WO2012155812A1 - 制备罗氟司特的方法及中间体 - Google Patents

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WO2012155812A1
WO2012155812A1 PCT/CN2012/075378 CN2012075378W WO2012155812A1 WO 2012155812 A1 WO2012155812 A1 WO 2012155812A1 CN 2012075378 W CN2012075378 W CN 2012075378W WO 2012155812 A1 WO2012155812 A1 WO 2012155812A1
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WO
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compound
formula
group
chloride
sodium
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PCT/CN2012/075378
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English (en)
French (fr)
Inventor
田广辉
王治升
陈�基
陈伟铭
Original Assignee
上海特化医药科技有限公司
山东特珐曼医药原料有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and more particularly to 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzene
  • Roflumilast is the first selective phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor developed by Altana Pharma for clinical treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), in July 2010 and 2011. Approved by the European Union and the US Food and Drug Administration in March. Its chemical name is 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide, and the structural formula is as shown in Formula I. :
  • An object of the present invention is to provide a preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide, N - a method of adding an oxide to a pharmaceutically acceptable acid.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate involved in the above preparation.
  • the present invention provides a 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) group of the formula I.
  • a method of benzamide, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable acid addition salt comprising: reacting a compound of formula II with a compound of formula III, as shown in Reaction Scheme 2, to give an intermediate of formula IV, and difluoro
  • the methylating agent (V) is reacted to obtain a compound of the formula I; or, as shown in the reaction formula 3, the compound of the formula II is reacted with a difluoromethylating agent (V) to obtain an intermediate compound of the formula VI, which is then reacted with a compound of the formula III. a compound of formula I.
  • LG represents a hydroxyl group or a leaving group selected from the group consisting of halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and methylbenzenesulfonyloxy.
  • LG is preferably a halogen or a hydroxyl group
  • the difluoromethylating agent is selected from the group consisting of Freon, difluoromonochloromethane, difluoromonobromide, ethyl difluoroacetate, difluorochloroacetate and 2-chloro-2-difluorobenzene.
  • the difluorochloroacetate is preferably methyl difluorochloroacetate or ethyl difluorochloroacetate.
  • the compound of the formula II is reacted with a compound of the formula III in the presence of a base in the presence or absence of a phase transfer catalyst in a suitable solvent at a suitable temperature to give an intermediate of the formula IV; an intermediate of formula IV and a difluoromethyl group.
  • the reagent is also reacted in the presence of a base in the presence or absence of a phase transfer catalyst in a suitable solvent at a suitable temperature to give a compound of formula I; or, a compound of formula II and difluoro
  • the methylating agent is reacted in the presence of a base in the presence or absence of a phase transfer catalyst in a suitable solvent at a suitable temperature to provide an intermediate of formula VI; the intermediate of formula VI is the same as the compound of formula III in the presence of a base, or In the absence of a phase transfer catalyst, the reaction is carried out in a suitable solvent at a suitable temperature to give a compound of formula I;
  • the base includes an organic base and an inorganic base, and the organic base is sodium hydrogen, sodium alkoxide, potassium alkoxide, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, DBU.
  • the inorganic base is an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogencarbonate, an alkali metal hydroxide or a mixture thereof;
  • the alkali metal carbonate is lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • the alkali metal hydrogencarbonate is sodium hydrogencarbonate or potassium hydrogencarbonate; and the alkali metal hydroxide is lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt selected from the group consisting of tetramethylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, 1-methylpyridinium iodide, benzyltributyl bromide.
  • TBAB tetrabutylammonium bromide
  • TBAB tetraethylammonium bromide
  • tert-butylethyldimethylammonium bromide tetrabutylammonium chloride
  • Tetramethyl-2-butylammonium chloride trioctylmethylammonium chloride, trimethylcyclopropylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride (TEBA), dodecyltrimethyl In ammonium chloride and tetradecyltrimethylammonium chloride
  • the quaternary phosphonium salt is selected from the group consisting of tributylmethylphosphonium iodide, triethylmethylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium bromide, benzyltriphenylbenzene In the phosphine
  • Suitable solvents include: ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, propyl ether, isopropyl ether or ethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile or benzonitrile; alcohols such as methanol , ethanol, isopropanol or butanol; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone or dimethyl sulfoxide; esters such as ethyl acetate or isopropyl acetate; hydrocarbon solvents such as benzene, xylene , toluene, methylene chloride, carbon tetrachloride, trichloromethane, cyclohexane or n-hexidine; amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-diethylformamide, N , N-dimethylacetamide or N-methylpyrroli
  • the suitable reaction temperature is from 10 ° C to 150 ° C; preferably from 20 ° C to 120 ° C.
  • PG is a phenolic hydroxyl protecting group, and PG forms an ether group or an ester group with the phenolic hydroxyl group;
  • PG may be selected from the group consisting of acetyl, benzoyl, pivaloyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, triethylsilyl Base, benzyl, p-methoxybenzyl, methyl, allyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl and tert-butoxymethyl ;
  • R is a C 8 straight or branched fluorenyl group, preferably a d 4 linear or branched fluorenyl group, most preferably a methyl or ethyl group;
  • the carboxylic acid activating agent is selected from the group consisting of thionyl chloride, oxalyl chloride, brominated sulfoxide, phosphorus oxychloride, pivaloyl chloride, chloroformate, mixed acid anhydride, such as dicyclohexyl carbon dioxide.
