－２－ブチルカルボニルオキシ、１－ヘキシルカルボニルオキシ、２－ヘキシルカルボニルオキシ、３－ヘキシルカルボニルオキシ、２－メチル－１－ペンチルカルボニルオキシ、３－メチル－１－ペンチルカルボニルオキシ、２－エチル－１－ブチルカルボニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１－プロポキシカルボニルオキシ、２－プロポキシカルボニルオキシ、１－ブトキシカルボニルオキシ、２－ブトキシカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロポキシカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロポキシカルボニルオキシ、１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－ペンチルオキシカルボニルオキシ、３－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－メチル－２－ブトキシカルボニルオキシ、３－メチル－２－ブトキシカルボニルオキシ、１－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、２－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、３－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－エチル－１－ブトキシカルボニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、１－プロピルアミノカルボニルオキシ、２－プロピルアミノカルボニルオキシ、１－ブチルアミノカルボニルオキシ、２－ブチルアミノカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニルオキシ、１－ペンチルアミノカルボニルオキシ、２－ペンチルアミノカルボニルオキシ、３－ペンチルアミノカルボニルオキシ、１－ヘキシルアミノカルボニルオキシ、２－ヘキシルアミノカルボニルオキシ、または、３－ヘキシルアミノカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルオキシである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、メチルエチルアミノカルボニルオキシ、メチルプロピルアミノカルボニルオキシ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルオキシ］、メチルブチルアミノカルボニルオキシ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニルオキシ］、メチルペンチルアミノカルボニルオキシ、メチルヘキシルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチルプロピルアミノカルボニルオキシ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルオキシ]、エチルブチルアミノカルボニルオキシ、ジプロピルアミノカルボニルオキシ、プロピルブチルアミノカルボニルオキシ、ジブチルアミノカルボニルオキシ、ジペンチルアミノカルボニルオキシ、または、ジヘキシルアミノカルボニルオキシであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルオキシであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルオキシである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、１－プロポキシカルボニルアミノ、２－プロポキシカルボニルアミノ、１－ブトキシカルボニルアミノ、２－ブトキシカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロポキシカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロポキシカルボニルアミノ、１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－ペンチルオキシカルボニルアミノ、３－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ、３－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ、１－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、３－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－エチル－１－ブトキシカルボニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、(メチルアミノ)カルボニルアミノ、(エチルアミノ)カルボニルアミノ、(１－プロピルアミノ)カルボニルアミノ、(２－プロピルアミノ)カルボニルアミノ、(１－ブチルアミノ)カルボニルアミノ、(２－ブチルアミノ)カルボニルアミノ、(２－メチル－１－プロピルアミノ)カルボニルアミノ、(２－メチル－２－プロピルアミノ)カルボニルアミノ (１－ペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(２－ペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(３－ペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(１－ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ、(２－ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ、または、（３－ヘキシルアミノ）カルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルアミノである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルで置換されたアミノであり、例えば、(ジメチルアミノ)カルボニルアミノ、(メチルエチルアミノ)カルボニルアミノ、(メチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]カルボニルアミノ］、(メチルブチルアミノ)カルボニルアミノ［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]カルボニルアミノ］、(メチルペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(メチルヘキシルアミノ)カルボニルアミノ、(ジエチルアミノ)カルボニルアミノ、(エチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]カルボニルアミノ]、(エチルブチルアミノ)カルボニルアミノ、(ジプロピルアミノ)カルボニルアミノ、(プロピルブチルアミノ)カルボニルアミノ、(ジブチルアミノ)カルボニルアミノ、(ジペンチルアミノ)カルボニルアミノ、または、(ジヘキシルアミノ)カルボニルアミノであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルアミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ」は、酸素原子が１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシイミノ（＝Ｎ－ＯＨ）であり、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、１－プロポキシイミノ、２－プロポキシイミノ、１－ブトキシイミノ、１－ペンチルオキシイミノ、または、１－ヘキシルオキシイミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)イミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)イミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニルで置換されたアミノであり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、１－プロパンスルホニルアミノ、２－プロパンスルホニルアミノ、１－ブタンスルホニルアミノ、２－ブタンスルホニルアミノ、２－メチル－１－プロパンスルホニルアミノ、２－メチル－２－プロパンスルホニルアミノ、１－ペンタンスルホニルアミノ、２－ペンタンスルホニルアミノ、３－ペンタンスルホニルアミノ、２－メチル－２－ブタンスルホニルアミノ、３－メチル－２－ブタンスルホニルアミノ、１－ヘキサンスルホニルアミノ、２－ヘキサンスルホニルアミノ、３－ヘキサンスルホニルアミノ、２－メチル－１－ペンタンスルホニルアミノ、３－メチル－１－ペンタンスルホニルアミノ、２－エチル－１－ブタンスルホニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)スルホニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)スルホニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルで置換されたアミノであり、例えば、(メチルアミノ)スルホニルアミノ、(エチルアミノ)スルホニルアミノ、(１－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(２－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(１－ブチルアミノ)スルホニルアミノ、(２－ブチルアミノ)スルホニルアミノ、(２－メチル－１－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(２－メチル－２－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(１－ペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(２－ペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(３－ペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(１－ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ、(２－ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ、または、（３－ヘキシルアミノ）スルホニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)スルホニルアミノである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルで置換されたアミノであり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ、(メチルエチルアミノ)スルホニルアミノ、(メチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニルアミノ］、(メチルブチルアミノ)スルホニルアミノ［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]スルホニルアミノ］、(メチルペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(メチルヘキシルアミノ)スルホニルアミノ、(ジエチルアミノ)スルホニルアミノ、(エチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニルアミノ]、(エチルブチルアミノ)スルホニルアミノ、(ジプロピルアミノ)スルホニルアミノ、(プロピルブチルアミノ)スルホニルアミノ、(ジブチルアミノ)スルホニルアミノ、(ジペンチルアミノ)スルホニルアミノ、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルアミノであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノスルホニルアミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノスルホニルアミノである。
