WO2012126363A1 - 一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法 - Google Patents

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WO2012126363A1
WO2012126363A1 PCT/CN2012/072690 CN2012072690W WO2012126363A1 WO 2012126363 A1 WO2012126363 A1 WO 2012126363A1 CN 2012072690 W CN2012072690 W CN 2012072690W WO 2012126363 A1 WO2012126363 A1 WO 2012126363A1
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organic solvent
tromethamine
tromethamine salt
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任国宾
刘�英
陈金瑶
黄晓玲
肖璘
蔡立
张瑱
吴学军
孙海燕
刘全海
金立玲
刘珉宇
邓轶方
徐智儒
陈仁海
李春刚
谭相端
秦燕
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上海医药工业研究院
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    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
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    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Definitions

  • the invention relates to an amorphous asiatic acid tromethamine salt and a preparation method thereof. Background technique
  • hydrophilic groups three alcoholic hydroxyl groups and one carboxyl group
  • it has poor wettability and is almost insoluble in water, and its physical and chemical properties require configuration suitable for local use.
  • Formulations, especially hydrophilic formulations require the use of unique methods and special excipients.
  • skin absorption is mainly carried out in an epidermal manner (intracellular and through cells) and is mainly controlled by the action of an effective component on the stratum corneum composed mainly of keratin and water. Therefore, in addition to the configuration problems, the problem of the appropriate bioavailability of asiatic acid at the epidermal level has still not been solved.
  • Snow oxalate is a protonated salt formed by the combination of asiatic acid and a medically acceptable base.
  • the water solubility of asiatic oxalate is greater than that of asiatic acid, which makes the development of asiatic acid oxalate very important.
  • snow oxalates that have been reported in the patents include the asiatic acid succinic acid and hemisuccinates disclosed in USP 3. 3,366,669, and the decylamino chain sterols and dimethylamino chain sterols of asiatic acid. salt.
  • a salt such as ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, lysine, benzyltrimethylamine hydroxide or tetramethylammonium hydroxide of asiatic acid is disclosed in CN1238330C.
  • Ammonium, sodium, potassium, sodium carbonate, sodium phosphate, triacetate amino and tromethamine salts of asiatic acid are disclosed in WO 2009/089365. All of the above compounds can be used in the preparation of aqueous solutions for topical administration.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of the existing asiatic acid free acid or asiatic acid tromethamine salt solubility and the difficulty in simultaneously improving the bioavailability, and provide an amorphous snow oxalate Triol salt and its preparation method.
  • the invention finds another way to prepare the amorphous asiatic acid tromethamine salt in a simple and effective manner, and the solubility and bioavailability of the thus obtained succinic acid tromethamine salt are compared.
  • the technology has been greatly improved, the application range of the salt has been broadened, and it has broad application prospects.
  • the present invention provides an amorphous asiatic acid tromethamine salt.
  • the amorphous asiatic acid tromethamine salt is preferably obtained by the following method: Step (1) dissolving asiatic acid in an organic solvent; and step (2) mixing with tromethamine; Step (3) Stir and carry out a salt formation reaction to remove the organic solvent.
  • the molar ratio of the asiatic acid to the tromethamine can be selected according to a conventional method in the art, generally to make an excess of tromethamine, and the molar ratio of the asiatic acid to the tromethamine The good land is 0.8: 1 ⁇ 1: 1.5.
  • the organic solvent may be an organic solvent capable of dissolving asiatic acid, which is conventionally used in the art, preferably an alcohol solvent, more preferably a saturated monohydric alcohol having 1-5 carbon atoms. And one or more of aromatic alcohols having 7-8 carbon atoms, more preferably one of methanol, absolute ethanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, benzyl alcohol and n-propanol Or more, preferably one or more of methanol, absolute ethanol, and isopropanol.
  • an organic solvent capable of dissolving asiatic acid, which is conventionally used in the art, preferably an alcohol solvent, more preferably a saturated monohydric alcohol having 1-5 carbon atoms.