  • thionyl chloride oxalyl chloride
  • brominated sulfoxide phosphorus oxychloride
  • pivaloyl chloride pivaloyl chloride
  • chloroformate mixed acid anhydride, such as dicyclohexyl carbon dioxide.
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, lithium decyl (n-butyl lithium or t-butyl lithium), lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide (LDA), hexamethyldisiloxane Any of lithium amide (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, pyridine and trimethylamine ;
  • the organic solvent includes: a hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, methylene chloride or chloroform; an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether, propyl ether or 1,4-dioxane; an amide such as N , N-dimethylformamide, N,N-diethylformamide or N,N-dimethylacetamide; a nitrile such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; and a mixture of the above solvents, wherein, preferred The organic solvent is tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide;
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C.
  • the esterification reaction is a hydroxy-protected 3,4-dihydroxybenzoic acid (VIII) reacted with an alcohol under the reaction of a thionyl chloride or a small amount of an acid;
  • the alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, and isopropanol. , n-butanol, different Butanol and other alcohols suitable for the present invention;
  • the acid may be selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, and mixtures thereof; methods for protecting and deprotecting hydroxyl groups are well known to those skilled in the art, and methods for protection and deprotection are described.
  • Protective Groups in Organic Synthesis 2007, 4th edition, TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons.
  • the invention also provides an additional preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzene of formula I
  • the compound of formula XII is first activated in the presence of a carboxylic acid activating agent to give a reactive derivative of 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzoic acid, followed by a compound of formula XIII.
  • the compound XIV is reacted in the presence of a base in a suitable organic solvent at a suitable temperature to give a compound of the formula I by chlorination;
  • the carboxylic acid activating agent is selected from the group consisting of thionyl chloride, oxalyl chloride, brominated sulfoxide, phosphorus oxychloride, pivaloyl chloride, chloroformate, mixed acid anhydride, such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Any one of carbodiimide, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and carbonyldiimidazole (CDI);
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, lithium decyl (n-butyl lithium or t-butyl lithium), lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide (LDA), hexamethyldisiloxane Any of lithium amide (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, pyridine and trimethylamine ;
  • the organic solvent includes: a hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, methylene chloride or chloroform; an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether, propyl ether or 1,4-dioxane; an amide such as N , N-dimethylformamide, N,N-diethylformamide or N,N-dimethylacetamide; a nitrile such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; and a mixture of the above solvents, wherein, preferred The organic solvent is tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide;
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C.
  • the chlorination reagent is phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride or phosphorus trichloride;
  • the active derivative of 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzoic acid is by the art Prepared by methods well known to the skilled person. For example, 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzoic acid is reacted with thionyl chloride in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide in an inert solvent to prepare the corresponding acid chloride. .
  • the invention also provides the following intermediate compounds:
  • the invention is further illustrated by the following examples, which are merely used to illustrate the preferred embodiments of the invention, and are not intended to limit the invention.
  • nuclear magnetic resonance was measured by Bruker AMX-300 nuclear magnetic resonance spectrometer, TMS was internal standard, chemical shift unit was ppm; mass spectrometry was determined by MAT-711 and MAT-95 mass spectrometer; 200-300 mesh, produced by Qingdao Ocean Chemical Plant; TLC silica gel plate is HSGF-254 thin layer chromatography prefabricated plate produced by Yantai Chemical Plant; petroleum ether boiling range is 60-90 °C; UV lamp, iodine cylinder color development .
  • the concentration means that the solvent in the preparation compound solution is distilled off by a rotary evaporator; the drying means drying the prepared compound at 60 ° C in a DHG-9240A constant temperature drying oven.
  • N-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-3,4-diacetoxybenzamide (5.7 g, 0.015 mol) was dissolved in dichloromethane (25 ml), 2N HCl (5 ml) The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and water (50 ml) was added. The organic layer was separated, and then evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • 3,4-Diacetoxybenzoic acid (2.38 g, O.Olmol) was dissolved in anhydrous methanol (20 ml), catalyzed by adding thionyl chloride (1.5 ml) at low temperature, and refluxed at 70 to 80 ° C for 3 hours.
  • thionyl chloride 1.5 ml
  • 4-amino-3,5-dichloropyridine (1.63 g, O. Olmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was reacted at 35 ° C to 40 ° C for 3 hours, and methanol was distilled off, and water (50 ml) was added.
  • the extract was extracted with chloroform (25 mL).
  • N-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-3,4-dihydroxybenzamide (4.4 g, 0.015 mol), difluoromonochloromethane (1.3 g, 0.015 mol), 30% hydrogen
  • An aqueous solution of sodium oxide (25 ml), tetrabutylammonium bromide (3 g) and toluene (50 ml) are mixed, and reacted at 20 ° C to 35 ° C. After completion of the reaction, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the object.
  • N-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-3,4-dihydroxybenzamide (4.4 g, 0.015 mol), cyclopropylmethyl bromide (2.0 g, 0.016 mol), potassium carbonate ( 2.03 g, 0.016 mol) and acetone (50 ml) were mixed, and reacted at 40 ° C for 12 hours, the solid was filtered off, and the filtrate was concentrated to give the title compound 4.1 g.
