WO2012155834A1 - 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2012155834A1
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张福利
杨哲洲
杨春波
陈道新
杨志清
孙仁通
白骅
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浙江海正药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to N-mercapto-N-ethyl-aminodecanoic acid 3-[(S)-l-(diguanidino)ethyl]phenyl ester and tartrate thereof Method for preparing compound I). . Background technique
  • Rivastigmine has a central selective inhibition of cholinesterase activity for the treatment of Alzheimer's disease. Its structural formula is as shown in (I):
  • WO2004037771 discloses a method for the resolution of a rivastigmine intermediate, which is solved by S-(+)-camphoric acid, 3-(l-(S)-(N,N-diamino)ethyl Phenol, after three times of recrystallization and purification, optically pure 3-(l-(S)-(N,N-diamino)ethyl)phenol is obtained, and then N- The thiol-N-ethyl-amino decanoyl chloride is condensed, and finally a salt with L-(+)-tartaric acid is obtained, and the total yield is 18.73%.
  • WO2007025481 discloses that a key intermediate 3-[l-(S)-(N,N-didecylamino)ethyl]-phenol is obtained by a multi-step reaction using S-phenylethylamine as a chiral source, and then It is then condensed with N-fluorenyl-N-ethyl-amino decanoyl chloride, and finally hydrated with L-(+)-tartaric acid.
  • the optical purity of the starting material is ensured, it is necessary to selectively introduce a functional group at the meta position of S-phenylethylamine, and a mixture is basically obtained, which is difficult to purify.
  • the present invention provides a novel compound of formula IX having the formula:
  • Y is selected from the group consisting of halogen, S0 4 CH 3 , C0 3 CH 3 , S0 3 CF 3 , S0 3 F, preferably Cl, I, S0 4 C3 ⁇ 4, C0 3 C3 ⁇ 4.
  • the present invention also provides a novel compound having the following structural formula:
  • Y is selected from the group consisting of halogen, S0 4 C3 ⁇ 4, C0 3 CH 3 , S0 3 CF 3 , S0 3 F, preferably Cl, S0 4 CH 3 , C0 3 CH 3 .
  • the present invention further provides a novel compound of formula VI having the following structural formula:
  • Y is selected from the group consisting of halogen, S0 4 C3 ⁇ 4, C0 3 CH 3 , S0 3 CF 3 , S0 3 F, preferably Cl, Br, I, S0 4 C3 ⁇ 4, C0 3 CH 3 .
  • the present invention provides a N-mercapto-N-ethyl-aminodecanoic acid 3-[(S)-1-(didecylamino)ethyl]phenyl ester (ie, a compound of formula X) and its tartrate (ie, A method of preparing a compound of formula I), the method comprising:
  • a compound of formula IX is first subjected to a debenzylation reaction to give a compound of the formula X below: b) The compound of formula X is then reacted with L-(+)-tartaric acid to provide a compound of formula I below
  • the debenzylation reaction uses 2%-50% palladium carbon hydrogenation catalyst; the reaction pressure is
  • reaction temperature is 0 ° C - 100 ° C, preferably 0 ° C - 40 ° C;
  • the basic substance used in the reaction is selected from one or more of the following: From sodium carbonate, potassium carbonate, An inorganic base compound of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide or sodium hydride, an alkali metal alcohol compound selected from the group consisting of sodium decoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide, selected from the group consisting of triethylamine, pyridine, quinoline, An organic base compound of diisopropylethylamine, preferably sodium carbonate or potassium carbonate; an organic solvent used for the reaction: an alcohol solvent selected from the group consisting of decyl alcohol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol An ether solvent selected from the group consisting of diethyl ether, isopropyl ether
  • the compound of the formula I in the above reaction step b) and the L-(+)-tartaric acid are prepared according to a conventional method.
  • the deoximation reaction can be carried out in the presence of hydrobromic acid, aluminum trichloride or concentrated sulfuric acid.
  • the thiolation reagent during the thiolation reaction is selected from the group consisting of: fluorodecane, chlorodecane, bromodecane, iodonane, dinonyl sulfate, dinonyl carbonate, cesium trifluorosulfonate Ester or decyl fluorosulfonate, preferably chlorodecane, bromodecane, iodonane, dinonyl sulfate, dinonyl carbonate;
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 40 ° C to 80 ° C;
  • the thiolation reaction uses an inert solvent as a reaction solvent, including but not limited to: selected from the group consisting of An ether solvent of tetrahydrofuran, diethyl ether, ethylene glycol dioxime ether, dioxane or 2-nonyltetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon solvent selected from the group consisting of
  • the alkaline reaction is added to the condensation reaction, and the basic substance is selected from one or more of the following materials: selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, An inorganic base compound of sodium hydride, an alkali metal alcohol compound selected from the group consisting of sodium decoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide, and an organic base selected from the group consisting of triethylamine, pyridine, quinoline, and diisopropylethylamine.