　「アダマンチル」は、アダマンタン－１－イル［下記式（Va）］、または、アダマンタン－２－イル［下記式（Vb）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
であり得、最も好適には、アダマンタン－２－イルである。
　「置換アダマンチル」の置換基は、好適には、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ、カルバモイル、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル、または、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル（当該アルキルは、同一または異なる）であり、より好適には、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ、カルバモイル、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル、または、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル（当該アルキルは、同一または異なる）であり、さらに好適には、ヒドロキシ、メトキシ、または、カルバモイルであり、最も好適には、ヒドロキシである。
　置換されたアダマンタン－１－イルの置換基は、２から１０位のそれぞれに、好適には、３または５位に、最も好適には、３位に置換することができる。置換されたアダマンタン－１－イルの置換基は、transまたはcis配置に置換することができる。置換されたアダマンタン－２－イルの置換基は、１および３から１０位のそれぞれに、好適には、１、３、または、５位に、最も好適には、５位に置換することができる。置換されたアダマンタン－２－イルの置換基は、transまたはcis配置に、好適には、trans配置に置換することができる。
　ヒドロキシで置換されたアダマンタン－１－イルは、好適には、３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル［下記式（Vc）］である。ヒドロキシで置換されたアダマンタン－２－イルは、好適には、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル［下記式（Vd）］またはcis－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル［下記式（Ve）］であり、最も好適には、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イルである。メトキシで置換されたアダマンタン－２－イルは、好適には、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イル［下記式（Vf）］またはcis－５－メトキシアダマンタン－２－イル［下記式（Vg）］であり、最も好適には、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イルである。カルバモイルで置換されたアダマンタン－２－イルは、好適には、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル［下記式（Vh）］またはcis－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル［下記式（Vi）］であり、最も好適には、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　アダマンタンの化合物命名規則にしたがった名称は、トリシクロ［３.３.１.１3,7］デカンである。
　ａおよびｂは、独立して、０乃至５の整数であり、ａおよびｂの和は、０乃至５である。ａおよびｂは、より好適には、０乃至２の整数であり、さらに好適には、０または１である。ｄおよびｅは、独立して、０または１である。
　化学構造式中で「*」の付された結合は、結合手を示す。Ｙは、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａa、Ａb、Ｂa、または、Ｄaにいずれの位置で結合してもよく、Ｘ2、Ｘ2a、または、Ｘ2bは、Ａ、Ａa、または、Ａbにいずれの位置で結合してもよく、Ｒ12またはＲ12aは、Ｂ、Ｄ、Ｂa、または、Ｄaにいずれの位置で結合してもよい。
　一般式（I）で表される化合物［以下、化合物（I）ともいう］においてＲ1のアダマンチルの置換基がＣ1－Ｃ6アルコキシである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝によりＣ1－Ｃ6アルコキシからＣ1－Ｃ6アルキルが脱離してヒドロキシを生成することができる。化合物（I）においてＲ1のアダマンチルの置換基が、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝（例えば、加水分解）により(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシから(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルがそれぞれ脱離してヒドロキシを生成することができる。
　本発明の化合物（I）は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－りんご酸、Ｄ－りんご酸、Ｌ-酒石酸、Ｄ-酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２,４－ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６－トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４－エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得、最も好適には、フマル酸塩（特に、一フマル酸塩）である。本発明の一般式（I）で表される化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、２酸塩、１／２酸塩）、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
　本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
　本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、軸不斉、炭素－炭素二重結合、アミジノ基等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、互変異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
　本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素－１４（14Ｃ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）などである。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
　本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症；および、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症のような二次性高血圧症を含む。
　本発明の一般式（I）を有する化合物は、以下のＡ法（Ａ法－１、Ａ法－２、Ａ法－３、および、Ａ法－４）、または、Ｂ法にしたがって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　上記Ａ法またはＢ法の化合物の構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、および、Ｒ8は、式（I）におけるものと同意義を示し、Ｙaは、Ｙにおける式－ＮＨ－、－ＮＲ9－［式中、Ｒ9は、式（I）におけるものと同意義を示す］、－Ｏ－、もしくは、－Ｓ－で表される基を示し、Acは、アセチル基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、BOMは、ベンジルオキシメチル基を示し、Nsは、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、TBDPSは、tert-ブチルジフェニルシリル基を示す。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、出発原料となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２,６－ジ(tert－ブチル)－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ－ジエチルアニリン、１,５－ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１,４－ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８－ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ法またはＢ法の各工程において、（Ｒ）または（Ｓ）－フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
　以下にＡ法またはＢ法の各工程の反応を説明する。
（Ａ法）
　Ａ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ａ－１工程）
　Ａ－１工程は、化合物（１）をシリル化試薬および塩基で処理する工程である。化合物（１）は公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる（例えば、WO2007/148775）。
　使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン、ｔ－ブチルジフェニルクロロシランのようなクロロシラン類、または、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、t-ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ－ブチルジフェニルシリルトリフラートのようなシリルトリフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、より好適には、ｔ－ブチルジフェニルクロロシランである。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、イミダゾールである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－１０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には１０分間乃至２４時間である。
　上記では、ヒドロキシ基の保護基としてｔ－ブチルジフェニルシリル基が使用された例が示されているが、Ａ－１工程で使用され得る保護基は、ｔ－ブチルジフェニルシリル基に限定されず、ヒドロキシ基の保護基として有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
（Ａ－２工程）
　Ａ－２工程は、Ａ－１工程で得られた化合物（２）を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程である。
　使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ｎ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジン、ヒドラジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類；または、メタンチオール、エタンチオール、ｎ－プロパンチオール、ｎ－ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、より好適には、チオフェノールである。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ－３工程）