  • aromatic alcohols having 7-8 carbon atoms more preferably one of methanol, absolute ethanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, benzyl alcohol and n-propanol Or more
  • the dissolving is preferably carried out under heating conditions, and the heating strip is The part is generally the reflux temperature of the organic solvent.
  • the amount of the organic solvent may be selected according to a conventional method in the art, preferably in the case of dissolving asiatic acid, and is usually 50 to 150 ml/g of asiatic acid.
  • the temperature of the mixing is preferably from 50 to 100 °C.
  • the reaction temperature of the salt-forming reaction can be selected according to a conventional method of such a reaction in the art, preferably from 50 to 100 °C.
  • the reaction time of the salt-forming reaction can be selected according to a conventional method of such a reaction in the art, preferably from 0.5 to 9 hours.
  • the method for removing the organic solvent is a conventional organic solvent removal method in the art, and is usually carried out under a pressure of 0.05 MP to 0.1 MP, for example, by rotary evaporation.
  • the evaporation temperature is preferably from 50 to 100 °C.
  • drying is also carried out after the completion of step (3).
  • the drying may be carried out by a conventional method in the art, and may be atmospheric drying or vacuum drying, and the drying temperature is preferably 50 to 80 °C.
  • the present invention also provides a method for preparing an amorphous asiatic acid tromethamine salt, wherein the amorphous asiatic acid tromethamine salt is preferably obtained by the following method: (1) The asiatic acid is dissolved in an organic solvent; (2) mixed with tromethamine; (3) stirred and subjected to a salt formation reaction, and the organic solvent is removed.
  • the molar ratio of the asiatic acid to the tromethamine can be selected according to a conventional method in the art, generally to make an excess of tromethamine, and the molar ratio of the asiatic acid to the tromethamine The good land is 0.8: 1 ⁇ 1: 1.5.
  • the organic solvent may be selected from an organic solvent capable of dissolving asiatic acid, which is conventionally used in the art, preferably an alcohol solvent, more preferably a saturated monohydric alcohol having a carbon number of 1-5.
  • an alcohol solvent more preferably a saturated monohydric alcohol having a carbon number of 1-5.
  • aromatic alcohols having 7-8 carbon atoms more preferably one of methanol, absolute ethanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, benzyl alcohol and n-propanol or A plurality of, most preferably one or more of methanol, absolute ethanol, and isopropanol.
  • the dissolving is preferably carried out under heating, and the heating temperature is such that the asiatic acid is completely dissolved, and is generally the reflux temperature of the organic solvent.
  • the amount of the organic solvent may be selected according to a conventional method in the art, preferably in the case of dissolving asiatic acid, and is usually 50 to 150 ml/g of asiatic acid.
  • the temperature of the mixing is preferably from 50 to 100 °C.
  • the reaction temperature of the salt-forming reaction can be selected according to a conventional method of such a reaction in the art, preferably from 50 to 100 °C.
  • the reaction time of the salt-forming reaction can be selected according to a conventional method of such a reaction in the art to clarify the reaction system, preferably from 0.5 to 9 hours.
  • the method for removing the organic solvent is a conventional organic solvent removal method in the art, and is generally carried out under a pressure of 0.05 MP to 0.1 MP, and the evaporation temperature is preferably 50. ⁇ 100 °C.
  • drying is also carried out after the completion of step (3).
  • the drying may be carried out by a conventional method in the art, and may be atmospheric drying or vacuum drying, and the drying temperature is preferably 50 to 80 °C.
  • the starting materials and reagents of the present invention are commercially available.
  • the positive progress of the present invention is as follows:
  • the present invention produces an amorphous asiatic acid tromethamine salt by a simple method, and the amorphous asiatic acid tromethamine salt has a compound compared to a crystalline compound. Better water solubility and bioavailability have broader application prospects.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of amorphous stearoxylate tromethamine salt.
