WO2012093708A1 - 新規二環式化合物又はその塩 - Google Patents

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WO2012093708A1
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carbon atoms
compound
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amino
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誠 北出
智史 山下
大久保　秀一
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大鵬薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic compound or a salt thereof, and a medicament containing the same, particularly a preventive and / or therapeutic agent for cancer and the like based on HSP90 inhibitory action.
  • HSP90 is a molecular chaperone that is abundant in about 1-2% of the total intracellular soluble protein, but unlike other chaperone proteins, it is not required for biosynthesis of most polypeptides (Non-patent Document 1).
  • the main client proteins that interact with HSP90 and whose structure formation and stability are controlled include signal transduction-related factors (for example, ERBB1 / EGFR, ERBB2 / HER2, MET, IGF1R, KDR / VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK / IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT), cell cycle regulators (eg CDK4, CDK6, Cyclin D, PLK1, BIRC5), transcription regulators (eg HIF-1 ⁇ , p53, androgen receptor, estrogen receptor, promoter) ) Is known (Non-Patent Documents 2 and 3). HSP90 is deeply involved in cell growth and survival by maintaining the normal function of these proteins.
  • signal transduction-related factors for example, ERBB1 / EGFR, ERBB2 / HER2, MET, IGF1R, KDR / VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK / IKK, BRAF, RAF1, SRC
  • Non-patent Document 2 Since mutant or chimeric factors (for example, BCR-ABL, NPM-ALK) that cause canceration or cancer progression require HSP90 for their normal function, canceration, cancer survival, The importance of HSP90 in the process of proliferation, exacerbation / metastasis has been shown (Non-patent Document 2).
  • mutant or chimeric factors for example, BCR-ABL, NPM-ALK
  • HSP90 inhibitor When the chaperone function of HSP90 is suppressed with a specific inhibitor such as geldanamycin, inactivation, destabilization and degradation of the client protein occur, and as a result, cell growth arrest and apoptosis are induced (non-patented) Reference 4). Because of the physiological function of HSP90, the HSP90 inhibitor has the feature that it can simultaneously inhibit a plurality of signal transduction pathways related to cancer survival / proliferation. Therefore, the HSP90 inhibitor has a broad and effective anticancer activity. Can be. Moreover, HSP90 inhibitor is expected to be a cancer-selective drug from the knowledge that HSP90 derived from cancer cells has higher activity and higher affinity for ATP and inhibitors than HSP90 derived from normal cells ( Non-patent document 5).
  • Non-Patent Documents 3 and 4 the most advanced derivative of geldanamycin 17-allylamino-17-desmethoxygeldanamicin (17-AAG) Combination tests with anticancer agents have also been carried out.
  • 17-AAG has poor solubility, instability in solution, low oral absorption, and hepatotoxicity (Non-Patent Documents 4 and 5), and a new type of HSP90 inhibitor is required. ing.
  • HSP90 inhibitors can be therapeutic agents for autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases such as Parkinson's disease / Alzheimer's disease / Huntington's disease, viral infectious diseases, cardiovascular diseases, etc. are also reported (Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 6).
  • R 1 in the general formula (I) has a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group (I ) Has a very excellent inhibitory action on HSP90, and also has an excellent growth inhibitory effect on cancer cells, and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases involving HSP90, particularly as an anticancer agent.
  • the present invention has been completed.
  • At least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is N or N oxide, and the other is the same or different and represents CR 2 ; Any one or two of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is C—R 4 , and the other is the same or different and represents CH or N;
  • R 1 represents an optionally substituted monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O;
  • R 2 has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or —CO—R 5
  • R 4 represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, —CO—R 6 , —N (R 7 ) (R 8 ), or —SR Indicates 9
  • R 5 represents a hydroxyl group, an amino group, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • R 6 represents a hydroxyl group, an amino group which may have a hydroxyl group, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a saturated heterocyclic group;
  • R 9 represents an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group.
  • this invention provides the pharmaceutical containing the compound or its salt represented with the said general formula (I).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof for preventing or treating diseases involving HSP90, particularly cancer.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a drug for preventing or treating a disease involving HSP90, particularly cancer.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease involving HSP90, particularly cancer, characterized by administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof.
  • a novel compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof useful as an HSP90 inhibitor is provided. It has been clarified that the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent HSP90 inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cells. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving HSP90, such as cancer, based on its excellent HSP90 inhibitory action.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group at the 8-position of the skeleton such as quinoline or quinazoline and the 5-position of the skeleton such as isoquinoline. It is a novel compound not described in any of the above prior art documents.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, nitro group, oxo group, carboxyl group, carbamoyl group, alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, Alkoxy group, acyl group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, saturated heterocyclic group, unsaturated heterocyclic group, aromatic hydrocarbon group, halogenoalkyl group, aralkyl group, unsaturated heterocyclic alkyl group, alkylamino group, acylamino group , An alkoxycarbonylamino group, an aralkyloxy group, an aminoacyloxy group, an unsaturated heterocyclic acyloxy group, an alkyl unsaturated heterocyclic group, and the like.
  • the number is typically 1 to 3 It is a piece.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Group, hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group includes an alkynyl group containing a carbon-carbon triple bond, preferably 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group.
  • the alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group. Group, isobutoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • the acyl group is preferably an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aroyl group having 7 to 12 carbon atoms, and includes a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, an n-butyryl group, and an isobutyryl group.
  • the acyloxy group is an oxy group substituted with the acyl group, preferably an oxy group substituted with an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aroyl group having 7 to 12 carbon atoms. Examples thereof include formyloxy group, acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, benzoyloxy group and the like.
  • the alkoxycarbonyl group is a carbonyl group substituted with the above alkoxy group, preferably a carbonyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, ethoxy
  • Examples include carbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • the saturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms of N, S or O.
  • pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, methylenedioxyphenyl group, ethylenedioxyphenyl group, dihydro A benzofuranyl group etc. are mentioned.
  • the unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms of N, S or O.
  • Represents a cyclic group for example, imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group , Indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzofuranyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazol
  • the halogenoalkyl group is a group in which one to all hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with the halogen atoms, and preferably the linear chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a group in which one to all hydrogen atoms of a branched alkyl group are substituted with the above halogen atoms for example, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group and the like can be mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group , Phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group and the like.
  • the saturated heterocyclic alkyl group refers to the alkyl group substituted with the saturated heterocyclic ring, and preferably has a single or two heteroatoms of N, S, or O.
  • the alkylamino group is an amino group monosubstituted or disubstituted by the alkyl group, preferably monosubstituted by a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a di-substituted amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, a dimethylaminomethyl group, a 2-hydroxyethyl (methyl) aminomethyl group, etc.
  • a di-substituted amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, a dimethylaminomethyl group, a 2-hydroxyethyl (methyl) aminomethyl group, etc.
  • the acylamino group is an amino group substituted with the acyl group, preferably an amino group substituted with an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aroyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • Examples include formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, 2-methylpropionylamino group, pivaloylamino group, pentanoylamino group, 3-methylbutyrylamino group, hexanoylamino group and the like.
  • the alkoxycarbonylamino group is an amino group substituted with the alkoxycarbonyl group, preferably an amino group substituted with a carbonyl group to which an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded.
  • the aralkyloxy group is an oxy group having the above aralkyl group, preferably a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms bonded with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • An oxy group substituted with a branched alkyl group for example, a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, and the like.
  • the aminoacyloxy group is an oxy group substituted with the acyl group to which an amino group is bonded, and preferably the alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or the carbon number to which the amino group is bonded.
  • An oxy group substituted with 7 to 12 aroyl groups such as aminoacetoxy group, 2-aminopropionyloxy group, 2-amino-4-methylpentanoyloxy group and the like.
  • the saturated heterocyclic acyloxy group is an oxy group substituted with the acyl group to which the saturated heterocyclic group is bonded, and preferably a heterocycle of any of N, S, or O described above.
  • a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered saturated heterocyclic group having 1 to 4 atoms is substituted with the alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or the aroyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • An oxy group for example, a morpholinoacetoxy group.
  • At least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is N or N oxide, and the other is the same or different and is CR 2 , preferably
  • X 2 is C—R 2
  • at least one of X 1 , X 3 and X 4 is N or N oxide, and the other is CH.
  • examples of the bicyclic skeleton in the general formula (I) include the following structures.
  • (A-1), (A-2), (A-3), (A-8), (A-9), (A-10), and (A-15) are preferred, (A-1), (A-2) and (A-3) are particularly preferred.
  • a monocyclic or bicyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may be substituted, represented by R 1
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O” of the “saturated heterocyclic group” is a heterocycle selected from N, S and O
  • a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 atoms is preferable, and a monocyclic 5 to 10 having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O
  • a 6-membered unsaturated heterocyclic group or a bicyclic 9-10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O is more preferred.
  • Examples of the unsaturated heterocyclic group include imidazolyl group, pyrazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group , Pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, pyrrolopyridyl group, indazolyl group, methylenedioxyphenyl group, ethylenedioxyphenyl group, benzofuranyl group, dihydrobenzofuranyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl Group, prynyl group, quinolyl group, tetrahydroquinolyl group, isoquinoly
  • imidazolyl group Preferred are imidazolyl group, thiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyridopyrazyl group, quinolyl group, imidazolpyridyl group, pyrrolopyridyl group, and more preferred are quinolyl group and imidazopyridyl group , Pyridopyrazyl group, pyridyl group, imidazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrimidinyl group, more preferably quinolyl group, imidazolpyridyl group, pyridyl group, imidazolyl group, pyrrolopyridyl group, particularly preferably quinolyl group, pyridyl group, imidazolyl group It is.
  • examples of the “substituent” of the above unsaturated heterocyclic group represented by R 1 include the above-mentioned substituents, and the number thereof is 1 to 3.
  • it has a halogen atom, an amino group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituent.
  • An alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a carbamoyl group which may have a substituent, and a substituent. May have an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • a halogen atom an amino group; a hydroxyl group, an amino group, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a saturated heterocyclic group
  • a carbamoyl group which may have a substituent selected from an alkyl group having 6 carbon atoms, a saturated heterocyclic group which may be substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aromatic hydrocarbon group;
  • a halogen atom an amino group; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group; an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms; An acyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group; a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms An unsaturated heterocyclic group which may be present; an aromatic hydrocarbon group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms More preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms; an acyl group having 1 to 6 carbon atoms; an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group; An unsaturated heterocyclic group which may have a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” which can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 includes the above-mentioned substituent which may have the above-mentioned substituent. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 carbon atom which may have a substituent selected from a hydroxyl group, an amino group, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a saturated heterocyclic group. 6 to 6 alkyl groups.
  • a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, hydroxymethyl group, aminoethyl group, tert-butoxycarbonylaminoethyl group, morpholinomethyl group and the like are preferable.
  • Examples of the “optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 include the above-mentioned optionally substituted groups. Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. More specifically, a methoxy group and an ethoxy group are preferable.
  • the “optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms” that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 includes the above-mentioned substituents And an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. More specifically, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, a cyclobutylmethylamino group and the like are preferable.
  • the acyl group optionally having substituent (s) that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 is the above-mentioned acyl having 1 to 6 carbon atoms optionally having the above-mentioned substituent. Examples thereof include an unsubstituted acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more specifically a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and the like.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 include the above-mentioned optionally substituted carbamoyl group, Preferably, the carbamoyl group may have a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a saturated heterocyclic group which may be substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an aromatic hydrocarbon group. It is.
  • a methylcarbamoyl group ethylcarbamoyl group, n-propylcarbamoyl group, (1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl group, phenylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • the “optionally substituted acylamino group having 1 to 6 carbon atoms” which can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 includes the above-mentioned substituent group.
  • Examples thereof include an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group. More specifically, an acetylamino group, a 2-hydroxyacetylamino group, and a propionylamino group are preferable.
  • the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 is the above unsaturated heterocyclic group optionally having the above substituent (s).
  • the cyclic group include an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-isobutyl-1H -Pyrazol-4-yl group, 1-difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-oxidepyridin-3-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, 6-methylpyridine
  • a -3-yl group is preferred.
  • the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” that can be substituted on the unsaturated heterocyclic ring represented by R 1 includes the above-mentioned aromatic carbon atom optionally having a substituent (s).
  • a hydrogen group is exemplified, and an unsubstituted aromatic hydrocarbon group is preferable. More specifically, a phenyl group, a naphthyl group, etc. are preferable.
  • R 1 is preferably a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent.
  • a halogen atom an amino group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituent.
  • a halogen atom an amino group; a hydroxyl group, an amino group, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a saturated heterocyclic group
  • a carbamoyl group which may have a substituent selected from an alkyl group of the above, a saturated heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an aromatic hydrocarbon group;
  • R 1 may be a halogen atom; an amino group; a hydroxyl group, an amino group, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a substituent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a saturated heterocyclic group; An alkyl group having 6 to 6 carbon atoms; an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; an acyl group having 1 to 6 carbon atoms; A carbamoyl group which may have a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a saturated heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aromatic hydrocarbon group; a hydroxyl group An unsaturated amino ring having a substituent selected from an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms and an al
  • R 1 is a halogen atom; an amino group; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a hydroxyl group, an amino group, and an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms; An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group An acylamino group; an unsaturated heterocyclic group optionally having a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and a substituent selected from an aromatic hydrocarbon group A monocyclic 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O, which may have: or a saturated heterocyclic
  • R 1 may be a halogen atom; an amino group; a hydroxyl group, an amino group, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a substituent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a saturated heterocyclic group.
  • R 1 may be a halogen atom; an amino group; a hydroxyl group, an amino group, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms and a substituent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a saturated heterocyclic group.
  • R 1 is a halogen atom; an amino group; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a hydroxyl group, an amino group, and an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms; An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group An acylamino group; an unsaturated heterocyclic group optionally having a substituent selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and a substituent selected from an aromatic hydrocarbon group A monocyclic 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O, which may have: or a saturated heterocyclic
  • R 1 an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms; an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxyl group;
  • a quinolyl group which may have a substituent selected from 1 to 6 alkyl groups and acyl groups having 1 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • R 1 includes thiazol-5-yl group, 2-phenylthiazol-5-yl group, 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl group, 5-phenyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl group, 4-bromo-1H-imidazol-1-yl group, 4-acetyl-1H-imidazol-1-yl group, 4-phenyl-1H-imidazol-1-yl group 4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (pyridin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (1-oxidepyridin-3-yl) ) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl group, 4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H -Imidazole- -Yl group, 4- (1-e
  • the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by R 2 includes the above-mentioned carbon number which may have the above-mentioned substituent.
  • examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a halogen atom and a saturated heterocyclic group.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, trifluoromethyl group, morpholino A methyl group is preferred.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent” represented by R 2 includes the carbon which has the above-mentioned substituent.
  • examples thereof include cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, preferably unsubstituted cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms. More specifically, a cyclopropyl group is preferable.
  • the “optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms” represented by R 2 is the above-described carbon number optionally having a substituent. Examples thereof include 2 to 6 alkenyl groups, and preferably an unsubstituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. More specifically, a vinyl group is preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from a halogen atom and a saturated heterocyclic group; a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a halogen atom; a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is more preferable.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is C—R 4 , and the other is the same or different and represents CH or N.
  • Y 4 is C—R 4 or N
  • Y 1 to Y 3 are CH
  • Y 2 to Y 4 are CH
  • Y 1 is C—R 4 .
  • the structures of (b1) and (b2) are more preferable, and the structure of (b1) is particularly preferable.
  • examples of the “halogen atom” represented by R 3 include the above-mentioned halogen atoms, preferably a bromine atom.
  • examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 3 include the above-mentioned alkyl groups, preferably a methyl group.
  • examples of the “alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 3 include the alkoxy groups described above, preferably a methoxy group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or —CO—R 5, more preferably a cyano group or —CO—R 5 , and further preferably —CO—R 5 .
  • the “optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 5 is the above-described carbon which may have the above-mentioned substituent.
  • examples thereof include an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms (which may have a hydroxyl group substituted on the alkyl moiety).
  • An alkylamino group; More specifically, 2-hydroxyethylmethylaminomethylamino group and dimethylaminomethylamino group are preferable.
  • R 5 is more preferably an amino group or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms (a hydroxyl group may be substituted with an alkyl moiety) and an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An amino group is particularly preferred.
  • examples of the "halogen atom” represented by R 4 the halogen atom are exemplified, preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 4 include the aforementioned alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, n- A propyl group or an isopropyl group.
  • examples of the “alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 4 include the above-mentioned alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methoxy group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or —N (R 7 ) (R 8 ). And an alkyl group of —N (R 7 ) (R 8 ) is more preferred, and —N (R 7 ) (R 8 ) is particularly preferred.
  • the “alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by R 6 includes the above-described carbon which may have the above-mentioned substituent. Examples thereof include alkylamino groups of 1 to 6.
  • R 6 is preferably an amino group or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably an amino group.
  • the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 7 and R 8 may have the above-mentioned substituent.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopropylmethyl group, 2-methoxyethyl group, 2 -An isopropoxyethyl group, a tetrahydrofuran methyl group, and a 2-pyridylethyl group are preferred.
  • the “optionally substituted 3 to 7 cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 7 and R 8 may have the above-mentioned substituent.
  • the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is exemplified, and preferably 3 to 7 carbon atoms which may have a substituent selected from a hydroxyl group, an amino group, an aminoacyloxy group and an unsaturated heterocyclic acyloxy group.
  • a substituent selected from a hydroxyl group, an amino group, an aminoacyloxy group and an unsaturated heterocyclic acyloxy group.
  • a cyclohexyl group and a 4- (morpholinoacetoxy) cyclohexyl group are preferred.
  • the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 7 and R 8 is the number of carbons which may have the above substituent. Examples are 6 to 14 aromatic hydrocarbon groups.
  • the “saturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 7 and R 8 is the saturated heterocyclic ring optionally having the above substituent (s).
  • examples thereof include a saturated heterocyclic group which may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More specifically, a 1-methylpiperidin-4-yl group and the like are preferable.
