WO2012155559A1 - 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2012155559A1
WO2012155559A1 PCT/CN2012/071263 CN2012071263W WO2012155559A1 WO 2012155559 A1 WO2012155559 A1 WO 2012155559A1 CN 2012071263 W CN2012071263 W CN 2012071263W WO 2012155559 A1 WO2012155559 A1 WO 2012155559A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tetranuclear
platinum complex
formula
cisplatin
bridging ligand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2012/071263
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
毛宗万
郑小辉
谭彩萍
黄华珍
计亮年
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen University
Publication of WO2012155559A1 publication Critical patent/WO2012155559A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the invention relates to a kind of tetranuclear platinum complex which synthesizes organic hybrids by using supramolecular self-assembly and has excellent anti-tumor activity, and a preparation method thereof, and particularly relates to a preparation method and a resistance of a tetranuclear platinum complex with an amino side arm Tumor activity.
  • the bridging ligand is a series of nitrogen-containing heterocycles which can be adjusted for the size of the entire Pt complex by varying the size of the bridging ligand.
  • the present invention has a high anticancer activity and targeting property by supramolecular self-assembly of an organic hybrid tetranuclear platinum complex.
  • the object of the present invention is to provide an organo-hybrid tetranuclear platinum complex having anticancer activity according to the deficiencies of the prior art, and the structural formula is as shown in the formula (I):
  • the bridging ligand is of the formula (11), the formula (111), and the formula
  • the invention of the formula (IV) also provides a preparation method of the organic hybrid tetranuclear platinum complex, which is a tetranuclear structure by using a supramolecular self-assembly to assemble a prosthetic ligand and a bridging ligand to obtain the organic hybrid.
  • Tetranuclear platinum complex The prosthetic ligand is cisplatin in which chloride ions are replaced by nitrate; the bridging ligand is one of the formulae (11), ( ⁇ ), (IV).
  • the reaction step is: dechlorination of cisplatin, addition of the bridging ligand, and obtaining the organic hybrid tetranuclear platinum complex at 50-100 degrees in the dark for 4-7 days.
  • cisplatin is dissolved in an appropriate amount of water and then added to the phase.
  • the reaction was protected from light for 15 hours under nitrogen protection, centrifuged in a low temperature centrifuge, and the precipitate was discarded, leaving the night.
  • the bridging ligand is added to the supernatant, and the molar ratio of cisplatin to bridging ligand is 1:1 - 1.1:1.
  • anhydrous ethanol is added to the reactor to obtain a precipitate, which is centrifuged.
  • the supernatant was washed 2-3 times with absolute ethanol and centrifuged to obtain a light-colored solid substance, that is, an organic hybrid tetranuclear platinum complex.
  • the organic hybrid tetranuclear platinum complex provided by the present invention can be used for the preparation of an antitumor drug. More specifically, it is used to prepare a drug for treating cisplatin-resistant tumors. These drugs may also contain a pharmaceutically acceptable adjuvant ⁇ .
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the present invention synthesizes and characterizes a series of tetranuclear Pt(II) complexes having a square configuration by supramolecular self-assembly by using cisplatin as a prosthetic ligand and a corresponding bridging ligand.
  • the data show that these compounds have excellent anti-tumor activity, especially the MTT experimental data of human lung cancer cell A549/cisR indicates that the anti-tumor activity of the compound is 10 times that of cisplatin.
  • Figure 1 MTT screening of tetranuclear complex I and cisplatin in cisplatin-resistant lung cancer cells (A549/cisR).
  • HepG2 human liver cancer cell line
  • Hela human cervical cancer cell line
  • MCF-7 human breast cancer cell line
  • A549 human lung cancer cell
  • A549/cisR resistant Platinum lung cancer cells are provided by the Experimental and Animal Center of Sun Yat-Sen University.
  • the cells were cultured in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum containing 100 units of penicillin per ml and 100 ⁇ g of streptomycin.