  • the decyl 3,4-dimethoxybenzoate (20.0 g, 47.2 mmol) was mixed with methanol (200 ml), and a solution of sodium hydroxide (4.0 g) and water (50 ml) was added, and the reaction mixture was heated to 60 °C reaction for 2 h. After the reaction liquid was cooled, methanol was evaporated under reduced pressure, and 2N HCl was added dropwise to pH 1-2. A large amount of white solid was precipitated and filtered. The filter cake was washed with water (20 ml) and ethanol (20 ml), and dried with methanol. (100 ml) was beaten for 16 h to obtain a white solid powder of 15.4 g of 3,4-dimethoxybenzoic acid, and the total yield of the two-step reaction was 71%.
  • 3,4-Dimethoxyoxybenzoic acid (6.68 g, 20 mmol) was added to thionyl chloride (30 ml), and the mixture was heated to reflux for 3 hr.
  • NaH 2.4 g, 60 mmol
  • tetrahydrofuran 10 ml
  • 4-amino-3,5-dichloropyridine (3.0 g, 20 mmol) dissolved in dry tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise with stirring at room temperature.
  • N-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-3,4-dimethoxyoxybenzamide (8.0 g, 16.7 mmol), ethanethiol (32 ml), 47% boron trifluoride etherate (52 ml) was mixed, and the mixture was stirred at room temperature for 3 h, and the mixture was poured into water (200 ml), filtered, and then filtered to give a white solid powder 2.68 g, yield: 53.7%.
  • N-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-3,4-dihydroxybenzamide (9.0 g, 30 mmol), N,N-dimethylformamide (20 ml), potassium carbonate (12.0 g , 87 mmol), bromomethylcyclopropene (4.5 g, 33 mmol) was mixed, stirred at room temperature for 16 h, then added with IN HC1 until the pH of the reaction system was about 3, dichloromethane (30 ml x 3) was extracted, anhydrous Dry over sodium sulfate and concentrate to give 4.8 g, m.
  • N-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-3,4-dihydroxybenzamide (9.0 g, 30 mmol) was combined with N,N-dimethylformamide (20 ml), and potassium carbonate was added ( 5.0 g, 36 mmol), the reaction solution was passed through Freon. After stirring for 48 h at room temperature, 1 N HCl was added dropwise until the pH of the reaction system was about 3, dichloromethane (30 ml ⁇ 3) was extracted, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Colorless oil 3.51 g. Yield: 33.3%.

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

制备罗氟司特的方法及中间体 技术领域
本发明属于药物化学领域， 更具体而言， 涉及 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5- 二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物或可药用酸加成盐的 制备方法及其上述制备方法中涉及的中间体。 背景技术
罗氟司特 (roflumilast)是 Altana Pharma公司研发的首个获得许可用于慢 性阻塞性肺病 (COPD)临床治疗的选择性磷酸二酯酶 4(PDE4)抑制剂， 先后于 2010年 7月和 2011年 3月获得欧盟和美国食品药品管理局批准。 其化学名 为 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式 如式 I所示：
Figure imgf000002_0001
国际专利申请 WO95/01338 中描述了 3- (环丙基甲氧基) -4- (二氟甲氧基) 苯甲酸与氯化亚砜在甲苯中回流得到酰氯，再与 4-氨基 -3，5-二氯吡啶在钠氢 / 四氢呋喃中缩合得到式 I化合物， 如反应式 1所示：
Figure imgf000002_0002
上述公开的制备方法中，由于 3，5-二氯 -4-氨基吡啶中的氨基的活性较差， 需要用强碱诸如钠氢拔氢以后再与酰氯反应， 使反应条件相对剧烈， 因此在 生产过程中易产生副产物 3-环丙基甲氧基 -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4-羟基苯甲 酰胺， 该副产物的量甚至在多次重结晶后都不能减少， 不仅降低了路线的总 收率， 还间接增加了生产成本。 因此， 寻找一条工艺简便、 收率高、 成本低的工业化生产路线来制备罗 氟司特， SP， 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰 胺就显得尤为迫切。 发明内容