  • the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 7 and R 8 is the above unsaturated group optionally having the above substituent (s).
  • Heterocyclic groups are exemplified.
  • R 7 and R 8 may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, and the “saturated heterocyclic group” is any one of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted group A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a group, or a monocyclic or bicyclic compound having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may have a substituent.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from an unsaturated heterocyclic group; a substituent selected from a hydroxyl group, an amino group, an aminoacyloxy group and a saturated heterocyclic acyloxy group
  • An optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or 1 carbon atom 6 alkyl group optionally having N, when it is monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from S and O are preferred
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is a hydrogen atom; may have a substituent selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon
  • the “optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 9 is the above-described carbon which may have the above-mentioned substituent. Examples of the cycloalkyl group of 3 to 7 are exemplified.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 9 may have the above-mentioned substituent. Examples of the above-mentioned aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms are exemplified.
  • R 9 is preferably an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • X 2 is C—R 2 , at least one of X 1 , X 3 and X 4 is N or N oxide, the other is CH, and Y 4 Is CR 4 or N, Y 1 to Y 3 are CH, or Y 2 to Y 4 is CH, Y 1 is CR 4 , and R 1 may have a substituent A monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O, and R 2 is selected from a hydrogen atom; a halogen atom or a saturated heterocyclic group An optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, R 3 is a cyano group or —CO—R 5 , R 5 is an amino group, Charcoal optionally having an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms (a hydroxyl group may be substituted with an al
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have a group A compound is particularly preferred.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction process formula.
  • Z 1 and Z 2 represent a halogen atom, and R 1 and R 2 are as defined above.
  • Step 1> This is a step of producing an isoquinoline oxide compound represented by the general formulas (2) and (X) by reacting an easily-available compound represented by the general formulas (1) and (5) with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide, metachloroperbenzoic acid, etc., preferably metachloroperbenzoic acid, and 1 to 5 equivalents are preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably 30 minutes to 50 hours.
  • reaction solvent a halogen solvent such as chloroform and dichloromethane, a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane and toluene, an ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether and tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogen solvent such as chloroform and dichloromethane
  • a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane and toluene
  • ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether and tetrahydrofuran
  • R 1 is introduced by a Suzuki coupling method in which a compound represented by the general formula (2) is reacted with a boronic acid or a halogen compound or a coupling method using an azole, and the isoquinoline represented by the general formula (3) This is a process for producing a compound.
  • the Suzuki coupling method is described in Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. It can carry out according to the method described in.
  • tetrakistriphenylphosphine palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ), [1-1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (PdCl 2 dppf), Pd 2 dba 3 trisdibenzylideneacetone dipalladium Palladium complexes such as can be used.
  • PdCl 2 dppf [1-1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (PdCl 2 dppf)
  • Pd 2 dba 3 trisdibenzylideneacetone dipalladium Palladium complexes such as can be used.
  • a combination of palladium and various phosphine ligands can also be used.
  • the coupling method using azoles can be carried out using 1 to 10 equivalents of azoles in the presence of a base and the reaction temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a base sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, sodium hydride and the like can be used, and as the azoles, imidazole, pyrazole, triazole, thiazole, oxazal and the like can be used.
  • the reaction time can be 30 minutes to 50 hours. Moreover, it can also react by adding metals, such as palladium and copper.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane, non-dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • a protic highly polar solvent or a mixed solvent thereof can be used.
  • Suzuki coupling method is similarly performed after Z 1 of the compound represented by the general formula (2) is changed to dihydroxy boron or dialkoxy boron.
  • the isoquinoline compound represented by the general formula (3) can be produced by a coupling method using azoles and azoles.
  • Step 3> A process for producing an isoquinoline compound represented by the general formulas (4) and (5) by reacting a halogenating agent with the compounds represented by the general formulas (2), (3) and (8) and introducing Z 2. It is.
  • the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride, tetrabutylammonium bromide and the like, preferably phosphorus oxychloride, and 1 to 5 equivalents are preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably 30 minutes to 50 hours.
  • reaction solvent a halogen solvent such as chloroform and dichloromethane, a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane and toluene, an ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether and tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogen solvent such as chloroform and dichloromethane
  • a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane and toluene
  • ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether and tetrahydrofuran
  • Step 4> This is a step for producing an isoquinoline compound represented by the general formula (6) by reacting a compound represented by the general formula (5) with benzyl alcohol and introducing an alkoxy group into Z 2 .
  • the base potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, or sodium carbonate can be used singly or in plural, and 1 to 5 equivalents are preferably used.
  • TDA and PEG can be used, and 0.1 to 1 equivalent is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably 30 minutes to 50 hours.
  • reaction solvent a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane and toluene, an ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether and tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof can be used.
  • R 1 is introduced by a Suzuki coupling method in which a compound represented by the general formula (6) is reacted with a boronic acid or a halogen compound or a coupling method using an azole, and the complex represented by the general formula (7) is obtained.
  • This is a process for producing a ring compound. This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 2>.
  • the compound represented by the general formula (7) is hydrogenated to deprotect the benzyl group to produce the heterocyclic compound represented by the general formula (8).
  • the hydrogen source include hydrogen, cyclohexene and the like, preferably cyclohexene, and preferably used in an amount of 1 to 100 equivalents.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is preferably 30 minutes to 50 hours.
  • alcoholic solvents such as ethanol and methanol can be used.
  • Z 1 , Z 2 , R 2 , R 3 , Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are as defined above.
  • the isoquinoline compound represented by (11) is produced by a Suzuki coupling method in which a compound represented by the general formula (5) is reacted with a boronic acid or a halogen compound or a coupling method using an azole.
  • This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 2>.
  • Step 8> the isoquinoline compound represented by (12) is produced from the compound represented by formula (11) by an oxidation reaction.
  • This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 1>.
  • Z 1 , R 2 , and X 4 are as defined above.
  • Step 9> This is a step for producing a heterocyclic compound represented by the general formula (14) by reacting the compound represented by the general formula (13) with a beta keto ester, a betaformyl ester or an alkoxymethylene-substituted Meldrum acid to cyclize.
  • the acid that promotes cyclization include sulfuric acid, hydrochloric acid, polyphosphoric acid, nitric acid, and the like. Polyphosphoric acid is preferred, and 1 to 1000 equivalents are preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 250 ° C., and the reaction time is preferably 30 minutes to 50 hours.
  • reaction solvent a halogen solvent such as chloroform and dichloromethane, a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, and toluene, or an ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dowtherm or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogen solvent such as chloroform and dichloromethane
  • a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, and toluene
  • ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dowtherm or a mixed solvent thereof
  • Z 1 , R 2 and X 4 are as defined above.
  • Step 10> the ester, orthoester or aldehyde corresponding to the compound represented by the general formula (15) is reacted and cyclized to produce the heterocyclic compound represented by the general formula (16).
  • a base is used to promote the reaction.
  • the base include sodium hydroxide, sodium ethylate, sodium methylate and the like, preferably sodium ethylate, preferably 0.1 to 100 equivalents.
  • an ortho ester is used, an acid is used to accelerate the reaction. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, tosylic acid, mesylic acid and the like, preferably tosylic acid, and 0.1 to 100 equivalents are preferably used.
  • an inorganic salt is used to accelerate the reaction.
  • the inorganic salt include iron chloride, iron bromide, iron iodide and the like, preferably iron chloride, preferably 0.1 to 100 equivalents.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is preferably 30 minutes to 50 hours.
  • highly polar solvents such as ethanol, methanol, water, DMF, NMP, DMSO can be used.
  • Z 1 , Z 2 , R 1 , R 2 , R 3 , X 3 , X 4 , Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are as defined above.
  • ⁇ Step 11> A step of producing a heterocyclic compound represented by the general formula (18) by a Suzuki coupling method in which a compound represented by the general formula (17) is reacted with a boronic acid or a halogen compound or a coupling method using an azole. It is. This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 2>.
  • Step 12> the compound represented by the general formula (18) is reacted with a halogenating agent to introduce Z 2 to produce the heterocyclic compound represented by the general formula (19).
  • This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 3>.
  • Z 1 , Z 2 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are as defined above.
  • ⁇ Step 13> This is a step of producing a heterocyclic compound represented by the general formula (21) by reacting the compound represented by the general formula (20) with an alkenylethylene-substituted meldrum acid to cyclize the compound. This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 9>.
  • a compound represented by the general formula (22) is produced by a Suzuki coupling method in which a boronic acid is reacted with Z 2 of the compound represented by the general formula (21). This step can be produced in the same manner as the Suzuki coupling method in ⁇ Step 2>.
  • Step 15> the compound represented by the general formula (22) is reacted with a halogenating agent to introduce Z 2 to produce the heterocyclic compound represented by the general formula (23).
  • This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 3>.
  • Z 1 , Z 2 , R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are as defined above. is there.
  • Step 16> the compound represented by the general formula (I) is produced by a Suzuki coupling method in which a boronic acid is reacted with Z 2 of the compound represented by the general formula (25). This step can be produced in the same manner as the Suzuki coupling method in ⁇ Step 2>.
  • ⁇ Step 17> This is a step of producing a compound represented by the general formula (I) by a Suzuki coupling method in which a compound represented by the general formula (26) is reacted with a boronic acid or a halogen compound, or a coupling method using an azole. .
  • This step can be produced in the same manner as ⁇ Step 2>.
  • a heterocyclic group represented by R 1 , an alkyl group represented by R 2 , a nitrile group represented by R 3 , an ester group, a substituent such as a nitro group, or Y 1 , Y R 4 in any one of 2 , Y 3 and Y 4 can be reacted by a generally known method at any stage to produce a desired compound.
  • R 1 has a nitrogen atom
  • an N-oxide can be synthesized by an oxidation reaction.
  • a halogen can be introduced into the benzyl position of R 2 to perform a substitution reaction with a nucleophile.
  • a carboxamide compound can be produced by a generally known hydrolysis method.
  • R 3 is an ester group, it can be hydrolyzed to produce a carboxylic acid compound, and a desired amide compound can be produced by further reacting with an amine.
  • R 3 is a nitro group, an amino compound can be produced by catalytic reduction or the like, and a desired amide compound, urea compound, or the like can be obtained by reacting carboxylic acid or isocyanate.
  • R 4 is a halogen atom, a desired amine compound or thioether compound can be produced.
  • ⁇ Step 1> to ⁇ Step 17> when there is a reactive substituent that causes a reaction other than the purpose when introducing a substituent or converting a functional group, a known method can be used if necessary.
  • a compound can also be produced by introducing a protecting group into the reactive substituent in advance, performing the desired reaction, and then removing the protecting group by a known means. After completion of the reaction, the target compound in each of these steps is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is neutralized as appropriate, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then the reaction solution is extracted with an organic solvent that is not miscible with water, such as toluene, ethyl acetate, chloroform, water, etc. After washing with, the organic layer containing the target compound is concentrated under reduced pressure, and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of ordinary organic compounds (for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-based Florisil, etc.
  • Adsorption column chromatography using a carrier such as Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical)
  • a carrier such as Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical)
  • compound (I) When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, It can be converted to a free form or other desired salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is single or polymorphic. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
  • a compound labeled with an isotope (eg, 3H, 14C, 35S, 125I, etc.) is also encompassed in compound (I).
  • a prodrug of compound (I) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I)) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc., changes to compound (I), or a compound that undergoes hydrolysis, etc., by gastric acid, etc., and changes to compound (I).
  • the prodrug of compound (I) is changed to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • the compound (I) of the present invention has an excellent HSP90 inhibitory activity and an excellent cancer cell growth inhibitory activity, and is useful as a medicament such as an anticancer agent.
  • the compound (I) of the present invention has high water solubility and can be administered orally, and therefore is useful as a medicament such as an orally administrable anticancer agent.
  • malignant tumors head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer
  • examples include renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma and the like.
  • the compound (I) of the present invention When used as a medicine, it can be combined with a pharmaceutically acceptable carrier as necessary to form a pharmaceutical composition, and various dosage forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • the form may be any of oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches, and the like, and preferably oral preparations are employed.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, It is blended as a solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc., were added to the compound (I) of the present invention. Thereafter, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods.
  • tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods.
  • When preparing injections add pH adjusters, buffers, stabilizers, tonicity agents, local anesthetics, etc. to the compound (I) of the present invention, and use subcutaneous, intramuscular and intravenous methods by conventional methods. An injection can be produced.
  • the amount of the compound (I) of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the present invention is to be applied, or its dosage form, etc. It is desirable that the dosage is about 0.05 to 1000 mg for an agent, about 0.01 to 500 mg for an injection, and about 1 to 1000 mg for a suppository.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.05 to about
  • the dose may be 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times.
  • Me methyl
  • Et ethyl
  • tBu tert-butyl
  • Ph phenyl
  • Ac acetyl
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MsOH methanesulfonic acid
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • NMP N-methylpyrrolidinone
  • CDI carbonyldiimidazole.
  • Example 1 2- (Ethylamino) -4- (5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (1)
  • Example 1 (1) 5-Bromoisoquinoline-2-oxide (1a) Hydrous metachloroperbenzoic acid (65%, 29 g) was added to a chloroform (250 ml) solution of 5-bromoisoquinoline (20.7 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized and partitioned with an aqueous sodium hydroxide solution while being cooled in an ice bath, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 1 (2) 1-chloro-5-bromoisoquinoline (1b) Phosphorous oxychloride (5 ml) was added to a suspension of compound (1a) (7.83 g) in chloroform (120 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure and chloroform was added. While cooling with an ice bath, the mixture was neutralized and distributed with an aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed with saturated brine. The washed organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and a small amount of chloroform and diethyl ether were added. The precipitate was collected by filtration to obtain compound (1b) (5.83 g, 65%) as a white solid.
  • Example 1 (3) 1- (Benzyloxy) -5-bromoisoquinoline (1c) Compound (1b) (0.242 g), benzyl alcohol (0.162 g), potassium hydroxide (0.224 g), potassium carbonate (0.138 g), tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine (0 0.032 ml) in toluene (6 ml) was stirred at 120 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain compound (1c) (0.621 g, 99%) as a pale yellow solid.
  • Example 1 (4) 1-chloro-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinoline (1d)
  • Example 1 2- (Ethylamino) -4- (5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide
  • Compound (1d) (0.062 g), 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester (0.071 g) and sodium carbonate aqueous solution (2M, 1.5 mL) in ethylene glycol dimethyl ether (3.0 mL) Pd (PPh 3 ) 4 (0.012 g) was added to the solution under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 3 hours.
  • Example 2 4- (5- (5-Aminopyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (2)
  • Example 2 (1) 4- (5-Bromoisoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzonitrile (2a)
  • Compound (1b) (5.83 g), 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester (7.80 g), aqueous sodium carbonate solution (2M, 40 mL) in ethylene glycol dimethyl ether (80 mL)
  • Pd (PPh 3 ) 4 (1.39 g) was added and stirred at 85 ° C.
  • Example 2 4- (5- (5-Aminopyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (2) To a solution of compound (2b) (0.102 g), 3-amino-5-bromopyridine (0.042 g), aqueous sodium carbonate (2M, 1.5 mL) in ethylene glycol dimethyl ether (3 mL) under a nitrogen atmosphere, Pd ( PPh 3 ) 4 (0.013 g) was added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 3 hours.
  • Example 3 4-Chloro-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline (3b)
  • Example 4 2-Amino-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-yl) benzamide ( 4)
  • Example 4 (1) 8-Iodo-2- (trifluoromethyl) quinazolin-4 (1H) -one (4a) Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47 (6), 1448-1464.
  • EDCI hydrochloride (18.4 g) and 1-hydroxybenzotriazole (9.5 g) were added to a solution of 2-amino-3-iodobenzoic acid (16.4 g) synthesized using the method described in 1) in DMF (120 mL).
  • Example 4 4-Chloro-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline (4b) According to Example 3 (2), compound (4b) (two-stage yield, 52%) was obtained by using compound (4a) instead of compound (3a).
  • Example 4 (2) 2-Amino-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-yl) benzamide ( 4) According to Example 1 (5), compound (4b) was used instead of compound (1d), and 3-amino-4-cyanophenylboron instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester By using acid pinacol ester, compound (4) (two-stage yield 16%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 5 2- (tert-Butylamino) -4- (2 ′-(trifluoromethyl) -3,8′-biquinolin-4′-yl) benzamide (5)
  • Example 5 (1) 4′-Chloro-2 ′-(trifluoromethyl) -3,8′-bisquinoline (5a)
  • 3-quinolineboronic acid (1.66 g)
  • aqueous sodium carbonate (2 M, 2.7 mL)
  • PdCl 2 dppf under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, chloroform was added to the resulting residue, the precipitate was collected by filtration, and the filtered product (2.20 g) was used in the next reaction without purification.
  • Phosphorous oxychloride (10 ml) was added to the obtained filtered product (2.20 g), and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure and chloroform was added. While cooling with an ice bath, the mixture was neutralized and distributed with an aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 5 2- (tert-Butylamino) -4- (2 ′-(trifluoromethyl) -3,8′-biquinolin-4′-yl) benzamide (5)
  • compound (5a) was used instead of compound (3b), and 3- (tert-butylamino)-instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester
  • 4-cyanophenylboronic acid pinacol ester compound (5) (2-step yield 90%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 6 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (6)
  • Example 5 (1) by using compound (1a) instead of compound (3a) and using Pd (PPh 3 ) 4 instead of PdCl 2 dppf, 3- (1-chloroisoquinoline-5- Yl) quinoline was obtained, and according to Example 1 (5), the obtained 3- (1-chloroisoquinolin-5-yl) quinoline was used instead of compound (1d), and 4-cyano-3- ( Compound (6) (4 step yield, 57%) as a white solid by using 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester Obtained.
  • Example 7 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (3-methyl-5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (7)
  • 5-bromo-3-methylisoquinoline-2-oxide was obtained by using 5-bromo-3-methylisoquinoline instead of 5-bromoisoquinoline, and according to Example 6.
  • the compound (7) (5-step yield, 14%) was obtained as a white solid.