  • Figure 2 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form of asiatic acid tromethamine salt obtained in the patent WO 2009/089365.
  • Figure 3 is a bioavailability map of amorphous and crystalline asiatic acid tromethamine salt. detailed description
  • Comparative Sample The product of this patent was prepared according to the process disclosed in the patent WO 2009/089365 as a comparative sample with this patent.
  • the pulverized and sieved amorphous asiatic acid tromethamine salt and the comparative sample were uniformly mixed with microcrystalline cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone and pregelatinized starch, respectively, and then respectively Mix 5% ethanol solution, granulate, dry, and then mix with magnesium stearate separately, then compress.
  • the asiatic acid tromethamine salt is pulverized and sieved to a 60 mesh sieve; the microcrystalline cellulose and the crosslinked polyvinylpyrrolidone are pulverized and sieved to pass through a 80 mesh sieve;
  • the particle size of the granules is 20 mesh;
  • the drying temperature is preferably within 3% of the controlled moisture content of 90 °C.
  • the bioavailability of the above samples is shown in Figure 3. As can be seen from Figure 3, the bioavailability of the amorphous salt obtained in this patent (about 10.4%) is significantly higher than the bioavailability of the comparative sample (about 7.6%).

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Description

一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法。 背景技术
积雪草酸 （2α,3β,23-三羟基脲 -12-烯 -28-酸）， 又称亚细亚酸， 最早由邦 德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到， 它的药理作用十分广泛， 常用来治 疗烧伤或慢性溃疡， 肺结核或麻风病造成的皮肤变形， 还对心血管疾病及肝 中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示，积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、 抗菌、 抗肿瘤和抗氧化等功效。
虽然在积雪草酸分子结构中有 4个亲水基团 （3个醇羟基， 1个羧基）， 但它的可湿性比较差， 几乎不溶于水， 其理化特性要求在配置适用于局部使 用的制剂、 尤其是亲水性制剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。 另外， 皮肤吸收主要是以经表皮的方式（在细胞内和通过细胞）进行， 并且主要通 过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来控制。 因此， 除了配 置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也 仍然未能得到解决。
积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积 雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大， 这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要 的意义。