  • the basic substance is selected from one or more of the following materials: selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, An inorganic base compound of sodium hydride, an alkali metal alcohol compound selected from the group consisting of sodium decoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide, and an organic base selected from the group consisting of triethylamine,
  • the condensation reaction is carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 70 ° C; the condensation reaction uses an inert solvent as a reaction solvent,
  • the inert solvent includes, but is not limited to, an ether solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, ethylene glycol dioxime ether, dioxane, and 2-hydrazinotetrahydrofuran, and an aromatic hydrocarbon solvent selected from the group consisting of benzene, toluene, and diphenylbenzene.
  • a hydrocarbon-based solvent selected from the group consisting of dichlorosilane, trichloromethane, and dichloroethane
  • an alcohol solvent selected from the group consisting of decyl alcohol, ethanol, and isopropyl alcohol
  • hydrazine hydrazine-dimercaptoamide, hydrazine, ⁇ -dimercaptoacetamide, acetonitrile, ethyl acetate and C
  • acetonitrile is added;
  • a phase transfer catalyst is added in the condensation reaction, and the phase transfer catalyst includes, but not limited to: selected from tetrabutylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide or three a phosphonium salt catalyst of ethyl benzyl ammonium chloride, an open chain polyether catalyst selected from the group consisting of polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600
  • the synthetic process for preparing rivastigmine of the invention has reasonable design, clean tube and convenient source of raw materials.
  • the invention discloses a preparation method of rivastigmine, an intermediate thereof and a preparation method of the intermediate, and those skilled in the art can learn from the contents of the paper and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method of the present invention has been described by the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein can be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. Invention technology.
  • Example 13 N- ⁇ (S)-l-[3-(N'-indolyl-indole'-ethylaminononanoyloxy)phenyl]ethyl ⁇ -N,N-diindenyl- N -[(S)-1-Phenylethyl]ammonium iodide (compound of formula IX-4)
  • Ethyl ester was extracted twice, combined with organic layer, 0.1N hydroxide 30 ml of a sodium aqueous solution was washed twice, and 20 ml of water was washed twice, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 8.0 g of liquid.
  • the above colorless liquid was mixed with 10 ml of hydrazine, hydrazine-dihydrazinamide, 14.2 g (0.1 mol) of iodonium at room temperature, and then heated to 60 V for 10 hours. After cooling to room temperature and recovering the solvent under reduced pressure, a red brown liquid of lO.O g was obtained and used directly for the next reaction.