  • Example 8 1- (4-carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) -3-methyl-5- (quinolin-3-yl) isoquinoline-2-oxide (8)
  • Example 8 (1) 5-Bromo-1-chloro-3-methylisoquinoline (8a) According to Example 1 (1) and Example 1 (2), 5-bromo-3-methylisoquinoline was used instead of 5-bromoisoquinoline to obtain compound (8a) (two-step yield, 61%). Obtained as a white solid.
  • Example 8 (2) 1- (4-carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) -3-methyl-5- (quinolin-3-yl) isoquinoline-2-oxide (8) 4- (5-Bromo-3-methylisoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) was obtained by using compound (8a) instead of compound (1b) according to Example 2 (1). ) Benzonitrile was obtained. According to Example 1 (1), instead of 5-bromoisoquinoline, the obtained 4- (5-bromo-3-methylisoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzonitrile is used.
  • Example 9 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (6-methylquinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (9) According to Example 2 (3), by using 3-bromo-6-methylquinoline instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (9) (2-step yield 60%) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
  • Example 10 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (7-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (10) According to Example 2 (3), instead of 3-amino-5-bromopyridine, 6-bromo-7-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine was used, and instead of Pd (PPh 3 ) 4 By using PdCl 2 dppf, compound (10) (2-step yield, 19%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 11 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (7-methylquinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (11) According to Example 2 (3), 3-bromo-7-methylquinoline was used instead of 3-amino-5-bromopyridine to give compound (11) (2-step yield 63%) as a pale yellow solid. Obtained.
  • Example 12 4- (5- (7-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (12) According to Example 2 (3), 6-bromo-1H-imidazo [4,5-b] pyridine was used instead of 3-amino-5-bromopyridine, and PdCl 2 dppf was used instead of Pd (PPh 3 ) 4 To give compound (12) (2-step yield, 17%) as a pale yellow solid.
  • Example 13 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (pyrido [2,3-b] pyrazin-7-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (13) According to Example 2 (3), by using 7-bromo-pyrido [2,3-b] pyrazine instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (13) (2-step yield 30%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 14 4- (5- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (14)
  • 5-bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine was used instead of 3-amino-5-bromopyridine
  • PdCl 2 dppf was used instead of Pd (PPh 3 ) 4
  • compound (14) (2-step yield, 68%) as a pale yellow solid.
  • 3-bromopyridine in place of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3), compound (15) (2-step yield: 58%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 16 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (6-methoxypyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (16) By using 3-bromo-6-methoxypyridine instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3), compound (16) (2-step yield 57%) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
  • 3-bromo-5- (hydroxymethyl) pyridine in place of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3), compound (17) (2-step yield 40%) was obtained lightly. Obtained as a yellow solid.
  • Example 18 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (thiazol-5-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (18) According to Example 2 (3), 5-bromothiazole was used in place of 3-amino-5-bromopyridine to obtain compound (18) (2-step yield 75%) as a pale yellow solid.
  • Example 19 tert-Butyl 2- (5- (1- (4-carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) isoquinolin-5-yl) pyridin-3-yl) ethylcarbamate (19) According to Example 2 (3), by using tert-butyl 2- (5-bromopyridin-3-yl) ethylcarbamate instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (19) (two-stage yield) was obtained. 49%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 20 4- (5- (5- (2-aminoethyl) pyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (20)
  • a TFA solution of compound (19) (0.047 g) was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off, chloroform was added, and the mixture was neutralized and distributed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain compound (20) (0.022 g, yield 60%) as a white solid.
  • Example 21 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (21) According to Example 2 (3), by using 2-bromo-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (21) (two-stage yield) was obtained. 40%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 22 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (2-phenylthiazol-5-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (22)
  • 5-bromo-2-phenylthiazole instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3)
  • compound (22) (2-step yield 55%) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
  • Example 23 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (23) According to Example 2 (3), by using 2-bromo-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (23) (2 step yield 30 %) As a pale yellow solid.
  • Example 24 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (5-methoxypyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (24) According to Example 2 (3), by using 3-bromo-5-methoxypyridine instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (24) (2-step yield 64%) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
  • Example 25 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (4- (pyridin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (25)
  • 4- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride is used instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride
  • 1-chloro-5- (4- (pyridin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinoline was obtained according to Example 1 (5), instead of compound (1d).
  • Example 26 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (5- (morpholinomethyl) pyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (26) According to Example 2 (3), by using 4-((5-bromopyridin-3-yl) methyl) morpholine instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (26) (two-step yield) 57%) as a pale yellow solid.
  • Example 27 4- (5- (5-acetamidopyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (27) According to Example 2 (3), by using N- (5-bromopyridin-3-yl) acetamide instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (27) (2-step yield 58%) was obtained. Obtained as a pale yellow solid.
  • Example 28 4- (5- (5- (2-hydroxyacetamido) pyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (28) According to Example 2 (3), by using 2- (5-bromopyridin-3-ylamino) -2-oxoethyl acetate instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (28) (two steps Yield 25%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 29 5- (1- (4-Carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) isoquinolin-5-yl) -N-propylnicotinamide (29)
  • 5-bromo-N-propylnicotinamide instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3)
  • compound (29) (2-step yield 65%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 30 5- (1- (4-carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) isoquinolin-5-yl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) nicotinamide (30) According to Example 2 (3), by using 5-bromo-N- (1-methylpiperidin-4-yl) nicotinamide instead of 3-amino-5-bromopyridine, compound (30) (two steps Yield 41%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 31 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (3- (morpholinomethyl) -5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (31)
  • 5-bromo-3-methylisoquinoline-2-oxide was obtained by using 5-bromo-3-methylisoquinoline instead of 5-bromoisoquinoline.
  • the obtained 5-bromo-3-methylisoquinoline-2-oxide is used instead of the compound (3a), and Pd (PPh 3 ) 4 is used instead of PdCl 2 dppf.
  • Example 1 (5) instead of (1d), using the obtained 4-((1-chloro-5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-3-yl) methyl) morpholine,
  • 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (31) (7-step yield, 1% ) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 32 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (32)
  • 3- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride is used instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride
  • 1-chloro-5- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinoline was obtained according to Example 1 (5), instead of compound (1d).
  • Example 33 4- (2-carbamoyl-5- (5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) phenylamino) cyclohexyl-2-aminoacetate (33)
  • Compound (6) (0.67 g), 2- (t-butoxycarbonylamino) acetic acid (0.60 g), EDCI hydrochloride (0.675 g), 4-N, N-dimethylaminopyridine (0.017 g)
  • Dimethylformamide (9 ml) solution was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 34 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (5- (methylamino) pyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (34)
  • tert-butyl 5- (1- (1- A solution of 4-carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) isoquinolin-5-yl) pyridin-3-yl (methyl) carbamate (0.070 g) in trifluoroacetic acid (2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. .
  • Example 35 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (5- (propylamino) pyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (35)
  • the compound (35) (0.036 g, 3%) was obtained by using 5-bromopyridin-3-yl (propyl) carbamate instead of tert-butyl 5-bromopyridin-3-yl (methyl) carbamate.
  • a step yield of 17%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 36 4- (5- (5- (cyclobutylmethylamino) pyridin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (36)
  • compound (36) (0.036 g) was obtained by using 5-bromopyridin-3-yl (cyclopropylmethyl) carbamate instead of tert-butyl 5-bromopyridin-3-yl (methyl) carbamate. (3 step yield 39%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 37 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -N-(((2-hydroxyethyl) (methyl) amino) methyl) -4- (5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (37)
  • a solution of paraformaldehyde (0.122 g), 2- (methylamino) ethanol (0.330 g) and acetic acid (0.13 ml) in ethanol (4 ml) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, a solution of compound (6) (0.200 g) in methylene chloride (4 ml) was added to the reaction solution and stirred overnight at room temperature.
  • Example 38 N-((dimethylamino) methyl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (38)
  • a solution of compound (6) (0.050 g) and N, N-dimethylmethyleneammonium iodide (0.025 g) in methylene chloride (1 ml) was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was partitioned between chloroform and water, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain compound (38) (0.053 g, 95%) as a pale yellow solid.
  • Example 39 4- (5- (1H-pyrrolo [3,2 -b] pyridin-6-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (39)
  • 6-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine was used instead of 3-amino-5-bromopyridine
  • PdCl 2 dppf was used instead of Pd (PPh 3 ) 4
  • compound (39) (2-step yield, 59%) as a pale yellow solid.
  • Example 40 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (40) According to Example 2 (3), instead of 3-amino-5-bromopyridine, 6-bromo-2-methyl-1H-pyrrolo [4,5-b] pyridine was used, whereby compound (40) ( A two-stage yield, 23%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 41 4- (5- (2-Ethyl-1H-imidazo [4,5 -b] pyridin-6-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (41)
  • 6-bromo-2-ethyl-1H-pyrrolo [4,5-b] pyridine was used instead of 3-amino-5-bromopyridine, and instead of Pd (PPh 3 ) 4
  • PdCl 2 dppf compound (41) (2-step yield, 47%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 42 4- (5- (Quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (42) According to Example 6, compound (42) (4-step yield, 37%) was obtained by using 4-cyanophenylboronic acid instead of 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester. was obtained as a white solid.
  • Example 43 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (pyrimidin-5-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (43) According to Example 2 (3), 5-bromopyrimidine was used in place of 3-amino-5-bromopyridine to obtain compound (43) (2-step yield 54%) as a pale yellow solid.
  • Example 44 2,5-Dimethyl-4- (5- (quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benz According to Example 6, 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester Instead, 4-cyano-2,5-dimethylphenylboronic acid was used to obtain Compound (44) (4 step yield, 33%) as a white solid.
  • Example 45 4- (5- (7-Formylquinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (45) According to Example 2 (3), 3-bromo-7-formylquinoline was used instead of 3-amino-5-bromopyridine to give compound (45) (2-step yield 20%) as a pale yellow solid Got as.
  • Example 46 4- (5- (6-Ethylamino) pyrazin-2-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (46)
  • 2-amino-6-bromopyrazine instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3)
  • compound (46) (2-step yield 30%) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
  • Example 47 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (6-methoxypyridazin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (47)
  • 2-bromo-5-methoxypyridazine instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3)
  • compound (47) (2-step yield 51%) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
  • Example 48 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (48) According to Example 1 (5), by using 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, Compound (48) (2-step yield 53%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 49 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (6- (morpholinomethyl) quinolin-3-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (49) According to Example 2 (3), 4-((3 bromoquinolin-6-yl) methyl) morpholine was used instead of 3-amino-5-bromopyridine to give compound (49) (2-step yield 45 %) As a pale yellow solid.
  • Example 50 3-Methyl-4- (5- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (50) According to Example 32, by using 4-cyano-2-methylphenylboronic acid instead of 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (50) 9%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 51 3-Methyl-4- (5- (4- (pyridin-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (51)
  • 4-cyano-2-methylphenylboronic acid instead of 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (51) 14%) as a pale yellow solid.
  • Example 52 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (4- (1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (52)
  • Compound (2b) (0.188 g)
  • 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-isobutyl-1H-pyrazole (0.0837 g)
  • cuprous oxide 0.003 g
  • MeOH 200 mL
  • Chloroform was added to the reaction solution, filtered using Celite, the solvent was distilled off, and the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain a white solid.
  • aqueous sodium hydroxide solution (4M, 0.093 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (0.045 mL) were added at room temperature. Stir for minutes.
  • Example 53 2- (4-hydroxycyclohexylamino) -4- (5- (4- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (53) Use 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-isopropyl-1H-pyrazole instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-isobutyl-1H-pyrazole according to Example 52 Gave compound (53) (2 step yield 8%) as a pale yellow solid.
  • Example 54 4- (5- (4-Bromo-1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (54) According to Example 52, 4-bromo-1H-imidazole was used instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-isobutyl-1H-pyrazole to give compound (54) (2-step yield 22% ) Was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 55 4- (5- (4-Acetyl-1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (55) According to Example 52, 4-acetyl-1H-imidazole was used in place of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-isobutyl-1H-pyrazole to give compound (55) (2-step yield 20% ) Was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 56 5- (1- (4-Carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) isoquinolin-5-yl) -N-methylpicolinamide (56)
  • 5-bromo-N-propylpicolinamide instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3)
  • compound (56) (2-step yield 56%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 57 5- (1- (4-carbamoyl-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenyl) isoquinolin-5-yl) -N-phenylpicolinamide (57) By using 5-bromo-N-phenylpicolinamide instead of 3-amino-5-bromopyridine according to Example 2 (3), compound (57) (2-step yield 55%) was obtained as a pale yellow solid. Got as.
  • Example 58 4- (5- (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (methylamino) benzamide (58) According to Example 1 (5), by using 4-cyano-3-methylaminophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (58) ( A two-stage yield of 53%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 59 4- (5- (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) -2-((tetrahydrofuran-2-yl) methylamino) Benzamide (59) According to Example 1 (5), 4-cyano-3-((tetrahydrofuran-2-yl) methylamino) phenylboronic acid pinacol ester was used instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester. Use gave compound (59) (2-step yield 55%) as a pale yellow solid.
  • Example 60 4- (5- (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) -2- (2- (pyridin-2-yl) ethyl Amino) benzamide (60) According to Example 1 (5), 4-cyano-3- (2- (pyridin-2-yl) ethylamino) phenylboronic acid pinacol instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester By using the ester, Compound (60) (2-step yield: 52%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 61 2- (Isopropylamino) -4- (5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (61) According to Example 1 (5), the compound (61) was obtained by using 4-cyano-3- (isopropylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester. ) (2-step yield 34%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 1 (5) by using 4-cyano-3- (2-methoxyethylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, Compound (62) (2-step yield 55%) was obtained as a pale yellow solid.
  • the compound (4-cyano-3- (cycloheptylamino) phenylboronic acid pinacol ester was used instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester to give the compound ( 63) (2-step yield 59%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 64 2- (Isopropylmethylamino) -4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline-4- Il) benzamide (64)
  • the compound (64 ) (2-step yield 64%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 65 2- (Cyclopropylmethylamino) -4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline-4 -Il) benzamide (65)
  • 4-cyano-3- (cyclopropylmethylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester according to Example 3 (3), the compound (65) (2 step yield 50%) was obtained as a pale yellow solid.
  • compound (67) (6 A step yield of 19%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 68 2- (Cyclopropylmethylamino) -4- (3-methyl-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (68)
  • 4-cyano-3- (cyclopropylmethylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (68) (6 step yield, 18%) was obtained as a white solid.
  • Example 69 2-Amino-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide ( 69) According to Example 3 (3), by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (69) (2 A step yield of 77%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 70 2-Fluoro-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide ( 70) According to Example 3 (3), by using 4-cyano-3-fluorophenylboronic acid instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (70) (two-stage yield) was obtained. 24%) as a pale yellow solid.
  • Example 71 2-Amino-4- (3-methyl-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (71) According to Example 66, compound (71) (6 step yield) was obtained by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester. 22%) as a white solid.
  • Example 5 instead of compound (3a), the obtained 8-chloro-1,7-naphthyridin-4 (1H) -one (0.295 g) was used to give 3-quinolineboronic acid. Instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, 4- (4-chloro-1,7-naphthyridin-8-yl) -2- (ethylamino) benzonitrile (0.
  • Example 73 3-amino-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide ( 73)
  • 2-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (73) (2 A step yield of 16%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 74 3-Amino-4- (3-methyl-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (74)
  • 2-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester according to Example 66, compound (74) (6 step yield) 12%) as a white solid.
  • Example 75 3-amino-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-yl) benzamide ( 75) According to Example 4 (3), by using 2-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (75) (two-step yield) 14%) as a white solid.
  • Example 76 2- (tert-Butylamino) -4- (8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (76 )
  • 3- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride is used instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride
  • 4-chloro-8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline was obtained according to Example 3 (3).
  • Example 77 2- (Ethylamino) -4- (8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (77) According to Example 76, by using 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (77) (4-step yield 30%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 78 2-Amino-4- (8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (78) According to Example 76, by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (78) (4 steps (Yield 30%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 80 2- (Ethylamino) -4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-yl ) Benzamide (80) According to Example 79, by using 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (80) (2-step yield, 40%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 81 2-chloro-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide ( 81) According to Example 3 (3), by using 3-chloro-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (81) (2 A step yield of 16%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 82 2-Chloro-4- (3-methyl-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (82) According to Example 66, compound (82) (6 step yield) was obtained by using 3-chloro-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester. 18%) as a white solid.
  • Example 83 5- (8- (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) picolinamide (83)
  • 6-cyanopyridin-3-ylboronic acid instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (83) (two-step yield) 40%) as a pale yellow solid.
  • Example 84 3-methyl-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide ( 84)
  • 4-cyano-2-methylphenylboronic acid instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (84) (two-stage yield) was obtained. Yield, 68%) as a white solid.
  • Example 85 2- (tert-Butylamino) -4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazoline-4 -Il) benzamide (85)
  • 4-cyano-2-methylphenylboronic acid instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester according to Example 79, compound (85) (two-step yield) , 31%) as a pale yellow solid.
  • Example 87 4- (8- (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) -3- (propylamino ) Benzamide (87)
  • 4-cyano-2- (propylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (87 ) (2-step yield 35%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 88 5- (8- (4- (Pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) picolinamide (88)
  • 6-cyanopyridin-3-ylboronic acid instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester according to Example 76
  • compound (88) (4 step yield 15 %) As a pale yellow solid.
  • Example 89 4- (8- (4- (1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) -2- (ethylamino ) Benzamide (89) According to Example 3 (2), 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-ethyl-1H instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride -Pyrazole By using hydrochloride, 4-chloro-8- (4- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline is obtained.
  • Example 3 (3) instead of compound (3b), the obtained 4-chloro-8- (4- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazole-1 By using -yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline, compound (89) (4 step yield: 13%) was obtained as a pale yellow solid.