本发明的一个目的是提供制备 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4- 基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物、 可药用酸加成盐的方法。
本发明的另一个目的是提供上述制备过程中涉及的中间体。
为实现上述目的， 本发明提供了制备式 I所示 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5- 二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物、 可药用酸加成盐的 方法， 所述方法包括： 如反应式 2所示， 式 II化合物与式 III化合物反应得 到式 IV中间体， 再与二氟甲基化试剂 (V)反应得到式 I化合物； 或者， 如反 应式 3所示，式 II化合物与二氟甲基化试剂 (V)反应得到式 VI中间体化合物， 再与式 III化合物反应得到式 I化合物。
2:
Figure imgf000003_0001
在反应式 2或 3中， LG代表羟基或离去基团， 所述离去基团选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基和甲基苯磺酰氧基中， 其中， LG 优选为卤素 或羟基；
所述二氟甲基化试剂选自氟利昂、 二氟一氯甲垸、 二氟一溴甲垸、 二氟 溴乙酸乙酯、 二氟氯乙酸酯和 2-氯 -2-二氟苯乙酮中， 其中， 所述二氟氯乙酸 酯优选为二氟氯乙酸甲酯或二氟氯乙酸乙酯。
更具体地， 式 II化合物与式 III化合物在碱存在下、 有或没有相转移催 化剂存在下， 在合适的溶剂、 合适的温度下反应得到式 IV中间体； 式 IV中 间体与二氟甲基化试剂同样在碱存在下、 有或没有相转移催化剂存在下， 在 合适的溶剂、 合适的温度下反应得到式 I化合物； 或者， 式 II化合物与二氟 甲基化试剂在碱存在下、 有或没有相转移催化剂存在下， 在合适的溶剂、 合 适的温度下反应得到式 VI中间体； 式 VI中间体与式 III化合物同样在碱存 在下、 有或没有相转移催化剂存在下， 在合适的溶剂、 合适的温度下反应得 到式 I化合物；
所述碱包括有机碱和无机碱， 所述有机碱为钠氢、 醇钠、 醇钾、 三乙胺、 三甲胺、 三丁基胺、 三异丙基胺、 二异丙基乙胺、 DBU (1，8-二氮杂双环 (5,4,0)-7- ^一烯)、 DBN(1，5-二氮杂双环 [4.3.0]-5-壬烯)、二甲胺基吡啶或其混 合物； 所述无机碱为碱金属碳酸盐、 碱金属碳酸氢盐、 碱金属氢氧化物或其 混合物； 所述碱金属碳酸盐为碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯； 所述碱金 属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾； 所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、 氢氧 化钠或氢氧化钾。
所述相转移催化剂为季铵盐或季膦盐， 所述季铵盐选自四甲基碘化铵、 四丁基碘化铵、 1-甲基吡啶鑰碘化物、 苄基三丁基溴化铵、 四丁基溴化铵 (TBAB), 四乙基溴化铵、 十六垸基三丁基溴化铵、 叔丁基乙基二甲基溴化 铵、 四丁基氯化铵、 四甲基 -2-丁基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 三甲基环 丙基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵 (TEBA)、 十二垸基三甲基氯化铵和十四 垸基三甲基氯化铵中； 所述季膦盐选自三丁基甲基碘化膦、 三乙基甲基碘 化膦、 四丁基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、 四苯基氯化膦和四丁基氯化膦中。
所述合适的溶剂包括： 醚类， 如二氧六环、 四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 异 丙基醚或乙二醇二甲醚； 腈类， 如乙腈或苯甲腈； 醇类， 如甲醇、 乙醇、 异 丙醇或丁醇； 酮类， 如丙酮、 甲基异丁基酮或二甲亚砜； 酯类， 如乙酸乙酯 或乙酸异丙酯； 烃类溶剂， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸、 四氯化碳、 三 氯甲垸、 环己垸或正己垸； 酰胺类， 如 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二乙基甲酰 胺、 N，N-二甲基乙酰胺或 N-甲基吡咯垸酮； 以及上述溶剂的混合物。
所述合适的反应温度为 10°C〜150°C ; 优选 20°C〜120°C。
所述制备式 I所示 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧 基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物、 可药用酸加成盐的方法， 进一步包括如下步骤： 如反应式 4所示，对 3，4-二羟基苯甲酸 (VII)的羟基进行保护得到化合物 VIII， 式 VIII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到的活性衍生物再与 3，5-二氯 -4- 氨基吡啶 (IX)或其酸加成盐在碱存在下、 在合适的有机溶剂、 合适的温度下 反应生成化合物 X， 化合物 X再脱羟基保护基得到化合物 II； 或者， 式 VIII 化合物先酯化得到式 XI化合物，或，对化合物 VII的酯 (3，4-二羟基苯甲酸酯) 的羟基进行保护得到式 XI化合物； 式 XI化合物与 3，5-二氯 -4-氨基吡啶 (IX) 或其酸加成盐进行酰胺化反应得到化合物 X， 化合物 X再脱羟基保护基得到 化合物 II；
Figure imgf000005_0001
其中， PG为酚羟基保护基， PG可与酚羟基形成醚基或酯基;
PG 可选自乙酰基、 苯甲酰基、 新戊酰基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基 二苯基硅基、 三甲基硅基、 三异丙基硅基、 三乙基硅基、 苄基、 对甲氧基苄 基、 甲基、 烯丙基、 三苯基甲基、 甲氧基甲基、 甲硫基甲基、 苄氧基甲基和 叔丁氧基甲基中；
R为 C 8直链或支链垸基， 优选为 d_4直链或支链垸基， 最优选为甲基 或乙基；
更具体地， 所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、 草酰氯、 溴化亚砜、 三氯 氧磷、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 混合酸酐、 如二环己基碳二亚胺 (DCC)的碳二 亚胺、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、 氢化钾、 垸基锂 (正丁基锂或叔丁基锂)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS)、 六甲基二硅基胺基钠 (NaHMDS)、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 吡啶和三甲胺中的任意一种；