  • the cells were seeded in a Petri dish with a diameter of 10 cm and cultured in a 37-degree, 5% C0 2 environment. When the cells are full, they are passaged by trypsinization.
  • Cytotoxicity test Cytotoxicity was determined by the MTT method. Digest the cells into single cells with 0.25% trypsin Suspension, using the blood cell calculation plate for the number of viable cells, adjusting the viable cell concentration to 5 X 10 4 per ml inoculated in a 96-well culture plate, 160 ⁇ L per well, after 24 hours of culture, then adding different concentrations of tetranuclear platinum The complexes (concentrations are shown in Figure 1), placed at 37 degrees, incubated in an incubator containing 5% C0 2 for 48 hours, added MTT 20 ⁇ l per well 4 hours before the end, and discarded the supernatant after 4 hours.
  • DMSO 100 ⁇ l per well shake for about 10 minutes, and measure the OD value by the microplate reader.
  • the wavelength is set to 570 nm and 607 nm dual wavelength.
  • the survival rate was calculated according to the following formula, and the cytotoxicity of the drug was evaluated by plotting and obtaining a half killing concentration (/C 50 ).
  • % survival average OD of the drug well / average OD of the control well X 100%
  • a/C 5Q value The concentration of the complex when the cell survival rate is only 50% compared with the blank. A total of 3 parallel experiments were performed to obtain the average.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供具有抗癌活性的有机杂化四核铂配合物，其结构通式如式（I）所示: 其中，式a表示同一种桥联配体，该桥联配体为式（II）、式（III）、式（IV）中的一种。该类化合物具有抗肿瘤活性，特别是抗肺癌活性。

Description

有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中 的应用
[0001] 技术领域
本发明涉及一类利用超分子自组装来合成有机杂化且具有优异抗肿瘤活性的四核铂配合物 及其制备方法， 具体涉及带氨基侧臂的四核铂配合物的制备方法及其抗肿瘤活性。
背景技术
[0002] 自从人们发现 G-四链体 DNA 是潜在的抗肿瘤靶标以来， 人们在能稳定 G-四链体 DNA的有机小分子方面做了大量的研究工作。 但是到目前为止绝大部分稳定 G-四链体 DNA 的小分子为有机化合物， 仅有一小部分是金属配合物。 由于金属配合物具有很多有机小分子 难以比拟的优点， 如刚柔相济的几何结构变化和丰富的电化学性质， 同时还具有光学、 磁学 以及催化等多种性能。 在结合模式方面， 金属配合物除了能与 G-四链体 DNA通过Iΐ - Iΐ堆 积作用外， 还能通过与碱基或者磷酸根骨架形成共价键的方式稳定 G-四链体结构， 进而达 到抗肿瘤的效果。 这均使得人们不断在金属配合物里寻找合适的抗肿瘤药物。