　Ａ－３工程は、Ａ－２工程で得られた化合物（３）を塩基の存在下にて、ジ－tert－ブチル－ジカーボネートと反応させる工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩または有機アミンであり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類、または、エステル類と水との混合物であり、最も好適には、酢酸エチルと水との混合物である。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４８時間である。
　上記では保護基としてtert－ブトキシカルボニル基が使用された例が示されているが、Ａ－３工程において使用され得る保護基はtert－ブトキシカルボニル基に限定されず、アミノ基の保護基として有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。好適な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、２－(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基のような置換アルキル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ,ｐ－ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert－ブトキシカルボニル基である。
（Ａ－４工程）
　Ａ－４工程は、Ａ－３工程で得られた化合物（４）を、還元剤にて処理する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1073-1123）。
　使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシドアルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属類、または、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。本工程において、好適には、塩化カルシウムのような金属塩が上記還元剤と組み合わせて用いられる。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびエタノールの混合物である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４８時間である。
（Ａ－５工程）
　Ａ－５工程は、Ａ－４工程で得られた化合物（５）をビス（ジブチルクロロスズ（IV))オキシドの存在下にて、酢酸ビニルモノマーと反応させる工程である。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、０乃至５０℃であり、より好適には、１０乃至３５℃である。
　反応時間は、好適には、１乃至１００時間であり、より好適には、２４乃至４８時間である。
　上記では保護基としてアセチル基が使用された例が示されているが、Ａ－５工程において使用され得る保護基はアセチル基に限定されず、ヒドロキシ基の保護基として有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
（Ａ－６工程）
　Ａ－６工程は、Ａ－５工程で得られた化合物（６）を酸の存在下にて、２，２－ジメトキシプロパンと反応させる工程である。
　使用される酸は、好適には、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、ｐ－トルエンスルホン酸、または、カンファースルホン酸であり、より好適には、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体である。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
　反応温度は、好適には、－３０℃乃至還流温度であり、より好適には、０乃至３０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間乃至６時間である。
　上記では保護基としてアセトナイド基が使用された例が示されているが、Ａ－６工程において使用され得る保護基はアセトナイド基に限定されず、Ｎ,Ｏ－アセタール基として有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
（Ａ－７工程）
　Ａ－７工程は、Ａ－６工程で得られた化合物（７）のアセチル基を塩基の存在下にて除去する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウムである。上記塩基と組み合わせて使用される溶媒は、アルコール類であり、好適には、メタノールである。
　反応温度は、好適には、１０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至３時間である。
（Ａ－８工程）
　Ａ－８工程は、Ａ－７工程で得られた化合物（８）を塩基の存在下にて、ベンジルクロロメチルエーテルと反応させる工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
　本工程において、好適には、テトラブチルアンモニウムヨージド、ヨウ化カリウムのようなヨウ素試薬が上記塩基と組み合わせて使用される。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には１０分間乃至１２時間である。
　上記では保護基としてベンジルオキシメチル基が使用された例が示されているが、Ａ－８工程において使用され得る保護基はベンジルオキシメチル基に限定されず、ヒドロキシ基の保護基として有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
（Ａ－９工程）
　Ａ－９工程は、Ａ－８工程で得られた化合物（９）のｔ－ブチルジフェニルシリル基を脱シリル化試薬を用いて除去する工程である。
　使用される脱シリル化試薬は、好適には、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウムのようなフッ素試薬であり、より好適には、テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、２０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至６時間である。
（Ａ－１０工程）
　Ａ－１０工程は、Ａ－９工程で得られた化合物（１０）を酸化剤にて処理する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1234-1250）。
　使用される酸化剤は、例えば、クロム酸類、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、または、ジメチルスルホキシド－塩化オキサリル系試薬であり得、好適には、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。
　上記酸化剤と組み合わせて使用される試薬は、ヒドロキシ基からホルミル基への酸化反応に用いられる試薬であれば特に限定はないが、例えば、再酸化剤としてのＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド、または、脱水剤としてのモルキュラーシーブ４Ａであり得る。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、ニトリル類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類、または、ニトリル類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
　反応温度は、好適には、－２０℃乃至還流温度であり、より好適には、０乃至３０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至６時間であり、より好適には、１０分間乃至２時間である。
（Ａ－１１工程）
　Ａ－１１工程は、Ａ－１０工程で得られた化合物（１１）を塩基の存在下にて、Ｗｉｔｔｉｇ型の反応に付す工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.327-350）。
　使用される試薬は、例えば、ホスホニウム塩類、または、ジエチルホスホノ酢酸エチルのようなホスホネート類であり得、好適には、ホスホネート類であり、より好適には、ジエチルホスホノ酢酸エチルである。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、シリルアミド類、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属水素化物、または、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－７８℃乃至還流温度であり、より好適には、－１０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間、より好適には、１０分間乃至６時間である。
（Ａ－１２工程）
　Ａ－１２工程は、Ａ－１１工程で得られた化合物（１２）を、還元剤にて処理する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.7-28）。
　使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類、または、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属類であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
　上記還元剤と組み合わせて使用される試薬は、共役還元に使用され得る試薬であれば特に限定はないが、例えば、塩化ニッケル（II）６水和物であり得る。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり得、より好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。
　反応温度は、好適には、－２０乃至８０℃であり、より好適には、－１０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至６時間であり、より好適には、１０分間乃至１時間である。
（Ａ－１３工程）
　Ａ－１３工程は、Ａ－１２工程で得られた化合物（１３）を塩基の存在下にてシリル化試薬、次いでハロゲン化試薬で処理する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.709-727）。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アミド、または、シリルアミドであり、より好適には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
　使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロシラン類、または、シリルトリフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、より好適には、クロロトリメチルシランである。
　使用されるハロゲン化試薬は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、または、Ｎ－ヨードスクシンイミドであり得、好適には、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－１００乃至３０℃であり、より好適には、－７８乃至０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１乃至６時間である。
（Ａ－１４工程）