  • the reactor is discharged, and the Pd/C is filtered off. After recovering the solvent under reduced pressure, 50 ml of water is added, batchwise. Sodium carbonate was added to adjust the pH to 8, and ethyl acetate (60 ml ⁇ 2) was extracted. The organic layer was combined, washed with 15 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated to give 6.5 g of pale yellow liquid.
  • the reactor is discharged, the Pd/C is filtered off, the solvent is recovered under reduced pressure, and 50 ml of water is added, batchwise. After adding sodium carbonate, the pH was adjusted to 8, and ethyl acetate (60 ml ⁇ 2) was extracted. The organic layer was combined and washed with 15 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated to give 6.3 g of pale yellow liquid.
  • Vacuum distillation l-1.5 kPa, collecting 128-133 ° C fraction 4.1 g, yield 82%.

Abstract

本发明提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯（式Ⅹ化合物）的制备方法，本发明还提供了其中间体N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N,N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐（式Ⅵ化合物），N-[(S)-1-(3-羟基苯基)乙基]-N,N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐（式Ⅷ化合物）和N-{(S)-1-[3-(N'-甲基-N'-乙基氨基甲酰氧基)苯基]乙基}-N,N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐（式Ⅸ化合物），以及采用上述式Ⅸ化合物制备用于治疗阿尔茨海默病药物利凡斯的明的方法。本发明制备利凡斯的明的方法设计合理，原料来源方便，总收率高，产物利凡斯的明的化学和光学纯度高，易实现工业化大规模生产。

Description

利凡斯的明的制备方法、 其中间体以及中间体的制备方法
本申请要求于 2011 年 5 月 18 日提交中国专利局、 申请号为 201110133663.7、 发明名称为"利凡斯的明的制备方法、 其中间体以及中 间体的制备方法"的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在 本申请中。 技术领域
本发明涉及药物合成领域， 尤其涉及一种 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酸 3-[(S)-l- (二曱氨基)乙基]苯酯及其酒石酸盐 （即式 I化合物） 的制备方 法。。 背景技术
利凡斯的明 （ Rivastigmine )具有中枢选择性抑制胆碱脂酶活性而用 于治疗早老性痴呆。 其结构式如（I )所示：
Figure imgf000002_0001
US5602176和 GB2409453首次公开了利凡斯的明的合成方法， 通过 一系列反应先制备消旋利凡斯的明， 再与 D-(+)-0,0'-二对曱苯曱酰基酒 石酸单水合物 (D-(+)-DTTA)成盐拆分，需重结晶五次方可得光学纯度大于 99%的 (S)-利凡斯的明， 拆分收率仅为 26.8%。
WO2004037771公开了拆分利凡斯的明中间体的方法， 用 S-(+)-樟脑 橫酸拆分消旋中间体 3-(l-(S)-(N,N-二曱氨基）乙基)苯酚，需三次重结晶纯 化后， 才得到光学纯的 3-(l-(S)-(N,N-二曱氨基）乙基)苯酚， 然后再与 N- 曱基 -N-乙基 -氨基曱酰氯缩合， 最后与 L-(+)-酒石酸成盐得利凡斯的明， 总收率 18.73%。
WO2007025481公开了以 S-苯乙胺为手性源， 经多步反应制得关键 中间体 3-[l-(S)-(N,N-二曱基胺基）乙基]-苯酚， 然后再与 N-曱基 -N-乙基- 氨基曱酰氯缩合， 最后与 L-(+)-酒石酸成盐得利凡斯的明。 虽然起始原料 光学纯度得以保证， 但是均需在 S-苯乙胺的间位选择性引入官能团， 得 到的基本都是混合物， 难以纯化。
以上所列举的这些方法或拆分过程长， 收率低， 或中间体难以纯化， 不利于工业化生产， 制备的利凡斯的明纯度不能保证。 发明内容
本发明提供了一种新的具有如下结构式的式 IX化合物：
Figure imgf000003_0001
其中 Y选自卤素、 S04CH3、 C03CH3 、 S03CF3、 S03F, 优选 Cl、 I、 S04C¾、 C03C¾。
本发明还提供了一种新的具有如下结构式的式覆化合物：
Figure imgf000003_0002
其中 Y选自卤素、 S04C¾、 C03CH3 、 S03CF3、 S03F, 优选 Cl、 S04CH3、 C03CH3。
本发明又提供了一种新的具有如下结构式的式 VI化合物：
Figure imgf000004_0001
其中 Y选自卤素、 S04C¾、 C03CH3 、 S03CF3、 S03F, 优选 Cl、 Br、 I、 S04C¾、 C03CH3 。
上述式 VI化合物、式覆化合物和式 IX化合物是制备式 X化合物的关键 中间体。
本发明提供了一种 N-曱基 -N-乙基 -氨基曱酸 3 - [(S)- 1 - (二曱氨基)乙 基]苯酯 （即式 X化合物 )及其酒石酸盐 （即式 I化合物 ) 的制备方法， 该方法包括：
a) 将式 IX化合物先进行脱苄反应， 得到如下式 X化合物，
Figure imgf000004_0002
b) 式 X化合物再与 L-(+)-酒石酸反应， 得到如下式 I化合物
Figure imgf000004_0003
所述的脱苄反应使用 2%-50%的钯炭加氢催化剂； 反应压力为