所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸或氯仿； 醚类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1，4-二氧六环； 酰胺类， 如 N，N-二甲基甲 酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 二甲亚砜； 以及上述溶剂的混合物， 其中， 优选的有机溶剂为四氢呋喃、 N，N-二甲基甲 酰胺或二甲亚砜；
反应温度为 0°C〜150°C。
所述的酯化反应为羟基保护的 3，4-二羟基苯甲酸 (VIII)与醇在氯化亚砜 或少量酸催化下反应； 所述醇选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异 丁醇以及适合本发明的其它醇中； 所述酸可选自硫酸、 盐酸和其混合物中； 对于羟基的保护和脱保护的方法为本领域技术人员所熟知的， 保护以及 脱保护的方法参见 《有机合成中的保护基》， 2007， 第 4版， T.W. Greene和 P.G.M. Wuts， John Wiley & Sons。
本发明还提供了另外一种制备式 I所示 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡 啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物、 可药用酸加成盐的方法， 如反应式 5所示， 所述方法包括式 XII化合物与式 XIII化合物反应得到式 XIV中间体， 再经氯代反应得到式 I：
Figure imgf000006_0001
更具体地，式 XII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到 3- (环丙基甲氧 基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物， 再与式 XIII化合物在碱存在下、在 合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 XIV， 再经氯代反应得到式 I化合物；
所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、 草酰氯、 溴化亚砜、 三氯氧磷、 特戊 酰氯、 氯甲酸酯、 混合酸酐、 如二环己基碳二亚胺 (DCC)的碳二亚胺、 4-二 甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、 氢化钾、 垸基锂 (正丁基锂或叔丁基锂)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS)、 六甲基二硅基胺基钠 (NaHMDS)、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 吡啶和三甲胺中的任意一种；
所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸或氯仿； 醚类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1，4-二氧六环； 酰胺类， 如 N，N-二甲基甲 酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 二甲亚砜； 以及上述溶剂的混合物， 其中， 优选的有机溶剂为四氢呋喃、 N，N-二甲基甲 酰胺或二甲亚砜；
反应温度为 0°C〜150°C。
所述的氯代反应试剂为三氯氧磷、 五氯化磷或三氯化磷；
3- (环丙基甲氧基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物是通过本领域技 术人员熟知的方法制备的。例如， 3- (环丙基甲氧基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酸与 氯化亚砜在催化量的二甲基甲酰胺存在下， 在惰性溶剂中反应制备相应的酰 氯。
本发明还提供了以下中间体化合物：
氯吡啶 -4-基)苯甲酰胺
4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺
-二羟基吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure imgf000007_0001
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明， 以下实施例仅用于更具体说明本发 明的优选实施方案， 不用于对本发明的技术方案进行限定。 下述实施例中， 核磁共振由 Bruker AMX-300型核磁共振仪测定， TMS 为内标，化学位移单位为 ppm;质谱由 MAT-711型和 MAT-95型质谱仪测定； 柱层析用硅胶 200-300目， 青岛海洋化工厂生产； TLC硅胶板为烟台化工厂 生产的 HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为 60— 90°C ;采用紫外灯， 碘缸显色。 实施例中若未特别指出操作方法， 所述浓缩指用旋转蒸发仪将制 备化合物溶液中的溶剂蒸出； 所述干燥指用 DHG-9240A恒温干燥箱在 60°C 将制备化合物烘干。
实施例 1 3，4-二乙酰氧基苯甲酸的制备 3，4-二羟基苯甲酸 (7.81g)溶于 2N KOH水溶液 (76ml)中， 冰水浴冷却， 慢 慢滴加醋酐 (13ml)， 加毕，继续搅拌反应 30分钟， 反应液用浓盐酸酸化至 pH 1〜2， 过滤析出的固体， 烘干， 得 3，4-二乙酰氧基苯甲酸 9.3g。
实施例 2 N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二乙酰氧基苯甲酰胺的制备
3，4-二乙酰氧基苯甲酸 (4.8g， 0.02mol)溶于二氯甲垸 (25ml)中， 冰水浴冷 却， 慢慢滴加草酰氯 (4ml)和催化量的 DMF， 加毕， 室温反应 2小时， 减压 去除过量的草酰氯和溶剂， 残留物溶于氯仿 (25ml)中， 加入三乙胺 (2.3ml)， 用冰水浴冷却至 4°C， 分批加入 4-氨基 -3，5-二氯吡啶 (3.4g，0.021mol)， 加毕， 室温搅拌过夜。 反应液中加入水 (50ml)， 用氯仿 (25mlx3)萃取， 分离有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得产物 6.8g， 收率： 89%。
实施例 3 N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二羟基苯甲酰胺 (II)的制备