　Ａ－１４工程は、Ａ－１３工程で得られた化合物（１４）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.779-784, p.890-897）。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃であり、より好適には、－１０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間乃至１２時間である。
（Ａ－１５工程）
　Ａ－１５工程は、Ａ－１４工程で得られた化合物（１６）を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化リチウムである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、および、水の混合物である。
　反応温度は、好適には、２０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至６時間である。
（Ａ－１６工程）
　Ａ－１６工程は、Ａ－１５工程で得られた化合物（１７）を縮合剤の存在下にて、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1941-1949）。
　使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、（i）ジエチルホスホリルシアニド、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾールー１－イル）－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのような５価有機リン縮合剤と上記塩基群より選択される塩基との組み合わせ；（ii）１,３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド類；（iii）上記カルボジイミド類と上記塩基群より選択される塩基との組み合わせ；（iv）上記カルボジイミド類とＮ－ヒドロキシスクシンイミドのようなＮ－ヒドロキシ化合物との組み合わせ；または、（v）Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾ－ルのようなイミダゾール類であり得、好適には、Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾールである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至８０℃であり、より好適には、－１０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間であり、より好適には、１乃至２４時間である。
（Ａ－１７工程）
　Ａ－１７工程は、Ａ－１６工程で得られた化合物（１８）を、グリニャール試薬と反応させる工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1412-1418）。
　使用されるグリニャール試薬は、好適には、アルキルマグネシウムクロリド、または、アルキルマグネシウムブロミドであり、より好適には、アルキルマグネシウムブロミド（特に、メチルマグネシウムブロミド）である。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－１００乃至３０℃、より好適には、－７０乃至０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１乃至６時間である。
　上記ではアルキルマグネシウムハライドが使用された例が示されているが、Ａ－１７工程において使用され得るグリニャール試薬はアルキルマグネシウムハライドに限定されず、市販のまたは調製されるその他のグリニャール試薬を使用することができる。
（Ａ－１８工程）
　Ａ－１８工程は、ホスホニウム塩を塩基で処理した後、Ａ－１７工程で得られた化合物（１９）と反応させる工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.327-350）。
　使用されるホスホニウム塩は、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムハライドであり得、好適には、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドである。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、または、シリルアミドであり、より好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、カリウムtert-ブトキシドである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ベンゼンである。
　反応温度は、好適には、－７８℃乃至還流温度であり、より好適には、０乃至３０℃である。
　反応時間は、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ａ－１９工程）
　Ａ－１９工程は、Ａ－１８工程で得られた化合物（２０）において、炭素－炭素二重結合の還元およびベンジルオキシメチル基の除去を行う工程である。
　本工程における還元反応は、好適には、接触還元法により行われる。接触還元法は、触媒の存在下、および、水素雰囲気下にて行われる。使用される触媒は、例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、パラジウム－硫酸バリウムのようなパラジウム類；酸化白金、白金黒のような白金類；ロジウム－酸化アルミニウム、塩化ロジウム－トリフェニルホスフィンのようなロジウム類；または、ラネーニッケルのようなニッケル類であり得、好適には、パラジウム類であり、より好適には、水酸化パラジウム－炭素である。接触還元法における水素圧は、好適には、１乃至１０気圧であり、より好適には、１気圧である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、最も好適には、メタノールである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ－２０工程）
　Ａ－２０工程は、Ａ－１９工程で得られた化合物（２１）を酸化剤にて処理する工程である。
　Ａ－２０工程は、Ａ－１０工程と同様の方法に従って行うことができる。
（Ａ－２１工程）
　Ａ－２１工程は、Ａ－２０工程で得られた化合物（２２）を酸化剤にて処理する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1653-1655）。
　使用される酸化剤は、ホルミル基のカルボキシル基への酸化反応に用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸金属塩と２－メチルー２－ブテンのような塩素補足剤との組み合わせであり得る。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、tert-ブチルアルコール、水、または、これらの混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至６０℃であり、より好適には、０乃至３０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ａ－２２工程）
　Ａ－２２工程は、Ａ－２１工程で得られた化合物（２３）を縮合剤の存在下にて、化合物（２４）と反応させる工程である。化合物（２４）は公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1941-1949）。
　使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、（i）ジエチルホスホリルシアニド、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾールー１－イル）－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのような５価有機リン縮合剤と上記塩基群より選択される塩基との組み合わせ；（ii）１,３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド類；（iii）上記カルボジイミド類と上記塩基群より選択される塩基との組み合わせ；（iv）上記カルボジイミド類とＮ－ヒドロキシスクシンイミドのようなＮ－ヒドロキシ化合物との組み合わせ；または、（v）Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾ－ルのようなイミダゾール類であり得、好適には、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾールー１－イル）－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートとジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至６０℃であり、より好適には、－１０乃至３０℃である。
　反応時間は、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ａ－２３工程）
　Ａ－２３工程は、Ａ－２２工程で得られた化合物（２５）のアセトナイド基、および、tert－ブトキシカルボニル基を、酸の存在下にて除去する工程である。
　使用される酸は、好適には、塩酸である。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至６０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至６時間である。
（Ｂ法）
　Ｂ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ib）を製造する方法である。
（Ｂ－１工程）
　Ｂ－１工程は、化合物（２６）を試薬の存在下にて、化合物（２７）と反応させる工程である。化合物（２６）および化合物（２７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2007年, 第50巻, p.4832-4844）。
　使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物；トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物；臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物；酢酸のような有機酸；または、２－ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、２－ヒドロキシピリジンである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒は、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。本工程は、過剰量の化合物（２７）を用いて、溶媒不存在下にて行うこともできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｂ－２工程）
　Ｂ－２工程は、化合物（２８）のtert－ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程である。
　使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、ｐ－トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸（特に、塩酸－１,４－ジオキサン）またはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至８０℃であり、さらに好適には、０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至１２時間である。
　Ｂ－１工程において、アミノ基の保護基としてtert－ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いた場合、Ｂ－２工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.)。
　Ａ法またはＢ法において、出発原料として化合物（１）または化合物（２６）のラセミ体またはジアステレオマーを用いることにより、各種立体配置を有する化合物（I）を製造することができる。
 