l-40atm, 优选为 l-10atm; 反应温度为 0°C-100°C , 优选为 0°C-40°C ; 反 应使用的碱性物质选自以下物质中的一种或多种： 选自碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨基钠、 氢化钠的无机碱类化合物， 选自曱醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾的碱金属醇类化合物， 选自三乙胺、 吡啶、 喹啉、 二异 丙基乙基胺的有机碱类化合物，优选碳酸钠或者碳酸钾；反应使用的有机 溶剂： 选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇的醇类溶剂， 选自 乙醚、 异丙醚、 四氢呋喃的醚类溶剂， 或上述溶剂的任意混和物， 优选曱 醇或者乙醇。
上述反应步骤 b ) 中式 X化合物与 L-(+)-酒石酸根据常规的方法制备 式 I化合物。
Figure imgf000005_0001
a) 如下式 V化合物进行曱基化反应， 得到式覆化合物
Figure imgf000005_0002
b) 式覆化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到式 IX化合物。
方法二：
a)使如下式 III化合物进行 基化反应， 得到式 VI化合物
Figure imgf000005_0003
b)使式 VI化合物进行脱曱基反应， 得到式覆化合物; c) 式覆化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到式 IX化合物。
方法三：
a)使如下式 IV化合物进行曱基化反应， 得到式 VI化合物
Figure imgf000006_0001
b)使式 VI化合物进行脱曱基反应， 得到式覆化合物；
c) 式覆化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到式 IX化合物。
方法四：
a) 式 V化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到如 下式 VII化合物
Figure imgf000006_0002
b)使式（VII )化合物进行曱基化反应， 得到式 IX化合物。
其中，所述的脱曱基反应可以在氢溴酸、三氯化铝或者浓硫酸存在下 进行。
其中， 所述的曱基化反应过程中曱基化试剂选自： 氟曱烷、 氯曱烷、 溴曱烷、 碘曱烷、硫酸二曱酯、碳酸二曱酯、 三氟曱磺酸曱酯或氟磺酸曱 酯， 优选氯曱烷、 溴曱烷、 碘曱烷、 硫酸二曱酯、 碳酸二曱酯； 所述曱基 化反应采用反应温度为 0°C-100°C , 优选为 40°C-80°C ; 所述曱基化反应 采用一种惰性溶剂作为反应溶剂，所述惰性溶剂包括但不限于：选自四氢 呋喃、 乙醚、 乙二醇二曱醚、 二噁烷、 2 -曱基四氢呋喃的醚类溶剂， 选 自苯、 曱苯、 二曱苯的芳香烃类溶剂， 选自二氯曱烷、 三氯曱烷、 二氯乙 烷的卤代烃类溶剂，选自曱醇、 乙醇、异丙醇的醇类溶剂， 以及选自 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺的酰胺类溶剂、 乙腈、 乙酸乙酯、 丙 酮， 优选 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺或者乙酸乙酯。
其中，所述的缩合反应中加入碱性物质，所述的碱性物质选自以下物 质中的一种或多种： 选自碳酸钠、碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、氨基钠、 氢化钠的无机碱类化合物， 选自曱醇钠、 乙醇钠、叔丁醇钾的碱金属醇类 化合物， 选自三乙胺、 吡啶、 喹啉、 二异丙基乙基胺的有机碱类化合物， 优选碳酸钠或者碳酸钾； 所述缩合反应采用反应温度为 0°C-120°C , 优选 为 20°C-70°C ; 所述缩合反应采用一种惰性溶剂作为反应溶剂， 所述惰性 溶剂包括但不限于： 选自四氢呋喃、 乙醚、 乙二醇二曱醚、 二噁烷、 2 _ 曱基四氢呋喃的醚类溶剂， 选自苯、 曱苯、 二曱苯的芳香烃类溶剂， 选自 二氯曱烷、 三氯曱烷、 二氯乙烷的 代烃类溶剂， 选自曱醇、 乙醇、 异丙 醇的醇类溶剂， 以及 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 乙腈、 乙 酸乙酯和丙酮， 优选乙腈； 优选在所述缩合反应中加入相转移催化剂， 所 述相转移催化剂包括但不限于： 选自四丁基溴化铵、 四乙基溴化铵、 四丁 基碘化铵或三乙基苄基氯化铵的鐺盐类催化剂， 选自聚乙二醇 400、 聚乙 二醇 600或聚乙二醇 800的开链聚醚类催化剂， 选自 12-冠 -4、 15-冠 -5或 18-冠 -6的冠醚类催化剂。
本发明制备利凡斯的明的合成工艺设计合理， 筒洁， 原料来源方便。 总收率高 （≥45% ), 产物利凡斯的明的化学和光学纯度高 (HPLC纯度大 于 99.8%, 光学纯度大于 99.8%), 易实现工业化大规模生产。 具体实施方式
本发明公开了利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方 法， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需 要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行 了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述 的方法和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案， 下面结合 具体实施例对本发明作进一步的详细说明。 下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明 构成任何限制。
ifiNMR用 AM 400型核磁共振仪记录， 化学位移以 δ ( ppm )表示。 质谱用 Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定，旋光度用 Perkin-Elmer 341 旋 光仪测定。 实施例 1 : N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 VI-4化合物 ) 的制备