  • compound (90) was obtained by using 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester. (4 step yield 15%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 91 4- (8- (4- (1-Difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) -2- (ethyl Amino) benzamide (91)
  • hydrochloride 4-chloro-8- (4- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (tri Fluoromethyl) quinoline was obtained, and the obtained 4-chloro-8- (4- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazole-4) was used instead of compound (3b) according to Example 3 (3).
  • Example 92 2- (tert-Butylamino) -4- (8- (4- (1-difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline- 4-Il) benzamide (92)
  • 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (92) (4-step yield 14%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 93 2- (tert-Butylamino) -4- (3-methyl-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (93)
  • 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (93) (6 step yield 19%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 94 4- (8- (4- (1-Difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) -3-methylbenzamide (94) According to Example 91, 4-cyano-2-methylphenylboronic acid was used in place of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester to give compound (94) (4 step yield 15% ) Was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 95 3-methyl-4- (3-methyl-5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (95) According to Example 66, 4-cyano-2-methylphenylboronic acid was used in place of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester to give compound (95) (6 step yield 22% ) Was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 97 2- (tert-Butylamino) -4- (2-methyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (97)
  • 2-bromoaniline is used instead of 2-iodoaniline
  • ethyl 3-oxobutanate is used instead of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanate. This gave 8-bromo-2-methylquinolin-4 (1H) -one.
  • Example 3 (2) 4-chloro-2-methyl-8-one was obtained by using the obtained 8-bromo-2-methylquinolin-4 (1H) -one instead of compound (3a). (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinoline was obtained.
  • Example 3 (3) instead of compound (3b), the obtained 4-chloro-2-methyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-
  • 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester using imidazol-1-yl) quinoline
  • Compound (97) (5-step yield, 9%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 99 2- (tert-Butylamino) -4- (8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) Benzamide (99)
  • 4-chloro-8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline was obtained.
  • Example 3 (3) instead of compound (3b), the obtained 4-chloro-8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl)-
  • 2- (trifluoromethyl) quinoline and using 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester
  • Compound (99) (4 step yield, 15%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 100 3-Methyl-4- (8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (100) According to Example 99, by using 4-cyano-2-methylphenylboronic acid instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (100) (4 step yield 14 %) As a pale yellow solid.
  • Example 101 2-Amino-4- (2-methyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (101) According to Example 97, by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (101) (5 steps Yield 4%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 102 3-Methyl-4- (2-methyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (102)
  • 4-cyano-2-methylphenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester
  • compound (102) 5 steps (5% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 103 2- (tert-Butylamino) -4- (2-ethyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (103)
  • 2-bromoaniline is used instead of 2-iodoaniline
  • ethyl 3-oxopentanate is used instead of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanate. This gave 8-bromo-2-ethylquinolin-4 (1H) -one.
  • Example 3 (2) 4-chloro-2-ethyl-8-one was obtained by using the obtained 8-bromo-2-ethylquinolin-4 (1H) -one instead of compound (3a). (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinoline was obtained.
  • Example 3 (3) instead of compound (3b), 4-chloro-2-ethyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-
  • 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester using imidazol-1-yl) quinoline
  • Compound (103) (5-step yield, 1%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 104 2-Amino-4- (2-ethyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (104) According to Example 103, by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (104) (5 steps Yield 1%) as a pale yellow solid.
  • Example 105 2- (tert-Butylamino) -4- (2-cyclopropyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) Benzamide (105)
  • 2-bromoaniline was used in place of 2-iodoaniline
  • ethyl 3-cyclopropyl-3-in was used in place of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanate.
  • 8-Bromo-2-cyclopropylquinolin-4 (1H) -one was obtained by using oxopropanate.
  • Example 3 (2) 4-chloro-2-cyclopropyl-cyclohexane-cyclopropyl-4 (1H) -one was used instead of compound (3a). 8- (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinoline was obtained.
  • Example 3 (3) instead of compound (3b), the obtained 4-chloro-2-cyclopropyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- 1H-imidazol-1-yl) quinoline and 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester Gave compound (105) (5-step yield, 0.4%) as a pale yellow solid.
  • Example 106 2-Amino-4- (2-cyclopropyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (106) According to Example 105, by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (106) (5 steps Yield 0.3%) as a pale yellow solid.
  • Example 107 2- (tert-Butylamino) -4- (8- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (107)
  • 4-chloro-8-imidazole by using 4-phenyl-1H-imidazole instead of hydrochloride (4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinoline was obtained, and according to Example 3 (3), the obtained 4-chloro-8 was used instead of the compound (3b).
  • Example 108 2-Amino-4- (8- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (108) According to Example 107, by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (108) (4 steps (Yield 30%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 109 2- (Isopropoxyethylamino) -4- (8- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (109)
  • Example 107 by using 4-cyano-3- (2-isopropoxyethylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, Compound (109) (4 step yield 40%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 110 2-Amino-4- (2 ′-(trifluoromethyl) -3,8′-biquinolin-4′-yl) benzamide (110) According to Example 5 (2), by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (110) (2-step yield 72%) was obtained as a pale yellow solid.
  • 4-cyano 3- (2-isopropoxyethylamino) phenylboronic acid pinacol ester is used instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester Gave compound (111) (2 step yield 42%) as a pale yellow solid.
  • Example 112 2- (tert-Butylamino) -4- (2-isopropyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (112)
  • 2-bromoaniline was used instead of 2-iodoaniline
  • ethyl 3-isopropyl-3-oxo was used instead of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanate.
  • propanate 8-bromo-2-isopropylquinolin-4 (1H) -one was obtained.
  • Example 3 (2) 4-chloro-2-isopropyl-8-one was obtained by using the obtained 8-bromo-2-isopropylquinolin-4 (1H) -one instead of compound (3a). (4- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinoline was obtained.
  • Example 3 (3) instead of compound (3b), 4-chloro-2-isopropyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-
  • 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester using imidazol-1-yl) quinoline
  • Compound (112) (5-step yield, 17%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 113 2-Amino-4- (2-isopropyl-8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (113) By using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester according to Example 112, compound (113) (5 steps Yield 8%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 114 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (8- (quinolin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-yl) benzamide (114)
  • Example 114 (1) 8-Chloro-2- (trifluoromethyl) quinazolin-4 (1H) -one (114a)
  • compound (114a) (2-step yield, 59%) was obtained by using 2-amino-3-chlorobenzoic acid instead of 2-amino-3-iodobenzoic acid. It was.
  • Example 114 (2) 2- (4-Hydroxycyclohexylamino) -4- (8- (quinolin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazolin-4-yl) benzamide (114) Butanol suspension of compound (114a) (0.57 g), 3-quinolineboronic acid (0.45 g), Pd 2 dba 3 (0.031 g), X-Phos (0064 g), potassium phosphate (1.4 g) The solution was stirred at 100 degrees for 15 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 instead of compound (1d), the obtained 4-chloro-8- (quinolin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) quinazoline was used, and 4-cyano- Compound (114) (4-step yield, 25%) was obtained by using 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester. Obtained as a yellow solid.
  • Example 115 4- (2-Cyclopropyl-8- (quinolin-3-yl) quinazolin-4-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (115) EDCI hydrochloride (22.0 g) and 1-hydroxybenzotriazole (11.4 g) were added to a solution of 2-amino-3-chlorobenzoic acid (12.8 g) in DMF (100 mL), followed by aqueous ammonia (22. 0 ml) was added. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 2-amino-3-chlorobenzamide (9.7 g).
  • Example 114 (2) by using the obtained 8-chloro-2-cyclopropylquinazolin-4 (1H) -one instead of compound (114a), compound (115) (six-step yield) was obtained. Yield 18%) as a yellow solid.
  • Example 116 4- (2-Ethyl-8- (quinolin-3-yl) quinazolin-4-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (116) According to Example 115, compound (116) (6-step yield, 13%) was obtained as a pale yellow solid by using propionaldehyde instead of cyclopropanecarbaldehyde.
  • Example 117 4- (3,8′-biquinolin-4′-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzamide (117)
  • 2-bromoaniline (20.9 g)
  • 5- (methoxymethylene) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (22.6 g)
  • 2-propanol 240 ml
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C.
  • the precipitate was collected by filtration to obtain a pale yellow solid (35.0 g).
  • a suspension of the obtained pale yellow solid (10.0 g) in Dowtherm (100 ml) was heated at 210 ° C. for 1 hour.
  • Example 118 2-Amino-4- (8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) -2- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl) benzamide (118) According to Example 99, by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (118) (4 steps (15% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 120 2-Amino-4- (2′-ethyl-3,8′-biquinolin-4′-yl) benzamide (120)
  • 2-bromoaniline is used instead of 2-iodoaniline
  • ethyl 3-oxopentanate is used instead of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanate.
  • Example 5 (1) the obtained 8-bromo-2-ethylquinolin-4 (1H) -one was used in place of compound (3a) to obtain 4′-chloro-4′-ethyl- 3,8′-biquinoline was obtained.
  • Example 3 (3) the obtained 4′-chloro-4′-ethyl-3,8′-biquinoline was used instead of compound (3b), and 4-cyano-3- (ethylamino)
  • 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of phenylboronic acid pinacol ester
  • compound (120) (5-step yield, 3%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 121 2-Amino-4- (2′-isopropyl-3,8′-biquinolin-4′-yl) benzamide (121) According to Example 120, compound (121) (5-step yield, 14%) was obtained as a pale yellow solid by using methyl 3-isopropyl-3-oxopropanate instead of ethyl 3-oxopentanate. .
  • Example 122 2-Amino-4- (2-ethyl-8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (122)
  • 5- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride was used instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride
  • 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester
  • compound (122) (5-step yield 3%) was obtained as a pale yellow color. Obtained as a solid.
  • Example 123 2-Amino-4- (2-isopropyl-8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (123)
  • 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride 5- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride was used.
  • 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (123) (5-step yield 5%) was obtained as a pale yellow color. Obtained as a solid.
  • Example 124 2-Amino-4- (2-ethyl-8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (124)
  • 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride 5- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpyridine dihydrochloride was used.
  • 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (124) (5 step yield 2% ) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 125 2-Amino-4- (2-isopropyl-8- (4- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (125)
  • 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride 5- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpyridine dihydrochloride was used.
  • 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, compound (125) (5 step yield 4% ) was obtained as a pale yellow solid.
  • the compound (3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester was used instead of 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester ( 126) (3 step yield, 40%) was obtained as a white solid.
  • the compound was obtained by using 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester. (127) (5 step yield 18%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 128 2-Amino-4- (5- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) isoquinolin-1-yl) benzamide (128) According to Example 1 (5), by using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, compound (128) (2 A step yield of 56%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 129 3- (1- (4- (3-Amino-4-carbamoylphenyl) -2-isopropylquinolin-8-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyridine 1-oxide (129) According to Example 3 (1), 2-bromoaniline was used instead of 2-iodoaniline and methyl 3-isopropyl-3-oxopropanate was used instead of ethyl 3-oxopentanate. Bromo-2-isopropylquinolin-4 (1H) -one was obtained.
  • Example 3 (2) the obtained 8-bromo-2-isopropylquinolin-4 (1H) -one was used instead of compound (3a), and 4- (1H-imidazol-4-yl)
  • 4- (1H-imidazol-4-yl) By using 5- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride instead of 1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride, 4-chloro-2-isopropyl-8- (4- (pyridine-3- Yl) -1H-imidazol-1-yl) quinoline was obtained.
  • Example 1 (1) instead of 5-bromoisoquinoline, the obtained 4-chloro-2-isopropyl-8- (4- (pyridin-3-yl) -1H-imidazol-1-yl) By using quinoline, 3- (1- (4-chloro-2-isopropylquinolin-8-yl) -1H-imidazol-4-yl) pyridine 1-oxide was obtained.
  • Example 2 (1) instead of compound (1b), the obtained 3- (1- (4-chloro-2-isopropylquinolin-8-yl) -1H-imidazol-4-yl) pyridine
  • 3-amino-4-carbamoylphenylboronic acid hydrochloride instead of 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester
  • compound (129) 5 A step yield, 1.5%) was obtained.
  • Example 3 (2) 4-chloro-8- (4- (1-methyl) was obtained by using 8-bromoquinolin-4 (1H) -one obtained instead of compound (3a). -1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinoline was obtained. According to Example 3 (3), instead of 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol ester, 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester was used. Compound (130) (6-step yield 3.4%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 130 using 5- (1H-imidazol-4-yl) pyridine dihydrochloride instead of 4- (1H-imidazol-4-yl) -1-methyl-1H-pyrazole hydrochloride
  • Compound (131) (6-step yield 8.0%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 132 2-Amino-4- (8- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl) quinolin-4-yl) benzamide (132) By using 3-amino-4-cyanophenylboronic acid pinacol ester instead of 3- (tert-butylamino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester according to Example 130, compound (132) (6 steps Yield 2.2%) was obtained as a pale yellow solid.
  • compound (133) (6 A step yield of 7.3%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 2 (3) the obtained 3- (5-bromoisoquinolin-1-yl) quinoline was used instead of compound (2b), and 4-cyano-3- (ethylamino) phenylboronic acid pinacol
  • 4-cyano-3- (4-hydroxycyclohexylamino) phenylboronic acid pinacol ester instead of the ester
  • the compound of Comparative Example 1 (3-step yield 24%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Phosphorus oxychloride (10 ml) was added to the obtained 8-iodoquinazolin-4 (1H) -one (1.17 g), and the mixture was heated to reflux for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and chloroform was added. While cooling with an ice bath, the mixture was neutralized and distributed with an aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 79 using 4- (4-chloroquinazolin-8-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylamino) benzonitrile obtained instead of compound (4b), 3- (tert-butyl By using 3-quinolineboronic acid instead of amino) -4-cyanophenylboronic acid pinacol ester, the compound of Comparative Example 2 (5-step yield 10%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 1 the pale yellow solid (0.073 g) obtained instead of the compound (1d) was used to obtain the compound of Comparative Example 3 (0.035 g, three-stage yield, 39%). Obtained as a pale yellow solid.
  • HSP90 binding Activity a purified HSP90 solution was prepared as follows.
  • the human HSP90 alpha gene NCBI Reference Sequences accession number NM_005348
  • region corresponding to the 2nd to 236th amino acids of human HSP90 alpha protein NCBI Reference Sequences accession number NP_005339, full length 732 amino acids
  • pET-19b a plasmid pET-HSP90N expressing an HSP90 N-terminal protein having a His tag at the N-terminal was constructed.
  • the cells were cultured in the presence of 0.5 mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyroside (Sigma-Aldrich) at 37 ° C. for 4 hours, and the recovered Escherichia coli was lysed. It was suspended in (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 200 mM NaCl) and sonicated. The disrupted cell solution was centrifuged (40,000 ⁇ g, 20 minutes), and the supernatant was used as a crude extract.
  • the crude extract was fractionated by Ni Sepharose High Performance (GE Healthcare Biosciences) chromatography, HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE Healthcare Biosciences), and then the HSP90 protein-enriched fraction was prepared to be a 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 20% glycerol solution to obtain a purified HSP90 solution.
  • the purified HSP90 solution was divided and stored at ⁇ 80 ° C. until use.
  • HSP90 binding activity was measured by an AlphaScreen competition assay system.
  • a purified HSP90 solution is diluted with a binding buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1% Triton-X100, 1 mM DTT, 0.1% BSA), and a 384 well plate containing a test substance. (# 3673, CORNING). After reacting at room temperature for 2 hours, biotin-labeled geldanamycin was added to 40 nM and reacted for another 1 hour.
  • Detection mix (20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 0.5% BSA, 0.04 mg / mL Nickel Chelate Acceptor beads, 0.04 mg / mL Streptavidin-coated Donor beads) (# 6760619C, PerkinE reaction) Equal amounts were added to each well and reacted at room temperature in the dark for 1 hour, and then the fluorescence intensity was measured with a multi-label plate reader EnVision (Perkin Elmer). Using the fluorescence signal of the test substance non-added group (control) as a control, the inhibition rate (%) of the binding of biotin-labeled geldanamycin by the compound of the present invention was determined using the following formula. The concentration at which the binding of biotin-labeled geldanamycin was suppressed to 50% of the control by addition of each compound was determined (IC 50 ( ⁇ M)) and used as a relative indicator of HSP90 binding.
  • Inhibition rate (%) (C ⁇ T) / C ⁇ 100 T: signal of well to which test substance was added C: signal of well to which test substance was not added
  • the compound of the present invention showed very good HSP90 binding activity, whereas none of the comparative compounds showed HSP90 binding activity (Table 29).
  • Test Example 2 Measurement of Cell Growth Inhibition Cell proliferation was measured by the Crystal violet staining method.
  • SK-BR-3 cells purchased from American Type Culture Collection were seeded in a 96-well plate (# 353075, BD Biosciences) so that there were 5,000 cells per well. After culturing at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 24 hours, a test substance was added and further cultured for 72 hours. A 25% glutaraldehyde solution (# 17025-25, Nacalai Tesque, Inc.) was added to each well at 20 ⁇ L per 200 ⁇ L medium, and allowed to stand at room temperature for 20 minutes to fix the cells.
  • control Taking the absorbance of the drug-untreated group (control) as a control, the following formula was used to determine the inhibition rate (%) of cell proliferation by the compound of the present invention.
  • concentration at which the number of cells was suppressed to 50% of the control by addition of each compound was determined (IC 50 ( ⁇ M)).
  • Inhibition rate (%) (C ⁇ T) / C ⁇ 100 T: Absorbance of well to which test substance was added C: Absorbance of well to which test substance was not added
  • the compound of the present invention inhibited the growth of breast cancer cell SK-BR-3, whereas none of the comparative compounds inhibited the growth of SK-BR-3 (Table 29).