　本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬剤学的に許容される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤、もしくは貼付剤等の製剤として非経口的に（好適には、経口的に）投与され得る。
　これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油脂性基剤、水溶性基剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、白糖、ブドウ糖のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンのようなデンプン誘導体；または、結晶セルロースのようなセルロース誘導体であり得る。
　結合剤は、例えば、上記の賦形剤、または、ゼラチンであり得る。
　崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤、または、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン誘導体であり得る。
　滑沢剤は、例えば、タルク；ビーズワックスのようなワックス類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
　乳化剤は、例えば、ベントナイトのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤であり得る。
　安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類、または、チメロサールであり得る。
　矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。
　希釈剤は、例えば、水、または、エタノールであり得る。
　注射剤用溶剤は、例えば、水、または、エタノールであり得る。
　油脂性基剤は、例えば、カカオ脂、ヤシ油、または、ツバキ油であり得る。
　水溶性基剤は、例えば、水、または、エタノールであり得る。
　本発明の有効成分である化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、１０mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、１mg/kg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、患者の症状、年齢等に応じて、投与され得る。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
　以下、実施例、参考例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、記載された化合物名は、当該実施例で得られた化合物を示し、記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。例えば、実施例１において得られた化合物は、(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-7-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩であり、実施例１に記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物である(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-7-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミドの化学構造を示す。特にことわらない限り、実施例の化合物名におけるフマル酸塩は、一フマル酸塩を示す。
（実施例１）
(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-7-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（１ａ）　tert-ブチル {(1S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-1-[(2S,4R)-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバメート
　WO2007/148775に記載された方法にしたがって製造されたN-{(1S)-1-[(2S,4R)-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-ヒドロキシメチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（150 g、419 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（420 mL）へと溶解し、イミダゾール（42.7 g、627 mmol）とtert-ブチルジフェニルシリルクロリド（118 mL、460 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物へ水を加え、有機物をトルエンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をアセトニトリル（2000 mL）へと溶解し、チオフェノール（56 mL、545 mmol）と炭酸セシウム（157 g、482 mmol）を室温で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した後にジクロロメタンを加え、反応混合物を濾過することで不溶物を濾別し、得られた濾液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：0-91：9, v/v）で粗く精製し、粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物を酢酸エチル（1000 mL）と水（1000 mL）の混合液へと溶解し、炭酸水素ナトリウム（42.3 g、503 mmol）とジ-tert-ブチルジカルボナート（110 g、504 mmol）を室温で順次反応混合物へ加え、反応混合物を室温で2時間激しく撹拌した。反応終了後、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を薄黄色油状物質（217 g、定量的）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ: 7.64 (d, 4H, J = 6.8 Hz), 7.46-7.37 (m, 6H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.49 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.54 (tt, 1H, J = 8.8, 4.2 Hz), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 1.00 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
（１ｂ）6-O-アセチル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-2,4,5-トリデオキシ-5-エチル-L-アラビノ-ヘキシトール
　実施例（１ａ）で得られたtert-ブチル {(1S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-1-[(2S,4R)-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバメート（217 g、419 mmol）をテトラヒドロフラン（750 mL）とエタノール（750 mL）の混合液へと溶解し、塩化カルシウム（93.0 g、838 mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（63.4 g、1680 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、ゆっくりと40℃まで昇温し、4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃へと冷却した後、反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを用いて濾過をおこなうことで簡易的に精製をおこない、粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（750 mL）と酢酸ビニルモノマー（750 mL）の混合液へと溶解し、ビス（ジブチルクロロスズ（IV))オキシド（22.0 g、39.8 mmol）を室温で反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、40℃以下で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1-67：33, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（235 g、定量的）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.64 (dd, 4H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.47-7.37 (m, 6H), 5.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.11-4.01 (m, 3H), 3.82 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.33 (m, 4H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（１ｃ）tert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｂ）で得られた6-O-アセチル-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-O-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-2,4,5-トリデオキシ-5-エチル-L-アラビノ-ヘキシトール（235 g、419 mmol）をジクロロメタン（1500 mL）へと溶解し、2,2-ジメトキシプロパン（258 mL、2100 mmol）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（5.3 mL、42 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃へと冷却した後、反応混合物へ飽和重曹水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をジクロロメタン（500 mL）とメタノール（1000 mL）の混合液へと溶解し、炭酸カリウム（116 g、838 mmol）を室温で反応混合物へ加え、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を半分ほど減圧留去した後、反応混合物をセライトを用いて濾過することで不溶物を除き、濾液へ水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をジクロロメタン（1500 mL）へと溶解し、テトラブチルアンモニウムヨージド（7.3 g、20 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（173 mL、990 mmol）、ベンジルクロロメチルエーテル（82 mL、594 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を還流下3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、溶媒を半分ほど減圧留去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物へ加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1-80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡褐色油状物質（235 g、収率88%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.37-7.32 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 5.99-5.82 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 1.79-1.32 (m, 23H), 0.91 (t, 3H, J = 7.8 Hz)。
（１ｄ）tert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｃ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（230 g、341 mmol）をテトラヒドロフラン（1500 mL）へと溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、375 mL、375 mmol）を反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、55℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を半分ほど減圧留去し、反応混合物を0℃へと冷却した後、反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝19：1-1.5：1, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質（126 g、収率84%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.36-7.33 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.76-3.50 (m, 6H), 1.79-1.53 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.39 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J = 8.3 Hz)。
（１ｅ）tert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｄ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（126 g、288 mmol）をジクロロメタン（1000 mL）へと溶解し、モルキュラーシーブ4A（140 g）、N-メチルモルホリンN-オキシド（47.2 g、403 mmol）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（5.06 g、14.4 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した。反応終了後、反応混合物をフロリジルを用いて濾過し、酢酸エチルで溶出した。得られた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　ジエチルホスホノ酢酸エチル（77.4 g、345 mmol）をテトラヒドロフラン（1000 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（約63%油性、11.1 g、292 mmol）を0℃で反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、30分間撹拌した後、上記で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（500 mL）溶液を反応混合物へと加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1-75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡褐色油状物質（126 g、収率87%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.37-7.32 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 5.99-5.82 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 1.79-1.32 (m, 23H), 0.91 (t, 3H, J = 7.8 Hz)。
（１ｆ）tert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｅ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（126 g、250 mmol）をテトラヒドロフラン（450 mL）とメタノール（450 mL）の混合液へと溶解し、塩化ニッケル(II)6水和物（11.9 g、49.9 mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（28.3 g、749 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で45分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃へと冷却した後、反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1-75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡褐色油状物質（116 g、収率92%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.35-7.27 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.64-1.33 (m, 19H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（１ｇ）tert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-{3-エトキシ-2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-オキソプロピル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｆ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（96.0 g、189 mmol）をテトラヒドロフラン（960 mL）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0 mol/Lテトラヒドロフラン溶液、227 mL、227 mmol）を-78℃で30分間かけて反応混合物へ滴下して加え、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、トリメチルシリルクロリド（28.7 mL、227 mmol）を加え、反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後0℃まで昇温し30分間撹拌した。再び反応混合物を-30℃へと冷却した後、N-ブロモスクシンイミド（47.1 g、265 mmol）を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝95：5, v/v）で簡易的に精製し、粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物をすぐに次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド（960 mL）へと溶解し、参考例１で製造した4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノール（32.5 g、151 mmol）、および、炭酸セシウム（94.0 g、289 mmol）を水浴中で順次反応混合物へ加え、反応混合物を室温下3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1-65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質（78.2 g、収率78%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.35-7.27 (m, 5H), 6.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.36-6.23 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.25-4.13 (m, 3H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.54-1.41 (m, 14H), 1.40-1.31 (m, 4H), 1.24-1.19 (m, 3H), 0.87 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