N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二乙酰氧基苯甲酰胺 (5.7g， 0.015mol)溶于二 氯甲垸 (25ml)中， 加入 2N HCl(5ml)， 室温搅拌反应 1小时， 加入水 (50ml)， 分离有机相， 水相用二氯甲垸 (15mlx2)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得产物 4.4g。
实施例 4 N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二乙酰氧基苯甲酰胺的制备
3，4-二乙酰氧基苯甲酸 (2.38g， O.Olmol)溶于无水甲醇 (20ml)中， 低温下加 入氯化亚砜 (1.5ml)催化， 70〜80°C回流 3小时， 自然冷却至室温， 反应液中 加入 4-氨基 -3，5-二氯吡啶（1.63g， O.Olmol), 35 °C〜40°C反应 3小时， 蒸除甲 醇， 加入水 (50ml)， 用氯仿 (25mlx3)萃取， 分离有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得产物 3.8g。
实施例 5 3-羟基 -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺 (VI)的 制备
N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二羟基苯甲酰胺 (4.4g， 0.015mol)， 二氟一氯甲 垸 (1.3g， 0.015mol)， 30 %氢氧化钠水溶液 (25ml)， 四丁基溴化铵 (3g)和甲苯 (50ml)混合， 在 20°C〜35°C反应， 反应毕， 分离有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标物 3.2g。
实施例 6 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲 酰胺 (I)的制备
3-羟基 -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺 (3.2g， 9mmol)，环 丙基甲基溴（1.24g， 9mmol )， 碳酸钾（1.25g， 9mmol )和丙酮 (50ml)混合， 40 °C 反应 18小时， 过滤固体， 浓缩滤液得目标物 3.4g。
实施例 7 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4-羟基苯甲酰胺 (IV) 的制备
N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二羟基苯甲酰胺 (4.4g， 0.015mol)， 环丙基甲基 溴 (2.0g，0.016mol )， 碳酸钾 (2.03g， 0.016mol )禾卩丙酮 (50ml)混合， 40°C反应 12 小时， 滤除固体， 浓缩滤液得目标物 4.1g。
实施例 8 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲 酰胺 (I)的制备
3- (环丙基甲氧基）-N-(3，5-二氯吡啶 -4-基）-4-羟基苯甲酰胺（4.1g， 0.012mol)， 二氟一氯甲垸 (l . lg， O.O mol), 30 %氢氧化钠水溶液 (30ml)， 四 丁基溴化铵 (2.5g)和甲苯 (50ml)混合， 在 20°C〜35 °C反应， 反应毕， 分离有机 相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标物 3.8g。
实施例 9 3，4-二卞氧基苯甲酸的制备
3，4-二羟基苯甲酸 (10g， 0.064mol)与 N，N-二甲基甲酰胺 (100ml)混合，加入 碳酸钾 (23.6g， 0.184mol)， 再加入溴苄 (37g， 0.21mol)， 升温至 70°C反应 8小 时， 停反应， 待反应液稍冷后倒入水 (1000ml)中， 搅拌， 有大量固体产物析 出， 继续搅拌半小时， 过滤， 烘干， 得 3，4-二卞氧基苯甲酸卞酯 20g。 将 3，4- 二卞氧基苯甲酸卞酯 (20.0g， 47.2 mmol)与甲醇 (200 ml)混合，再加入氢氧化钠 (4.0 g)与水 (50ml)的溶液， 反应液加热至 60°C反应 2 h。待反应液冷却后， 减 压蒸去甲醇， 滴加 2N HC1至 pH为 1〜2， 析出大量白色固体， 抽滤， 滤饼 先后用水 (20 ml)和乙醇 (20ml)洗涤， 干燥后用甲醇 (100 ml)打浆 16 h， 得白色 固体粉末 3，4-二卞氧基苯甲酸 15.4 g， 二步反应总收率为 71%。
1H NM (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.71 (s, 1H)， 7.57(s, 1H)， 7.56(d, 1H)， 7.46(t，4H)， 7.40(q，4H)， 7.34(t, 2H), 7.17(d, 1H), 2.42(s, 2H), 2.36(s, 2H)0 实施例 10 N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二卞氧基苯甲酰胺的制备
3，4-二卞氧基苯甲酸 (6.68g，20 mmol)，加入氯化亚砜 (30 ml)，加热回流反 应 3h，减压蒸除氯化亚砜后备用。 100ml三口瓶中加入 NaH(2.4 g， 60 mmol)， 干燥四氢呋喃 (10ml)，室温搅拌下滴加干燥四氢呋喃 (15ml)溶解的 4-氨基 -3，5- 二氯吡啶 (3.0g， 20mmol)， 滴加完毕后， 再滴加制备好的干燥四氢呋喃 (25ml) 溶解的酰氯， lh滴加完毕， 继续室温搅拌反应 lh后滴加 3N HC1至反应体系 的 pH值约为 2， 析出白色固体， 抽滤， 滤饼先后用水 (10 ml)和乙醇 (10 ml) 洗涤， 真空干燥后得白色固体 8.30 g， 收率： 86.5%。
1H NMR(CDC13， 300 MHz) δ 8.55(s, 2H)， 7.59(s, 1H)， 7.58(d, 1H-N), 7.48(d, 1H)， 7.46(t，4H)， 7.40(q，4H)， 7.34(t, 2H), 7.0(d, 1H), 5.29(s, 2H), 5.26(s， 2H)。
实施例 11 N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二羟基苯甲酰胺 (II)的制备
N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二卞氧基苯甲酰胺 (8.0 g， 16.7mmol), 乙硫醇 (32ml), 47%三氟化硼乙醚溶液 (52ml)混合， 室温搅拌反应 3h， 将反应液倒 入水 (200ml)中， 抽滤， 滤饼烘干后得到白色固体粉末 2.68 g， 收率： 53.7%。