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Abstract

ＨＳＰ９０阻害作用を有し、且つ癌細胞増殖抑制効果を有する新規な二環式化合物を提供。下記一般式（Ｉ）（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ－Ｒ2を示し；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；Ｒ1は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基等を示し；Ｒ3は、－ＣＯ－Ｒ5等を示し；Ｒ4は、水素原子、－Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）等を示し；Ｒ5は、ヒドロキシル基、アミノ基等を示し；Ｒ7及びＲ8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基等を示す。）で表される化合物又はその塩。

Description

新規二環式化合物又はその塩
　本発明は、二環式化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬、特にＨＳＰ９０阻害作用に基づく癌等の予防剤及び／又は治療剤に関する。
　分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する（非特許文献１）。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１～２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ－１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ－ＡＢＬ、ＮＰＭ－ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化、癌の生存、増殖、増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。
　ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。
　現在、抗癌剤として複数のＨＳＰ９０阻害剤の臨床開発が進行しており、最も先行しているゲルダナマイシンの誘導体１７－ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ－１７－ｄｅｓｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７－ＡＡＧ）は、単剤での開発に加え各種抗癌剤との併用試験も実施されている（非特許文献３、４）。しかしながら、１７－ＡＡＧは難溶性、溶液中での不安定性、経口吸収の低さ、肝毒性等の問題も指摘されており（非特許文献４、５）、新しいタイプのＨＳＰ９０阻害剤が求められている。なお、抗癌作用のみならず、ＨＳＰ９０阻害剤は自己免疫疾患、炎症性疾患、パーキンソン病・アルツハイマー病・ハンチントン病といった中枢神経系疾患、ウイルス感染性疾患、循環器疾患等に対する治療剤となり得ることも報告されている（非特許文献２、非特許文献６）。
国際公開ＷＯ２００７／０３５６２０号公報 国際公開ＷＯ２００８／０２４９７８号公報
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ　５，７６１－７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　６，１７－２７（２００４） Ｃｌｉｎ　Ｃａｎ　Ｒｅｓ　１５，９－１４（２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　８，３７０－３７４（２００８） Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　Ｕｐｄａｔｅｓ　１２，１７－２７（２００９） ＢＭＣ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　９（Ｓｕｐｐｌ　２），２００８
　本発明の課題は、ＨＳＰ９０阻害作用を有し、且つ癌細胞増殖抑制効果を有する新規な二環式化合物を提供することにある。また本発明の他の課題は、ＨＳＰ９０阻害作用に基づき、該ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
　本発明者らは、ＨＳＰ９０阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、一般式（Ｉ）中のＲ1に単環性又は二環性の不飽和複素環基を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規化合物が、ＨＳＰ９０に対して極めて優れた阻害作用を有し、さらに癌細胞に対する優れた増殖抑制効果を有し、ＨＳＰ９０が関与する疾患の予防又は治療薬、特に抗癌剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ－Ｒ2を示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６アルケニル基を示し；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－ＣＯ－Ｒ5を示し；
Ｒ4は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－ＣＯ－Ｒ6、－Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、又は－Ｓ－Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒ6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒ7及びＲ8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ7とＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ9は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌を予防又は治療するため、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の、ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌の予防又は治療薬製造のための使用を提供するものである。
　さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とするＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌の予防又は治療法を提供するものである。
　本発明によれば、ＨＳＰ９０阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、且つ癌細胞に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、その優れたＨＳＰ９０阻害作用に基づき、ＨＳＰ９０が関与する疾患、例えば癌の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、キノリン、キナゾリン等の骨格の８位、イソキノリン等の骨格の５位に単環性又は二環性の不飽和複素環基を有することを特徴とする二環式化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和複素環基、不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基、不飽和複素環アルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキルオキシ基、アミノアシルオキシ基、不飽和複素環アシルオキシ基、アルキル不飽和複素環基等が挙げられ、該置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～１２のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数１～６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、不飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、ハロゲノアルキル基としては、前記のアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、好ましくは、前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の不飽和複素環基で置換された前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～１２のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、２－メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３－メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニルアミノ基としては、前記のアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１～６のアルコキシ基が結合したカルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ－ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が結合した炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されたオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アミノアシルオキシ基としては、アミノ基が結合した前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくはアミノ基が結合した前記の炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばアミノアセトキシ基、２－アミノプロピオニルオキシ基、２－アミノ－４－メチルペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環アシルオキシ基としては、前記の飽和複素環基が結合した前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは前記のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の飽和複素環基が結合した前記の炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばモルホリノアセトキシ基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ－Ｒ2であり、好ましくは、一般式（Ｉ）中、Ｘ2がＣ－Ｒ2であり、Ｘ1、Ｘ3及びＸ4の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨである。これらのＸ1～Ｘ4の定義から、一般式（Ｉ）中の二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
　これらの骨格のうち、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ａ－８）、（Ａ－９）、（Ａ－１０）、（Ａ－１５）が好ましく、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がより好ましい。当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピロロピリジル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。好ましくはイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基であり、より好ましくはキノリル基、イミダゾピリジル基、ピリドピラジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピロロピリジル基、ピリミジニル基であり、さらに好ましくはキノリル基、イミダゾピリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピロロピリジル基であり、特に好ましくはキノリル基、ピリジル基、イミダゾリル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、その個数は１～３個である。好ましくはハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい不飽和複素環基、置換基を有していてもよい飽和複素環基である。
　より好ましくは、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基が置換していてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；芳香族炭化水素基である。
　より好ましくは、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；芳香族炭化水素基である。
　さらに好ましくは、炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基である。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得るハロゲン原子としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは臭素原子である。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルキル基が例示され、好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基、飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、アミノエチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル基、モルホリノメチル基等が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルコキシ基が例示され、好ましくは無置換の炭素数１～６のアルコキシ基である。より具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルキルアミノ基が例示され、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基である。より具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基等が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよいアシル基としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアシル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数１～６のアシル基である。より具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記のカルバモイル基が例示され、好ましくは炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基が置換していてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基である。より具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ－プロピルカルバモイル基、（１－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアシルアミノ基が例示され、好ましくはヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基である。より具体的にはアセチルアミノ基、２－ヒドロキシアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の不飽和複素環基が例示され、好ましくは炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基である。より具体的には、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、６－メチルピリジン－３－イル基が好ましい。
　Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の芳香族炭化水素基が例示され、好ましくは無置換の芳香族炭化水素基である。より具体的にはフェニル基、ナフチル基等が好ましい。
　Ｒ1としては、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基が好ましく；
　ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい不飽和複素環基及び置換基を有していてもよい飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
　このうち、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
　また、Ｒ1としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基：は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
　さらに、Ｒ1としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基及び炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基：又は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
　さらに、Ｒ１としては、炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
　さらに、Ｒ1としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基であって、当該単環性又は二環性の不飽和複素環基が、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピロロピリジル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基又はキノキサリル基であるのが好ましい。
　さらに、Ｒ1としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；炭素数１～６のアシル基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基：又は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基であって、当該単環性又は二環性の不飽和複素環基が、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピロロピリジル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基又はキノキサリル基であるのが好ましい。
　さらに、Ｒ1としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基及び炭素数１～６のアルコキシカルボニルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルコキシ基；炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基：又は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基及び炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基であって、当該単環性又は二環性の不飽和複素環基がイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ビラジル基、ビリミジニル基、ピリダジニル基、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基又はピロロピリジル基であるのが好ましい。
　さらに、Ｒ１としては、炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基から選ばれる不飽和複素環基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基から選ばれる不飽和複素環基がより好ましい。
　さらに、Ｒ１としては、炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾリル基又はピリジル基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいキノリル基がより好ましい。
　具体的な好ましいＲ1としては、チアゾール－５－イル基、２－フェニルチアゾール－５－イル基、５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－アセチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－オキシドピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、５－（６－エチルアミノ）ピラジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、５－アミノピリジン－３－イル基、５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル基、５－（２－アミノエチル）ピリジン－３－イル基、５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル）ピリジン－３－イル基、５－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル基、５－メトキシピリジン－３－イル基、６－メトキシピリジン－３－イル基、５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル基、５－（プロピルアミノ）ピリジン－３－イル基、５－（シクロブチルメチルアミノ）ピリジン－３－イル基、５－アセトアミドピリジン－３－イル基、５－（２－ヒドロキシアセトアミド）ピリジン－３－イル基、６－メチルカルバモイル－ピリジン－３－イル基、４－プロピルカルバモイル－ピリジン－３－イル基、５－（１－メチルピペリジン－４－イル）カルバモイル－ピリジン－３－イル基、６－フェニルカルバモイル－ピリジン－３－イル基ピリミジン－５－イル基、６－メトキシピリダジン－３－イル基、キノリン－３－イル基、６－メチルキノリン－３－イル基、７－メチルキノリン－３－イル基、６－（モルホリノメチル）キノリン－３－イル基、７－ホルミルキノリン－３－イル基、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル基、２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル基、２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル基、７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル基、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル基が挙げられ、より好ましくは４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基であり、特に好ましくは４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、キノリン－３－イル基、４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルキル基が例示され、好ましくはハロゲン原子及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、モルホリノメチル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３～７のシクロアルキル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数３～７のシクロアルキル基である。より具体的には、シクロプロピル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数２～６のアルケニル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数２～６のアルケニル基である。より具体的には、ビニル基が好ましい。
　Ｒ2としては、水素原子；ハロゲン原子及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基が好ましく、水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基がより好ましい。
　Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙ4がＣ－Ｒ4又はＮであり、Ｙ1～Ｙ3がＣＨである場合及びＹ2～Ｙ4がＣＨであり、Ｙ1がＣ－Ｒ4である場合が好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ）
　上記のうち、（ｂ１）及び（ｂ２）の構造の場合がより好ましく、（ｂ１）の構造の場合が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ3で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは臭素原子である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ3で表される「炭素数１～６のアルキル基」としては、前記のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ3で表される「炭素数１～６のアルコキシ基」としては、前記のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ3としては、水素原子、シアノ基、炭素数１～６アルコキシ基又は－ＣＯ－Ｒ5が好ましく、シアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5がより好ましく、－ＣＯ－Ｒ5がさらに好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ5で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルキルアミノ基が例示され、好ましくは炭素数１～６のアルキルアミノ基（アルキル部分にヒドロキシル基が置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基である。より具体的には、２－ヒドロキシエチルメチルアミノメチルアミノ基、ジメチルアミノメチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5としては、アミノ基、炭素数１～６のアルキルアミノ基（ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素原子又はフッ素原子である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数１～６のアルキル基」としては、前記の炭素数１～６のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数１～６のアルコキシ基」としては、前記の炭素数１～６のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ4としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は－Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）が好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は－Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）がさらに好ましく、－Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ6で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルキルアミノ基が例示される。
　Ｒ6としては、アミノ基、炭素数１～６のアルキルアミノ基が好ましく、アミノ基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１～６のアルキル基が例示され、好ましくは炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基及び不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピルメチル基、２－メトキシエチル基、２－イソプロポキシエチル基、テトラヒドロフランメチル基、２－ピリジルエチル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数の３～７シクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３～７のシクロアルキル基が例示され、好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び不飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である。より具体的には、４－ヒドロキシシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４－（アミノアセトキシ）シクロヘキシル基、４－（２－アミノプロピオニルオキシ）シクロヘキシル基、４－（２－アミノ－４－メチルペンタノイルオキシ）シクロヘキシル基、４－（モルホリノアセトキシ）シクロヘキシル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の飽和複素環基が例示され、好ましくは炭素数１～６のアルキル基を有していてもよい飽和複素環基である。より具体的には、１－メチルピペリジン－４－イル基等が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の不飽和複素環基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ7とＲ8の組み合せとしては、Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合が好ましく、Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基及び不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合が好ましく、Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基及び不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である場合がさらに好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ9で表される「置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３～７のシクロアルキル基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ9で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が例示される。
　Ｒ9としては、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
　本発明化合物としては、一般式（Ｉ）中、Ｘ２がＣ－Ｒ２であり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙ４がＣ－Ｒ４又はＮ、Ｙ１～Ｙ３がＣＨであるか、又はＹ２～Ｙ４がＣＨ、Ｙ１がＣ－Ｒ４であり、Ｒ１が置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子又は飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基であり、Ｒ３がシアノ基又は－ＣＯ－Ｒ５であり、Ｒ５がアミノ基、炭素数１～６のアルキルアミノ基（ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基であり、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である化合物が好ましく、
　一般式（Ｉ）中、Ｘ２がＣ－Ｒ２であり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ１及びＸ３の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙ４がＣ－Ｒ４又はＮ、Ｙ１～Ｙ３がＣＨであるか、又はＹ２～Ｙ４がＣＨ、Ｙ１がＣ－Ｒ４であり、Ｒ１が置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基であり、Ｒ３が－ＣＯ－Ｒ５であり、Ｒ５がアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
　一般式（Ｉ）中、Ｘ２がＣ－Ｒ２であり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ１及びＸ３の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙ４がＣ－Ｒ４又はＮ、Ｙ１～Ｙ３がＣＨであるか、又はＹ２～Ｙ４がＣＨ、Ｙ１がＣ－Ｒ４であり、Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基であり、Ｒ３が－ＣＯ－Ｒ５であり、Ｒ５がアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
　本発明の化合物は、例えば下記反応工程式に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記反応工程式１において、Ｚ1、Ｚ2はハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2は前記に同義である。
＜工程１＞
　容易に入手可能な一般式（１）、（５）で表される化合物に酸化剤を反応させ、一般式（２）、（Ｘ）で表されるイソキノリンオキシド化合物を製造する工程である。酸化剤としては過酸化水素、メタクロロ過安息香酸等が例示され、好ましくはメタクロロ過安息香酸であり、１～５当量用いるのが好ましい。反応温度としては０℃～溶媒の沸点が好ましく、反応時間は３０分～５０時間が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
＜工程２＞
　一般式（２）で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法によりＲ1を導入し、一般式（３）で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
　スズキカップリング法は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ，１９９５，９５，２４５７－２４８３．に記載の方法に準じて行うことができる。反応にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、［１－１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ）、Ｐｄ2ｄｂａ3＝トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどのパラジウム錯体が使用できる。また、パラジウムと種々のホスフィン配位子の組み合わせも使用できる。Ｒ1に対応するボロン酸あるいはボロン酸エステルは通常公知の方法により合成可能である。
　アゾール類を用いたカップリング法は、塩基存在下、アゾール類を１～１０当量用い、反応温度としては室温から溶媒の沸点で実施できる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、水素化ナトリウム等を、アゾール類としては、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサザール等を用いることができる。反応時間は３０分～５０時間で実施できる。また、パラジウム、銅等の金属を添加して、反応を行うこともできる。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が使用できる。また、Ｒ1に対応するハロゲン化合物が容易に入手可能な場合には、一般式（２）で表される化合物のＺ1をジヒドロキシホウ素又はジアルコキシホウ素としたのち、同様にしてスズキカップリング法やアゾール類を用いたカップリング法により、一般式（３）で表されるイソキノリン化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　一般式（２）、（３）、（８）で表される化合物にハロゲン化剤を反応させＺ2を導入し、一般式（４）、（５）で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
　ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、テトラブチルアンモニウムブロミド等が例示され、好ましくはオキシ塩化リンであり、１～５当量用いるのが好ましい。反応温度としては０℃～溶媒の沸点が好ましく、反応時間は３０分～５０時間が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
＜工程４＞
　一般式（５）で表される化合物にベンジルアルコールを反応させＺ2にアルコキシ基を導入し、一般式（６）で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
　塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを単一もしくは複数使用でき、１～５当量用いるのが好ましい。添加物としてはTDAやPEGが使用でき、０．１～１等量用いるのが好ましい。反応温度としては０℃～溶媒の沸点が好ましく、反応時間は３０分～５０時間が好ましい。反応溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
＜工程５＞
　一般式（６）で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法によりＲ1を導入し、一般式（７）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程２＞と同様にして製造することができる。
＜工程６＞
　一般式（７）で表される化合物を水素化してベンジル基を脱保護し、一般式（８）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　水素源としては、水素、シクロヘキセン等が例示され、好ましくはシクロヘキセンであり、１～100当量用いるのが好ましい。反応温度としては０℃～溶媒の沸点が好ましく、反応時間は３０分～５０時間が好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール性溶媒が使用できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記反応工程式２において、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は前記に同義である。
＜工程７＞
　一般式（５）で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法により（１１）で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程２＞と同様にして製造することができる。
＜工程８＞
　一般式（１１）で表される化合物から酸化反応により（１２）で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程１＞と同様にして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記反応工程式３において、Ｚ1、Ｒ2、及びＸ4は前記に同義である。
＜工程９＞
　一般式（１３）で表される化合物にベータケトエステル、ベータホルミルエステルまたはアルコキシメチレン置換メルドラム酸を反応させ環化し、一般式（１４）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　環化を促進する酸として、硫酸、塩酸、ポリリン酸、硝酸等が例示され、好ましくはポリリン酸であり、１～1000当量用いるのが好ましい。反応温度としては０℃～２５０℃が好ましく、反応時間は３０分～５０時間が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ダウサーム等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記反応工程式４において、Ｚ1、Ｒ2及びＸ4は前記に同義である。