（１ｈ）tert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブト-3-エン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｇ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-{3-エトキシ-2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-オキソプロピル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（78.2 g、107 mmol）をテトラヒドロフラン（500 mL）、水（250 mL）、メタノール（125 mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（8.97 g 、214 mmol）を反応混合物へ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、反応混合物へ0.5規定塩酸を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をアセトニトリル（500 mL）へと溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（24.3 g、150 mmol）を0℃で反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、再び1,1'-カルボニルジイミダゾール（6.93 g、42.7 mmol）を室温で加え、反応混合物を3時間撹拌した。その後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（41.7 g、427 mmol）を室温で反応混合物へ加え、反応混合物を40℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を半分ほど減圧留去し、1規定塩酸を反応混合物へ加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルを用いて濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（850 mL）へと溶解し、メチルマグネシウムブロミド（1.12 mol/Lテトラヒドロフラン溶液、190 mL、213 mmol）を-78℃で反応混合物へ滴下して加え、反応混合物を2時間かけて0℃まで昇温しながら撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物へ加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルを用いて濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物を次の反応へと用いた。
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（191 g、534 mmol）をベンゼン（1250 mL）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（59.9 g、534 mmol）を室温で反応混合物へ加え、窒素雰囲気下、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した後、上記で得られた粗生成物のベンゼン（250 mL）溶液を0℃で反応混合物へと加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣へジエチルエーテルを加え不溶物を濾別することで除き、再度溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝99：1-75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（69.8 g、収率93%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 7.34-7.26 (m, 5H), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.54-6.48 (m, 1H), 6.36-6.28 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 5H), 3.72-3.51 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.63-1.34 (m, 25H), 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（１ｉ）tert-ブチル (4S,5S)-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ブチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｈ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-5-[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)メトキシ]メチル}ブチル]-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブト-3-エン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（69.8 g、99.7 mmol）をメタノール（500 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム－炭素（23.3 g）を反応混合物へ加えた後、水素雰囲気下、反応混合物を45℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、反応混合物へジクロロメタンを加え、セライトを用いて濾過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝95：5-65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（39.6 g、収率68%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ: 6.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.40-6.31 (m, 1H), 4.37-4.01 (m, 7H), 3.77-3.46 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.65-1.14 (m, 25H), 0.95-0.79 (m, 9H)。
（１ｊ）(2R)-2-{[(4S,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}ブタン酸
　実施例（１ｉ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-5-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ブチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（8.99 g、15.5 mmol）をジクロロメタン（160 mL）へと溶解し、モルキュラーシーブ4A（7.76 g）、N-メチルモルホリンN-オキシド（2.53 g、21.6 mmol）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.22 g、0.63 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で50分間撹拌した。反応終了後、反応混合物をフロリジルを用いて濾過し、酢酸エチルで溶出した。得られた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに、粗生成物をすぐに次の反応へと用いた。
　得られた粗生成物をtert-ブチルアルコール／テトラヒドロフラン／水（5/2/1, 280 mL, v/v/v）の混合溶媒に溶解し、2-メチル-2-ブテン（16.7 mL, 157 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（12.3 g, 78.7 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；8.89 g, 78.6 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃へ冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、0.5規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝95：5-0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（8.01 g、収率89%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.77(1H, d, J=9.0Hz), 6.56(1H, d, J=2.7Hz), 6.40-6.31(1H, m), 4.20-3.56(9H, m), 3.42(3H, s), 2.66-2.53(1H, m), 2.15-1.36(24H, m), 1.00-0.86(12H, m)。
（１ｋ）tert-ブチル (4S,5S)-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-5-{(2R)-2-[(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバモイル]ブチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｊ）で得られた(2R)-2-{[(4S,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}ブタン酸（7.60 g、13.0 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（70 mL）へと溶解し、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール（2.60 g、15.5 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（5.75 mL、32.5 mmol）、2-(1H-ベンゾリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（5.90 g、15.5 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物へ水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和重曹水、10%食塩水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝90：10-0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（6.62 g、収率68%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 6.56-6.53(1H, m), 6.41-6.33(1H, m), 5.93-5.84(1H, m), 4.14-3.98(8H, m), 3.60-3.56(2H, m), 3.35(3H, s), 2.24-2.18(1H, m), 2.16-1.32(37H, m), 0.94-0.83(12H, m)。
（１l）tert-ブチル (4S,5S)-4-{(2S)-2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-5-{(2R)-2-[(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバモイル]ブチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
　実施例（１ｋ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-4-{2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-5-{(2R)-2-[(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバモイル]ブチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートを高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ；サイズ：内径２ｃｍ、長さ２５ｃｍ；溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝93/7, v/v］に付して２種のジアステレオマーを分離精製し、アモルファス状の高極性化合物（第２ピーク）として標記目的化合物を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ :6.78(1H, d, J=8.6Hz), 6.57-6.54(1H, m), 6.39-6.32(1H, m), 5.93-5.87(1H, m), 4.14-3.98(8H, m), 3.59(2H, t, J=6.7Hz), 3.36(3H, s), 2.26-1.37(38H, m), 0.94-0.83(12H, m)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：745((M+H)＋)。
（１ｍ）(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-7-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
　実施例（１ｌ）で得られたtert-ブチル (4S,5S)-4-{(2S)-2-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-3-メチルブチル}-5-{(2R)-2-[(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバモイル]ブチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート（890 mg、1.19 mmol）に5-10%塩酸－メタノール溶液（45 mL）を加え、反応混合物を40℃以下で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃へ冷却した後、飽和重曹水溶液中へ加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝100：0-80：20, v/v）で精製し無色油状物質を得た後、メタノール（10 mL）に溶解し、無色油状物質に対して原料化合物と等しいモル数のフマル酸を加え反応混合物を10分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加えることで固化させ濾取することで、標記目的化合物を白色固体（673 mg、収率78%）として得た。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ: 7.73 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.68 (s, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.00 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.59 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.08-1.40 (m, 22H), 1.36 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.98-0.90 (m, 9H).
マススペクトル（ESI），m/z：605((M+H)＋)。
　上記実施例１に準じた方法にしたがって、以下の実施例化合物は製造された。
（実施例２）
(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.75(1H, d, J=7.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.7Hz), 6.69(2H, s), 6.63(1H, d, J=2.8Hz), 6.53(1H, dd, J=8.7Hz, 2.8Hz), 4.37-4.33(1H, m), 4.09-4.03(2H, m), 3.39-3.88(1H, m), 3.79(3H, s), 3.59-3.53(3H, m), 3.35(3H, s), 3.19-3.14(1H, m), 2.63-2.59(1H, m), 2.11-1.36(23H, m), 0.97-0.91(9H, m)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：591((M+H)＋)。
（実施例３）
(2S,4S,5S,7S)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2-イソプロピル-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ :7.69(1H, d, J=7.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.9Hz), 6.69(2H, s), 6.63(1H, d, J=2.9Hz), 6.54(1H, dd, J=8.9Hz, 2.9Hz), 4.38-4.33(1H, m), 4.09-4.03(2H, m), 3.92-3.89(1H, m), 3.79(3H, s), 3.60-3.50(2H, m), 3.35(3H, s), 3.19-3.15(1H, m), 2.44-2.39(1H, m), 2.11-1.36(22H, m), 0.99-0.91(12H, m)。 
マススペクトル（FAB＋），m/z：604((M+H)＋)。
（実施例４）
(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-{[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル](メチルスルフォニル)アミノ}-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ: 7.64 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.13-3.93 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.36-3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.16-1.51 (m, 22H), 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：668((M+H)＋)。
（実施例５）
(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-7-[2-フルオロ-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ:7.71(1H, d, J=7.4Hz), 6.83(1H, d, J=12.5Hz), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 6.69(2H, s), 4.28-4.24(1H, m), 4.10-4.00(2H, m), 3.89-3.85(1H, m), 3.79(3H, s), 3.65-3.56(2H, m), 3.35(3H, s), 3.29-3.25(1H, m), 2.66-2.56(1H, m), 2.09-1.36(23H, m), 0.99-0.91(9H, m)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：608((M+H)＋)。
（実施例６）