1H NM (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.25(s, 1H-N), 9.75(s, br 1H), 9.32(s, br 1H)， 8.71(s, 2H), 7.41(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 6.84(d， 1H)。
实施例 12 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4-羟基苯甲酰胺 (IV) 的制备
N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3，4-二羟基苯甲酰胺 (9.0 g， 30mmol), N，N-二甲基 甲酰胺 (20ml)，碳酸钾 (12.0 g， 87 mmol), 溴甲基环丙垸 (4.5 g， 33mmol)混合， 室温搅拌反应 16 h后滴加 IN HC1至反应体系的 pH值约为 3， 二氯甲垸 (30mlx3)萃取， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得无色油状物 4.8 g， 收率： 45.3%。
1H NMR (CDC13， 300 MHz) 58.55(s, 2H), 8.02(s, 1H-N), 7.54(d, 1H)， 7.53(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 3.97(d, 2H), 1.40(m, 1H), 0.7 l(q, 2H), 0.4(q，2H)。
实施例 13 3-羟基 -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺 (VI) 的制备
N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -3,4-二羟基苯甲酰胺 (9.0 g， 30mmol)与 N，N-二甲 基甲酰胺 (20ml)混合， 加入碳酸钾 (5.0 g， 36 mmol), 反应液通氟利昂， 室温 搅拌反应 48 h后滴加 1 N HC1至反应体系的 pH值约为 3，二氯甲垸 (30mlx3) 萃取， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得无色油状物 3.51 g。 收率： 33.3%。
1H NMR (CDC13， 300 MHz) δ 8.56(s, 2H), 8.49(s, 1H-N), 7.56(s， 1H)， 7.55(d, 1H)， 7.2 l(d, 1H)， 6.75(t, 1H)。
实施例 14 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲氧基)苯 甲酰胺 (I)的制备
3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4-羟基苯甲酰胺 (3.50 g， 9.9 mmol)与 N，N-二甲基甲酰胺 (20ml)混合， 加入碳酸钾（1.70g， 12mmol)， 室温 下向反应液中通氟利昂 48 h后滴加 1N HC1至反应体系的 pH值约为 7，二氯 甲垸 (20mlx3)萃取， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色固体 2.83g， 收率： 69.7%。 Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.60(s, 2H)， 7.71(s, 1H)， 7.61(d, 1H)， 7.49(ddH)， 7.32(d, 1H), 6.77(t， 1H)， 3.99(d, 2H), 1.34-1.39(m, 1H), 0.70(q， 2H)，.40(q, 2H) o

Claims

权 利 要 求
1、 一种制备式 I所示 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟 甲氧基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物、 可药用酸加成盐的方法：
所述方法包括： 如反应式 2所示， 式 II化合物与式 III化合物反应得到 式 IV中间体， 再与二氟甲基化试剂 V反应得到式 I化合物； 或者， 如反应 式 3所示， 式 II化合物与二氟甲基化试剂 V反应得到式 VI中间体， 再与式 III化合物反应得到式 I化合物；
Figure imgf000012_0001
在反应式 2或 3中， LG代表羟基或离去基团，所述离去基团选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基和甲基苯磺酰氧基中；
所述二氟甲基化试剂选自氟利昂、 二氟一氯甲垸、 二氟一溴甲垸、 二氟 溴乙酸乙酯、 二氟氯乙酸酯和 2-氯 -2-二氟苯乙酮中。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中， LG为卤素或羟基； 所述 二氟氯乙酸酯为二氟氯乙酸甲酯或二氟氯乙酸乙酯。
3、 根据权利要求 1所述的制备方法， 式 II化合物与式 III化合物在碱 存在下、 有或没有相转移催化剂存在下， 在溶剂中、 10 〜 150°C的温度下 反应得到式 IV中间体； 式 IV中间体与二氟甲基化试剂同样在碱存在下、 有或没有相转移催化剂存在下， 在溶剂中、 10 〜 150°C的温度下反应得到 式 I化合物； 或者， 式 II化合物与二氟甲基化试剂在碱存在下、 有或没有 相转移催化剂存在下， 在溶剂中、 10 〜 150°C的温度下反应得到式 VI中 间体； 式 VI中间体与式 III化合物同样在碱存在下、 有或没有相转移催化 剂存在下， 在溶剂中、 10°C〜150°C的温度下反应得到式 I化合物。
4、 根据权利要求 3所述的制备方法， 所述碱为有机碱或无机碱， 所述 有机碱为钠氢、 醇钠、 醇钾、 三乙胺、 三甲胺、 三丁基胺、 三异丙基胺、 二异丙基乙胺、 1，8-二氮杂双环 (5，4，0)-7- ^—烯、 1，5-二氮杂双环 [4·3·0]-5- 壬烯、 二甲胺基吡啶或其混合物； 所述无机碱为碱金属碳酸盐、 碱金属碳 酸氢盐、 碱金属氢氧化物或其混合物； 所述碱金属碳酸盐为碳酸锂、 碳 酸钠、 碳酸钾或碳酸铯； 所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾； 所述 碱金属氢氧化物为氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾；
所述相转移催化剂为季铵盐或季膦盐， 所述季铵盐选自四甲基碘化铵、 四丁基碘化铵、 1-甲基吡啶鑰碘化物、 苄基三丁基溴化铵、 四丁基溴化铵、 四乙基溴化铵、 十六垸基三丁基溴化铵、 叔丁基乙基二甲基溴化铵、 四丁基 氯化铵、 四甲基 -2-丁基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 三甲基环丙基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵、十二垸基三甲基氯化铵和十四垸基三甲基氯化铵中； 所述季膦盐选自三丁基甲基碘化膦、 三乙基甲基碘化膦、 四丁基溴化膦、 苄 基三苯基溴化膦、 四苯基氯化膦和四丁基氯化膦中；