[0003] 铂类配合物作为抗肿瘤药物的研究开始于二十世纪六十年代， 在顺铂基础上铂类似 物的设计合成与抗肿瘤活性筛选一直是抗肿瘤药物研究领域的热点。 结构不同的各种铂类配 合物其抗肿瘤活性也有高低之分， 造成这种活性的差异与配合物结构的亲脂性有重要关系。 而动力学惰性的 Pt(II)配位构型为正方形， 为我们下一步的自组装提供了一个模板。
[0004] 桥联配体是一系列含氮的杂环， 可以通过改变桥联配体的尺寸进而达到对整个 Pt配 合物尺寸调控的目的。
[0005] 本发明通过超分子自组装有机杂化四核铂配合物， 使其具有高的抗癌活性以及靶向 性。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于针对现有技术的不足， 提供一种具有抗癌活性的有机杂化四核铂 配合物， 其结构通式如式 （I) 所示：
Figure imgf000004_0001
式 （I)
式 （I) 中， 表示同一种桥联配体， 该桥联配体为式 （11)、 式 （111)、 式 一种
Figure imgf000004_0002
（II)
Figure imgf000004_0003
式 （IV) 发明同时提供了该有机杂化四核铂配合物的制备方法， 是利用超分子自组装将辅基配体与桥 联配体组装成四核结构， 得到所述的有机杂化四核铂配合物。 所述的辅基配体是氯离子被硝 酸根取代的顺铂； 所述的桥联配体是式 （11)、 （ΙΠ)、 (IV) 中的一种。
[0007] 具体来说反应步骤为： 将顺铂进行脱氯， 加入所述桥联配体， 于 50-100 度避光反应 4-7 天获得所述有机杂化四核铂配合物。 顺铂脱氯过程， 是将顺铂溶于适量的水中再加入相 当于顺铂两倍摩尔量的硝酸银， 在氮气保护下避光反应 15 小时， 用低温离心机离心， 弃去 沉淀， 保留清夜。 接着在所述清液中加入所述桥联配体， 顺铂与桥联配体的摩尔比为 1:1-1.1:1 , 反应结束后往反应器中加入无水乙醇得到沉淀， 离心去上清， 然后再用无水乙醇 洗涤 2-3次， 离心得到浅色固体物质， 即有机杂化四核铂配合物。
[0008] 这个反应过程關可〕以由以下反应式表示：
反应式 I
¾一 ·?
H3N
Figure imgf000005_0001
0¾
3
2 3 本发明所提供的有机杂化四核铂配合物 可用于制备抗肿瘤药物。 更具体的来说是用于制备 治疗顺铂耐药性肿瘤药物。 这些药物还可含有药学上可接受的辅助剂λ。
[0009] 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果：
本发明以来源丰富易得的顺铂为辅基配体与相应的桥联配体， 通过超分子自组装的方法合成 和表征了一系列具有正方形构型的四核 Pt(II)配合物。 通过对人宫颈癌细胞 （HeLa)、 人肝癌 细胞 （HepG2)、 人乳腺癌细胞 （MCF-7)、 人肺癌细胞 （A549)以及耐顺铂肺癌细胞 (A549/cisR) 的 MTT筛选， 得到的数据表明该类化合物均具有优异的抗肿瘤活性， 特别是人 肺癌细胞 A549/cisR的 MTT实验数据表明该类化合物的抗肿瘤活性为顺铂的 10倍。
[0010]
附图说明
[0011] 图 1. 四核配合物 I和顺铂在对耐顺铂肺癌细胞 （A549/cisR) 的 MTT筛选。
[0012]
具体实施方式
[0013] 以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
[0014] 实施例 1
以顺铂为辅助配体且桥联配体为式 （in) 的有机杂化四核铂配合物的合成： (III)
Figure imgf000006_0001
将 6毫升水中， 在氮气保护下于暗处加入 0.6毫摩尔量的硝酸银， 40°C搅拌 15 小时， 反应完毕后， 离心弃去沉淀， 保留清夜； 往上述的清液中加入 0.3 毫摩 尔的桥联配体 (L1),整个反应在氮气保护下于 60度避光反应 5 天， 反应结束后， 往反应液中 加入大量无水乙醇， 析出浅黄色固体， 离心得浅黄色固体， 产物真空干燥。 产率: 63%。 元素 分析 (％)，
理论值： C32H48N24024Pt4 · 5H20 (2021.24): C, 19.00; H, 2.89; N, 16.61. 实验值： C,19.36; H, 3.08; N, 16.53. 195Pt NMR (D20, δ /ppm): -878, and K2PtCl4被用作内标物（ δ =0).