# 5.1 g (0.02 mol) S-l-(3-曱氧基苯基) -N-[(S)-1-苯基乙基]乙胺（式 III 化合物）与 12 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 14.2 g (0.1 mol)碘曱烷， 2.7 g (0.02 mol)碳酸钾室温混合后， 加热至 60 °C反应 24小时。 冷却至室温， 过滤， 向滤液中加入 100 ml乙酸乙酯， 有黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 6.2 g 黄色固体， 收率 75%。 1HNMR (CDC13) δ: 2.05(d,3H), 2.08(d, 3H), 2.88(d, 6H), 3.85(s,3H), 5.16(q, IH), 5.18(q, IH), 6.94(m, IH), 7.25(m, 2H), 7.42(m, 4H), 7.78(m, 2H); MS (ESI) m/z: 284·2([Μ-Ι]+)。 实施例 2: N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 溴化铵（式 VI-3化合物） 的制备
# 5.1 g (0.02 mol) S-l-(3-曱氧基苯基) -N-[(S)-1-苯基乙基]乙胺（式 III 化合物）与 12 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺，9.5 g (0.1 mol)溴曱烷， 2.7 g (0.02 mol) 碳酸钾室温混合后， 加热至 60°C反应 24小时。 冷却至室温， 过滤， 向滤 液中加入 100 ml乙酸乙酯， 有淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 5.2 g淡 黄色固体， 收率 72%。
MS (ESI) m/z: 284.2([M-Br]+)。 实施例 3: N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙 基]曱基硫酸铵（式 VI-5化合物） 的制备
# 5.1 g (0.02 mol) S-l-(3-曱氧基苯基) -N-[(S)-1-苯基乙基]乙胺（式 III 化合物） 与 12 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 12.6 g (0.1 mol)硫酸二曱酯， 2.7 g (0.02 mol)碳酸钾室温混合后， 加热至 60 °C反应 24小时。 冷却至室温， 过 滤， 向滤液中加入 100 ml乙酸乙酯， 有淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 5.5 g淡黄色固体， 收率 70%。
MS (ESI) m/z: 284.2([M-S04CH3]+)。 实施例 4: N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 VI-4化合物 ) 的制备
将 5.5 g (0.02 mol) (S)-l-(3-曱氧基苯基) -N-曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 乙胺（式 IV化合物）与 12 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 14.2 g (0.1 mol)碘曱烷 室温混合后， 加热至 60°C反应 12小时。 冷却至室温， 加入 100 ml乙酸 乙酯， 有黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 5.8 g黄色固体， 收率 70%。 实施例 5: N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 溴化铵（式 VI-3化合物） 的制备
将 5.5 g (0.02 mol) (S)-l-(3-曱氧基苯基) -N-曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 乙胺（式 IV化合物）与 12 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 9.5 g (0.1 mol)溴曱烷室 温混合后， 加热至 60 °C反应 24小时。 冷却至室温， 加入 100 ml乙酸乙 酯， 有淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 5.0 g淡黄色固体， 收率 69%。
MS (ESI) m/z: 284.2([M-Br]+)。 实施例 6: N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 曱基硫酸铵（式 VI-5化合物） 的制备
将 5.5 g (0.02 mol) (S)-l-(3-曱氧基苯基) -N-曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 乙胺（式 IV化合物） 与 12 ml N,N-二曱基曱酰胺， 12.6 g (0.1 mol)硫酸二 曱酯室温混合后， 加热至 60 °C反应 24小时。 冷却至室温， 加入 100 ml 乙酸乙酯， 有淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 5.7 g淡黄色固体， 收率 72%。
MS (ESI) m/z: 284.2([M-S04CH3]+)。 实施例 7: N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基]碘 化铵（式覆 -4化合物） 的制备
将 8.2 g (0.02 mol)N-[(S)-l-(3-曱氧基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基
-N-[(S)-1-苯基乙基]碘化铵（式 VI-4化合物） 与 15 ml (含量大于 40质量 %)氢溴酸混合后， 加热回流 10小时。 冷却至室温， 加入 120 ml丙酮， 有 淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 6.4 g淡黄色固体， 收率 80%。
1HNMR (DMSO) δ: 1.81(d,3H),1.84(d,3H), 2.60(s,6H), 4.91(q,lH), 4.99(q,lH), 6.90(m,lH), 7.03(s,lH), 7.10(d,lH), 7.30(t,lH), 7.51(t,3H), 7.69(m,2H), 9.71(s,lH);
MS (ESI) m/z: 270.2 ([M-I]+). 实施例 8: N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘 化铵（式覆 -4化合物） 的制备
将 5.1 g (0.02 mol)3-[(S)-l- (曱基 -[(S)-l-苯基乙基]胺基）乙基]苯酚（式 V化合物）与 10 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 11.3 g (0.08 mol)碘曱烷室温混合 后， 加热至 55°C反应 5小时。 冷却至室温， 加入 100 ml乙酸乙酯， 有黄 色固体产生， 过滤， 干燥， 得 7.5 g黄色固体， 收率 94%。 实施例 9: N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基]溴 化铵（式覆 -3化合物） 的制备