(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチル-2-プロピルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400 MHz），δ: 7.71 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.70 (s, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.53 (dd, 1H, J= 8.6 Hz, 2.8 Hz), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.12-1.60 (m, 16H), 1.51-1.25 (m, 6H), 0.99-0.86 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：605((M+H)＋)。
（実施例７）
(2R,4S,5S,7S)-7-[4-アセチル-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ: 7.76-7.75 (m, 2H), 6.67-6.63 (m, 4H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.61 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 6H), 1.96-1.35 (m, 16H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95-0.92 (m, 6H)。
マススペクトル（ESI），m/z：603((M+H)＋)。
（実施例８）
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－７－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－８－メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（８ａ）tert－ブチル　－（２－ヒドロキシ－４－［（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル－１－｛２－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－３－メチルブチル｝－５－メチルヘキシル］カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　J. Med. Chem., 2007, 50，4832-4844に記載された方法にしたがって製造された(１Ｓ，３Ｓ，２´Ｓ，４´Ｓ)－｛１－（４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル)－３－［４－メトキシ－３－（４－メトキシブチル）－ベンジル］－４－メチルペンチル）－カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル６００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．２０ｍｌ）溶液に、trans－４－アミノアダマンタンー１－オール９３５ｍｇ（５．６０ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン３２ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１００℃にてさらに１１時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１－０／１)により精製し、標記化合物４４０ｍｇ（収率：５６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.80-6.73 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 9.00 Hz), 4.12-4.08 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.58 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 5H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.79-1.18 (m, 24H), 0.94 (d, 3H, J = 6.65 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.65 Hz), 0.83 (d, 6H, J = 7.04 Hz)。
（８ｂ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－７－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－８－メチルノナンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例（８ａ）で得られたtert－ブチル　－（２－ヒドロキシ－４－［（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル－１－｛２－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－３－メチルブチル｝－５－メチルヘキシル］カーバメート４４０ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．００ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸２．００ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール（１０／１，v/v）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０－６／１)により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－７－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－８－メチルノナンアミド２９７ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、フマル酸５７ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物３１０ｍｇ（収率：８０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.66 (d, 1H, J = 7.04 Hz), 6.90-6.72 (m, 5H), 4.06 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.97-1.66 (m, 12H), 1.65-1.41 (m, 5H), 1.00-0.87 (m, 12H)。
マススペクトル（APCI＋），m/z：603 ((M+H)＋)。
（参考例１）4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（１ａ）4-エトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド
　3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（100 g、724 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（400 mL）へと溶解し、炭酸カリウム（120 g、869 mmol）とヨウ化エチル（69.5 mL、869 mmol）を0℃で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、2規定塩酸へ加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた固体を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標記目的化合物（64.4 g、収率54%）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ :9.85(1H, s), 7.46-7.41(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.2Hz), 5.78(1H, s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 1.51(3H, t, J=7.1Hz)。
（１ｂ）4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
　参考例（１ａ）で得られた4-エトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（72.5 g、436 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（500 mL）へと溶解し、炭酸カリウム（120 g、869 mmol）、1-クロロ3-メトキシプロパン（59 mL、654 mmol）、ヨウ化カリウム（36.2 g、218 mmol）を室温で順次反応混合物へ加え、反応混合物を窒素雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝85：15-50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（98.8 g、収率95%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ :9.82(1H, s), 7.43-7.40(2H, m), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 4.18-4.12(4H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 3.34(3H, s), 2.12-2.06(2H, m), 1.47(3H, t, J=7.1Hz)。
（１ｃ）4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノール
　参考例（１ｂ）で得られた4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド（40.0 g、168 mmol）をクロロホルム（600 mL）へと溶解し、m-クロロ過安息香酸（純度75%、57.9 g、252 mmol）を室温で反応混合物へ加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、飽和重曹水－飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１：１）を加え、有機物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水－飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１：１）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（360 mL）に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液（180 mL、360 mmol）を反応混合物へ加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却した後、2規定塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝85：15-50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（26.7 g、収率74%）として得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ :6.77(1H, d, J=8.8Hz), 6.48(1H, d, J=3.1Hz), 6.32(1H, dd, J=8.8Hz, 3.1Hz), 4.49(1H, s), 4.07(2H, t, J=6.4Hz), 4.03-3.97(2H, m), 3.58(2H, t, J=6.1Hz), 3.36(3H, s), 2.11-2.05(2H, m), 1.38(3H, t, J=7.0Hz)。
（試験例１）レニン活性阻害試験
　ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質
　（Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg）
を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em:492 nm）により生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。試験化合物のヒトレニン活性阻害は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
　結果を表１に示す。
［表１］
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
実施例化合物番号　　　　　IC50 (nM)
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１　　　　　　　　　　　　　1.0
２　　　　　　　　　　　　　0.9
３　　　　　　　　　　　　　0.3
４　　　　　　　　　　　　　8.8
５　　　　　　　　　　　　　1.1
６　　　　　　　　　　　　　6.9
７　　　　　　　　　　　　　3.0
８　　　　　　　　　　　　　1.5
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の化合物は、優れたヒトレニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例２）血漿レニン活性（PRA）阻害試験
　プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、添付文書に従い緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートして、試験化合物溶液を添加した反応液を反応液A、溶媒を添加した反応液を反応液Bとした。また、上記と同様に溶媒を添加して調製した反応液を4℃で1時間インキュベートして、反応液Cとした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ［レニン・リアビーズ（登録商標）、ヤマサ醤油］を用いて測定した。血漿レニン活性（PRA）は、反応液AまたはB中のアンジオテンシンI濃度から反応液C中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物の血漿レニン活性阻害は、PRAを50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
　本発明の化合物は、優れた血漿レニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例３）カニクイサルにおけるex vivo血漿レニン活性（PRA）阻害試験
　試験化合物の経口投与2日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA・2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した（投与8時間後の採血終了後に給餌）。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例２参照）を用いて測定した。
　PRAは、37℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のex vivo PRA阻害は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの変化率により評価した。
　本発明の化合物は、優れたex vivo PRA阻害作用および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示すか、または、ex vivo PRA阻害作用および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用における優れた持続性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例４）カニクイサルにおける血圧降下試験
　カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物を投与し、投与8時間以降に給餌を行なった。試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得・実時間解析システム（HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS，USA）を用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧および心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。
　本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例５）ラットにおける心電図への影響評価
　ラットにイナクチン(100 mg/kg)を腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度(1 mg/kg/min)で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した［または、心電図データをSoftron ECG Processor (SBP2000, Softron, Japan)に送信して記録することもできる］。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒（例えば、DMSO等）を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など（特に、S波の下降度）の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適である。
　本発明の化合物は、心電図の変化の点において、医薬として優れた特性を有する。
（試験例６）薬物動態試験
　薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
　試験化合物を１％メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、3 mg/kgから100 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、または、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
　試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Ｃmax）、血漿中試験化合物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、全身クリアランス（ＣＬ）、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Ｃmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。ＡＵＣは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。ＣＬは，薬物動態解析ソフトウェアWinNonlin（登録商標）を用いて算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
　［（経口投与後のＡＵＣ／投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／投与量）］
により算出した。
　本発明の化合物は、優れた薬物動態（Ｃmax、ＡＵＣ、ＣＬ、または、絶対バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
（製剤例１）錠剤
　実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ－ス（175mg）、デンプン（10mg）およびラクト－ス（98.8mg）を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
（製剤例２）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg）、ラクト－ス（150mg）、セルロ－ス（50mg）、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg）を充填して、ハ－ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）ソフトカプセル剤
　大豆油、オリ－ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。