所述溶剂选自： 为二氧六环、 四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 异丙基醚或乙二 醇二甲醚的醚类； 为乙腈或苯甲腈的腈类； 为甲醇、 乙醇、 异丙醇或丁醇的 醇类； 为丙酮、 甲基异丁基酮或二甲亚砜的酮类； 为乙酸乙酯或乙酸异丙酯 的酯类； 为苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸、 四氯化碳、 三氯甲垸、 环己垸或 正己垸的烃类溶剂； 为 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺、 N，N-二甲基 乙酰胺或 N-甲基吡咯垸酮的酰胺类溶剂； 以及上述溶剂的混合物中；
所述温度为 20°C〜120°C。
5、 根据权利要求 1所述的制备方法， 进一步包括式 II化合物的制备， 如反应式 4所示，对 3，4-二羟基苯甲酸 VII的羟基进行保护得到化合物 VIII， 式 VIII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到的活性衍生物再与 3，5-二氯 -4- 氨基吡啶 IX 或其酸加成盐在碱存在下、 在有机溶剂中、 0°C〜150°C的温度 下反应生成化合物 X， 化合物 X再脱羟基保护基得到化合物 II； 或者， 式 VIII化合物先酯化得到式 XI化合物，或对化合物 VII的酯 3，4-二羟基苯甲酸 酯的羟基进行保护得到式 XI化合物，式 XI化合物与 3，5-二氯 -4-氨基吡啶 IX 或其酸加成盐进行酰胺化反应得到化合物 X， 化合物 X再脱羟基保护基得到 化合物 II；
反应式 4:
Figure imgf000013_0001
在反应式 4中， PG为酚羟基保护基， PG与酚羟基形成醚基或酯基；
R为 直链或支链垸基。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， PG选自乙酰基、 苯甲酰基、 新戊 酰基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基、 三甲基硅基、 三异丙基硅基、 三乙基硅基、 苄基、 对甲氧基苄基、 甲基、 烯丙基、 三苯基甲基、 甲氧基甲 基、 甲硫基甲基、 苄氧基甲基和叔丁氧基甲基中；
R为 CM直链或支链垸基；
所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、 草酰氯、 溴化亚砜、 三氯氧磷、 特戊 酰氯、 氯甲酸酯、 混合酸酐、 为二环己基碳二亚胺的碳二亚胺、 4-二甲氨基 吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、 氢化钾、 正丁基锂、 叔丁基锂、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂、 六甲基二硅基胺基锂、 六甲基二硅基胺基钠、 乙 醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 吡啶和三甲胺中的任意一 种；
所述有机溶剂选自： 为苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸或氯仿的烃类； 为 四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1，4-二氧六环的醚类； 为 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N- 二乙基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺的酰胺类； 为乙腈的腈类； 二甲亚砜； 以 及上述溶剂的混合物中；
所述的酯化反应为羟基保护的 3，4-二羟基苯甲酸 VIII与醇在氯化亚砜或 酸催化下反应。
7、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其中，
R为甲基或乙基；
所述有机溶剂为四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
所述的酯化反应中的醇选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇和异丁 醇中， 所述的酯化反应中的酸选自硫酸、 盐酸和其混合物中。
8、一种制备式 I所示 3- (环丙基甲氧基) -N-(3，5-二氯吡啶 -4-基) -4- (二氟甲 氧基)苯甲酰胺、 其 N-氧化物、 可药用酸加成盐的方法， 如反应式 5所示， 该方法包括： 式 XII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到 3- (环丙基甲氧 基) -4- (二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物， 再与式 XIII化合物在碱存在下、在 有机溶剂中、 0°C〜150°C的温度下反应生成化合物 XIV， 再经氯代反应得到 式 I化合物： 反应式 5:
Figure imgf000015_0001
9、 根据权利要求 8所述的制备方法， 其中，
所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、 草酰氯、 溴化亚砜、 三氯氧磷、 特戊 酰氯、 氯甲酸酯、 混合酸酐、 为二环己基碳二亚胺的碳二亚胺、 4-二甲氨基 吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、 氢化钾、 正丁基锂、 叔丁基锂、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂、 六甲基二硅基胺基锂、 六甲基二硅基胺基钠、 乙 醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 吡啶和三甲胺中的任意一 种；
所述的有机溶剂选自： 为苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸或氯仿的烃类； 为四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1，4-二氧六环的醚类； 为 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N- 二乙基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺的酰胺类； 为乙腈的腈类； 二甲亚砜； 以 及上述溶剂的混合物中；
所述氯代反应使用的试剂为三氯氧磷、 五氯化磷或三氯化磷。
10、 具有如下结构的中间体化合物：
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
3- (环丙基甲氧基）-N-(3，5-二羟基吡啶 -4- 氟甲氧基)苯甲酰胺。
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