将 5.1 g (0.02 mol) 3-[(S)-l- (曱基 -[(S)-l-苯基乙基]胺基）乙基]苯酚（式 V化合物）与 10 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 7.5 g (0.08 mol)溴曱烷室温混合 后， 加热至 60 °C反应 10小时。 冷却至室温， 加入 100 ml乙酸乙酯， 有 淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 6.5 g淡黄色固体， 收率 89%。
MS (ESI) m/z: 270.2([M-Br]+)。 实施例 10: N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 曱基硫酸铵 (式覆 -5化合物） 的制备
将 5.1 g (0.02 mol) 3-[(S)-l- (曱基 -[(S)-l-苯基乙基]胺基）乙基]苯酚（式 V化合物 )与 10 ml N,N-二曱基曱酰胺， 12.6 g (0.1 mol)硫酸二曱酯室温 混合后， 加热至 60°C反应 10小时。 冷却至室温， 加入 100 ml乙酸乙酯， 有淡黄色固体产生， 过滤， 干燥， 得 7.0 g淡黄色固体， 收率 85%。
MS (ESI) m/z: 270.2([M-SO4CH3]+)。 实施例 ll : N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘 化铵（式覆 -4化合物） 的制备
将 5.1 g (0.02 mol) 3-[(S)-l- (曱基 -[(S)-l-苯基乙基]胺基）乙基]苯酚（式 V化合物）与 20 ml 乙酸乙酯， 11.3 g (0.08 mol)碘曱烷室温混合后， 加热 至 60°C反应 10小时。 冷却至室温， 过滤， 干燥， 得 7.0 g黄色固体， 收 率 88%。 实施例 12: N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式覆 -4化合物） 的制备
将 5.1 g (0.02 mol) 3-[(S)-l- (曱基 -[(S)-l-苯基乙基]胺基）乙基]苯酚（式 V化合物）与 10 ml曱醇， 11.3 g (0.08 mol)碘曱烷室温混合后，加热至 60 °C 反应 10小时。 冷却至室温， 加入 100 ml乙酸乙酯， 有黄色固体产生， 过 滤， 干燥， 得 6.9 g黄色固体， 收率 87%。 实施例 13: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 5 g (0.02 mol) 3-[(S)-l- (曱基 -[(S)-l-苯基乙基]胺基）乙基]苯酚（式 V化合物）溶于 50 ml丙酮中，加入 3.5 g (0.025 mol)碳酸钾和 3.1 g (0.025 mol)N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯， 回流搅拌 15小时后减压回收溶剂， 加 入 60 ml水， 用 100 ml乙酸乙酯分两次提取， 合并有机层， 0.1N氢氧化 钠水溶液 30 ml分两次洗涤， 水 20 ml分两次洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减 压回收溶剂后， 得 8.0 g液体。
将上述无色液体与 10 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺， 14.2 g (0.1 mol)碘曱烷 室温混合后， 加热至 60 V反应 10小时。 冷却至室温， 减压回收溶剂后， 得 lO.O g红褐色液体， 直接用于下一步反应。
1HNMR (CDC13) δ: 1.18(m,3H), 2.01(d,3H), 2.07(d, 3H), 2.85(d,6H), 2.93, 3.05(2xs,3H), 3.35,3.46(2xq,2H), 5.18(q,lH), 5.22(q,lH), 7.20(m,lH), 7.43 (m,5H), 7.73 (m,2H), 7.81(m,lH);
MS (ESI) m/z: 355.4([M-I]+) 实施例 14: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 7.9 g (0.02 mol)N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1- 苯基乙基]碘化铵 (式環 -4化合物）与 180 ml乙腈， 4.1 g (0.03 mol)碳酸 钾， 3.6 g (0.03 mol)N-曱基 -N-乙基-胺基曱酰氯， 0.1 g聚乙二醇 400室温 混合后，加热至 60 °C反应 12小时。冷却至室温， 过滤， 减压回收溶剂后， 得 10.3 g红褐色液体， 直接用于下一步反应。 实施例 15: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 7.9 g (0.02 mol)N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1- 苯基乙基]碘化铵（式環 -4化合物）与 180 ml乙腈， 4.1 g(0.03 mol)碳酸钾， 3.6 g(0.03 mol) N-曱基 -N-乙基-胺基曱酰氯， 0.1 g聚乙二醇 400室温混合 后， 20°C反应 16小时。 过滤， 减压回收溶剂后， 得 9.8 g红褐色液体， 直 接用于下一步反应。 实施例 16: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 7.9 g (0.02 mol)N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1- 苯基乙基]碘化铵（式環 -4化合物）与 180 ml乙腈， 4.1 g(0.03 mol)碳酸钾， 3.6(0.03 mol) N-曱基 -N-乙基-胺基曱酰氯， 0.1 g四丁基溴化铵室温混合 后， 加热至 60°C反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 减压回收溶剂后， 得 9.5 g红褐色液体， 直接用于下一步反应。 实施例 17: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基]碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 7.9 g (0.02 mol)N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1- 苯基乙基]碘化铵 (式環 -4化合物）与 180 ml乙腈， 4.1 g (0.03 mol)碳酸 钾， 3.6 g (0.03 mol) N-曱基 -N-乙基-胺基曱酰氯， 0.1 g 18-冠 -6室温混合 后， 加热至 60°C反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 减压回收溶剂后， 得 9.9 g红褐色液体， 直接用于下一步反应。 