目前已经有专利报道的积雪草酸盐有 USP Ν.3,366,669中公布的积雪草 酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的垸基氨基链垸醇盐和二垸基氨基 链垸醇盐。 CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 赖氨酸、 氢氧化苄基三甲基胺、 氢氧化四甲基胺等盐。 WO 2009/089365中 公布了积雪草酸的铵盐、 钠盐、 钾盐、 碳酸钠盐、 磷酸钠盐、 三乙酸氨基盐 和氨丁三醇盐。 上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液。
现有的积雪草酸游离酸、 其他形式的盐及专利 WO2009/089365 中的积 雪草酸氨丁三醇盐的溶解性均不够理想， 如何制备一种溶解性大幅提高， 又 具有良好生物利用度的积雪草酸氨丁三醇盐是目前科学家一直致力研究的 课题。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的积雪草酸游离酸或积雪 草酸氨丁三醇盐溶解性以及生物利用度难以同时提高的缺陷，提供了一种无 定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法。本发明另辟蹊径地找到一种能够以 简单、 有效的方法制备无定型积雪草酸氨丁三醇盐的方法， 由此得到的积雪 草酸氨丁三醇盐的溶解性以及生物利用度相比现有技术都有大幅提高， 拓宽 了该盐的应用范围， 具有广泛的应用前景。
本发明提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
其中， 所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐较佳地由下述方法制得： 步骤 ( 1 ) 将积雪草酸溶解于有机溶剂中； 步骤 （2 ) 与氨丁三醇混合； 步骤 （3 ) 搅拌并进行成盐反应， 去除有机溶剂即可。
其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比可根据本领域常规方法进 行选择， 一般为使氨丁三醇过量， 所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比较 佳地为 0.8: 1〜1： 1.5。
步骤 （1 ) 中， 所述的有机溶剂可选用本领域常规使用的能够溶解积雪 草酸的有机溶剂，较佳地为醇类溶剂，更佳地为碳原子数 1-5的饱和一元醇、 和碳原子数 7-8的芳香醇中的一种或多种， 再更佳地为甲醇、 无水乙醇、 异 丙醇、 正丁醇、 正戊醇、 苯甲醇和正丙醇中的一种或多种， 最佳地为甲醇、 无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种。
步骤 （1 ) 中， 所述的溶解较佳地为在加热条件下进行， 所述的加热条 件一般为所述有机溶剂的回流温度。
步骤 （1 ) 中， 所述有机溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择， 较佳地以使积雪草酸溶解为准， 一般为 50〜150ml/g积雪草酸。
步骤 （2 ) 中， 所述混合的温度较佳地为 50〜100°C。
步骤 （3 ) 中， 所述成盐反应的反应温度可根据本领域此类反应的常规 方法进行选择， 较佳地为 50〜100°C。 所述成盐反应的反应时间可根据本领 域此类反应的常规方法进行选择， 较佳地为 0.5〜9小时。
步骤 （3 ) 中， 所述的除去有机溶剂的方法为本领域中常规的有机溶剂 除去方法， 一般为在 0.05MP〜0.1MP 的压力条件下进行蒸发， 如进行旋转 蒸发。 所述的蒸发温度较佳地为 50〜100°C。
较佳地， 在步骤 （3 ) 完成后还进行干燥。 所述的干燥可采用本领域常 规方法进行，可为常压干燥或真空干燥，所述的干燥温度较佳地为 50〜80°C。
本发明还提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法， 其中， 所 述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐较佳地由下述方法制得： （1 )将积雪草酸溶 解于有机溶剂中； （2 )与氨丁三醇混合； （3 )搅拌并进行成盐反应， 去除有 机溶剂即可。
其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比可根据本领域常规方法进 行选择， 一般为使氨丁三醇过量， 所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比较 佳地为 0.8: 1〜1： 1.5。
步骤 （1 ) 中， 所述的有机溶剂可选用本领域中常规使用的能够溶解积 雪草酸的有机溶剂， 较佳地为醇类溶剂， 更佳地为碳原子数 1-5的饱和一元 醇和碳原子数 7-8的芳香醇中的一种或多种， 再更佳地为甲醇、 无水乙醇、 异丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一种或多种， 最佳地为甲醇、 无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种。
步骤 （1 ) 中， 所述的溶解较佳地为在加热条件下进行， 所述的加热温 度以使积雪草酸完全溶解为准， 一般为所述有机溶剂的回流温度。 步骤 （1 ) 中， 所述有机溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择， 较佳地以使积雪草酸溶解为准， 一般为 50〜150ml/g积雪草酸。