＜工程１０＞
　一般式（１５）で表される化合物に対応するエステル、オルトエステル又はアルデヒドを反応させ環化し、一般式（１６）で表される複素環化合物を製造する工程である。エステルを用いた場合には反応を促進するために、塩基を用いる。塩基としては水酸化ナトリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラートなどが例示され、好ましくはナトリウムエチラートであり、０．１～１００等量用いるのが好ましい。
　オルトエステルを用いた場合には反応を促進するために、酸を用いる。酸としては塩酸、硫酸、トシル酸、メシル酸などが例示され、好ましくはトシル酸であり、０．１～１００等量用いるのが好ましい。
　アルデヒドを用いた場合には反応を促進するために、無機塩を用いる。無機塩としては塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄などが例示され、好ましくは塩化鉄であり、０．１～１００等量用いるのが好ましい。
　反応温度としては０℃～１５０℃が好ましく、反応時間は３０分～５０時間が好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール、水、DMF、NMP、DMSOなどの高極性溶媒が使用できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記反応工程式５において、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は前記に同義である。
＜工程１１＞
　一般式（１７）で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法により一般式（１８）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　本工程は＜工程２＞と同様にして製造することができる。
＜工程１２＞
　一般式（１８）で表される化合物にハロゲン化剤を反応させＺ2を導入し、一般式（１９）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程３＞と同様にして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記反応工程式６において、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は前記に同義である。
＜工程１３＞
　一般式（２０）で表される化合物にアルコキシメチレン置換メルドラム酸を反応させ環化し、一般式（２１）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程９＞と同様にして製造することができる。
＜工程１４＞
　一般式（２１）で表される化合物のＺ2にボロン酸類を反応させるスズキカップリング法により一般式（２２）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程２＞のスズキカップリングの方法と同様にして製造することができる。
＜工程１５＞
　一般式（２２）で表される化合物にハロゲン化剤を反応させＺ2を導入し、一般式（２３）で表される複素環化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程３＞と同様にして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記反応工程式７において、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は前記に同義である。
＜工程１６＞
　一般式（２５）で表される化合物のＺ2にボロン酸類を反応させるスズキカップリング法により一般式（I）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程２＞のスズキカップリングの方法と同様にして製造することができる。
＜工程１７＞
　一般式（２６）で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法により一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、＜工程２＞と同様にして製造することができる。
　一般式（Ｉ）中のＲ1で表される複素環基、Ｒ2で表されるアルキル基、Ｒ3で表されるニトリル基、エステル基、ニトロ基等の置換基、或いはＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のいずれかが有するＲ4について、いずれの段階でも通常公知の方法により反応を行い所望の化合物を製造することができる。
　例えば、Ｒ1に窒素原子がある場合には、酸化反応によりＮ-オキシドを合成することができる。Ｒ2のベンジル位にハロゲンを導入し、求核剤による置換反応を行うことができる。Ｒ3がニトリル基である場合には、通常公知の加水分解法によりカルボキサミド化合物を製造することができる。またＲ3がエステル基である場合には、加水分解してカルボン酸化合物を製造することが出来、さらにアミンを反応させることにより所望のアミド化合物を製造することができる。Ｒ3がニトロ基である場合には、接触還元等によりアミノ化合物を製造することが出来、さらにカルボン酸やイソシアナート等を反応させ、所望のアミド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。
　また例えば、Ｒ4がハロゲン原子である場合には、所望のアミン化合物、チオエーテル化合物を製造することができる。
　これらの＜工程１＞～＜工程１７＞において、置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後その保護基を公知の手段により除去して化合物を製造することもできる。反応終了後、これらの各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液をトルエン、酢酸エチル、クロロホルムのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム－シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ－２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ－１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ－２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。）によって分離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によってその薬理学的に許容される塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本発明化合物（Ｉ）は、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、かつ優れた癌細胞増殖阻害活性を有し、抗癌剤等の医薬として有用である。また、本発明化合物（Ｉ）は、水溶性が高く、かつ経口投与可能であることから、経口投与可能な抗癌剤等の医薬として有用である。例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。
　本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物とし、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（Ｉ）に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物（Ｉ）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物（Ｉ）の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下に実施例、試験例によって本発明を具体的に説明するが、これらは例示の目的で記載されているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　なお1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ｐｐｍ）で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内にプロトン数、吸収パターン、カップリング定数（Ｊ値）を示した。
　また吸収パターンに関して、次の記号を使用する。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｂｒ　ｓ＝ブロードシングレット。
　また化合物の構造式に関して、次の記号を使用する場合がある。Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール。
実施例１
２－（エチルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１）
実施例１（１）
５－ブロモイソキノリン－２－オキシド（１ａ）
　５－ブロモイソキノリン（２０．７ｇ）のクロロホルム（２５０ｍｌ）溶液に含水メタクロロ過安息香酸（６５％，２９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加えた。析出物を濾取し、化合物（１ａ）（１１．８ｇ，５０％，）を得た。
実施例１（２）
１－クロロ－５－ブロモイソキノリン（１ｂ）
　化合物（１ａ）（７．８３ｇ）のクロロホルム（１２０ｍｌ）懸濁液にオキシ塩化リン（５ｍｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加えた。析出物を濾取し、化合物（１ｂ）（５．８３ｇ，６５％）を白色固体として得た。
実施例１（３）
１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイソキノリン（１ｃ）
　化合物（１ｂ）（０．２４２ｇ）、ベンジルアルコール（０．１６２ｇ）、水酸化カリウム（０．２２４ｇ）、炭酸カリウム（０．１３８ｇ）、トリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０３２ｍｌ）のトルエン（６ｍｌ）懸濁液を１２０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（１ｃ）（０．６２１ｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。
実施例１（４）
１－クロロ－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン（１ｄ）
　化合物（１ｃ）（３．０３ｇ）、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩（１．９６ｇ）、８－キノリノール（０．２８０ｇ）、酸化第一銅（０．２８０ｇ）、ＰＥＧ（Ｍｎ＝３４００）（１．９０ｇ）、炭酸セシウム（１２．５ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、１２５℃で終夜撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し白色固体（２．６０ｇ）を得た。得られた白色固体（２．６０ｇ）、炭素に担持した水酸化パラジウム（２．６０ｇ）をシクロヘキセン（６８ｍｌ）、エタノール（３４ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。冷後、クロロホルムとメタノールが５：１の混合液を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液の溶媒を留去した後、残渣にクロロホルムを加え、析出物を濾取して白色固体（１．４７ｇ）を得た。得られた白色固体（１．１１ｇ）にオキシ塩化リン（７．６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣に少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加え、析出物を濾取して化合物（１ｄ）（０．９２９ｇ，３段階収率、３３％）を白色固体として得た。
実施例１（５）
２－（エチルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１）
　化合物（１ｄ）（０．０６２ｇ）と４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７１ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１２ｇ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を次の反応に用いた。得られた残渣のＤＭＳＯ（３ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，０．０９３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．０４５ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物（１）（０．０４０ｇ，２段階収率、４５％）を淡黄色固体として得た。
実施例２
４－（５－（５－アミノピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２）
実施例２（１）
４－（５－ブロモイソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル（２ａ）
　化合物（１ｂ）（５．８３ｇ）、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（７．８０ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．３９ｇ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（２ａ）（１４．８ｇ，収率６２％）を白色固体として得た。
実施例２（２）
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１－イル）ベンゾニトリル（２ｂ）
　化合物（２ａ）（２．５６ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．７９ｇ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．４７８ｇ）、酢酸カリウム（２．３ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液を、窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液の溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（２ｂ）（１．３８ｇ，５０％）を白色固体として得た。
実施例２（３）
４－（５－（５－アミノピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２）
　化合物（２ｂ）（０．１０２ｇ）、３－アミノ－５－ブロモピリジン（０．０４２ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１３ｇ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣のＤＭＳＯ（３ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，０．０９３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．０４５ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物（２）（０．０４５ｇ，２段階収率、４５％）を淡黄色固体として得た。
実施例３
２－（エチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（３）
実施例３（１）
８－ヨード－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（３ａ）
　２－ヨードアニリン（２５．０ｇ）、エチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタネート（２０．８ｇ）、ＰＰＡ（７８．０ｇ）の混合物を１８０℃で１時間撹拌した。冷後、水酸化ナトリウム水溶液で中和して析出物を濾過し、水で洗浄した。濾液を塩酸で酸性にして析出物を濾過し、水で洗浄した。濾取物を減圧下に乾燥させ化合物（３ａ）（１６．２ｇ、４２％）を白色固体として得た。
実施例３（２）
４－クロロ－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン（３ｂ）
　化合物（３ａ）（２．５８ｇ）、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩（１．５４ｇ）、８－キノリノール（０．２２０ｇ）、酸化第一銅（０．２２０ｇ）、ＰＥＧ（Ｍｎ＝３４００）（１．５０ｇ）、炭酸セシウム（９．８０ｇ）をＤＭＳＯ（１６ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、１２５℃で終夜撹拌した。冷後、クロロホルムとメタノールが５：１の混合液を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。水層を塩酸で酸性にして析出物を濾過し、水で洗浄した。濾取物を減圧下に乾燥させ白色固体（１．３６ｇ）を得た。得られた白色固体（１．３６ｇ）にオキシ塩化リン（１３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３ｂ）（１．０８ｇ，２段階収率、３８％）を白色固体として得た。
実施例３（３）
２－（エチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（３）
　化合物（３ｂ）（０．０７ｇ）と４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．０６５ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１１ｇ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を次の反応に用いた。得られた残渣のＤＭＳＯ（３ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，０．０９３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．０４５ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物（３）（０．０６１ｇ，２段階収率、６５％）を淡黄色固体として得た。
実施例４
２－アミノ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（４）
実施例４（１）
８－ヨード－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（４ａ）
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４７（６），１４４８－１４６４．に記載の方法を用いて合成した２－アミノ－３－ヨード安息香酸（１６．４ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ塩酸塩（１８．４ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．５ｇ）を加え、続いてアンモニア水（２１．２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで２－アミノ－３－ヨードベンズアミド（１２．８ｇ）を得た。得られた２－アミノ－３－ヨードベンズアミド（５．０ｇ）のエタノール（９５ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２．２９ｇ）を加えた後、トリフルオロ酢酸エチル（１０．８ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。冷後、水を加え、６Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、析出物を濾取し、減圧乾燥することで化合物（４ａ）（６．４ｇ、２段階収率、７７％）を得た。
実施例４（２）
４－クロロ－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン（４ｂ）
　実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、化合物（４ａ）を用いることにより、化合物（４ｂ）（２段階収率、５２％）を得た。
実施例４（３）
２－アミノ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（４）
　実施例１（５）に準じ、化合物（１ｄ）の代わりに化合物（４ｂ）を用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（４）（２段階収率１６％）を淡黄色固体として得た。
実施例５
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（２’－（トリフルオロメチル）－３，８’－ビキノリン－４’－イル）ベンズアミド（５）
実施例５（１）
４’－クロロ－２’－（トリフルオロメチル）－３，８’－ビスキノリン（５ａ）
　化合物（３ａ）（２．７２ｇ）と３－キノリンボロン酸（１．６６ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．７ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５．３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．４５８ｇ）を加え、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、析出物を濾取し、濾取物（２．２０ｇ）を精製することなく次の反応に用いた。得られた濾取物（２．２０ｇ）にオキシ塩化リン（１０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（５ａ）（１．７６ｇ，２段階収率、６１％）を白色固体として得た。
実施例５（２）
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（２’－（トリフルオロメチル）－３，８’－ビキノリン－４’－イル）ベンズアミド（５）
　実施例３（３）に準じ、化合物（３ｂ）の代わりに化合物（５ａ）を用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（５）（２段階収率９０％）を淡黄色固体として得た。
実施例６
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６）
　実施例５（１）に準じ、化合物（３ａ）の代わりに化合物（１ａ）を用い、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆの代わりにＰｄ（ＰＰｈ3）4を用いることにより、３－（１－クロロイソキノリン－５－イル）キノリンが得られ、実施例１（５）に準じ、化合物（１ｄ）の代わりに、得られた３－（１－クロロイソキノリン－５－イル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる事により化合物（６）（４段階収率、５７％）を白色固体として得た。
実施例７
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（３－メチル－５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（７）
　実施例１（１）に準じ、５－ブロモイソキノリンの代わりに５－ブロモ－３－メチルイソキノリンを用いることにより、５－ブロモ－３－メチルイソキノリン－２－オキシドが得られ、実施例６に準じ、化合物（１ａ）の代わりに、得られた５－ブロモ－３－メチルイソキノリン－２－オキシドを用いる事により化合物（７）（５段階収率、１４％）を白色固体として得た。
実施例８
１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）－３－メチル－５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－２－オキシド（８）
実施例８（１）
５－ブロモ－１－クロロ－３－メチルイソキノリン（８ａ）
　実施例１（１）、実施例１（２）に準じ、５－ブロモイソキノリンの代わりに５－ブロモ－３－メチルイソキノリンを用いることにより、化合物（８ａ）（２段階収率、６１％）を白色固体として得た。
実施例８（２）
１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）－３－メチル－５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－２－オキシド（８）
　実施例２（１）に準じて化合物（１ｂ）の代わりに化合物（８ａ）を用いることにより、４－（５－ブロモ－３－メチルイソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを得た。実施例１（１）に準じ、５－ブロモイソキノリンの代わりに、得られた４－（５－ブロモ－３－メチルイソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを用いることにより、５－ブロモ－１－（４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）－３－メチルイソキノリン－２－オキシドを得た。実施例１（５）に準じて、化合物（１ｄ）の代わりに、得られた５－ブロモ－１－（４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）－３－メチルイソキノリン－２－オキシドを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－キノリンボロン酸を用いることにより、化合物（８）（４段階収率、９％）を得た。
実施例９
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（６－メチルキノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（９）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモ－６－メチルキノリンを用いることにより、化合物（９）（２段階収率６０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１０）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに６－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを用い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の代わりにＰｄＣｌ2ｄｐｐｆを用いることにより、化合物（１０）（２段階収率、１９％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（７－メチルキノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１１）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモ－７－メチルキノリンを用いることにより、化合物（１１）（２段階収率６３％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２
４－（５－（７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１２）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに６－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを用い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の代わりにＰｄＣｌ2ｄｐｐｆを用いることにより、化合物（１２）（２段階収率、１７％）を淡黄色固体として得た。
実施例１３
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１３）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに７－ブロモ－ピリド［２，３－ｂ］ピラジンを用いることにより、化合物（１３）（２段階収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１４
４－（５－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１４）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の代わりにＰｄＣｌ2ｄｐｐｆを用いることにより、化合物（１４）（２段階収率、６８％）を淡黄色固体として得た。
実施例１５
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１５）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモピリジンを用いることにより、化合物（１５）（２段階収率５８％）を淡黄色固体として得た。
実施例１６
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（６－メトキシピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１６）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモ－６－メトキシピリジンを用いることにより、化合物（１６）（２段階収率５７％）を淡黄色固体として得た。
実施例１７
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１７）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジンを用いることにより、化合物（１７）（２段階収率４０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１８
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（チアゾール－５－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１８）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモチアゾールを用いることにより、化合物（１８）（２段階収率７５％）を淡黄色固体として得た。
実施例１９
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）イソキノリン－５－イル）ピリジン－３－イル）エチルカーバメート（１９）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモピリジン－３－イル）エチルカーバメートを用いることにより、化合物（１９）（２段階収率４９％）を淡黄色固体として得た。
実施例２０
４－（５－（５－（２－アミノエチル）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２０）
　化合物（１９）（０．０４７ｇ）のＴＦＡ溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出物を濾取することにより化合物（２０）（０．０２２ｇ，収率６０％）を白色固体として得た。
実施例２１
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（２１）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに２－ブロモ－５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾールを用いることにより、化合物（２１）（２段階収率４０％）を淡黄色固体として得た。
実施例２２
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（２２）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモ－２－フェニルチアゾールを用いることにより、化合物（２２）（２段階収率５５％）を淡黄色固体として得た。
実施例２３
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（２３）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに２－ブロモ－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾールを用いることにより、化合物（２３）（２段階収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例２４
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－メトキシピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（２４）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモ－５－メトキシピリジンを用いることにより、化合物（２４）（２段階収率６４％）を淡黄色固体として得た。
実施例２５
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（２５）
　実施例１（４）に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用いることにより１－クロロ－５－（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリンが得られ、実施例１（５）に準じ、化合物（１ｄ）の代わりに、得られた１－クロロ－５－（４－ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（２５）（５段階収率３％）を淡黄色固体として得た。
実施例２６
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（２６）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに４－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）モルホリンを用いることにより、化合物（２６）（２段階収率５７％）を淡黄色固体として得た。
実施例２７
４－（５－（５－アセトアミドピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２７）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりにＮ－（５－ブロモピリジン－３イル）アセトアミドを用いることにより、化合物（２７）（２段階収率５８％）を淡黄色固体として得た。
実施例２８
４－（５－（５－（２－ヒドロキシアセトアミド）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２８）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに２－（５－ブロモピリジン－３－イルアミノ）－２－オキソエチルアセテートを用いることにより、化合物（２８）（２段階収率２５％）を淡黄色固体として得た。
実施例２９
５－（１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）イソキノリン－５－イル）－Ｎ－プロピルニコチンアミド（２９）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモ－Ｎ－プロピルニコチンアミドを用いることにより、化合物（２９）（２段階収率６５％）を淡黄色固体として得た。
実施例３０
５－（１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）イソキノリン－５－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ニコチンアミド（３０）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ニコチンアミドを用いることにより、化合物（３０）（２段階収率４１％）を淡黄色固体として得た。
実施例３１
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（３－（モルホリノメチル）－５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（３１）
　実施例１（１）に準じ、５－ブロモイソキノリンの代わりに５－ブロモ－３－メチルイソキノリンを用いることにより５－ブロモ－３－メチルイソキノリン－２－オキシドが得られた。実施例５（１）に準じ、化合物（３ａ）の代わりに、得られた５－ブロモ－３－メチルイソキノリン－２－オキシドを用い、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆの代わりにＰｄ（ＰＰｈ3）4を用いることにより得られた３－（１－クロロ－３－メチルイソキノリン－５－イル）キノリン（０．１５１ｇ）、ＮＢＳ（０．０９８ｇ）、ＡＩＢＮ（０．０１７ｇ）、の四塩化炭素（５ｍｌ）懸濁液を終夜加熱還流した。冷後、セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液にＴＨＦ（３ｍｌ）、モルホリン（０．１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製する事により４－（（１－クロロ－５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－３－イル）メチル）モルホリン（２５ｍｇ）を得た。実施例１（５）に準じ、（１ｄ）の代わりに、得られた４－（（１－クロロ－５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－３－イル）メチル）モルホリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる事により化合物（３１）（７段階収率、１％）を淡黄固体として得た。
実施例３２
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（３２）
　実施例１（４）に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用いることにより１－クロロ－５－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリンが得られ、実施例１（５）に準じ、化合物（１ｄ）の代わりに、得られた１－クロロ－５－（４－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（３２）（５段階収率１％）を淡黄色固体として得た。
実施例３３
４－（２－カルバモイル－５－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル－２－アミノアセテート（３３）
　化合物（６）（０．６７ｇ）、２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（０．６０ｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（０．６７５ｇ）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．０１７ｇ）のジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を精製する事なく次反応に用いた。残渣の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムと水で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３３）（０．５４ｇ，２段階収率７２％）を白色固体として得た。
実施例３４
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（３４）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモピリジン－３－イル（メチル）カーバメートを用いることにより得られるｔｅｒｔ－ブチル　５－（１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）イソキノリン－５－イル）ピリジン－３－イル（メチル）カーバメート（０．０７０ｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム（０．５ｇ）とメタノール（３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、アセトニトリルを加え、析出物を濾取することで化合物（３４）（０．０３６ｇ、３段階収率５１％）を淡黄色固体として得た。
実施例３５
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（５－（プロピルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（３５）