实施例 18: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基]碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 7.9 g (0.02 mol) N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1- 苯基乙基]碘化铵 (式環 -4化合物）与 100 ml曱醇， 4.1 g (0.03 mol)碳酸 钾， 3.6 g (0.03 mol) N-曱基 -N-乙基-胺基曱酰氯， 0.1 g聚乙二醇 400室温 混合后，加热至 60 °C反应 12小时。冷却至室温， 过滤， 减压回收溶剂后， 得 9.0 g红褐色液体， 直接用于下一步反应。 实施例 19: N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基曱酰氧基)苯基]乙基 }-N,N- 二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基] 碘化铵（式 IX-4化合物） 的制备
将 7.9 g (0.02 mol) N-[(S)-l-(3-羟基苯基）乙基] -Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1- 苯基乙基]碘化铵 (式環 -4化合物）与 180 ml乙腈， 1.7 g (0.03 mol)氢氧 化钾， 3.6(0.03 mol) N-曱基 -N-乙基-胺基曱酰氯， 0.1 g聚乙二醇 400室温 混合后，加热至 60°C反应 12小时。冷却至室温， 过滤， 减压回收溶剂后， 得 10.2 g红褐色液体， 直接用于下一步反应。 实施例 20: N-乙基 -N-曱基胺基曱酸 -3-[(S)-l- (二曱基胺基)-乙基]苯酯（式 X化合物） 的制备
将实施例 14中所得 10 g (0.02 mol) N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基 曱酰氧基)苯基]乙基 }-Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基]碘化铵（式 IX-4化 合物）与 100 ml曱醇， 4.1 g (0.03 mol)碳酸钾， 2 g 10%质量 Pd/C加入 250 ml氢化釜中， 设定 5atm, 于内温 20°C下反应 8小时， 开釜出料， 滤去 Pd/C, 减压回收溶剂后， 加入 50 ml水， 分批加入碳酸钠调节 pH值至 8, 乙酸乙酯 （60 mlx2 )提取， 合并有机层， 水 15 ml洗涤， 无水硫酸镁干 燥后过滤， 减压回收溶剂后， 得 6.5 g淡黄色液体。
减压蒸馏: l-1.5kpa, 收集 128-133°C馏分 4.3 g, 收率 85%。
旋光度[01]2。13 = -32.1。( =5, 乙醇)。
ifiNMR (CDC13) δ ppm: 1.22(m,3H), 1.35(q,3H), 2.20(s,6H), 3.02(d,3H): 3.25(m,lH), 3.44(s,2H), 7.05(m,3H), 7.27(m,lH); MS (ESI) m/z:
251·2([Μ+1]+)。 实施例 21 : N-乙基 -N-曱基胺基曱酸 -3-[(S)-l- (二曱基胺基)-乙基]苯酯
(式 X化合物） 的制备 将实施例 14中所得 10 g (0.02 mol) N-{(S)-l-[3-(N'-曱基 -Ν'-乙基氨基 曱酰氧基)苯基]乙基 }-Ν,Ν-二曱基 -N-[(S)-1-苯基乙基]碘化铵（式 IX-4化 合物） 与 100 ml曱醇， 4.1 g (0.03 mol)碳酸钾， 0.5 g 10%质量 Pd/C加入 250 ml氢化釜中， 设定 latm, 于内温 20°C下反应 8小时， 开釜出料， 滤 去 Pd/C, 减压回收溶剂后， 加入 50 ml水， 分批加入碳酸钠调节 pH值至 8, 乙酸乙酯（60 mlx2 )提取， 合并有机层， 水 15 ml洗涤， 无水硫酸镁 干燥后过滤， 减压回收溶剂后， 得 6.3 g淡黄色液体。
减压蒸馏: l-1.5kpa, 收集 128-133°C馏分 4.1 g, 收率 82%。
旋光度[01]2。0 = -32.1。(。=5, 乙醇)。 实施例 22: 利凡斯的明（式 I化合物)的制备
将 5.0 g (0.02 mol) N-曱基 -N-乙基胺基曱酸 -3-[(S)-l- (二曱基胺基) -乙 基]苯酯（式 X化合物）与 20 ml丙酮， 3.0 g L-酒石酸 (0.02 mol)室温混合 后， 升温至回流， 反应 40分钟。 冷却至 40°C , 加晶种室温搅拌 2小时， 冰浴保温 5小时放入冰箱静置过夜。 过滤， 40°C真空烘箱 9小时， 得 6.64 g白色结晶， 收率 83%。
HPLC纯度≥99.8%, 66值≥99.8%。
旋光度 [a]20 D =+6.0。(C=5 , 乙醇)； mp 123.8-124.5°C。
^MRCCDC^) δ: 1.16,1.24(2xt,3H), 1.67(d,3H), 2.65(s,6H),
2.96,3.05(2xs,3H), 3.37,3.45(2xq,2H), 4.34(q,lH), 4.47(s,2H), 7.14(t,lH),
7.20(s,lH), 7.28(d,lH), 7.39(t,lH);
MS (ESI) m/z: 251·2([Μ+1]+)。 本发明提出的利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方 法已通过实施例进行了描述， 相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体 的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指 出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要
具有如下结构式的式 IX化合物:
Figure imgf000018_0001
IX
其中 Y选自卤素、 S04C¾、 C03CH3 、 S03CF3、 S03F, 优选 Cl、
1、 S04CH3、 C03CH3。
2、 具有如下结构式的式環化合物：
Figure imgf000018_0002
I
其中 Y选自卤素、 S04C¾、 C03CH3 、 S03CF3、 S03F, 优选 Cl、
I、 S04CH3、 C03C¾。
3、 具有如下结构式的式 VI化合物：
Figure imgf000018_0003