Claims (24)

  1. 　一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し；
    　Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ4は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1－Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1－Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ5は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ6は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ8は、式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
    　Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
    　Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
    　式（III）もしくは（IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    　［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
    　Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
    　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
    　置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
    　置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
    　置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
    で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  2. 　請求項１において、一般式（I-1）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     
    　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
    　Ｒ8は、式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    　［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
    　Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
    　Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
    　式（III）もしくは（IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    　［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
    　Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
    　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
    　置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
    　置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
    　置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
    で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  3. 　Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β１から選択される１個の基を示す）であり、
    　Ｒ3が、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基であり；
    　Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基であり；
    　Ｙが、Ｃ1－Ｃ2アルキレン基、または、式－(ＣＨ2)d－Ｘ1a－(ＣＨ2)e－［式中、Ｘ1aは、式－ＮＨ－、－ＮＲ9a－（式中、Ｒ9aは、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、または、（Ｃ1－Ｃ2アルキル）スルホニル基を示す）、もしくは、－Ｏ－で表される基を示し、ｄおよびｅは、独立して０または１を示す］で表される基であり；
    　Ｒ8が、式（IIa）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    　［式中、Ａaは、置換Ｃ6－Ｃ10アリール基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａaにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
    　Ｘ2aは、式－Ｏ－で表される基を示し、
    　Ｒ10aは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
    　式（IIIa）もしくは（IVa）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    　［式中、ＢaおよびＤaは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢaおよびＤaは、縮環して一緒となって、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基（当該置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
    　Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］で表される基であり；
    　置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
    　置換基群β１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し；
    　置換基群δ１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
    請求項２に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  4. 　Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β２から選択される１個の基を示す）であり；
    　Ｒ3が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
    　Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
    　Ｙが、メチレン基、または、式－ＮＨ－、－ＮＲ9b－（式中、Ｒ9bは、メチルスルホニル基を示す）、もしくは、－Ｏ－で表される基であり；
    　Ｒ8が、式（IIb）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    　［式中、Ａbは、置換フェニル基（当該置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
    　Ｘ2bは、式－Ｏ－で表される基を示し、
    　Ｒ10bは、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基（当該置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］で表される基であり；
    　置換基群α２は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
    　置換基群β２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示し；
    　置換基群δ２は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
    請求項２に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  5. 　下記群より選択される請求項２に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩：
    　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-7-[4-エトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド、
    　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチルノナンアミド、
    　(2S,4S,5S,7S)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2-イソプロピル-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチルノナンアミド、
    　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-{[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル](メチルスルフォニル)アミノ}-8-メチルノナンアミド、
    　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-2-エチル-7-[2-フルオロ-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド、
    　(2R,4S,5S,7S)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-8-メチル-2-プロピルノナンアミド、
    　(2R,4S,5S,7S)-7-[4-アセチル-3-(3-メトキシプロポキシ)フェノキシ]-5-アミノ-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-(trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-8-メチルノナンアミド、および、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－７－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］－８－メチルノナンアミド。
     
  6. 　請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
     
  7. 　高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
     
  8. 　高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
     
  9. 　高血圧症の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
     
  10. 　レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
     
  11. 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
     
  12. 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項１１に記載された使用。
     
  13. 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項１１に記載された使用。
     
  14. 疾患が、高血圧症である、請求項１１に記載された使用。
     
  15. 疾患の治療または予防のための方法における使用のための請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  16. 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項１５に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  17. 　疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項１５に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  18. 　疾患が、高血圧症である、請求項１５に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  19. 請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療または予防のための方法。
     
  20. 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項１９に記載された方法。
     
  21. 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項１９に記載された方法。
     
  22. 疾患が、高血圧症である、請求項１９に記載された方法。
     
  23. 　疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である請求項１９に記載された方法。
     
  24. 　温血動物が、ヒトである請求項１９乃至２３のいずれかに記載された方法。
     
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512283A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
WO2007148775A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Daiichi Sankyo Company, Limited 鎖状アミン化合物

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