　実施例３４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモピリジン－３－イル（メチル）カーバメートの代わりに５－ブロモピリジン－３－イル（プロピル）カーバメートを用いることにより化合物（３５）（０．０３６ｇ、３段階収率１７％）を淡黄色固体として得た。
実施例３６
４－（５－（５－（シクロブチルメチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（３６）
　実施例３４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモピリジン－３－イル（メチル）カーバメートの代わりに５－ブロモピリジン－３－イル（シクロプロピルメチル）カーバメートを用いることにより化合物（３６）（０．０３６ｇ、３段階収率３９％）を淡黄色固体として得た。
実施例３７
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－Ｎ－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（３７）
　パラホルムアルデヒド（０．１２２ｇ）、２－（メチルアミノ）エタノール（０．３３０ｇ）、酢酸（０．１３ｍｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。冷後、反応液に化合物（６）（０．２００ｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムと水で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３７）（０．１３０ｇ，５６％）を淡黄色固体として得た。
実施例３８
Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（３８）
　化合物（６）（０．０５０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（０．０２５ｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムと水で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３８）（０．０５３ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
実施例３９
４－（５－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（３９）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを用い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の代わりにＰｄＣｌ2ｄｐｐｆを用いることにより、化合物（３９）（２段階収率、５９％）を淡黄色固体として得た。
実施例４０
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（４０）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［４，５－ｂ］ピリジンを用い、ことにより、化合物（４０）（２段階収率、２３％）を淡黄色固体として得た。
実施例４１
４－（５－（２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（４１）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに６－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－ピロロ［４，５－ｂ］ピリジンを用い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の代わりにＰｄＣｌ2ｄｐｐｆを用いることにより、化合物（４１）（２段階収率、４７％）を淡黄色固体として得た。
実施例４２
４－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（４２）
　実施例６に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノフェニルボロン酸を用いる事により化合物（４２）（４段階収率、３７％）を白色固体として得た。
実施例４３
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（ピリミジン－５－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（４３）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモピリミジンを用いることにより、化合物（４３）（２段階収率５４％）を淡黄色固体として得た。
実施例４４
２，５－ジメチル－４－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズ
　実施例６に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２，５－ジメチルフェニルボロン酸を用いる事により化合物（４４）（４段階収率、３３％）を白色固体として得た。
実施例４５
４－（５－（７－フォルミルキノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（４５）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに３－ブロモ－７－フォルミルキノリンを用いることにより、化合物（４５）（２段階収率２０％）を淡黄色固体として得た。
実施例４６
４－（５－（６－エチルアミノ）ピラジン－２－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（４６）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに２－アミノ－６－ブロモピラジンを用いることにより、化合物（４６）（２段階収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例４７
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（６－メトキシピリダジン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（４７）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに２－ブロモ－５－メトキシピリダジンを用いることにより、化合物（４７）（２段階収率５１％）を淡黄色固体として得た。
実施例４８
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（４８）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（４８）（２段階収率５３％）を淡黄色固体として得た。
実施例４９
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（６－（モルホリノメチル）キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（４９）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに４－（（３ブロモキノリン－６－イル）メチル）モルホリンを用いることにより、化合物（４９）（２段階収率４５％）を淡黄色固体として得た。
実施例５０
３－メチル－４－（５－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（５０）
　実施例３２に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（５０）（５段階収率９％）を淡黄色固体として得た。
実施例５１
３－メチル－４－（５－（４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（５１）
　実施例２５に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（５１）（５段階収率１４％）を淡黄色固体として得た。
実施例５２
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（４－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（５２）
　化合物（２ｂ）（０．１８８ｇ）、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０８３７ｇ）、酸化第一銅（０．００３ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液を空気中に開放しながら、室温で、二日間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライトを用い濾過し、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、白色固体を得た。得られた白色固体のＤＭＳＯ（３ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，０．０９３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．０４５ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物（５２）（０．０４０ｇ，２段階収率、２６％）を淡黄色固体として得た。
実施例５３
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（５－（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（５３）
　実施例５２に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール　を用いることにより化合物（５３）（２段階収率８％）を淡黄色固体として得た。
実施例５４
４－（５－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（５４）
　実施例５２に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールを用いることにより化合物（５４）（２段階収率２２％）を淡黄色固体として得た。
実施例５５
４－（５－（４－アセチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（５５）
　実施例５２に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－アセチル－１Ｈ－イミダゾールを用いることにより化合物（５５）（２段階収率２０％）を淡黄色固体として得た。
実施例５６
５－（１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）イソキノリン－５－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（５６）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモ－Ｎ－プロピルピコリンアミドを用いることにより、化合物（５６）（２段階収率５６％）を淡黄色固体として得た。
実施例５７
５－（１－（４－カルバモイル－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル）イソキノリン－５－イル）－Ｎ－フェニルピコリンアミド（５７）
　実施例２（３）に準じ、３－アミノ－５－ブロモピリジンの代わりに５－ブロモ－Ｎ－フェニルピコリンアミドを用いることにより、化合物（５７）（２段階収率５５％）を淡黄色固体として得た。
実施例５８
４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（５８）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－メチルアミノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（５８）（２段階収率５３％）を淡黄色固体として得た。
実施例５９
４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチルアミノ）ベンズアミド（５９）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（５９）（２段階収率５５％）を淡黄色固体として得た。
実施例６０
４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ）ベンズアミド（６０）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６０）（２段階収率５２％）を淡黄色固体として得た。
実施例６１
２－（イソプロピルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６１）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（イソプロピルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６１）（２段階収率３４％）を淡黄色固体として得た。
実施例６２
２－（２－メトキシエチルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６２）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（２－メトキシエチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６２）（２段階収率５５％）を淡黄色固体として得た。
実施例６３
２－（シクロヘプチルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６３）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（シクロヘプチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６３）（２段階収率５９％）を淡黄色固体として得た。
実施例６４
２－（イソプロピルメチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（６４）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（イソプロピルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６４）（２段階収率６４％）を淡黄色固体として得た。
実施例６５
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（６５）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（シクロプロピルメチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６５）（２段階収率５０％）を淡黄色固体として得た。
実施例６６
２－（エチルアミノ）－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６６）
　実施例１（３）に準じ、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（８ａ）を用いることにより、１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチルイソキノリンが得られ、実施例１（４）に準じ、化合物（１ｃ）の代わりに、得られた１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチルイソキノリンを用いる事により１－クロロ－３－メチル５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリンが得られ、実施例１（５）に準じ、化合物（１ｄ）の代わりに、得られた１－クロロ－３－メチル５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン用いる事により化合物（６６）（６段階収率、２７％）を白色固体として得た。
実施例６７
２－（イソプロピルアミノ）－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６７）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（イソプロピルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６７）（６段階収率１９％）を淡黄色固体として得た。
実施例６８
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（６８）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（シクロプロピルメチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６８）（６段階収率、１８％）を白色固体として得た。
実施例６９
２－アミノ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（６９）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（６９）（２段階収率７７％）を淡黄色固体として得た。
実施例７０
２－フルオロ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（７０）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－フルオロフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（７０）（２段階収率２４％）を淡黄色固体として得た。
実施例７１
２－アミノ－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（７１）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７１）（６段階収率、２２％）を白色固体として得た。
実施例７２
２－エチルアミノ－４－（４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）１，７－ナフチリジン－８－イル）ベンズアミド（７２）
　３－アミノ－２－クロロピリジン（１７．６ｇ）、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２５．５ｇ）のイソプロパノール（２７４ｍｌ）懸濁液を５分間加熱還流した。冷後、析出物を濾取し、５－（（２－クロロピリジン－３－イルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３４．８ｇ）を得た。得られた５－（（２－クロロピリジン－３－イルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８．２ｇ）を２２０℃に加熱したダウサームにゆっくり加え、２２０℃で３０分間加熱した。冷後、反応液にヘキサン（３００ｍｌ）を加え、析出物を濾取し、８－クロロ－１，７－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（２．０２ｇ）を得た。実施例５（１）に準じ、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－クロロ－１，７－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（０．２９５ｇ）を用い、３－キノリンボロン酸の代わりに４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで４－（４－クロロ－１，７－ナフチリジン－８－イル）－２－（エチルアミノ）ベンゾニトリル（０．１０７ｇ）を得た。得られた４－（４－クロロ－１，７－ナフチリジン－８－イル）－２－（エチルアミノ）ベンゾニトリル（０．０４９１ｇ）、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩（０．０３５ｇ）、ナノ粒子の酸化第二銅（００６ｇ）、炭酸カリウム（０．０８８３ｇ）、のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を１２５℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、２－（エチルアミノ）－４－（４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１イル）－１，７ナフチリジン－８イル）ベンゾニトリルを得た。得られた２－（エチルアミノ）－４－（４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１イル）－１，７ナフチリジン－８イル）ベンゾニトリルのＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，０．０９３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．０４５ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物（７２）（０．０４０ｇ，６段階収率、４％）を淡黄色固体として得た。
実施例７３
３－アミノ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（７３）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに２－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７３）（２段階収率１６％）を淡黄色固体として得た。
実施例７４
３－アミノ－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（７４）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに２－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７４）（６段階収率、１２％）を白色固体として得た。
実施例７５
３－アミノ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（７５）
　実施例４（３）に準じ、３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに２－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７５）（２段階収率、１４％）を白色固体として得た。
実施例７６
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（７６）
　実施例３（２）に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用いることで４－クロロ－８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンが得られ、実施例３（３）に準じ、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７６）（４段階収率３２％）を淡黄色固体として得た。
実施例７７
２－（エチルアミノ）－４－（８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（７７）
　実施例７６に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７７）（４段階収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例７８
２－アミノ－４－（８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（７８）
　実施例７６に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（７８）（４段階収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例７９
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（７９）
　化合物（４ｂ）（０．７５７ｇ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．７２０ｇ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．１６３ｇ）、リン酸カリウム（１．３０ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。冷後、クロロホルムを加え、セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キナゾリン－４－イル）ベンゾニトリル（０．６５５ｇ）を白色固体として得た。得られた２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キナゾリン－４－イル）ベンゾニトリル（０．６５５ｇ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，０．６４０ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．３００ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物（７９）（０．５３０ｇ，２段階収率、５０％）を淡黄色固体として得た。
実施例８０
２－（エチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（８０）
　実施例７９に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（８０）（２段階収率、４０％）を淡黄色固体として得た。
実施例８１
２－クロロ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（８１）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－クロロ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（８１）（２段階収率１６％）を淡黄色固体として得た。
実施例８２
２－クロロ－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（８２）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－クロロ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（８２）（６段階収率、１８％）を白色固体として得た。
実施例８３
５－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ピコリンアミド（８３）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに６－シアノピリジン－３－イルボロン酸を用いることにより、化合物（８３）（２段階収率４０％）を淡黄色固体として得た。
実施例８４
３－メチル－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（８４）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（８４）（２段階収率、６８％）を白色固体として得た。
実施例８５
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（８５）
　実施例７９に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（８５）（２段階収率、３１％）を淡黄色固体として得た。
実施例８６
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（８６）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（８６）（２段階収率６６％）を淡黄色固体として得た。
実施例８７
４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）－３－（プロピルアミノ）ベンズアミド（８７）
　実施例３（３）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－（プロピルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（８７）（２段階収率３５％）を淡黄色固体として得た。
実施例８８
５－（８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ピコリンアミド（８８）
　実施例７６に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに６－シアノピリジン－３－イルボロン酸を用いることにより、化合物（８８）（４段階収率１５％）を淡黄色固体として得た。
実施例８９
４－（８－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）－２－（エチルアミノ）ベンズアミド（８９）
　実施例３（２）に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩を用いることにより４－クロロ－８－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンが得られ、実施例３（３）に準じ、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンを用いることにより、化合物（８９）（４段階収率１３％）を淡黄色固体として得た。
実施例９０
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（９０）
　実施例８９に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（９０）（４段階収率１５％）を淡黄色固体として得た。
実施例９１
４－（８－（４－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）－２－（エチルアミノ）ベンズアミド（９１）
　実施例３（２）に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに１－（ジフルオロメチル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩を用いることにより４－クロロ－８－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンが得られ、実施例３（３）に準じ、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンを用いることにより、化合物（９１）（４段階収率１０％）を淡黄色固体として得た。
実施例９２
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（９２）
　実施例９１に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（９２）（４段階収率１４％）を淡黄色固体として得た。
実施例９３
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（９３）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（９３）（６段階収率１９％）を淡黄色固体として得た。
実施例９４
４－（８－（４－（１－ジフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）－３－メチルベンズアミド（９４）
　実施例９１に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（９４）（４段階収率１５％）を淡黄色固体として得た。
実施例９５
３－メチル－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（９５）
　実施例６６に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（９５）（６段階収率２２％）を淡黄色固体として得た。
実施例９６
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（９６）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（９６）（２段階収率５９％）を淡黄色固体として得た。
実施例９７
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（２－メチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（９７）
　実施例３（１）に準じて、２－ヨードアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、エチル　４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタネートの代わりにエチル　３－オキソブタネートを用いることで、８－ブロモ－２－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オンを得た。実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモ－２－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オンを用いることで４－クロロ－２－メチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例３（３）に準じて、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－２－メチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（９７）（５段階収率、９％）を淡黄色固体として得た。
実施例９８
２－（２－メトキシエチルアミノ）－４－（３－メチル－５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（９８）
　実施例９７に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノー３－（２－メトキシエチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（９８）（５段階収率３％）を淡黄色固体として得た。
実施例９９
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（９９）
　実施例３（２）に準じて、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン２塩酸塩を用いることにより４－クロロ－８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンを得た。実施例３（３）に準じて、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（９９）（４段階収率、１５％）を淡黄色固体として得た。
実施例１００
３－メチル－４－（８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１００）
　実施例９９に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノー２－メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物（１００）（４段階収率１４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０１
２－アミノ－４－（２－メチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０１）
　実施例９７に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０１）（５段階収率４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０２
３－メチル－４－（２－メチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０２）
　実施例９７に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－２－メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０２）（５段階収率５％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０３
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（２－エチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０３）
　実施例３（１）に準じて、２－ヨードアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、エチル　４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタネートの代わりにエチル　３－オキソペンタネートを用いることで、８－ブロモ－２－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オンを得た。実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモ－２－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オンを用いることで４－クロロ－２－エチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例３（３）に準じて、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－２－エチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１０３）（５段階収率、１％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０４
２－アミノ－４－（２－エチル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０４）
　実施例１０３に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０４）（５段階収率１％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０５
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（２－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０５）
　実施例３（１）に準じて、２－ヨードアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、エチル　４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタネートの代わりにエチル　３－シクロプロピル－３－オキソプロパネートを用いることで、８－ブロモ－２－シクロプロピルキノリン－４（１Ｈ）－オンを得た。実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモ－２－シクロプロピルキノリン－４（１Ｈ）－オンを用いることで４－クロロ－２－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例３（３）に準じて、化合物（３ｂ）の代わりに、得られたで４－クロロ－２－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１０５）（５段階収率、０．４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０６
２－アミノ－４－（２－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０６）
　実施例１０５に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０６）（５段階収率０．３％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０７
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０７）
　実施例３（２）に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに４－フェニル－１Ｈ－イミダゾールを用いることで４－クロロ－８－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンが得られ、実施例３（３）に準じ、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０７）（４段階収率４４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０８
２－アミノ－４－（８－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０８）