其中 Y选自卤素、 S04C¾、 C03CH3 、 S03CF3、 S03F, 优选 Cl、 Br、 I、 S04CH3、 C03CH3 。
4、 一种制备根据权利要求 1所述式 IX化合物的方法， 其包括以下反 应步骤制得： a )使具有如下结构式的式 V化合物进行曱基化反应， 得到权利要求 2所述式覆化合物
Figure imgf000019_0001
b )使式覆化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到 式 IX化合物。
5、 一种制备根据权利要求 1所述式 IX化合物的方法， 其包括以下反 应步骤制得：
a)使具有如下结构式的式 III化合物进行曱基化反应， 得到权利要求 3所述式 VI化合物
Figure imgf000019_0002
b)使式 VI化合物进行脱曱基反应，得到权利要求 2所述式覆化合物； c)使式覆化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到 式 IX化合物。
6、 一种制备根据权利要求 1所述式 IX化合物的方法， 其包括以下反 应步骤制得：
a)使具有如下结构式的式 IV化合物进行曱基化反应， 得到权利要求 3所述式 VI化合物
Figure imgf000020_0001
b)使式 VI化合物进行脱曱基反应，得到权利要求 2所述式覆化合物； c)使式覆化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到 式 IX化合物。
7、 一种制备根据权利要求 1所述式 IX化合物的方法， 其包括以下反 应步骤制得：
a)使式 V化合物与 N-曱基 -N-乙基-氨基曱酰氯进行缩合反应， 得到 具有如下结构式的式 VII化合物
Figure imgf000020_0002
b) 式 VII化合物进行曱基化反应， 得到式 IX化合物。
8、根据权利要求 5、 6所述的方法， 其特征在于， 所述的脱曱基反应 在氢溴酸、 三氯化铝或者浓硫酸存在下进行。
9、 根据权利要求 4、 5、 6、 7所述的方法， 其特征在于， 所述的曱基 化反应中曱基化试剂选自： 氟曱烷、 氯曱烷、 溴曱烷、 碘曱烷、 硫酸二曱 酯、 碳酸二曱酯、 三氟曱磺酸曱酯或氟磺酸曱酯， 优选氯曱烷、 溴曱烷、 碘曱烷、 硫酸二曱酯、 碳酸二曱酯； 所述曱基化反应温度为 0°C-100°C , 优选为 40°C-80°C ; 所述曱基化反应采用一种惰性溶剂作为反应溶剂， 所 述惰性溶剂选自： 醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 代烃类溶剂、 醇类溶剂、 酰胺类溶剂、 乙腈、 乙酸乙酯、 丙酮， 其中醚类溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 乙二醇二曱醚、 二噁烷、 2 -曱基四氢呋喃， 芳香烃类溶剂选自苯、 曱苯、 二曱苯， 代烃类溶剂选自二氯曱烷、 三氯曱烷、 二氯乙烷， 醇类溶剂选 自曱醇、 乙醇、 异丙醇， 酰胺类溶剂选自 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱 基乙酰胺， 进一步优选为 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 乙酸 乙酯。
10、 根据权利要求 4、 5、 6所述的方法， 其特征在于， 所述的缩合反 应中加入碱性物质，所述的碱性物质选自以下物质中的一种或多种： 无机 碱类化合物、碱金属醇类化合物、有机碱类化合物， 其中无机碱类化合物 选自碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨基钠、 氢化钠， 碱金属醇 类化合物选自曱醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾， 有机碱类化合物选自三乙胺、 吡啶、 喹啉、 二异丙基乙基胺， 进一步优选为碳酸钠或碳酸钾； 所述缩合 反应温度为 0°C-120°C , 优选为 20°C-70°C ; 所述缩合反应采用一种惰性 溶剂作为反应溶剂， 所述惰性溶剂选自： 醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 卤代 烃类溶剂、 醇类溶剂、 酰胺类溶剂、 乙腈、 丙酮， 其中醚类溶剂选自四氢 呋喃、 乙醚、 乙二醇二曱醚、 二噁烷、 2 -曱基四氢呋喃， 芳香烃类溶剂 选自苯、 曱苯、 二曱苯， 代烃类溶剂选自二氯曱烷、 三氯曱烷、 二氯乙 烷， 醇类溶剂选自曱醇、 乙醇、 异丙醇， 酰胺类溶剂选自 Ν,Ν-二曱基曱 酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺， 进一步优选为乙腈； 优选在所述缩合反应中 加入相转移催化剂， 所述相转移催化剂选自： 鎿盐类催化剂、 开链聚醚类 催化剂、 冠醚类催化剂， 其中鎿盐类催化剂选自四丁基溴化铵、 四乙基溴 化铵、四丁基碘化铵或三乙基苄基氯化铵，开链聚醚类催化剂选自聚乙二 醇 400、 聚乙二醇 600或聚乙二醇 800, 冠醚类催化剂选自 12-冠 -4、 15- 冠 -5或 18-冠 -6。 种制备具有如下结构式的式 I化合物的方法
Figure imgf000022_0001
其包括如下步骤：
( a )使权利要求 1所述式 IX化合物进行脱苄反应， 得到具有如下结构 式的式 X化合物
Figure imgf000022_0002
(b)使式 X化合物再与 L-(+)-酒石酸反应， 得到式 I化合物。
12、 根据权利要求 11所述的方法， 其特征在于， 所述的脱苄反应使 用 2%-50%的钯炭加氢催化剂； 反应压力为 l-40atm, 优选为 l-10atm; 反 应温度为 0°C-100°C , 优选为 0°C-40°C ; 反应使用的碱性物质选自以下物 质中的一种或多种： 无机碱类化合物、碱金属醇类化合物、有机碱类化合 物， 其中无机碱类化合物选自碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨 基钠、 氢化钠， 碱金属醇类化合物选自曱醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾， 有机 碱类化合物选自三乙胺、 吡啶、 喹啉、 二异丙基乙基胺， 进一步优选为碳 酸钠或碳酸钾； 反应使用的有机溶剂选自： 醇类溶剂、 醚类溶剂或上述溶 剂的任意混和物， 其中醇类溶剂选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇， 醚类溶剂选自乙醚、 异丙醚、 四氢呋喃， 进一步优选为曱醇或乙 醇。
13、 权利要求 1、 2、 3所述任意一项化合物在制备利凡斯的明中的
-zz-
SSSS.0/ZT0ZN3/X3d Z OAV
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