步骤 （2 ) 中， 所述混合的温度较佳地为 50〜100°C。
步骤 （3 ) 中， 所述成盐反应的反应温度可根据本领域此类反应的常规 方法进行选择， 较佳地为 50〜100°C。 所述的成盐反应的反应时间可根据本 领域此类反应的常规方法进行选择，以使反应体系澄清为止，较佳地为 0.5〜 9小时。
步骤 （3 ) 中， 所述的去除有机溶剂的方法为本领域中常规的有机溶剂 去除方法， 一般为在 0.05MP〜0.1MP 的压力条件下进行蒸发， 所述的蒸发 温度较佳地为 50〜100°C。
较佳地， 在步骤 （3 ) 完成后还进行干燥。 所述的干燥可采用本领域常 规方法进行，可为常压干燥或真空干燥，所述的干燥温度较佳地为 50〜80°C。
本发明中， 上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合， 即得 本发明各较佳实施例。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明通过一种简单的方法制得了无定型 的积雪草酸氨丁三醇盐， 该无定型的积雪草酸氨丁三醇盐相比于结晶态的化 合物具有更好的水溶性以及生物利用度， 具有更广泛的应用前景。 附图说明
图 1是无定型积雪草酸氨丁三醇盐的 X-射线粉末衍射图谱。
图 2是专利 WO 2009/089365中所得结晶型积雪草酸氨丁三醇盐的 X- 射线粉末衍射图谱。
图 3是无定型和结晶型积雪草酸氨丁三醇盐的生物利用度图谱。 具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制， 实施例中 的原料均为常规市售产品。
实施例 1
将 lg (2.046mmol)积雪草酸在室温下与 100ml的无水乙醇混合， 加热 到回流温度完全溶解， 向其中加入 0.31g (2.559mmol)氨丁三醇， 在该温度 下搅拌 0.5h后得到澄清溶液，在 60°C下减压蒸发除去溶剂，将产品放入 50°C 的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
实施例 2
将 lg(2.046mmol)积雪草酸在室温下与 100ml的甲醇混合，加热到 50°C 至完全溶解， 向其中加入 0.35g (2.889mmol ) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 3h后得到澄清溶液， 在 50°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空 干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
实施例 3
将 lg (2.046mmol)积雪草酸在室温下与 150ml的异丙醇混合， 加热至
70°C得到澄清溶液， 向其中加入 0.37g (3.054mmol)氨丁三醇， 在该温度下 搅拌 8h后得到澄清溶液， 在 70°C、 0.05MP的真空度下减压蒸发除去溶剂， 将产品放入 80 °C的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇 ； t卜
实施例 4
将 lg (2.046mmol) 积雪草酸与 150ml的正丁醇混合， 加热到 100°C至 完全溶解， 向其中加入 0.35g (2.889mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 3h 后得到澄清溶液， 在 100°C、 0.03MP的真空度下减压蒸发除去溶剂， 将产品 放入 70 °C的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
实施例 5
将 lg (2.046mmol)积雪草酸在室温下混合于 50ml异丙醇与 50ml甲醇 组成的混合溶剂中，升温至 50°C至完全溶解，向其中加入 0.37g (3.054mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 9h后得到澄清溶液， 在 70°C、 0.04MP的真空度 下减压蒸发除去溶剂，将产品放入 60 °C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定 型积雪草酸氨丁三醇盐。
实施例 6
将 lg (2.046mmol ) 积雪草酸混合于 100ml的甲醇与 50ml乙醇组成的 混合溶剂中， 升温到 60°C至完全溶解， 向其中加入 0.31g (2.559mmol) 氨 丁三醇，在该温度下搅拌 2h后得到澄清溶液，在 60°C下减压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇 ； t卜
实施例 7
将 lg (2.046mmol )积雪草酸与 100ml 正戊醇混合， 升温到 100°C至完 全溶解， 向其中加入 0.31g (2.559mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 2h后 得到澄清溶液， 在 100°C下减压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空干燥 箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
效果实施例
对比样品的制备： 按照专利 WO 2009/089365中公开的工艺制备出该专 利中的产品， 作为与本专利的对比样品。