所合成的有机杂化四核铂配合物结构式如下所示：
Figure imgf000006_0002
实施例 2
实施例 1所制的化合物的抗肿瘤活性试验和结果。
[0015] 细胞系以及培养条件： HepG2 (人肝癌细胞株)、 Hela (人宫颈癌细胞株)、 MCF-7 (人乳 腺癌细胞株)、 A549 (人肺癌细胞)、 A549/cisR (耐顺铂肺癌细胞)由中山大学实验与动物中心 提供。 细胞用含 10%胎牛血清的 DMEM 培养基培养， 其中含有每毫升 100 单位青霉素和 100 微克链霉素， 细胞接种于直径为 10 厘米 的培养皿后， 37度、 5% C02环境中培养， 细 胞长满时用胰蛋白酶消化法进行传代。
[0016] 细胞毒性测试： 细胞毒性采用 MTT法测定 。 将细胞用 0.25%胰蛋白酶消化成单细胞 悬液， 采用血球计算版进行活细胞数， 调整活细胞浓度为 5 X 104每毫升接种于 96孔培养 板， 每孔 160 微升， 培养 24小时之后， 再分别加入不同浓度的四核铂配合物 （浓度分别如 图 1所示）， 置 37度， 在含 5% C02的培养箱中孵育 48小时， 于结束前 4小时加入 MTT 20 微升每孔， 4小时后弃上清液， 加入 DMSO 100微升每孔， 振荡 10分钟左右， 置酶标仪测 定 OD值， 波长设置为 570纳米和 607纳米双波长。 按下列公式计算存活率， 同时作图并求 得半数杀伤浓度 (/C50)， 评价药物的细胞毒性。
[0017] 存活率％=加药孔平均 OD值 /对照孔平均 OD值 X 100%
Figure imgf000007_0001
a/C5Q值： 与空白样对照， 当细胞的存活率只有 50%时的配合物浓度。 总共做了 3次平行试验 所取得的平均值。
[0018] 由结果可知， 所合成的有机杂化四核铂配合物 （I) 表现出很优异的抗肿瘤活性， IC50 值比顺铂都要低。 值得注意的是， 该配合物对耐顺铂的人肺癌细胞的抗肿瘤活性比顺铂提高 了 10倍。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种具有抗癌活性的有机杂化四核铂配合物， 其特征在于结构通式如式 （I) 所示:
Figure imgf000008_0001
式 (i) 式 （I) 中， Φ ：.:„ 表示同一种桥联配体， 该桥联配体为式 （111)、 式 (IV), 式 (V) 一种；
Figure imgf000008_0002
式 αν)。
2. 如权利要求 1 所述的有机杂化四核铂配合物的制备方法， 其特征在于利用超分子自组装 将辅基配体与桥联配体组装成四核结构， 得到所述的有机杂化四核铂配合物； 所述的辅基配 体是氯离子被硝酸根取代的顺铂； 所述的桥联配体是式 （ΠΙ)、 (IV), (V) 中的一种。
3. 如权利要求 2所述的有机杂化四核铂配合物的制备方法， 其特征在于反应步骤为： 将顺 铂进行脱氯， 加入所述桥联配体， 于 50-100度避光反应 2-7 天获得所述有机杂化四核铂配 合物。
4. 如权利要求 3 所述的有机杂化四核铂配合物的制备方法， 其特征在于所述顺铂脱氯过 程， 是将顺铂溶于适量的水中再加入相当于顺铂两倍摩尔量的硝酸银， 在氮气保护下避光反 应 15小时， 用低温离心机离心， 弃去沉淀， 保留清夜。
5. 如权利要求 4所述的有机杂化四核铂配合物的制备方法， 其特征在于在所述清液中加入 所述桥联配体， 顺铂与桥联配体的摩尔比为 1:1~ 1.1:1， 反应结束后往反应器中加入无水乙 醇得到沉淀， 离心去上清， 然后再用无水乙醇洗涤 2-3次， 离心得到浅色固体物质， 即有机 杂化四核铂配合物。
6. 如权利要求 1所述的有机杂化四核铂配合物的应用， 其特征在于用于制备抗肿瘤药物。
7. 如权利要求 6所述的应用， 其特征在于用于制备治疗顺铂耐药性肿瘤药物。
8. 如权利要求 6或 7所述的应用， 其特征在于所述的药物含有药学上可接受的辅助剂。
PCT/CN2012/071263 2011-05-17 2012-02-17 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Ceased WO2012155559A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101273708A CN102250150B (zh) 2011-05-17 2011-05-17 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN201110127370.8 2011-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012155559A1 true WO2012155559A1 (zh) 2012-11-22

Family

ID=44977755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/071263 Ceased WO2012155559A1 (zh) 2011-05-17 2012-02-17 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102250150B (zh)
WO (1) WO2012155559A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016127681A1 (zh) * 2015-02-09 2016-08-18 中山大学 4，4'-联吡啶桥联四核铂配合物在制备抗端粒酶阴性肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102250150B (zh) * 2011-05-17 2013-11-06 中山大学 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN102408452B (zh) * 2011-12-13 2014-09-03 中山大学 四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物及其制备方法和抗肿瘤活性
CN102898478B (zh) * 2012-08-09 2017-10-10 中山大学 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