　実施例１０７に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０８）（４段階収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１０９
２－（イソプロポキシエチルアミノ）－４－（８－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１０９）
　実施例１０７に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（２－イソプロポキシエチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１０９）（４段階収率４０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１０
２－アミノ－４－（２’－（トリフルオロメチル）－３，８’－ビキノリン－４’－イル）ベンズアミド（１１０）
　実施例５（２）に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１１０）（２段階収率７２％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１１
２－（２－イソプロポキシエチルアミノ）－４－（２’－（トリフルオロメチル）－３，８’－ビキノリン－４’－イル）ベンズアミド（１１１）
　実施例５（２）に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ３－（２－イソプロポキシエチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１１１）（２段階収率４２％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１２
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（２－イソプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１１２）
　実施例３（１）に準じて、２－ヨードアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、エチル　４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタネートの代わりにエチル　３－イソプロピル－３－オキソプロパネートを用いることで、８－ブロモ－２－イソプロピルキノリン－４（１Ｈ）－オンを得た。実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモ－２－イソプロピルキノリン－４（１Ｈ）－オンを用いることで４－クロロ－２－イソプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例３（３）に準じて、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－２－イソプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１１２）（５段階収率、１７％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１３
２－アミノ－４－（２－イソプロピル－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１１３）
　実施例１１２に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１１３）（５段階収率８％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１４
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（８－（キノリン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（１１４）
実施例１１４（１）
８－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１１４ａ）
　実施例４（１）に準じて、２－アミノ－３－ヨード安息香酸の代わりに２－アミノ－３－クロロ安息香酸を用いることで化合物（１１４ａ）（２段階収率、５９％）を得た。
実施例１１４（２）
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（８－（キノリン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド（１１４）
　化合物（１１４ａ）（０．５７ｇ）、３－キノリンボロン酸（０．４５ｇ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０．０３１ｇ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（００６４ｇ）、リン酸カリウム（１．４ｇ）のブタノール懸濁液を窒素雰囲気下、１００度で１５時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し８－（キノリン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（０．４９ｇ）を白色固体として得た。得られた８－（キノリン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（０．４９ｇ）にオキシ塩化リン（５ｍｌ）を加え、１３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えた。氷浴で冷却しながら炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、４－クロロ－８－（キノリン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン（０．４３ｇ）を白色固体として得た。実施例１（５）に準じて、化合物（１ｄ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－（キノリン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで化合物（１１４）（４段階収率、２５％）を黄色固体として得た。
実施例１１５
４－（２－シクロプロピル－８－（キノリン－３－イル）キナゾリン－４－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１１５）
　２－アミノ－３－クロロ安息香酸（１２．８ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ塩酸塩（２２．０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．４ｇ）を加え、続いてアンモニア水（２２．０ｍｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで２－アミノ－３－クロロベンズアミド（９．７ｇ）を得た。得られた２－アミノ－３－クロロベンズアミド（２．０ｇ）の水（３０ｍｌ）懸濁液に塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（６．３ｇ）、シクロプロパンカルバルデヒド（１．３ｍｌ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。冷後、反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで８－クロロ－２－シクロプロピルキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（２．０ｇ）を得た。実施例１１４（２）に準じて、化合物（１１４ａ）の代わりに、得られた８－クロロ－２－シクロプロピルキナゾリン－４（１Ｈ）－オンを用いることにより、化合物（１１５）（６段階収率、１８％）を黄色固体として得た。
実施例１１６
４－（２－エチル－８－（キノリン－３－イル）キナゾリン－４－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１１６）
　実施例１１５に準じて、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒドを用いることにより、化合物（１１６）（６段階収率、１３％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１７
４－（３，８’－ビキノリン－４’－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１１７）
　２－ブロモアニリン（２０．９ｇ）、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２２．６ｇ）の２－プロパノール（２４０ｍｌ）懸濁液を１時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却した後、析出物を濾取し、淡黄色固体（３５．０ｇ）を得た。得られた淡黄色固体（１０．０ｇ）のダウサーム（１００ｍｌ）懸濁液を２１０℃で１時間加熱した。冷後、反応液にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾取し、８－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オン（６．３ｇ）を得た。８－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オン（９ｇ）にオキシ塩化リン（５．９ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、８－ブロモー４－クロロキノリン（８．３ｇ）を白色固体として得た。
　得られた８－ブロモー４－クロロキノリン（０．２４２ｇ）と３－キノリンボロン酸（０．１６３ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５８１ｇ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、４’－クロロ－３，８’－ビキノリン（０．１１４ｇ）を白色固体として得た。実施例３（３）に準じ、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４’－クロロ－３，８’－ビキノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで化合物（１１７）（６段階収率３７％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１８
２－アミノ－４－（８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１１８）
　実施例９９に準じ、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１１８）（４段階収率１５％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１９
２－（エチルアミノ）－４－（４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－８－イル）ベンズアミド（１１９）
　２－ブロモアニリン（２０．９ｇ）、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２２．６ｇ）の２－プロパノール（２４０ｍｌ）懸濁液を１時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却した後、析出物を濾取し、淡黄色固体（３５．０ｇ）を得た。得られた淡黄色固体（１０．０ｇ）のダウサーム（１００ｍｌ）懸濁液を２１０℃で１時間加熱した。冷後、反応液にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾取し、８－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オン（６．３ｇ）を得た。８－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オン（９．０ｇ）に塩化チオニル（５．９ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、８－ブロモ－４－クロロキノリン（８．３ｇ）を白色固体として得た。得られた８－ブロモ－４－クロロキノリン（０．０５０ｇ）、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩（０．０４５ｇ）、８－キノリノール（０．００４５ｇ）、酸化第一銅（０．００１５ｇ）、ＰＥＧ（Ｍｎ＝３４００）（０．０１０ｇ）、炭酸セシウム（０．１７ｇ）をＤＭＳＯ（２．１ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、１１０℃で２時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色固体（０．０７３ｇ）として８－ブロモ－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例１（５）に準じて、化合物（１ｄ）の代わりに得られた８－ブロモ－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを用いることで化合物（１１９）（６段階収率、１７％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２０
２－アミノ－４－（２’－エチル－３，８’－ビキノリン－４’－イル）ベンズアミド（１２０）
　実施例３（１）に準じて、２－ヨードアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、エチル　４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタネートの代わりにエチル　３－オキソペンタネートを用いることで、８－ブロモ－２－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オンを得た。実施例５（１）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモ－２－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オンを用いることで４’－クロロ－４’－エチル－３，８’－ビキノリンを得た。実施例３（３）に準じて、化合物（３ｂ）の代わりに、得られた４’－クロロ－４’－エチル－３，８’－ビキノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１２０）（５段階収率、３％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２１
２－アミノ－４－（２’－イソプロピル－３，８’－ビキノリン－４’－イル）ベンズアミド（１２１）
　実施例１２０に準じて、エチル　３－オキソペンタネートの代わりにメチル３－イソプロピル－３－オキソプロパネートを用いることで化合物（１２１）（５段階収率、１４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２２
２－アミノ－４－（２－エチル－８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１２２）
　実施例１０３に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用い、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１２２）（５段階収率３％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２３
２－アミノ－４－（２－イソプロピル－８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１２３）
　実施例１１２に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用い、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１２３）（５段階収率５％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２４
２－アミノ－４－（２－エチル－８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１２４）
　実施例１０３に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン２塩酸塩を用い、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１２４）（５段階収率２％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２５
２－アミノ－４－（２－イソプロピル－８－（４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１２５）
　実施例１１２に準じ、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン２塩酸塩を用い、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１２５）（５段階収率４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２６
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（５－（キノリン－３－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１２６）
　実施例６に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる事により化合物（１２６）（３段階収率、４０％）を白色固体として得た。
実施例１２７
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（５－（４－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１２７）
　実施例３２に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１２７）（５段階収率１８％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２８
２－アミノ－４－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－１－イル）ベンズアミド（１２８）
　実施例１（５）に準じ、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物（１２８）（２段階収率５６％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２９
３－（１－（４－（３－アミノ－４－カルバモイルフェニル）－２－イソプロピルキノリン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン　１－オキシド（１２９）
　実施例３（１）に準じて、２－ヨードアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、エチル　３－オキソペンタネートの代わりにメチル　３－イソプロピル－３－オキソプロパネートを用いることで、８－ブロモ－２－イソプロピルキノリン－４（１Ｈ）－オンを得た。実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモ－２－イソプロピルキノリン－４（１Ｈ）－オンを用い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用いることで４－クロロ－２－イソプロピル－８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例１（１）に準じて、５－ブロモイソキノリンの代わりに、得られた４－クロロ－２－イソプロピル－８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを用いることで３－（１－（４－クロロ－２－イソプロピルキノリン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン　１－オキシドを得た。実施例２（１）に準じて、化合物（１ｂ）の代わりに、得られた３－（１－（４－クロロ－２－イソプロピルキノリン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン　１－オキシドを用い、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－カルバモイルフェニルボロン酸塩酸塩を用いることで、化合物（１２９）（５段階収率、１．５％）を得た。
実施例１３０
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１３０）
　２－ブロモアニリン（２０．９ｇ）、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２２．６ｇ）のイソプロパノール（２４０ｍｌ）懸濁液を１時間加熱還流した。冷後、析出物を濾取し、５－（（２－ブロモフェニルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３４．８ｇ）を得た。得られた５－（（２－ブロモフェニルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１０．８）のダウサーム（１００ｍｌ）懸濁液を２１０℃で１時間加熱した。冷後、反応液にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾取し、８－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オン（６．３ｇ）を得た。実施例３（２）に準じて、化合物（３ａ）の代わりに、得られた８－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オンを用いることで、４－クロロ－８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリンを得た。実施例３（３）に準じて、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１３０）（６段階収率３．４％）を淡黄色固体として得た。
実施例１３１
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１３１）
　実施例１３０に準じて、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩の代わりに５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン２塩酸塩を用いることで、化合物（１３１）（６段階収率８．０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１３２
２－アミノ－４－（８－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１３２）
　実施例１３０に準じて３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１３２）（６段階収率２．２％）を淡黄色固体として得た。
実施例１３３
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（８－（４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－４－イル）ベンズアミド（１３３）
　実施例１３１に準じて、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－アミノ－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物（１３３）（６段階収率７．３％）を淡黄色固体として得た。
比較例１
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（１－（キノリン－３－イル）イソキノリン－５－イル）ベンズアミド
　実施例２（１）に準じ、４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－キノリンボロン酸を用いることにより、３－（５－ブロモイソキノリン－１－イル）キノリンを得た。実施例２（３）に準じ、化合物（２ｂ）の代わりに、得られた３－（５－ブロモイソキノリン－１－イル）キノリンを用い、４－シアノ－３－（エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに４－シアノ－３－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで比較例１化合物（３段階収率２４％）を淡黄色固体として得た。
比較例２
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－４－（４－（キノリン－３－イル）キナゾリン－８－イル）ベンズアミド
　２－アミノ－３－ヨードベンズアミド（０．５１３ｇ）にオルト蟻酸メチル（５ｍｌ）、ＮＭＰ（１ｍｌ）を加えた懸濁液にトシル酸２水和物（０．０３８ｇ）を加え、３時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、８－ヨードキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（０．４８１ｇ）を得た。得られた８－ヨードキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１．１７ｇ）にオキシ塩化リン（１０ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、４－クロロ－８－ヨードキナゾリン（０．９４６ｇ）を得た。実施例２（１）に準じ、化合物（１ｂ）の代わりに、得られた４－クロロ－８－ヨードキナゾリンを用い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の代わりにＰｄＣｌ2ｄｐｐｆを用いる事により４－（４－クロロキナゾリン－８－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを得た。実施例７９に準じ、化合物（４ｂ）の代わりに、得られた４－（４－クロロキナゾリン－８－イル）－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを用い、３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに３－キノリンボロン酸を用いることで比較例２化合物（５段階収率１０％）を淡黄色固体として得た。
比較例３
２－（エチルアミノ）－４－（１－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソキノリン－５－イル）ベンズアミド
　化合物（１ｂ）（０．０５０ｇ）、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　塩酸塩（０．０４５ｇ）、８－キノリノール（０．００４５ｇ）、酸化第一銅（０．００１５ｇ）、ＰＥＧ（Ｍｎ＝３４００）（０．０１０ｇ）、炭酸セシウム（０．１７ｇ）をＤＭＳＯ（２．１ｍｌ）に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、１１０℃で２時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色固体（０．０７３ｇ）を得た。実施例１（５）に準じて、化合物（１ｄ）の代わりに得られた淡黄色固体（０．０７３ｇ）を用いることで比較例３化合物（０．０３５ｇ，３段階収率、３９％）を淡黄色固体として得た。
　以下の表に上記実施例及び比較例で合成した化合物の構造式及び物性値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
試験例１　ＨＳＰ９０結合活性の測定
　まず、精製ＨＳＰ９０溶液を以下のように調製した。ヒトＨＳＰ９０　ａｌｐｈａ蛋白質（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００５３３９、全長７３２アミノ酸）の第２アミノ酸から第２３６アミノ酸に相当するヒトＨＳＰ９０　ａｌｐｈａ遺伝子（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００５３４８）領域をｐＥＴ－１９ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）に挿入することにより、Ｎ発端にＨｉｓタグを有するＨＳＰ９０　Ｎ末端蛋白質を発現するプラスミドｐＥＴ－ＨＳＰ９０Ｎを構築した。ｐＥＴ－ＨＳＰ９０Ｎを大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３），Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に導入後、０．５ｍＭ　ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－ｂｅｔａ－Ｄ－ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）存在下にて３７℃、４時間培養し、回収した大腸菌をＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００　ｍＭ　ＮａＣｌ）に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し（４０，０００×ｇ、２０分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をＮｉ　Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　Ｈｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）クロマトグラフィー、ＨｉＬｏａｄ　２６／６０　Ｓｕｐｅｒｄｅｘ　７５　ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）によって分画後、ＨＳＰ９０蛋白質が濃縮された画分を、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０％　ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液となるよう調製し、精製ＨＳＰ９０溶液とした。精製ＨＳＰ９０溶液は分割し、使用時まで－８０℃で保存した。
　ＨＳＰ９０結合活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ競合アッセイ系により測定した。精製ＨＳＰ９０溶液を、Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１％　Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％　ＢＳＡ）で希釈し、被検物質を含む３８４ウェルプレート（＃３６７３，ＣＯＲＮＩＮＧ）に添加した。室温にて２時間反応させた後、ビオチン標識ゲルダナマイシンを４０ｎＭとなるように添加し、さらに１時間反応した。Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｉｘ（２０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ－ＫＯＨ（ｐＨ７．５）、０．５％　ＢＳＡ、０．０４ｍｇ／ｍＬ　Ｎｉｃｋｅｌ　Ｃｈｅｌａｔｅ　Ａｃｃｅｐｔｏｒ　ｂｅａｄｓ、０．０４ｍｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｃｏａｔｅｄ　Ｄｏｎｏｒ　ｂｅａｄｓ）（＃６７６０６１９Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）を反応溶液と等量各ウェルに添加し、暗所、室温にて１時間反応した後、マルチラベルプレートリーダー　ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光強度を測定した。被検物質未添加群（コントロール）の蛍光シグナルを対照として、下記の式を用いて本発明化合物によるビオチン標識ゲルダナマイシンの結合の阻害率（％）を求めた。各化合物の添加によりビオチン標識ゲルダナマイシンの結合がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求め（ＩＣ50（μＭ））、ＨＳＰ９０結合の相対的な指標とした。
　抑制率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００
　Ｔ：被験物質を添加したウェルのシグナル
　Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルのシグナル
　その結果、本発明化合物は、非常に良好なＨＳＰ９０結合活性を示したのに対し、比較化合物はいずれもＨＳＰ９０結合活性を示さなかった（表２９）。
試験例２　細胞増殖阻害の測定
　Ｃｒｙｓｔａｌ　ｖｉｏｌｅｔ染色法により、細胞増殖の測定を実施した。Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入したＳＫ－ＢＲ－３細胞（ＨＴＢ－３０）を、９６ウェルプレート（＃３５３０７５、ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１ウェル辺り５，０００個となるように播種した。３７℃、５％　ＣＯ2インキュベーターにて２４時間培養後に被検物質を添加し、さらに７２時間培養した。２５％　グルタルアルデヒド液（＃１７０２５－２５，ナカライテスク株式会社）を、２００μＬの培地当たり２０μＬ各ウェルに添加し、室温、２０分間静置し細胞を固定した。プレートを水洗し乾燥させた後、０．０５％　ｃｒｙｓｔａｌ　ｖｉｏｌｅｔ（＃０３８－１７７９２，和光純薬株式会社）／２０％　メタノール溶液を各ウェル１００μＬ添加し、室温、２０分間静置し細胞を染色した。プレートを水洗し乾燥させ、０．０５Ｍ　ＮａＨ2ＰＯ4とエタノールの混合液（等量を混合）を各ウェルに１００μＬ添加した。マイクロプレートリーダー（ＭＴＰ－４５０、コロナ電気株式会社）で５４０ｎｍの吸光度を測定し、各ウェルの細胞数の指標とした。薬剤未処理群（コントロール）の吸光度を対照として、下記の式を用いて下記の式を用いて本発明化合物による細胞増殖の抑制率（％）を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求めた（ＩＣ50（μＭ））。
　抑制率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００
　Ｔ：被験物質を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルの吸光度
　その結果、本発明化合物は、乳癌細胞ＳＫ－ＢＲ－３の増殖を阻害したのに対し、比較化合物はいずれもＳＫ－ＢＲ－３の増殖を阻害しなかった（表２９）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040

Claims (18)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ－Ｒ2を示し；
    Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ－Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
    Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６アルケニル基を示し；
    Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－ＣＯ－Ｒ5を示し；
    Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、－ＣＯ－Ｒ6、－Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、又は－Ｓ－Ｒ9を示し；
    Ｒ5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基を示し；
    Ｒ6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基を示し；
    Ｒ7及びＲ8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ7とＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
    Ｒ9は、置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　Ｒ1が置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｘ2がＣ－Ｒ2であり、Ｘ1、Ｘ3及びＸ4の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨである請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ2が水素原子；ハロゲン原子及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；又は置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ3がシアノ基又は－ＣＯ－Ｒ5であり、Ｒ5がアミノ基、炭素数１～６のアルキルアミノ基（ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１～６のアルキルアミノ基である請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｙ４がＣ－Ｒ４又はＮ、Ｙ１～Ｙ３がＣＨであるか、又はＹ２～Ｙ４がＣＨ、Ｙ１がＣ－Ｒ４である請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  8. 　一般式（Ｉ）中、Ｘ２がＣ－Ｒ２であり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ１及びＸ３の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙ４がＣ－Ｒ４又はＮ、Ｙ１～Ｙ３がＣＨであるか、又はＹ２～Ｙ４がＣＨ、Ｙ１がＣ－Ｒ４であり、Ｒ１が置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基であり、Ｒ３が－ＣＯ－Ｒ５であり、Ｒ５がアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  9. 　一般式（Ｉ）中、Ｘ２がＣ－Ｒ２であり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ１及びＸ３の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙ４がＣ－Ｒ４又はＮ、Ｙ１～Ｙ３がＣＨであるか、又はＹ２～Ｙ４がＣＨ、Ｙ１がＣ－Ｒ４であり、Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基；炭素数１～６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１～６のアシルアミノ基；炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；炭素数３～７のシクロアルキル基であり、Ｒ３が－ＣＯ－Ｒ５であり、Ｒ５がアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子；炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基である請求項１～８のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  11. 　請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有するＨＳＰ９０が関与する疾患の予防又は治療薬。
  12. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する抗癌剤。
  13. 　ＨＳＰ９０が関与する疾患を予防又は治療するための、請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  14. 　癌を予防又は治療するための、請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  15. 　請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、ＨＳＰ９０が関与する疾患の予防又は治療薬製造のための使用。
  16. 　請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、癌の予防又は治療薬製造のための使用。
  17. 　請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とするＨＳＰ９０が関与する疾患の予防又は治療法。
  18. 　請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防又は治療法。
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