1、 XRD测试：
对实施例 1-7 的无定型积雪草酸氨丁三醇盐以及对比样品分别进行 X- 射线粉末衍射， 结果见图 1和图 2。 由图 1可见， 图谱没有清晰尖锐的衍射 峰， 表明实施例 1-7的积雪草酸氨丁三醇盐皆为无定型的。 由图 2所示， 对 比样品为半晶体 （semi-crystalline ) , 与本专利的纯无定型固体是不同的。
2、 溶解度测试：
对实施例 1-7的无定型积雪草酸氨丁三醇盐以及对比样品进行溶解度测 定， 具体测定结果见表 1。
表 1 溶解度测定结果
溶质 溶解度 ( mg/ml ) 无定型积雪草酸氨丁三醇盐在水中 0.64
对比样品在水中 0.21
积雪草酸在水中 0.03
无定型积雪草酸氨丁三醇盐在甲醇中 150.4
对比样品在甲醇中 88.5
积雪草酸在甲醇中 33.1
及醇中） 整体上都优于半晶体的对比样品。
3、 生物利用度测试：
表 2 处方
处方: m_
积雪草酸氨丁三醇盐 50mg
微晶纤维素 150mg
交联聚乙烯吡咯垸酮 14mg
预胶化淀粉 45mg
硬脂酸镁 5mg 测试样品制备方法：
按表 2的配方， 将粉碎并过筛的无定型积雪草酸氨丁三醇盐和对比样品 分别与微晶纤维素、 交联聚乙烯吡咯垸酮以及预胶化淀粉均匀混合， 然后分 别与 5%乙醇溶液混合， 制粒、 干燥， 之后再分别与硬脂酸镁混合， 压片即 可。 其中， 所述的积雪草酸氨丁三醇盐粉碎过筛为过 60目筛； 所述的微晶 纤维素和交联聚乙烯吡咯垸酮粉碎过筛为过 80目筛； 所述的制粒的颗粒粒 径大小为 20目； 所述的干燥的温度较佳的为 90°C控制水分质量百分比 3% 以内。 上述样品的生物利用度如图 3所示。 由图 3可见， 本专利中得到的无定型盐的生物利用度 （约为 10.4%) 比 对比样品的生物利用度 （约为 7.6%) 有明显提高。

Claims

权利要求
1、 一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
2、 如权利要求 1所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 其特征在于： 所 述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐由下述方法制得： 步骤 （1 ) 将积雪草酸溶 解于有机溶剂中； 步骤 （2 ) 与氨丁三醇混合； 步骤 （3 ) 搅拌并进行成盐反 应， 除去所述有机溶剂， 即可。
3、 如权利要求 2所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 其特征在于： 所 述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比为 0.8: 1〜1： 1.5。
4、 如权利要求 2或 3所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 其特征在于: 步骤 （1 ) 中， 所述的有机溶剂为醇类溶剂， 较佳地为碳原子数 1-5 的饱和 一元醇和碳原子数 7-8的芳香醇中的一种或多种，更佳地为甲醇、无水乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 正戊醇、 苯甲醇和正丙醇中的一种或多种。
5、 如权利要求 2所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 其特征在于： 步 骤 （1 ) 中， 所述的溶解在加热条件下进行， 所述的加热温度较佳地为所述 有机溶剂的回流温度。
6、 如权利要求 2〜5中任一项所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 其特 征在于： 步骤 （2 ) 中所述混合的温度为 50〜100 °C。
7、 如权利要求 2所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 其特征在于： 步 骤（3 ) 中， 所述成盐反应的反应温度为 50〜100°C ; 所述成盐反应的反应时 间为 0.5〜9小时；所述的除去有机溶剂的方法为在 0.05〜0.1MP的压力条件 下蒸发， 所述的蒸发温度较佳地为 50〜100°C。
8、 一种如权利要求 1所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法， 其包括下述步骤：（1 )将积雪草酸溶解于有机溶剂中； （2 )与氨丁三醇混合;
(3 ) 搅拌并进行成盐反应， 去除所述有机溶剂， 即可。
9、 如权利要求 8所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法， 其特 征在于： 步骤 （1 ) 中所述的有机溶剂同权利要求 4所述； 和 /或， 步骤 （2 ) 中所述混合的温度同权利要求 6所述。
10、 如权利要求 8或 9所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法， 其特征在于： 所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比同权利要求 3所述； 和 /或， 所述的溶解条件同权利要求 5所述； 和 /或， 所述成盐反应的反应温度 和反应时间同权利要求 7所述；和 /或，所述除去有机溶剂的方法同权利要求 7所述。
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