CN103275077B (zh) * 2013-01-29 2015-07-15 中山大学 钌配合物及其制备方法和作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的用途
CN115286662A (zh) * 2022-02-16 2022-11-04 温州医科大学附属第一医院 一种氨基酸杂化四核铂配合物、制备方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891769A (zh) * 2010-06-18 2010-11-24 河北大学 抗肿瘤药物铂配合物
CN102250150A (zh) * 2011-05-17 2011-11-23 中山大学 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用技术领域

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4543253B2 (ja) * 2004-10-28 2010-09-15 Ｄｏｗａエレクトロニクス株式会社 蛍光体混合物および発光装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891769A (zh) * 2010-06-18 2010-11-24 河北大学 抗肿瘤药物铂配合物
CN102250150A (zh) * 2011-05-17 2011-11-23 中山大学 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用技术领域

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016127681A1 (zh) * 2015-02-09 2016-08-18 中山大学 4，4'-联吡啶桥联四核铂配合物在制备抗端粒酶阴性肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN102250150A (zh) 2011-11-23
CN102250150B (zh) 2013-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102268046B (zh) 基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用
CN103450281B (zh) 一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(ii)配合物及其合成方法和应用
WO2017148193A1 (zh) 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法
CN102408452B (zh) 四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物及其制备方法和抗肿瘤活性
WO2012155559A1 (zh) 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2014067336A1 (zh) 抗肿瘤二价铂配合物以及该配合物和其配体的制备方法
CN110950914B (zh) 一种铱配合物及其合成方法和应用
CN113512072B (zh) 一种金属铱(iii)配合物及其制备方法和应用
CN116143842A (zh) 氧化异阿朴菲生物碱与n-杂环卡宾的环金属铱配合物及其合成方法和应用
CN104804046A (zh) 一种铂(ii)配合物及其合成方法和应用
CN102516315B (zh) 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性
CN108774269B (zh) 新型靶向苯并咪唑类衍生物抗肿瘤铂(ii)和钌(ii)配合物及其制备方法与应用
CN104804000B (zh) 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用
CN110128482A (zh) 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用
CN103214422B (zh) 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用
Rostán et al. Pt (II) and Pd (II) complexes with coumarin-thiosemicarbazone hybrid ligands and triphenylphosphine coligand as potential anti T. cruzi agents
CN102503984A (zh) 一种抗癌药用铂类配合物及其制备方法
Huang et al. Crystal structure and antitumor activities of the dichloride 2, 6-bis (1-phenylbenzimidazol-2-yl) pyridine copper (II) complex
JP5327751B2 (ja) 白金錯体化合物およびその利用
CN104829669A (zh) 具有细胞毒活性的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物、生产方法和应用
CN116173231A (zh) 一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备方法和应用
CN116023417A (zh) 氧化异阿朴菲生物碱的n-杂环卡宾型环金属钌配合物及其合成方法和应用
CN110393714B (zh) 一种抗肿瘤药物、合成方法及应用
CN108997436B (zh) 一种瑞格非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用
CN108148080B (zh) 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12785574

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12785574

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1